SK5212000A3 - 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases - Google Patents

Description

Oblasť techniky:

Tento vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aminotiazolové zlúčeniny na inhibiciu cyklíndependentných kináz(CDK), ako je CDK1, CDK2, CDK4 a CDK6. Vynález je takisto vedený na terapeutické alebo profylaktické použitie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a na spôsoby liečenia zhubných nádorov a iných chorôb podávaním účinného množstva týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky:

Nekontrolovaná bunková proliferácia je znakom rakoviny. Bunková proliferácia ako odpoveď na rôzne stimulácie sa dokazuje dereguláciou cyklu delenia bunky, procesu, ktorým sa bunky násobia a delia. Bunky tumoru majú typicky poškodenia na génoch, ktoré priamo alebo nepriamo regulujú progresiu bunkového cyklu delenia.

CDK tvoria triedu enzýmov, ktoré hrajú zásadnú úlohu v regulácii prechodov medzi rôznymi fázami bunkového cyklu, ako je progresia z kludového stavu v G1 (medzera medzi mitózou a začiatkom DNA replikácie pre nové kolo bunkového delenia) na S (perióda syntézy aktívnej DNA), alebo progresia z G2 do M fázy, pri ktorej dochádza k aktívnej mitóze a bunkovému deleniu. Pozri, napr., článok uvedený v Science, zv. 274 (1996), str.1643-1677; a Ann.Rev. Celí Dev. Biol., zv.13 (1997), str. 261-291. CDK komplexy sú vytvorené spojením regulačnej subjednotky cyklínu (ako napr. cyklínu A, Bl, B2, Dl, D2, D3 a E) a katalytickej subjednotky kinázy (ako napr. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 a CDK6). Ako vyplýva z názvu, vykazuje CDK absolútnu závislosť od cyklínovej podjednotky s cielom fosforylácie ich cieľových substrátov, a rozdielne párové funkcie kináz/cyklínu na reguláciu progresie cez špecifické časti bunkového cyklu.

D cyklíny sú citlivé na signály extracelulárneho rastu a aktivujú sa v odpovedi na mitogény počas fázy GI bunkového cyklu. CDK4/cyklín D hrá dôležitú úlohu v progresii bunkového cyklu fosforyláciou, a teda inaktiváciou, proteínu retinoblastómu (Rb) . Hypofosforylovaný Rb sa viaže na rodinu transkripčných regulátorov, ale počas hyperfosforylácie Rb prostredníctvom CDK4/cyklínu D sú tieto faktory transkripcie uvolňované na aktivované gény, ktorých produkty sú responsibilné pre progresiu S fázy. Rb fosforylácia a inaktivácia CDK4/cyklínom D pripúšťa priechod bunky cez reštrikčný bod Dl fázy, a potom sa citlivosť na extracelulárny rast alebo inhibičné signály stráca a bunka je odovzdaná bunkovému deleniu. Počas ďalšieho GI je Rb tiež fosforylovaný a inaktivovaný CDK2/cyklínom E, a nedávny dôkaz svedčí o tom, že CDK2/cyklín E môže takisto regulovať progresiu na S fáze paralelnou cestou, ktorá je nezávislá od fosforylácie Rb (pozri Lukas a kol., Cyklin E-induced S Phasa Without Activation of the pRb/E2F Pathway, Genes and Dev., zv.ll (1997), str.14791492). ·

Progresia z GI na S fázu, dokončená pôsobením CDK4/cyklínu D a CDK4/cyklínu E, je náchylná k zmene regulačného mechanizmu rastu, a to ako k negatívnej, tak aj pozitívnej. Podnety rastu, ako mitogény, spôsobujú zvýšenú syntézu cyklínu Dl a tak zvýšenú funkčnú CDK4. Oproti tomu môže byť bunkový rast ovládaný, ako odpoveď na poškodenie DNA alebo negatívne podnety rastu, indukciou endogénnych inhibičných proteínov. Tieto prirodzene sa vyskytujúce proteínové inhibítory zahrnujú p21^WM’^/CIP1, ρ27^ιαρι, a ρίθηπα _ΓΟ(3ϊ_ηυί tá posledná z nich inhibuje výlučne CDK4 (pozri Harper, Cyklin Dependent Kinasa Inhibitors, Cancer Surv., zv. 29 (1997), str.91-107). Odchýlky v tomto kontrolnom systéme, predovšetkým také, ktoré ovplyvňujú funkciu CDK4 a CDK2, sú zahrnuté do rastu buniek do vysoko proliferujúceho stavu príznačného pre zhubné nádory, ako sú dedičné melanómy, karcinómy pažeráka a rakoviny pankreasu (pozri napr.Halí a Peters·, Genetic Alterations of Cyclins, Cyklin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer, Adv. Cancer Res., zv. 68 (1996), str. 67-108; a Kamb a kol., A Celí Cycle Regulátor Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types, Science, zv. 264 (1994), str. 436-440). Prílišná expresia cyklínu D je spojená s karcinómami pažeráka, prsníka, a dlaždicových buniek (pozri napr.DelSal a kol., Celí Cycle and Cancer: Critical Events at the GI Restriction Point, Critical Rev. Oncogénesis, zv. 71 (1996), str. 127-142). Gény kódujúce CDK4-špecifické inhibítory pl6 rodiny majú často v rodine dedičné delécie a mutácie melanómu, gliómov, leukémií, sarkómov a pankreatických karcinómov, karcinómov nemalých pľúcnych buniek, a karcinómov klavy a krku (pozri Nobori a kol., Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers, Náture, zv. 368 (1994), str. 753-756). Amplifikácia a/alebo prílišná expresia cyklínu E bola takisto pozorovaná u mnohých pevných tumorov, a zvýšené hladiny cyklínu E boli vzťahované nä zlé prognózy. Ďalej, bunkové hladiny CDK inhibítora p27, ktorý pôsobí ako substrát aj inhibitor

CDK2/cyklínu E, sú abnormálne nízke v nádoroch prsníka, čreva a prostaty, a hladiny expresie p27 sú nepriamo vzťahované na stav choroby (pozri Loda a kol., Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinasa Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas, Náture Medicíne, zv. 3 (1997), str. 231-234). Proteíny p21 sa takisto zdajú byť, že transmitujú p53 tumor-supresívny signál k CDK; teda mutácia p53 v približne 50 % ľudských rakovín môže nepriamo rezultovať v deregulácii CDK aktivity.

Objavujúce sa údaje poskytujú silnú oporu pre použitie zlúčenín inhibujúcich CDK a CDK4 a CDK2, predovšetkým, ako antiproliferačných činidiel. Určité biomolekuly boli pre tieto ciele navrhnuté. Napríklad patent US 5 621 082, autor Xiong a kol., popisuje nukleovú kyselinu kódujúcu inhibítor CDK6', a európska patentová prihláška EP 0 666 270-A2 popisuje peptidy a mimetické peptidy, ktoré pôsobia ako inhibítory CDK1 a CDK2. Viac malých molekúl bolo identifikovaných ako CDK inhibítory (z nedávneho pohladu pozri Webster, The Therapeutic Potential of Targeting the Celí Cycle, Exp. Cpin. Invest. Drugs, zv. 7 (1998), str. 865-887). Flavon flavopiridol vykazuje miernu selektivitu na inhibíciu CDK oproti iným kinázam, ale inhibuje CDK4, CDK2 a CDK1 rovnocenne, s IC50S v rozmedzí 0,1-0,3 mM. Flavopiridol je v súčasnej dobe vo Fáze II klinických skúšok ako onkologické chemoterapeutikum (Sedlacek a kol., Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinasa Inhibítor for Tumor Therapy, Int. J.

Oncol., zv. 9 (1996), str. 1143-1168). Analógy flavopiridolu sú predmetom ďalších publikácií, napr.patentu US 5 733 920 od Mansuri a kol., (Medzinárodná prihláška zver. pod č. WO 97/16447) a medzinárodnej prihlášky WO 97/42949 a WO 98/17662. Výsledky s derivátmi na báze purínu sú popísané autorom Schow a kol.,

Bioorg. Med. Chem. Lett., zv. 7 (1997), str. 2697-2702; Grant a kol. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., zv. 39 (1998), Abst. 1207; Legravénd a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., zv. 8 (1998), str. 793-798; Gray a kol., Science, zv. 281 (1998), str. 533-538; a Furet a kol., 216th ACS Natl. Mtg. (Aug. 23-27, 1998, Boston), Abst. MEDI-218. Ako ďalšie popisujú nasledujúce publikácie niektoré pyrimidíny, ktoré inhibujú cyklín-dependentné kinázy a rastovým faktorom sprostredkované kinázy: Medzinárodná prihláška WO 98/33798; Ruetz a kol., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., zv. 39 (1998), Abst. 3796; a Meyer a kol., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., zv. 39 (1998), Abst. 3794.

Existuje teda potreba zlúčenín s malými molekulami, ktoré môžu byť lahko syntetizované a sú možnými inhibítormi pre jeden alebo viacero komplexov CDK alebo CDK/cyklín. Pretože CDK4 môže slúžiť ako všeobecný aktivátor bunkového delenia vo väčšine buniek a pretože komplexy CDK4/cyklínu D a CDK2/cyklínu E určujú rannú G1 fázu bunkového cyklu, existuje potreba získať účinné a špecifické inhibítory CDK4 a/alebo CDK2 na liečenie jedného alebo viacerých typov tumorov.

Podstata vynálezu

Jedným predmetom vynálezu je získanie zlúčenín a liečivých kompozícií, ktoré inhibujú aktivitu jednej alebo viacerých CDK, ako je CDK2, CDK4 a/alebo CDK6, alebo ich cyklínových komplexov. Ďalším predmetom je poskytnúť účinnú metódu liečenia rakovinných príznakov prostredníctvom CDK inhibície, prednostne inhibícii komplexov CDK4 alebo CDK4/D-typu cyklínu a/alebo komplexov CDK2 alebo CDK2/E-typu cyklínu. Ďalším predmetom je získanie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny účinné na blokovanie prechodu rakovinných buniek do ich proliferačnej fázy. Tieto a ďalšie predmety a výhody vynálezu, ktoré budú vysvetlené v ďalšom podrobnom popise, sú získané prostredníctvom činidiel podía vynálezu, kontrolujúcich/regulujúcich bunkový cyklus, popísaných ďalej.

Z všeobecného hladiska sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich:

(a) látku regulujúcu bunkový cyklus, vybranú zo (i) zlúčeniny vzorca I:

NH·

R' (I) kde

R je substituovaná alebo nesubstituovaná skupina vybraná z: Ci_6-alkylu, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl', izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl; Ci-6-alkenylu; Ci_₆-alkinylu; Ci-6-alkoxyskupiny; Ci_₆-alkoholu; karbocyklického alebo heterocyklického cykloalkylu, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl; alebo heterocykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického arylu, ako je fenyl, naftyl, pyrolyl, indonyl, furanyl,tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl alebo benzofuranyl; karbonyl, ako je karboxyl, ester, aldehyd alebo ketón; éter; (Ci_₆-alkyl)-karbonyl; (Ci-6-alkyl)-aryl; (Ci-6^-alkyl)-cykloalkyl; Ci_6~alkyl)- (Ci-e-alkoxyl) ; aryl-(Ci-e-alkoxyl); tioéter, ako aryl-S-aryl), cykloalkyl-S-aryl, cykloalkyl-S-cykloalkyl alebo dialkylsulfid; tiol; a sulfonyl; a

R² je substituovaná alebo nesubstituovaná: karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra;

kde každý možný substituent R¹ a R² je nezávisle halogén, ako napríklad chlór, bróm, jód alebo fluór; kyslík (=0); halogénalkyl, ako je trif luórmetyl; Ci-6-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_6alkinyl; hydroxyl; Ci-6-alkoxyl; karbocyklický cykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, alebo cyklohexyl; alebo heterocykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tiazinyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický aryl, ako je fenyl, naftyl, pyrolyl, indolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl alebo benzofuranyl; amino - primárny, sekundárny alebo terciárny; nitro; tiol; tioéter; imin; kyano; amido; fosfonato; fosfin; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

(ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca I;

(iii) proliečiv a farmaceutický aktívnych metabolitov zlúčenín vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.

Z ďalšieho všeobecného hladiska sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich:

(a) látku regulujúcu bunkový cyklus, vybranú zo (i) zlúčeniny vzorca I:

NH₂ kde: R¹ je vybrané z

R².je substituovaná alebo nesubstituované: karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra;

kde každý možný substituent R² je nezávisle halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo fluór; kyslík (=0); halogénalkyl, ako je trif luórmetyl; Ci_6-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_6-alkinyl; hydroxyl; Ci-6~ alkoxyl; karbocyklický cykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je cyklopŕopyl, cyklobutyl, cyklopentyl, alebo cyklohexyl; alebo heterocykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, ako je pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tiazinyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický aryl, ako je fenyl, naftyl, pyrolyl, indolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidínyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl alebo benzofuranyl; amino primárny, sekundárny alebo terciárny; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

(ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca I; a (iii) proliečiv a farmaceutický aktívnych metabolitov zlúčenín vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.

Tieto prostriedky sú vhodné ako inhibítory cicavčích CDK/cyklínových komplexov, CDK hmyzu alebo fungálnych CDK komplexov. Tieto prostriedky sú takisto vhodné na reguláciu proliferácie, diferenciácie a/alebo apoptózy. Jeden z všeobecných aspektov vynálezu je teda vedený na farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický účinné množstvá látok regulujúcich bunkový cyklus.

Vo výhodnej realizácii je vynález vedený na potentný, bunkový cyklus regulujúce látky, kde R² vo vzorci I je ortosubstituovaná arylová kruhová štruktúra (ako je o-substituovaný fenyl)Predovšetkým výhodnými medzi týmito látkami sú tie, v ktorých R² je o-disubstituovaný fenyl.

Vynález sa ďalej týka spôsobov použitia látok regulujúcich bunkový cyklus na liečenie chorôb alebo porúch sprostredkovaných CDK inhibíciou, predovšetkým tých, ktoré sú sprostredkované CDK4 a/alebo CDK2 inhibíciou. Ešte výhodnejšie je vynález vedený na spôsoby liečenia malígnych chorôb alebo chorôb typu rakoviny podávaním farmaceutického prostriedku obsahujúceho látku regulujúcu bunkový cyklus. Ďalej sa vynález týka použitia látok regulujúcich bunkový cyklus na zabránenie alebo liečenie mykotických infekcií.

Ďalšie aspekty, výhody a vhodné znaky vynálezu budú zrejmé z podrobného popisu ďalej.

Podrobný popis a výhodné realizácie vynálezu

Z všeobecného hľadiska sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú:

(a) množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus, účinné inhibovať CDK, pričom látkou regulujúcou bunkový cyklus je:

(i) zlúčenina vzorca I:

NH₂ (I) kde

R¹ je substituovaná alebo nesubstituovaná skupina vybraná z: Ci-6-alkylu; Ci_₆-alkenylu; Ci_₆-alkinylu; Ci_₆-alkoxylu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, cykloalkylu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, arylu; karbonylu; éteru; (Ci-6-alkyl)-karbonylu; (Ci_₆-alkyl)-arylu; (Ci_6~ alkyl)-cykloalkylu; (Ci_6-alkyl)-(Ci_6-alkoxyl)u; aryl-(Ci_6alkoxyl)u; tioéteru a sulfonylu;

a

R² je substituovaná alebo nesubstituovaná, karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická štruktúra;

kde každý možný substituent R¹ a R² je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci-6-alkyl; Ci-e-alkenyl; Ci-6-alkinyl;

hydroxyl; Ci-6-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

(ii) farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca I;

alebo (iii) proliečivo a farmaceutický aktívny metabolit zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.

V ďalšej všeobecnej realizácii môže byť každý voliteľný substituent pre R¹ a R² nezávisle vybraný z, spolu s vyššie identifikovanými skupinami, nasledujúcich skupín: kyslíka, karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, cykloalkylu; a karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, arylu. Tieto substituenty môžu byť poprípade ďalej substituované substituentmi vybranými z týchto skupín.

Príklady pre R¹ časť zahrnujú substituovaný alebo nesubstituovaný aryl a alkyl, ako je fenyl, pyridyl, benzimidazol, benzyl a Ci-e-alkyl. Vo výhodnej realizácii majú tieto skupiny jeden alebo viac substituentov vybraných z: halogénu; kyslíka; halogénalkylu; Ci_₆-alkylu; cykloalkylu; heterocykloalkylu; arylu; hydroxylu; Ci-6alkoxylu; amino; nitro; tioéteru; kyano; amido; karboxylu; sulfónamido; ketónu; aldehydu; a esteru.

Ďalšími výhodnými časťami pre R ¹ sú fenylové skupiny substituované alkylamínom alebo pyridínovou skupinou majúcou prípadné substituenty vybrané zo skupiny popísanej vyššie v odstavci pre R¹ . Alkylamínový substituent môže byť 5-7-členný heterocykloalkyl poprípade obsahujúci, spolu s atómom dusíka v kruhu, jeden alebo viac heteroatómov vybraných z N, 0 a S.

Príklady týchto výhodných R¹ skupín zahrnujú fenyl substituovaný v para-pozícii heterocykloalkylom, napríklad piperidinyl, piperazinyl, tiazinyl alebo morfolinyl, alebo pyridylová skupinu.

Nasledujú príklady výhodných R¹ skupín:

Ďalšie predovšetkým výhodné R¹ skupiny zahrnujú fenylové skupiny substituované karbonylovou alebo sulfónamidovou časťou, pričom uhlík karbonylu a dusík sulfónamidu sú výhodne ďalej substituované. Nasledujú príklady výhodných R¹ skupín:

kde R³ je vybraný z Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, arylu, aryloxyskupiny a amínu.

Ďalšie výhodné príklady pre R¹ časť zahrnujú substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alkylbenzyl, alkyl, benzylkarboxylester, benzyloxyfenyl, dimetylaminofenyl, pyridinyl, fenetyl, alkylkarboxy1, alkylpiperidinyl, fenylamino, cyklohexyl, benzylkarboxyalkyl, benzylnitro, fenyl-alkoxyl, etylbenzoát, benzylkarboxyl, alkylbenzoimidazol, benzoimidazol, benzyldimetylamino, pyridinyl-sulfanyl, kyanobenzyl, a fenylsulfamyl.

Vo výhodných realizáciách je R² vo vzorci I objemná skupina, ako je substituovaný alebo nesubstituovaný karbocyklický alebo heterocyklický monocyklus, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný kondenzovaný alebo nekondenzovaný karbocyklický alebo heterocyklický polycyklus. Ešte výhodnejšie je R² substituovaný (karbo alebo poly)-(monocyklus alebo polycyklus); dokonca ešte výhodnejšie je R² taká cyklická kruhová štruktúra nesúca substituent na mieste priliehajúcom alebo susediacom s miestom pripojenia (na štruktúre jadra).

Napríklad výhodné druhy pre R² zahrnujú orto-substituovanú aromatickú kruhovú štruktúru, ako je o-substituovaný fenyl alebo tienyl, alebo 1,2-substituovanú cykloalkyl- alebo cykloalkenylovú kruhovú štruktúru, ako je 2-substituovaný cyklopentyl-l-enyl. Predovšetkým výhodné príklady pre časť R² -zahrnujú substituované alebo nesubstituované: o-halogénfenyl (napr.O-fluórfenyl, ochlórfenyl, o-jódfenyl, alebo o-brómfenyl), o-nitrofenyl, oaminofenyl, o-Ci-6-alkylfenyl, o-Ci_₆-alkoxyfenyl (napr.ometoxyfenyl alebo o-etoxyfenyl), o-Ci-e-alkoxybenzotiofenyl, ometyltiofenyl, benzonitril a karboxybenzyl. Predovšetkým výhodné príklady pre časť R² tiež zahrnujú orto-disubstituované aryly, napríklad 2, 6-dihalogénfenyl (napr.2,6-difluórfenyl) a 2-halogén6-trifluórmetylfenyl (napr.2-fluór-6-trifluórmetylfenyl) . Zlúčeniny vzorca I, kde R² je 1,2-substituovaná cyklická kruhová štruktúra, výhodne majúce jeden alebo viac ďalších substituentov, ako je orto-substituovaný aryl majúci ďalší substituent na parapozícii, boli prekvapivo objavené ako potentné CDK inhibítory.

Predovšetkým výhodné príklady zlúčenín vzorca I zahrnujú:

Ďalšou výhodnou zlúčeninou vzorca I je:

Ďalšie mimoriadne výhodné príklady zlúčenín vzorca I zahrnujú:

Farmaceutické prostriedky podía vynálezu môžu, alternatívne alebo spolu so zlúčeninou vzorca I, obsahovať ako účinnú zložku farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny vzorca I, alebo proliečivo (prodrug) alebo farmaceutický účinný metabolit takejto zlúčeniny alebo soli. Tieto zlúčeniny, soli, proliečiv a metabolity sú tu niekedy spoločne označované ako látky regulujúce bunkový cyklus.

Prostriedky v súlade s predloženým vynálezom inhibujú aktivitu kinázy v CDK/cyklínových komplexoch, ako napríklad tú, ktorá je aktívna v Go alebo Gi stupni bunkového cyklu, ako sú CDK2, CDK4 a /alebo CDK6 komplexy. Výhodné prostriedky podía vynálezu obsahujú látky regulujúce bunkovú aktivitu majúce inhibičnú konštantu proti CDK4 alebo komplexu CDK4/D-typu cyklínu asi 1 mM alebo menej, výhodnejšie asi 500 nM alebo menej, a ešte výhodnejšie asi 200 nM alebo menej, a najvýhodnejšie asi 100 nM alebo menej. Mimoriadne výhodné zlúčeniny podía vynálezu zahrnujú tie, ktoré majú inhibičnú konštantu CDK4/cyklín D3 (Κ± CDK4/D3) asi 100 nM alebo menej. Ďalšie výhodné prostriedky podía vynálezu obsahujú látky regulujúce bunkový cyklus majúce inhibičnú konštantu proti CDK2 alebo komplexu CDK2/E-typu cyklínu asi 1 mM alebo menej, výhodnejšie asi 500 nM alebo menej, dokonca ešte výhodnejšie asi 200 nM alebo menej, a najvýhodnejšie asi 100 nM alebo menej.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu existovať v rôznych stereoizomérnych alebo tautomérnych formách. Predložený vynález zahrnuje všetky takéto CDK-inhibujúce zlúčeniny, vrátane aktívnych zlúčenín vo forme v podstate čistých enantiomérov, racemických zmesí a tautomérov.

Termín farmaceutický prijateľný označuje farmakologicky prijateľnú a pre subjekt, ktorému sa podáva, v podstate netoxickú látku regulujúcu bunkový cyklus.

Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú bežné adičné soli kyselín alebo adičné soli s bázami, vzniknuté z vhodných netoxických organických alebo anorganických kyselín alebo anorganických báz. Príkladné adičné soli s kyselinami zahrnujú tie, ktoré sú odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfámová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, a odvodené od organických kyselín, ako je kyselina p-toluénsulfónová, metánsulfónová kyselina, etándisulfónová kyselina, isetiónová kyselina, oxalová kyselina, p-brómfenylsulfónová kyselina, kyselina karbónová, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina 2acetoxybenzoová, kyselina octová, kyselina fenyloctová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina glutámová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová a kyselina fumárová. Príklady bázických adičných solí zahrnujú soli odvodené od hydroxidov amónnych (teda kvartérneho hydroxidu amónneho, rovnako ako aj tetrametylamóniumhydroxidu), soli odvodené od anorganických báz, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (ako sú sodné, draselné, lítne, vápenaté alebo horečnaté soli), a soli odvodené od organických báz, ako sú uhličitany, hydrogenuhličitany, amíny, benzylamíny, piperidíny a pyrolidiny.

Termín proliečivo” (prodrug) označuje metabolický prekurzor zlúčeniny vzorca I (alebo jej soli), ktorý je farmaceutický prijateľný. Proliečivo môže byť inaktívne, keď je podávané subjektu, ale in vivo sa konvertuje na aktívnu zlúčeninu vzorca I. Termín aktívny (účinný) metabolit označuje metabolický produkt zlúčeniny vzorca I, ktorý je farmaceutický prijateľný a účinný. Proliečivá a aktívne metabolity zlúčenín vzorca I môžu byť stanovené technikami známymi zo stavu techniky.

Látky regulujúce bunkový cyklus, podľa predloženého vynálezu, sú vhodné ako farmaceutické látky na liečenie proliferačných porúch u cicavcov, predovšetkým ľudí, nápadných nechcenou proliferáciou endogénneho tkaniva. Zlúčeniny vzorca I môžu byť použité na liečenie subjektov majúcich choroby spojené s nadbytočnou bunkovou proliferáciou, teda rakovinami, psoriázou, imunologickými poruchami, ktoré zahrnujú nežiadúcu proliferáciu leukocytov, a restenózou a ďalšími chorobami hladkého svalstva. Ďalej môžu byť tieto zlúčeniny použité na prevenciu dediferenciácie postmitotického tkaniva a/alebo buniek.

Farmaceutické prostriedky alebo prípravky podľa vynálezu zahrnujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo aspoň jednej látky regulujúcej bunkový cyklus. Termín účinné množstvo označuje množstvo, ktoré výrazne inhibuje proliferáciu a/alebo bráni de-diferenciácii eukaryotické bunky, teda cicavčej, hmyzej, rastlinnej alebo fungálnej bunky, a je účinné pri indikovanom využití, teda pre konkrétne terapeutické ošetrenie.

Konkrétne dávkové množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus, ktoré sa podáva s cielom získania terapeutických alebo inhibičných účinkov, môže byť samozrejme stanovené postupom známym zo stavu t-echniky podía konkrétnych okolností prípadu, vrátane napríklad konkrétnej látky, ktorá má byť podávaná, cesty podávania, stavu, ktorý má byť liečený, a subjektu alebo hostiteľa, ktorý má byť liečený. Príkladná celková denná dávka látky regulujúcej bunkový cyklus, ktorá má byť podaná v jedinej alebo v-násobných dávkach, obsahuje množstvo dávky od asi 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až asi 50 mg/kg telesne hmotnosti.

Látka regulujúca bunkový cyklus, podľa vynálezu, môže byť podávaná akoukoľvek vhodnou cestou, teda orálne, rektálne, transdermálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, alebo intranazálne. Látky regulujúce bunkový cyklus sú prednostne formulované pred podaním do prostriedkov vhodných pre požadovanú cestu podávania.

Farmaceutický prostriedok alebo prípravok podľa vynálezu obsahuje účinné množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus a farmaceutický prijateľný nosič,ako je riedidlo alebo excipient pre látku. Ak slúži nosič ako riedidlo, môže ním byť pevný, polopevný, alebo kvapalný materiál pôsobiaci ako vehikulum, excipient alebo prostredie pre účinnú zložku (zložky). Prostriedky podľa vynálezu môžu byť vyrobené zmiešaním účinnej zložky/zložiek s nosičom, alebo jej riedením s nosičom, alebo jej uzatvorením alebo opuzdrením nosičom, takže môžu byť vo forme kapsulky, vrecka, papierového kontajnera alebo podobných. Príkladné zložky, spolu s jednou alebo viacerými látkami regulujúcimi bunkovú aktivitu a ďalšími účinnými zložkami, zahrnujú Avicel (mikrokryštalickú celulózu), škrob, laktózu, síran vápenatý dihydrát, sadrovec, sacharózu, mastenec, želatínu, agar, pektín, živicu, stearát horečnatý, podzemnicový olej, olivový olej, glyceryl monostearát, Tween 80 (polysorbát 80), 1,3-butándiol, kakaové maslo, 'včelí vosk, polyetylénglykol, sorbitan monostearát, polysorbát 60, 2oktyldodekanol, benzylalkohol, glycín, kyselinu sorbovú, sorbát draselný, hydrogénfosfát sodný, chlorid sodný, a vodu.

Prostriedky podía vynálezu môžu byť pripravené v akejkoľvek možnej forme vhodnej pre požadovaný typ podávania. Napríklad môžu byť farmaceutické prostriedky pripravené vo forme tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, vreciek, toboliek, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosolov (ako pevných alebo v kvapalnom prostredí), mastí (napr.obsahujúcich do 10 % hmotnostných látky regulujúcej bunkový cyklus), kapsuliek z mäkkého^-gélu a tvrdého gélu, čapíkov , sterilných injekčných roztokov, sterilných balených práškov a podobne.

Farmaceutický prostriedok podía vynálezu obsahuje látku regulujúcu bunkový cyklus a, výhodne, jednu alebo viac ďalších účinných zložiek, ako je známe antiproliferačné činidlo, ktoré je kompatibilné s látkou regulujúcou bunkový cyklus, a je vhodné pre liečenú indikáciu. Vo výhodnej realizácii zahrnuje farmaceutický prostriedok podía vynálezu účinné množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus vzorca I ako účinnú zložku.

Zlúčeniny podía vynálezu môžu byt pripravené postupmi analogickými k tým, ktoré budú konkrétne popísané ďalej, a kde sú príklady označené písmenami (teda A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M a N), určujúcimi schémami všeobecných syntéz.

Príklady realizácie vynálezu * Príklad A(l):

(4-Amino-2-fenylaminotiazol-5-yl) - (3-nitrofenyl)metanón

Podie postupu autora Gewald a kol., J. Pract. Chem., zv. 35 (1967), str.97-104, bol sodík (188 mg, 8,20 mmol) opatrne rozpustený v metanole (9 ml) pri 0 °C a ponechaný ohriať na teplotu miestnosti. Získaný roztok bol pridávaný po častiach do zmesi kyanamidu (345 mg, 8,20 mmol) a fenylizotiokyanátu (0,98 ml,

8,2 mmol), pričom sa uvoľňovalo teplo. Bol pridaný 2-bróm-3'nitroacetofenón (2,00 g, 8,2 mmol), a získaná zmes bola miešaná cez noc pri teplote okolia. Zmes bola zriedená vodou (150 ml) . Žlto-hnedá pevná látka bola odfiltrovaná, premytá vodou a malým množstvom éteru, sušená pod vákuom a rekryštalizovala z etanolu za vzniku 2,17 g (52% výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme tmavohnedých kryštálov, teplota topenia (t.t., m.p.) 186-187 °C.

1H NMRIDMSO-dg) : δ 10,95 (1H, t, J =1,9 Hz), 8,54-8,22 (2H, bs), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).

ESIMS (MH⁺ ):341.

Anál. vypočítané pre C16H12N4O3S . EtOH: C, 55,94; H, 4,70; N,

14,50; S, 8,30. Zistené: C, 55,96; H, 4,73; N, 14,40; S, 8,29.

* Príklad A(2): (4-amino-2-fenylamino-tiazol-5-yl)-(4nitrofenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). Fenylizotiokyanát a 2-bróm-4'nitroacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z etanolu, 3,06 g (55% výťažok) červeno-hnedých kryštálov, t.t. 162-164 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,91 (1H, s), 8,23 (2H, bs) , 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz).

FABMS (MH⁺ ):341.

Anál. vypočítané pre C16H12N4O3S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S,

9,42. Zistené: C, 56,54; H, 3,54; N, 16,52; S, 9,42.

* Príklad A(3): /4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) tiazol-5-yl/fenyl-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). Pyridin-3-yl-izotiokyanát a fenacylchlorid poskytli, po rekryštalizácii z etanolu, 4,1 g (75% výťažok) žltých kryštálov, t.t. 227-229 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, bs), 8,12 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 - 7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J= 8,4, 4,7 Hz).

HRFABMS: vypočítané pre C15H13N4OS (MH⁺ ): 297,0810. Zistené:

297,0515.

Anaí. vypočítané pre Ci₅Hi₂N₄OS . EtOH: C, 59,63; H, 5,30; N, 16,36; S, 9,36. Zistené: C, 59,62; H, 5,32; N, 16,43; S, 9,41.

* Príklad A(4): (4-Amino-2-fenylamino-tiazol-5-yl)-pyridin-2yl-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). Fenylizotiokyanát a 2-{2-brómacetyl)pyridín (pozri Menassé a kol., Helv. Chim. Acta, zv. 38 (1955), str. 1289-1291; Imuta a kol., J.Org. Chem., zv. 45 (1980), str. 3352-3355) poskytli, po rekryštalizácii z 95% etanolu, 510 mg (71% výťažok) hnedých ihličiek, t.t. 181,5 - 183/0 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, bs), 8,66 (1H, ddd,

J = 5,1, 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, bs), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2

Hz),	8,01	(1H,	dt, J = 7,5,	1,8 Hz), 7,69	(2H, dd, J = 7,5,	1,2
Hz),	7,54	(1H,	ddd, J = 7,5,	5,1, 1,2 Hz),	7,36 (2H, t, J =	7,5
Hz),	7; 07	(1H,	dt, J = 7,5,	1,2 Hz) .

HRFABMS: Vypočítané pre Ci₅H₁₃N₄OS (MH⁺ ): 297,0810. Zistené: 297,0818.

Anál. vypočítané pre Ci5Hi₂N₄O₃S . H₂O: C, 57,31; H, 4,49; N, 17,82; S, 10,02. Zistené: C, 57,31; H, 4,46; N, 17,80; S, 10,14.

* Príklad A (5) :

Etyl 4-/4-Amino-5-(2-nitro-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzoát

o

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). 4-Karboetoxy-fenylizotiokyanát a 2-bróm-2'-nitroacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z’ etanolu,

1.2 g (59% výťažok) žltého kryštalického prášku, t.t. 262-265 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 5 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,28 (2H, q, J =

7.2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz).

ESIMS (lfií⁺ ): 413.

Anál. vypočítané pre C19H18N4O3S: C, 55,33; H, 3,91; N, 13,58; S, 7,77. Zistené: C, 55,22; H, 3,86; N, 13,48; S, 7,67.

* Príklad A(6): /4-Amino-2- (2-me tyl-lH-benzimidazol-6-ylamino)tiazol-5-yl/-(2-nitrofenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je .popísané v príklade A(l). 6-Izotiokyanáto-2-metyl-lHbenzoimidazol (pozri Galley a kol., Nemecká patentová prihláška DE 2259220 (1973); C.A. č. 478781 (1983)) a 2-bróm-2'-nitroacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z etanolu, 1,2 g (62% výťažok) hnedých kryštálov, t.t. 190,0 - 192,5 °C.

*H NMR (DMSO-de): δ 12,20 (1H, bs), 10,76 (1H, s), 8,10 - 8,76 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70 - 7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 2,44 (3H, s).

FABMS (MH⁺ ): 395.

Anál. vypočítané pre Ci₈Hi₄N₆O₃S . H₂0: C, 52,42; H, 3,91; N, 20,38; S, 7,77. Zistené: C, 52,29; H, 3,89; N, 20,31; S, 7,86.

t * Príklad A(7): /4-Amino-2-(4-jódfenylamino)-tiazol-5-yl/-(2nitrofenyl)- metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(1) . 4-Jódfenylizotiokyanát a 2-bróm2'-nitroacetofenón poskytli 7,9 g (88% výťažok) oranžovo-červeného prášku, t.t. 182-184 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,2 Hz), 7,72-7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz).

FABMS (MH⁺ ): 467.

Anál. vypočítané pre Ci₆HuN₄0₃SI: C, 41,21; H, 2,38; N, 12,02; S, 6,88; I, 27,22. Zistené: C, 41,34; H, 2,46; N, 12,07; S, 7,02; I, 27,35. :

* Príklad A (8):

/4-Amino-2-(4-nitro-fenylamino)-tiazol-5-yl/fenyl-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A( 1). 4-Nitrofenylizotiokyanát a fenacylchlorid poskytli 2,5 g (60% výťažok) pevnej látky,

1.1. 280,0 - 281,5 ’C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 11,38 (1H, s), 8,30 - 8,18 (2H, bs), 8,23

I (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,56 - 7,44 (3H, m).

FABMS (MH⁺ ): 341.

Anál. vypočítané pre C1SH12N4O3S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S,

9,42. Zistené: C, 56,40; H, 3,49; N, 16,40; S, 9,41.

* Príklad A(9): /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-yl-amino) tiazol-5-yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón íHa

N·

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l) . 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.}, zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2'-nitroacetofenón poskytli, po rekryšťalizácii z etanolu/metanolu, 1,5 g (83% výťažok) červenohnedého amorfného prášku, 1.1. 249 - 255 °C.

³H NMR (DMSO-dg): δ 12,50 (1H, bs), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 - 7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz).

FABMS (MH⁺ ): 381.

Anál. vypočítané pre Ci7Hi₂N₆O₃S: C, 53,68; H, 3,18; N, 22,09; S,

8,43. Zistené: C, 53,69; H, 3,14; N, 21,99; S, 8,39.

* Príklad A (10) :

/4-Amino-2- (4-metoxy-f eny lamino)-tiazol-5-yl/- (2-nitrofenyl)metanón h₃<

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). 4-Metoxyfenylizotiokyanát a 2bróm-2'-nitroacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z vodného etanolu, 562 mg (43% výťažok) červeno-hnedých kryštálov, t.t. 185-188 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, bs), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz),

7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS (M + Na⁺) : 393.

Anál. vypočítané pre C17H14N4O4S: C, 55,13; H, 3,81; N, 15,13; S, 8,66. Zistené: C, 55,08; H, 3,83; N, 15,11; S, 8,56.

* Príklad A (11): (4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-tiazol-5-yl/(2-nitrofenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako v príklade A(l). Pyridin-3-yl-izotiokyanát a 2-bróm-2'-nitroacetofenón poskytli, po chromatografii na kolóne s 5% MeOH/CH₂Cl2,

750 mg (42% výťažok) žltej pevnej látky, t.t. 143,5 - 146,0 °C.

I ^XH NMR (DMS0-d₆): δ 10,95 (1H, bs), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd,

I

J = 4,7, 1,3 Hz), 8,08 - 7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).

FABMS (MH⁺ ):342.

Anál. vypočítané pre CisHuNsChS . 0,5 H₂O . 0,4 EtOH: C, 51,46; H, 3,94; N, 18,99; S, 8,69. Zistené: C, 51,86; H, 3,88; N, 19,24; S, 8,88.

* Príklad A (12): Metylester kyseliny 4-amino-2-(1Hbenzoimidazol-6-ylamino)-tiazol-5-karboxylové j

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l). 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri -^:Boev a koi., Pharm. Chem. J. (ňngl. preklad), zv. 24 (1990), str. 812-822) a metylbromacetát poskytli v 63% výťažku žltú pevnú látku, t.t. 266-267 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12,37 (1H, bs), 10,52 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, bs), 3,62 (3H, s).

FABMS (MH⁺ ): 250.

Anál. vypočítané pre C11H11N3O2S . 0,15 EtOH: C, 49,87; H, 4,05; N, 23,64; S, 10,82. Zistené: C, 49,94; H, 3,94; N, 23,41; S, 10,79.

Príklad A (13) /4-Amino-2- (p-tolylamino) -tiazol-5-yl/-(2,4-dimet oxyfenyl) metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným •ako je popísané v príklade A(l). p-Tolylizotiokyanát a 2-bróm2', 4'-dimetoxyacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z MeOH/CHCl3, 78 mg (24% výťažok) žltej pevnej látky, t.t. 215-216 ^eC.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, bs), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz),

6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3279, 2959, 16,6, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm¹ .

Anál. vypočítané pre C19H19N3O3S: C, 61,77; H, 5,18; N, 11,37; S, 8,68. Zistené: C, 61,69; H, 5,16; N, 11,33; S, 8,79.

* Príklad A (14): /4-Amino-2-(p-tolylamino)-tiazol-5-yl/-(2,4dimetylfenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade A(l) . p-Tolylizotiokyanát a 2-bróm2', 4'-dimetylacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z

MeOH/CHCl3, 65 mg (33% výťažok) žltých kryštálov, t.t. 220-221 °C.

NMR	(DMSO-d6) : δ	10,58	(1H, s),	7,99	(2H,	bs), 7,39 (2H, d, J
8,1 Hz)	, 7,17 (2H,	d, J =	7,8 Hz),	7,13	(2H,	d, J = 8,1 Hz), 7,04
(1H, s)	, 7,00 (1H,	d, J =	8,7 Hz),	2,73	(3H,	s), 2,24 (3H, s),

2,22 (3H, s).

IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C19H19N3O S: C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45; S, 9,50. Zistené: C, 67,70; H, 5,73; N, 12,47; S, 9,62.

* Príklad B: /4-Amino-2-(p-tolylamino)-tiazoí-5-karbonyl/-fenyl -benzoát

Medziprodukt, S.- (4-benzoyloxyfenylacetyl)-N'-kyano-N' '-ptolyl-izomočovina, bol najprv pripravený postupom podľa Gevalda a kol., J. Prakt, Chem., zv. 35 (1967), str. 97-104. V metanole (0,5 ml) boí· opatrne rozpustený sodík (6,7 mg, 0,29 mmol) a bol ponechaný ochladiť na teplotu okolia. Do získaného roztoku bol pridaný p-tolylizotiokyanát (43 mg, 0,29 mmol) a kyanamid (12 g, 0,29 mmol). Po 1 hodine bol pridaný 4-brómacetylfenylbenzoát (92 mg, 0,29 mmol) a získaná zmes bola miešaná cez noc pri teplote okolia. Potom bola zmes zriedená vodou (10 ml). Získané pevné činidlo bolo odfiltrované, premyté vodou a malým množstvom éteru, sušené pod vákuom a rekryštalizovalo z etanolu / CHCI3 za vzniku východiskovej dávky 63 mg (51% výťažok) S-(4-benzoyloxyfenylacetyl) -N'-kyano-N' '-p-tolyl-izomočoviny (ako bielych ihličiek):

^XH NMR (DMSO-ČU) : δ 8,10 - 8,04 (2H, m), 7,72 (IH, ddd, J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz), 7,67 - 7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (IH, d, J = 12,1 Hz), 3,77 (IH, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s).

Z medziproduktu bola zlúčenina uvedená v názve pripravená nasledujúcim spôsobom: Surová S-^-benzoyloxyfenylacetylHN'kyano-N' '-p-tolyl-izomočovina (0,29 mmol) a trietylamín (101 μΐ, 0,73 mmol) v etylacetáte(1 ml) boli zahrievané pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom boli ponechané ochladiť na teplotu okolia, a koncentrovať vo vákuu na surovú pevnú látku, ktorá kryštalizovala z MeOH /CHCI3 v čiastkových dávkach za získania 67 ml (54% výťažok) žltých ihličiek, t.t. 245 - 247 °C.

^XH NMR (DMSO-de) - δ 10,71 (IH, s), 8,34-8,11 (4H, m), 7,80 - 7,72 (3H, m), 7,66-7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s).

IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1533, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm^-1 '.

HRFABMS: vypočítané pre C24H19N3O3SCS (M+Cs⁺) :562,0201. Zistené: 562,0184.

Anál. vypočítané pre C24H19N3O3S: C, 67,12; H, 4,46; N, 9,78; S, 7,47. Zistené: C, 66,90; H, 4,43; N, 9,70; S, 7,50.

* Príklad C(1): Metylester kyseliny 4-/4-amino-5-(4-metoxybenzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzoovej

o

Do zmesi 4-metoxykarbonylfenylizotiokyanátu (82 mg, 0,5 mmol) a kyanamidu (23 mg, 0,55 mmol) v acetonitrile (5 ml) bol pridaný roztok terc.butoxidu draselného (61 mg, 0,55 mmol) v terc. butanole (5 ml). Po 30 minútach pri teplote okolia bol pridaný 2bróm-4'-metoxyacetofenón (115 mg, 0,5 mmol). Po 2 hodinách pri teplote okolia bola reakčná zmes zriedená vodou (50 ml). Produkt bol spojený filtráciou, premytý vodou a etyléterom, a sušený pod vákuom za získania žltej pevnej látky, 172 g ( 90% výťažok).

¹ NMR (DMSO-de): δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s).

FABMS (MH+): 384

Anál. vypočítané pre C19H17N3O4S . 0,5 H₂0: C, 57,36; H, 4,71; N, 10,56; S, 8,06. Zistené: C, 56,97; H, 4,74; N, 10,51; S, 8,07.

* Príklad C(2): /4-Amino-2-(4-benzyloxy-fenylamino)tiazol-5yl/- (4-metoxyfenyl) -met anón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobným spôsobom, ako je popísané v príklade C(l). 4-Benzyloxyfenyl-izotiokyanát a 2-bróm-4'-metoxyacetofenón poskytli žlto-hnedú pevnú látku v 85% výťažku, t.t. 222-224 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 - 7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J= 7,5, 1,2 Hz), 5,18 (2H, s), 3,94 (3H, s).

FABMS (MH+): 432

Anál. vypočítané pre C₂₄H₂iN3O3S: C, 66,80; H, 4,91; N, 9,47; S, 7,43. Zistené: C, 66,86; H, 4,91; N, 9,76; S, 7,53.

* Príklade (3): /4-Amino-2-(4-dimetylamino-f enylamino)-tiazol5-yl/-{4-metoxy-fenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobným spôsobom, ako je popísané v príklade C(l) z dimetylamino-fenylizotiokyanátu a 2-bróm-4'-metoxyacetofenónu za vzniku produktu ako žltej pevnej látky v 85% výťažku, t.t. 178-180 °C.

²H NMR (DMSO-d₆): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s).

Anál. vypočítané pre C19H201N4O2S: C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21; S, 8,70. Zistené: C, 66,22; H, 5,48; N, 15,03; S, 8,58.

* Príklad C (4): /4-Amino-2- (4-dimetylamino-fenylamino)-tiazol5-yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobným spôsobom, ako je popísané v príklade C(l) . 4-Dimetylaminofenyl-izotiokyanát a 2-bróm-2'-nitro-acetofenón poskytli žltú pevnú látku v 90% výťažku, t.t. väčšia než 195 °C (rozkl.).

³H NMR (DMSO-d₆): δ 8,06 (2H, bs), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, bs),

6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (6H, s).

FABMS (MH⁺): 384.

Anál. vypočítané pre C18H17N5O3S . 0,5 CH₃CN: C, 56,94; H, 4,62; N,

19,07; S, 7,94. Zistené: C, 56,71; H, 4,64; N, 19,09; S, 7,88.

I * Príklad C(5): (4-Amino-2-fenetylamino-tiazol-5-yl)-(2-nitroI fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate podobne, ako je popísané v príklade C(l). Fenetylizotiokyanát a 2-bróm-2'nitroacetofenón poskytli amorfnú žltú pevnú látku v 90% výťažku, t.t. 75,0 - 81,5 °C (rozkl).

^XH NMR (DMSO-de): Ô 8,67 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, bs), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,04 - 7,32 (5H, m), 3,50 (2H, bs), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH+): 369.

Anál. vypočítané pre CieHi6N₄O₃S . 0,1 H₂O . 0,1 C₆Hi₄ : C, 58,97; H, 4,68; N, 14,79; S, 8,46. Zistené: C, 58,97; H, 4,78; N, 14,54; S, 8,37.

* Príklade (6): Metyl- 2(S)-/4-Amino-5-(4-nitro-benzoyl)tiazol-2-ylamino/-butyrát

o

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobným spôsobom, ako je popísané v príklade C(l). Metyl 2(S)-izotiokyanáto-butyrát a 2-bróm-4'-nitroacetofenón poskytli amorfnú červeno-hnedú pevnú látku v 89% výťažku.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz),

3,94 (3H, s), 4,32 (1H, bs), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz) .

FABMS (MH+): 365 * Príklade (7): /4-Amino-2-((4-dimetylaminofenyl)amino)I tiazol-5-yl/-(3-metyl-benzo/b/tiofen-2-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Dimetylminofenylizotiokyanát a 2—(2— brómacetyl)-3-metyl-benzo/b/tiofen poskytli, po rekryštalizácii z etanolu, 210 mg (92% výťažok) žltého prášku, t.f. 123-126 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5, 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d J = 9,0 hz), 2,84 (6H, s).

FABMS (MH+): 409.

Anál. vypočítané pre C21H20N4OS2 . 0,5 H₂O . 0,5 MeOH: C, 59,56; H, 5,35; N, 12,92; S, 14,79. Zistené: C, 59,87; H, 5,39; N, 12,86; S

14,69.

* Príklad C(8): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)-tiazol 5-yl/-(3-metyl-benzo/b/tiofen-2-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobne ako v príklade C(l). 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol. Pharm. Chem. J. (Angl.prekl.)., zv. 24 (1990), str. 818-822) a 2(2-brómacetyl)-3-metyl-benzo/b/tiofén poskytli 160 mg (53% výťažok) žltého prášku , t.t. 235-240 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, bs),

8,19 (1H, s), 8,20-7,93 (1H, m), 7,93 - 8,00 (2H. m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H, s).

FABMS (MH+): 406.

Anál. vypočítané pre C20H15N5OS2 . 0,5 H₂O: C, 57,95; H, 3,89; N, 16,90; S, 15,47. Zistené: C, 57,98; H, 3,88; N, 17,06; S, 15,55.

* Príklad C(9): /4-Amino-2-(5-chlór-3-metyl-benzo/b/tiofen-2ylaraino) -tiazol-5-yl/- (4-dimetylamíno- fenyl) -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako v príklade C(l). 4-Dimetylaminofenyl-izotiokyanát a 2—(2— brómacetyl)-5-chlór-3-metyl-benzo/b/tiofén poskytli 54% výťažok žltého prášku , t.t. 265-268 °C.

^ςΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 8,00 (1H, d, J =

8,7 Hz).·, 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,34 - 7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s).

FABMS (MH+): 443/445.

Anál. vypočítané pre C2iHi₉N₄OS₂Cl: C, 56,94; H, 4,32; N, 12,65; S, 14,48; Cl, 8,00. Zistené: C, 56,82; H, 4,39; N, 12,42; S, 14,42; Cl, 8,17.

* Príklad C(10): /4-Amino-2-(lH-benzimidazol-6-yl-amino)tiazol-5-yl/- (5-chlór-3-metyl-benzo/b/tiofen-2-yl) -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená podobne ako v príklade C(l). 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol.,

Pharm. Chem. J. (ňngl.prekl.)., zv. 24 (1990), str. 818-822) a 2(2-brómacetyl)-5-chlór-3-metyl-benzo/b/tiofén poskytli 59% výťažok žltého prášku , t.t. 275-280 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, bs), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,7,

2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s).

ASIMS (MH+): 440/442.

Anál. vypočítané pre C20H14N5OS2CI . 1,0 H₂O: C, 52,45; H, 3,52; N, 15,29; S, 14,00; Cl, 7,74. Zistené: C, 52,61; H, 3,60; N, 15,15;

S, 14,12; Cl, 7,81.

* Príklade (11) : /4-Amino-2- (benzo/1,3/dioxol-5-yl-amino) tiazol-5-yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogicky k príkladu C (1). 3,4-Myteléndioxyfenyl-izotiokyanát a 2-bróm-2'nitro-acetofenón poskytli žltú pevnú látku v 73% výťažku, t.t. 200,0 - 202,5 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J =

7.8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2,

6,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J =

8.9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s).

FABMS (MH+): 385.

Anál

8,34 . vypočítané pre C17H12N4O5S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, . Zistené: C, 53,02; H, 3,20; N, 14,39; S, 8,27.

* Príklade (12): /4-Amino-2-(4-metoxy-fenylamino)-tiazol-5yl/-/2-jódfenyl)-metanón

2-Bróm-2'-jódacetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec bol prvý raz pripravený nasledujúcim postupom. Podía postupu Kinga a kol., J. Org. Chem, zv. 29 (1964), str. 3459-3461, bol do roztoku-2'-jódacetofenónu (3,54 g, 14,4 mmol) v EtOAc pridaný bromid meďnatý (6,34 g, 28,8 mmol), a získaná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 90 minút. Zmes bola ponechaná ochladiť a pevné látky boli odfiltrované a premyté EtOAc. Filtrát bol koncentrovaný a bolo získaných 4,60 g (98% výťažok) 2-bróm2'-jódacetofenónu ako žltého oleja, ktorý súhlasil s predtým popísaným materiálom (Lutz a kol., J. Org. Chem., zv.12 (1947), str. 617).

Zlúčenina uvedená v názve potom bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Metoxyfenylizotiokyanát a 2bróm-2'-jódacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 71% výťažku, t.t. 187-190 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, bs), 7,85 (1H, d, J =

7,5 Hz), 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).

FABMS (MH+): 452.

Anál. vypočítané pre C17H14N3O2SI .0,05 C₆H₆ . 0,2 EtOH: C,

H, 3,36; N, 9,05; S, 6,90; I, 27,53. Zistené: C, 46,08; H,

45,78;

3,54;

9,09; S, 7,04; I, 27,62.

* Príklade (13): (4-Amino-2-(4-nitro-fenylamino)-tiazol-4-yl/t (2-nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom, ako je popísané v príklade C(l)- 4-Nitrofenylizotiokyanát a 2-bróm-2'nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 45% výťažku, t.t. 266,0-268,2 °C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, bs), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 - 7,66 (2H, m).

FABMS (MH+): 386.

Anál. vypočítané pre Ci₆HiiN₅O₅S: C, 49,87; H, 2,88; N, 18,17; S, 8,32. Zistené: C, 49,83; H, 2,90; N, 18,10; S, 8,27.

* Príklad C(14) : .(4-Amino-2-cyklohexylamino-tiazol-5-yl)-(2nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogicky k príkladu C(l) . Cyklohexylizotiokyanát a 2-bróm-2'-nitroacetof enón poskytli žltú pevnú látku v 45% výťažku, t.t. 116-118 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,62 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1,

7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, bs), 1,94 - 1,78 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,58 - 1,46 (1H, m), 1,32 -1,02 (5H, m).

FABMS (MH+): 347.

Anál. vypočítané pre Ci6Hi₈N₄O₃S .0,7 H₂0: C, 53,53; H, 5,45; N,

15,61; S, 8,93. Zistené: C, 53,79; H, 5,24; N, 15,44; S, 8,93.

* Príklad C (15): /4-Amino-2- (4-izopropyl-fenylamino) -tiazol-5yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). Isopropylizotiokyanát a 2-bróm-2'nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 58% výťažku, t.t. 202,5-205,0 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 8,03 (1H, d, J =

7,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,71 - 7,60 (2H, m), 7,4í (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet, J = 6,9 Hz) , 1,16 (6H, d, J = -6,9 Hz).

FABMS (MH+): 383.

Anál. vypočítané pre Ci9Hi₈N₄O₃S: C, 59,67; H, 4,74; N, 14,65; S, 8,38. Zistené: C, 59,62; H, 4,77; N, 14,56; S, 8,43.

* Príklad C(16) : /4-Amino-2-/2-(4-chlórfenyl)-etylamino/tia zol-5-yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l) . 4-Chlórfenetyl-izotiokyanát a 2bróm-2'-nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 61% výťažku, t.t. 117-120 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 8,74 (1H, bs), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, bs), 7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J = 8,1,

1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4

Hz), 7,23 (2H, d, J= 8.4 Hz), 3,60-3,35 (2H, m), 2,81 '(2H, t, J = -6,8 Hz) .

FABMS (MH+): 403.

Anál. vypočítané pre CigHisN^SCl.0,5 EtOH: C, 53,58; H, 4,26; N, 13,16; S, 7,53; Cl, 8,32. Zistené: C, 53,63; H, 4,33; N, 13,22; S, 7,47; Cl, 8,45.

* Príklad C(17) : /4-Amino-(2-(4-dietylamino-fenylamino)-tiazol5-yl/-(2-nitro-fenyl)-metanón h₃ch₂c·

no₂

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 4-Dietylaminofenyl-izotiokyanát a 2-bróm-2’-nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 63% výťažku, t.t. 202,5 - 205,0 °C.

*H NMR .(DMSO-dg) : δ 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, bs), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH+): 412.

Anál. vypočítané pre C20H21N5O3S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Zistené: C, 58,28; H, 5,20; N, 16,77; S, 7,94.

* Príklad C(18): /4-Amino-2- (4-dietylamino-fenylamino) -tiazol5-yl/-(4-nitro-fenyl)-metanón h₃ch₂c

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 4-Dietylaminofenyl-izotiokyanát a 2-bróm-4'-nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 63% výťažku, t.t. 220-221 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,51 (1H, s), 8,42 (2H, bs), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz),

6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,26 (4H, q, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t,

J = -6,8 Hz) .

FABMS (MH+): 412.

Anál. vypočítané pre C20H21N5O3S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Zistené: C, 58,23; H, 5,16; N, 16,94; S, 7,86.

* Príklad C(19): /4-Ämino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)tiazol-5-yl/-(3-metyl-tiofen-2-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-(2-brómacetyl)-3-metyl-tiofén (patent US 5 189 049; acetyl brómovaný bromidom meďnatým postupom podía Kong a kol., J. Org. Chem., zv. 29 (1964), str. 3459 - 3461; ukážkový postup v príklade C(19)) poskytli žltý prášok v 67% výťažku, t.t. 285-287 °C.

*Η NMR (DMSO-de): δ 12,60 (1H, bs), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, bs), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J - 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J= 5,0 Hz), 2,36 (3H, s).

FABMS (MH+) : 356.

Anál. vypočítané pre Ci₆Hi₃N₅OS2 .0,6 H₂O: C, 52,47; H, 3,91; N, 19,12; S, 17,51. Zistené: C, 52,50; H, 3,90; N, 19,10; S, 17,71.

* Príklad C(20) /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)-tiazol-5-yl/-(2,4-dimetylf enyl )metanón ih₂

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 6-Izotiokyanát-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2',4'-dimetylacetofenón poskytli 77% výťažok žltého prášku, t.t. 290-292 °C.

‘'H NMR (DMSO-dg): δ 12,43 (1H, bs), 10,65 (1H, s), 8,18 (2H, bs), 7,80 (1H, bs), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J= 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).

FABMS (MH+): 364.

Anál. vypočítané pre C19H17N5OS: C, 62,79; H, 4,71; N, 19,27; S, 8,82. Zistené: C, 62,50; H, 4,78; N, 19,22; S, 8,72.

* Príklad C(21) /4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-tiazol-5-yl/-(2,4-dimetylfenyl)metanón

o

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 3-Pyridyl-Izotiokyanát a 2-bróm2',4'-dimetylacetofenón poskytli 63% výťažok žltého prášku, t.t. 200-202 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 10,82 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,06(lH, d, J =8,4 H), 8,04 (2H, bs), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,5

Hz), 2,28 (2H, s), 2,23 (3H, s).

FABMS (MH+): 325.

Anál. vypočítané pre CnHig^OS: C, 62,94; H, 4,97; N, 17,27; S, 9,88. Zistené: C, -65,86; H, 5,03; N, 17,17; S, 9,95.

* Príklad C (22)

3-/4-Amino-5-(2-kyano-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom ako je popísané v príklade C(l). 3-Kyanofenyl- izotiokyanát a 2bróm-2';-nitroacetofenón poskytli oranžovú pevnú látku v 94% výťažku, t.t. 235-236 °C.

^XH NMR (DMSO-d_e): δ 8,26 (1H, bs), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (3H,m), 7,58 - 7,48 (2H, m).

IR (KBr): 3460, 33,7, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm¹.

Anál. vypočítané pre C17H11N5O3S: C, 55,80; H, 3,03; N, 19,17; S, 8,78. Zistené: C, 55,70; H, 3,05; N, 19,01; S, 8,73.

* Príklad C(23) /4-Amino-2-(3-metoxypropylamino)-tiazol-5-yl/-(2-nitrofenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 3-Metoxypropyl-izotiokyanát a 2bróm-2'-nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 99% výťažku, t.t. 170-172 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 8,02 - 7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68 - 7,56 (2H, m), 3,38 - 3,22 (7H, m), 1,78 - 1,66 (2H, m).

Anál. vypočítané pre C14H16N4O4S: C, 49,99; H, 4,79; N, 16,66; S, 9,53. Zistené: C, 50,04; H, 4,81; N, 16,69; S, 9,61.

* Príklad C(24) l-/4-/4-Amino-5- (2-nitrobenzoyl) -tiazol-2-ylamino/fenyl)etanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 4-Acetylfenyl-izotiokyanát a 2bróm-2'-nitroacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 87% výťažku, t.t. 264-265 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 - 7,78 (1H, m), 7,73 - 7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1573, 1472, 1420, 1273 cm ^_1.

Anál. vypočítané pre C18H14N4O4S: C, 56,54; H, 3,69; N, 14,65; S, 8,39. Zistené: C, 56,39; H, 3,73; N, 14,44; S, 8,31.

* Príklad C(25) /4-Amino-2-/4- (2-chlór-5-t rif luórmetyl-pyridin-2-yl-sulf anyl) fenylamino/-tiazol-5-yl/-(2-nitro-fenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 2-/4-(2-Chlór-4-trifluórmetylpyridin-2-yl-sulfanyl)-fenyl/-izo-tiokyanát a 2-bróm-2'nitroacetofenón poskytli oranžovú pevnú látku v 52% výťažku, t.t. 150-152 °C.

³H NMR (DMSO-de): δ 8,65 (lH,bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz) .

IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm ^_1.

Anál. vypočítané pre C22H13CIF3N5O3S: C, 47,87; H, 2,37-; N, 12,60;

S, 11,62; Cl, 6,42. Zistené: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S,

11,70; Cl, 6,52.

* Príklad C (26)

Metyl 3-/4-Amino-5- (2-metoxybenzoyl) -tiazol-2-ylamxno/benzoát

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C{1). 3-Metoxykarbonylfenylizotiokyanát a 2-bróm-2'-metoxy-acetofenón poskytli slonovinovú pevnú látku v 59% výťažku, t.t. 214-215 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,81 (1H, s), 8,12 - 7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J= 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J= 7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s).

FABMS(ΜΗ+): 327.

IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294

Anál. vypočítané pre Ci₉Hi7N₃O₄S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96; S,

8,36. Zistené: C, 59,41; H, 4,46; N, 10,93; S, 8,38.

* Príklad C(27) /4-Amino-2-/2- (4-chlórfenyl) -etylamino/-tiazol-5-yl/- (2-metoxy fenyl )-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). Produkt 4-chlórfenety1izotiokyanátu a 2-bróm-2' -metoxyacetofenónu bol extrahovaný 10% i PrOH/CHCl3. Získaná pevná látka bola premytá Et₂O za vzniku slonovinovej pevnej látky v 49% výťažku, 1.1. 150-151 °C.

^ςΗ NMR (DMSO-de): δ 8,53 (2H, bs), 7,87 (1H, bs), 7,39 - 7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,4 Hz), €,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,40 (2H, bs), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz).

FABMS (MH+): 388

IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm ^_1.

Anál. vypočítané pre C₁₉Hi₈C1N₃O₂S : C, 58,83; H, 4,68; N, 10,83; S, 8,27. Zistené: C, 58,70; H, 4,62; N, 10,75; S, 8,25.

* Príklad C(28) /4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) -tiazol-5-yl/- (2,4-dichlórfenyl)metanón

I

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 3-Pyridyl-izotiokyanát a 2,2',4' trichlóracetofenón poskytli žltú pevnú látku v 39% výťažku, t.t. 209-210 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (1H, s),8,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,16 (2H, bs), 8,06 (1H, bd, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).

FABMS (MH+): 365

IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C15H10CI2N4OS. 0,9 H₂O: C, 47,23; H, 3,12; N, 14,69; S,8,41. Zistené: C, 47,03; H, 3,09; N, 14,52; S, 8,42.

* Príklad C(29) /4-Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-tiazol-5-yl/-(2-metoxyfenyl)metanón

och₃

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 3-Pyridyl-izotiokyanát a 2-bróm2'-metoxyacetofenón poskytli takmer bielu/slonovinovú pevnú látku v 67% výťažku, t.t. 245-246 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): Ô 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 8,00 (2H, bs), 7,44 - 7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6

Hz), 7,09 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (IH, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (3H, s). ·

FABMS (MH+): 327

IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm“¹.

Anál. vypočítané pre C1GH14N4O2S: C, 58,88; H, -4,32; N, 17,17; S, 9,28. Zistené: C, 58,84; H, 4,33; N, 17,07; S, 9,90.

* Príklad C(30) /4-.Amino-2-(pyridin-3-ylamino)-tiazol-5-yl/-naftalen-2-yl- metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom ako je popísané v príklade C(l). 3-Pyridyl-izotiokyanát a 2-bróm2'-acetofenón poskytli, po rekryštalizácii z EtOH, žltú pevnú látku v 12% výťažku, t.t. 242-243 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,97 (IH, s), 8,82 (IH, d, J = 2,5 Hz), 8,36 8,18 (3H, m), 8,13 (IH, ddd, J = 8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,08 - 7,93 (2H, m), 7,77 (IH, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,·60 (2H, ddd, J = 14,3, 10,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (IH, dd, J = 8,4, 5,0 Hz).

FABMS (MH+): 347.

IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm“¹.

Anál. vypočítané pre C19H14N4OS: C, -65,88; Ή, 4,07; N, 16,17; S, 9,26. Zistené: C, 65,80; H, 4,09; N, 16,09; S, 9,34.

* Príklad 0(31) /4-Amino-2-(2-metoxy-benzylamino)-tiazol-5-yl/-(5-chlór-benzofuran-2-yl)-metanón

a

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 2-Metoxybenzyl-izotiokyanát a 2brómacetyl-5-chlórbenzofurán poskytli 62% výťažok žltého prášku, t.t. 241-242 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 9,17 (1H, bs), 8,78 (1H, bs), 8,21 (1H, bs), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = -9,0 Hz),7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, bs), 3,82 (3H, s).

FABMS (MH+): 414/416.

Anál. vypočítané pre C₂oHi6N₃0₃ClS: C, 58,04; H, 3,90; N, 10,15; S, 7,75; Cl, 8,57. Zistené: C, 57,97; H, 3,85; N, 10,11; S, 7,85; Cl, 8,63. .

* Príklad C(32) /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) -tiazol-5-yl/- (2-metoxyfenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísané v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (ňngl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2'-metoxyacetofenón poskytli 72% výťažok amorfného žltého prášku, t.t. 180-185 °C (rozkl.).

¹H NMR (DMSO-de): δ 12,40, (1H, bs), 10,61 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, bs), 7,83 (1H, bs), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4, 7,6, 1,6 Hz), 7,24 - 7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H,s).

FABMS (MH+): 366.

Anál. vypočítané pre Ci₈Hi₅N₅O₂S . 0,5 H₂O: C, 57,74; H, 4,31; N,

18,71; S, 8,56. Zistené: C, 57,78; H, 4,29; N, 18,64; S, 8,53. * Príklad C(33)

4-/4-Amino-5-(2,4-dimetoxy-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 2-bróm-2',4'-dimetoxyacetofenón poskytli 75% výťažok žltého prášku, t.t. 249-250 °C.

³H NMR (DMSO-de): δ 10,93 (1H, bs), 7,93 (2H, bs), 7,75 (4H, bs), 7,25 (2H, bs), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J % 8,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s).

FABMS (MH+): 435.

Anál. vypočítané pre C18H18N4O5S2: C, 49,76; H, 4,18; N, 12,89; S, 14,86.

* Príklad C(34)

Etyl 4-/4-Amino-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-tiazol-5-karbonyl/benzoát

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a etyl 4-brómacetylbenzoát poskytli 95% výťažok žltého prášku, t.t. 225-227 °C.

*H NMR (DMSO-d₆): δ 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, bs), 8,04 (2H, d, J =

8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, bs), 7,26 (2H, bs),

4,33 (2Η, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).

FABMS (MH+): 447.

I

Anál. vypočítané pre C19H18N4O5S2 . 0,4 H₂0: C, 50,30; H, 4,18; N, 12,38; S, 14,13. Zistené: C, 50,11; H, 3,97; N, 12,26; S, 14,14. * Príklad C(35)

4-/4-Amino-5- (2, 4-dimetyl-benzoyl) -tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom popísaným v príklade C(l) . 4-Izotiokyanátbenzénsulfónamid a 2-bróm-2',4'-dimetylacetofenón poskytli 75% výťažok žltého prášku, t.t. 242-244 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (1H, bs), 8,00 (2H, bs), 7,76 (2H, d, J =

9,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, bs), 7,22 (1H, d, J =

7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s),

2,23 (3H, s).

FABMS (MH+): 403.

Anál. vypočítané pre Ci₈Hi₈N₄O₃S₂: C, 53,71; H, 4,51; N, 13,92; S, 15,92. Zistené: C, 53,47; H, 4,54; N, 13,69; S, 15,83.

* Príklad C(36) /4-Amino-2-/4- (2-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-yl-sulfanyl) fenylamino/-tiazol-5-yl/- (2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl) metanón ih₂ f₃c‘ s

Cl cf₃ :i

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom popísaným v príklade C(l). 2-/4-(2-chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-yl-sulfanyl)fenyl/izotiokyanát a 2-bróm-2·', 6' dichlór-4'-trifluórmetyl-acetofenón poskytli oranžovú pevnú látku v 52% výťažku, t.t. 130-132 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,65 (1H, bs), 8,38 (1H, bs), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).

IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm’¹.

Anál. vypočítané pre C22H13CIF3N5O3S2: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S_r 11,62; Cl, 6,42. Zistené: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; Cl, 6,52.

* Príklad C (37) /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino/-tiazol-5-yl/- (2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2',6'dichlór-4'-trifluórmetyl-acetofenón poskytli žltú pevnú látku v 56% výťažku, ktorá sa rozkladala pri teplote nad 180 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 12,45 (1H, bd, J = 16,0 Hz), 11,10-10,80 (lH,s), 8,00 (2H, s), 7,70 - 7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz) .

IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm¹.

FABMS (MH+): 472.

Anál. vypočítané pre C18H10CI2F3N5OS . 0,6 HOAc . 0,1 CH2CI2 . H₂O: C,

45,58; Η, 2,95; N, 12,18; S, 5,69; Cl, 13,92. Zistené: C, 45,70; H, 3,05; N, 12,45; Cl, 13,87.

* Príklad C (38)

4-/4-Amino-5-(2,6-dichlór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanátbenzénsulfónamid a 2-bróm-2',6'-dichlór-4'-(trifluórmetylJacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z EtOH/H2O a sušení cez benzénový azeotrop, žltú pevnú látku v 46% výťažku, t.t. 294-296 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz).

HRFABMS (MH+): Vypočítané pre C17H12CI2F3N4O3S2 (MH+): 510,9680. Zistené: 510,9697.

Anál. vypočítané pre C17H12CI2F3N4O3S2. 0,1 H₂0 . CeH₆: C, 40,28; H, 2,51; N, 10,30; S, 11,97; Cl, 13,51. Zistené: C, 40,58; H, 2,28; N, 10,75; S, 12,31; Cl, 13,61.

* Príklad C(39)

Fenyl 4-/4-Amino-2-(4-sulfamoylfenylamino)-tiazol-5-karbonyl/benzoát

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanátbenzénsulfónamid a 4-(brómacetyl)fenyl benzoát poskytli žltú pevnú látku v 77% výťažku, t.t. nad 300 °C.

I ^ΧΗ NMR (DMSO-de): Ô 11,13 (1H, s), 8,26 (2H, bs), 8,15 (2H, dd, J =

I

7,2, 1,6 Hz), 7,83 - 7,73 (7H, m), 7,66 - 7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, bs).

HRFABMS (MH+): Vypočítané: 95,0797. Zistené: 495,0812.

Anál. vypočítané pre C₂₃Hi₈N₄O5S₂. 0,2 H₂O: C, 55,45; H, 3,72; N, 11,25; S, 12,87. Zistené: C, 55,34; H, 3,592; N, 11,01; S, 12,83.

* Príklad 40:

/4-Amino-2- (4-met oxyf eny lamino) -tiazol-5-yl/- (4-metyl-lHimidazol-5-yl)metanón

5-Brómacetyl-4-metyl-lH-imidazol, ktorý má štruktúrny vzorec: ff _u bol pripravený prvý, nasledujúcim

postupom. Bróm (0,40 ml, 7,77 mmol) bol pridávaný po kvapkách do roztoku 5-acetyl-4-metyl—lH-imidazolu (964 mg; 7,77 mmol; LaMattina a kol., J. Org. Chem., zv. 48 (1983), str. 897-898) v HOAc (20 ml). Po dvoch dňoch bola HOAc odstránená vo vákuu a zvyšok bol rozdelený CH₂C1₂ a nasýteným NaHCO₃ . Organická vrstva bola premytá solným roztokom, sušená nad Na₂SO₄ a odparená za získania svetlohnedej pevnej látky, 625 mg (40% výťažok), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

NMR (DMSO-de): δ 12,65 (1H, bs), 7,67 (1H, s), 4,62 (2H, s), 2,44 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-Metoxy-fenylizotiokyanát a 5-brómacetyl-4-metyl-lH-imidazol poskytli žltý prášok v 57% výťažku, t.t. 245-50 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 12,28 (1H, bs), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz),

3,75 (3H, s), 2,50 (3H, s).

HRFABMS (M+Na+): Vypočítané: 325,0844. Zistené: 352,0840.

Anál. vypočítané pre Ci₅Hi₅N₅O₂S. 0,5 H₂0: C, 53,24; H, 4,77; N, 20,70; S, 9,48. Zistené: C, 53,43; H, 4,78; N, 20,54; S, 9,38.

* Príklad C(41) /4-Amino-2-(4-imidazol-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/-(2,4-dimetylfenyl)metanón

1-(4-Izotiokyanát-fenyl)-1H-imidazol, vzorec ' b°l pripravený prvý ktorý má štruktúrny Do roztoku

1-(4-aminofenyl)-1H-imidazolu (l,00g, 6,30 mmol; Venuti a kol., J.Med.Chem., zv. 31 (1988). str. 2136-2145) v acetóne (10 ml) bol pri 0 °C súčasne pridávaný roztok tiofosgénu (580 mikrolitrov,

7,6 mmol) v acetóne (15 ml) a roztok 25% Na₂CO₃ (15 ml). Zmes bola miešaná pri 0 °C počas 0,5 hodín a bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti počas 1,5 hodiny. Acetát bol odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol zriedený vodou. Smotanovo zafarbená zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a sušená pod vysokým vákuom za vzniku 1,20 g (95% výťažok suroviny) svetlej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,33 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H, d, J =

8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). l-(4-Izotiokyanát-fenyl)-1H-imidazol a 2-bróm-2', 4'-dimetylacetofenón poskytli žltý prášok v 14% výťažku, t.t. 180-180,5 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, bs), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, bs), 7,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20' (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm'¹.

FABMS (MH+): 390.

Anál. vypočítané pre C21H19N5OS. 0,2 H₂O: C, 64,17; H, 4,97; N, 17,82; S, 8,16. Zistené: C, 64,14; H, 4,98; N, 17,68; S, 8,21.

* Príklad C(42):

/4-Amino-2-(4-imidazol-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/-(3-metyltiofen-2-yl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným ako je popísaný v príklade C(l). 1-(4-Izotiokyanát-fenyl)-lHimidazol (z príkladu C(41)) a 2-brómacetyl-3-metyl-tiofén (z príkladu C(19)) poskytli žltú pevnú látku v 83% výťažku, t.t. vyššia _;než 300 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, bs), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, J = 4,7), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s).

IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm¹ .

Anál. vypočítané pre C17H16N5OS2: C, 56,67; H, 3,96; N, 18,36; S, 16,81. Zistené: C, 56,38; H, 4,06; N, 18,13; S, 16,67.

* Príklad C(43) /4-Araino-2-(lH-benzimidazol-5-ylamino) -tiazol-5-yl/- (1-metyl-lHpyrol-2-yl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-chlóracetyl-N-metylpyrol(Croce a kol., Synthesis (1990), str. 212-213) poskytli žltú pevnú látku v 42% výťažku, t.t. 284-285 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 12,43 (1H, bs), 10,65 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, bs), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7,

1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J= 3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s).

HRFABMS (MH+): Vypočítané: 339,1028. Zistené: 339,1024.

Anál. vypočítané pre Ci₆Hi₄N₆OS . 0,3 H₂O: C, 55,90; H, 4,28; N, 24,45; S, 9,33. Zistené: C, 56,08; H, 4,28; N, 24,46; S, 9,33.

* Príklad C(44): l-/4-/4-Amino-5-(3-metyl-tiofén-2-karbonyl) tiazol-2-ylamino/-fenyl/etanón

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Acetylfenyl-izotiokyanát a

2-brómacetyl-3-metyl-tiofén (z príkladu C (19)) poskytli žltú pevnú látku v 89 % výťažku, t.t. 171-172 °C.

³H NMR (DMSO-dg): δ 11,14 (1H, s), 8,22 (2H, bs), 7,95 (2H, d, J

9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz, 7,00 (1H,‘ d, J = 5,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s).

IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm^-1.

FABMS (MH+): 357.

Anál. vypočítané pre CnHi5N₃O₂S2 . 0,5 H₂O: C, 55,72; H, 4,40; N, 11,47; S, 17,50. Zistené: C, 55,92; H, 4,44; N, 11,51; S, 17,44.

* Príklad C (45) trans-3RS-Amino-4RS-/4-/4-amino-5-(3-metyltiofén-2-karbonyl)- tiazol-2-ylamino/benzoyl/-dihydrofuran-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). Produkt 4-izotiokyanátbenzoyl-DL-homoserín-laktónu a 2-brómacetyl-3-metyl-tiofénu (z príkladu C (19)) bol extrahovaný v 10% i-PrOH/CHCl3. Blesková chromatografia na kolóne so stúpajúcim gradientom 2-3-4-5-6% MeOH/CH₂Cl2 poskytla žltú pevnú látku v 43% výťažku, t.t. 162-163 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, bs), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz, 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J 10,2, 8,7, 6,7).

IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm’¹.

FABMS (MH+): 443.

Anál. vypočítané pre C20H18N4O4S2 . 0,4 H₂O: C, 53,41; H, 4,21; N,

12,46; S, 14,26. Zistené: C, 53,56; H, 4,28; N, 12,30; S, 14,43.

* Príklad C(46):

Etyl 3RS-/4-Amino-5- (3-metyl-tiofén-2-karbonyl) -tiazol-2-ylamino/ butyrát

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). Produkt etyl dl-3izotiokyanát-butyrátu a 2-brómacetyl-3-metyl-tiófén (z príkladu C (19)) bol extrahovaný 10% i-PrOH/CHCl₃ . Blesková chromatografia na kolóne s 3% MeOH/CH₂Cl2 poskytla žltú pevnú látku v 45% výťažku t.t. 129-130 °C.

³H NMR (DMSO-dg): δ 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, bs), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 5,0 Hz, 4,05 (2H, q, J =

7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m).

IR (KBr): 3307, 3213, 1976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm^-1.

FABMS (MH+): 353.

Anál. vypočítané pre Ci₅H₁₉N₃O₃S₂ : C, 50,97; H, 5,42; N, 11,89; S, 18,41. Zistené: C, 50,81; H, 5,39; N, 11,72; S, 17,97.

* Príklad C(47): 4-/4-Amino-5-(4-metyl-tiazol-5-karbonyl)tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

5-Brómacetyl-4-metyl-tiazol, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený, ako je popísané od Sych a kol., J. Gen. Chem. USSR, zv. 32 (1996), str. 970-975. Bróm (0,75 ml, 7,77 mmol) bol pridávaný po kvapkách do roztoku 1-(4-metyl-tiazol-5-yl)-etanónu (2,05 mg, 14,5 mmol; Ganapathi a kol·., Proc.-Indián Acad. Sci. Sect. A, zv. 22 (1945), str. 362-378) v HQAc (3 ml). Zmes bola miešaná pri 85 °C počas 1,5 hodiny a stal sa z nej žltý koláč.

Bola pridaná HOAc (3 ml), a počas 1,5 hodiny bolo všetko ponechané ochladiť. HOAc bola odstránená vo vákuu a zvyšok bol rozdelený medzi CH2CI2 a nasýtený vodný NaHCO3. Organická vrstva bola premytá soľankou, sušená nad NazSO₄ a odparená za vzniku čiernej pevnej látky, výťažok 1,3 g (41%), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-izotiokyanát-benzénsulfónamid a 5-brómacetyl-4-metyl-tiazol poskytli hnedú pevnú látku v 31 % výťažku, t.t. 262-266 °C.

¹H NMR (DMSO-de) : δ 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, bs),

7,78 (4H, bs), 7,72 (2H, bs), 2,55 (3H, s).

Anál. vypočítané pre Ci₆Hi3N₅O₃S3 : C, 45,52; H, 3,31; N, 17,11; S, 24,32. Zistené: C, 42,28; H, 3,33; N, 17,15; S, 24,52.

* Príklad C (48): 4-/4-Amino-5-(3-metyl-tiofén-2-karbonyl)tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 2-brómacetyl-3-metyl-tiofén (z príkladu C (19)) poskytli žltú pevnú látku v 69 % výťažku, t.t. 284,5-286,0 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): δ 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).

Anál. vypočítané pre C15H14N4O3S3: C, 45,67; H, 3,58; N, 14,20; S,

24,39. Zistené: C, 45,52; H, 3,58; N, 14,04; S, 24,36.

* Príklad C(49): 4-/4-Amino-5-(3-metyl-benzo/b/tiofén-2karbonyl)-tiazol-2-yl-amino/benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l) . 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 2-(2-brómacetyl)-3-metyl-benzo/b/tiofén poskytli žltý pevný prášok v 73% výťažku, t.t. 274,0-275,5 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,17 (1H, bs), 8,33 (2H, bs), 8,04 -7,97 (1H, m, 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, bs), 7,51-7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).

Anál. vypočítané pre C19H16N4O3S3 : C, 51,33; H, 3,63; N, 12,60; S, 21,64. Zistené: C, 51,19; H, 3,67; N, 12,31; S, 21,37.

* Príklad C(50): 4-/4-Amino-5-(2,5-dimetyl-tiofén-3-karbonyl)t iazol-2-ylamino/-benzénsulf ónamid

3-Brómacetyl-2,5-dimetyl-tiofén, ktorý má štruktúrny vzorec , bol pripravený spôsobom analogickým k o ch₃ postupu prípravy 2-bróm-2'-jódacetofenónu z príkladu C(12) . 3Acetyl-2,5-dimetyltiofén (6,83 g, 44,3 mmol) poskytol 10,1 g (98% výťažok) žltého oleja, ktorý bol použitý bez použitia ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,22 (IH, s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l) . 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 3-brómacetyl-2,5-dimetyl-tiofén poskytli žltý prášok v 69 % výťažku, t.t. 163-265 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 11,02 (IH, s), 8,05 (2H, bs), 7,76 (4H, s),

7,25 (2H, s), 6,87 (IH, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s).

Anál. vypočítané pre Ci₆H₁₆N4O₃S₃ : C, 47,04; H, 3,95; N, 13,71; S, 23,55. Zistené: C, 47,01; H, 3,92; N, 13,62; S, 23,47.

* Príklad C(51): 4-/4-Ämino-5-(2-oxo-l, 2,3,4tetrahydrochinolín-6-karbonyl)-tiazol-2-ylamino/benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 6-(brómacetyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín poskytli sivožltú pevnú látkuv 48% výťažku, t.t. 300-305 °C(d).

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (IH, s), 10,32 (IH, s), 8,17 (2H, bs), 7,82-7,70 (4H, m), 7,58 - 7,45 (3H, m), 7,27 (IH, s), 6,90 (IH, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J = 7,7 Hz).

IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C19H18N5O4S2 (MH+): 444,0800. Zistené:

444,0816.

Anál. vypočítané pre Ci₉HnN₅O₄S₂ . 0,6 MeOH: C, 50,88; H, 4,23; N,

15,13; S, 13,86. Zistené: C, 51,02; H, 4,00; N, 15,00; S, 13,60.

* Príklad C(52) : /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol5-yl/-(2,6-dichlór-fenyl)-metanón

2-Bróm-2',6'-dichlór-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

.Br bol pripravený takto: Do 2', 6'-dichlóracetofenónu (1,0 g, 5,30 mmol) v-HOAc (5 ml) bol pridaný po kvapkách bróm (272 mikrolitrov, 5,30 mmol) . Zmes bola ohrievaná na 90 °C počas 1 hodiny, potom bola zriedená ladovou vodou a rozdelená medzi éter a nasýtený vodný NaHC0₃. Organická vrstva bola premytá solankou, sušená nad MgSO₄, koncentrovaná a dvakrát azeotropicky destilovaná s heptánom za získania 1,41 g (100% výťažok) svetložltého oleja, ktorý zodpovedal ¹H NMR a IR popísaným predtým (pozri Mlotkowska a kol., Pol. J. Chem., zv. 55 (1981), str. 631-642) a bol použitý bez ďalšej/purifikácie.

^TH NMR (CDC1₃): δ 7,39 - 7,33 (3H, m), 4,23 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Phaxm. Chem. J.

(Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2‘, 6'dichlór-acetofenón (z príkladu C(52) poskytli žltú pevnú látku v 47% výťažku, t.t. 203-208 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22-7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76-7,36 (5H, m),

7,19 (1Η, d, J = 8,4 Hz).

Anaí. vypočítané pre CnHi₂N₅OSCl₂: C, 50,51; H, 2,74; N, 17,32; S, 7,93; Cl, 17,54. Zistené: C, 50,32; H, 2,78; N, 17,11; S', 7,91; Cl, 17,75.

* Príklad C (53) : /4-Amino-2-/4-(lH-imidazol-2-yl)fenylamino/tiazol-5-yl/-(2,6-dichlór-4-trifluórmetyl-fenyl)metanón

bol najprv pripravený nasledujúcim postupom: Do roztoku 2fenylimidazolu (5,00 g, 34,7 mmol) v kone. H₂SO4 (20 ml) bol pri 0 °C pridaný roztok kone. HNO₃ (2,2 ml, 35 mmol) v kone. H₂SO₄ (5 ml). Získaná hnedá zmes bola miešaná pri 0 °C počas 2 hodín a ochladená rozdrveným ľadom. Vytvorila sa bledá biela zrazenina, ktorá bola filtrovaná. Filtrát bol upravený na pH 9 pomocou 2N NaOH. Vytvorila sa žltá zrazenina, ktorá bola odfiltrovaná, premytá H₂O a rekryštalizovala z vriaceho MeOH za vzniku 3,0 g (46% výťažok) žltej pevnej látky. Tento surový produkt bol použitý bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.

^XH NMR (MeOH-d₄): δ 8,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, s).

CVO^NH2

4-(lH-Imidazol-2-yl)anilín, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol ďalej pripravený nasledujúcim postupom. Do suspenzie 2-(4nitro-fenyl)-lH-imidazolu (1,5 g, 7,93 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) bol pridaný 10% Pd-C (250 mg). Získaná zmes bola miešaná pod atmosférou H₂ počas 5 hodín. Zmes bola filtrovaná cez vložku z Celitu. Filtrát bol koncentrovaný pri zníženom tlaku za získania 1,20 g (95% výťažok surového oleja) červenej živice, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

2-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-lH-imidazol, ktorý má štruktúrny vzorec:

•ncs bol pripravený postupom analogickým k príprave 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)-ΙΗ-imidazolu z príkladu C(41). 4-(lH-Imidazol-2-yl)anilín poskytol bledohnedú pevnú látku, ktorá rekryštalizovala z CHC1₃ v 85% výťažku, a bola použitá bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.

¹H NMR (MeOH-de): δ 7,88 (4H, bd, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l) . 4-1zotiokyanát-fenyl)1Himidazol a 2-bróm-2',6'-dichlór-4'-trifluórmetyl-acetofenón poskytli, po purifikácii pomocou preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie s MeOH:CHCl₃ (8:92) ako eluens, žltú pevnú látku v 21% výťažku, t.t. 195-197 °C(d).

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 11,10 (IH, s), 8,18 (IH, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, bs).

IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm“¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C₂oHiCl₂F₃N₅OS (MH+): 498,0170. Zistené: 498,0183.

Anál. vypočítané pre C₂₀Hi₂Cl₂F₃N₅OS . H₂O: C, 46,52; H, 2,73; N, 13,56; Cl, 13,73; S, 6,21. Zistené: C, 46,45; H, 2,78; N 13,40; Cl, 13,73; S, 6,11.

* Príklad C(54): /4-Amino-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)tiazol-5-yl/-(2,4-di-metylfenyl)-metanón

4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)morfolín, ktorý má štruktúru vzorca:

0-0-

, bol pripravený takto. Do 4-morfolínanilínu (2,0 g, 11,2 mol) a trietylamínu (5,01 ml, 35,9 mmol) v THF (200 ml) pri 0 °C bol pridaný po kvapkách tiofosgén (1,03 ml, 13,5 mmol). Zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc, a potom bola rozdelená medzi éter a vodu. Éterová vrstva bola premytá vodou a solankou, sušená nad MgSOa a koncentrovaná za vzniku 2,46 g (99%) tmavohnedej pevné látky.

^XH NMR (CDCls): δ 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J =5,0 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)morfolín a 2-bróm-2',4'-dimetylacetofenón poskytli žltú pevnú látku v 28% výťažku, t.t. 253-254,5 °C.

³H NMR (DMSO-ds): δ 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, bs), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J =

7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s).

Analyt.; vypočítané pre C22H24N4O2S : C, 64,68; H, 5,92; N, 13,71; S,

7,85. Zistené: C, 64,49; H, 5,97;N, 13,64; S, 7,93.

* Príklad C(55): /4-Amino-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)tiazol5-yl/-(2,6-dichlór-fenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola v podstate pripravená spôsobom popísaným v príklade C(l). 4-{4-1zotiokyanát-fenyl)morfolín (z príkladu C(54)) a 2-bróm-2',6'-dichlóracetofenón (z príkladu C(52)) poskytli žltú pevnú látku v 9% výťažku, t.t. 245275 °C(d).

¹H NMR (DMSO-de): δ 10,58 (1H, s), 8,02 (2H, bs), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H,dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).

Anál. vypočítané pre C₂₀H₁₈N₄O₂SCl: C, 53,46; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,14; Cl, 15,78. Zistené: C, 53,39; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,21;

Cl, 15,71.

* Príklad C(56):

Etyl 4-/4-amino-5-(2,6-dichlórbenzoyl)-tiazol-2-ylamino/benzoát

HaCH_aCtf

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom, ako je popísaným v príklade C(l). 4-Etoxykarbonylfenyl izotiokyanát a 2-bróm-2',6'-dichlóracetofenón (z príkladu C(52)) poskytli amorfnú žltú pevnú látku v 48% výťažku.

²H NMR _;.(DMSO-de) : δ 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 - 7,40 (3H, m), 4,27 (2H, q, J % 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz) .

Anál. vypočítané pre Ci9Hi₅N₃O₃SCl₂: C, 52,30; H, 3,47; N, 9,63; S, 7,35; Cl, 16,25. Zistené: C, 52,50; H, 3,42; N, 9,63; S, 7,44; Cl, 16,26.

* Príklad C(57) : (4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)tiazol5-yl/- (2,4,6-tri-metylfenyl)-metanón ih₂

2-Bróm-2',4',6'-trimety1-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec

I ch₃ , bol pripravený postupom analogickým k spôsobu prípravy 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12). 2,4,6Tri-metylacetofenón (1,50 g, 9,25 mmol) poskytol 2,26 g (100 %) číreho oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CDC1₃): δ 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.}., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2',4', 6'tri- metyl-acetofenón poskytli žltý prášok v 26% výťažku, ktorá sa rozkladala nad teplotou 185 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 12,42 (1H, bs), 10,66 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, bs), 7,75 (1H, bs), 7,44 (1H, bs), 7,16 (1H, d, J = 8,7), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s).

HRFABMS (MH+): Vypočít.: 378,1389. Zist.: 378,1381.

Anál. vypočítané pre C20H19N5OS . 0,3 H₂O: C, 62,74; H, 5,16; N, 18,29; S, 8,37. Zistené: C, 62,96; H, 5,14; N, 18,24; S, 8,35.

* Príklad C(58) : /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol5-yl/-(2,3,6-tri-metylfenyl)-metanón

2-Bróm-2',3 ,6'-trimety1-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol pripravený analogickým postupom k 2-bróm-2'-jód-acetofenónu v príklade C(12). 2',3',6'-trimetylacetofenón (1,50 g, 9,25 mmol) poskytol 2,10 g (93%) číreho oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotibkyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J.

(Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2',3',6'tri-metyl-acetofenón poskytli žltý prášok v 70% výťažku, ktorý sa rozkladal pri teplote nad 196 °C.

NMR (DMSO-de): δ 12,41 (1H, bs), 10,65 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, bs), 7,70 (1H, bs), 7,52 (1H, bs), 7,17 (1H, dd, J=

8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s).

Anál. vypočítané pre C20H19N5OS: C, 63,64; H, 5,07; N, 18,55; S, 8,50. Zistené: C, 63,40; H, 5,17; N, 18,37; S, 8,36.

* Príklad C(59): /4-Amino-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-tiazol-5yl/-(3,5-dimetyl-pyridin-4-yl)-metanón

Najprv bol pripravený 4-(brómacetyl)-3,5-dimetylpyridín hydrobromid, ktorý má štruktúrny vzorec: nasledujúcim postupom.

4-Acetyl-3,5-dimetylpyridín (500 mg, 3,36 mmol; Kutney a kol., Can.J.Chem., zv. 41 (1963), str. 695-702) bol rozpustený v 30% HBr v kyseline octovej (1 ml), zahriaty na 70 °C a spracovaný so zmesou brómu (0,17 ml, 3,36 mmol) v 30% HBr v kyseline octovej (0,5 ml). Po 2 hodinách bola zmes ponechaná ochladiť na teplotu okolia a bol pridaný éter (8 ml). Získaná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá éterom (2x), a sušená za získania 1,03 g (100%) fialovej pevnej látky, t.t. 222-225 °C, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

ΊΟ

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-benzénsulfónamid a 4(brómacetyl)-3,5-dimetylpyridín-hydrobromid poskytli pevnou látku, ktorá bola purifikovaná chromatografiou na kolóne s 10% MeOH/CHCl₃ a kryštalizovala z MeOH za získania 35 mg (51%) amorfnej žltej pevnej látky.

³H NMR (DMSO-de): δ 11,09 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,18 (2H, bs),

7,74 (4H, dd, J= 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).

IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm^-1.

HRFABMS: Vypočít. pre C17H18N5O3S2 (MH+): 404,0851. Zist. :404,0840

Anál. vypočítané pre C17H17N5O3S2 · 0,4 H₂O . 0,3 MeOH: C, 49,44; H, 4,56; N-, 16,66; S, 15,26. Zistené: C, 49,13; H, 4,31; N, 16,61; S,

15,10.

* Príklad C(60): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)tiazol5-yl/-(2,6-di-metyl-fenyl)-metanón

2',6'-Dimetylacetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol pripravený postupom pre o-nitro-acetofenón (Reynolds a kol., Org.Syn.Coli., zv.IV (1963), str. 708-710). 2,6-Dimetylbenzoová kyselina (3,00 g, 20,0 mmol) poskytla 2,56 g (86% výťažok) žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCIa): δ 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s).

2-Bróm-2',6'-dimety1-acetofenón, so štruktúrnym vzorcom:

bol pripravený spôsobom analogickým k 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12). 2 ’, 6' -dimetylacetof enón (1,50 g, 10,1 mmol) poskytol 2,04 g (89% výťažok) číreho oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

*H NMR (CDCla): δ 7,21 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, s), 2,26 (6H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J.

(Angl. prekl.}., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2',6'dimetyl-acetofenón poskytli žltú pevnú látku v 71% výťažku, ktorá sa rozkladala nad 185 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 12,41 (1H, bs), 10,67 (1H, bs), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s) .

HRFABMS (MH+): Vypočít.: 364,1232. Zistené: 364,1227.

Anál. vypočítané pre C19H17N5OS. 0,3 CH₃OH: C, 62,14; H, 4,92; N, 18,77; S, 8,60. Zistené: C, 62,43; H, 5,15; N, 18,91; S, 8,60.

* Príklad C (61): /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol5-yl/- (2-metyl-6- nitrofenyl) -metanón

2'-Metyl-6'-nitroacetofenón, so štruktúrnym vzorcom bol pripravený podía postupu pre o-nitro-acetofenón Reynolds a kol., Org.Syn. Coli., zv. IV, (1963), str

Metyl-6-nitrobenzoová kyselina (15,0 g, 82,8 mmol) poskytla 14,7 g (99% výťažok) žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

(pozri

708-710.) 272 ²Η NMR (CDC13): δ 8,04 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz),¹ 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).

o k°l pripravený spôsobom analogickým k 52-Bróm-2'-metyl-6'-nitroacetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

B brómacetyl-4-metyl-lH-imidazolu v príklade C(40). Surový 2'metyl6'-nitroacetofenón (1,56 g, 8,72 ml) poskytol bielu pevnú látku, 2,17 g (97% výťažok), ktorý bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC13): δ 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, t = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-2'-metylθ'-nitroacetof enón poskytli hnedú pevnú látku v 32% výťažku, t.t. 198-201 °C.

³H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (1H, bs), 10,78 (1H, bs), 8,17 ( 1H, d, J = 10,6 Hz), 8,00 (2H, bs), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d,

J = 7,5 Hz), 7,62 - 7,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s)..

HRFABMS (MH+): Vypočít.: 395,0926. Zistené: 395,0920.

Anál. vypočítané pre Ci₈Hi4N₆O₃S. 0,5 H₂0: C, 53,59; H, 3,75; N, 20,83; S, 7,95. Zistené: C, 53,43; H, 3,67; N, 20,68; S, 7,81.

* Príklad C(62): /4-Amino-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)tiazol5-yl/-(2,6-di-metylfenyl)metanón

>3

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k príkladu C(l). 4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-morfolín (z príkladu C(54)) a 2-bróm-2', 6'-dimetylacetofenón (z príkladu C(60)) poskytli hnedú pevnú látku v 23% výťažku, t.t. 221-223 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, bs), 7,30 ( 2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 - 7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s).

HRFABMS (M+): Vypočít.: 408,1620. Zistené: 408,1607.

Anál. vypočítané pre C22H24N4O2S. 0,75 H₂0: C, 62,61; H, 6,09; N, 13,28; S, 7,60. Zistené: C, 62,64; H, 6,10; N, 13,05; S, 7,55.

* Príklad C(63): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-5-ylamino)tiazol-5-yl/-(3,5-di-chlórpyridin-4-yl)-metanón nh₂

4-Brómacetyl-3,5-dichlórpyridín, so štruktúrou vzorca:

bol najprv pripravený nasledujúcim spôsobom: Zmes 3,5-dichlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny (4,00 g, 20,9 mmol; Cale a kol., J.Med.Chem., zv. 32 (1989), str. 2178-2199), benzénu (20 ml), DMF (0,4 ml) a tionylchloridu (3,80 ml, 52,0 mmol) bola zahrievaná pod refluxom počas 60 min, ponechaná ochladiť na teplotu okolia, koncentrovaná vo vákuu, suspendovaná v éteri (20 ml), a opatrne spracovaná s roztokom trimetylsilyldiazometánu (25 ml 2,0M v hexáne). Po 72 hodinách bol po kvapkách opatrne pridávaný 48% HBr (18 ml) počas 20 min, s intenzívnym vývojom plynu. Po 30 minútach bola zmes opatrne alkalizovaná s NaHCO₃ a extrahovaná éterom. Éterová vrstva bola sušená nad Na2SO4 a odparená za vzniku oranžového oleja, ktorý bol purifikovaný kolónovou /74 chromatografiou s eluens 50% CH₂Cl₂/hex. s cieľom oddelenia 2,50 g (51%) 3,5-dichlórpyridín-4-karbonylchloridu ako žltého oleja, a získaním požadovaného produktu, 2,00 g (36%) bledo žltých kryštálov, ktoré tmavli pri teplote okolia, a ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie.

NMR (CDC1₃) : δ 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s).

Anál. vypočít.pre C7H₄BrCl₂NO . 0,02 Ο₆Ηι₄ : C, 31,60; H, 1,59; N, 5,18. Zistené: C, 31,92; H, 1,59; N, 5,24.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J.

(Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 4-(brómacetyl)3,5-dichlórpyridín poskytli produkt, ktorý bol extrahovaný v 10% MeOH/CHCl3 a kolónovou chromatografiou taktiež za získania žltej amorfnej pevnej látky, 198 mg (55%) . Analytická vzorka bola vyzrážaná z EtOH, t.t. 235-240 °C (d).

¹H NMR (CD3OD): δ 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, bs), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz),. 7,30 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz).

IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm^-1 .

HRFABMS : Vypočít. pre Ci₆HnCl₂N₆OS (MH+): 405,0092. Zistené: 405,0079.

Anál. vypočítané pre Ci6Hi₀Cl₂N₆OS. 1,1 H₂0: C, 45,51; H, 2,89; N, 19,77;C1, 16,68, S, 7,54. Zistené: C, 45,49; H, 2,59; N, 19,64;

Cl, 16,62; S, 7,43.

* Príklad C(64): 2S-/4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-5-ylamino)tiazol-5-karbonyl/-N-karbobenzyloxy-pyrolidón

2S-Brómacetyl-N-karbobenzyloxy-pyrolidín, ktorý má štruktúrny vzorec

Bt F z—F V , bol pripravený prvý nasledujúcim postupom. Kyslý chlorid N-karbobenzyloxy-L-prolínu (1,20 g, 4,80 mmol) bol vyrobený podľa Aoyama a kol., Chem. Pharm. Bull., zv. 29 (1981), str. 3249-3255, s oxalylchloridom a katalytickým množstvom DMF. Do roztoku surového kyslého chloridu v THF (5 ml) a MeCN (5 ml) pri 0 °C bol opatrne pridaný po kvapkách roztok trimetylsilyldiazometánu (5,0 ml v 2,0M v hex.), a zo začiatku bol pozorovaný intenzívny vývin plynu. Získaná červená suspenzia bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a bola miešaná cez noc. Potom bola hnedá zmes ponechaná ochladiť na 0 °C, opatrne bola spracovaná so zmesou 47% HBr (4,1 ml) a éteru (10 ml), nasledoval intenzívny vývin plynu. Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu okolia cez 1 hodinu, potom bola alkalizovaná nasýteným vodným NaHCCh (20 ml) a extrahovaná EtOAc (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy boli sušené nad Na₂SO4 a odparené za vzniku hnedého oleja, 1,57 g (100%), ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

NMR (CDC1₃) : δ 7,44-7,24 (5H. m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz) .

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým spôsobom k príkladu popísanému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J.

(Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2S-brómacetyl-Nkarbo-benzyloxy-pyrolidón poskytli pevnú látku, ktorá bola dvakrát vyzrážaná z iPrOH/hex za vzniku žltej amorfnej pevnej látky, 154 mg (54%), t.t.150-165 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J =0,6 Hz), 8,10-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J= 8.7, 34,8 Hz), 7,54-7,05 (5H, m), 5,17-4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30 - 4,18 (1H, bm), 2,33-1,70 (2H, bm).

IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm¹ .

HRFABMS : Vypočít. pre C23H23N6O3S (MH+): 463,1552. Zistené: 463,1538.

Anál. vypočítané pre C23H22N6O3S. 0,1 H₂0 .0,7 iPrOH: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,63. Zistené: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,22.

* Príklad C(65): 2S-/4-Amino-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-tiazol 5-karbonyl/-N-karbobenzyloxy-pyrolidí n

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Izotiokyanát-benzénsulfónamid a 2Sbrómacetyl-N-karbobenzyloxy-pyrolidín (pozri príklad C(64)) poskytli pevnú látku, ktorá bola purifikovaná chromatografiou na kolóne 5% eluens MeOH/CHCl₃ za vzniku žltej amorfnej pevnej látky, 140 mg (46%), t.t. 150-160 °C (d).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 11,05 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,98 (2H, bd, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m), 5,15-4,^: 89 (2H, m), 4,37-4,21 (1H, bm), 3,51-3,40 (2H, bm), 2,35 2,13 (1H, bm), 1,93 - 1,75 (3H, bm).

IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1427, 1420, 1157 cm^-1 .

HRFABMS : Vypočít. pre C22H23N5O5S2CS (M+Cs+): 634,0195. Zistené: 634,0215.

Anál. vypočítané pre C22H23N5O5S2 . 0,3 H₂O .0,1 CHCI3: C, 51,15; H, 4,60; N, 13,50; S, 12,36. Zistené: C, 51,36; H, 4,63; N, 13,31; S, 12,47.

Príklad C (66):

ΊΊ /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) -tiazol-5-yl/- (2 -bróm- 6metyl-fenyl)metanón

2'-Bróm-6'-metyl-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

* bol pripravený spôsobom podobným k o-nitro-acetofenónu (pozri Reynolds a kol., Org. Syn. Coli., zv.IV (1963) str. 708-710). Z 2 metyl-6-brómbenzoovej kyseliny (3,10 g, 14,4 mmol) bolo poskytnutých 2,45 g (80% výtažok) žltého oleja,-ktorý zodpovedal predtým popísanému materiálu NMR (Swenton a kol., J. Org. Chem., zv. 58 (1993), str. 3308-3316) a bol použitý bez ďalšej purifikácie.

2,2'-Dibróm-6^z-metyl-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec:

Br.

bol pripravený spôsobom analogickým k 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri Príklad C(12) . Surový 2'-bróm-6'-metylacetofenón (1,00 g, 4,69 mmol) poskytol 1,48 g žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR/CDC13): Ô 7,44-7,37 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 4,24 (2H

s), 2,31 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.)., zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2,2'-dibróm-6'metyl-acetofenón poskytli hnedú pevnú látku, v 32% výťažku, t.t.208-210 °C.

¹H NMR (DMSO-ds): δ 12,43 (1H, bs), 10,74 (1H, bs), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, bs), 7,4 (lH,bs), 7,44 (1H, d, J = 7,5

Hz), 7,28 - 7,14 (3H, m), 2,22 (2H, s).

ESIMS: (MH+): 428/430.

I

Anál. vypočítané pre Ci_BHi₄N₅OSBr . 1,0 H₂O: C, 48,44; H, 3,61; N, 15,69; S, 7,18, Br, 17,90. Zistené: C, 48,54; H, 3,69; N, 15,57; S, 7,11; Br, 17,88.

* Príklad C(67) : /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol-5-yl/- (3-metyl-bifenyl-2-yl) -metanón

1- (3-Metyl-bifenyl-2-yl)etanón, štruktúrneho vzorca:

bol pripravený nasledujúcim spôsobom. Do 2'-bróm-6'-metylacetofenónu (z príkladu C(66)); 760 mg, 3,58 mmol) a Pd(OAc)₂ (114 mg) v DMF (38 ml) pri 0 °C a pod Ar bola pridaná v prebytku kyselina fenylboritá (495 mg) a 2M vodný Na₂CČ>3 (1,6 ml). Zmes bola ohrievaná na 90 °C počas 3 hodín, potom bola zriedená vodou (50 ml) a extrahovaná éterom (2 x 100 ml). Éterové extrakty boli koncentrované na surový produkt, ktorý bol purifikovaný chromatograf iou na kolóne s 2-5% éter/hexánovým krokovým gradientom za získania 670 mg ( 89% výťažok) žltého oleja, použitého bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,44 - 7,31 (5H, m), 7,25 - 7,19 (2H, m), 7,167,09 (1H, m),2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s).

2- Brómacetyl-3-metyl-bifenyl, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol pripravený spôsobom analogickým k 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12)), Surový 1-(3-metyl-bifenyl-2-yl)etanón (295 mg, 1,40 mmol) poskytli žltý olej, ktorý bol použitý bez ďalšej

purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,48 - 7,18 (8H, m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s).

I

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lHbenzoimidazol (pozri Boev a kol., Phar,.Chem.J. (Angl. preklad), zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-brómacetyl-3-metylbifenyl poskytli žltú pevnú látku v 49% výťažku, t.t. 184-190 °C.

’Ή NMR (DMSO-dg): δ 8,13 (IH, s), 7,87 (IH, s), 7,53 (IH, d, J =

8,7 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,38 - 7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s). HRFABMS (M+): Vypočít.: 423,1389. Zistené: 426,1374.

Anál. vypočítané pre C24H19N5OS. 1,0 H₂0 .0,3 CH₃CN: C, 64,82; H, 4,84; N, 16,29; S, 7,03. Zistené: C, 64,88; H, 4,69; N, 16,40; S, 7,28.

* Príklad C(68): /4-Amino-2-(4-metoxy-benzylamino)-tiazol-5yl/-(2,5-dimetyl-tiofen-3-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom podobným postupu v príklade C(l). 3-Brómacetyl-2,5-dimetyl-tiofén (z príkladu C(52)) a 1-(2-izotiokyanáto-etyl)-4-metoxy-benzén poskytli bielu pevnú látku v 72% výťažku, t.t. 175 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 6,68 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41 (IH, s), 6,24 (IH, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).

IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm¹.

FABMS (MH+): 380

Anál. vypočítané pre C18H19N3O2S2 : C, 57,88; H, 5,13; N, 11,25; S, 17,17. Zistené: C, 57,97; H, 5,11; N. 11,53; S, 17,28.

* Príklad C(69): /4-Amino-2-/4-morfolin-4-yl-fenylamino/tiazol-5-yl)-(3,5-di-chlórpyridin-4-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-(4Izotiokyanáto-fenyl)-morfolín (z príkladu C(54)> a 4-brómacetyl3,5-dichlórpyridín (z príkladu C(63)) poskytli žltú pevnú látku v 58% výťažku, t.t. 291,5-292,5 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,75 (2H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, s), 8,01 (1H, bs), 7,30 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz).

FABMS (MH+): 450/452

Anál. vypočítané pre Ci₉HnN₅O2SCl₂ : C, 50,67; H, 3,80; N, 15,55;

S, 7,12, Cl, 15,74. Zistené: C, 50,55; H, 3,83; N, 12,59; S, 6,95; Cl, 15,47.

* Príklad C(70): /4-Ämino-2-/4-(4-metyl-piperazin-lyl)fenylamino/tiazol-5-yl/~(3,5-dichlór-pyridin-4-yl) -metanón ^Kŕ-0 l-Metyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin, nh₂ ktorý má štruktúrny vzorec:

bol pripravený ako prvý. Zmes 1-metyl-piperazínu (4,00 g, 39,9 mmol) a l-chlór-4-nitrobenzénu (3,14 g, 20,0 mmol) bola zahrievaná pri 80 °C počas 24 hodín, potom bola ponechaná ochladiť- a bola zriedená vodou. Vodná vrstva bola extrahovaná MeOH : CH2CI2 (20:80; 4x50 ml). Spojené organické vrstvy boli spojené nad MgSO₄, filtrované, koncentrované pri zníženom tlaku, a rekryštalizovali z etanolu za získania 3,2 g (75% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá zodpovedala predtým popísanému materiálu stanovením ^XH NMR (de Silva a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, zv. 9 (1993), str. 1611-1616) a bola použitá bez ďalšej purifikácie.

4-(4-Metyl-piperazin-l-yl)anilín, so štruktúrnym vzorcom:

potom bol pripravený nasledujúcim postupom. Do suspenzie 1-metyl-4-(4-nitrofenyl)piperazínu (2 g, 9,02 mmol) v absolútnom etanole (30 ml) bol pridaný 10% Pd-C (250 mg). Získaná zmes bola miešaná pod atmosférou H₂ počas 5 hodín, potom bola prefiltrovaná cez vložku z celitu. Filtrát bol koncentrovaný pri zníženom tlaku za získania 1,7 g (99% výťažok) hnedej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR-^:(CDC1₃): δ 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,15 (4H, t, J = 5,0Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, S).

1-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-metylpiperazín, ktorý má štruktúrny vzorec: “'\Z/^N“C3-^NCS bol pripravený postupom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)lH-imidazolu z príkladu C(41). 4-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-anilín poskytol 1,7 g (83% výťažok) smotanovo zafarbenej pevnej látky.

1.1. 118-120 °C. (lit. 120-122 °C, Galstuckova a kol., J.Org.Chem. USSR (Angl.preklad), zv.5 (1969), str. 1121-1124), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie. IR spektrum zodpovedalo spektru uvedenému Martvonom a koi., Chem. Zvesti, zv. 27 (1973), str. 808-810.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s).

Anál. vypočítané pre Ci₂Hi5N₃S : C, 61,77; H, 6,48; N, 18,01; S, 12,69. Zistené: C, 61,51; H, 6,56; N, 17,86; S, 13,69.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom podobným, ako je popísané v príklade C(l). l-(4-1 zotiokyanát-fenyl)-4-metylpiperazín a 4-brómacetyl-3,5-dichlór-pyridín (z príkladu C(63)) poskytli surový produkt, ktorý po rekryštalizácii s EtOH/H₂O poskytol 40 mg (23% výťažok) bledo hnedej pevnej látky. t.t. 150151 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00-8,41 (2H, m), 7,24 (2H, bs), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J % 5,0,

4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).

IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm^-1.

HRFABMŠ: Vypočítané pre C₂₀H₂iCl₂NgOS (MH+): 463,0875. Zistené: 563,0861.

Anál. vypočítané pre C₂oH₂₀N₆OSCl₂ . 0,6 H₂0 . 0,1 EtOH . 0,05 CHC1₃: C, 50,20; H, 5,06; N, 16,22; S, 6,19, Cl, 14,71. Zistené: C,

50,34; H, 5,11; N, 16,53; S, 6,43; Cl, 14,74.

* Príklad C(71): /4-Amino-2-/4-(4-metyl-piperazin-l-yl)fenylamino/-tiazol-5-/- (2,6-dichlór-fenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade C(l). l-(4-izotiokyanáto-fenyl)-4-metylpiperazín (z príkladu C(70)) a 2-bróm-2',6'-dichlór-acetofenón (z príkladu C(52)) poskytli, po rekryštalizácii s H₂0/ EtOH/CH₂Cl₂, 2,2 g (64% výťažok) žltej pevnej látky. t.t. 160-162 °C.

*H NMR (DMSO-de) : δ 10,60 (IH, s), 8,00 (2H, bs), 7,20-7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).

IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C₂iH₂₂Cl₂N₅OS (MH+): 462,0922. Zistené: 462,0906.

Anál. vypočítané pre C₂iH₂iN₅OSC1₂ . 0,5 H₂O . 1 EtOH . 0,1 CH₂C1₂:

C, 52,75; H, 5,40; N, 13,32; S, 6,10, Cl, 14,83. Zistené: C,

53,06; H, 5,37; N, 13,51; S, 6,26; Cl, 14,63.

* Príklad C(72): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)tiazol

5-yl/-(3,5-dibróm-tiofen-2-yl)-metanón

2-Acetyl-3,5-dibrómtiofén, so štruktúrnym vzorcom bol pripravený ako prvý nasledujúcim postupom. Do dibromtiofénu (2,0 g, 8,27 mmol) a acetylchloridu mmol) v éteru (3 ml) bol pridaný po častiach AICI3 (1,5 g, 11,2 mmol). Po 4 hodinách bol pridaný ďalší diel acetylchloridu a AICI3» zmes bola refluxovaná počas 1 hodiny a ponechaná ochladiť. Reakčná zmes bola opatrne ochladená ladom a extrahovaná éterom. Éterové vrstvy boli odfarbené aktívnym uhlím, sušené nad MgSO4 , prevedené cez vložku zo silikagélu a koncentrované za vzniku

1,8 g (77% výťažok) temne hnedého oleja, ktorý mal ^XH NMR spektrum zodpovedajúce vyššie popísanému, pozri del Agua a kol., J. Heterocycl. Chem., zv. 18 (1981),str. 1345-1347, a bol použitý bez ďalšej charakterizácie.

2-Brómacetyl-3,5-dibrómtiofén, ktorý má štruktúrny vzorec:

Br, bol potom pripravený postupom popísaným analogicky ^S 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad

C(12). 2-Acetyl-3,5-dibróm-tiofén (220 mg, 0,77 mmol) poskytol 295 mg temne hnedej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃) : δ7,13 (1H, s), 4,54 (2H, s).

Napokon látka uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(1). 6-IzotiokyanátolH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Ängl. preklad), zv. 24 (1990), str. 812-822), a 2-brómacetyl-3,5dibrómtiofén poskytli temne hnedú pevnú látku v 50% výťažku, t.t. 261-264 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 12,50 (1H, bs), 10,94 (2H, s), 8,27 (2H, bs), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, bs), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7).

HRFABMS (MH+): Vypočítané : 499,8673. Zistené: 499,8686.

Anál. vypočítané pre Ci5H9NsOS₂Br2 . 0,5 H₂0: C, 35,45; H, 1,98; N, 13,78; S, 12,62; Br, 31,45. Zistené: C, 35,37; H, 1,73; N, 13,52; S, 12,75; Br, 31,25.

* Príklad C(73): 4-/4-Amino-5-(3,5-dibróm-tiofén-2-karbonyl)tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Br

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-Izotiokyanátobenzénsulfónamid a 2-brómacetyl-3,5-dibróm-tiofén (z príkladu C(72)) poskytli žltý prášok v 41% výťažku, 1.1. 254-255 “C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 7,77 (4H, s),

7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).

FABMS (MH+): 539/538/540.

Anál. vypočítané pre CuHioN^SaB^: C, 31,24; H, 1,87; N, 10,41; S, 17,87; Br, 29,69. Zistené: C, 31,08; H, 1,90; N, 10,16; S, 17,69; Br, 29,96.

* Príklad C(74) : /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol5-yl/- (1,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yl) metanón nh₂

1,5-Dimetyl-lH-imidazol-4-karboxylová kyselina, ktorá má štruktúrny vzorec: _Ho ^Ha9 bola pripravená ako prvá nasledujúcim on^ postupom. Čerstvý roztok

NaOH (3,86 g, 96,5 mmol) vo vode (20 ml) bol pridaný do roztoku etyl lj5-dimetyl-lH-imidazol-4-karboxylátu (5,39 g, 32,0 mmol); Ohno a kol., Chem. Pharm. Bull., zv. 42 (1994), str. 1463-1473) v EtOH (20 ml) . Po 5 hodinách bola zmes ochladená na 0 °C a okyslená 38% HC1 na pH 3-4. Získaná pevná látka bola odfiltrovaná, premytá malým množstvom studeného EtOH:H2O (1:1), a sušená pod vysokým vákuom za vzniku 3,51 g (78%) bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

*H NMR (DzO): δ 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Anál. vypočítané pre C₆HeN₂O2: C, 51,42; H, 5,75; N, 19,99. Zistené: C, 51,52; H, 5,78; N, 19,98.

N-metoxy-N-metylamid kyseliny 1,5-dimetyl-lH-imidazol-4karboxylovej, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol potom pripravený nasledujúcim postupom: Do zmesi 1,5-dimetyllH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (2,01 g, 14,4 mmol) v DMF (20 ml) bol pridaný O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetrametylurónium hexafluórfosfát (HATU; 6,00 g, 15,8 mmol) a diizopropyletylamín (7,5 ml, 43 mmol). Po 5 minútach bol do výsledného číreho roztoku pridaný Ν,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochlorid (1,54 g, 15,79 mmol). Po 1 hodine bol získaný žltý roztok rozdelený medzi CHCI3 a vodu. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou a solankou, sušená nad K2CO3, koncentrovaná a sušená pod vysokým vákuom za vzniku 1,88 g (72% výťažok) svetlohnedej pevné látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s).

l-(l,5-Dimetyl-lH-imidazol-4-yl)etanón, ktorý má štruktúrny vzorec:

bol potom pripravený nasledujúcim postupom: Do roztoku surového N-metoxy-N-metylamidu kyseliny 1,5-dimetyl-lHimidazol-4-karboxylovej (1,69 g, 9,21 mmol) v THF (55 ml) pri -78 °C bol pridaný po kvapkách 1,4M CH^MgBr v éteri (8,55 ml, 12,0 mmol). Zmes bola ponechaná ohriať na teplotu okolia cez jednu hodinu, potom bola ochladená IN HCl, upravená na zásadité pH 9 IN NaOH, koncentrovaná pri zníženom tlaku, aby sa odstránil THF, a extrahovaná EtOAc (200 ml). Organická vrstva bola oddelená, sušená nad K2CO3, a odparená za získania 1,2 g (94% výťažku) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s).

2-Bróm-l-(1,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yl)etanón, ktorý má štruktúrny vzorec: h₃c ^er<7'^,ŕ bol ďalej pripravený o'tŕ* nasledujúcim postupom. Do 1-(1,5-dimety1-lH-imidazol-4-y1)etanónu (464 mg, 3,36 mmol) v HOAc (8,5 ml) bol pri 0 °C pridaný po kvapkách bróm (173 μΐ, 3,36 mmol). Po 36 hodinách bola pri teplote okolia surová hydrobromidová sol 2-bróm-1-(1,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yl)etanónu odfiltrovaná ako hnedá pevná látka, ktorá bola takto premytá minimálnym množstvom vody a éteru, rozpustená v CHCI3 , ochladená na 0 °C, spracovaná s NaHCO₃ a koncentrovaná pod zníženým tlakom pod 40 °C za získania 719 mg (99% výťažok) žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): δ 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), (3H, s).

2,67

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 6-IzotiokyanátlH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. prekl.), zv. 24 (1990), str. 812-822) a 2-bróm-l-(1,5-dimetyl-lHimidazol-4-yl)etanón poskytli tmavohnedú pevnú látku v 15% výťažku, t.t. 275,5 - 277 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,61-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J= 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s).

HRFABMS(MH+): Vypočít. 354,1137. Zistené: 354,1132.

Anál. vypočítané pre C16H15N7OS. 0,5 H₂0 . 0,8 CH₃OH: C, 52,00; H, 4,99; N, 25,27; S, 8,26. Zistené: C, 52,27; H, 4,81; N, 25,06; S, 8,12.

* Príklad C(75) : /4-Amino-2-(4-morfolin-4-yl-fenylamino)tiazol5-yl/-(2,6-dichlór-3-nitro-fenyl)metanón h₂n p ci

OjN

2-Bróm-2', 6'-dichlór-3'-nitro-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec: « ^Ck_ ^Bf_V cino b⁰*· P^riP^ravenÝ nasledujúcim postupom.

Do roztoku 2',6'-dichlór-3'-nitro-acetofenónu (1,3 g, 5,6 mmol; Breslin a kol., J. Med. Chem., zv. 38 (1995), str. 791-793) v ladovej kyseline octovej (5 ml) bol pri teplote okolia pridaný bróm (325 μΐ, 6,83 mmol). Výsledná zmes bola ohriata na 80 °C počas 1 hodiny, ponechaná ochladiť a bola zriedená éterom. Organická vrstva bola premytá ladovo chladnou H₂O (25 ml), nasýteným vodným NaHCO₃ (3x25 ml), a soľankou (25 ml), sušená nad MgSOí s koncentrovaná pri zníženom tlaku za vzniku 1,7 g (97% v surovom výťažku) žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným, ako je popísaný v príklade C(l). 2-Bróm-2',6'-dichlór-3'nitroacetofenón a 4-(4-izotiokyanáto-fenyl)morfolín (z príkladu C(54)) poskytli pevnú surovinu, ktorá po purifikácii bleskovou kolónovou chromatografiou s hexánom/EtOAc (70:30) ako eluens poskytla tmavohnedú penu v 52% výťažku, 1.1. 170-172 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz).

IR(KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm¹. HRFABMS: Vypočít. pre CzoHnClzNsOíSNa (M+Na⁺): 516,0276.

Zistené: 516,0258.

Anál. vypočít. pre C2oHi7Cl₂N₅0₄S . 0,35 CHCI3: C, 45,59; H, 3,26;

N, 13,06; S, 5,98; Cl, 20,27. Zistené: C, 45,33; H, 3,37; N,

12,96; S, 5,93; Cl, 20,27.

* Príklad C(76): 4-/4-Amino-5- (l,5-dimetyl-lH-imidazol-4karbonyl)-tiazol-2-yl-amino/benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-Izotiokyanátobenzénsulfónamid a 5-brómacetyl-l,5-dimetyl—lH-imidazol (z príkladu C{74)) poskytli žltú pevnú látku v 8% výťažku, 1.1. 293294 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s),

2,52 (3H, s).

HRFABMS (M+Na⁺) : Vypočít.: 415,0623. Zistené: 415,0609.

Anál. vypočít. pre C15H16N6O3S2 . 1,0 CH₃OH . 1,0 CHCI3: C, 42,53; H, 4,45; N, 18,26; S, 13,93.

Zistené: C, 42,57; H, 4,41; N, 18,18; S, 14,07.

* Príklad C(77): /4-Ämino-2- (4-morfolin-4-yl-fenylamino) tiazol5-yl/- (1,5-di-metyl-lH-imidazol-4-yl) metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená analogickým postupom k použitému v príklade C(l). 4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)morfolín (z príkladu C(54)) a 5-brómacetyl-l,5-dimetyl-lH- imidazol (z príkladu C(57)) poskytli žltú pevnú látku v 12% výťažku, t.t. vyšší než 300 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,21 (IH, s), 7,57 (IH, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s).

HRFABMS (M+): Vypočít.: 398,1525. Zistené: 398,1516.

Anál. vypočít. pre C19H22N6O2S . 0,2 CH₃OH . 0,2 CHC1₃ :C, 54,53; H, 5,41; N, 19,60; S, 7;48.

Zistené: C, 54,63; H, 5,27; N, 19,56; S, 7,47.

* Príklad C (78): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)tiazol5-yl/-(3-metyl-5-nitrotiofen-2-yl)metanón

h₃c

2-Acetyl-3-metyl-5-nitrotiofén so štruktúrnym vzorcom:

K₃<

o bol pripravený ako prvý nasledujúcim postupom. 2-Bróm-3-metyl-5nitrofén (5,17 g, 23,3 mmol; Spinelli a kol., no₂

J. Chem. Soc.Perkin Trans. 2, (1975), str. 620-622), tributyl(letoxyvinyl)ciničitý (8,65 ml, 25,6 mmol), a dichlórbis(trifenylfosfin)paládnatý (163 mg, 0,23 mmol) v toluéne -(10,5 ml) boli zahrievané pod Ar pri 100 °C počas 2,5 hodiny. Bol pridaný 5% vodný HC1 (78 ml), a zmes bola miešaná počas 15 min pri 60 °C, potom bola rozdelená éterom a vodou. Organická vrstva bola oddelená, sušená nad MgSO₄ a koncentrovaná na zvyšok, ktorý bol rozpustený v éteri (130 ml). l,8-Diazabicyklo/5.4.0/undek-7-én (DBU; 2,2 ekv.) a 0,lM roztok jódu v éteri bol pridávaný po kvapkách, až farba zostávala počas niekoľkých sekúnd. Výsledný roztok bol prevedený cez krátku kolónu silikagélu a koncentrovaný vo vákuu za vzniku 3,74 g (87% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,71 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s).

2-Brómacetyl-3-metyl-5-nitrotiofén, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom analogickým k 2-bróm2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12). 2-Acetyl-3-metyl-5-nitrotiofén (230 mg, 1,24 mmol) poskytol 330 mg matne žltého oleja, ktorý obsahoval stopy dvojbrómového vedlajšieho produktu, stanovené NMR, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCla): δ 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 6-IzotiokyanátolH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Phar. Chem. J. (angl.prekl.), zv. 24 (1990), str. 818-822) a 2-brómacetyl-3-metyl-5-nitro-tiofén poskytli žltú pevnú látku v 23% výťažku, 1.1, nad 300 °C.

²H NMR (DMSO-dg): δ 12,51 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, bs),

8,40 (2Η, bs), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, bs), 7,52 (1H, bs), 7,36 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s).

HRFABMS (M+): Vypočít.: 401,0491. Zistené: 401,0474.

Anál. vypočít. pre C16H12N6O3S2 . 0,7 H₂0 . 0,8 CH₃OH: C, 46,00; H, 3,81; N, 19,16; S, 14,62.

Zistené: C, 45,92; H, 3,50; N, 19,096; S, 15,49.

* Príklad C(79): /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) tiazol5-yl/-(2,6-difluórfenyl) metanón

2-Bróm-2', 6'-difluóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec E bol pripravený ako prvý postupom analogickým k postupu prípravy 2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12). 2',6'difluóracetofenón (703 mg, 4,5 mmol) poskytol 1,01 g (96% výťažok) svetložltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ÁH NMR (CDCI3): δ 7,56 - 7,42 (1H, m), 7,07 - 6,98 ( 7,42 (2H, d, J = 2H, m), 4,38 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k použitému v príklade C(l). 6-Izotiokyanáto-lHbenzoimidazol (pozri Boev a kol., Phar. Chem. J. (angl.prekl.), zv. 24 (1990), str. 818-822) a 2-bróm-2', 6'-dif luóracetof enón poskytli žlté pevné kryštály v 78% výťažku, t.t. 194-200 °C.

^ľH NMR (DMSO-de): δ 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s),

8,16 (2H, bs), 7,80 (1H, bs), 7,59 - 7,44 (2H, m), 7,22 - 7,11 (3H, m).

HRFABMS (MH+): Vypočít.: 372,0731. Zistené: 372,0725.

Anál. vypočít. pre C17H11N5OSF2 . 0,5 H₂0: C, 53,86; H, 3,18; N, 18,41; S, 8,43.

Zistené: C, 53,73; H, 3,14; N, 18,32; S, 8,53.

* Príklad C(80); /4-Amino-2-/4-(4-metyl-piperazin-lyl)fenylamino/tiazol-5-yl/-(2,6-difluór-fenyl) metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). l-(4-Izotiokyanáto-fenyl)4-metyl-piperazín (z príkladu C(70)) a 2-bróm2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltú pevnú látku v 71% výťažku, t.t. 168-170 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, bs), 7,54 - 7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20 - 7,10 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,19 (3H, s).

IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm¹ .

HRFABMS (MH+): Vypočít.: 430,1513. Zistené: 430,1502.

Anál. vypočít. pre C21H21N5OSF2 . 0,3 H₂0: C, 58,00; H, 5,01; N, 16,10; S, 7,37.

Zistené: C, 57,98; H, 4,92; N, 16,08; S, 7,42.

* Príklad C(81): (/4-Amino-2-/4-(4-metyl-piperazin-lyl)fenylamino-tiazol-5-yl/-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C{1). 1-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-metylpiperazín (z príkladu C(70)) a 2-bróm-2',6'-dichlór-4 trifluórmetylacetofenón poskytli, po rekryštalizácii z EtOAc/ hexánu, žlté ihličky v 68% výťažku, t.t. 239-240 °C.

³H NMR (DMSO-de): δ 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, bs), 6,91 (2H, d, J =

8.7 Hz), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1,

4.8 Hz), 2,20 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2831, 1598, 1542, 1513, 1425 cm’¹ . FABMS (M+Na+): 552.

Anál. vypočítané pre C₂2H2oCl₂F3N₅OS . H₂O . 0,7 ΟβΗ^ίΟ, 52,00; H, 5,23; N, 11,57; S, 5,30, Cl, 11,72.

Zistené: C, 51,94; H, 4,98; N, 11,18; S, 5,20; Cl, 11,48.

* Príklad C(82): N-/3-/4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-5ylamino)tiazol-5-karbonyl/-2,4-dichlór-fenyl)acetamid

3'-Amino-2',6'-dichlóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec ^K3° _c bol pripravený prvý nasledujúcim postupom. Do roztoku SnCl₂.2H₂O (7,70 g, 34,2 mmol) v 6N vodnej HCI (20 ml) bol pridaný 2',6'dichlór-3'-nitroacetofenón (4,00 g, 17,1 mmol; Breslin a kol., J.Med.Chem., zv.38 (1995)), str 791-793). Získaná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 5 hodín, ponechaná ochladiť a opatrne bola spracovaná bezvodým Na₂CO3. Získaná biela zrazenina bola odfiltrovaná a premytá CHCI3. Organická vrstva bola uzatvorená a vodná vrstva bola extrahovaná CHC1₃ (3x50 ml). Spojené organické vrstvy boli sušené nad MgSO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu za vzniku čierneho oleja, ktorý bol purifikovaný bleskovou kolónovou chromatografiou s EtOAc:hexánu (20:80) ako eluens. V tomto postupe bolo získaných 2,6 g (75% výťažok) bledohnedého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^:H NMR (CDCIs): δ 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70-(1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12 (2H, bs), 2,56 (3H, s).

N-(3-Acetyl-2,4-dichlór-fenyl)acetamid, ktorý má štruktúrny vzorec

O Cl ^M , bol pripravený takto. Do roztoku 3amino-2',6'-dichlóracetofenónu (2,40 g, 11,8 mmol) v ľadovej kyseline octovej (25 ml) bol pridaný acetanhydrid (5,53 ml, 58,8 mmol). Získaná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 2 hodín, ponechaná ochladiť a zriedená éterom (100 ml). Organická vrstva bola premytá H₂0 ( 2 x 50 ml), sušená nad MgSO₄, koncentrovaná vo vákuu a azeotropicky spracovaná s n-heptánom za vzniku 2,3 g bledobielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, bs), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s).

N-(3-Brómacetyl-2,4-dichlórfenyl)acetamid, ktorý má štruktúrny vzorec

N CH₃ o či ^H _t , bol pripravený postupom analogickým k 2-bróm-2',6'-dichlór-3'-nitroacetofenónu pre príklad C(75).

N-(3-Acetyl-2,4-dichlórfenyl)-acetamid poskytol bledohnedý olej v 100% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, bs'), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný pre príklad C(1). 6-Izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. preklad)., zv. 24 (1990), str. 818-822) a N-(3-brómacetyl-2,4-dichlórf enyl) acetamid poskytli produkt, ktorý bol purifikovaný bleskovou chromatografiou s krokovým gradientom MeOH:CH2Cl₂ (10:90) do HOAc:MeOH:CH₂Cl₂ (1:10:90) za získania žltej peny v 56% výťažku, ktorá sa rozkladala pri teplote nad 200 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 9,90 (1H, s)- 8,20 (1H, s), 7,84-7,96 (1H, m). 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s) .

IR(KBr):3295, 1625, 1525, 1425 cm“¹.

HRFABMS. Vypočítané (MH⁺): 461,0354. Zistené: 461,0344.

Anál. vypočítané pre Ci9Hi5Cl₂N₆O₂S . H₂0 . 3H0Ac: C, 45,53;H, 4,28; N, 12,74; S, 4,86; Cl, 10,75.

Zistené: C, 45,93; H, 4,08; N, 12,49; S, 4,83; Cl, 10,45.

* Príklad C(83): /4-Amino-2-(4-morfolxn-4-yl-fenylamino)-tiazol-5 yl/-(3-metyl-bifenyl-2-yl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 4-(4-1zotiokyanáto-fenyl)-morfolín (z príkladu C(54)) a 2-brómacetyl-3-metylbifenyl (z príkladu C(67) poskytli žltú pevnú látku v 29% výťažku, t.t. 125-35 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42-7,24 (9H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s).

HRFABMŠ (M*) :x Vypočít.: 471,1855. Zistené:471,1839.

Anál. vypočítané pre C27H26N4O2S . 1,0 CF₃CO₂H: C, 59,58; H, 4,66; N 9,58; S, 5,48. Zistené: C, 59,41; H, 5,01; N, 9,26; S, 5,18.

* Príklad C(84): /4-Amino-2- (4-morfolin-4-yl-fenylamino) -tiazol-5yl/-(2-brom-6-metylfenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-morfolín (z príkladu C(54)) a 2,2'-dibróm-6'-metylacetofenón (z príkladu C(66) poskytli surovú pevnú látku, ktorá bola rozmelená s MeOH/CHCl3 za získania žltej pevnej látky v 22% výťažku, 1.1. 105-125 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, bs), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39-7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 73,0647/475. Zistené:473,0657/475.

Anál. vypočítané pre C₂iH₂iN₄O₂SBr . 0,7 MeOH. 0,6 CHCI3: C, 47,60; H, 4,37; N, 9,98; S, 5,71. Zistené: C, 47,95; H, 4,05; N, 9,77;

S, 5,51. í * Príklad C(85): 4-/4-Amino-5-(2,6-difluór-benzoyl)tiazol-2ylamino/-benzénsulfónamid p

h₂nZlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu .v príklade C(l). (4-Izotiokyanáto-benzénsulfónamid a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli svetlo žlté kryštály v 69% výťažku, t.t. 258-260 °C.

^ΧΗ NMR (DMSO-de): δ 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).

IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 425, 1410, 1318, 1156 cm ^-1.

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 411,0397. Zistené:411,0410.

Anál. vypočítané pre C16H12N4O3S2F2 . 0,7 CH3OH: C,. 46,34; H, 3,45; N, 12,94, S, 14,82. Zistené: C, 46,19; H, 3,12; N, 12,83; S, 14,94.

* Príklad C(86): N-(3-/4-Amino-2-/4-(4-metylpiperazin-lyl)fenylamino/-tiazol-5-karbonyl/-2,4-dichlórfenyl)acetamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 1-(4-1zotiokyanáto-fenyl)-4metylpiperazín (z príkladu C(70)) a N-(2-brómacetyl-3-chlórfenyl)acetamid (z príkladu C(82) poskytli, po rekryštalizácii s EtOH/CHCl3 60 mg (13% výťažok) žltej pevnej látky, t.t. 195-197 °C ^XH NMR (DMSO-de): δ 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, bs), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, bs), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s). IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm

100

HRFABMS. Vypočít. (M+Na⁺) : 541,0956. Zistené:541,0970.

Anaí. vypočítané pre C₂₃H₂4C1₂N₆O₂S . 0,5 H₂0 . 0,4 EtOH: C, 52,27;

H, 5,05; N, 15,37; S, 4,86, Cl, 12,97. Zistené: C, 52,13; H, 5,09; N, 15,13; H, 5,09; N, 15,13; S, 5,78; Cl, 12,96.

* Príklad C(87): /4-Amino-2-/4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenylamino/tiazol-5-yl/-3-metyl-tiofen-2-yl-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 1-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4metylpiperazín (z príkladu C(70)) a 2-brómacetyl-3-metyl-tiofén (z príkladu C(19) poskytli, po rekryštalizácii s EtOH/CHCl₃ tmavožltú pevnú látku v 75% výťažku, t.t. 237,0-237,5 °C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ 10,50 (IH, s), 8,10 (IH, bs), 7,56 (IH, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,.7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s)..

IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm^-1.

HRFABMS. Vypočít. (MH⁺): 414,1422. Zistené: 414,1408.

Anál. vypočítané pre C₂oH₂3N₅OS2 . 3 H₂O: C, 57,34; H, 5,68; N, .16,72; S, 15,31. Zistené: C, 57,01; H, 5,72; N, 16,41; S, 15,34.

* Príklad C(88): trans-3RS-Amino-4RS-/4-/4-amino-5-(3,5dichlórpyridin-4-karbonyl)-tiazol-2-ylamino/benzoyl/dihydro-furan3-ón

101

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-benzoyl-DL-homoserín laktón a 4-brómacetyl-3,5-dichlórpyridín (z príkladu C(63) poskytli produkt, ktorý bol purifikovaný chromatografiou na kolóne s 10% MeOH/CHCl3 ako eluens za vzniku amorfnej žltej pevnej látky, 203 mg (79%), ktorá sa rozkladala pri teplote nad 150 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz).

HRFABMS. Vypočítané pre C2oHi5Cl₂N₅0₄SNa (M+Na⁺): Vypočít.: 514,0120. Zistené: 514,0133.

IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm i

Anál. vypočítané pre C20H15CI2N5O4S . 0,25 H₂O . 0,6 CHC1₃: C, 43,52; H, 2,85; N, 12,32; Cl, 23,70; S, 5,64. Zistené: C, 43,31; H, 2,78; N, 12,46; Cl, 24,07; S, 5,63.

* Príklad C(89): /4-amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) -tiazol-5yl/-(2,6-dichlór-3-nitrofenyl)metanón

102

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný pre príklad C(l). 2-Bróm-2',6'-dichlór-3'-nitroacetofenón (z príkladu C(57)) a 6-izotiokyanáto-lH-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. preklad)., zv. 24 (1990), str. 818822) poskytli, po chromatografii na kolóne s 1% HQAc/10% MeOH/CH₂Cl2 ako eluens 26% výťažok žltého prášku, 1.1. 250-252 °C.

^XH NMR (DMSO-de) : δ 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d,J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, bd, J = 8,1Hz), 7,24 - 7,10 (2H,m). IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm’¹.

HRFABMS: Vypočítané pre CuHgC^NgOsS (M-H⁺): 447,9930. Zistené:

447,9930.

Anál. vypočítané pre CnHi₀Cl₂N₆O3S . 0,1 H₂O . 1 MeOH . 0,7 HOAc . 0,1 CH₂C1₂: C, 43,30; H, 3,35; N, 15,54; S, 5,93; Cl, 14,42. Zistené: C, 43,26; H, 3,01; N, 14,74; S, 7,14; Cl, 14,74.

* Príklad C(90): /4-Amino-2-/4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenylamino/tiazol-5-yl/- (2,5-dimetyl-tiofen-3-yl) -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom podobným postupu v príklade C(l). 1-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4metylpiperazín (z príkladu C(70)) a 3-brómacetyl-2,5-dimetyltiofén (z príkladu C(50)) poskytli, po purifikácii bleskovou kolónovou chromatografiou s 5-10% MeOH:CH₂Cl₂ ako krokovým postupným eluens, žltú pevnú látku v 70% výťažku, t.t. 205-206,5 °C.

103 ¹H NMR (DMSO-de): δ10,50 (1H, s), 8,00 (2H, bs), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).

IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm-¹·

HRFABMS. Vypočít. pre C21H26N5OS2 (MH⁺): 428,1579. Zistené:

428,1566.

Anál. vypočítané pre C21H25N5OS2 . 0,7 H₂O: C, 57,30; H, 6,04; N, 15,91; S, 14,57. Zistené: C, 57,19; H, 6,06; N, 15,77; S, 14,55.

* Príklad C (91) : /4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-rylamino)-tiazol-5 yl/-(3-amino- -4-bróm-2,6-dichlór-fenyl)-metanón

3'-Amino-4'-bróm-2^z,6'-dichlór-acetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec /-yr ci NHa _t bol pripravený prvý nasledujúcim postupom. 3'-Amino-2',6^z-dichlóracetofenón (z príkladu C(82); 2,15 g, 11,3 mmol) v HOAc (8,7 ml) bol opatrne odplynený argónom a ochladený na 0 °C, bol pridaný bróm a reakčná zmes potom bola ponechaná ohriať na teplotu okolia. Po 0,5 hodine bola zmes zriedená ladom/vodou a extrahovaná éterom. Spojené éterové vrstvy boli premyté nasýteným vodným NaHCCb a solankou, sušené nad K2CO3 a odparené za získania 2,87 g (90%) hnedej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

3' -Amino-2,4' -dibrómT2', 6' -dichlóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec

Br

104 bol pripravený spôsobom analogickým k 5-brómacetyl-4-metyl-lHimidazolu z príkladu C(40). 3'-Amino-4’-bróm-2', 6'dichlóracetofenón poskytol po chromatografii na kolóne s krokovým gradientom 2,5-5 % CH2CI2 /hex, 725 mg (22% výťažok) bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie. Tieto frakcie poskytli 33% regeneráciu východiskového materiálu.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 6-IzotiokyanátoΙΗ-benzoimidazol (pozri Boev a kol., Pharm. Chem. J. (Angl. preklad), zv. 24 (1990), str. 818-822) a 3'-amino-2,4'-dibróm26'-dichlóracetofenón poskytli svetlo žlté kryštály v 34% výťažku, t.t. 227-230 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ12,48 (1H, bs), 10,85 (1H, s), 8,22 (lH,s) 8.06 (2H, bsj, 7,80 (1H, bs), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s).

FABMS (MH⁺): Vypočít.: 498,9333. Zistené: 498,9312.

Anál. vypočítané pre CnH_uN₆OSCl2Br . 0,8 H₂O: C, 39,83; H, 2,48;

N, 16,39; S, 6,26. Zistené: C, 39,92; H, 2,43; N 16,26; S, 6,14.

* Príklad C(92): 4-/4-Amino-5-(2,5-dichlórtiofén-3-karbonyl)tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

3-Brómacetyl-2,5-dichlórtiofén, so štruktúrnym vzorcom bol pripravený postupom podobným k 2-bróm-2'-jódacetofenónu, pozri príklad C(12). 3-Acetyl-2,5-dichlórtiofén (2,0 g, 10,2 mmol)

105 poskytol 2, 9.g (100% výťažok) žltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): 87,-25 (1H, s), 4,40 (2H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým .k postupu použitému v príklade C(l). 4-1zotiokyanáto-benzénsulfónamid a 3-brómacetyl-2,5-dichlórtiofén poskytli žltú pevnú látku v 65% výťažku, t.t. 274-276 °C.

^XH NMR (DMSO-de) : 8 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,80 (4H, s),

7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s).

FABMS (MH⁺) : 449/451.

Anál. vypočítané pre C14H10N4O3S3CI2: C, 37,42; H, 2,24; N, 12,47; S, 21,41, Cl, 15,78. Zistené: C, 37,56; H, 2,19; N, 12,39; S, 21,29; Cl. 1,71.

* Príklad C(93): /4-Amino-2-(lH-benzoimidazol-6-ylamino)-tiazol-5yl/-(2,5-dichlórtiofen-3-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým .k .postupu .použitému v priklade C(l). 6-rlzotiokyanátolH-benzoimidazol (pozri Boev a koi., Pharm. Chem. J. (Angl. preklad), zv. 24 (1990), str. 818-822) a 3-bróm-acetyl-2,5dichlórtiofén (z príkladu C(92)) poskytli, po vyzrážaní THF, amorfnú žltú pevnú látku v 52% výťažku, t.t. vyššia než 300 °C.

^JH NMR (DMSO-dg): 812,52 (1H, bs), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, bs), 7,90 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz).

106

ESIMS (MH⁺) : 410/412.

Anál. vypočítané pre C15H9N5OS2CI2. 0,1 HC1 . 0,6 THF: C, 45,71; H, 3,06; N, 15,32; S, 14,03, Cl, 16,28. Zistené: C, 45,84; H, 2,83; N, 15,01; S, 14,27; Cl, 16,00.

* Príklad C (94): /4-Amino-2-/4-(4-metyl-piperazin-l-yl)fenylamino/-t iazol-5-yl/- (3-metyl-5-nitro-t iofén-2-yl) -metanón h₂n ;h₃

H3C-1 no₂

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l) . l-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-metyl-piperazín (z príkladu C(70)) a 2brómacetyl-3-metyl-5-nitro-tiofén (z príkladu C(78)) poskytli, po vyzrážaní vodným EtOH, amorfnú tmavohnedú pevnú látku v 64% výťažku.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, bs), 8,04 (1H, s),

7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, bs), 3,15 (4H, bs), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).

t;

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 459,1273. Zistené: 459,1259.

Anál. vypočítané pre C20H22N6O3S2. 0,8 H₂0 . 0,2 EtOH: C, 50,18; H, 5,18; N, 17,43; S, 13,30. Zistené: C, 50,94; H, 4,98; N, 17,13; S, 13,55.

* Príklad C (95): 4-/4-Amino-5-(3-metyl-5-nitro-tiofén-2-karbonyl)tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

107

Zlúčenina .uvedená v názve bola pripravená.postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 6-Izotiokyanátobenzénsulfónamid a 3-brómacetyl-5-nitro-tiofén (z príkladu C(78)) poskytli tmavo hnedú látku v 38% výťažku, 1.1. 268-269 °C.

²H NMR (DMSO-ds): δ 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, · bs), 8,08 (1H, s),

7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).

Anál. vypočítané pre C15H13N5O5S3: C, 40,99; H, 2,98; N, 15,94; S, 21,89. Zistené: C, 41,11; H, 2,95; N, 15,66; S, 21,70.

* Príklad C(96): (3-Amino-4-bróm-2,6-dichlórfenyl)-/4-amino-2-/4(4-metyl-piperazin-l-yl) -fenylamino/-t iazol-5-yl/-metanón

Zlúčenina .uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). l—(4— Izotiokyanáto-fenyl)-4-metyl-piperazín (z príkladu C(70)) a 3'amino-2,4'-dibróm-2',6'-dichlóracetofenón (z príkladu C(91)) poskytli, po rekryštalizácii z EtOH,.žltý prášok v 43% výťažku, t.t. 1Ô0-182 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10,61 (1H, s), 8,01 (2H, bs), 7,59 (1H, s),

7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H,-d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, bs), 2,45 (4H, bs), 2,23 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 555,0136/557/559. Zistené: 555,0122/557/ 559.

Anál. vypočítané pre C2iH₂iN₆OSCl2Br2 . 0,7 H₂O . 0,6 EtOH: C, 44,70; H, 4,39; N, 14,09; S, 5,38. Zistené: C, 44,84; H, 4,18; N, 13,95; S, 5,27.

108 * Príklad C(97): 2-/4-(l-Acetyl-piperazin-4-yl)-fenylamino/-4amino-tiazol-6-yl- (2,6-dichlórfenyl)-metanón

l-Acetyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec

, bol pripravený prvý spôsobom analogickým k N-(3-acetyl-2,4-dichlórf enyl)-acetamidu z príkladu C(82). 1-(4-Nitro-fenyl)-piperazin poskytol žltú pevnú látku v 83% výťažku, ktorý zodpovedal materiálu predtým popisanému ^XH NMR (Katz a kol., J. Amer. Chem. Soc., zv. 111 (1989), str.7554 7557).

l-Acetyl-4- (4-amino-fenyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec

, bol pripravený postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(82) pre 4-(4-metylpiperazin-l-yl)-anilín. l-Acetyl-4- (4-nitro-f enyl) -piperazin poskytol takmer biely prášok v 100% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CDCla ): δ 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,98-3,10 (4H, m), 2,18 (3H,

109

s).

l-Acetyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec

, bol pripravený postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(41) .pre l-(4izotiokyanát-fenyl)-lH-imidazol. l-Acetyl-4- (4-amino-fenyl)piperazín poskytol smotanovo zafarbený prášok v 88% výťažku.

^XH NMR (CDC1₃ ): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16-3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená - postupom ako je popísaný v príklade C{1). 2-Bróm-2',6'-dichlór-acetofenón (z príkladu C(52)) a l-acetyl-4-(4-izotiokyanátofenyl)piperazin poskytli surový produkt, ktorý bol vyzrážaný z hexánu za vzniku krémovéj·pevnej látky v 37% výťažku, t.t. 265-267 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 0 10,60 (1H, bs), 8,02 (2H, bs), 7,50 (2H,d, J = 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, bs), 6,98.2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20-3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425-cm¹.

HRFABMS: Vypočít. pre C22H22CI2N5O2S (MH⁺) : 490,0871. Zistené: 490,0858.

Anál. vypočítané pre C22H21CI2N5O2S. 0,16 H₂O . 0,1 CgHu: C, 54,08; H, 4,56; Cl, 14,13; N, 13,95; S,.6,39. Zistené: C, 53,88; H, 4,32 Cl, 14,46; N, 14,28; S, 6,54.

* Príklad.C(98): 2-/4-(l-Acetyl-piperazin-4-yl)fenylamino/-4amino-tiazol-5-yl-(3-metyl-tiofen-2-yl)-metanón

110

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). l-Acetyl-4-(4izotiokyanáto-fenyl)-piperazín (z príkladu C(97)) a 2-brómacetyl3-metyltiofén (z príkladu C(19)) poskytli žltú pevnú látku v 37% výťažku, 1.1. -290-292 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, bs), 8,10 (2H, bs), 7,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, bs), 3,12 (2H, bs), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C21H23N5O2S . 1 H₂O: C, 56,89; H, 5,27; N,

15,80; S, 14,46. Zistené: C, 56,98; H, 5,27; N, 15,72; S, 14,35.

* Príklad C(99) : 4-/4-Amino-5-(2-fluór-6-trifluórmetyl-benzoyl)tiazol-2-yl-amino/benzénsulfónamid

2-Bróm-2'-fluór-6'-trifluórmetylacetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec

’ , bol pripravený spôsobom analogickým k

2-bróm-2'-jód-acetofenónu, pozri príklad C(12). 2'-Fluór-6'(trífluórmetyl)acetofenón (745 mg, 3,61 mmol)

111 poskytol.1,05 .g žltého oleja, ktorý bol použitý .bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CDC1₃ ): 8 7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s) .

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(1). 4-Izotiokyanátobenzénsulfónamid a surový 2-bróm-2'-fluór-6'-trifluórmetylacetofenón poskytli svetložltú .pevnú, látku v.21% výťažku, t.t. 290-292 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): 8 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,83-7,68 (7H, m), .7,31 (2H, s).

Anál. vypočítané pre C17H12N4O3S2F4: C, 44,35; H, 2,63; N, 12,17; S, 13,93. Zistené: C, 44,42; H, .2,.64; .N, 12,13; S, 13,94.

* Príklad C(100) : /4-Amino-2-/4-(4-metyl-piperazin-lyl) fenylamino/-tiazol-5-yl- (2-fluór-6-trifluórmetyl-fenyl) -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom .analogickým k postupu použitému v príklade C(l) . l—(4— Izotiokyanáto-fenyl)-4-metyl-piperazín (z príkladu C(70)) a 2bróm-2'-fluór-6'-trifluórmetyl-acetofenón (z-príkladu C(99)) poskytli surový produkt, ktorý rekryštalizoval z EtOH za vzniku žltého prášku v -74% výťažku, t.t. 155-158 °C.

³H NMR (DMSO-dg): 8 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, bs), 7,72-7,62 (3H, m)-, 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, bs), 2,45 (4H, bs), 2,22 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.:480,1481. Zistené: 480,1486

112

Anál. vypočítané pre C22H21N5OSF4 . 1,0 EtOH: C, 54,84; H, 5,18; N, 13,33; S, 6,10. Zistené: C, 55,11; H, 5,11; N, 13,31; S, 6,00.

* Príklad C(101) : 4-Amino-2-/4-(l-terc.butoxykarbonyl-piperazin-4yl)-fenylamino/-tiazol-5-yl- (2,6-difluórfenyl)-metanón

-/0^0

l-terc.butoxykarbonyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec :

bol pripravený prvý nasledujúcim postupom. Do suspenzie l-(4-nitro -fenylpiperazínu (2,00 g, 9,65 mmol) v dioxáne (30 ml) bol pridaný diizopropyletylamín (1,48 ml, 10,6 mmol) a di-terc.butyldikarbonát (2,10 g, 9,65 mmol). Po 12 hodinách bola zmes naliata do vody (100 ml) a extrahovaná EtOAc (2x50 ml). Spojené organické vrstvy boli sušené nad MgSO₄ , filtrované a koncentrované vo vákuu za vzniku žltej pevnej látky, ktorá rekryštalizovala z

EtOAc/héxánu za získania 2,2 g žltých ihličiek. Tento materiál bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3) : δ 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58-3,64 (4H, m), 3,28-3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).

l-(4-Amino-fenyl )-4-terc.butoxykarbonyl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec: \ bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl) anilínu pre príklad C(70). l-terc.butoxykarbonyl-4-(nitro-fenyl)piperazín poskytol bledo

113 hnedý gél v 100% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃) : δβ,84 (2H, d, J =8,7 Hz), 6,67 (2H, d, j =8,8

Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,2, 4,8

Hz), 1,52 (9H, s).

l-terc.butoxykarbonyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl) -piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec: \ s bol pripravený spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanát-fenyl)-1Himidazolu pre príklad C(41). l-(4-Amino-fenyl)-.

terc.butoxykarbonyl-4-piperazín poskytol krémovo zafarbené ihličky v 87% výťažku, ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): 8 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H,

s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C (1) . 1terc.butoxykarbonyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazin a 2-bróm2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli surový produkt;, ktorý re kryštalizoval z EtOH za získania žltej pevnej látky v 67% výťažku, t.t. 140-143 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 8 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, bs), 7,59-7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H, bs), 3,07 (4H, bs), 1,43 (9H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočítané: 516,1881. Zistené: 516,1900.

Anál. vypočítané pre C25H27N5O3SF2 . 0,8 H₂O . 0,8 EtOH: C, 56,56; H, 5,57; N, 12,99; S, 5,95. Zistené: C, 56,34; H, 5,54; N, 12,89; S,

5,83.

114 * Príklad C(102): 4-/4-Amino-5-(2,6-difluór-benzoyl)-tiazol-2ylamino/-benzamid

4-Izotiokyanáto-benzamid, ktorý má štruktúrny vzorec : ^HzN % bol pripravený prvý postupom podía McKee a kol., J. Am.Chem. Soc., zv. 48 (1946), str. 2506-2507. Do roztoku 4-aminobenzamidu (5,00 g, 36,7 mmol) vo vode (60 ml) a 38% vodnej HC1 (15 ml) bol pridaný tiofosgén (3,08 ml, 40,4 mmol). Po približne 30 minútach bola vzniknutá biela zrazenina odfiltrovaná, premytá vodou a sušená pod vysokým vákuom za získania 4,66 g (78% výťažok) bieleho prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-de): δ8,08 (1H, bs), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, bs).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-benzamid a 2-bróm-2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltý pevný produkt v 26% výťažku, t.t. 297-298 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 511,07 (1H, s), 8,22 (2H, bs), 7,91 (1H, s),

7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27-7,18 (2H, m).

Anál. vypočítané pre C17H12N4SF2 : C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97; S, 8,57. Zistené: C, 54,27; H, 3,27; N, 14,68; S, 8,35.

* Príklad C(103): terc-Butyl(/4-/4-amino-5-(2,6-difluór-benzoyl)tiazol-2-ylamino/-fenyl/-metyl-amino)-acetát nh₂ ^HaC< A-í Z

115 terc. Butyl (metyl-(4-nitro-fenyl)-amino/acetát, ktorý má štruktúrny vzorec

^N°² bol pripravený prvý nasledujúcim postupom. Do roztoku terc.butylesteru sarkozínu, hydrochloridu (2,0 g, 11 mmol) v DMSO (6 ml) bol pridaný 4-fluór-nitrobenzén (1,6 g, 11 mmol) a trietylamín (3,4 ml, 24 mmol). Získaná zmes bola ohrievaná na 100 °C počas 12 hodín. Získaná žltá suspenzia bola ponechaná ochladiť, bola zriedená vodou (100 ml) a extrahovaná éterom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty boli sušené nad MgSO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu za vzniku žltých ihličiek, ktoré rekryštalizovali z éteru/hexánu za vzniku 2,0 g žltých ihličiek, ktoré bôli použité bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,18 (2H, d, J = 9,3 -Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s), 1,42 (9H, s).

terc.Butyl /(4-amino-fenyl)-metyl-amino/-acetát, ktorý má

bol pripravený postupom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anilínu pre príklad C(70). terc.Butyl /metyl-(4-nitro-fenyl)-amino/-acetát poskytol červený olej v 95% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 6,60-6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, bs), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s).

terc.Butyl /(4-izotiokyanáto-fenyl)-metyl-amino/-acetát, ktorý má.štruktúrny vzorec

c=^s · bol pripravený

116 postupom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)lH-imidazolu pre príklad C(41). terc.Butyl /(4-amino-fenyl)-metyl-amino/-acetát poskytol bledo hnedú pevnú látku v 98% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): 6 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, S).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). terc.Butyl /(4— izotiokyanáto-fenyl)-metyl-amino/acetát a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli smotanový prášok v 34% výťažku, t.t. 200,0-200,5 °C.

^H NMR (DMSO-de): 6 7,44-7,56 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m),-6,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).

IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C23H24F2N4O3S: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81; S, 6,76. Zistené: C, 58,27; H,5,11; Cl, N, 11,53; S, 6,63.

* Príklad C(104)

4-Amino-2-/4-(l-terc.butoxykarbonyl-piperazin-4-yl)-fenylamino/tiazol-5-yl-(3-metyl-tiofen-2-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). terc.Butoxykarbonyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazín (z príkladu C(101)) a 2-brómacetyl-3-metyl-tiofén (z príkladu C(91)) poskytli, po rekryštalizácii s EtOAc/hexánom, 387 mg (52% výťažok) žltej pevnej látky, t.t. 175-176 °C.

^XH NMR (CDCI3): 6 7,00-6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J= 5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).

117

IR (KBr): -3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C24H29N5O3S2: C, 57, 68; H, 5,85; N, 14,02; S, 12,83. Zistené: C, 57,74; H, 5,82; Cl, N, 13,95; S, 12,95.

* Príklad C (105):

4-Amino-2-/4- (l-terc.butoxykarbonyl-piperazin-4-yl) -fenylamino/tiazol-5-yl-(2,6-dichlórfenyl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v-príklade C(l). terc.Butoxykarbonyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazín (z príkladu C(101)) a 2-bróm-2',6'-dichlór-acetofenón (z. príkladu C(52)) poskytli surový produkt, ktorý bol purifikovaný bleskovou chromatografiou na kolóne s MeOH:CH2Cl2 (2,5:97,5) ako eluens a azeotropicky spracovaný s hexánom.za vzniku žltej pevnej látky v 90% výťažku, t.t. 165-167 °C.

^XH NMR .(CDCI3) : δ 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1255 cm^-1.

HRFABMS: Vypočít. pre C2₅H2₈N₅O₃C1S: (MH⁺): 548,1290. Zistené: 548,1270.

Anál. vypočítané pre C25H₂7N₅O₃Cl2S . 0,1 C₆Hi₄: C, 55,23; H, 5,07;

N, 12,58; S, 5,76. Zistené: C, 55,34; H, 5,28; N, 12,29; Cl,

12,48; S, 5,58.

* Príklad.C (106):

(3-Acetamido-2, 6-dichlórf enyl) -/4-amino-2-/4-terc. butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-amino-tiazol-5-yl/-metanón

118

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom, ako je popísaný v príklade C(l). terc.Butoxykarbonyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazín (z príkladu C(101)) a N-(3-brómacetyl2,4-dichlór-fenyl)-acetamid (z príkladu C(82)) poskytli bledo žltú pevnú látku v 57% výťažku, t.t. 248-150 °C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54-3,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).

IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290, 1231 cm

HRFABMS: Vypočít. pre C₂7H₃iC1₂N₆O4S : (MH⁺): 605,1505. Zistené: 605,1528.

Anál. vypočítané pre C^HsoC^N^S . 1,3 H₂O: C, 51,56; H, 5,22; N, 13,36; Cl, 11,27; S, 5,10. Zistené: C, 51,50; H, 5,18; Cl, 11,15; N, 13,19; S, 4,99.

* Príklad C (107):

4-/4-amino-5-(2,4,6-trichlór-benzoyl)-tiazol-2-yl-amino/ben zénsulfónamid

cr ^HaCl i

2,4, 6-Trichlóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec cr^SszA'ci, bol pripravený prvý nasledujúcim spôsobom. Bol to upravený postup od Reynoldsa a kol., Org. Syn. Coli., zv. IV (1963), str. 708-710. Do Mg krúžkov (283 mg, 11,3 mmol) a EtOH (0,25 ml) bol

119 pridaný CC1₄. Následná reakcia sa ukludnila pred pridávaním roztoku dietylmalonátu (1,71 ml, 11,33 mmol) v EtOH (0,91 ml) rýchlosťou s cielom udržania reakcie. Po 30 minútach bola zmes refluxovaná, aby sa vypotreboval Mg, počas jednej hodiny, a potom bola ponechaná ochladiť- .Pevná hmota bola suspendovaná v éteri (25 ml) a potom bol opatrne pridávaný roztok 2,4,6trichlórbenzoylchloridu (2,50 g, 10,3 ml) v éteri (5 ml). Po 3 dňoch bol opatrne pridávaný roztok H₂S0₄ (0,6 ml) vo vode (10 ml), aby sa rozpustili pevné látky, a bola uskutočnená extrakcia éterom (2 x 10 ml) . Extrakty boli sušené nad MgSO₄ a odparené na matný olej, ktorý bol vložený do HOAc ( 3 ml), H₂0 (2 ml) a H₂SO₄ (0,33 ml), a zahrievaný pod refluxom. Po 7,5 hod bola zmes ponechaná ochladiť cez noc. Zmes bola zalkalizovaná IN NaOH (35 ml) a extrahovaná éterom (3 x 10 ml). Spojené éterové vrstvy boli sušené s MgSO₄ a odparené za vzniku 1,80 g (78 %) bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie (predtým popísanej Bakerom a .kol., J. Chem. Soc. (1941), str. 796-802).

2-Bróm-2',4', 6'-trichlóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec 9 9 , bol pripravený spôsobom •ci analogickým k 2-bróm-2'-jód-acetofenónu v príklade C(12). Surový 2',4',6'-trichlóracetofenón poskytol 1,27 g (94 %) zlatých kryštálikov, ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie (predtým popísal Baker a kol., J. Chem.Soc. (1941), str. 796-802).

¹H NMR : δ7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l) s tým rozdielom, že bol použitý prebytok terc.butoxidu draselného (2,2 ekvivalentov). 4-Izotiokyanátobenzénsulfónamid a 2-bróm-2‘,4',6'-trichlóracetofenón poskytli temne hnedú gumu, ktorá bola purifikovaná chromatografiou na kolóne s 10% MeOH/CHCl3 a vyzrážaná z MeOH/ CHC1₃ za získania 96 mg (21%) amorfnej, bledožltej pevnej látky.

120

NMR (CD₃OD): δ 7,87 (4H, dd, J= 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s). IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm^-1.

I

ESIMS (MH⁺): 477/479/481. (M”): 475/477/479.

Anál. vypočítané pre C16H11CI3N4O3S2: C, 40,22; H, 2,32; N, 11,73; Cl, 22,26; S, 13,42. Zistené: C, 40,12; H, 2,34; N, 11,56; Cl, 22,41; S, 13,43.

* Príklad C (108):

4-/4-amino-5- (2,6-difluór-benzoyl) -tiazol-2-ylamino/-N-metylbenzénsulfónamid

4-Amino-N-metvl-benzénsulfónamid, ktorý má štruktúrny vzorec ^HaC» 9 bol pripravený prvý nasledujúcim spôsobom. N-Metyl-4-nitro-benzénsulfónamid (2,58 g, 11,9 mmol; Khanna a kol., J. Med. Chem., zv. 40 (1997), str. 1619-1633) a 10% Pd/C (250 mg) v MeOH (60 ml) bol miešaný pod atmosférou dusíku počas 2 hodín a filtrovaný. Filtŕát bol koncentrovaný vo vákuu za vzniku-2,17 g (98% výťažok) bezfarebných kryštalických vločiek, ktoré zodpovedali ^JH NMR uvedenému v literatúre (Khanna a kol., J. Med. Chem., zv. 40 (1997), str. 1619-1633) a boli použité bez ďalšej purifikácie.

4-Izotiokyanáto-N-metyl-benzénsulfónamid, ktorý má štruktúrny vzorec ^h3^c. 9 P bol pripravený spôsobom analogickým k 4-izotiokyanáto-benzaraidu z príkladu C (102). 4Amino-N-metyl-benzénsulfónamid (2,17 g, 11,7 mmol) poskytol 2,10 g (79% výťažok) bieleho prachového prášku, ktorý bol použitý

121 bez ďalšej.purifikácie ^ςΗ ŇMR(DMSO-d₆) : δ 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H,d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, q, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).'

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-N-metyl-benzénsulfónamid a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli surový produkt, ktorý bol extrahovaný 10% i-PrOH/CHCl3 a purifikovaný chromatografiou na kolóne s 5% MeOH/CHCl₃ za získania amorfného žltého .prášku v 41% výťažku, ktorý sa rozkladal nad 200 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, bs), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62-7,41.(1H, m), 7,39 (1H, q, J = 5,0. Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 Hz). HRFABMS (ΜΗ*): Vypočít.: 425,0554. -Zistené: 425,0566.

Anál. vypočítané pre C17H14N4O3S2F2 . 0,5 CH₃OH: C, 47,72; H, 3,66;

N, 12,72; S, 14,56. Zistené:-C, 47,56; H, 3,52; N, 12,72; S,

14,77.

*.Príklad C (109).:

4-/4-amino-5-(2,6-difluór-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-N,N-dimetyl-benzénsulfónamid

4-Amino-N,N-dimetyl-benzénsulfónamid, vzorec )-nh₂

H3C o ktorý má štruktúrny bol pripravený prvý nasledujúcim spôsobom. Surový N,N-dimetyl-4-nitro-benzénsulfónamid (3,89 g,

16,9 mmol; Khanna a kol., J. Med. Chem., zv. 40 (1997), str. 16191633), 10% Pd/C (800 mg), MeOH (80 ml) a THF (200 ml) boli

122 miešané pod atmosférou vodíka počas 6 hodín a filtrované. Filtrát bol·koncentrovaný vo vákuu za vzniku 3,68 g žltej pevnej látky, ktorá zodpovedala spektru ¹H NMR popísanému v literatúre: Khanna a kol., J. Med. Chem., zv. 40 (1997), str. 1619-1633, a bola použitá bez ďalšej purifikácie.

4-Izotiokyanáto-N,N-dimetyl-benzénsulfónamid, štruktúrny vzorec

Η₃ς 9 r “

H3C ktorý má bol pripravený nasledujúcim spôsobom. Do roztoku 4-amino-N,N-dimetylbenzénsulfónamidu (2,0 g, 10 mmol) v acetóne (5Ó ml) pri 5-10 °C boli súčasne pridávané roztok tiofosgénu (0,91 ml, 12 mmol) v acetóne (20 ml) a 25% vodný Na₂CO3 (10 ml). Po 5 minútach pri 5-8 °C bola zmes ponechaná ohriať a bola miešaná pri teplote miestnosti počas pol hodiny. Rozpúšťadlo bolo odparené a bola pridaná voda (70 ml). Získaná svetložltá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a sušená pod vákuom za získania 2,35 g (97% výťažok) bieleho prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR(DMSO-de) : δ 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2/63 (6H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-N,N-dimetyl-benzénsulfónamid a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli surovú hnedú pevnú látku, ktorá rekryštalizovala z EtOH za získania svetlohnedých kryštálov v 52% výťažku, t.t. 240-242 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,24 (IH, s), 8,14 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (IH, m), 7,23 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s).

Anál. vypočítané pre CieHi6N₄O3S₂F₂ : C, -49,31; H, 3,68; N, 12,78; S, 14,63. Zistené: C, 49,29; H, 3,71; N, 12,68; S, 14,50.

123 * Príklad C (110):

(4-Ámino-2-/4-/(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino/-fenyl-amino/tiazol-5-yl)-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

ch₃ h₃<j

N- (4-Nitrofenyl)-N,N' ,N'-trimetyl-etán-l,2-diamín, ktorý má štruktúrny .vzorec <fH3 ^CH3 ^no₂ bol pripravený prvý spôsobom analogickým k terc.butyl /metyl-(4-nitro-fenyl)-amino/acetátu z príkladu C (103)). 4-Fluórnitrobenzén a Ν,Ν,Ν'trimetyl-etyléndiamín poskytli hnedý olej v 87% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR(CDC1₃) : δ -8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), -6,64 (2H, -d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s).

NH4-Aminofenyl)-N,N' ,N'-etán-l,2-diamín, ktorý má štruktúrny vzorec

9«3 .N ‘1)1 ch₃

NH₂ bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anilínu z príkladu C (70). N-(4-nitrofenyl)-N,N,N'-trimetyl-etán-l,2-diamín poskytol červenkasto-hnedý olej v 92% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR(CDC1₃) : δ 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).

N- (4-1 zot iokyanáto-f enyl) -N, N' ,N'-trimetyletán-l, 2-diamín,

124 ktorý má štruktúrny vzorec f*

_N,c'^s bol pripravený postupom analogickým k 1- (4-izotiokyanáto-fenyl)-lH-imidazolu z príkladu C(41). N-(4-Aminofenyl)-N,N',N'-etán-1,2-diamín poskytol hnedý olej v 75% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR(CDC1₃) : δ 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J =.7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, bs), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). N-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-N,N',N'-trimetyl-etán-1,2-diamín a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli surový produkt, ktorý.bol purifikovaný chromatografiou na kolóne s krokovým gradientom MeOH:CH₂Cl₂ (2,5:97,5-10:90) za získania žltej, pevnej látky v 55% výťažku, t.t.: 96-98 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 7,42-7,55 (1H, m), 7,10-7,24 (4H, m), 6,64 .(2H, d, J = 9,0 Hz), .2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J — 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).

IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm^-1.

HRFABMS : Vypočít. pre C2iH₂₄F₂N₅OS (MH⁺) : 432,1670. Zistené: 432,1658.

Anál. vypočítané pre C21H23F2N5OS . 0,4 H₂0: C, 57,49; H, 5,47; N, 15,96; S, 7,31. Zistené: C, 57,36; H, 5,45; N, 15,77; S, 7,27.

* Príklad C(111):

2-/4- (l-Acetyl-piperazin-4-yl) -fenylamino/-4-amino-tiazol-5-yl(2,6-difluórfenyl)-metanón

125

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). l-Acetyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)piperazín {z príkladu C(97)) a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli 320 mg (66% výťažok) krémovo zafarbenej pevnej látky, t.t. 298 °C.

³H NMR (DMSO-d₆): δ 7,44-7,58 (1H, m), 7,36 (2H, bd, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, bs), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm^-1.

HRFABMŠ : Vypočít. pre C₂2H₂iF₂N5OSNa (M+Na⁺): 480,1282. Zistené: 480,1266.

Anál. vypočítané pre C22H21N5O2F2S . 0,3 H₂0: C, 57,08; H, 4,70; N, 15,31; S, 6,93. Zistené: C, 56,95; H, 4,74; N, 15,16; S, 6,82.

* Príklad C(112):

2-/4- (l-Acetyl-piperazin-4-yl) -fenylanii.no/-4-amino-tiazol-5-yl(2,5-dimetyl-tiofen-3-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom ako je .popísaný v príklade. C(1). l-Acetyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)piperazín (z príkladu C(97)) a 3-brómacetyl-2,5-dimetyltiofén (z príkladu C(50)) poskytli 200 mg (53% výťažok) bledekrémovo zafarbenej pevnej látky, t.t. 282-283 °C.

³H NMR (DMSO-d₆): δ 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, bs), 3,02-3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).

IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm^-1.

126

HRFABMS : Vypočít. pre C22H26N5O2S2 (MH⁺): 456,1528. Zistené: 456/1510.

Anál. vypočítané pre C22H25N5O2S: C, 57,87; H, 5,74; N, 15‘,34; S,

14,05. Zistené: C, 57,85; H, 5,53; N, 15,23; S, 14,20.

* Príklad C(113):

4-/4-Amino-5- (2-f luór-6-trif luórmetyl-benzoyl) -t iazol-2-ylamino/benzamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu v príklade C(l). 4-Izotiokyanáto-benzamid (z príkladu C(102)) a 2-bróm-2'-fluór-6'-trifluórmetyl-acetofenón (z príkladu C(99)) poskytli surový produkt, ktorý bol purifikovaný chromatografiou na kolóne s krokovým gradientom 8-10%EtOH/CHCl3 za získania amorfnej žltej pevnej látky v 14% výťažku, ktorý .sa rozkladal nad 145 °C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ 8,30 (1H, bs), 8,10 (1H, bs), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74-7,62 (5H, m), 7,30 (1H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 425,0695. Zistené: 425,0709.

Anál. vypočítané pre C18H12N4O2SF4. 0,9 EtOH: C, 51,05; H, 3,76; N, 12,03; S, 6,88. Zistené: C, 51,14; H, 3,78; N, 1236; S, 6,79.

*· Príklad C(114): 4-/4-Amino-5- (3-metyl-tiofén-2-karbonyl)tiazol2ylamino/-N- metyl-benzénsulfónamid

127

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-IzotiokyanátoN-metyl-benzénsulfónamid (z príkladu C(108)) a 2-brómacetyl-3metyltiofén (z príkladu C(19)) poskytli žltú pevnú látku v 57% výťažku, t.t. 197,0-199,5 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz),7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, q, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, d, J= 6,1 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 409,0463. Zistené: 409,0474.

Anál. vypočítané pre C16H16N4O3S3: C, 46,23; H, 4,07; N, 13,48; S, 23,14. Zistené: C, 46,28; H, 3,98; N, 13,38; S, 23,08.

* Príklad C(115)

4-/Amino-5- (2,4, 6-trifluórbenzoyl) -tiazol-2-yl-amino/-benzénsulfónamid

2-Chlór-2', 4', 6' -trifluóracetofenón, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený takto. Do mechanicky miešaného trifluórbenzénu (5,17 ml, 50,0 mmol) v dichlórmetánu (12,5 ml) bol postupne opatrne pridávaný AICI3 (13,4 g, 115 mmol) počas 15 minút. Bolo pozorované prudké kloktanie a vývin plynného HC1.

Zmes bola opatrne zahrievaná pod refluxom a po kvapkách bol pridávaný chlóracetylchlorid (6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol) počas 45 minút. Po 6 hodinách pod spätným chladičom bola zmes ponechaná ochladiť počas 12 hodín, potom bola opatrne naliata na snehovú kašu ladu/vody (asi 200 ml) a extrahovaná éterom (3 x 50 ml) . Spojené éterové vrstvy boli premyté 10% vodným HC1 (2 x 30 ml),

128

IN vodným NaOH (3 x 30 ml), a .soľankou (25 ml), sušené nad MgSO₄ a odparené za vzniku 5,28 g ( 51%) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie. Analytická vzorka kryštalizovala ; éteru/hexánu za získania žltých mikrokryštálov, t.t. 43-45 °C.

^TH NMR (CDCla): δ6,81-(2Η, t, J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s).

IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm^-1.

Anál. vypočítané pre C₈H₄C1F₃O: C, 46,07; H, 1,93; Cl, 17,00. Zistené: C, 45,92; H, 1,95; Cl,16,97.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate postupom analogickým k postupu popísanému v príklade C(l), s tým rozdielom, že bol použitý prebytok terc.butoxidu draselného (2,2 ekvivalenty). 4-Izotiokyanáto-benzénsulfónamid a 2-chlór2',4',6'-trifluóracetofenón poskytli červeno-hnedú pevnú látku, ktorá bola purifikovaná chromatografiou na kolóne s 5% MeOH/CH₂Cl₂ ako eluens. Zrážanie so stopami hexánu v MeOH/CH₂Cl₂ poskytlo 70 mg (33%) žltého amorfného prášku, ktorý sa rozkladal nad 148 °C ^XH NMR (CDaOD): δ 7,91 (1H, s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz).

IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm’¹.

HRFABMS: Vypočít. pre Ci₆H₁₂F3N₄O₃S₂ : (MH⁺): 429,0303. Zistené: 429,0315.

Anál. vypočítané pre Ci₆HiiF3N₄0aS₂. 1,1 H₂0: C, 42,87; H, 2,79; N, 12,50; S, 14,31. Zistené: C, 42,98; H, 2,73; N, 12,12; S, 14,48;

* Príklad C(116) /4-Amino-2/4-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenylamino/-tiazol-5yl/-(2,6-difluórfenyl)-metanón

129 l-Metyl-4-(4-nitro-benzénsulfonyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený spôsobom analogickým k postupu použitému pre Nmetyl-4-nitro-benzénsulfónamid v príklade C(108) (Khanna a kol.,

J. Med. Chem., zv. 40 (1997), str. 1619-1633). 4Nitrobenzénsulfonylchlorid a 1-metylpiperazín poskytli 5,1 g (88% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

4-(4-Metyl-piperazín-l-sulfonyl)-anilín, ktorý má štruktúrny vzorec φ - bol pripravený spôsobom analogickým k postupu použitému pre N-metyl-4-aminobenzénsulfónamid z príkladu C(108) . l-Metyl-4-(4nitrobenzénsulfonyl)piperazin poskytol sivú pevnú látku v 99% výťažku, ktorá bola použitá v nasledujúcom kroku bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : δ7,37(2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, bs),.3,30 (4H, bs), 3,03 (4H, bs), 2,58 (3H, s).).

1-(4-Izotiokyanáto-benzénsulfonyl)-metyl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol vyrobený spôsobom analogickým k 4-izotiokyanáto-benzamidu v príklade C (102). 4-(4-Metyl-piperazín-l-sulfonyl)-anilín poskytol 1,1 g (94%) výťažku bielych kryštálov, ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCla): δ 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6

Hz), 3,27 (4H, bs), 2,77 (4H, bs), 2,47 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate postupom analogickým k postupu popísanému v príklade C(1).

130 l-(4-Izotiokyanáto-benzénsulfonyl)-4-metyl-piperazín a 2-bróm2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C (79)) poskytli žltú pevnú látku v 69% výťažku, t.t. 172-174 °C.

’Ή NMR (DMSO-dg): 8 11,23 (1H, bs), 8,21 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m). 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 (3H, s).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 494,1132. Zistené: 494,1120.

Anál. vypočítané pre C21H21N3O3S2F2 . 0,1 H₂O . 0,5 CH₃OH: C, 50,50; H, 4,57; N, 13,70; S, 12,54. Zistené: C, 50,34; H, 4,39; N, 13,51; S, 12,63.

* Príklad C(117) (4-Aminô-2-/4-/(2-dimetylaminoetyl)-metyl-amino/-fenylamino/tiazol-5-yl)-(3-metyl-tiofen-2-yl)-metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom ako je popísaný v príklade C(l). N-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-N,N',N'- trimetyletán1,2-diamín (z príkladu C(110) a 2-brómacetyl-3-metyltiofén (z príkladu C(19) poskytli, po purifikácii bleskovou chromatografiou na kolóne s MeOH:CH2Cl2 (5:95) ako eluens, žltú penu v 70% výťažku.

NMR (DMSO-dg): 8 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).

IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C20H26CI2N5OS2 (MH⁺): 416,1579. Zistené: 416,1594.

131

Anál. vypočítané pre C20H25CI2N5OS2 . 1 H₂0: C, 55,40; H, 6,28; N, 16,15; S, 14,71. Zistené: C, 55,43; H, 5,94; N, 16,37; S, 14,57. * Príklad C(118)

4-/4-/4-Amino-5- (2, 6-difluórbenzoyl) -tiazol-2-ylamino/-fenyl/-l— metyl-piperazin-2-ón

4-(4-Nitrofenyl)-piperazin-2-ón, ktorý má štruktúrny vzorec

NOj '^==/ bol vyrobený prvý spôsobom analogičkým k terc. butyl/metyl- (4-nitrofenyl)amino/acetátu v príklade C (103). Piperazin-2-ón (Aspinall a kol., J. Amer. Chem. Soc., zv. 62 (1940), str. 1202-1204) a 4-fluórnitrobenzén poskytli .žltú.pevnú látku v 63% výťažku, ktorá bola použitá bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.

Η₃α-θ-<>Ν0₂ (500 mg, 2,26 mmol). Zmes bola ^XH NMR (CDCI3): Ô 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,38 (1H, bs), 4,10 (2H, s), 3,74 - 2,52 (4H, m).

l-Metyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazin-2-ón, vzorca bol ďalej pripravený takto.

Do suspenzie 4-(4-nitro-fenyl)-piperazin-2-ónu mmol) v THF (5 ml) bol pridaný NaH (60 mg, 2,5 ochladená na 0 °C, bol pridaný jódmetán (162 μΐ, 2,59 mmol), a potom bola zmes ponechaná ohriať na teplotu okolia. Po 12 hodinách bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu za vzniku žltej živice, ktorá bola spracovaná s H₂O. Získaná žltá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá H₂O a sušená pod vysokým vákuom počas niekolkých hodín za získania 420 mg (79% výťažok).

*H NMR (CDCI3): δ 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J= 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd,

132

J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).

J

4-(4-Aminofenyl)-l-metyl-piperazin-2-ón, ktorý má štruktúrny

I vzorec

bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)anilínu z príkladu C(70). l-Metyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazin-2-ón poskytol hnedú živicu, ktorá bola použitá bez akejkolvek ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 - (2H, d, J = 9, 0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J= 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).

4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-l-metyl-piperazin-2-ón, ktorý má štruktúrny vzorec

V /

KaC-N^yj-^^-N* bol pripravený spôsobom analogickým k l-(4-izotiokyanáto-fenyl)-lH-imidazolu z príkladu C(41). 4-(4-Amino-fenyl)-l-metyl-piperazin-2-ón poskytol krémovo zafarbený prášok v 85% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CDCI3) : δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, bs), 3,70 (3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate postupom analogickým k postupu popísanému v príklade C(l). 4-(4Izotiokyanáto-fenyl)-metyl-piperazin-2-ón a 2-bróm-2',6'difluóracetofenón (z príkladu C (79)) poskytli žltú pevnú látku v 77% výťažku, t.t. väčšia než 300 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 7,60-7,70 (1H, m), 7,48 (2H, bd, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J= 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, bd, J = 4,4 Hz), 3,02 (3H, s).

133

Anál. vypočítané pre C21H19F2N5O2S: C, 56,88; H, 4,32; N, 15,79; S, 7,23. Zistené: C, 56,81; H, 4,42; N, 15,83; S, 7,31.

* Príklad C(119) /4-Amino-2- (4-tiomorfolin-4-yl-fenylanu.no) -tiazol-5-yl/- (2,6difluór-feny1/-metanón

4-Tiomorfolin-4-yl-anilín, ktorý má y-\>

štruktúrny vzorec ’ bol pripravený prvý takto. 4-(4-Nitro-fenyl)-tiomorfolín (1,50 g, 6,70 mmôl; Beach a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), str. 217-221) a 10% Pd/C (200 mg vlhkého DeGussa typu, 50% hmotn.) boli miešané v etylacetáte(20 ml) a MeOH (20 ml) pod vodíkom cez noc a filtrované. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za vzniku 1,28 g (98% výťažok) bielych kryštalických vločiek, ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie.

4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-tiomorfolín, ktorý má.štruktúrny vzorec. _ ^sN-/^-V-ncs bol pripravený spôsobom analogickým k 4-izotiokyanáto-N,Ndimetylbenzénsulfónamidu v príklade C(109). 4-Tiomorfolin-4-ylanilín poskytol žltý prášok v 83% výťažku.

^XH NMR (CDCI3) : δ 7,13 (2H, d, 9,1 Hz),· 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz, 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz) .

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate postupom analogickým k postupu popísanému v príklade C(1). 4—(4— Izotiokyanáto-fenyl) tiomorfolín a 2-bróm-2', 6'-difluóracetofenón (z príkladu C (79)) poskytli žltý prášok v 51%

134 výťažku, t.t. 128-130 °C.

i

NMR (DMSO-de): δ 10,64 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 7,56 - 7,44 (1H,

m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz).

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 433,0968. Zistené: 433,0980.

Anál. vypočít. pre C20H18N4OS2F2 . 0,2 H₂O: C, 55,08; H, 4,25; N, 12,85; S, 14,71. Zistené: C, 55,02; H, 4,14; N, 12,72; S, 14,53.

* Príklad C(120)

4-/4-/4-Amino-5- (1, 6-dif luórbenzoyl) -tiazol-2-ylamino/-fenyl/-l— piperazin-2-ón

4-(4-Amino-fenyl)-piperazin-2-ón, ktorý má štruktúrny vzorec

NH₂ bol vyrobený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)anilínu v príklade C (70). 4-(4-Nitrofenyl)piperazin-2-ón (z príkladu C(115)) poskytol bledohnedý olej v 100% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez akejkoľvek ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CD3OD): δ 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz) .

4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-piperazin-2-ón, ktorý má štruktúrny vzorec Q £ bol pripravený •CKK spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl) -ΙΗ-imidazolu v príklade C(41). 4-(4-Amino-fenyl)-piperazin-2-ón poskytol krémovo

135 zafarbenú pevnú látku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCla): δ 9,00 (1H, bs), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).(3H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate postupom analogickým k postupu popísanému v príklade C(l). 4—(4— Izotiokyanáto-fenyl)-piperazin-2-ón a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C (79)) poskytli žltú pevnú látku v 56% výťažku, t.t. 280 - 282 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9,12 (3H, s), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, bd, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J= 8,2 Hz), 7,78 (2H, .d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s).

HRFABMS: Vypočít. pre C20H18F2N5O2S (MH⁺) : 430,1149. Zistené: 430,1138.

Anál. vypočítané pre C₂oHi₇F₂N₅0₂S . 0,3 H₂O: C, 55,24; H, 4,08; N, 16,11; S, 7,37. Zistené: C, 55,24; H, 4,10; N, 15,87; S, 7,34.

* Príklad C(121,:

/4-Amino-2-/4-(4-cyklopropylmetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino/-tiazol-2-yl/-(2,6-difluórfenyl/-metanón l-Cyklopropylmetyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec ^N°\ bol vyrobený nasledujúcim postupom. Do suspenzie 1-(4-nitro-fenyl)-piperazínu (2,50 g, 12,1 mmol) v DMF (10 ml) bol pridaný bezvodý Na₂CO₃ (639 mg, 6,03 mmol) a brómmetylcyklopropán (585 μΐ, 6,03 mmol). Zmes bola ohrievaná na 100 °C cez noc, potom bola ponechaná ochladiť a bola zriedená vodou (30 ml). Oddelená vodná vrstva bola extrahovaná CHCI3 (3x

136 ml). Spojené organické vrstvy boli sušené nad Na₂SO₄, filtrované a koncentrované pri zníženom tlaku za vzniku oranžovo-hnedej pevnej látky, ktorá bola purifikovaná bleskovou chromatografiou na kolóne s 2,5% MeOH/CH2Cl2 ako eluens za vzniku 2,65 g (84% výťažok) žltej pevnej látky. Tento materiál bol použitý bez akejkolvek ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84-0,98 (1H, m), 0,50-0,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).

4-(4-Cyklopropylmetyl-piperazin-l-yl)-anilín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anilínu v príklade C(70). l-Cyklopropylmetyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazín poskytol červenú pevnú látku v 99% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, bs), 3,10 (4H, dd, J= 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).

l-Cyklopropylmetyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanát-fenyl)-1Himidazolu v príklade C(41). 4-(4-Cyklopropylmetyl-piperazin-1yl)-anilín poskytol tmavohnedý olej v 95% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (CDCI3): δ 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,1

137

Hz), 3,08 (4H, bs), 2,55 (4H, bs), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,650,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade C(l). 1-Cyklopropylmetyl-4-(4-izotiokyanátofenyl)-piperazin a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C (79)) poskytli, po kryštalizácii z EtOH, žltú pevnú látku v 17% výťažku, t.t. 215-218 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 5 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, bs), 7,46-7,56 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J= 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,98-3,03 (4H, m), 2,47 (4H, bs), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,34-0,42 (2H, m), 0,00-0,12 (12H, m). IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm¹.

HRFABMS: Vypočit. pre C^HzsFaNsOSCs (M+Cs⁺): 602,0802. Zistené:

602,0818.s

Anál. vypočítané pre C24H25F2N5OS . 0,5 H₂O . 0,1 EtOH: C, 60,16; H, 5,55; N, 14,49; S, 6,64. Zistené: C, 59,94; H, 5,24; N, 14,19; S, 6,92.

* Príklad C(122) / 4-Amino-2- (4-pyridin-4-yl-fenylamino) -tiazol-5-yl/- (2,6-dif luórfenyl )-metanón

N

138

4-Pyridin-4-yl-anilín, ktorý má štruktúrny vzorec

O-O-⁴** bol pripravený ako prvý nasledujúcim postupom. Zmes 4-(4-nitrofenyl)-pyridínu (600 mg; 3,0 mmol; Wang a kol., J.Phys.Chem., zv. 99 (1955), str. 6876-6888) a 10% Pd/C (100 mg) v EtOH (20 ml) bola miešaná pod atmosférou vodíka cez noc. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania 510 mg (100% výťažok) bielej pevnej látky.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz). 4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-pyridín, ktorý má štruktúrny vzorec

NCS bol pripravený nasledujúcim postupom. Do 4-pyridin-4-yl-anilínu (200 mg, 1,18 mmol) v THF (35 ml) pri 0 °C bol pridaný v prebytku Et3N (0,33 ml, 2,4 mmol) a tiofosgén (99 μΐ, 1,29 mmol) po kvapkách. Po 20 min pri 0 °C, potom pri teplote okolia počas 10 min, rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol suspendovaný vo vode, filtrovaný, premytý malým množstvom vody, a sušený pod vákuom za získania hnedej pevnej látky, 240 mg (96% výťažok), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4-(4-1zotiokyanáto-fenyl)pyridín a 2-bróm-2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli, po rekryštalizácii z EtOH,. hnedý prášok v 64% výťažku, t.t. väčšia než 300 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz).

139

HRFABMS (MH⁺) : Vypočít.: 409,0935. Zistené: 409,0921.

Anál. vypočítané pre C21H14N4OSF2 . 0,4 H₂0 . 0,3 EtOH: C, 60,41; H, 3,90; N, 13,05; S, 7,47.

Zistené: C, 60,51; H, 3,65; N, 12,69; S, 7,86.

* Príklad C(123) /4-Amino-2-/4-(4-karbamoyl-piperazin-l-yl)-fenylamino)-tiazol-5yl/-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

l-Karbamoyl-4-(4-nitrofenyl)piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

prvý postupom podía Cain a kol., J.Med.Chem., 987-996, pričom 1-(4-nitrofenyl)piperazín bol kyanátom draselným za získania bielej pevnej ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

bol pripravený ako zv. 20 (1977), str.

spracovaný s látky,705 mg (99%), ¹H NMR (CDCI3): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5/-97 (2H, bs), 4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).

1-(4-Amino-fenyl)-4-karbamoyl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom. Zmes amidu kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-1karboxylovej (760 mg, 3,22 mmol), 10% Pd/C (120 mg), MeOH (20 ml), a THF (20 ml) bola miešaná pod vodíkom počas 2 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu

140 za vzniku bielej pevnej látky, 705 mg (99%), ktorá bola použitá bez‘ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3) : δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, bs), 4,58 (2H, bs), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).

l-Karbamoyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl) -piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec q _ bol pripravený hZOO-^ncs nasledujúcim postupom. Do suspenzie 1-(4-amino-fenyl)-4karbamoyl-piperazínu (300 mg, 1,36 mmol) v THF (30 ml) pri -35 °C bol postupne. pridaný po kvapkách trietylamín (0,38 ml,. 2,73 mmol) a tiofosgén (104 μΐ, 1,36 mmol). Vzniknutá svetlohnedá pevná látka bola odfiltrovaná, premytá malým množstvom vody a sušená pod vákuom za získania hnedého prášku, 337 mg (94% výťažok), ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, bs), 3,50 (4H, dd, J= 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd,

J = 5,4, 5,0 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l) . l-Karbamoyl-4-(4izotiokyanáto-fenyl) -piperazín a 2-bróm-2', 6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli svetlo sivý prášok v 45% výťažku, t.t. 278,5 - 279 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, bs), 7,63-7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, bs), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 4,7 Hz).

HRFABMS (M+Na⁺) : Vypočít.: 81,1234. Zistené: 481,1246.

Anál. vypočítané pre C21H20N6O2SF2 . 0,5 H₂0: C, 53,95; H, 4,53; N,

141

17,98; S, 6,86. Zistené: C, 53,92; H, 4,35; N, 17,64; S, 6,64.

* Príklad C(124)

I /4-Amino-2-/4- (3R, 4-dimetyl-piperazin-l-yl) -fény lamino) -tiazol-5yl/-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

3R-Metyl-1-(4-nitrofenyl)piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

^HaC . bol pripravený ako prvý nasledujúcim postupom. (R)-(-)-2-Metylpiperazín (186 mg, 1,86 mmol), l-fluór-4-nitrobenzén (131 mg, 0,93 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,86 mmol) a acetonitril (2 ml) boli refluxované cez noc a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol suspendovaný vo vode a získaná pevná látka bola odfiltrovaná, premytá minimálnym množstvom vody a sušená pod vákuom za získania jasnožltej pevnej látky, 128 mg (62% výťažok), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR/(CDCI3) : δ8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,80-3,71 (2H, m), 3,18-3,08 (IH. m), 3,04-2,88 (3H, m), 2,58 (IH, dd, J = 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

l,2R-Dimetyl-4-(4-nitro-fenyl)piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom. Zmes 3R-metyl-l-(4-nitro-fenyl)piperazínu (124 mg, 0,56 mmol), mravčanu sodného (93 mg, 1,37 mmol), kyseliny mravčej (1,5 ml) a formalínu (1,5 ml) bola miešaná pri 80 °C cez noc, ochladená, naliata do ladu/vody a extrahovaná CHCI3. Organická vrstva bola premytá solankou, sušená nad Na₂SO4 a

142 koncentrovaná za získania 116 mg (71% výťažok) žltých kryštálov, ktoré boli použité bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).

4-(3R,R-Dimetyl-piperazin-l-yl)-anilín, ktorý má štruktúrny vzorec h₃c bol pripravený nasledujúcim postupom. Zmes l,2R-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)piperazínu (168 mg, 0,71 mmol), 10%Pd/C (30 mg), a MeOH (10 ml) bola miešaná pod vodíkom počas 1,5 hodiny. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania matnežltého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

³H NMR (CDCI3): δ 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66-3,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz.

4r(4-Izotiokyanáto-fenyl)-1,2R-dimetyl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

³ bol pripravený nasledujúcim postupom. Do 4-(3R,4-dimetyl-piperazin-l-yl)-anilínu (0,71 mmol) v THF (15 ml) pri -35 °C bol pridaný v prebytku Et3N (0,20 ml, 1,43 mmol) a tiofosgén (58 μΐ, 0,75 mmol) po kvapkách. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozdelený CHC1₃ a vodou. Organická vrstva bola sušená s Na₂SO₄ a koncentrovaná za získania hnedého prášku,

184 mg, ktorý obsahoval stopy Et3N, stanovené NMR, ale bol vyhovujúci pre-použitie bez ďalšej.purifikácie.

143 ^XH NMR (CDCla): δ 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz)^ 3,58-3,46 (2H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,65-2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s)-, 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz').

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l) . 4—(4— izotiokyanáto-fenyl)-1,2R-dimetyl-piperazín a 2-bróm-2', 6'difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltý prášok v 57% výťažku, t.t. 115 - 118 °C.

³H NMR (DMSO-dg) : δ10>65 (1H, bs), 8,15 (2H,bs), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J =8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J =9,0 Hz), 3,59-3,49(2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J =.6,2 Hz)..

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 444,1670. Zistené: 444,1656.

Anál. vypočítané pre C22H23N5OSF2.. 0,8 H₂O . 0,6 t-BuOH: C, 58,33; H, 6,14; N, 13,94; S, 6,38. Zistené: C, 58,38; H, 5,92; N, 13,89; S, 6,33.

* Príklad C(125) /4-Amino-2-/4- (3S, 4-dimetyl-piperazin-l-yl) -fenylamino) -tiazol-5yl/- (2,- 6-dif luór-f enyl) -metanón

HaC

4-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-1,2S-dimetyl-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec —N N

NCS

J použitým pre jeho enantiomér, dimetyl-piperazín v príklade C bol pripravený postupom 4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-1,2R(124). Získaný žltý prášok

144 vykazoval porovnateľné NMR spektrum a bol použitý bez ďalšej purifikácie.

t

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 4—(4— izotiokyanáto-fenyl)-1,2S-dimetyl-piperazín a 2-bróm-2',6'difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltý prášok v 77% výťažku, t.t. 110 - 116 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,65 (1H, bs), 8,15 (2H, bs), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J =.8,0 Hz), 6,97 (2H, d,. J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).

IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm¹.

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 444,1670. Zistené: 444,1659.

Anál. vypočítané·pre C22H23N5OSF2 . 0,7 H₂O . 0,2 t-BuOH: C, 58,15; H, 5,65; N, 14,87; S, 6,81. Zistené: C, 58,06; H, 5,61; N, 14,58; .S, 6,90.

* Príklad C(126) /4-Amiňo-2-/4-/(3-dimetylamino-propyl)-metyl-amino/-fenylamino/tiazol-5-yl)-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

N-(4-Nitrofenyl)-N,N',N'-trimetyl-propán-1,3-diamín,ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený ako

145 prvý postupom analogickým k terc.butyl /metyl- (4-nitro-fenyl)amino/acetátu z príkladu C (103). 4-Fluórnitrobenzén a Ν,Ν,Ν'trimetyl-propándiamín poskytli žltý olej, ktorý bol zahrievaný na 280 °C pri tlaku 1 torr (133,3 Pa), aby sa odstránili východiskové materiály,. za získania oranžového oleja, 4,26 g (850 výťažok suroviny), ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

²H NMR (CDC1₃): δ 8,10 (2H, ddd, J= 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72-1,82 (2H, m).

N-(4-Aminofenyl)-N,N',N'-propán-l,3-diamín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom.. Zmes N-(4-nitro-fenyl)-N,N.',N'-tri-metylpropán-l,3-diamínu (1,72 g, 7,25 mmol), chloridu cínatého (II) dihydrátu (8,05 g, 36,2 mmol), dioxánu (25 ml) a etanolu (5 ml) bola zahrievaná pod refluxom počas 3,5 h, potom bola ponechaná ochladiť. Do získanej zmesi bol pridaný vodný nasýtený Na2CO3, až nebolo pozorované žiadne vyvíjanie plynu. Na uľahčenie následnej filtrácie bol- pridaný celit. Pevné látky boli premyté MeOH a filtrát' bol koncentrovaný pri zníženom tlaku a extrahovaný 10% MeOH/CHCl3 (4x). Spojené extrakty boli premyté solankou, sušené nad Na₂SO₄ a odparené za vzniku čierneho oleja, ktorý bol purifikovaný chromatografiou na kolóne s aluminou (neutrálna, aktivita I) a 1% MeOH/CH2Cl₂) ako eluens za získania 0,39 g (26%) tmavnúceho hnedého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (CDCIa): δ 6,67 (4H, dd, J = 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s),

1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz).

N- (4-Izotiokyanáto-f enyl) -N, N', N' -trimetyl-propán-1,3diamín, ktorý má štruktúrny vzorec

146 bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-izotiokyanáto-fenyl)l,2R-dimetyl-piperazínu z príkladu C(124). N-(4-Aminofenyl)N,N' ,N'-propán-1,3-diamín poskytol čierny olej v 86% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCli): 6 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,

Hz), 3,38 (2H, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm^-1.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). N-(4Izotiokyanáto-fenyl)-N,N',N'-trimetylpropán-l,3-diamín a 2-bróm2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli hnedý olej, ktorý bol purifikovaný bleskovou chromatografiou na kolóne s krokovým gradientom 7-14% MeOH/CHCl3 a vyzrážaný z CH2CI2/ hex za získania amorfnej žltej.pevnej.látky v 51% výťažku, t.t. 115-120 °C (zlúčen).

^XH NMR (DMSO-de): 6 10,50 (1H, bs), 8,05 (2H, bs), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10-7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1

Hz), 2,84 (3H, S), 2,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p,. J = 7,3 Hz).

IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm 1

HRFABMS: Vypočít. pre C22H26F2N5OS (MH⁺): 446,1826. Zistené:

446,1810.

Anál. vypočítané pre C21H23F2N5OS . 0,8 H₂0 . 0,4 ΟβΗι₄: C, 59,28; H, 6,56; N, 14,16; S, 6,49. Zistené: C, 59,37; H, 6,31; N, 13,76; S, 6,26.

* Príklad C(127) (2,6-Difluór-fenyl)-/2-/4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-fenylamino/tiazol-5-yl/metanón

147

1-( 4-Nitro-fenyl )-4-pyridin-4-yl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec /—\ \ bol pripravený postupom

0-0-0-°·.

analogickým k terc.butyl/metyl-/4-nitro-fenyl)-amino/acetátu z príkladu C (103). 4-Fluórnitrobenzén a 1-(4-pyridyl)piperazin (Ratous a kol., J..Med. Chem., zv. 8 (1965), str. 104-107) poskytli hnedý prášok v 27% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CD₃OD): 5 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H,.d, J= 9,5 Hz), .3,62-3,68 (4H,.m), 3,50-3,56 (4H, m).

4-(4-Pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-anilín, ktorý má štruktúrny vzorec s—< /=\ bol- pripravený vrvyÁ_r^NH* postupom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl) -anilínu z príkladu C(70). 1-(4-Nitro-fenyl)-4-pyridin-4-yl-piperazín poskytol hnedý prášok v 100% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CD3OD): 5 8,12 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, bd, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).

l-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-4-yl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený nasledujúcim postupom. Do roztoku 4-(4-pyridin-4-yl-piperazin-lyl)anilín (2,00 g, 7,86 mmol) v 10% vodnom HC1 (1 ml) bol

148 pridaný tiofosgén (720 μΐ, 9,43 mmol). Po 0,5 h bola získaná žltá

J zrazenina odfiltrovaná, premytá nasýteným vodným NaHCCh a H₂O a

I sušená pod vysokým vákuom za získania 1,9 g (82% výťažok) žltého prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (4H, bs), 3,29 (4H, bs) .

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade C(l). 1-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-4yl-piperazín a 2-bróm-2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli po rekryštalizácii so stopami DMSO v MeOH/CHCl3 svetlohnedý prášok v 30% výťažku, t.t. 155 - 157 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): δ 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, bs), 7,407,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, bs).

HRFABMS: Vypočít. pre C2sH23F2N_GOS (MH⁺): 493,1622. Zistené:

493,1606.

Analyt. stanoveno pre C25H23F2N6OS . 0,7 MeOH . 0,1 CHCI3 . 0,1 DMSO: C, 58,40; H, 4,81; N, 15,72; S, 6,60. Zistené: C, 58,38; H, 4,50; N, 15,37; S, 7,00.

* Príklad C(128) /4-Amino-2-/4- (l-metyl-/l, 4 /-diazepan-4-yl) -fenylamino/-tiazol-5yl/- (2,6-dif luór-f enyl) -metanón

1-Metyl-N-(4-nitrofenyl)-/1,4/diazepán, ktorý má štruktúrny vzorec

149 bol pripravený postupom analogickým k terc.butyl /metyl-(4-nitrofenýl)-amino/acetátu z príkladu C (103). 1-Metyl-homopiperazín poskytol žltý prášok v 93% výťažku, ktorý bol použitý bež ďalšej purifikácie.

^ľH NMR (CDCIs): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,56- 3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J= 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00-2,08 (2H, m).

4-(4-Metyl-/l,4/diazepan-l-yl)anilín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený postupom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)anilínu z príkladu C(70). l-Metyl-4-(4-nitro-fenyl)-/l,4/-diazepán poskytol fialový olej v 100% výťažku suroviny, ktorý bol bezprostredne použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m).

l-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-metyl-/l,4/diazepán, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)-lH-imidazolu z príkladu C(41). 4-(4-Metyl-/l,4/diazepan-l-yl)anilín poskytol surový produkt, ktorý bol extrahovaný CHCI3 a bol získaný čierny olej v 85% výťažku suroviny, ktorý bol použitý bezprostredne bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz),

150

2,67 (2Η, dd, J = 4,9, 4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz).

I

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade C(l). l-(4Izotiokyanáto-fenyl)-4-metyl-/l,4/-diazepín a 2-bróm-2',6'difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli, po kryštalizácii z vriaceho EtOH, svetlohnedý prášok v 26% výťažku, t.t. 138-140 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ8,05 (1H, bs), 7,42-7,52 (1H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,36-3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J= 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J= ,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82-1,92 (2H, m).

HRFABMS; Vypočít. pre C22H24F2N5OS (MH⁺): 444,1670. Zistené:

444,1656.

Anál. vypočítané pre C22H23F2N5OS . 0,5 H₂0 . 0,8 EtOH: C, 57,92; H, 5,93; N, 14,31; S, 6,55. Zistené: C, 58,05; H, 5,69; N, 14,15; S, 6,55.

* Príklad C(129)

3- (/4-/4-Amino-5- (2, 6-difluórbenzoyl) -tiazol-2-yl-amino/-fenyl/metylamino)-propionitril

3-/Metyl-(4-nitro-fenyl)amino/-propionitril, ktorý má štruktúrny vzorec ηλ bol pripravený nasledujúcim

NC Vx^NO_z postupom. Hydroxid benzyltrimetylamónny (7,23 ml 40% roztoku v MeOH) bol pridaný do suspenzie N-metyl-4-nitroanilínu (5,00 g, 32,9 mmol) a akrylonitrilu (7,23 ml) v dioxáne (80 ml). Získaný roztok bol zahrievaný pri 55 ^eC po 3,5 h, potom bol naliaty na vodu

151 a extrahovaný 20% izopropanolom v chloroforme. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou, sušená nad K₂CO₃ a koncentrovaná do formy suspenzie žltej pevnej látky, ktorá bola zriedená éterom. Pevná látka bola odfiltrovaná a sušená pod vákuom za získania 6,15 g (91% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3) : δ 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz) .

3-/ (4-Amino-fenyl)-metyl-amino/propionitril, ktorý má štruktúrny vzorec h₃<j bol pripravený «

postupom analogickým k 4-{3S,4-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenylamínu z príkladu C(134). 3-/Metyl-(4-nitro-fenyl)-amino/propionitril poskytol hnedý olej v 100% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCIs): δ 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz).

3-/ (4-Izotiokyanáto-fenyl)-metyl-amino/-propionitril, ktorý má štruktúrny vzorec _Ha(, bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-izotiokyanáto-fenyl )-l,2S-dimetylpiperazínu v príklade C (134). 3-/ (4-Amino-f enyl) -metyl-amino/propionitril poskytol hnedú pevnú látku v 95% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCIa) : δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom

152 analogickým k postupu použitému v príklade C(l). 3-/4-(4Izotiokynato-fenyl) -metylamino/-propionitril a 2-bróm-2', 6' difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli amorfný žltý prášok v 66% výťažku, t.t. 120-130 °C (rozklad).

^XH NMR (DMSO-dg): 8 10,52 (1H, bs), 8,10 (2H, bs), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, bd, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz).

IR (KBr): 3417, 3,9, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm ^_1.

HRFABMS: Vypočít. pre CzoHnNjOSFzNa (M+Na⁺): 436,1020.

Zistené:436,1030.

Anál. vypočítané pre C20H17N5OSF2 . 0,2 H₂O . 0,45 terc.BuOH: C,

5,13; H, 4,90; N, 15,55; S, 7,12.

Zistené: C, 57,88; H, 4,79; N, 15,16; S, 6,95.

* Príklad C(130)

2-/4-Amino-2-(4-nitro-fenylamino)-tiazol-5-karbonyl/-fenylbenzoát

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade C(l). Ďalej boli izolované dva reakčné produkty po bleskovej chromatografii na kolóne a identifikované charakteristiky pre (Z)- a (E)-4-(2-hydroxy-fenyl)-3H-tiazol-2ylidén-kyanamid nasledujú. 4-Nitrofenylizotiokyanát a 2'benzoyloxy-2-bróm-acetofenón poskytli zlúčeninu uvedenú v názve ako žltú pevnú látku, t.t.: 258-260 °C.

^JH NMR (DMSO-d₆): 8 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,988,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36-7,67 (1H, m),

153

7,52-7,63 (4Η, m), 7,93-7,45 (2H, m).

¹³C NMR (MeOH-čU): δ 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 134,3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.

Anál. vypočit. pre C25H16N4O5S: C, 59,99; H, 3,50; N, 12,17; S,

6,96. Zistené: C, 58,25; H, 3,54; N, 11,77; S, 6,94.

Zlúčenina, ktorá eluovala predtým, (Z)-4-(2-hydroxy-fenyl)-3-(4-nitrofenyl)-3H-tiazol-2-ylidén-kyanamid, ktorá má štruktúrny vzorec bola ’ izolovaná ako žltá amorfná látka.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 9,79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,6,

7,4 Hz), 6,65 (1H, d, 8,2 Hz).

¹³C NMR (MeOH-d₄): δ 176,8, 157,9, 150,3, 143,6, 141,7, 134,3, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3.

HRFABMS : Vypočit. pre Ci₆H₁₀N4O3S (MH⁺): 339,0552. Zistené: 339,0550.

Zlúčenina, ktorá eluovala neskôr, (E)-4-(2-hydroxy-fenyl)-3-(4nitrofenyl)-3H-tiazol-2-ylidén-kyanamid, ktorá má

štruktúrny vzorec izolovaná ako žltá ^XH NMR (DMSO-de) : δ

13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz),

154

7,41 (1Η, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, 9,2 Hz), 7,01 (1H, s).

I ¹³C NMR (MeOH-d₄): δ 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4, 126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.

ESIMS: Vypočítané pre C₁₆H₁₀N₄O₃S (MH⁺): 339. Zistené: 339.

* Príklad C (131):

(4-Amino-2-/4-/4- (2,2,2-trifluóretyl) -piperazin-l-yl/-fenylamino/-tiazol-5-yl) -2,6-dif luór-fenyl) -metanón

1-(4-Nitrofenyl)-4-(2,2,2-trifluóretyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec

F F.

bol pripravený spôsobom analogickým k terc. butyl/metyl- (4-nitrofenyl) -amino/-acetátu z príkladu C(103). 1-(4-Nitro-fenyl)-piperazin a 1,1,l-trifluór-2jódetán poskytli žlto-oranžovú pevnú látku v 33 % výťažku suroviny.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51-3,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m).

4-/4-(2,2,2-Trifluór-etyl) -piperazin-l-yl/-anilín, štruktúrny vzorec 'NH₂ ktorý ma bol potom pripravený postupom analogickým k 4- (4-metyl-piperazin-l-yl)anilínu z príkladu C(70).

155

1-(4-Nitro-fenyl)-4-(2,2,2-trifluór-etyl)-piperazín poskytol bledohnedú pevnú látku v 100% výťažku suroviny.

^XH NMR (CDCI3) : δ 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, bs), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J= 5,1, 4,7 Hz).

1- (4-1 zotiokyanáto-f enyl )-4-(2,2,2-trif luór-etyl) piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl).-4-metylpiperazínu z príkladu C(70) z 4-/4-(2,2,2-trifluór-etyl)piperazin-l-yl/-anilínu, za získania hnedého prášku v 89% výťažku.

^XH NMR (CDCI3): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, q, J = 9,5 Hz),

2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade C(l). l-(4-Izotiokyanáto-fenyl)-4-(2,2,2trifluór-etyl)-piperazín a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli, po purifikácii chromatografiou na kolóne s 5% MeOH/CHCl3 ako eluens, žltý prášok v 63% výťažku, t.t. 99102 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,12 (IH, bs), 7,58-7,46 (IH, m), 7,30 (2H, bd, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, q, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz),

2,76 (4H, bd, J = 4,6 Hz).

IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm^-1 .

Anál. vypočít. pre C₂2H₂OF₂N₅OS . 0,15 CHC1₃: C, 51,62; H, 3,94; N, 13,59; S, 6,22. Zistené: C, 51,68; H, 3,93; N, 13,39; S, 6,03.

156

Príklad D (1) :

(3-Aminofenyl)-(4-amino-2-fenylamino-tiazol-5-yl)-metanón

o

Zmes zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu A(l) ((4-amino-2fenylamino-tiazol-5-yl)-(3-nitrofenyl)-metanón, 520 mg, 1,53 mmol) a 10% paládium na uhlíku (80 mg) v THF (10 ml) bola miešaná pod atmosférou vodíka cez noc. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania 470 mg surovej pevnej látky, ktorá rekryštalizovala z etylacetátu/benzénu za získania 100 mg (19% výťažok) svetložltého prášku, t.t. 162-164 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, bs), 8,15 (2H, bs), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz).

FABMS (MH⁺): 311.

Anál. Vypočítané pre C16H14N4OS . H2O . ΟβΗβ: C, 59,30; H, 4,98; S, 9,54. Zistené: C, 59,02; H, 4,61; N, 16,34; S, 9,25.

* Príklad D (2):

(4-Amino-fenyl) - (4-amino-2-f eny lamino-tiazol-5-yl) -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade D(l). Katalytická redukcia zlúčeniny uvedenej v

157 názve príkladu A(2) ((4-nitro-fenyl)-(4-amino-2-fenylaminotiažol-5-yl)-metanónu) poskytla, po rekryštalizácii z etanolu, 410 mg (90% výťažok) červeného amorfného prášku, 1.1, väčšia'než 300 ^eC.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,85 (1H, bs), 8,44-8,20 (2H, bs), 8,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).

FABMS (MH⁺) : 311.

Anál. vypočítané pre Ci₆Hi₄N₄OS . 0,5 H₂O: C, 60,17; H, 4,73; N, 17,54; S, 10,04. Zistené: C, 60,09; H, 4,73; N, 17,58; S, 9,93.

* Príklad D (3) :

/4-Amino-2-(4-dimetylamino-fenylamino)-tiazol-5-yl/-(2-aminofenyl)-metanón h₃c· ch₃

nh₂

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade D(l). Katalytická redukcia zlúčeniny uvedenej v názve príkladu C(4) poskytla 26 mg (30% výťažok) amorfnej pevnej látky.

³H NMR (DMSO-de): δ 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, bs), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J =

7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s).

FABMS (MH⁺) : 354.

Anál. vypočítané pre Ci8Hi₉N₅OS . 0,5 H₂O . 0,3 MeOH: C, 59,07; H, 5,74; N, 18,82; S, 8,62. Zistené: C, 59,24; H, 5,56; N, 18,51; S, 8,36.

158

Príklad D (4) :

/4-Amino-2- (4-amino-f enylamino-tiazol-5-yl/-fenyl -metanón

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom ako je popísaný v príklade D(l). Katalytická redukcia zlúčeniny uvedenej v názve príkladu A(8) (teda /4-amino-2-(4-nitrofenylamino)tiazol-5-yl/-fenyl-metanón, 450 mg, 1,32 mmol) poskytla, po rekryštalizácii z etanolu, 120 mg (29% výťažok) oranžového prášku, 1.1. 167-169 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,38 (IH, bs), 8,15 (2H, bs), 7,64-7,55 (2H, m), 7,47-7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J =

8,6 Hz), 5,20 (2H, bs).

FABMS (MH⁺) : 311.

Anál. vypočítané pre Ci6Hi₄N₄OS . H₂0: C, 56,96; H, 5,08; N, 16,61; S, 9,50. Zistené: C, 56,94; H, 5,07; N, 16,60; S, 9,64.

* Príklad D (5) :

4-/4-Amino-5- (3-amino-5-amino-tiofén-2-karbonyl) -tiazol-2-ylamino/-benzénsulfónamid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade D(l). Zlúčenina z názvu príkladu C(95) bola hydrogenizovaná a rekryštalizovala z EtOH za získania hnedého prášku v 96% výťažku, 1.1. 268-271 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,97 (IH, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J =

159

9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s),

5,81 (1H, s), 2,34 (3H,s).

FABMS (MH⁺) : 410.

Anál. vypočítané pre Ci5Hi₅NsO3S₃ . 0,1 H₂0 . 0,3 EtOH: C, 44,07; H, 4,03; N, 16,47; S, 22,63. Zistené: C, 44,23; H, 3,93; N, 16,07; S, 23,01.

* Príklad E (1):

4-/4-Amino-5-(2-nitro-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-benzoová kyselina

HO'

Do suspenzie zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu A(5) (teda etyl 4-/4-amino-5-(2-nitro-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/benzoátu, 950 mg, 2,3 mmol), v metanole (15 ml), bol pridaný 3N NaOH (10 ml). Po 30 minútach bola zmes okyslená na pH 4 s IN HCI, pričom sa vytvorila žltá zrazenina. Zmes bola zriedená vodou (100 ml). Pevná látka bola odfiltrovaná a premytá vodou. Rekryštalizácia z etanolu poskytla 672 mg (76% výťažok) žltých kryštálov, t.t. 286-292 °C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 8,08 (12H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,78-7,68 (4H, m).

FABMS (MH⁺) : 385.

Anál. vypočítané pre Ci₉H₁₈N₄O3S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Zistené: C, 53,29; H, 3,25; N, 14,31; S, 8,11.

* Príklad E (2):

4-/4-Amino-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-tiazol-5-karbonyl/benzoová

160 kyselina o

IH

Do suspenzie etyl 4-/4-amino-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-tiazol-5karbonyl/-benzoátu (500 mg, 1,12 mmol; príklad C(34)) v MeOH (10 ml) bol pridaný IN vodný NaOH (3,4 ml, 3,4 mmol). Po 4 hodinách bola získaná zmes okyslená IN vodnou HCl na pH 3 a filtrovaná. Izolovaná hnedá pevná látka kryštalizovala v EtOH za získania 330 mg (70% výťažok) svetlo hnedých kryštálov, t.t. 298,5-300 °C.

NMR (DMSO-d₆): 813,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s).

FABMS (M+ Na⁺): Vypočít.: 441,0303. Zistené: 441,0320.

Anál. vypočítané pre C17H14N4O5S2 . 0,4 H₂O: C, 47,97; H, 3,50; N, 13,16; S, 15,07. Zistené: C, 48,04; H, 3,48; N, 12,98; S, 15,18.

* Príklad F:

2-/4-Amino-2- (4-metoxy-fenylamino) -tiazol-5-karbonyl/-benzonitril

CN

Do roztoku zlúčeniny z príkladu C(12) (2,00 g, 4,43 mmol) v pyridíne (5 ml) bol pridaný kyanid meďný (709 mg, 8,86 mmol), a zmes bola zahrievaná pod refluxom. Po 2 hodinách bola získaná zmes ponechaná ochladiť, bola okyslená IN vodnou HCl, a

161 extrahovaná 20% MeOH/CHClj. Extrakty CHCI3 boli spojené, premyté H2O a solankou, sušené nad Na2SO₄ a odparené za získania temnehnedého viskózneho oleja, ktorý bol purifikovaný preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou s 5% MeOH/CH2Cl2 a vyzrážaný z EtOH za získania 255 mg (61% výťažok) žltej amorfnej pevnej látky, ktorá sa rozkladala pri 110-116 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J= 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s).

FABMS (MH⁺) : 351.

Anál. vypočítané pre C18H14N4O2S . 0,25 H₂O . 0,2 EtOH: C, 60,69; H, 4,35; N, 15,39; S, 8,81. Zistené: C, 60,84; H, 4,24; N, 15,07; S, 9,02. * Príklad 6:

/4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6-ylamino) -tiazol-5-yl/-(3-amino2,6-dichlórfenyl)metanón

Zlúčenina uvedená v názve z príkladu C(82), N-/3-/4-amino-2-(1H— benzoimidazol-6-ylamino)-tiazol-5-karbonyl/-2,4dichlórfenyl/acetamid (100 mg, 0,220 mmol), bola vložená do 6N vodnej HCl (4 ml) a miešaná pri teplote okolia počas 24 hodín. Zmes bola upravená na pH 7 pomocou 2N vod. NaOH a získaná bledožltá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, rekryštalizovala z MeOH/H2O a bola usušená pod vysokým vákuom. Žltá pevná látka bola získaná v 36% výťažku, t.t. 235-237 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,16 (1H, bs), 7,86 (2H, bs), 7,38-7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H,

162 d, J = 8,7 Hz), 5,50 (1H, bs).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm¹.

t

FABMS (MH⁺) : 419.

Anál. vypočítané pre Ci7Hi₂Cl₂N₆OS . 0,8 H₂0. 1 MeOH: C, 46,42; H, 3,81; N, 18,04; S, 6,88. Zistené: C, 46,37; H, 3,45; Cl, 15,29; N, 17,84; S, 6,77.

* Príklad H (1):

/4-Amino-2- (4-piperazin-l-yl-fenylamino) -tiazol-5-yl/-(3-metyltiofen-2-yl) -metanón trihydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená nasledujúcim spôsobom. Do roztoku zlúčeniny uvedenej v názve z príkladu C(104) (100 mg, 0,20 mmol) v zmesi THF (1 ml) a MeOH (0,5 ml) bol pridaný roztok 4N HC1 v dioxáne (200 μΐ, 0,80 mmol). Získaná suspenzia bola ohrievaná pod refluxom počas 2 hodín. Suspenzia bola ponechaná ochladiť a potom bola prefiltrovaná. Izolovaná pevná látka bola premytá bezvodým éterom a sušená za získania žltej pevnej látky v 97% výťažku, t.t. 198-200 °C.

^XH NMR (DMSO-de): 8 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, bs), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J= 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre Ci9H₂₂NsOS₂ (MH⁺): 400,1266. Zistené: 400,1254.

Anál. vypočítané pre Ci9H₂iN₅OS₂. 0,6 H₂O . 3 HC1: C, 43,91; H,

4,89; N, 13,47; S, 12,34. Zistené: C, 43,61; H, 4,97; N, 13,12; S,

163

12,16.

* Príklad H (2) :

I (3-Amino-2,6-dichlór-fenyl)-/4-amino-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/-metanón trihydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom, ako je popísaný v príklade H(l). Zlúčenina uvedená v názve príkladu C(106) poskytla žltú pevnú látku v 48% výťažku, t.t. väčšia než 280 °C..

^:H NMR (DMSO-dg): δ 8,88 (1H, bs), 8,00 (1H, bs), 7,40 (2H, bs), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s).

IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C₂oH2iCl₂NgOS (MH⁺): 463,0875. Zistené: 463,0862.

Anál. Vypočítané pre C2oH2oCl₂N₆OS. 3 HC1 . 0,5 dioxán: C, 42,84; H, 4,41; Cl, 28,74; N, 13,62; S, 5,20. Zistené: C, 42,96; H, 4,47;

Cl, 28,58; N, 13,53; S, 5,15.

* Príklad B(3):

/4-amino-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/-(2,6-dichlórfenyl)-metanón

164

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom, ako je popísaný v príklade H(l). Zlúčenina uvedená v názve príkladu C(105) poskytla žltú pevnú látku v 44% výťažku, t.t. 298-300 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 7,60-7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, bs).

IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C20H20CI2N5OS (MH⁺): 448,0766. Zistené: 448,0749.

Anál. vypočítané pre C20H19CI2N5OS. 1,2 H₂O . 0,9 HC1: C, 47,78; H, 4,47; Cl, 20,45; N, 13,93; S, 6,38. Zistené: C, -47,99; H, 4,38; Cl, 20,57; N, 13,56; S, 6,24.

* Príklad J(l):

/4-Amino-2-(4-piperazin-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/-(2,4,6trichlórfenyl)-metanón /4-Amiňo-2-/4-/4-terc.butoxykarbonyl-piperazin-l-yl)-fenylamino/tiazol-5-yl/-(2,2,6-trichlórfenyl)-metanón, ktorý má štruktúrny vzorec v podstate bol pripravený ako je popísané v príklade C(l).

1-terc.Butoxykarbonyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)-piperazin (z príkladu C(101) a 2-bróm-2',4',6'-trichlóracetofenón (z príkladu C (107)) poskytli čierny decht, ktorý sa vyzrážal z EtOH za získania 144 mg (50%) žltého amorfného prášku, t.t. 192-193 °C (d).

165 ^XH NMR {DMSO-d₆): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, bm), 6,98 (2H, d, J = 9,0'Hz), 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (9H, s).

IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm'¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C₂5H₂6C1₃N₅O₃SCs (M+Cs⁺): 715,9847. Zistené: 715,9822.

Anál. vypočítané pre C2sH26Cl₃N₅O₃S. 0,75 H₂0 . 0,4 EtOH: C, 50,40;

H, 4,90; Cl, 17,30; N, 11,39; S, 5,22. Zistené: C, 50,69; H, 5,16; Cl, 17,70; N, 10,98; S, 4,90.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená nasledujúcim spôsobom. /4-Amino-2-/4-/4-terc.butoxykarbonyl-piperazin-l-yl) fenylamino/-tiazol-5-yl/-(2,2, 6-trichlórfenyl)-metanón, (50 mg, 0,086 mmol) bol miešaný v trifluóroctovej kyseline (TFA; 0,5 ml) pri 0 °C. Po 20 min pri 0°C bolo pridané minimálne množstvo vody, a na neutralizáciu bol použitý nasýtený NaHCO₃. Získaná suspenzia bola filtrovaná za získania žltej pasty, ktorá poskytla suspenziu s MeOH/CHCl₃ a viedla k izolácii 22 mg (42%) žltého amorfného prášku.

^XH NMR (DMSO-de): δ 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d,. J = 9,0 Hz).

IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm^-1.

HRFABMS: Vypočítané pre C2oHi8Cl₃N₅OS (MH⁺): 484,0346. Zistené: 484,0333.

Anál. vypočítané pre C2oHi8Cl₃N₅OS. 0,8 MeOH . 0,8 CHC1₃: C, 42,96; H, 3,67; N, 11,60. Zistené: C, 42,87; H, 3,45; N, 11,27.

* Príklad J(2) /4-Amino-2- (4-piperazin-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/- (2, 6-difluórfenyl)-metanón

166

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade J(l). Do zlúčeniny uvedenej v názve príkladu C(101) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2CI2 pri 0 °C bol pridaný -TFA (5 ml) . Po 20 min pri 0 °C bol vzniknutý číry roztok koncentrovaný vo vákuu na zvyšok, ktorý bol suspendovaný v minimálnom množstve vody, ochladený na 0 °C a upravený zásadou, nasýt. Na2CO3 na pH 9. Pevné látky boli spojené a rekryštalizovali z EtOH za získania 116 mg (58% výťažok) žltej pevnej látky, 1.1. 190-193 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8,13 (2H, bs), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, d =

8,7 Hz), 3,24 (4H, bs), 3,13 (4H, bs) .

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 416,1357. Zistené: 416,1370.

Anál. vypočítané pre C20H19N5OSF2 .0,7 H₂0. 0,7 CF₃COOH:C, 49,96; H, 4,11; N, 13,49; S, 6,17.

Zistené: C, 50,16; H, 4,33; N, 13,14; S, 6,06.

* Príklad J(3) /4-Amino-2- (4-piperazin-l-yl-fenylamino)-tiazol-5-yl/- (2,4,6trifluórfenyl)-metanón /4-Amino-2-/4- (4-terc. butoxykarbonyl-piperazin-l-yl) -fenylamino/tiazol-5-yl/-(2,4,6-trifluórfenyl)metanón, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený v podstate ako je popísané v príklade C(l).

167 l-Terc.butoxy-karbonyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl)piperazin (z príkladu 101) a 2'-bróm-2,4,6-trifluóracetofenón (z príkladu C (115)) poskytli žltú pevnú látku, ktorá kryštalizovala z· EtOH za získania 200 mg (80%) žltého amorfného prášku, ktorý tmavol pri 125-130 °C, 1.1. 132-135 °C (rozklad).

^XH NMR (CD₃CN): δ 8,69 (1H, bs), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,207,10 (4H, m), 3,74 - 3,62 (4H, m), 3,28- 3,20 (4H, m), l,60-(s,

9H) .

IR (KBr):3389, 3282, 3479, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1428, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm ^_1.

HRFABMS : Vypočít. pre C25H27F3N3O3S (MH ): 534,1787. Zistené: 534,1772.

Anál. vypočítané pre C25H26N5OSF3 .1 H₂0. 0,5 EtOH: C, 54,35; H,

5,44; N, 12,19; S, 5,58.

Zistené: C, 54,26; H, 5,07; N, 11,92; S, 5,50.

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená v podstate ako je popísané v príklade J(l) za získania hnedej pevnej látky, ktorá bola purifikovaná chromatografiou na kolóne 10% MeOH/CHCl3 ako eluens, ktorá poskytla 57 mg (60%) žlto-oranžovej amorfnej pevnej látky, .-ktorá sa rozkladala nad 205 °C.

^ΧΗ NMR (CD₃CN): δ 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30-3,18 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m).

IR (KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm¹.

HRFABMS: Vypočítané pre C20H18F3N5OS (MH⁺): Vypočít.: 431,1262. Zistené: 434,1274.

Anál. vypočítané pre C20H18N5OSF3 .0,7 MeOH . 0,7 CHC1₃: C, 47,65;

H, 4,02; N, 12,98; S, 5,94.

Zistené: C, 47,84; H, 3,64; N, 12,59; S, 5,69.

Príklad J(4) :

168

4-/4-Amino-5- (2, 6-difluór-benzoyl) -tiazol-2-ylamino/-N-piperidin4-ylmetyl-benzénsulfónamid

N-terc.Butoxykarbonyl-4-karbamoyl-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec o '—' o bol pripravený nasledujúcim postupom. Do izonipecotamidu (5,00 g, 39,0 mmol) v dioxáne (100 ml) bol pridaný di-terc.butyldikarbonát (8,51 g, 39,0 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (6,0 ml, 42,9 mmol). Zmes bola ponechaná miešať cez noc, potom bola odparená pri zníženom tlaku dosucha'. Zvyšok bol rozdelený medzi CHCI3 a IN HC1. Organická vrstva bola premytá vodou a solankou, sušená nad Na₂SO₄ a koncentrovaná za získania 8,3 g (93% výťažok) bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (CDCI3): δ 5,53 (2H, bs), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11,8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, bs), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J= 11,8, 4,4 Hz), 1,65-1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s).

4-Aminometyl-N-terc.butoxkarbonyl-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec nasledujúcim postupom. Do N-terc.butoxykarbonyl-4-karbamoylpiperidínu (15,6 mmol) v THF (40 ml) pri -78 °C pod Ar bol pridaný LiAlH₄ (592 mg, 15,6 mmol) . Zmes bola ponechaná pomaly ohriať na teplotu okolia a po pol hodine bola opäť ochladená na -78 “C, ochladená etylacetátom a rozdelená medzi EtOAc a 2N NaOH.

Organická vrstva bola oddelená, sušená nad K₂CO₃ a koncentrovaná za získania 1,98 g (59% výťažok) žltej kaše, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

169

N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4-nitro-benzénsulfonylamino)metyl/-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom.

4-Nitrobenzénsulfonylchlorid (2,05 g, 9,24 mmol) bol pridaný do roztoku 4-aminometyl-N-terc.butoxykarbonyl-piperidinu (1,98 g,

9,24 mmol) v THF (20 ml) pri teplote okolia. Zmes bola refluxovaná počas 1 hodiny, koncentrovaná vo vákuu a rozdelená medzi CH2CI2 a IN HC1. Organická vrstva bola premytá soľankou, .sušená nad Na₂SO₄ , pretlačená cez podložku zo silikagélu a koncentrovaná za získania 1,71 g (46%) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

4-/(4-Amino-benzénsulfonylamino)-metyl/-N-terc.butoxykarbony1piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom. N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4nitro-benzénsulfonylamino)-metyl/-piperidín (1,70 g, 4,26 mmol), 10% Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) a THF (10 ml) bol miešaný pod vodíkom počas 2 hodín a prefiltrovaný. Filtrát bol koncentrovaný na zvyšok, ktorý bol purifikovaný chromatografiou na kolóne s 5% MeOH/CHCl₃ ako eluens, a získalo sa 1,39 g (88% výťažok) bielej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

N-terc.Butoxykarbony1-4-/(4-i zot iokyanáto-benzénsulfonylamino)-metyl/-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec

170 bol pripravený spôsobom analogickým k l-(4-izotiokyanáto-fenyl)morfolínu pre príklad C(54). 4-/(-Amino-benzénsulfonylamino)mety1/N-terc.butoxykarbonyl-piperidín poskytol žltú pevnú látku v 39% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

4-//4-(5-Acetyl-4-amino-tiazol-2-ylamino) -benzénsulfonylamino/-metyl/-N-terc.butoxykarbonyl-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec « I“ V

H bol pripravený spôsobom analogickým k príkladu C(l).

N-terc. Butoxykarbonyl- 4 - / (4 - i zot iokyanéto-ben zénsul f ony lamino) metyl/-piperidín a 2-bróm-2', 6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltú pevnú látku v 50% výťažku.

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,84-7,73 (3H, m), 7,62-7,54 (2h, m), 7,24 (2H, dd, J= 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56-1,42 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k príkladu použitému v príklade J (1). 4-//4-(5Acetyl-4-amino-tiazol-2-ylamino)-benzénsulfonyl-amino/-metyl/-Nterc.butoxykarbony1-piperidín poskytol hnedú pevnú látku v 28% výťažku.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,11, (2H, bs), 7,70 (4H, bs), 7,58-7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, bs), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, bs), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz). HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 507,1210. Zistené: 507,1206.

Anál. vypočítané pre C22H23N5O3S2F2 .0,1 CH₃OH . 0,2 CF3COOH: C,

50,65; H, 4,73; N, 13,12; S, 12,02. Zistené: C, 50,92; H, 4,46; N,

171

12,87; S, 12,18.

* Príklad J (5)

I /4-Amino-2-/4- (cis-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenylamino/-tiazol5-yl/-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

HN

2,6-cis-dimetyl-4-(4-nitro-fenyl)-piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený v podstate ako je popísané v prípade 3R-metyl-l- (4-nitro-fenyl)piperazínu z príkladu C(124). cis-2,6-Dimetylpiperazín poskytol 2,19 g (100% výťažok) žltého prášku, t.t. 130-131,5 °C, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44-2,33 (3H, m)', 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz).

IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm^-1.

Anál.vypočít. pre Ci2HnN₃O2 : C, 61,26; H, 7,28; N, 17,86. Zistené: C, 61,25; H, 7,42; N, 17,84.

1-terc.Butoxykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(4-nitro-fenyl)piperazin, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený nasledujúcim postupom. Do 2,6-cis-dimetyl-4-(4nitrofenyl)-piperazínu (1,00 g, 4,25 mmol) v dioxáne (20 ml)

172 bol pridaný di-terc.butyldikarbonát (1,12 g, 5,12 mmol) aN,Ndiizopropyletylamín (1,37 ml, 9,76 mmol). Po 3 hodinách pri 80 °C bola zmes ponechaná ochladiť a odpariť dosucha. Pevná látka bola suspendovaná vo vode, odfiltrovaná, premytá vodou a sušená pod vákuom za získania 1,40 g (98% výťažok) žltého prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm^-1.

1- (4-Amino-f enyl) -4-terc. butoxykarbonyl-3,5-dimetylpiperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený nasledujúcim postupom. Hydrogenizácia surového 1terc.butoxykarbóny 1-2, 6-dimetyl-4- (4-nitro-fenyl) -piperazínu (1,48 g, 4,41 mmol) v THF (20 ml) a MeOH (20 ml) s 10% Pd/C ako katalyzátorom poskytla 1,12 g (83% výťažok) Číreho lepivého oleja, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ΣΗ NMR ;(CDC1₃): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).

1- (terc. Butoxykarbonyl)-2,6-cis-dimetyl-4-(4-izotiokyanátofenyl)-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom analogickým k postupu 4-(4-izotiokyanátofenyl)-morfolínu v príklade C(54).

173

1- (4-Amino-f enyl) -4-terc-butoxykarbonyl-3,5-dimetyl-piperazín poskytol číru lepivú penu, ktorá rekryštalizovala z chladného éteru/hexánu za získania bledohnedých kryštálov v 68% výťažku, t.t. 97-98 ’C.

NMR (CDC1₃): δ 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20-4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz).

IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm

Anál. vypočítané pre Ci₈H25N₃O₂S: C, 62,21; H, 7,25; N, 12,09; S,

9,23. Zistené: C, 62,31; H, 7,32; N, 11,96; S, 9,39.

4-Amino-2-/4- (l-terc.butoxykarbonyl-2, 6-dimetyl-piperazin-4yl) -fenylamino/-tiazol-5-yl- (2,6-dif luórf enyl) -metanón, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený postupom analogickým k postupu z príkladu C(l). 1(terc. Butoxykarbonyl) -2,6-cis-dimetyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl)piperazin a 2-bróm-2',6'-difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltú pevnú látku v 51% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-de): δ 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14-4,03 (2H, m), 3,49 - 3,14 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz).

FABMS (M+Na⁺): 566

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená spôsobom analogickým k postupu použitému v príklade J (1).

174

4-Amino-2-/4-(l-terc.butoxykarbonyl-2,6-dimetyl-piperazin-4-yl)f eny lamino/-tiazol-5-yl-(2,6-dif luórfenyl)-metanón poskytol hnedý prášok v 52% výťažku, t.t. 293-294,5 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,11 (2H, bs), 7,56-7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,882,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz).

HRFABMŠ (MH⁺) : Vypočít.: 444,1670. Zistené: 444,1658.

Anál. vypočít. pre C22H23N5OSF2 .0,4 H₂O: C, 58,63; H, 5,32; N,

15,54; S, 7,11. Zistené: C, 58,64; H, 5,40; N, 15,23; S, 6,96.

* Príklad J(6) /4-Amino-2-/4- (3,3-dimetyl-piperazin-l-yl) -fenylamino/-tiazol-5yl/-(2,6-difluór-fenyl)-metanón

2,2-Dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený ako prvý nasledujúcim postupom. Surový 2,2-dimetylpiperazín (10,0 mmol; Chu a koi., Can. J. Chem., zv. 70 (1992), str.1328-1337), 4-fluór-nitrobenzén (5,0 mmol, 706 mg) a K₂CO₃ (8,3 g, 60,0 mmol) v DMSO (10 ml) bol zahrievaný pri 100 °C počas 4 hodín, ochladený, zriedený vodou (100 ml) a extrahovaný éterom:etylacetátom (200:50 ml). Organická vrstva bola premytá vodou (3x) a solankou, a koncentrovaná za získania 1,17 g (100% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

175 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,13 (2H, d, J = 9>5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5

= 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s).

l-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-nitrofenyl) -piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom analogickým k 1- (4-amino-fenyl)-4-terc.butoxykarbonyl)-2,6dimetyl-piperazínu v príklade J(5). 2,2-Dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-piperazín poskytol ostro žltú pevnú látku v 99% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s).

1- (4-Amino-fenyl) -4- (terc. butoxykarbonyl) -3,3-dimetyl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený nasledujúcim postupom. l-terc.Butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-(4-nitro-f enyl)-piperazín (700 mg, 2,09 mmol) a 10% Pd/C (100 mg) v THF (15 ml) a MeOH (15 ml) bol miešaný pod vodíkom počas 2 hodín a prefiltrovaný. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu za získania svetlohnedej kaše, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3): δ 6,69 -5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21-3,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s).

1- (terc. Butoxykarbonyl) -2,2-dimetyl-4-(4-izotiokyanáto-fenyl)piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec ncs

176 bol pripravený analogicky k 4-izotiokyanáto-benzamidu z C(102). 1(4-Amino-fenyl) -4-terc. butoxykarbonyl) -3,3-dimetyl-piperazín poskytol bielu pevnú látku v 80% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCla): δ 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s).

4-Amino-2-/4- (l-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-piperazin-4-yl)fenylamino/-tiazol-5-yl- (2,6-dif luórf enyl) -metanón, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený postupom analogickým k príkladu C(l) . 1(terc. Butoxykarbonyl) -2,2-dimetyl-4- (4-izotiokyanáto-fenyl)piperazín a 2-bróm-2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79)) poskytli žltý prášok v 60% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (IH, s), 8,13 (2H, bs), 7,61-7,48 (IH, m), 7,40 - 7,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41 -3,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená postupom analogickým k postupu použitému v príklade J(l). 4-Amino-2-/4-(lterc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-piperazin-4-yl) -fenylamino/tiazol-5-yl-(2, 6-dif luórf enyl)-metanón poskytol žltú pevnú látku v 51% výťažku, t.t. 205-210 °C.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,15 (2H, bs), 7,63-7,54 (IH, m), 7,35 (2H, d,

J = 9,0 Hz), 7,25 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10-3,04 (2H, m), 3,02-2,95 (2H, m,), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).

IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm’¹.

HRFABMS (MH⁺): Vypočít.: 444,1670. Zistené: 444,1657.

Anál. stanoveno pre C22H23N5OSF2 . 0,7 CH₃OH: C, 58,51; H, 5,58; N, 15,03; S, 6,88;. Zistené: C, 58,61; H, 5,68; N, 14,87; s', 6,76.

* Príklad K:

/4-Amino-2-/4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-fenylanu.no/-tiazol5-yl/-2,6-difluór-fenyl)-metanón

l-(4-Nitro-fenyl)-4-pyridin-2-yl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec

bol pripravený prvý spôsobom analogickým k terc.butyl/metyl-(4-nitro-fenyl)amino/acetátu v príklade C(103). l-Pyridin-2-yl-piperazín a 4-fluórnitrobenzén poskytli žltú pevnú látku v 85% výťažku.

^XH NMR (CDCI3): δ 8,13-8,28 (3H, m),7,50-7,58 (2H, m), 7,52 (lH, ddd, J= 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J =5,7, 3,3 Hz).

4-(l-Pyridin-2-yl-piperazin-4-yl)anilín, ktorý má štruktúrny

bol pripravený spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anilínu z príkladu C(70). l-(4-Nitro-fenyl)-4-pyridin-2-yl-piperazín poskytol sivú pevnú látku v 94% výťažku, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3) : δ 8,22 (1H, bd, J = 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J =

178

17,6, 7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, bs), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).

1-(4-1zotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-2-yl-piperazín, ktorý má štruktúrny vzorec pripravený bol

spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-4-y1piperazínu z príkladu C(127). 4-{4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)anilín poskytol 2,2 g (95% výťažok) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCls): δ 8,26 (IH, bd, J = 6,3 Hz), 7,91 (IH, ddd, J = 18,1, 7/1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená nasledujúcim postupom. Do roztoku 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazínu (25, mg, 0,84 mmol) v suchom metanole (4 ml) bol pridaný kyanamid (35 mg, 0,84 mmol) a čerstvý roztok NaOH (67 mg, 1,67 mmol) v suchom MeOH (4 ml). Po 1 hodine bol pridaný 2-bróm2',6'-difluór-acetofenón (z príkladu C(79); 178 mg, 0,76 mmol). Ďalší deň bola získaná žltá suspenzia filtrovaná. Pevná látka bola premytá H₂O a sušená pod vysokým vákuom za získania žltej pevnej látky v 86% výťažku, t.t. 138-140 °C.

^XH NMR (DMSO-ds): δ 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,32 (2H, bd, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (IH, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).

IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm 1

HRFABMS: Vypočít. pre C25H23F2N6OS (MH⁺) : 493,1622. Zistené: 493,1608.

179

Anál. vypočítané pre C25H22F2N6OS . 0,9 H₂0: C, 58,90; H, 4,90; N, 16,49; S, 6,29. Zistené: C, 58,91; H, 4,64; N, 16,55; S, 6,24.

* Príklad L:

/4-Amino-2-/4- (4-karboxamido-piperidin-l-yl) -f enylamino/-tiazol5-yl/-2,6-difIuórfenyl)-metanón h₂n

IH_a

O’

Zs

4-Karboxamido-l-(4-nitro-fenyl)-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec

H₂N bol pripravený spôsobom analogickým k ter c. butyl/metyl- (4-nitrofenyl)-amino/-acetátu z príkladu C(103). 4-Fluórnitrobenzén a izonipekotamid poskytli žltý prášok v 98% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CD3OD): δ 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,.62-2,70 (1H, m), 2,02 (2H, bd, J= 10,3 Hz), 1,85-1,95 (2H,

T_

m).

1- (4-Amino-fenyl) -4-karboxamido-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec pripravený

bol spôsobom analogickým k 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-anilínu z príkladu C (70). 4-Karboxamido-l-(4-nitro-f enyl)-piperidí n poskytol bledožltý prášok v 100% výťažku suroviny, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CD3OD): δ 6,60 (2H, bs), 6,42 (3H, bs), 3,22 (2H, bs), 2,38 (2H, bs), 2,02 (1H, bs), 1,72-1,92 (4H, m).

180

4-Karboxamido-l- (4-izotiokyanátofenyl)-piperidín, ktorý má štruktúrny vzorec o , b_oi pripravený spôsobom analogickým k 1-(4-izotiokyanáto-fenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazínu v príklade K(l). l-(4-Amino-fenyl)-4-karboxamidopiperidín poskytol krémovo zafarbený prášok v 93% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (ddd, J= 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H, m).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená nasledujúcim postupom. Do roztoku 4-karboxamido-l-(4-izotiokyanáto-fenyl) piperidínu (198 g, 0,76 mmol) v MeOH (3 ml) bol pridaný kyanamid (32 mg, 0,76 mmol) a roztok metoxidu sodného v MeOH (1,65 ml 0,5N, 0,83 mmol). Po 30 min bol pridaný 2-bróm-2', 6'-difluóracetofenón (162 mg, 0,69 mmol; z príkladu C(79)). Po 2 hodinách bola pridaná voda. Žltá zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou, a rekryštalizovala z vriaceho MeOH za získania 200 mg (63% výťažok) amorfného žltého prášku, t.t. vyšší než 300 °C.

^XH NMR-‘(DMSO-de): δ 7,46-7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8 Hz),

7,16 (3H, dd, J = 8,0 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,68 (2H, bd, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 13,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,042,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m).

HRFABMS: Vypočítané pre C₂₂H2iF₂N5O2SNa (M + Na⁺): 480,1282.

Zistené: 480,1266.

Anál. stanoveno pre C₂₂H₂iF₂N₅O₂S . 0,2 H₂O: C, 57,31; H, 4,68; N, 15,19; S, 6,95. Zistené: C, 57,25; H, 4,63; N, 15,31; S, 7,01.

* Príklad M:

181

1—(4-/4—Amino—5— (2,6-difluór-benzoyl)-tiazol-2-ylamino/-fenyl/piperidín-4-karboxylová kyselina

H<

nhj

H

1-(4-Nitrofenyl)-piperidín-4-karboxylová kyselina, ktorá má štruktúrny vzorec α bola pripravená spôsobom analogickým k terc.butyl/metyl-(4-nitrofenyl)amino/acetátu v príklade C(103). 4-Fluórnitrobenzén a hexahydropyridín-3-karboxylová kyselina poskytli žltý prášok v 89% výťažku, suroviny, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,0, 3,0 Hz), 2,48-2,60 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).

Benzyl 1-(4-nitrofenyl)-piperidín-4-karboxylát, ktorý má štruktúrny vzorec pripravený bol

nasledujúcim postupom. Do suspenzie l-(4-nitro-fenyl)-piperidín4-karboxylovej kyseliny (500 mg, 2,01 mmol) v acetonitrile (10 ml) bol pridaný K2CO3 (612 mg, 4,44 mmol) a benzylbromid (265 μΐ, 2,22 ml). Získaná zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 2 hodín, bola ponechaná ochladiť a bola zriedená vodou. Vodná vrstva bola extrahovaná éterom (2 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy boli sušená nad MgSO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu za získania 470 mg (64% výťažok suroviny) žltej pevnej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CDCI3) : 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 6,83

182 (2Η, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz) 3,10 (2H, ddd, J = 24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J= 13,5, 3,5 Hz), 1,84-1,94 (2H, m).

Benzyl 1-(4-aminofenyl)-piperidín-4-karboxylát, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený nasledujúcim postupom. Do roztoku benzyl 1-(4-nitro-fenyl)piperidín-4-karboxylátu (400 mg, 1,18 mmol) v dioxáne (5 ml) a etanolu (1 ml) bol pridaný chlorid cínatý (II) dihydrát (1,06 g, 4,70 mmol). Získaný roztok bol zahrievaný pod ŕefluxom počas 4 hodín, bol ponechaný ochladiť, a s cielom agregácie pevných látok bolo pridané malé množstvo celitu. Zmes bola upravená na pH 8 nasýteným vodným NaHCO₃ a filtrovaná. Filtrát bol zriedený vodou (50 ml) a extrahovaný 5% MeOH v CHC1₃ (2x50 ml). Spojené organické vrstvy boli sušené nad MgSO^, filtrované a koncentrované vo vákuu za získania 400 mg (100% výťažok suroviny) krémovo zafarbeného prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,30 (5H, bs), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d,’. J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 2,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H, m).

Benzyl 1- (4-izotiokyanátofenyl) -piperidín-4-karboxylát, ktorý má štruktúrny vzorec n bol pripravený nasledujúcim postupom. Do roztoku benzyl 1-(4-amino-fenyl)piperidín-4-karboxylátu (400 mg, 1,29 mmol) v THF (5 ml) pri -35 °C bol pridaný v prebytku Et₃N (435 1, 3,12 mmol) a tiofosgén (108 1, 1,42 mmol). Získaná zmes bola ponechaná ohriať na teplotu okolia, miešaná počas 0,5 hodiny, zriedená vodou (50 ml) a extrahovaná

183

CHC1₃ (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy boli sušené nad MgSO₄, filtrované a koncentrované pri zníženom tlaku za získania 400 mg (92% výťažok) žltého prášku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^XH NMR (CD3OD): δ 8,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9,

13,8, 2,9 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74-1,83 (2H, m).

Benzyl l-/4-/4-amino-5-(2,6-difluórbenzoyl)-tiazol-2-ylamino/-fenyl/-piperidín-4-karboxylát, ktorý má štruktúrny vzorec bol pripravený spôsobom podobným, ako je popísané v prípade zlúčeniny uvedenej v názve príkladu C(l). Benzyl l—(4— izotiokyanáto-fenyl)-piperidín-4-karboxylát a 2-bróm-2',6'difluóracetofenón (z príkladu C(79)) poskytli hnedý prášok v 82% výťažku, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácie.

^JH NMR.^:(DMSO-d_e) : δ 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, bd, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, bd, J = 3,0 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).

Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená nasledujúcim postupom. Do zmesi benzyl l-/4-/4-amino-5-(2,6-difluór-benzoyl)tiazol-2-yl-amino/-fenyl/-piperidín-4-karboxylátu (150 mg, 0,27 mmol), v etanole (10 ml) bol pridaný 20% hydroxid paládnatý na uhlíku (60 mg). Získaná zmes bola miešaná pod vodíkovou atmosférou počas 48 hodín. Katalyzátor bol filtrovaný na podložke z celitu a premytý etanolom. Filtrát bol koncentrovaný pri zníženom tlaku a na vyvolanie zrážania bolo pridané minimálne množstvo

184 etylacetátu a CHCI3. Pevná látka bola odfiltrovaná, premytá etylacetátom a sušená za získania 40 mg (30%) bledomodrého amorfného prášku, t.t. 275-277 °C, ktorý bol použitý bez. ďalšej purifikácie.

^XH NMR (DMSO-de): δ 8,10 (1H, bs), 7,46-7,58 (1H, m), 7,30 (2H, bd, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, bd, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, bd, J= 16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H, m).

Anál. vypočítané pre C22H20F2N4O3S . 0,9 H₂0 . 0,1 CHCI3 :C, 54,55;

H, 4,54; N, 11,51; S, 6,59. Zistené: C, 54,55; H, 4,30; N, 11,13; S, 6,40.

* Príklad N(l) :

/4-Amino-2-(4-nitro-fenylamino) -tiazol-5-yl/- (2-hydroxy-f enyl) metanón

a * Príklad N(2) :

N-/5- (2-Hydroxy-benzoyl) -2- (4-nitro-f enylamino) -tiazol-4-yl/benzamid

Obidve zlúčeniny boli získané z rovnakého experimentu. Zlúčenina uvedená v názve príkladu C(130) bola miešaná v zmesi 2,5% vod. KOH (5 ekv.) v tetrahydrofuráne počas jednej hodiny. Zmes surového produktu bola oddelená bleskovou chromatografiou na kolóne s 5% MeOH/CH₂Cl₂ za získania dvoch zlúčenín uvedených v názve ako žltých amorfných látok v 30, resp. 50% výťažku v

185 príkladu N(l) resp. N(2).

Pre príklad N(1): /4-Amino-2-(4-nitro-fenylamino)-tiazol-5yl/-(2-hydroxy-fenyl)-metanón:

¹H NMR (DMSO-de): δ 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz).

HRFABMS: Vypočít. pre Ci₆Hi2N₄O₄S(MH ⁺): 357,0658. Zistené:

357,0660.

Pro príklad N(2): N-/5-(2-Hydroxy-benzoyl)-2-(4-nitrofenylamino)-tiazol-4-yl/-benzamid:

^XH NMR (DMSO-de): δ 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 ((4H, d, J

H, s), 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56 - 7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,6,

I, 6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).

ESIMS: Vypočít. pre C23H16N4O5S(MH ⁺): 461. Zistené: 461.

Ďalšie zlúčeniny môžu byť pripravené podía vynálezu postupom podobným tým, ktoré boli popísané vyššie. Ďalšie príkladné zlúčeniny podía vynálezu sú identifikované v Tabuľkách I, II a III ďalej, ktoré uvádzajú výsledky biochemických a biologických testov.

BIOCHEMICKÉ A BIOLOGICKÉ ZHODNOTENIE

Aktivita cyklín-dependentnej kinázy bola meraná kvantifikáciou enzýmom katalyzovaným, od času závislým zabudovaním rádioaktívneho fosfátu z /³²P/ATP alebo / ³³P/ATP do proteínového substrátu. Ak nie je uvedené niečo iné, uskutočňovala sa skúška v 96-jamkových doskách v celkovom objeme 50 μί za prítomnosti 10 mM HEPES (N-/2-hydroxyetyl/piperazín-N^z-/2-etánsulfonová kyselina/) (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 25 μΜ adenozíntrifosfátu (ATP),

186 mg/ml ovalbumínu, 5 pg/ml leupeptínu, 1 mM ditiotreitolu, 10 mM .-glycerofosfátu, 0,1 mM vanadičnanu sodného, 1 mM fluoridu sodného, 2,5 iriM etylénglykol-bis(β-aminoetyléter)-N,N,N'-N'tetraoctovej kyseliny (EGTA), 2% (obj./obj.) dimetylsulfoxidu a 0,03 - 0,4 pCi /^32/33P/ATP na reakciu. Reakcia bola iniciovaná enzýmom, inkubovaná pri 30 °C a ukončená po 20 minútach pridaním kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) do 250 mM. Potom bol fosforylovaný substrát zachytený na nitrocelulózovú alebo fosfocelulózovú membránu s použitím 96-jamkového mnohonásobného filtra a volná rádioaktivita bola odstránená opakovaným premývaním 85% kyselinou fosforečnou. Rádioaktivita bola kvánt i f ikovaná exponovaním usušených membrán fosfor-zobrazovaču.

Zdanlivé Kí hodnoty boli merané testovaním aktivity enzýmu za prítomnosti rozdielnych koncentrácií zlúčenín inhibítora a odčítaním pozadia ráioaktivity meraného za neprítomnosti enzýmu. Kinetické parametre (Kcat, Km pre ATP) boli merané pre každý enzým pri obvyklých podmienkach stanovením závislosti východiskových rýchlostí od ATP koncentrácie. Inhibičné dáta boli doplnené do rovnice pre kompetitívnu inhibíciu použitím Kaleidagrafu (Synergy Software), alebo boli doplnené do rovnice pre kompetitívnu tesne viazanú inhibíciu použitím softwaru KineTic (BioKin, Ltd).

Inhibícia aktivity CDK4/Cyklín D retinoblastómu kinázy

Komplex ludského CDK4 a cyklínu D3, alebo komplexu cyklínu Dl a fúzneho proteínu ludského CDK4 a glutatión-S-transferázy (GSTCDK4), alebo komplexu ludskej CDK4 a geneticky upraveného (1-264) cyklínu D3, bol purifikovaný použitím tradičných biochemických chromatografických metód z buniek hmyzu, ktoré boli spoluinf i kované zodpovedajúcimi baculovírusovými expresnými vektormi (pozri napr.Meijer a Kim, Chemical Inhibitors of CyclinDependent Kinases, Methods in Enzymol., zv. 283 (1997), str. 113128).

187

Enzýmový komplex (5 alebo 50 nM) bol testovaný s 0,3-0,5 pg purifikovaného rekoiríbinantného proteínového fragmentu retinoblastómu (Rb) ako substrátu. Konštruovaný Rb fragment (zvyšky 389-928 natívneho proteínu retinoblastómu; 62,3 kDa) obsahuje väčší podiel fosforylačných miest nájdených v natívnom 106-kDa proteíne; rovnako ako aj koniec šiestich histidínových zvyškov na uľahčenie purifikácie. Fosforylovaný Rb substrát bol zachytený mikrodfiltráciou na nitrocelulózovej membráne a kvántifikovaný použitím fosfor-zobrazovača, ako bolo popísané vyššie. Na meranie tesne viazaných inhibítorov bola koncentrácia enzýmového komplexu znížená na 5 nM, a priebeh skúšky bol predĺžený na 60 minút, pričom počas tejto doby bola závislosť tvorby produktu do času lineárna.

Inhibícia aktivity CDK2/Cyklín A retinoblastómu kinázy

CDK2 bol purifikovaný použitím zverejnenej metodológie (Rosenblatt a kol., Purification a Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinasa 2, J. Mol. Biol., zv. 230, 1993, str. 1317-1319) z buniek hmyzu, ktoré boli infikované baculovírusovým expresným vektorom. Cyklón A bol purifikovaný z buniek E.coli exprimujúcich úplnú dĺžku rekombinantného cyklínu A, a upravený konštrukt cyklinu A bol generovaný limitovanou proteolýzou a purifikovaný, ako bolo popísané predtým. (Jeffrey a kol., Mechanism CDK activation revealed by the structure of cyclin ACDK2 complex, Náture, zv. 376 (27. červenec 1995), str. 313-320). Purifikovaný, proteolyzovaný cyklín A bol zahrnutý do testu s triaž päťnásobkom molárneho prebytku k CDK2. Alternatívne bol pripravený komplex CDK2 a proteolyzovaného cyklínu A a purifikovaný gólovou filtráciou. Substrátom pre túto skúšku bol rovnaký Rb substrátový fragment použitý pre CDK4 testy, a metodológia CDK2/cyklín A a CDK4/cyklín D3 testov bola v podstate rovnaká, s tým rozdielom, že CDK2 bol prítomný v množstve 150 nM alebo 5 nM. Hodnoty Κχ boli merané, ako je popísané vyššie.

188

Inhibícia aktivity CDK1 (cdc2)/Cyklín B Histón Hl kinázy:

Komplex ľudskej CDK1 (cdc2) a cyklínu B bol dodaný z New England Biolabs (Beverly MA.). Alternatívne bol purifikovaný komplex CDKl/glutation-S-transferáza-cyklín BI s použitím afinitnej chromatografie glutatiónu z buniek hmyzu, ktoré boli spoluinfikované zodpovedajúcimi baculovírusovými expresnými vektormi. Testy boli uskutočňované, ako je popísané vyššie, pri 30 °C s použitím 2,5 jednotiek cdc2/cyklín B, 10 gg proteínu histónu Hl, a 0,1-0,3 gCi /^32/33P/ATP na jeden test. Substrát fosforylovaného histónu bol zachytený mikrodfiltráciou na membráne z fosfocelulózy P81 a kvántifikovaný použitím fosfor-zobrazovača, ako bolo popísané vyššie. Hodnoty Kí boli stanovené použitím popísaných programov na vystihnutie dát krivkou.

Výsledky testov uskutočňovaných so zlúčeninami, ktoré zahrnujú konkrétne príklady popísané vyššie rovnako ako aj ďalšie príklady označené prefixom I (napr.priklady I (1), 1(2), atď), kde označuje zlúčeninu, ktorá má známu štruktúru (teda zlúčeninu per se známu), sú uvedené v tabuľkách I, II a III ďalej. Ak nebude uvedené niečo iné v konkrétnej poznámke, sú použité jednotky a testy rovnaké, ako sú uvedené v použiteľnom stĺpe tabuľky. Skratka N.I.” označuje, že pri uvedenej koncentrácii

J nebola pozorovaná žiadna inhibícia.

189

Tabulka I K,, pre CDK

Príkl.	Štruktúra	K, CDK 4/D (nM)	K, CDK 2/A (nM)	K CDK 1/B (μΜ)
1(1)’	W	640“; 102b	460	0.5
1(2)’		8000’; -30 gMb	8700
1(3)'		>5 μΜ’; >100 gMb		-
A(l)	H O	660’; 770b	1200
D(l)		’ 490“	900
1(4)’		3.1 gMb	4.3 μΜ	3.9
1(5)’	w 0	1100’ 870b	4600	4.5
C(4)		95’	810	0.09
A(2)	H O	-300’
D(2)	''5 H O	>5000’

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

190

Tabulka I Kí pre CDK (pokrač.)

Príkl.	štruktúra	K, CDK < 4/D (nM)	K, ľDK < 2/A >iM)	Kj ľDK 1/B μΜ)
A(3)	W	2000’	6100	3.5
C(5)		140’	780	0.293
C(6)	-w	>10 μΜ’
1(6)		none @ 10 μΜ’
D(3)	'w.	380’
1(7)	H 0	- 1500’
1(8)	W	4300’
1(9)	H O	2500’
A(4)	W	2000’	3100	2.7
1(10)	r.:·	>20 μΜ’

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabulka Z Kl pre CDK (pokrač.)

191

Príkl.	štruktúra	“Τζ CDK 4ZD (nM)	TT~ :dk 2/A (nM)	K :dk 1/B :pM)
1(11)	W	520“
1(12)	οχςο H O	380“	4170
1(13)	H 0	2400“
1(14)	w	o ti Λ a.
1(15)		440’
1(16)	H O	1880“
1(17)	p w	<1000“
1(18)		>25 pM“
1(19)	W	1600“	4800	nem· @ 100 μΜ
A(5)		97“	690	0.163

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

192

Tabulka I Κ± pre CDK (pokrač.)

Prikl.	Štruktúra	K, CDK ( 4/D (nM)	K, :dk < 2/A ’nM)	K, ľDK VB μΜ)
E(l)		420a	320	0.03
A(6)	ws	150a	292	0.052
A(7)	W	310®
A(8)	W	>25 pMa
D(4)		8001
A(9)		100a	230	0.053
A(10)	w.	36a	318	0.057
1(20)		npnC@ 25 μΜ’
1(21)	f*	nenf<§ 25 μΜ	) 1
1(22)	P* 'W	nwifCš 25 μΜ	>> neni » @ 100μ M	r

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabulka 1 Kí pre CDK (pokrae.)

193

Príkl.	Štruktúra	Kí CDK 4/D (nM)	K, CDK 2/A (nM)	Kí CDK 1/B (μΜ)
1(23)		1500’
A(ll)	w.	130’
1(24)		N.I. 25 pM’
C(7)	M 0	510’
C(9)	'W'	740’
C(10)		680’	•
C(8)		27’	389	0.097
C(ll)	«M	130’
C(12)		27’	670
Ä(12)		9400’	4100

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

194

Tabulka Z Kí pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K, CDK ( 4/D (nM)	K, DDK < 2/A (nM)	K, DDK VB ΙμΜ)
C(13)	W	51’
C(14)	w.	57’
C(15)	Ä	57’
C(16)	•Va	170’
C(25)	H	1300’
C(24)	Va	8’	248	0.046
C(22)		67’
C(17)	Va	72’
C(18)	H 0	12900’	nenf @ 10 μΜ
C(37)	aV,	7’	310	0.233
C(23)	a-' Ä	330’

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cy klinu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

195

Tabulka I K± pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	Kí CDK 4/D (nM)	K :dk ( 2/A ’nM)	K, :dk| l/B μΜ)
C(19)		15.8’	277
F		40.7’	350	0.2
C(20)	w	22’	145
C(21)		117’	480
A(13)	-oK	250’
A(14)		180’'
C(36)	NHa CF,	13900’
B	W,	N.I. 100 μΜ·
C(31)		N.I. 100 μΜ’
C(32)	Ρλ%	94’

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabuľka I K± pre CDK (pokrač.)

196

Príkl.	Štruktúra	K CDK 4/D (nM)	K/ :dk < 2/A 'nM)	K, DDK 1ZB μΜ)
C(33)		57’	20
C(35)	w	11’	23
C(34)		140a	131
C(26)	‘’yxwi W	330’
C(27)	H	1020’
C(28)	W	240’	-
C(29)	w	357’
C(30)	. M O	1400’
C(38)		25’	39
C(39)		>100 μΜ’

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

197

Tabulka I Κι pre CDK (pokrač.)

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

198

Tabulka I Κι pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K, CDK 4/D (nM)	K, DDK < 2/A (nM)	K 3DK 1/B pM)
C(49)	M 0	23’	10	3.034
C(50)		25.5“	5.6	0.029
C(51)	H 0	85’	33.3	-
C(52)		11’	105
C(53)		85’	180
C(54)		34’	453.
C(55)		8.5’	493	0.504
C(56)		195’	1020
C(57)		30“	259
C(58)		34’	306

a = D-typ cy klinu je D3; b = D-typ cy klinu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabulka I Kí pre CDK (pokrač.)

199

Príkl.	Štruktúra	K, CDK < 4/D (nM)	K/ DDK < 2/A íiM)	K{ DDK 1/B μΜ)
C(59)		100“	135
C(60)		56*	574
1(25)	>-0-^5	639“	280
C(61)		120“	1200
C(62)		72’	1710
C(63)		17“	200	0.133
C(64)		44000’	42 μ&
C(65)		38000’	14.3 μΜ
C(66)		53’	574
C(67)		3170“	13.2 μΜ

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

200

Tabulka I K± pre CDK (pokrač.)

1 Príkl.	Štruktúra	Ki CDK ( 4/D (nM)	Kí DDK 2/A (nM)	K, DDK VB μΜ)
C(68)		>30 μΜ’
C(69)		20“	638
C(70)		2.8“	1120	1.37
C(71)		2“	482	0.827
C(72)	PaŇÁ o	13.5’	169
C(73)	.Wi H 0	6.3“	6.8	0.02
C(74)		4800“	10.6 μΝ
C(75)		23“	1080
C(76)		2000’	507
C(77)	Μ/Γ	3000“	Neni @ 5μΜ

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabuľka I K± pre CDK (pokrač.)

201

Príkl.	Štruktúra	K, CDK ( 4/D (nM)	Kí IDK ( 2/A .nM)	K IDK 1/B μΜ)
C(78)	M	32’	83
C(79)	NM,	54’	162
C(80)	O-oÄi	3.3’	220	0.325
C(81)		12.3’	872	1.24
C(82)		44.2’	467
C(83)	M?	1800’	32 μΜ
C(84)		53’	1040
C(85)		13’	5.7	3.002/
C(86)		15’	110C	1.31
C(87)	H	9’	607	0.826

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

202

Tabulka I K± pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K; CDK 4/D (nM)	Kf DDK 2/A 'nM)	K, DDK 1/B (pM)
C(88)	N Ha	653	305
C(89)		55“	326
G		23“	178
C(90)		27’	771
C(91)		6.8“	81
C(92)	«M* V	63’	9.4.
C(93)	H O	285’	1040
C(94)		41’	1040	1.41
C(95)	’V ľ0* W H 0	25’	<50	0.075
D(5)	M.	159’	233

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabulka I Ki pre CDK (pokrač.)

203

Príkl.	Štruktúra	K/ CDK 4/D (nM)	Kj :dk ( 2/A [nM)	K/ :dk l/B pM)
C(96)	M	1.5’	324	3.231
H(l)		8.2’	370	0.681
H(2)	•3KO J** a	3.6’	474	0.361
C(97)		8.5’	392
C(98)		27’	565	0.72
H(3)		2.4’	405	0.472
J(l)	<>oAA	2.3’	452	0.732
C(99)		16.4’	39.5	0.04
C(100)	•OpÄJ·	6.5’	620	0.911
C(101)	H	103’	300	0.32

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

204

Tabulka I Kj, pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K/ CDK 4ZD (nM)	K/ :dk 2/A (nM)	K, 2DK VB μΜ)
C(1O2)		211	49	.017
C(103)		110“	595
C(104)		190’	730
C(105)		60’	1060
C(106)		134’	1460
J(2)	• CFiCOOH J** -	6.4’	135	0.405
C(107)		13.8’	12.5
C(l08)		23’	6.8	0.009
C(109)		83’	28	0.035
C(110)		14’	260	0.104

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Tabulka I K_x pre CDK (pokrač.)

205

Príkl.	Štruktúra	Kj CDK < 4/D <nM)	K, :dk < 2/A (nM)	K, ľDK 1/B :pM)
C(lll)		21“	216
C(112)		23“	408
C(113)		17.3’	238
C(114)	H	21“	8.5	0.028
C(115)		57’ 55e	18	0.05
3(3)	00^¾	15’ 19'	572	2.0
3(4)		10.2’	13.5	0.022
C(116)		121’	120	0.077
3(5)	&ofi$í	6.3’	331	0.76
C(117)		10c	423	0.417

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

206

Tabulka I Κ± pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K, CDK ( 4/D (nM)	K, 2DK 2/A ’nM)	K :dk l/B >M)
C(118)	P-oíÚi	10.3’	191	3.097
C(119)		24»	86	0.247
C(120)	‘Po-AB	10.9’	80	0.062
C(121)		10.6'	953
K	N	43*	364
C(122)		35*	165
J(6)		8.1'	548	0.511
C(123)		15.4’	164
C(124)		17*	611	0.68
C(125)		5.4*	602	0.65

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

207

Tabulka I Κ_± pre CDK (pokrač.)

Príkl.	Štruktúra	K/ CDK 4/D (nM)	K, CDK 2/A (nM)	k,· CDK 1/B (μΜ)
L		22c		0.193
M		46c	290
C(126)		24c	390
C(127)		26c	215
C(128)		30c	440
C(129)		64c	.270

a = D-typ cyklínu je D3; b = D-typ cyklínu je Dl; c = D-typ cyklínu je obmedzený D3

Inhibícia bunkového rastu: Posúdenie cytotoxicity:

Inhibícia bunkového rastu bola meraná použitím testu s tetrazoliovou solou, ktorá je založená na schopnosti živých buniek redukovať 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-/2H/-difenyltetrazoliumbromid (MTT) na formazán (Mossman, Journal of hnmunological Methods, zv. 65 (1983), str. 55-58). Vo vode nerozpustný fialový produkt formazán bol potom detegovaný spektrofotometricky. Rôzne bunkové línie (HCT-116, Saos-2,

208

U2-OS, SW480, COLO-205, RFX-393, M14, MDA-MB-468 a MCF7) boli kultivováné na 96-jamkových platniach. Platne boli vložené do príslušného média pri objeme 135 ml/jamku, buď do McCoy 5A média (pre Saos-2, U2-OS, SW480 a HCT-116 jamky), RPMI (pro COLO-205, RFX-393, Ml4 bunky), alebo do Minimum Essential Médium Eeagle (pre bunky MDA-MB-468 a MCF7) . Platne boli inkubované počas 4 hodí pred pridaním inhibítorovej zlúčeniny. Boli pridávané rôzne koncentrácie zlúčenín inhibítora v 0,5% (obj./obj.) dimetylsulfoxide (15 ml/jamku), a bunky boli inkubované pri 37 °C (5% C0₂ ) počas čtyroch až šiestich dní (v závislosti od bunkového typu). Na konci inkubácie bol pridaný MTT na výslednú koncentráciu 0,2 mg/ml, a bunky boli inkubované počas ďalších 4 hodín pri 37 °C. Po odstredení platní a odstránení média bola meraná pri 540 nm absorbancia formazánu (solubilizovaného v dimetylsulfoxide). Koncentrácia zlúčeniny inhibítora, ktorá vykazuje 50% inhibíciu rastu, bola určená z lineárneho podielu semi-logaritmického grafického znázornenia koncentrácie inhibítoru proti percentnej inhibícii. Všetky výsledky boli porovnávané s kontrolnými vzorkami buniek, ktoré boli spracované len s 0,5% (obj./obj.) dimetyl sul f oxidom.

209 tab.II

TABUĽKA: IC50 s rôznymi bunkovými líniami rakoviny v MTA teste

S d J ►M J ä a H	SW-480	!CV ·* Ser	0.4,3	@ rn Ul w	O\ Λ PI	0 © <a> tS ?n vo 0 vo	22, (58% @30)	1.7,3	@ tS ri n	S, 15
j. SŠ s g
E b s
é M x S K M
* '0 S c s « 0 E					•
i 8 0
us 0 cs CO
3 8
vo 1-t »-( H U K	c Γ-Ι Ul ri	0 n K 0	0 m © £ rH Tí	m cs »« ve	0 m © SČ cs N	e PI £ vo w	26,(85% @ 30)	«3 1 s g p»	0 m *s 0 cs
Príklad zlúčen.	Z^ <	xr 0	r?	z-S ΙΛ 0	Z-S s. <	Z~\ e\ r-t	z-> ís	z-\ FM vz K	z-s VO 0 <

210 tab.II

Tab. II: IG50, IC90 (μΜ)

SW-480	4,10	0.7,7.5	8.3,20.0		•
MDA- MB-468		0.72,1.7	m *k 00 \o
MCF-7		0.65,5.5	15, >25 (82%) j						-
ώ m X S5
M14 mclanom
COLO- 205											• •
cs 9 c/* O re co		1.3, 4.6	6.2,18.0	2.1,4.8	ao ri τΓ ^5	K-X 5 “	7.0,18.0	1.0, 1.6	4.9,13.0	13.0, 23.0	8.0,20.0
U2-OS		0.9,1.6	10, >25(84%)	1.9,6.0	1.9,3.0	0 00 Vi «s sS 4 * 0 • \o r-<	/S . $· <=> £: ui Ľ, - s Λ	1.0,20.0	6.5,>25(74% )	22.0, >25(57%)	12.0,22.0
T—* b ►r*	20,30	0.95,1.8	s 00 00 V) cs Λ ·* 00	2.0,5.0	0.7, 1.5	10.0,25.0	9.0,23.0	1.0,2.6	6.1,25	9.0,22.0	9.0,19.0
Príklad zlúčen.	z—S C\	o ♦H	x—x 00 x U	C(12)	x—\ M- a υ	X“\ r» cn vx u	κ—\ e\ »—1 υ	t=<	. C(20)	x—\ fH O υ	C(35)

tab.XI

211

s 3 O σ rs v* J >—1 · · *-< ►S » ŕ

SW-480

i 00 3 VO o 2 s I

vo o rq vo o o

m • ts «V 00 VT d

s o s

2.6, >25 (82%)

3 s °ľ §§ M

fcj M

oď VO o rl

o tô A

XT vfj S B S S. ti E

00 • rS sď O

OO • rs •k O p4

Š 8 o « u

o vo t o v* o CS o

o tô Λ rf • rS

M O rt CO

íF A S <V\ *—* 3

o o rH o ci

»S «n WJ ri

K o rf. xr o

o o N *« o cr

00 ri tn rs

c nj N •k q cv

z-s £ r~7 S rS »—* in Λ

o o n q C\

q vo ΓΜ •k o rí rs

q rí r-l •k 00 tô

o • r* *k o xf

Cfl O r4 P

11.0, >25(87%)

o d rs M •0 tn

o o CN O o Í-M

m • rs O

o IN IN cT xr fi

o 1 cn q ri

q tô N ·. q tô r-l

z”S £ co rt tn Λ

Ζ~Ν . £ O xr vo SS rl «Ζ1 Λ

q VO N •k o xŕ r-l

o rS rs •k O lô

o vo rn tô

VO W< rS e w

o » C\ rs C*j d

o oô •k e cô

oo · t< cf « xr

o xF m o

o rS r-t «· ve vi

VO rs ► rs ve d

O r-l «k in 00

O • r** rs f*T d

O ci <N ef <š rl

O lÔ r-l V* o • tn

cv iz5 cT oi

xr • xr •k rs

>. . . « s ΛΓ >u £ ' -s

00 m O

v? S υ

cr O

oo s u

e? S u

o tn v-1 U

t*\ m m «om/ υ

í? ÍS u

r-» m vo u

O cv vo o

O r- *·»* u

rs e υ

tab.II

212

x\ s x O O u >1 e O • · í—< Λ (3 H

SW-480

< Í i'g

(*) « T-4 «k C\ v c

fO C\ P XT

0.22, 0.59

MCF-7

0.4,1.7

O vo i-i ev trí

3.9,13.0

ti ro g s

S M *°· -3 o

>5.0

1.2, 3.0

1.5, 2.3

Xf Ί S c S £ <u ε

V) c5 ní o d

*Λ 00 rrí

0.71,2.2

1.5,4.2

COLO- 205

0.28,1.0

>5.0

• ·

0.24, 0.58 1

«> n oT n o

•

Saos-2

1.3,5.0

0.9,1.5

13.0,22.0

>25 (15%)

0.28,0.67

12,22

2.0,4.0

rs S* Λ_ « S ia

5.9,23.0

2.2,5.0

1.8,4.5

17.0,25.0

U2-OS

m « ©\ ·* Ti XT

1.0,2.3

O rí Ti *k cv t-3

>25 (1%) 1

1.7, 2.8

14,22 -

o xŕ 00 >

>25 (26%)

19.0, >25

o vo xf tó

CO ΙΛ C? rô

tri rs Λ

Ό Ď *T* M

1.4,3.4

0.4,1.1

10.0, 20.0

£ t-< m rs Λ

| 0.25,0.56

6.5,17.0

σν rs ’ «n OV d

£ o tn rs Λ oC w

4.7,18.0

1.3,3.1

1.5,3.0

1.9,5.0

/ Príklad zlúčen. « ·

P u

X\ C oc u

M 00 U

ŕs oo U

ff? ss υ

C QO U

P es u

So 00 O

rl C\ K-X υ

Si υ

*n ©\ U

S Q

X tab.li

213

i s o σ b-t e σ r-« • · b-4 ►H ·£□ ŕ	SW-480
MDA> MB-468											0.34,0.7
MCF-7											0.48,1.7
& Μ 2 m		\o* oo eo O o									in ,_( «n ľ_5 d
M14 metanom		2.4, 9.0									0.65,2.0
COLO- 205		Ό • e K N O									0.9,2.7
Saos-2	4.2,10.0	V l—i rf t d	13.0,22.0 i f	9.0,20.0	2.7,5.3	1.8,3.0	1.0,5.9	1.1,2.9	4.5,10.0	rs • rs 00 00 o	0.58,1.3	5.7,12.0 1	0.31,3.2
U2-OS	8.0,12.0	0.85,1.5 ,-1	16.0,21.0	10.0,21.0	2.4,5.2	3.5,5.8	S 3.5,5.9	4.0,8.0	12.0,22.0	3.1,5.4	00 • rs	o rš 1-t ď r-C	1.4, 4.8
HCT116	18.0, >25 (82%)	0.58,1.4	15.0,25.0 j	3.9,11.0	1.3, 2.9	0.88,2.4	1.3, 3.0	0.88,2.7	2.3, 6.1	1.1,2.4	0.3,0.73	2.5, 7.0	0.4, 1.4
/ Príklad/ zlúčen. t	Co s. u	r·» K-/ bH bM	fí *»».» Ä >-<	C(97)	C(98)	H(3)		C(99)	C(100)	x-x O rH v—/ O	δ r-»	C(107)	z-\ 00 O w u

tab.II

214

Tab. Π: ICso, IC90 (μΜ)

SW-480
j. 5 s §		0.44, 0.75
tu u S		0.4, 1.7
fe m 0 P
M14 melanóm
COLO- 205
Saos-2	0 S ,-1 uf r-3	0.89,1.8	3.8,5.9	0 C\ 00 ej	00 xŕ rí rt	0.8,2.2	2.2, 4.9	0.9, 1.5	0.89,1.5	m • rS xf c\ 0	7.0,13.0	rí in ri	5.1,12.0	6.0,13.0	3.7,10.0
U2-OS	O OÍ T-< «* ŕ; Tf	0.7. 1.6	3.0,5.5	8.0,19.0	3.0,5.2	2.7,5.0	2.9,5.2	1.0,1.8	0.9, 1.7	2.4,5.0	7.S, 12.0	5.7,11.0	0 rS i-K 0 vá	0 vá Uj rd	1.5, 4.7
HCT116	1.6,3.0	1-4 Xf V© O	00 rd Γ-ζ rs	0 • 00 00 rd	1.1,2.8	rS ri oí O\ • 0	0.9,2.8	0.7, 1.6	1.8,2.9	0.64,1.4	4.0,7.0 ___	3.5,6.0	2.5,5.3	3.5,6.2	1.7,4.8
e 4) J4 >O c 3 Λ 73 • S D	e? 0 »1 CJ	0 v-H W 0 U	C(lll)	C(113)	T-4 rs O	C(11S)	x—\ G	m »~í	P rS r-l U	C(118)	(611)3	C(120)	/-«s rs rí r-4 0	W	C(122)

tab.II

215

£ s e σ ·* J ►H Ä P-4 Ä £	SW-480
• S S Q fi S |
»7 U S
RXF- 393
.E 'í 'o s « ω - E
COLO- 205	•				-
CA O n co	0.47,0.77 j	r> «ή oľ 04	\o • w co cs • o	m • r-4 ·* C\ • o
03 O <Š D	0.51,1.3 ,	7.1,12.0	m oi fď • r-4	tn oi oí • r-4
vo »-l T-« δ s	Ό O vo 04 O	o • t* r* Oj 04	\3 1-Ϊ £ o	0.62,1.8	Vi oi rl A •	in Oí A	Tf • pH *· vc d
''fc / - 3 s g »o X ‘3 cu T3 lX *>	S ·-#	x-s s r-4 U	íP cs r*4 s—» u	*-> in M r-í υ	>4	S	í«-\ S£> C4 r-f U

216 pRb Imunobloting:

Schopnosť zlúčenín inhibovať fosforyláciu proteínu retinoblastu (pRb) bola testovaná analýzou westernovým prenosom. Anti-Rb protilátka bola použitá na meranie konverzie hyperfosforylovaného pRb na hypo-fosforylovaný pRb. Anti-fosfo-Rb (ser 780) protilátka bola použitá pre konkrétne meranie defosforylácie na šeríne 780, mieste, o ktorom sa predtým dokázalo, že je fosforylované CDK4/cyklínom D. Inhibícia pRb fosforylácie je indikovaná v tabulke III ďalej, a závada v inhibícii pRb fosforylácie je v tabulke indikovaná .

Ľudské bunky črevného tumoru (HCT-116 buniek; 5 x 10⁶) boli vložené do 100 mM misiek a ponechané rásť cez noc. Päť mikromólov každej zlúčeniny bolo pridaných po 12 hodinách. Potom boli bunky spojené a odstredené. Bunkové pelety boli lýzované pridaním 100 ml pufra lýzy (50 mM HEPES (pH 7,0), 250 mM NaCl, 5 mM etyléndiamintetraoctovej kyseliny, 0,1% Nonidet P-40, 1 mM ditiotreitolu, 2 mM pyrofosfátu sodného, 1 mM ortovanadičnanu sodného, 1 mg/ml aprotínu, 1 mg/ml leupeptínu, 50 mg/ml fenylmetylsulfonyl fluoridu). Čtyridsať mikrogramov proteínu bolo oddelených elektroforézou dodecylsulfátu sodného - polyakrylamidového gélu (SDS-PAGE) na 6% gél. Proteíny boli prenesené do nitrocélulózy cez noc boli blokované 5% blokačným pufrom v Trispufrovom roztoku. Anti-Rb protilátka (Pharmigen), anti-fosfo-Rb (Ser 780) protilátka (MBL), a sekundárna protilátka boli inkubované počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, potom nasledovali tri kroky premývania v 0,01% Twen-20 v Tris-pufrovom roztoku. Protein Rb bol detegovaný použitím chemiluminiscencie podía výrobcu (Amersham).

217

Tabulka III: Inhibícia pRb fosforylácie

Príkl. Zlúč.	Inhibuje PRb fosfo- ryláciu	Inhibuje pRb (ser 870) fosfo- ryláciu
C(85)	+	+
J(2)	+	+
C(80)	+	+
C(48)	+	+
H(l)	+	+
C(50)	+	+
C(87)	+	+
C(73)	+	+
C(81) .	+	+
C(94)	+	+
F	-	-
C(71) .	+ ·	+

Príklady vyššie dokladajú zlúčeniny podía vzorca I a testy, ktoré môžu byť Iahko uskutočnené na stanovenie ich hladín aktivity proti rôznym CDK/cyklí novým komplexom. Je zrejmé, že pre výber inhibítora, majúceho požadovanú úroveň aktivity proti vybranému cielu, môžu byť použité tieto skúšky alebo iné vhodné testy známe zo stavu techniky.

Aj keď bol vynález ilustrovaný odkazmi na konkrétne a

218 výhodné realizácie, odborník zo stavu techniky rozpozná, ktoré variácie a modifikácie môžu byť vyrobené rutinným experimentovaním a praktickým uskutočňovaním vynálezu. Napríklad taký odborník stavu techniky určí, ktoré variácie alebo substitúcie zlúčenín vzorca I môžu byť pripravené bez nepriaznivého ovplyvnenia významným spôsobom ich účinnosti vo farmaceutických prostriedkoch. Preto nie je tento vynález obmedzený predchádzajúcim popisom, ale je definovaný pripojenými patentovými nárokmi a ich ekvivalentmi.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorce I kde:

   R¹ je substituovaná alebo nesubstituovaná skupina vybraná z: Ci_6-alkylu, Ci-6-alkenylu; Ci_₆-alkinylu; Ci_₆-alkoxylu; Ci_6alkoholu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, cykloalkylu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, arylu; karbonylu; éteru; (Ci-₆-alkyl)-karbonylu; (Ci_ ₆-alkyl)-arylu; (Ci-6-alkyl)-cykloalkylu; (Ci_₆-alkyl)-(Ci_6~ alkoxyl)u; aryl-(Ci_₆-alkoxyl)u; tioéteru, tiolu; a sulfonylu;

   pričom kde je R¹ substituovaný, každý substituent je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci-6-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_₆-alkinyl; hydroxyl; Ci-c-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; ester; kyslík; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; alebo karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, aryl; a

   R² je karbocyklické alebo heterocyklická, monocyklická

   220 alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra, ktorá má substituent na pozícii susediacej s miestom pripojenia, pričom kruhová štruktúra je poprípade ďalej · substituovaná, kde každý substituent R² je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci_₆-alkyl; Ci-₆-alkenyl; Ci-6-alkinyl; hydroxyl; Ci-ealkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; ester; kyslík; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; alebo karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, aryl;

   alebo farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I, nebo proliečivo alebo farmaceutický aktívny metabolit zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
2. 2. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo ich farmaceutický aktívny metabolit podľa nároku 1, kde:

   R¹ je substituovaný, každý substituent je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci-6-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci-g-alkinyl; hydroxyl; kyslík; Ci_6-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

   a každý substituent R² je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci_6-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_₆-alkinyl; hydroxyl; Ci-6-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester.
3. 3. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo

   221 aktívny metabolit podía nároku 1, kde R¹ je substituovaná fenylová skupina.

   I
4. 4. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná sol, proliečivo alebo aktívny metabolit podía nároku 1, kde R¹ je fenyl substituovaný alkylamínovou alebo pyridínovou skupinou.
5. 5. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná sol, proliečivo alebo aktívny metabolit podía nároku 1, kde R¹ je vybraný zo skupiny zloženej z:

   222
6. 6. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo aktívny metabolit podľa nároku 1, kde R¹ je fenyl substituovaný prípadne substituovaným karbonylom alebo sulfónamidom.
7. 7. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo aktívny metabolit podľa nároku 1, kde R¹ je vybraný zo skupiny zloženej z:

   kde R³ je vybraný zo skupiny zloženej z Ci-C6alkylu, Ci~ Cealkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny a aminoskupiny.
8. 8. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo aktívny' metabolit podľa nároku 1, kde R² je orto-substituovaný fenyl alebo tienyl.
9. 9. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo aktívny metabolit podľa nároku 1, kde R² je o-halogénfenyl alebo o-dihalogénfenyl.
10. 10. Zlúčenina, farmaceutický prijateľná soľ, proliečivo alebo aktívny metabolit podľa nároku 1, kde R² je o-difluórfenyl.

    223
11. 11. Zlúčenina podía nároku 1 vybraná zo skupiny zloženej z:

    fíHa ’Χ'Χχΐξ h₃c’ a jej farmaceutický prijatelné soli, proliečivá a aktívne metabolity.
12. 12. Zlúčenina podía nároku 1 vybraná zo skupiny zloženej z:

    224 a ich farmaceutický prijateľných solí, proliečiv a aktívnych metabolitov.
13. 13. Zlúčenina vybraná zo skupiny zloženej z:

    H₃Cνη₂ ;ι

    225

    H₂N_S ρ

    Λ

    Η alebo farmaceutický prijateľnej metabolitu uvedenej zlúčeniny.

    soli, proliečiva, alebo aktívneho
14. 14. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

    (a) množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus, účinné inhibovať CDK4 alebo komplex CDK4/cyklínu, pričom látka regulujúca bunkový cyklus je vybraná zo skupiny zloženej z:

    226 (i) zlúčeniny vzorca I:

    kde R¹ je substituovaná alebo nesubstituovaná skupina vybraná z: Ci_₆-alkylu; Ci-₆-alkenylu; Ci_6^-alkinylu; Ci-6-alkoxylu; Cj.-6-alkoholu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, cykloalkylu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, arylu; karbonylu; éteru; (Ci_₆alkyl)-karbonylu; {Ci_6-alkyl)-arylu; (Ci-6-alkyl)-cykloalkylu; (Ci_ 6“alkyl)-(Ci_₆-alkoxyl)u; aryl-(Ci-₆-alkoxyl)u; tioéteru; tiolu a sulfonylu;

    pričom ak R¹ je substituovaný, každý substituent je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci-₆-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_₆alkinyl; hydroxyl; Ci_6-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; ester; kyslík; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický aryl;

    a

    R² je karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra majúca substituent na pozícii susediacej s miestom pripojenia, pričom kruhová štruktúra je poprípade ďalej substituovaná, kde každý substituent R² je nezávisle

    227 halogén; halogénalkyl; Ci_₆-alkyl; Ci_₆-alkenyl; Ci_₆-alkinyl; hydroxyl; Ci_₆-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfin; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; ester; kyslík; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; alebo karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, aryl;

    (ii) farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny vzorce I; a (iii) proliečivá alebo farmaceutický aktívneho metabolitu zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli; a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
15. 15. Spôsob liečenia chorôb alebo porúch sprostredkovaných inhibíciou CDK4 alebo komplexu CDK4/cyklín, zahrnujúci podávanie subjektu, ktorý toto liečenie potrebuje, látky regulujúcej bunkový cyklus, vybranej zo skupiny zloženej zo:

    zlúčeniny vzorca I:

    R¹ je substituovaná alebo nesubstituovaná skupina vybraná z: Ci-6-alkylu; Ci-6-alkenylu; Ci-6-alkinylu; Ci_₆-alkoxylu; Ci_6“ alkoholu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, cykloalkylu; karbocyklického alebo heterocyklického, monocyklického alebo

    228 kondenzovaného alebo nekondenzovaného polycyklického, arylu; karbonylu; éteru; (Ci-6-alkyl)-karbonylu; (Ci_6-alkyl)-arylu; (Ci_₆alkyl)-cykloalkylu; (Ci-6-alkyl) -(Ci_₆-alkoxyl)u; aryl-(Ci_₆alkoxyl)u; tioéteru; tiolu a sulfonylu;

    pričom ak R¹ je substituovaný, každý substituent je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci_₆-alkyl; Ci_₆-alkenyl; C1-6alkinyl; hydroxyl; kyslík; Ci_₆-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

    a

    R² je karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra majúca substituent na pozícii susediacej s miestom pripojenia, pričom kruhová štruktúra je poprípade ďalej substituovaná, kde každý substituent R² je nezávisle halogén; halogénalkyl; Ci-6alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci-6-alkinyl; hydroxyl; Ci-6-alkoxyl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

    farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca I; a pŕoliečiv a farmaceutický aktívnych metabolitov zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí.
16. 16. Zlúčenina vzorca I:

    nh₂

    R‘ (I)

    229 kde:

    R¹ je vybraný z:

    R² je substituovaná alebo nesubstituovaná: karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra, kde každý prípadný substituent pre R² je nezávisle halogén; kyslík; halogénalkyl; Ci-e-alkyl; Ci_6~alkenyl; Ci-6-alkinyl; hydroxyl; Ci_6~ alkoxyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; alebo karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, aryl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

    alebo farmaceutický prijatelné soli zlúčeniny vzorca I, alebo proliečivá alebo farmaceutický aktívny metabolit zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
17. 17. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

    (a) účinné množstvo látky regulujúcej bunkový cyklus, účinné inhibovať CDK alebo komplex CDK/cyklínu, vybrané z:

    230 (i) zlúčenín vzorca I:

    kde: R¹ je vybraný z:

    HrQ-í-

    R² je substituovaná alebo nesubstituovaná: karbocyklická alebo heterocyklická, monocyklická alebo kondenzovaná alebo nekondenzovaná polycyklická, kruhová štruktúra, kde každý prípadný substituent pre R² je nezávisle halogén; kyslík; halogénalkyl; Ci_₆-alkyl; Ci-6-alkenyl; Ci_₆-alkinyl; hydroxyl; Ci_₆alkoxyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, cykloalkyl; karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo kondenzovaný alebo nekondenzovaný polycyklický, aryl; amino; nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonato; fosfín; karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester;

    231 (ii) farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca I; a (iii) proliečiv a farmaceutický aktívnych metabolitov zlúčenín vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí; a (b)farmaceutický prijateľný nosič.