Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminoalkoholi pochodnych benzopiranu tj. zwiazków benzopiranowych wykazujacych rózno¬ rodna czynnosc farmakologiczna, taka jak rozluz¬ nianie miesni gladkich naczyn, a- i p-blokowanie adrenergiczne, dajace obnizenie czestotliwosci bicia serca, obnizanie zuzycia tlenu przez miesien serco¬ wy i obnizanie cisnienia krwi. Powyzsze zwiazki nie sa opisane w literaturze.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki przedstawia wzór 1, w którym A oznacza bez¬ posrednie wiazanie lub wiazanie -O^CH2; Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla, hydro- ksyalkilowa o 3—5 atomach wegla, alkiloaniinoalki- lowa, w której kazda reszta alkilowa oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, nitratoalkilowa o 3—5 atomach wegla lub fenyloalkilowa o 3—5 atomach wegla w reszcie alkilowej, która moze byc podstawiona w rodniku fenylowym nizsza grupa alkoksylowa; R2 oznacza atom wodoru lub chloru lub grupe OH, N02, karbamylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksy¬ lowa, nizsza alkenokjsylowa lub acetylowa; R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe N02; B oznacza bez¬ posrednie wiazanie, grupe alkilenowa o 1—7 ato¬ mach wegla, -0-/nizsza/-alkilenowa lub -CONH-/ 25 /nizszaZ-alkilenowa; a n oznacza liczbe 1 lub 2.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarza¬ nie addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami, korzystnie soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych. W wyniku szerokich prac nad zwiazkami 30 10 15 20 benzopiranowymi, ich synteza i uzytkowaniem, zsyntetyzowane nowe, nie opisane w literaturze zwiazki o wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami.Stwierdzono, ze zwiazki te maja róznoraka czyn¬ nosc farmakologiczna, czyniaca je uzytecznymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.Zwiazki o wlasciwosciach |3-blo(kowania adrener- gicznego przedstawione sa na przyklad w opisach patentowych RFN DOS nr 2 804 625 i nr 2 805 404, w europejskim opisie patentowym nr 3 278 i w pub¬ likacji japonskiego opisu patentowego nr 149 937/78.Dotychczas opisane zwiazlki wyraznie róznia isie struktura pierscienia od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Znane zwiazki nie maja grupy (-B-ON02)n, cechujacej zwiazki o wzo¬ rze 1, a ponadto znane zwiazki nie wykazuja czyn¬ nosci obnizania cisnienia krwi i zwiekszania szyb¬ kosci jej przeplywu, oo charakteryzuje zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe -CH(OR)3CH2^chlorowiec, a A, B, R2, Rg i n maja wyzej podane znaczenie, z amina o wzorze NHgRi, w którym R± ma wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze 3, stosowany w sposobie we¬ dlug wynalazku mozna otrzymac poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji tworzenia estru azotanowego lub 130 537130 537 poddajac zwiazek o wzorze 5, który mozna otrzy¬ mac poddajac zwiazek o wzorze 6 reakcji tworze¬ nia estru azotanowego, reakcji tworzenia glicydylu, epoksydowaniu lub reakcji tworzenia chlorowco- hydryny. Zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymac pod¬ dajac zwiazek o wzorze 6, w którym Q oznacza Q' reakcji tworzenia estru azotanowego.Reakcje tworzenia aminoalkanolu, aminowanie i reakcje tworzenia estru azotanowego w wyrtwarza- ~niu zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, 5 i 3 moz¬ na przeprowadzac w sposób opisany ponizej. Reak¬ cje tworzenia estrów azotanowych zwiazków o wzo¬ rach 4 i 6 mozna przeprowadzac kontaktujac zwia¬ zek o wzorzeTs, 4 lub 6 z czynnikiem tworzacym ester azotanowy, takim jak dymiacy kwas azoto¬ wy lub mieszanina .tego kwasu z bezwodnikiem octowym lub mieszanina dymiacego kwasu azoto¬ wego z kwasSm siarkowym, w stosunkowo niskiej temperaturze, w obecnosci lub nieobecnosci roz¬ puszczalnika. Korzystnie, reakcje przeprowadza sie w temperaturze od okolo —40°C do pokojowej, w ciagu od okolo 1 minuty do okolo 1 godziny.Alternatywnie, powyzsza reakcje mozna przepro¬ wadzic chlorowcujac grupe wodorotlenowa grupy B-OH w zwiazku o wzorze 2, 4 lub 6 i kontaktu¬ jac produkt z azotanem srebra. Reakcje przepro¬ wadza sie w temperaturze od pokojowej do okolo 90°C, w ciagu od okolo 1 do okolo 10 godzin. Chlo¬ rowcowanie przeprowadza sie mezylujac lub to- sylujac zwiazek, a nastepnie ogrzewajac produkt z halogenkiem alkilu w dwumetyloformatmidzie. Jako rozpuszczalnik w powyzszej reakcji stosuje sie obo¬ jetny rozpuszczalnik organiczny, taki jak acetomi- tryl, dioksan lub czteirowodorofuran. Stosunek mo¬ lowy reagentów mozna dobierac w zaleznosci od wymagan. W pierwszym z wymienionych wykonan reagent stosuje sie w ilosci od okolo 1 do okolo 10 moli na mol zwiazku o wzorze 2, 4 lub 6. W drugim wykonaniu azotan srebra stosuje sie w ilos¬ ci od okolo 2 do okolo 10 moli na mol chlorow¬ cowanego produktu.Ponizej opisano epoksydowanie, reakcje tworze¬ nia glicydylu lub reakcje tworzenia chlorowcohyd¬ ryny. Gdy w zwiazku o wzorze 5 lub 6 Q oznacza gfupe wodorotlenowa, a w zwiazku obecna jest po¬ nadto inna grupa wodorotlenowa, to zwiazek o wzo¬ rzec lub 3, w którym A—Z oznacza grupe glicydy¬ lowa lub grupe chlorowcohydryny mozna otrzymac ochraniajac ogólnie znanymi sposobami grupe wo¬ dorotlenowa inna niz Q i kontaktujac zwiazek z epichlorowcohydryna w obecnosci zasady. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze od okolo 10 do 70°C, w ciagu od okolo 0,5 do okolo 20 godzin.Ochrony grup wodorotlenowych dokonuje sie przez dodanie 2,3-dwuwodoro-4Hnpiramu i wt obecnosci kwasowego katalizatora, przeprowadzajac je w gru¬ py eteru czterowodoropiranylowego lub dzialajac na zwiazek chlorkiem benzylu lub bromkiem ben¬ zylu, przeprowadzajac je w grupy eteru benzylo¬ wego. Gdy otrzymany w powyzszy sposób zwiazek o wzorze 4 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 3 w reakcji tworzenia estru azotanowego, to obec¬ na w zwiazku o wzorze 4 grupe ochronna mozna odszczepic np. w drodze hydrolizy kwasowej.W innym wykonaniu, gdy Q w zwiazku o wzo¬ rze 5 lub 6 oznacza grupe chlorowcoacetylowa, zwiazek o wzorze 4 lub 3, w którym Z oznacza grupe epoksy, mozna latwo otrzymac redukujac po¬ wyzszy zwiazek czynnikiem redukujacym, z wy- 5 tworzeniem odpowiedniej chlorowcohydryny i dzia¬ lajac na produkt zasada, jak wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu lub trójetyloamina. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze od okolo 0°C do pokojowej, w ciagu od okolo 1 minuty do okolo 1 io godziny. W powyzszych wykonaniach rozpuszczalnik nie jest istotny, lecz moze byc stosowany, jezeli to jest pozadane. Odpowiednimi przykladami sa obojetne rozpuszczalniki organiczne, takie jak meta¬ nol, etanol, dioksan i czterowodorofuran. Jako za- 15 sady w pierwszym wykonaniu stosuje sie zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wodorotle¬ nek sodu, wodorotlenek potasu i trójetyloamdna. W drugim,wykonaniu przykladem czynnika redukuja¬ cego jest borowoderk sodu i wodorek litowogli- 20 nowy.Stosunek molowy reagentów dobiera sie w zalez¬ nosci od wymagan. W pierwszym wykonaniu sto¬ suje sie okolo 1 do okolo 10 moli epicfolorowco- hydryny na mol zwiazku o wzorze 5 lub 6, a w 25 drugim przypadku okolo 1 do okolo 5 moli czyn¬ nika redukujacego na mol zwiazku o wzorze 5 lub 6. W pierwszym wykonaniu stosuje sie zasade w ilosci od okolo 1 do okolo 10 moli.Ponizej opisano reakcje aminowania prowadzona 30 sposobem wedlug wynalazku. Aminowanie w celu przeprowadzenia zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzorze 1 mozna przeprowadzic dzialajac na zwia¬ zek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe epo¬ ksydowa, amina o wzorze NH2R1 (w którym R± ma 35 wyzej podane znaczenie), w obecnosci rozpuszczal¬ nika. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze od pokojowej do 90°C, w ciagu od okolo 1 minuty do okolo 1 godziny.Ponadto aminowanie mozna przeprowadzic dzia- 40 lajac na zwiazek o wzorze 3, w którym Z ozna¬ cza grupe chlorowcohydryny, amina o wzorze NH^Ri (w którym Rt ma wyzej podane znaczenie), w obecnosci rozpuszczalnika, w zamknietej rurze, w temperaturze okolo 50 do okolo 150°C, w ciagu 45 od okolo 10 minut do okolo 3 godzin.Jako rozpuszczalnik w sposobie wedlug wyna¬ lazku stosuje sie rozpuszczalnik obojetny, taki jak woda, metanol, etanol lub benzen. Stosunek molo¬ wy substratów mozna dobierac w zaleznosci od wy- 50 magan. Przykladowo, mozna stosowac Okolo 2 do okolo 10 moli aminy na mol zwiazku o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja róznorodna czyn¬ nosc farmakologiczna, w tym czynnosc rozluznia¬ nia miesni gladkich naczyn, czynnosc a- i p^blo- 55 kowania adrenergicznego, przejawiajaca sie zmniej¬ szeniem czestotliwosci bicia serca, czynnosc zimniej*- szania konsumpcji l tlenu przez miesien sercowy, czynnosc zwiekszania szybkosci przeplywu krwi i czynnosc obnizania cisnienia krwi. Dzieki tejjdzym- 60 nosci farmakologicznej powyzsze zwiazki sa uzy¬ teczne jako leki w traktowania chorób sercowo- -naczyniowych, np. jako leki przeciwdusznicowe, czynniki polepszajace uklad sercowo-naczyinioiwy i leki przeciwarytmiczne. Srodki farmaceutyczne za- 65 wieraja efektywna w leczeniu chorób sercowo^na-5 130 537 6 czyniowych ilosc zwiazku, o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie lub jego farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczal¬ nik lub nosnik.Rodnik alkilowy w zwiazku o wzorze 1 moze byc prosty lub rozgaleziony. Nizszy rodnik alkilowy ma korzystnie 1 do 4 atomów wegla, korzystniej 1 do 3 atomów wegla. Nizsza grupa alkoksylowa ma korzystnie 1 do 4 atomów wegla, korzystniej 1 do 3 atomów wegla. Te nizsze grupy alkilowe i alko- ksylowe moga byc liniowe lub rozgalezione. Przy¬ kladami korzystnych atomów chlorowca sa atomy Cl i Br.Jako skladniki czynne srodków fanmaceutycz- nych zawierajacych zwiazki mozna wymienic zwiaz¬ ki o wzorze la, w którym R\ oznacza grupe C^-Csalkilowa, korzystnie rozgaleziona, a B' ozna¬ cza bezposrednie wiazanie lub grupe CrnCralkileno- wa, korzystnie grupe Ci-C5 alkilenowa oraz dopusz¬ czalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Czynnik leczacy choroby sercowo-naczyniowe ma¬ jacy calosc wyzej podanych czynnosci farmakolo¬ gicznych nie byl dotychczas znany. Ponadto, uni¬ kalna czynnosc farmakologiczna zwiazku o wzorze 1 jest dlugotrwala, a jego absorpcja in vivo przy podawaniu doustnym doskonala. Zwiazek ma przy tym niska toksycznosc. Srodek farmaceutyczny za¬ wierajacy nowy zwiazek jest uzyteczny w zapobie¬ ganiu i leczeniu ukladu sercowo-naczyniowego.Zwiazek moze byc w postaci addycyjnej soli z kwasem. Addycyjna sól mozna latwo otrzymac kon¬ taktujac zwiazek o wzorze 1 z odpowiednim kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym. Korzystne sa sole addycyjne z kwasami farmaceutycznie dopusz¬ czalnymi. Przykladami takich soli sa chlorowodor¬ ki, azotany, siarczany, fosforany, szczawiany, malei- niany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, p-tolue- nosulfoniany, fumarany, mleczany, maloniany i oc¬ tany.Do formowania farmaceutycznych srodków zawie¬ rajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac 'ciekle lub stale nosniki lub rozcienczalniki. Moga one obejmowac wypelnia¬ cze, czynniki wiazace, czynniki smarne, emulgatory itp. znane w produkcji farmaceutycznej. Przykla¬ dami odpowiednich nosników lub rozcienczalników sa skrobie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia pszenna, skrobia kukurydziana i skrobia ryzowa; cukry takie jak laktoza, sacharoza, glukoza, man¬ nit i sorbit; celulozy takie jak celuloza krystalicz¬ na, karboksi%netyloceluloza wapniowa i hydroksy- propyloceluloza o niskim stopniu podstawienia; sub¬ stancje nieorganiczne takie, jak fosforan potasu, siarczan wapnia, weglan wapnia i talk; czynniki wiazace, takie jak zelatyna, guma • arabska, metylo¬ celuloza, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwiny- lopirolidon i hydroksypropyloceluloza; niejonowe substancje powierzchniowo czynne typu estrów al¬ koholi wielowodorotlenowych, takie jak monoglice- rydy kwasów tluszczowych, sorbitowe estry kwa¬ sów tluszczowych, sacharozowe i poliglicerynowe estry kwasów tluszczowych oraz niejonowe sub¬ stancje powierzchniowo czynne typu polioksyety- lenu.Srodki farmaceutyczne moga miec jakakolwiek postac dawkowa znana w praktyce farmaceutyków, np. czopków, proszków, granulek, tabletek, table¬ tek podjezyczkowych, preparatów cieklych, prepa¬ ratów injekcyjnych i zawiesin.Farmaceutyczne srodki zawierajace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane jakakolwiek droga doustna lub pozajeli¬ towa, np. dozylnie, podjezykowo lub doodbytniczo.Dla podawania dlugotrwalego korzystna jest dro¬ ga doustna.Dawka moze byc zmieniana w zaleznosci od po¬ trzeb. Przykladowo, zwiazek o wzorze 1 moze byc podawany w dawce od okolo 1 óp okolo 100 mg, korzystnie okolo 5 do 50 mg (cialo) doba. Zwiazki wytwarzane s zwykle mala toksycznosc, wyrazajaca sie toksycz¬ noscia ostra (LD50) 500 do 1000 mg/kg (myszy, do¬ ustnie) i 65 do 100 mg/kg (myszy, dozylnie).Ponizej przedstawiono kilka przykladów badania czynnosci farmakologicznej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Ponizsze przyklady doswiadczalne wykazuja oddzialywanie zwiazków o wzorze 1 na cisnienie krwi i szybkosc bicia serca.Badano zwiazki nastepujace: ' ¦. zwiazek la: 3,4-dwuwodoro-8/(2-hydroksy-3-izopro- pyloamino)propokBy/-3-nitrato-2H^ben- zopiran zwiazek Ib: 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydroksy-3-izopro- pyloamino)propoksyi/-3-nitrato-metylo- -2H^benizopiran porównawczy lek I: chlorowodorek propranololu porównawczy lek II: trójehlorometiazyd Przyklad 1. 1) Badano oddzialywanie zwiazków testowych na cisnienie krwi stosujac szczury z wrodzonym nad- cisniendem (SHR), szczury z nadcisnieniem nerko¬ wym i szczury z nadcisnieniem DOCA. Cisnienie tetnicze mierzono za pomoca czujnika umieszczo¬ nego w tetnicy udowej.. Szybkosc bicia serca mie¬ rzono za pomoca taclhometru napedzanego cisnie¬ niem pulsu. Badane zwiazki zawieszano w 0,5P/o roztworze karboksymetylocelulozy i podawano do¬ ustnie. Wyniki przedstawiono na fig. 1 do 3, wia¬ zacych podawanie badanych zwiazków z wielkoscia cisnienia krwi i czestotliwoscia bicia serca u szczu¬ rów z wrodzonym nadcisnieniem, u szczurów z nad¬ cisnieniem nerkowym i u szczurów z nadcisnieniem DOCA. Na fig. 1 do 3 krzywa a dotyczy grupy, której podawano zwiazek la w dawce 3 mg/kg; krzywa b grupy której podawano zwiazek la w dawce 10 mg/kg; krzywa c grupy której podawano zwiazek Ib w dawce 3 mg/kg, krzywa d grupy któ¬ rej podawano zwiazek Ib w dawce 10 mg/kg,, krzywa e grupy której podawano lek porównawczy I w dawce 10 mg/kg, a krzywa f grupy której po/ dawano lek porównawczy I w dawce 30 mg/kg.Wyniki wykazuja, ze wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazki szybko przejawiaja czyn¬ nosc przy podawaniu doustnym, a czynnosc ta jest dlugotrwala. Ponadto, inaczej niz konwencjonalne zwiazki praeciwnadcisnieniowe, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku nie powoduja wzro¬ stu czestotliwosci bicia serca zwiazanego z obni¬ zeniem cisnienia krwi i dlatego sa niezwykle bez- 10 u 20 25 30 35 40 45 50 55 607 130 537 8 pieczne. Wlasciwosci tych zwiazków róznia sie od wlasciwosci konwencjonalnych leków fj-blokujacych, równiez tym, ze zwiazki wedlug wynalazku w ta¬ kim samym stopniu zmniejszaja syistoliczne i dia- stoliczne cisnienie krwi. 2) Zwiazek la podawano doustnie, w dawce 3 lub 10 mg^kg, szczurom z wrodzonym nadcisnie¬ niem, w ciagu 4 tygodni, mierzac cisnienie krwi i wage ciala szczurów. Fig. 4 przedstawia wage ciala i cisnienie krwi mierzone pierwszego dnia po podaniu i nastepnie w odstepach tygodniowych. Na fig. 4 krzywa a dotyczy grupy której podawano zwiazek la w dawce 3 mg/kg, a krzywa b grupy której podawano zwiazek la w dawce 10 mg/kg.Krzywa c dotyczy grupy kontrolnej.Po rozpoczeciu kolejnego podawania mierzono cis¬ nienie krwi szczurów, w odstepach tygodniowych, 3 i 8 godzin po podaniu zwiazku la w dawce 10 mgTIkg. Wyniki przedstawiono na fig. 5. Krzywa a 10 15 na tej fig. dotyczy grupy której podawano lek ba¬ dany, a linia przerywana b dotyczy grupy kont¬ rolnej.Wyniki wykazuja, ze nawet gdy zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku jest podawany w dluzszym czasie, to jego czynnosc przeciwmadcis- nieniowa utrzymuje sie, inhibitiujac postep nadcis¬ nienia. Bezpiecznosc dlugotrwalego jego podawania wynika z faktu, ze nie wplywa ujemnie na wzrost wagi ciala.Przyklad doswiadczalny 2.Stosujac szczury w grupach po 5 mierzono ilosc moczu i ilosc elektrolitów (sodu, potasu) wydziela¬ nych w ciagu 5 godzin po doustnym podaniu kazde¬ go z leków metoda doustnego obciazenia woda. Kaz¬ dy z badanych leków zawieszano w 0,5°/o roztworze karboksymetylocelulozy i podawano doustnie. Wy¬ niki przedstawiano w tabeli 1. Podano przecietne wartosci liczbowe i standardowy blad ±.Tabela 1 Badany lek Kontrola Lek porównawczy I Zwiazek la Zwiazek la Kontrola Lek porównawczy Zwiazek Ib Zwiazek la Dawka (imig/kg) — 30 10 30 — 30 30 100 Ilosc moczu (mg/kg) 22,5+1,4 27,8+3,7 24,2±2,2 31,1±3,2 19,4+4,0 . 34,8+1,7 32,6+4,5 34,0±3,7 Na milirów- nowazników (kg) 3,08+0,27 3,42±0,28 3,25±0,18 4,18±0,56 2,76±0,83 5,36+0,42 3,87+0,64 3,69±0,33 K milirówno- wazników (kg) 0,53+0,15 0,70+0,11 0,61±0,20 0,91±0,23 0,55±0,14 1,12+0,18 0,83±0,36 1,14±0,45 K/Na 0,18±0,04 0,21±0,04 0,19±0,07 0,20±0,0<5 0,21 ±0,08 0,21±0,04 0,21 ±0,08 0,30±0,10 Uzyskane wyniki swiadcza, ze wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku zwiazek ma wyrazna czynnosc moczopedna i wydzielania elektrolitów.Przyklad doswiadczalny 3.Dorosle psy usypiano, podawana dozylnie dawka 30 mg/kg pentobarbitalu i poddawano sztucznemu oddychaniu. Badano wplyw zwiazków la i Ib na parametry hemodynamiczne. Leki rozpuszczone w 0,1 N kwasie solnyni podawano w dawce 1 do 300 Hg/kg. 1) Srednie cisnienie krwi (MBP) Mierzone z tetnicy udowej z sonda za pomoca przekaznika cisnienia. 2) Szybkosc bicia serca (HR) Mierzona kardiotachometrem sprzezonym z ECG. 3) Wydajnosc serca (CO) Mierzona czujnikiem elektromagnetycznego przeply¬ womierza umieszczonym w tetnicy wznoszacej. 4) Cisnienie diastoliczne w lewej komorze (LVEDP) Mierzone przekaznikiem w postaci kateteru z mi- krokoncówka wprowadzonego do lewej komory. 5) Wiencowy przeplyw krwi Mierzony czujnikiem elektromagnetycznego prze¬ plywomierza umieszczonym w lewym odgalezieniu okalajacym. 6) Przeplyw krwi w tetnicy szyjnej Mierzony czujnikiem elektromagnetycznego prze¬ plywomierza umieszczonym w tetnicy szyjinej. 7) Nerkowy przeplyw krwi 40 50 55 Mierzony czujnikiem elektromagnetycznego prze¬ plywomierza umieszczonym w lewej tetnicy nerko¬ wej. 8) Udowy (przeplyw krwi Mierzony czujnikiem elektromagnetycznego prze¬ plywomierza umieszczonym w tetnicy udowej, Wyniki pomiarów 1) do- 4) przedstawiono na figu¬ rach 6 do 9. Figura 6 przedstawia wykres wydaj¬ nosci serca (CO), sredniego cisnienia krwi (MBP), sumarycznego oporu naczyn obwodowych (TVR= =MBP/CO) i szybkosci bicia serca (HR) uspionych psów, którym dozylnie podawano zwiazek la, a fig. 7 przedstawia wykres tych samych parametrów w przypadku uspionych psów, którym dozylnie po¬ dawano zwiazek Ib. Indywidualne linie ukazuja zmiany w czasie u badanych zwierzat. W próbach przedstawionych na fig. 6 uzyto trzech psów, a w próbach przedstawionych na fig. 7 dwóch psów.Badane leki podawano w okreslonej ilosci w ciagu 15 minut.Figura 8 przedstawia wykres cisnienia diastolicz- nego na wyjsciu z lewej komory go cisnienia krwi (MBP), maksymalnej szybkosci skurczu lewej komory (LVDP/dt) i szybkosci bicia serca uspionego psa, któremu dozylnie podawano zwiazek la, natomiast fig. 9 przedstawia wykres tego parametru w przypadku uspionego psa, któ¬ remu podawano zwiazek Ib.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz-9 130 537 10 ki wykazuja dlugotrwala czynnosc hiipotensyjna w malej dawce (3 do 30 ng/kg) i wyrazna czynnosc. hipotensyjna przejsciowa, a nastepnie dlugotrwala w duzej dawce. W dawce 1 do 3 n-g/kg zwiazki zaczynaja wykazywac dlugotrwala czynnosc zmniej¬ szania szybkosci bicia serca. W malej dawce wy¬ kazuja czynnosc zmniejszania wydajnosci serca, a w duzej dawce przejsciowa czynnosc zwiekszania, a nastepnie zmniejszania wydajnosci serca. W daw¬ ce 10 do 30 jig/kg wykazuja krótkotrwala czynnosc zmniejszania sumarycznego oporu obwodowego. W duzej dawce wykazuja czynnosc zmniejszania cis¬ nienia diastolicznego na wyjsciu z lewej komory, a w malej dawce czynnosc zmniejszania maksy¬ malnej szybkosci skurczu lewej komory..Wyniki pomiarów 5) do 8) przedstawiono w ta¬ beli 2: Tabela 2 Parametr Zwiazek la Zwiazek Ib 5) wiencowy przeplyw krwi H— + — 6) przeplyw krwi w tetnicy szyjnej ++— i+!+ — 7) nerkowy przeplyw krwi H— + — 8) udowy przeplyw krwi (X) +~^ +~— + krótkotrwaly wzrost o 5 do 20ty« + + krótkotrwaly wzrost o 20 do 50#/« — trwajacy spadek o 5 do 20V« . X wzrost o okolo 10V# w niskiej dawce i spadek o oko¬ lo 20*/» w wysokiej dawce.Po podaniu wiencowy przeplyw krwi wykazywal krótkotrwaly wzrost, a nastepnie zmniejszal sie w sposób ciagly. Krótkotrwaly wzrost jest wynikiem czynnosci rozszerzania naczyn, jaka maja wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, a nas¬ tepny spadek jest prawdopodobnie wynikiem zmniej¬ szenia pracy serca, zwiazanej ze zmniejszeniem czestotliwosci bicia serca. Tak wiec wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja czynnosc farmakologiczna rózniaca sie od czynnosci kon¬ wencjonalnych fj-blokerów tym, ze zmniejszaja opór naczyn obowodowych.Przeplyw krwi przez tetnice szyjna, tetnice udo¬ wa i tetnice nerkowa wykazuje te same, zmiany, co wiencowy przeplyw krwi. Krótkotrwaly wzrost rów¬ niez jest spowodowany czynnoscia rozszerzania na¬ czyn. Nastepny spadek prawdopodobnie jest spo¬ wodowany spadkiem wydajnosci serca, w swietle faktu, ze opór naczyniowy pozostaje niezmieniony lub zmniejsza sie. W przeciwienstwie do tego, kon¬ wencjonalne 0-blokery wykazuja tendencje do zwiekszania oporu naczyn krwionosnych po ich podaniu.Przyklad doswiadczalny 4.Oddzialywanie zwiazków la i Ib na rózne izo¬ lowane miesnie gladkie badano metoda Magnusa.Testowane leki stosowano w stezeniu 10~9 do 4X X10"4 mol/1000 ml (M). 1) Izolowane próbki przedsionka serca Stosujac prawy i lewy przedsionek serca swinki morskiej rejestrowano sile skurczu i rytm, badajac antagonistyczna wobec izoproterenolu czynnosc le¬ ków. 5 2) Izolowane próbki oskrzela Stosujac próbki oskrzela, badano antagonistyczna wobec izoprotrenolu czynnosc leków. 3) Stosujac lewe odgalezienie obwodowe psa, bada¬ no czynnosc leków przy skurczu wywolanym pota- 10 sem. 4) Izolowana zyla oó^piszczelowa Stosujac izolowana zyle odpiszczelowa psa, badano czynnosc leków przy skurczu wywolanym potasem. 5) Izolowana zyla wrotna psa 15 Stosujac izolowana zyle wrotna psa, badano czyn¬ nosc leków przy skurczu wywolanym potasem. 6) Stosujac izolowana tetnice krezkowa psa, badano czynnosc leków (a) przy skurczu wywolanym po¬ tasem i (b) wobec norepinefiryny. 20 Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Podane w ta¬ beli liczby sa ujemnymi logarytmami stezen molo¬ wych pA2 przedstawia stezenie molowe badanego zwiazku wymagane do przesuniecia krzywej daw¬ ka—reakcja izoproterenolu itp. równolegle w kie- 25 riiinku wyzszej dawki o dwukrotna wielkosc, a pD'2 przedstawia stezenie molowe badanego zwiazku wymagane do inhibitowania maksymalnej reakcji potasu o 50% (patrz Lectures in Development of Pharrnaceuticals, Vol. 5, Evaluation of Pharmacolo- 30 gical Effiicacy, strony 1741—1773; publikacja Chijin Shoin, Japonia).Tabela 3 Próbka (nr 1) PA2 2) pA2 3) pD'2 4) pD'2 5) pD'2 6) (a) pD'2 Zwiazek la 9,1 9,1—9,2 6,2—6,3' 6,3—6,4 5,8—6,0 5,2^5,3 7,0-7,1 Zwiazek Ib* 7,83 8,29 5,7 6,2 6,2 5fi 6,4 Lek po¬ równawczy I 8,6 8,64 4,1 Z przedstawionych danych wynika, ze zwiazek la ma silna czynnosc a- i (5-blokujaca.Przyklad I. 3,4-dwuwodoro-8^/(2-hydroksy-3- 50 izopropyloamino)propoksy/-3jnitratometylo-2Hnben- zopiran (zwiazek o wzorze 11). 23,95 g 3,4^dwuwodoro-8-hydroksy-3-hydro(ksyme- tylo-2H-l-benzopiranu rozpuszczono w 270 ml czte- rowodorofuranu i dodano 14,8 g trójetyloaminy. 55 Przy mieszaniu i chlodzeniu w lodzie wkroplono w ciagu 1,5 godziny roztwór 15,9 g chloromrowcza¬ rni etylu w 135 ml czterowodorofuranu. Mieszani¬ ne mieszano w ciagu 1,5 godziny w 2°C. Po reakcji odsaczono material nie rozpuszczony, a lug macie- 80 rzysty przedestylowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodano 500 ml octanu etylu, otrzymujac roztwór. Roztwór przemyto kolejno 2N kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono. Oddestylowano rozpusz- 85 czalnik, otrzymujac 33,6 g (wydajnosc 100°/o) 3,4-130 537 11 12 ^wuwodoro*8^1x)ksykafl^b lo-2H-l-benzopiranu.Produkt rozpuszczono w 520 ml acetotnilrylu i przy mdeszainiu i chlodzeniu wkroplono roztwór skladajacy sie z 22,47 g dymiacego kwasu azoto- 3 wago, 35,76 g bezwodnika octowego i 75 ml ace¬ tonitrylu, w trzech porcjach dodanych w odstepach 10 minutowych. Po reakcji dodano wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodu do doprowadzenia miesza¬ niny reakcyjnej do pH 7,0, po czym mieszanine 10 ekstrahowano 500 ml octanu etylu. Ekstrakt prze¬ myto nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymujac 39,7 g (wydajnosc 100%) 3,4-dwuwodoro-8-etoksykarbony- loksy-3-miifcratometylo-2H-1-benzopiranu. 15 NMR: ó (CDC1,) 3,90-^1,63 (6H, m, -CH2ON02, -COOCH^CHs, podkreslone protony we wzorze 12), 6,87—7,10 (3H, m, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm"1 1770 (=C=0), 1630 (-N02) 39,7 g otrzymanego 3,4-dwuwodoro-8-etoksykarbo- 2fr nyloksy-3-nitratometylo-2H-l-benzopiranu rozpusz¬ czano w 280 ml metanolu i dodano 160 ml IN roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Mieszanine mieszano w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Po reakcji, za pomoca 2N kwasu solnego doprowadzo- 25 no mieszanine do pH 5,0. Pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc eks¬ trahowano 500 ml octanu etylu. Ekstrakt prze¬ myto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono, po czym pod zmniejszonym cisnieniem 30 oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymujac 27,6 g lepkiego oleju barwy czannobrazowej. Olej oczysz-. czono chromatografia kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym, otrzymujac 18,1 g (wydajnosc 60,3%) 3,4-dwuwodoro-8-hydroksy-3-nitratametylo-2H-l- 35 -benzopiranu. ^ Zwiazek rozpuszczono w 240 ml dioksanu i do¬ dano 80,15 ml IN roztworu wodorotlenku' sodu i 32,2 ml epichlorohydryny. Mieszanine w reakcji u- trzymywano w ciagu 2 godizn, w 50°C. Po zakon- 40 czeniu reakcji dodano 500 ml chloroformu, po czym przemyto mieszanine nasyconym roztworem wod¬ nym chlorku sodu i wysuszono. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 22,5 g lepkiego oleju barwy brazowej. Olej 45 oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 16,35 g (wydajnosc 72,5%) 3,4-dwuwodoro-8-/(2,5-epoksy)propoksy/-3-ni- tratometylo-2H-l-benzopiranu.NMR: 8 (ODCI3) 2,28—3,10 (5H, m, pokreslone pro- 50 torty we wzorach 12 i 13), 3,25—3,57 (1H, m, proton metinowy we wzorze 15), 3,92—4,38 (4H, m, pod¬ kreslone protony we wzorach 12 i 16), 4,52 (2H, d, J=6Hz, -CHsONOz), 6,63—6,95 (3H, m, H aroma¬ tyczne) 55 11,35 g otrzymanego 3,4-dwuwodoro-8-/(2,3-epoksy) prop0ksy/-3-niitratametylo^2H-'l-benzopiranu roz¬ puszczono w 570 ml etanolu i dodano 144 ml izo- .propyloaminy. Mieszanine utrzymywano w ciagu 30 minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, przy 60 mieszaniu. Po reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymujac 15,0 g lepkiego oleju barwy jasnobrazowej. Olej oczysz¬ czono chromatografia kolumnowa na tlenku glinu, otrzymujac 8,55 g (wydajnosc 62,3%) 3,4-dwuwodo- 65 ro-8-/(2-hydirotosy-3-izopropyloamino)proipokisy/-3-ni- tratometylo-2H-benzapiranu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 64 do 68°C.Analiza elementarna dla Ci6Ha4N206 obliczono (%): C 56,46 H 7,11 N 8,23 znaleziono (%): 56,76 7,36 8,17 NMR: 6 (CDC13) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CH(CHa)e), (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02), 6,62—6,93 (3H, m, H aromatyczne) IR: 5 KBr cm"1 1620, 1270 (N02) Maleinian: bezbarwne igly o temperaturze top¬ nienia 114^116°C.Przyklad II. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydroksy-3-izo- propyloamino)ipropoksy/3-nitrato-2H-1-benzopiran (zwiazek o wzorze 17). 23,05 g 3,4-dwuwodoro-3,8-dwuhydroksy-2H^4en* zopiranu rozpuszczono w 320 ml czterowodorofuramu i dodano 16,7 g trójetyloaminy. Przy mieszaniu i chlodzeniu wkroplono roztwór 17,9 g chlaromrow¬ czarni etylu w 100 ml czterowodorofuranU. Mie¬ szanine przerobiono, jak w przykladzie I, otrzy¬ mujac 33,1 g (wydajnosc 100%) 3,4^dwuwodoro-8- -etoksykarbonylokBy-3-hydroksyn2H-l-benzoipi)rairiul 34,0 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 600 ml acetonitrylu i oziebiono roztwór. Przy mieszaniu dodano roztwór skladajacy sie z 24,1 ml dymiace¬ go kwasu azotowego, 38,3 g bezwodnika octowego i 66 ml acetonitrylu. Reakcje i oczyszczanie prze¬ prowadzono, jak w przykladzie I, otrzymujac 10,95 g (wydajnosc 27,1%) 3,4-dwuwodoro-8-etoksykaroony- loksy-3Hniitrato-2H-l-benzopiranu. Zwiazek hydroli- zowano zwyklym sposobem, otrzymujac 7,65 g (wy¬ dajnosc 96,3%) 3,4-dwuwodoro-8-hydroksy-3-niitrato- -2H-1-benzopiranu w postaci jasnozóltej barwy gra- niastoslupów. 7,30 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 41,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i dodano 6,72 g epichlorohydryny. Mieszanine mieszano w ciagu 11 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przero¬ biono jak w przykladzie I, otrzymujac 4,80 g (wy¬ dajnosc 52,0%) 3,4-dwuwodoro-8-/(2,3-epotosyXprapok- sy-3nnitrato-2H-l-benzopiranu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów.NMR: 6 (CDCI3) 2,60—3,63 (5H, m, podkreslone pro¬ tony we wzorach 16a i 18), 3,97—4,27 (2H, m, podkreslone protony we wzorze 16), 5,27— 5,63 (1H, m, podkreslony proton we wzorze - 19), 6,57—7,00 (3H, H aromatyczne). 3,5 g otrzymanego zwiazku epoksydowego roz¬ puszczono w 280 ml etanolu i dodano 35 ml izopro^ pyloaminy. Mieszajac, w ciagu 30 minut utrzymy¬ wano mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na. Po reakcji pod zmniejszonym cisnieniem od¬ destylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac 3,42 g (wydajnosc 80%) 3,4^lwu- wodoro-8-/(2-hydroksy-3-izopropyloamimo)-pro(poksy/ /-3-nitrato-2H-l-benzopiranu w postaci bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 107 do 116°C Analiza elementarna dla CisH^N^e obliczono (%): C 55,21 H 6,79 N 8,58 znaleziono (%) 55,10 6,80 8,47 NMR: 8 (CDC1*) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH(CH,)t), 5,30-^5,63 (1H, m, podkreslony proton we ,y130 537 13 14 wzorze 19), 6,63—7,00 (3H, m, H aromatycz¬ ne) IR: yKBr cm"1 1618, 1280 (N02).P/zyklad III. 3,4-dwuwodoa:o-8-/(2-hydrokisy-3- -izopropyloaminD)propokisy/-6-(metoik)sy-3Hrii1ff'atome- 5 tylo-2H-l-benzopiiran (zwiazek o wzorze 20). 5,15 g chlorku mezylu dodano do roztworu 6,30 g 3,4-dwuwodoro-8-hydroksy-3-liydroksymetylo-6- -metoksy-2H-be!nzopiranu w 90 ml bezwodnej piry¬ dyny i calosc mieszano w ciagu 1,5 godzin. Po re- 10 akcji oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszczono w 100 ml octanu etylu, roztwór prze¬ myto kolejno IN kwasem solnym i woda i wysu¬ szono. Oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu 15 krzemionkowym, otrzymujac 5,47 g (wydajnosc 63,3%) 3;4-dwuwodoro-8-hydrotosy-3-!mezylioksyimetylo-6- -metoksy-2H-l-benzopiranu w postaci lepkiego ole¬ ju barwy jasnobrazowej. 5,45 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 60 20 ml dwuimetyloformamddu i dodano 11,3 g jodku sodu. Reakcje prowadzono w 120°C w ciagu godzi¬ ny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml oc¬ tanu etylu i przemyto ja nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i woda. Oddestylowano roz- 25 puszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ fia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzy¬ mujac 4,05 g (wydajnosc 66,9%) 3,4^dwuwodoro-8- -hydroksy-3-jodometylo-6-metoksy^2H-lnbenzopira- nu w postaci lepkiego oleju barwy jasnozóltej. 80 3,80 g zwiazku jodometylowego rozpuszczono w 50 ml acetonitrylu i dodano 8,09 g azotanu srebra.Reakcje prowadzono w 50°C w ciagu 2 godzin. Nie rozpuszczony material odsaczono, a do przesaczu dodano 200 ml chloroformu. Mieszanine przemyto 35 woda, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu * woda i wysuszono. Oddestylowano rozpuszczalnik, <* pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumno¬ wa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,93 g (wy¬ dajnosc 63,7%) 3,4 *y-3-nitratometylo-2H-l-benzopiranu w postaci jas¬ nozóltej barwy graniastoslupów o temperaturze top¬ nienia 80 do 82°C. 1,71 g otrzymanego zwiazku nrbrat©metylowego rozpuszczono w 14 ml IN roztworu wodorotlenku 45 sodu i dodano 1,24 g epichlorohydryny. Reakcje pro¬ wadzono w 50°C w ciagu godziny, po czym przero¬ biono mieszanine, jak w przykladzie I, otrzymu¬ je 1,59 g (wydajnosc 76,2%) 3,4^dwuwodoro-8-/<2,3- *^)oksy)Hpropoksy/-6-metoksy-3-niitratometylo-2HHl- BO -benzoparanu w postaci lepkiego oleju barwy jas¬ nozóltej. 1,0 g otrzymanego zwiazku epoksydowego rozpusz¬ czono w 50 ml etanolu i dodano 20 ml izopropylo- aminy. Reakcje prowadzono w 70°C w ciagu 40 55 minut. Po reakcji oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na tlenku glonu, otrzymujac 1,1 g (wydajnosc 92,4%) 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydroksy-3-izopropyloamino) propoksy/-6Hmetoksy-3Hnitratometylo-2H-l-benzopi- w ranu w postaci lepkiego oleju barwy jasnozóltej.Analiza elementarna dla Ci7H26N207 obliczono (%): C 55,12 H 7,08 N 7,56 znaleziono (%): 55,16 7,02 7,55 NMR: 6 (CDC13) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH(CH3)2), « 3,73 (3H, s. -OCH8) 4,48 (2H, d, J=6Hz, -CH^ONO^, 6,20 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczne), 6,42 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1625, 1280 (N02).Przyklad IV. 6-ibromo-3,4-idwuwodoro-8-/ -hyoYoksy-2-izopropyloamdno)etylo/-3-nitratonietylo- -2H-l-benzopiran (zwiazek o wzorze 21). 9,50 g 8-acetylo-6-bromo-3,4-dwuwodoro-3-hydfl:o- ksymetylo-2H-l-benzopiranu rozpuszczono w 200 ml acetonitrylu i przy mieszaniu i oziebianiu wkroplo- no roztwór skladajacy sie z 19 g dymiacego kwasu azotowego, 30,7 g bezwodnika octowego iv 500 ml acetonitrylu, w pieciu porcjach, w 20 minutowych odstepach. Po reakcji za pomoca wodnego roztworu wodoroweglanu sodu doprowadznoo mieszanine re¬ akcyjna do pH 7,0 i ekstrahowano 500 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i oddestylowano rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc oczyszczono chromatografia ko¬ lumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 4,40 g (wydajnosc 44,4%) 8-acetylo-6-bromo-3,4-dwuwo- doro-3'!nitratometylo-2H-lHbenzopiranu.Roztwór otrzymanego zwiazku nitratometylowego w 200 ml chloroformu wkroplono do zawiesiny 6,00 g bromku miedziowego w 200 ml octanu etylu, u- trzymywanej we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Po dodaniu calosc mieszano w cia¬ gu 2 godzin i dodano 300 mf*octanu etylu. Nie roz¬ puszczony material odsaczono. Przesacz przemyto kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Oddestylowa¬ no rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 200 ml czterowodorofuranu. Dodano roztwór 0,53 g borowodorku sodu w 100 ml wody, po czym pro¬ wadzono reakcje w 4°C w ciagu godziny. Po reak¬ cji mieszanine zakwaszono 2N kwasem solnym i ekstrahowano 300 ml eteru. Ekstrakt przemyto wo¬ da i wysuszono. Oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 8,5 ml 2N roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Mieszanine utrzymywano W ciagu 15 godzin w 60°C, a nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna ek¬ strahowano 100 ml eteru, przemyto woda i wysu¬ szono. Oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,50 g (wydajnosc 34,1%) 6-bromo-3,4-dwuwodoro-8-/(l,2-epoksy)etylo/- -3nnitratometylo-2H-l-benzopiranu.NMR: 5 (CCU) 2,45—3,20 (5H, podkreslone protony we wzorach 22 i 13), 3,90--4,35 (3H, m, pod¬ kreslone protony we wzorach 23 i 12), 4,50 (2H, d, J=6Hz, -CH2ON02), 7,05 (2H, s, aro¬ matyczne) 1,50 g otrzymanego zwiazku epoksydowego rozpusz¬ czono w 200 ml etanolu i dodano 2,70 g izopropylo- aminy. Reakcje prowadozno w 65°C w ciagu 3 go¬ dzin. Po reakcji oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na tlenku glinu, otrzymujac 1,50 g (wydajnosc 85,7%) 6-bromo-3,4-dwuwodoro-8-/(l-hydroksy-2-izopropylo- amino)etylo/-3Hnitratometylo-2H-l-benzopiranu w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju.Analiza elementarna dla Ci^H2iBnN206 obliczono (%): C 46,28 H 5,44 N 7,20 /130 537 15 16 znaleziono (%): 46,18 5,50 7,13 NMR: 5 (CDCy 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,50 (2H, d, J=6Hz, —CH2ON02), 4,85—5,05 (1H, m, podkreslony proton o wzorze 24) IR: v film. cieczy,om-1 5 1630, 1280 (N02).Przyklad V. 3,4-dwuwodoro-8-/<2-hydroksy-3- izopropyloamino)propokisy/-6^(2-nitratoetoksy)-2H-l- -benzopirari (zwiazek o wzorze 25). 0,82 g 8-foeinzoksy-3,4-dwuwodoro-6-hydroiksy-2H- &° -1-benzopiranu (0,82 g) rozpuszczono w 300 ml bez¬ wodnego acetonu i dodano 0,88 g bezwodnego weg¬ lanu potasu i 1,07 g bromooctanu etylu. Calosc mie¬ szano w ciagu 7 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po reakcji odsaczono nde rozpuszczony ma- *5 terial i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml chloroformu, przemyto woda i wysuszono. Oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 1,09 g (wydajnosc 99,5%) 8-benzoksy-3,4-dwu- wodoro-6-etoksykarbonylometoksy-2H-l-benzopira- 20 nu.Roztwór otrzymanego zwiazku w 50 ml bezwod¬ nego eteru wkroplono w ciagu 10 minut do roz¬ tworu 0,72 g wodorku litowoglinowego w 50 ml bezwodnego eteru, mieszajac przy chlodzeniu lo- 25 dem. Calosc mieszano w ciagu dalszej godziny i przy chlodzeniu lodem dodano eteru nasyconego woda i 4N kwasu solnego. Mieszanine przesaczono z sorbentem Celite. Bo przesaczu dodano chlorku sodu i ekstrahowano eterem metoda wytracania 30 sola. Warstwe eterowa przemyto woda i wysuszo¬ no. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono chromato¬ grafia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzy¬ mujac 0,89 g (wydajnosc 87,8%) 8-benzoksy-3,4- 35 -dwuwodoro-6-(2-hydroksyetoksy)-2H-l-benzopiranu w postaci bezbarwnych krysztalów. 1,78 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 140 ml etanolu i dodano 1,78 g 10% palladu na weglu.Konwencjonalnym sposobem przeprowadzono reduk- 40 cje za pomoca strumienia wodoru, otrzymujac 1,08 g (wydajnosc 91,5l0/o) 3,4-dwuwodoro-8-hydroksy-6- -(2-hyidroksyetoksy)-2H-l-benzopiranu w postaci bez¬ barwnych krysztalów. 1,10 g otrzymanego zwiazku rozpuszczano w 20 45 ml bezwodnego czterowodorofuranu i przy miesza¬ niu wkroplono 0,68 g trójetyloamiiny, a nastepnie 0,72 g chloromrówczanu etylu. Calosc mieszano w ciagu 50 rniinot. Po reakcji odsaczono nie rozpusz¬ czony material i oddestylowano rozpuiszczaknk. Po- 50 zostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,40 g (wydajnosc 88,5%) 3,4-dwuwodoro-8^oksy-karbonyloksy-6-(2- -hydroksyetoksy)-2H-l-benzopiranu w postaci lep¬ kiego oleju jasnozóltej barwy. 55 1,24 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 14 ml bezwodnej pirydyny, przy mieszaniu i oziebia¬ niu lodem wkroplono 1,00 g chlorku metanosulfo- nylu i prowadzono reakcje w ciagu godziny. Nas¬ tepnie dodano nasyconego roztworu wodnego wo- 60 doroweglanu sodu i ekstrahowano mieszanine reak¬ cyjna 50 ml chloroformu. Warstwe chloroformowa przemyto kolejno 2N kwasem solnym i woda i wysuszono. Oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 1,52 g (wydajnosc 94,8%) 3,4-dwuwodoro-$-etok- «5 sykarbonyloksy-6-(2-mezyloksyetoiksy)-2H-l-benzo- piranu w postaci lepkiego oleju barwy jasnozól¬ tej.Otrzymany zwiazek mezyloksylowy rozpuszczono w 15,6 ml dwumetyloformamidu i dodano 2,48 g jodku sodu. Mieszanine utrzymywano w ciagu 2 godzin w 120°C. Po reakcja mieszanine ekstrahowa¬ no 100 ml octanu etylu, przemyto i wysuszono. Od¬ destylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczysz¬ czono chromatografia kolumnowa na zelu krzemion¬ kowym, otrzymujac 0,56 g (wydajnosc 34,3%) 3,4- -dwuwodoro-8-etoksykairbonyloksy-6-(2-jodoetoksy)- -2H-1-benzopiranu. 1,40 g otrzymanego zwiazku, jodoetoksylowego roz¬ puszczono w 16 ml acetoriitrylu i dodano 3,0 g azotanu srebra. Calosc mieszano w ciagu godziny w 70°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml octanu etylu i odsaczono nie rozpuszczony mate¬ rial, po czym przemyto woda i wysuszono. Od¬ destylowano rozpuszczalnik, otrzymujac 1,16 g (wy¬ dajnosc 99,3%) 3,4-dwuwodoro-8-etoksykarbonylok- sy-6^2-nitratoetoksy)-2H-l-benzopiranu w postaci lepkiego oleju barwy jasnozóltej.NMR: 6 (CDCI3) 1,40 (3H, t, J=7Hz, —CH^CHa), 1,60—2,30 (2H, m, podkreslane protony we wzorze 26), 2,83 (2H, t, J=7Hz, podkreslo¬ ne protony we wzorze 27), 4,70^5,00 (2H, m, —CH2ON02), 6,50—6,80 (2H, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1770 (=C=0), 1640, 1290 (NO2) Otrzymany zwiazek nitratoetoksy rozpuszczono w 30 ml metanolu i dodano 5,6 ml IN roztworu wo¬ dorotlenku sodu, w celu przeprowadzenia hydrolizy w konwencjonalny sposób. Otrzymano 0,83 g (wy¬ dajnosc 91,8%) 3,4-dwuwodoxo-8-hydroksy-6H(2-ni- tratoetoksy)-2H-1-benzopiranu w postacd bezbarw¬ nego, lepkiego oleju. 0,81 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 9,4 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i dodano 1,47 g epichlorohydryny. Calosc mieszano w ciagu 6 go¬ dzin w 50°C. Po reakcji mieszanine ekstrahowano 50 ml chloroformu przemyto woda i wysuszono.Oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczysz¬ czono chromatografia kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym otrzymujac 0,63 g (wydajnosc 63,8%) 3,4-*dwuwoo\)ro-8-/((2,3-epoksy)propoksy/-6-(2-niitra!to- etoksy)^2H-l-benzopiranu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 70 do 73°C.Otrzymany zwiazek epoksydowy rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 6,3 ml izopropyloaminy. Ca¬ losc mieszano w ciagu 25 minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po reakcji oddestylowano roz¬ puszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ fia kolumnowa na tlenku glinu, otrzymujac 0,71 g (wydajnosc 94,7%) 3,4-dwuwodoro-8-/(2Hhydroksy-3- -izopropyloanimo)propoiksy/-6^(2Hniitratoetoksy)-2H- -1-benzopiranu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 87 do 91°C.Analiza elementarna dla C17H26N2O7 obliczono (%): C 55,12 H 7,08 N 7,56 znaleziono (%): 55,02 7,18 7,55 NMR: 8 1,80—2,33 (2H, m, podkreslone protony we wzorze 26), 4,70—5,00 (2H, m, —CH^ONO*), 6,26, 6,46 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczny)130 537 17 IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad VI. 3,4-dwuwodoro-6-/(2-hydrokisy-3- -izopropyloamAno)propoksy/-2-/N-(2-nitratoetylo)kar- bamylo/-2H-l-benzopiran (zwiazek o wzorze 28) w 4,14 g 3,4-dwuwodoro-6-hydroksy-2-karboksy-2H- 5 -1-benzopiranu rozpuszczono w 42 ml dioksanu i przy mieszaniu dodano 2,42 g N-hydroksysukcyni- midu i 4,35 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Re¬ akcje prowadzono w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie dodano 7,16 g azotanu 2- io nitratoetyloamiiny, 4,27 g trójetyloarniny i 42 ml dioksanu i calosc mieszano w ciagu 10 minut. Nie rozpuszczony material odsaczono i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na 15 zelu krzemionkowym, otrzymujac 3,12 g (wydajnosc 52,7%) 3,4-dwuwodoro-6-hydroksy-2-/N-<2Hnitrato- etyio)karbamylo/-2H-l-benzopiranu w postaci lep¬ kiego oleju barwy jasnozóltej. 2,925 g otrzymanego zwiazku nitratoetylowego 20 rozpuszczono w 12,06 ml 1,1N roztworu wodoro¬ tlenku sodu i dodano 1,35 ml epichlorohydryny. Ca¬ losc energicznie mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 14 godzin. Po reakcji mieszanine eks¬ trahowano 450 ml chloroformu. Ekstrakt przemyto 25 IN roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodu i wysuszono. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym, otrzymujac 30 2,06 g (wydajnosc 58,8%) 3,4-dwuwo&oro-6-/(2,3-epo- ksypropoksy/-2-/N-i(2Hnitiratoetylo)karbamylo/-2H-l- -benzopiranu w postaci oleju barwy jasnozóltej.NMR: 6 (CDC13 2,50—3,00 (4H, m, podkreslone pro¬ tony we wzorach 22 i 29), 3,15—3,45 (1H, m, 35 podkreslony proton we wzorze 23), 4,54 (2H, t, J=6Hz, —CH2ON02), 6,50—7,10 (3H, m, H aromatyczne) 3,40 g otrzymanego zwiazku epoksydowego roz¬ puszczono w 155 ml etanolu i dodano 21,6 ml izo- 40 propyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 40 minut, utrzymujac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowa¬ no rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono chroma- grafia kolumnowa na tlenku glinu, otrzymujac 2,60 g 45 (wydajnosc 65,1%) 3,4-dwuwodoro-6-i/2-hydroksy- -3^zopropyloamino)propoksy/-2-yiN-(2-nitratoetylo) karbamylo/-2H-l-benzopiranu w postaci bezbarw¬ nego, lepkiego oleju.Analiza elementarna dla C18H27N3O7 50 obliczono (%): C 54,40 H 6,85 N 10,57 znaleziono (%): 54,10 6,92 10,76 NMR: 6 (CDCI3) 1,05 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH8)2), 4,30-^1,70 (3H, m, —CH2ON02, podkreslony proton we wzorze 30), 6,60—6,90 (3H, m, H 55 aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1650 (—CONH—), 1620, 1280 (—NOa).W sposób podobny do opisanego w powyzszych przykladach otrzymano nastepujace zwiazki (pnzy- 60 klady VII—LI).Przyklad VII. 3,4-dwuwodoro-8-/{24iydroksy-3- -dzopropyloamino)propoksy/-2^nitratometylo-2H-l- -benzopiran: wzór sumaryczny C^Hj^NaOe *5 18 bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 84— 86°C NMR: $ (CDCI3), 1,06 (6H, d, J=7Hz, —CH(CH8)2), 4,72 (2H, m, —CHgONO^, 6,65—6,85^H, m, H aromatyczne) IR: v KBr, cnr-1 1630, 1280 (NO2).Przyklad VIII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydroksy- -3-|izopropyloamino)propoksy/-7-metoksy-2-niitrato- n}etylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny CjtH^zÓ? krysztaly barwy jasnozóltej, temperatur-a topnie¬ nia 70—83°C NMR: o (CDCI3), 1,03 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH,)2), 3,86 (3H, s. —OCH3), 4,75 (2H, d,-J=5Hz, —CHj ON02), 6,50 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne), 6,80 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad IX. 3,4-dwuwodoro-5-karbamylo-8- -/(2-hydroksy-3^zopropyloamMo)pixrx)ksy/-2-iriitra- tometylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C^H^Nfii bezbarwne krysztaly NMR: 6 (CD3OD) 1,08 (6H, d, J^6Hz, —CH(CH3)e), 4,80 (2H, d, J=5Hz, CH2ON02), 6,87 (1H, d, J=9Hz, H aromatyczne), 7,10 (1H, d, J=9Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, om.-1 1630, 1280 (NO2).Przyklad X. 3,4-dwuwodoro-8-/<2-hydroksy-3- -t-butyloamino)propoksy/-3-nitratometylo-2H-l- -benzopiram: wzór sumaryczny: C^H^N^ lepki olej barwy jasnozóltej NMR: Ó (CDCI3) 1,02 (9H, s, —C(CH3)2), 4,52 (2H, d, J=6Hz, —CHjONOjj), 6,63—6,93 (3H, m, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1270 (N02).Przyklad XI. 3,4-dwuwodoro-8-//<2-hydroksy- -3-(l-etylopa:opylo)aniino/propoksy/-3-nitratometylo- -2H-1-benzopiran wzór sumaryczny: CigH^NzOs lepki olej barwy jasnozóltej NMR: o(CDCl3) 0,70—1,73 (IOH, m, —CH(CH^CH3)2), 4,52 (2H, d, J=6Hz, —CH2ONO£), 6,63—6,97 (3H, m, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1270 (NOa).Przyklad XII. 8-alliloksy-3,4-dwuwodoro-7-y(2- -hydToksy-izopropyloarndno)propoksy/-2-nitratome- metylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ct^^Oj bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 65— 68°C NMR: 6 (CDCI3) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CHfCHsfe), 4,75 (2H, d, J=5Hz, —CH2ONO£), 5,10—6,40 (3H, m, CH=CH2), 6,53 (1H, d, J=9Hz, H aromatyczne), 6,78 (1H, d, J=9Hz, H aroma¬ tyczne) IR: v KBr, cm-1 1620, 1280 (NO^ Przyklad XIII. 3,4-dwuwodaro-8-//2-hydroksy!- -3-(l-fmetylo-3-fenylopropylo)amino/propoksy/-3-ni-130 537 19 t 20 tratometylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C23H30N2O6 lepki olej barwy jasnozóltej NMk: fe (CDCU 1,13 (3H, d, J=7Hz, NHCH (CH3), 4,48 (2H, d, J=6Hz, —CH2ON02), 6,58—6,97 (3H, H aromatyczne), 7,27 (5H, H aroma¬ tyczne) IR: v film cieczy, cm-1 . 1625, 1270 (N02) Przyklad XIV. 3,4-dwuwodoro-5-karbaimylo-8-/ /(2-hydrokBy-3-iiopropyloamino)ipropoksy/^3-nitrat<- metylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CrfHgdNsO? bezbarwne krysztaly NMR: 8 (CDC1,) 1,03 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,52 (2H, d, J=6Hz, —CHeONOz), 6,77 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne), 7,13 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, om-1 1620 (N02) Przyklad XV. 3,4-dwuwodoro-2,3-dwunitrato- metylo-8-/<2-hy -2H-1-benizopiran: wzór sumaryczny: C^H^NgOg lepki, oleisty produkt barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC1,) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,50—5,00 (4H, m, (CH2ON02)2), 6,70—7,00 (3tt, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1625, 1280 (N02) Przyklad XVI. 3,4-dwuwodoro-8r/(2-hydroksy- -3-izopixpyloammo)propoksy/-4-nitratometylo-2H^l- -benzopiran: wzór sumaryczny: CibH24N206 lepiki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDCla) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,50—4,95 (2H, m, —CH*ON02), 6,88 (3H, H aromatyczne) IR: V film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad XVII. 3,4-idwuwodoro-8-/<2-hydroksy- -3-izopropyloamino)propoik'sy/-2-metylo-3-ndtraitome- tylo-2H-1-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci7 bezbarwny, lepki olej NMR: 8 (CDC1,) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 1,45 (3H, d, J=6Hz i podkreslone protony we wzorze 31) 4,20—4,80 (3H, m, podkreslone protony we wzorze 32), 6,80 (3H, H aroma¬ tyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (NCfc).Przyklad XVIII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydrok- sy-3-izopropyloamino}própoksy/-3^2-nitrato)etylo- 2H-l-benzopiiran: wzór sumaryczny: Ci7H26N206 lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDCl,) 1,09 (6H, d, J=7Hz, —CH(CH3)2, 4,62 (2H, t, J=6,5Hz, —CHsCH2ON02), 6,65— 6,93 (3H, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm"1 1630, 1280 (N02).Przyklad XIX. 3,4- -3^izopropyloaminopropoksy/-4-metok!sy-3-niitrato- -2H-1-benzopiran: 25 wzór sumaryczny: CibH^^t lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC13) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CH(CH,)2), 3,56 (3H, s, —OCH3), 5,25—5,38 (1H, m, pod- 5 kreslony proton we wzorze 33), 6,93 (3H, s, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm"1 1630, 1280 (NCfe).Przyklad XX. 3,4-dwuwodoró-5-/(2-hydroksy- 10 -3-izopropyloamino)propoksy/-2-ndtra"tometylo-2H-l- -benzopiran: • wzór sumaryczny: CitfH24N20e bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 89—94°C 15 NMR: 8 (CDC1,) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,65 (2H, d, J=5Hz, —CH2ONO*), 6,30—7,30 (3H, m, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1630, 1280 (N02). 80 Przyklad XXI. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydroksy- -3-( 1-fenyloetylo)amino/propoksy/-3Hnitrato-2H-l- -benzopiran: wzór sumaryczny: C^H^^Oe krysztaly barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC13) 1,38 (3H, d, J=7Hz, podkreslone * protony we wzorze 84), 5,20—5,70 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 19), 6,53—6,97 (3H, m, H aromatyczne), 7,33 (5H, s, H aro¬ matyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad XXII. 3,4Hdwuwodoro-8-/(2-hydroksy- -3-izopropyloamino)propoksy/-4^nitrato-5 lub 7-oii- M tro-2H-l^benzopiran: wzór sumaryczny: Ci$H2iN808 krysztaly barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC13), 1,03 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 6,79 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 35), ^ 6,97 (1H, d, J=9Hz,.H aromatyczne), 7,86 (1H, d, J=9Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1630, 1280 (NOa).Przyklad XXIII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydrok- 45 sy-3-izopropyloamino)propoksy/-4Hnitrato-6-ndtro- -2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci^iNsOs krysztaly barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDCI3) 1,10 (6H, d, J=7Hz, —CH(CH3)f), 50 6,10 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 35), 7,82 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczne), 7,99 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1630, 1280 (NCfe). 55 Przyklad XXIV. 3,4-dwuwodoro-4-hydroksy-8- -/(2-hyó^oksy-3-dzopropyloamiino)-lpropoksy/-3-nitra- to-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci^H22N207 bezbarwne krysztaly W NMR: 8 (CDCla — CDsOD) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CHfCH.fe), 4,84^5,28 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 8), 6,61—7,04 (3H, H aro¬ matyczne) IR: v KBr, cm-1 « 1630, 1280 (NCW.21 130 537 22 Przyklad XXV. 3,4-dwuwodoro-8-//(2-hydrok- sy-3n(2-dwuetyloaminoetyloamiino/pa,opoksy/-3^nii- trato-2H-l-benzopir ani: wzór sumaryczny: C16H29N3O6 lepki olej barwy jasnozóltej 5 NMR: 8 (CDC13) 1,03 (6H, t, J=7Hz, —N(CH2CH3)£), 5,25—5,65 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 19), 6,63—6,97 (3H, m, H aromatycz¬ ne) IR: v film cieczy, cm-1 10 1620, 1270 (N02) Przyklad XXVI. 3,4-dwuwodoro-8-/A2Hhydrok- sy-3-/2-(2^metokisyfenylo)-etylo/amino/propoksy/-3- -nitrato-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C2iH2eN207 15 krysztaly barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC18) 3,83 (3H, s, —COH3), 5,23—5,60 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 19), 6,43— 7,43 (7H, m, H aromatyczne) IR: v KBr,om"1 M 1620, 1280 (NOB).Przyklad XXVII. 2,3-dwuwodoro-8-/<2-hydrok- sy-3nizopropyloamlino)propokisy/-3Hnitratohepitylo-2H- -1-benzopiiran: wzór sumaryczny: C22H3eN206 25 bezbarwny, lepki olej NMR: 6 (CDC18) 1,07 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)s», 4,41 <2H, t, J=6Hz, —CH2ON02), 6,70 (3H, szeroki s, H aromatyczne) IRr v film cieczy, cm-1 M 1630, 1280 (NO2). N Przyklad XXVIII. 2,3-dwuwodoro-8-/(2-!hyd- roksy-3-dzopropyloamino),propoksy/-3Hnitratoeitolk)sy- -2H-1-benzopiran: wzór sumaryczny: d7H2^N207 35 bezbarwny, lepki olej NMR: 8 (CDCI3) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CH(CH,)2), 4,50—4,70 (2H, m, —CH2ON02), 6,75 (3H, sze¬ roki s, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 40 1630, 1280 (NO2).Przyklad XXIX. 6-acetylo-3,4-dwuwodoro-8- -/{2-hydroksy-3-azopropyloaminopropoksy/^3-nitra- tometylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci8H26N207 45 bezbarwne igly, temperatura topnienia 94—106°C NMR: 8 (CDCI3) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CH(CH8)2), 2,50 (3H, s, —CO—CH3), 4,50 (2H, d, J=6Hz, —CHzONOj), 7,35 (2H, s, H aromatyczne) IR: v film cieczy,cm-1 w 1670 (COCH3), 1625, 1280 (N02) Przyklad XXX. 3,4-dwuwodoro-8-/(l-hydroksy- -2-(lwmetylo-3-fenylopropyIo)amino/etylo/nitratome- tylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C^^gOs w lepki olej, barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC1S) 1,08—1,38 (3H, m, —CH—CH3), 4,45 (2H, d, J=6Hz, —CH2ON02), 4,90—5,20 (1H, m, —C(OH)H—) 7,10—7,35 (8H, m, H aroma¬ tyczne) 60 IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (NO2).Przyklad XXXI. 3,4-dwuwodoro-5-/<2-hydro- ksy-3nizopropyloaminopiropoksy/-7-met;oksy-2-nitra- tometylo-2H-l-benzopiiran: 65 wzór sumaryczny: Ci7H2^N207 bezbarwne igly, temperatura topnienda 62—64°C NMR: 8 (CDCI3) 1,11 (6H, d, J=7Hz, —CHfCHj)*, 3,77 (3H, s, —OCH3), 4,66 (2H, d, J=5Hz, —CH2ON02), 6,08 (2H, s, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1620, 1280 (N02) Przyklad XXXII. 6-acetylo-3,4-dwuwodoro-8- -/(2-hydrokisyJ-3-izopropyloaminopropoksy/-3^nitra- to-2H-l -benzopiran: wzór sumaryczny: Ci7H24N207 igly barwy jasnozóltej, temperatura topnienia 109—124°C NMR: 8 (CDCI3) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH(CH3)2), 2,52 (3H, s, —COCH3), 5,52 (1H, m, podkre¬ slony proton we wzorze 19), 7,27—7,50 (2H, ni, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1670 (OOCH3), 1620, 1280 (N02) Przyklad XXXIII. 6-acetylo-3,4-dwuwodoro-8- -/(2-hydroksy-3-t-butyloamino)propoksy/-3-nitirato- -2H-1-benzopiran: wzór sumaryczny: CisK^^O? igly barwy jasnozóltej, temperatura topnienia 94— 99°C NMR: 8 (CDC18) 1,12 (9H, s, —C(CH3)3), 2,50 (3H, s, —COCH3), 5,48 (1H, m, podkreslony pro¬ ton we wzorze 19), 7,20—7,40 (2H, m, H aromatyczne) IR: v KBr, om-1 1630, 1270 (N02) Przyklad XXXIV. 8-acetylo-3,4-dwuwodoro-5- -/(2-hydixksy-3-izopropyloanimo)piropoksy/-2-ndtra- tometylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CiaH2eN207 Agly jasnozóltej barwy, temperatura topnienia 58—60°C NMR: 8 (CDCI3) 1,08 (6H, d, J=6Hz, -CH(CH3)2), 2,57 (3H, s, —COCH8), 4,72 (2H, d, J=5Hz, —CH2ON02), 6,50 (1H, d, J=8Hz, H aroma¬ tyczne), 7,72 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad XXXV. 3,4-dwuwodoro-3-hydroksy- -8-/(2-hydroksy-.3Hizopropyloamino)propoksy/-6-(2- -oitirato)etoksy-2H-l^benzopiran: wzór sumaryczny: Ci7H2dN208 lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC18) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,80—5,05 (2H, m, —CH2ON02)/ 6,33 (1H, d, J=2Hz, H aromatyczne), 6,53 (1H, d, J=2Hz, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1620, 1280 (NO£) Przyklad XXXVI. 3,4-dwuwodoro-8-//24iyd- roksy-3-(l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylo/amino/pro- poksyi/-3-nitratometylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci7H2^N208 bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 87—90°C NMR: £ (CDC13) 1,06 (H, s, =(C(CH8)2, 4,43 (2H, d, J=6Hz, —CH2ON02), 6,73 3H, s, H aroma¬ tyczne) IR: v KBr, om-1 1620, 1280 (N02)130 537 23 24 Przyklad XXXVII. 3,4-dwuwodoro-8-//2-hyd- rokisy-3-/lHmetylo-3-hydroksypropylo/amiino/propok- sy/-3-nitr,atO'metylo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci7H20N2O7 bezbarwny, lepki olej I NMR: 8 (CDCI3) 1,15 (3H, d, J=6Hz, —CHCH3), I 1,50—1,90 (2H, m, —CHCHaCHaOH), 4,46 (2H, d, J=6Hz, CH2ON02), 6,70 (3H, s, H aro¬ matyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad XXXVIII. 3,4-dwuwodoro-6-//2-hyd- roksy-3-/l-metyló-3-fenylo-propylo/amino propoksy/- -2-/N-/2-nitratoetylo/kairbamylo/-2H-l-benzopirajn: wzór sumaryczny: C25H33N307 bezbarwne krysztaly NMR: 6 (CDC13) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,30—4,77 (3H, m, —CH2ON02, wzór 9, 6,53— 6,83 (3H, m, H aromatyczne), IR: v KBr, om-1 1650 (CONH), 1620, 1280 (N02) Przyklad XXXIX. 3,4-dwuwodoro-5-//2-hyd- roksy-3-izop'ropyloamino/-propoksy/-2^/N-/2-nitrato- etylo/karbamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CigH^NaO? bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia: 95—100°C NMR: 8 (CDCI3) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,33—4,70 (3H, m, —CH2ON02, wzór 10), 6,30—7,13 (4H, m, H aromatyczne, —CONH—) IR: v film cieczy, cm-1 1660 (CONH), 1630^*1280 (N02) Przyklad XL. 3,4-dwuwodoro-8-//2-hydiroksy-3- -izopropyloamino/propoksy/-2-/N-/2Hnitratoeitylo/kar- bamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CigH^NsO? bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia: 121—123°C NMR: 8 (CDCI3) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CHfCHgk), 4,40—4,75 (3H, m, —CH2ON02, wzór 9), 6,83 (3H, s, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02) Przyklad XLI. 3,4-dwuwodoro-7-/(2-hydiroksy- -3-izopropyloamino)propoksy/-2-/N^niitratoetylo)kar- bamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci^H^^O? bezbarwne krysztaly* temperatura topnienia 74—90°C NMR: 8 (CDCI3) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,36—4,73 (3H, m, —CH2ON02, podkreslony proton we wzorze 10), 6,40—7,20 (4H, m, H aromatyczne i —CONH—) IR: v film cieczy, om-1 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02) Przyklad XLII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2^hydrok- sy-3-izo'propyloam4no)propoiksy/-7Hmetoksy-2-/NH(2- -nitratoetylokarbamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CisH^NsOe bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 85— 91°C ¦ ¦ ,! NMR: 8 (CDCI3) 1,06 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH8)2), 3,83 (3H, s, —OCH3),4,56 (2H, t, J=5Hz,—CH2 ON02), 6,46 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne, 6,76 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1660 (CONH), 1630, 1280 (N02) Przyklad XLIII. 3,4- 5 sy-3-izoipropyloamano)propoksy/-5-metoksy-2-/N-(2- -nitratoetylo)karbamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CisH^NsOg lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDC1S — CD3OD) 1,11 (6H, d, J=6Hz, 10 —CH(CH3)2), 3,82 *(3H, s, —OCH8), 4,65 (2H, t, J=6Hz, —CH2ON02), 6,42 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne), 6,89 (1H, d, J=8Hz, H aro¬ matyczne) IR: v film cieczy, om-1 15 1650 (CONH), 1620, 1270 (N02) Przyklad XLIV. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydrok- sy-3-izopropyloamino)propolksy/-2-/N-(3Hnitriaitopro- pylo)karbamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci9H29N307 20 bezbarwne igly, temperatura topnienia 118—125°C NMR: 8 (CDC13) 1,08 (6H, d. J=6Hz, -CH(CHS)2), 4,47 (2H, t, J=6Hz, —CH2ON02), 6,83 (3H, szeroki s, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 25 1650 (^CONH), 1620, 1280 (N02) Przyklad XLV. 3,4-dwuwodoro-8-y(2-hydroksy- -3-izopropyloamdno)propoksy/-6-rnetolksy-2-/N-2Hni- tratoetylo)karbamylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CigH29N308 30 bezbarwne graniastoslupy, temperatura topnienia 117—120°C NMR: 8 (CDC13) 1,11 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 4,57 (2H, t, J=6Hz, —CH2ON02), 6,45 (1H, d, J=3Hz, H aromatyczne), 6,28 (1H, d, J = 35 =3Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1620, 1280 (N02) Przyklad XLVI. 8-alliloksy-3,4-dwuwodoro-7-/ /(2-hydroksy-3-izop(ropyloamdno)propoksyy-2-/N-(2- 40 -nitratoetylo)karbarnylo/-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: CaH^NsOg bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 103— 110°C NMR: 8 (CDCla) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 45 5,13—6,46 (3H, m, —CH^CH,,), 6,53 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne), 6,80 (1H, d, J=8Hz, H aromatyczne) IR: v KBr, cm-1 1660 (CONH), 1620, 1290 (N02) 50 Przyklad XLVII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydirok- sy-3-izopropyloamiino.piropoksy/-3-/N-<2-nitraitoetylo) karbarnyI0/-2H-I-benzopiran: wzór sumaryczny: Ci^H^NsOt lepki olej barwy jasnozóltej 55 NMR: 8 (CDCI3) 1,13 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2), 6,60—6,90 (3H, m, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1620, 1270 (N02) Przyklad XLVIII. 3,4-dwuwodoro-8-/(2-hydrok- 60 sy-3- karbamylo/-2H-lbenzopiran: wzór sumaryczny: CigH^NsOy bezbarwne krysztaly, temperatura topnienia 79— 82°C 05 NMR: 8 (CDC18) 1,10 (6H, d, J=6Hz, —CH(CH3)2),130 537 25 4,55 (2H, t, J=5Hz, —CH2ON02), 6,10—6,40 (1H, m, —CONH—), 6,60—7,00 (3H, m, H aromatyczne) IR: v KBr, cm"1 1640 (CONH), 1630, 1280 (N02) Przyklad IL. 3,4-dwuwodoro-8-/(3-t-butyloaini- no-2-hydroksy)propoksy/-3-nitrato-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C16H24N2O6 lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 8 (CDCI3) 1,10 (9H, d, —CtCH^), 5,41 (1H, m, podkreslony proton we wzorze 19) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02).Przyklad L. 3,4-dwuwodoro-8-//2-hydroksy-3- -(l-metylo-3Hnitratopropylo)propoksy/-3-nitratomety- lo-2H-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C17H25N3O9 lepki olej barwy jasnozóltej NMR: 5 (CDCI3) 1,16 (3H, d, J=6Hz, =CH—CH3), 4,33^1,73 (4H, m, —CH2ON02)2), 6,73 (3H, s, H aromatyczne) IR: v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (NO2).Przyklad LI. 3,4-dwuwodoro-8-//2-!nitrato-3-(l- -metylo-3-aiitratopropylo)amino/propoksy/-3-aiitrato- metylo-zH-l-benzopiran: wzór sumaryczny: C17H24N4O11 lepki olej barwy jasnozóltej I NMR: 8 (CDCI3) 1,12 (3H, d, J=6Hz, —CH—CH3), 1,80 (2H, t, J=6Hz, —CH(CH3)CH2CH2—), 10 15 20 25 30 IR: 26 4,33—4,66 (4H, m, —CH2ON02), 5,20—5,60 (1H, I m, —CH—ON02) 6,70 (3H, s, H aromatyczne) v film cieczy, cm-1 1630, 1280 (N02) Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych aminoalkoholi po¬ chodnych benzopiranu o wzorze 1, w którym A oznacza bezposrednie wiazanie lub wiazanie —O— —CH2—, Ri oznacza grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla, grupe hydaroksyalkilowa o 3—5 atomach weg¬ la, alkiloaminoalkilowa, w której kazda reszta alki¬ lowa oznacza nizsza grupe alkilowa, nitratoalkilowa o 3—5 atomach wegla lub fenyloalkilowa o 3—5 atomach wegla w reszcie alkilowej, która moze byc podstawiona w rodniku fenylowym nizsza gru¬ pa alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ ru lub grupe OH, N02, karbamylowa, nizsza alkilo¬ wa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkenoksylowa lub acetylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe N02, B oznacza bezposrednie wiazanie, grupe alkilenowa o 1—7 atomach wegla, -O-Znizsza/alkilenowa lub -CONH-/nizisza/alkilenowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, lub addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe —CH(OR3)CH2- -chlorowiec, a A, B, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2Ri, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie.(B-ONO 2'n 0R3 /R1 ACHCH2N^H B-0H)n WZ0R 1 WZtfR 2 OH I ^R1 OCH2CHCH2NL v ^H B'-0N02 Z-A B-0N02)n WZ0R 1a WZClR 3130 537 Z-A [B-0H)n (B-QW)h WZtfR 4 WZCJR 6 WZClR 5 —CH OK V WZCR 7 -0^ ^H C0-1 WZtfR 9 •0^ ^ii -CONhH 0 / H ¦H ^CH20N02 WZÓR 12.WZdR 10 0-CH2CHCH2NHCHv \ .0 ch3 -CH20N02 WZdR 11 u / \ -CH2- CH - CH2 WZÓR 14./°\ -CH2—CH —CH2 N Chl2ON02 H Il WZÓR 13 WZÓR 15.' O / \ -CH2-CH — CH2 WZÓR 16.130 537 A -0CH2CH CIJ2 WZÓR 16a.ON02 CH30 ?H yCH3 0-CH2CH-CH2NHCH XCHq O 3 CH2ON02 OH CH3 OCH2CHCH2NHCH.f \ CH.O ONOj WZÓR 17 WZÓR 18.ONO- WZÓR 19.WZÓR 20.OH i CH-CH2NHCH /CH3 XCHn CH20N02 WZÓR 21.A ¦CH CH, WZÓR 22 A - CH CH- OH o-ch2chch2nhch' ,™3 'CH^ och2ch2ono2 WZÓR 23.WZÓR 24.WZÓR 25.WZÓR 26. conhch2ch2ono2 K / . /CH3 0CH9CH-CH9NHCH OH ó WZÓR 28.130 H ONO2 OCH3 WZÓR 33.WZÓR 34.CISNIENIE KRWI (mmHg) 220 \ 200 180 160 (UDERZEN/min 380 SERCE 360-I 340 320 0 1 FIG.3 10 I' 24 (godzin FIG. 6 FIG.2 LEK](n = 3] (10"2mmHg/rr 10 TVR 200 SERCE (UDERZEN/min) 100 l /m i n) -t f 1 3 t 10 " V f^ : t t t 30 100 300 dug /Kg LV.) FIG. 7 '15 min (ml/min) 500 120i MBP (mmHg ] (10' mmHg/ml/min 15, SERCE (UDERZEN/min) 10 30 100 300 [/ug/Kg I.V.) 15min 0 1 24 (godzin) PL PL