ES2267873T3 - Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I: en la que R1 se selecciona entre: y R2 es una estructura de anillo sustituído o insustituído, carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; en el que cada sustituyente opcional para R2 es independientemente un halógeno, oxígeno, haloalquilo, alquilo C1-6-, alquenilo C1-6-, alquinilo C1-6-, hidroxilo, alcoxilo C1-6-, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído, o éster o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I.
Description
Derivados de 4-aminotiazol, su
preparación y uso como inhibidores de kinasas dependientes de
ciclina.
Esta solicitud regular reivindica prioridad de
la Solicitud Provisional U.S. No. 60/063,634, presentada el 27 de
octubre de 1997, y de la Solicitud Provisional U.S. No. 60/063,666,
archivada el 28 de octubre de 1997.
Esta Invención está dirigida a composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de aminotiazol para inhibir
kinasas dependientes de ciclina (CDKs), tales como CDK1, CDK2, CDK4,
y CDK6. La invención también está dirigida al uso terapéutico o
profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos y a procedimientos para tratar enfermedades malignas y
otros trastornos administrando cantidades eficaces de tales
compuestos.
La proliferación celular incontrolada es el
distintivo del cáncer. La proliferación celular en respuesta a
diversos estímulos se manifiesta mediante una desregulación del
ciclo de división celular, el proceso por el cual las células se
multiplican y dividen. Las células tumorales típicamente tienen
daños en los genes que regulan directa o indirectamente la
progresión a través del ciclo de división celular. Las CDKs
constituyen una clase de enzimas que juegan papeles críticos
regulando las transiciones entre distintas fases del ciclo celular,
tales como la progresión desde un estado quiescente en G_{1} (el
intervalo entre la mitosis y el comienzo de la replicación de DNA
para una nueva secuencia de división celular) hasta S (el periodo de
síntesis de DNA activo), o la progresión desde G_{2} hasta la fase
M, en la que ocurren la mitosis activa y división celular. Ver,
p.ej., los artículos recopilados en Science, vol. 274 (1996),
pp. 1643-1677; y Ann. Rev. Cell Dev. Biol.,
vol. 13 (1997), pp. 261-291. Los complejos CDK se
forman a través de la asociación de una subunidad ciclina reguladora
(p.ej., ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, y E) y una subunidad kinasa
catalizadora (p.ej., cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6). Como
denota el nombre, las CDKs muestran una dependencia absoluta de la
subunidad ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y distintos
pares kinasa/ciclina funcionan para regular la progresión a través
de porciones específicas del ciclo celular.
Las ciclinas D son sensibles a señales de
crecimiento extracelulares y se vuelven activadas en respuesta a
mitógenos durante la fase G_{1} del ciclo celular. CDK4/ciclina D
desempeña un papel importante en la progresión del ciclo celular
fosforilando, y de este modo inactivando, la proteína de
retinoblastoma (Rb). La Rb hipofosforilada se une a una familia de
reguladores transcriptores, pero tras la hiperfosforilación de la Rb
por CDK4/ciclina D, estos factores de transcripción se liberan para
activar genes cuyos productos son responsables de la progresión de
la fase S. La fosforilación e inactivación de la Rb por CDK4/ciclina
D permite el paso de la célula más allá del punto de restricción de
la fase G_{1}, con lo que se pierde la sensibilidad al crecimiento
extracelular o a señales inhibidoras y la célula queda destinada a
la división celular. Durante la G_{1} tardía, la Rb también es
fosforilada e inactivada por CDK2/ciclina E, y pruebas recientes
indican que CDK2/ciclina E también puede regular la progresión a la
fase S a través de una ruta paralela que es independiente de la
fosforilación de la Rb (ver Lukas et al., "Cyclin
E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F
Pathway", Genes and Dev., vol. 11 (1997), pp.
1479-1492).
La progresión de G_{1} a la fase S, lograda
mediante la acción de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, está sujeta a
una variedad de mecanismos reguladores del crecimiento, tanto
negativos como positivos. Estímulos del crecimiento, tales como
mitógenos, causan un incremento de la síntesis de ciclina D1 y por
tanto un incremento de CDK4 funcional. En contraste, el crecimiento
celular se puede "gobernar", en respuesta al daño del DNA o a
estímulos de crecimiento negativos, mediante la inducción de
proteínas endógenas inhibidoras. Estos inhibidores proteicos de
ocurrencia natural incluyen las familias p21^{WAF1/CIP1},
p27^{KIP1} y p^{16INK4}, la última de las cuales inhibe
exclusivamente la CDK4 (ver Harper, "Cyclin Dependent Kinase
Inhibitors", Cancer Surv., vol. 29 (1997),
pp.91-107). Las aberraciones en este sistema de
control, particularmente aquellas que afectan a la función de CDK4 y
CDK2, están implicadas en el progreso de células hacia el estado
altamente proliferativo característico de enfermedades malignas,
tales como melanomas familiares, carcinomas esofágicos, y cánceres
pancreáticos (ver, p.ej., Hall and Peters, "Genetic Alterations of
Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK
Inhibitors in Human Cancer", Adv. Cancer Res., vol. 68
(1996), pp. 67-108; y Kamb et al., "A Cell
Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor
Types", Science, vol. 264 (1994), pp.
436-440). La sobreexpresión de ciclina D1 está
ligada a carcinomas esofágicos, pectorales y de células escamosas
(ver, p.ej., DelSal et al., "Cell Cycle and Cancer:
Critical Events at the G_{1} Restriction Point", Critical
Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), pp. 127-142).
Los genes que codifican para los inhibidores específicos de CDK4 de
la familia p16 frecuentemente tienen deleciones y mutaciones en
melanoma familial, gliomas, leucemias, sarcomas, y carcinomas
pancreáticos, pulmonares de células no pequeñas, de cabeza y de
cuello. (ver Nobori et al., "Deletions of the
Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor
Gene in Multiple Human Cancers", Nature, vol. 368 (1994),
pp. 753-756). La amplificación y/o sobreexpresión de
ciclina E se ha observado también en una amplia variedad de tumores
sólidos, y se han correlacionado niveles elevados de ciclina E con
prognosis pobre. Además, los niveles celulares del inhibidor p27 de
CDK, que actúa como sustrato e inhibidor de CDK2/ciclina E, son
anormalmente bajos en cánceres de pecho, colon y próstata, y los
niveles de expresión de p27 están inversamente correlacionados con
la etapa de la enfermedad (ver Loda et al., "Increased
Proteasome-depenent Degradation of the
Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive
Colorectal Carcinomas", Nature Medicine, vol. 3 (1997) pp.
231-234). Las proteínas p21 también parecer
transmitir la señal de supresión tumoral p53 a las CDKs; por tanto,
la mutación de p53 en aproximadamente el 50% de todos los cánceres
humanos puede provocar indirectamente la desregulación de la
actividad de la CDK.
Los datos recientes proporcionan una fuerte
validación para el uso de compuestos que inhiben las CDKs, y la CDK4
y CDK2 en particular, como agentes terapéuticos
anti-proliferativos. Se han propuesto ciertas
biomoléculas para este objeto. Por ejemplo, la Patente U.S. No.
5,621,082 para Xiong et al. revela ácido nucleico que
codifica para un inhibidor de la CDK6, y la Publicación de Patente
Europea No. 0 666 270 A2 describe péptidos y análogos de péptido
que actúan como inhibidores de CDK1 y CDK2. Se han identificado
varias moléculas pequeñas como inhibidores de CDK (para una revisión
reciente, ver Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the
Cell Cycle", Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), pp.
865-887). El flavopiridol de flavona muestra
selectividad modesta para la inhibición de CDKs sobre otras kinasas,
pero inhibe a CDK4, CDK2 y CDK1 equipotencialmente, con IC_{50}s
en el intervalo de 0,1-0,3 \muM. El flavopiridol
está habitualmente en pruebas clínicas de Fase II como
quimioterapéutico oncológico (Sedlacek et al.,
"Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase
Inhibitor for Tumor Therapy", Int. J. Oncol., vol. 9
(1996), pp. 1143-1168). Son sujeto de otras
publicaciones análogos del flavopiridol, por ejemplo, la Patente
U.S. No. 5,733,920 para Mansuri et al. (Publicación
Internacional No. WO 97/16447) y las Publicaciones Internacionales
Nos. WO 97/42949, y WO 98/17662. Los resultados con derivados
basados en la purina se describen en Schow et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), pp. 2697-2702;
Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39
(1998), Abst. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett., vol. 8 (1998), pp. 793-798; Gray et
al., Science, vol. 281 (1998), pp.
533-538; and Furet et al., 216th ACS Natl.
Mtg. (Aug 23-27, 1998, Boston), Abst.
MEDI-218. Además, las siguientes publicaciones
revelan ciertas pirimidinas que inhiben kinasas dependientes de
ciclina y kinasas mediadas por factor de crecimiento: Publicación
Internacional No. WO 98/33798; Rutes et al., Proc. Amer.
Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; y Meyer et
al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998),
Abst. 3794.
Todavía hay una necesidad, sin embargo, de
compuestos de moléculas pequeñas que se pueden sintetizar fácilmente
y son inhibidores potentes de una o más CDKs o complejos
CDK/ciclina. Como la CDK4 puede servir como un activador general de
la división celular en la mayoría de las células, y como los
complejos de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E gobiernan la fase
G_{1} temprana del ciclo celular, hay una necesidad de inhibidores
específicos y eficaces de CDK4 y/o CDK2 para tratar uno o más tipos
de tumor.
En consecuencia, un objetivo de la invención es
conseguir compuestos y composiciones de fármaco que inhiban la
actividad de una o más CDKs, tales como CDK2, CDK4, y/o CDK6, o
complejos de ciclina de los mismos. Un objetivo adicional es
proporcionar un procedimiento eficaz para tratar los indicios de
cáncer mediante inhibición de la CDK, preferiblemente mediante
inhibición de la CDK4 o de complejos CDK4/ciclina de
tipo-D y/o CDK2 o complejos CDK2/ciclina de
tipo-E. Otro objetivo es conseguir composiciones
farmacéuticas que contengan compuestos eficaces para bloquear la
transición de células cancerosas a su fase proliferativa. Estos u
otros objetivos y ventajas de la invención, que se volverán
aparentes a la luz de la descripción detallada en lo que sigue, se
consiguen a través de agentes de control del ciclo celular de la
invención descrita en lo que sigue.
En un aspecto general, la invención se relaciona
con composiciones farmacéuticas que comprenden:
(a) un agente de control del ciclo celular
seleccionado entre:
- (i)
- compuestos de la Fórmula I:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es una estructura de anillo sustituido o
insustituido, carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o
policíclico fusionado o no fusionado; en el que cada sustituyente
para R^{2} es independientemente un halógeno (p.ej., cloro, yodo,
bromo o flúor); oxígeno (=O); haloalquilo (p.ej., trifluorometilo);
alquilo C_{1-6}-; alquenilo
C_{1-6}-; alquinilo C_{1-6}-;
hidroxilo; alcoxilo C_{1-6}-; cicloalquilo
carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no
fusionado (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o
ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o
policíclico fusionado o no fusionado (p.ej., pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo
carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o
no fusionado (p.ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo,
tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); amino (primario,
secundario o terciario); nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido;
fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida;
cetona; aldehído; o éster;
- (ii)
- sales de compuestos de la Fórmula I farmacéuticamente aceptables;
y
- (iii)
- profármacos y metabolitos de compuestos de la Fórmula I farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones son útiles como inhibidores
de complejos de CDK/ciclina de mamíferos, CDK de insectos o
complejos de CDK de hongos. Tales composiciones son también útiles
para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis. Por
tanto, en un aspecto general, la invención se dirige a composiciones
farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente eficaces de
agentes de control del ciclo celular.
En una forma de realización preferida, la
invención está dirigida a agentes de control del ciclo celular
potentes en los que R^{2} en la Fórmula I es una estructura de
anillo arilo orto-sustituido (p.ej., fenilo
o-sustituido). Se prefieren particularmente entre tales
agentes aquellos en los que R^{2} es un fenilo
o-disustituido.
La invención se relaciona además con
procedimientos para usar agentes de control del ciclo celular para
tratar enfermedades o trastornos mediados por inhibición de la CDK,
especialmente aquellos mediados por inhibición de la CDK4 y/o CDK2.
Más particularmente, la invención está dirigida a procedimientos
para tratar enfermedades malignas o trastornos de tipo canceroso
administrando una composición farmacéutica que comprenda un agente
de control del ciclo celular. Adicionalmente, la invención se
relaciona con el uso de agentes de control del ciclo celular para
prevenir o tratar infecciones micóticas.
Otros aspectos, ventajas, y rasgos preferidos de
la invención se volverán aparentes a partir de la descripción
detallada en lo que sigue.
En una forma de realización general, la
invención se relaciona con composiciones farmacéuticas cada una de
las cuales comprende:
(a) una cantidad de un agente de control del
ciclo celular eficaz para inhibir una CDK, siendo el agente de
control del ciclo celular:
- (i)
- un compuesto de la Fórmula I:
en la
que:
R^{1} es un grupo sustituido o insustituido
seleccionado entre: sulfonilo; y
R^{2} es una estructura de anillo sustituido o
insustituido, carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o
policíclico fusionado o no fusionado;
Donde cada sustituyente opcional para R^{1} y
R^{2} es independientemente un halógeno; haloalquilo;
C_{1-6}-alquilo;
C_{1-6}-alquenilo;
C_{1-6}-alquinilo; hidroxilo;
C_{1-6}-alcoxilo; amino; nitro;
tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo;
tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; o éster;
- (ii)
- una sal de un compuesto de la Fórmula I farmacéuticamente aceptable; o
- (iii)
- un profármaco o metabolito de un compuesto de la Fórmula I farmacéuticamente activo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización general, cada
sustituyente opcional para R^{1} y R^{2} puede seleccionarse
independientemente entre, además de los grupos identificados
anteriormente, los siguientes grupos: oxígeno; cicloalquilo
carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o
no fusionado; y arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o
policíclico fusionado o no fusionado. Tales sustituyentes pueden
además sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado
entre tales grupos.
Otros grupos R^{1} particularmente preferidos
incluyen grupos fenilo sustituidos con restos carbonilo o
sulfonamida, en los que el carbono carbonilo y nitrógeno sulfonamida
además se sustituyen opcionalmente. Los siguientes ejemplos son
grupos R^{1} preferidos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{3} se selecciona
entre C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxi, arilo, ariloxi, y
amina.
En formas de realización preferidas, R^{2} en
la Fórmula I es un grupo voluminoso tal como un monociclo
carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido, policiclo
carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado o
no fusionado. Más preferiblemente, R^{2} es un monociclo o
policiclo (carbo o poli) sustituido; incluso más preferiblemente,
R^{2} es tal que una estructura de anillo cíclico que lleva un
sustituyente en la posición adyacente o vecina al punto de unión (a
la estructura nuclear).
Por ejemplo, especies preferidas para R^{2}
incluyen una estructura de anillo aromático
orto-sustituido tal como un fenilo o tienilo
o-sustituido, o una estructura de anillo
cicloalquilo o cicloalquenilo 1,2-sustituido tal
como ciclopent-1-enilo
1,2-sustituido. Ejemplos particularmente preferidos
para el resto R^{2} incluyen: o-halofenilo (p.ej.,
o-fluorofenilo, o-clorofenilo, o-yodofenilo, u
o-bromofenilo), o-nitrofenilo, o-aminofenilo,
o-C_{1-6}-alquilfenilo,
o-C_{1-6}-alcoxifenilo
(p.ej., o-metoxifenilo u o-etoxifenilo),
o-C_{1-6}-alcoxibenzotiofenilo,
o-metiltiofenilo, benzonitrilo, y carboxibencilo. Ejemplos
particularmente preferidos para el resto R^{2} también incluyen
arilos orto-disustituidos, por ejemplo,
2,6-dihalofenilo (p.ej.,
2,6-difluorofenilo) y
2-halo-6-trifluorometilfenilo
(p.ej., 2-fluoro-6-
trifluorometilfenilo). Compuestos de la Fórmula I en la que R^{2}
es una estructura de anillo cíclico 1,2-sustituido,
tal como un arilo orto-sustituido que tenga otro
sustituyente en la posición para, han resultado ser
sorprendentemente potentes inhibidores de la CDK.
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula I
particularmente preferidos incluyen:
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden, alternativamente o junto con un compuesto de la
Fórmula I, comprender como ingrediente activo una sal de un
compuesto de la Fórmula I farmacéuticamente aceptable, o un
profármaco o metabolito de tal compuesto o sal farmacéuticamente
activo. Tales compuestos, sales, profármacos y metabolitos son a
veces aquí referidos colectivamente como "agentes de control del
ciclo celular".
Las composiciones de acuerdo con la invención
inhiben la actividad kinasa de los complejos CDK/ciclina, tal como
aquellos activos en la etapa G_{0} o G_{1} del ciclo celular,
p.ej., complejos de CDK2, CDK4, y/o CDK6. Composiciones preferidas
de la invención contienen agentes de control del ciclo celular que
tienen una constante de inhibición contra la CDK4 o un complejo de
CDK4/ciclina de tipo-D de aproximadamente 1 \muM o
menos, más preferiblemente de aproximadamente 500 nM o menos,
incluso más preferiblemente de aproximadamente 200 nM o menos, y lo
más preferiblemente de aproximadamente 100 nM o menos. Los
compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen
aquellos que tienen una constante de inhibición de CDK4/ciclina D3
(K_{i} CDK4/D3) de aproximadamente 100 nM o menos. Otras
composiciones preferidas de la invención contienen agentes de
control del ciclo celular que tienen una constante de inhibición
contra la CDK2 o un complejo de CDK2/ciclina de
tipo-E de aproximadamente 1 \muM o menos, más
preferiblemente de aproximadamente 500 nM o menos, incluso más
preferiblemente de aproximadamente 200 nM o menos, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 100 nM o menos.
Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden
existir en diversas formas esteroisoméricas o tautoméricas. La
presente invención abarca todos los mencionados compuestos
inhibidores de CDK, incluyendo compuestos activos en la forma de
enantiómeros principalmente puros, mezclas racémicas, y
tautómeros.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa aceptable farmacológicamente y sustancialmente no tóxico
para el sujeto al que se administra el agente de control del ciclo
celular.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición ácida o de adición básica convencionales formadas a
partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no
tóxicos. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido
hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos
orgánicos tales como ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido etano-disulfónico, ácido isetiónico, ácido
oxálico, ácidop-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido
fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico,
ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicílico,
ácido sulfanílico y ácido fumárico. Las sales de adición básica
ejemplares incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio
(p.ej., un hidróxido de amonio cuaternario tal como el hidróxido de
tetrametilamonio), aquellas derivadas de bases inorgánicas tal como
hidróxidos de alcali o metal terrestre alcalino (p.ej., sodio,
potasio, litio, calcio o magnesio), y aquellas derivadas de bases
orgánicas tales como carbonatos, bicarbonatos, aminas, bencilaminas,
piperidinas, y pirrolidinas.
El término "profármaco" se refiere a un
precursor metabólico de un compuesto de la Fórmula I (o una sal del
mismo) que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar
inactivo cuando se administra a un sujeto pero se convierte in
vivo en un compuesto activo de la Fórmula I. El término
"metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un
compuesto de la Fórmula I que es farmacéuticamente aceptable y
eficaz. Los profármacos y metabolitos activos de los compuestos de
la Fórmula I pueden determinarse usando mecanismos conocidos en la
técnica.
Los agentes de control celular de acuerdo con la
invención son útiles farmacéuticos para tratar trastornos
proliferativos en mamíferos, especialmente humanos, marcados
mediante proliferación indeseada de tejido endógeno. Los compuestos
de la Fórmula I se pueden usar para tratar a sujetos que tienen un
trastorno asociado con excesiva proliferación celular, p.ej.,
cánceres, soriasis, trastornos inmunológicos que implican
proliferación indeseada de leucocitos, y restenosis y otros
trastornos del músculo liso. Además, tales compuestos pueden usarse
para evitar la desdiferenciación de tejido y/o células
post-mitóticos.
Las composiciones o preparaciones farmacéuticas
de la invención comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y
una cantidad eficaz de al menos un agente de control celular. El
término "cantidad eficaz" significa una cantidad que inhibe
significativamente la proliferación y/o evita la desdiferenciación
de una célula eucariótica, p.ej., una célula de mamífero, insecto,
planta u hongo, y es eficaz para la utilidad indicada, p.ej.,
tratamiento terapéutico específico.
La cantidad de dosis específica e un agente de
control celular que se administre para obtener efectos terapéuticos
o inhibidores, por supuesto, se puede determinar de una manera
conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias
particulares que rodeen al caso, incluyendo, p.ej., el agente
específico administrado, la vía de administración, la afección
tratada, y el sujeto o paciente tratado. Una dosis total diaria
ejemplar de un agente de control el ciclo celular, que se puede
administrar en dosis sencillas o múltiples, contiene un nivel de
dosis desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.
Los agentes de control del ciclo celular de la
invención se pueden administrar mediante cualquiera de de una
variedad de vías adecuadas, tales como oralmente, rectalmente,
transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente,
intramuscularmente o intranasalmente. Los agentes de control del
ciclo celular se formulan preferiblemente en composiciones adecuadas
para las vías deseadas antes de ser administrados.
Una composición o preparación farmacéutica de
acuerdo con la invención comprende una cantidad eficaz de agente de
control del ciclo celular y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
tal como un diluyente o excipiente para el agente. Cuando el
vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que actúe como vehículo,
excipiente o medio para el/los ingrediente(s)
activo(s). Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden elaborarse mezclando el/los ingrediente(s)
activo(s) con un vehículo, o diluyéndolo con un vehículo, o
encerrándolo o encapsulándolo dentro de un vehículo, que puede estar
en forma de cápsula, sobre, envase de papel, o similares. Los
ingredientes ejemplares, además de uno o más agentes de control del
ciclo celular y cualquier otro ingrediente activo, incluyen Avicel
(celulosa microcristalina), almidón, lactosa, dihidruro de sulfato
de calcio, terra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina,
acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, monoestearato de glicerilo, Tween 80 (polisorbato
80), 1,3-butanodiol, manteca de cacao, cera de
abejas, polietilenglicol, propilenglicol, monoestearato de sorbitan,
polisorbato 60, 2-octildodecanol, bencilalcohol,
glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, hidrogenofosfato
disódico, cloruro de sodio, y agua.
Las composiciones se pueden preparar en
cualquiera de una variedad de formas adecuadas para el modo de
administración deseado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas
se pueden preparar en forma de comprimidos, píldoras, polvos,
pastillas, sobres, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en medios líquidos),
cápsulas de gel suave o fuerte, supositorios, soluciones estériles
inyectables, polvos estériles empaquetados, y similares.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención comprende un agente de control del ciclo celular y,
opcionalmente, uno o más ingredientes activos, tales como un agente
antiproliferativo conocido que es compatible con el agente de
control del ciclo celular y adecuado para la indicación que está
siendo tratada. En una forma de realización preferida, una
composición farmacéutica de la invención incluye una cantidad eficaz
de un agente de control del ciclo celular de la Fórmula I como
ingrediente activo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden prepararse de formas análogas a aquellos descritos
específicamente en lo que sigue, con los prefijos de los ejemplos
deletreados (p.ej., A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M y N) que
designan esquemas de síntesis generales.
\bullet Ejemplo
C(33)
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-Bromo-2',4'-dimetoxiacetofenona
proporcionaron un 75% de rendimiento de polvo amarillo, con mp de
249-250ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 10,93 (1H, bs), 7,93 (2H, bs), 7,75 (4H, bs), 7,25 (2H,
bs), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (1H,
dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s).
FABMS (MH^{+}): 435.
Anal. Calcd. para
C_{18}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2}: C, 49,76; H, 4,18; N, 12,89;
S, 14,76. Encontrado: C, 49,66; H, 4,15; N, 12,77; S, 14,86.
\bullet Ejemplo
C(34)
El compuesto del título se preparó
sustancialmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el 4-Bromoacetil-benzoato de etilo
proporcionaron un 95% de rendimiento de polvo amarillo, con mp de
225-227ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, bs), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, bs), 7,26 (2H, bs), 4,33 (2H, q,
J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).
FABMS (MH^{+}): 447.
Anal. Calcd. para
C_{19}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O: C,
50,30; H, 4,18; N, 12,38; S, 14,13. Encontrado: C, 50,11; H, 3,97;
N, 12,26; S, 14,14.
\bullet Ejemplo
C(35)
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona
suministraron un sólido amarillo con un 75% de rendimiento, con mp
de 242-244ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 10,97 (1H, bs), 8,00 (2H, bs), 7,76 (2H, d, J = 9,7 Hz),
7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, bs), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H,
s).
FABMS (MH^{+}): 403.
Anal. Calcd. para
C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}S_{2}: C, 53,71; H, 4,51; N, 13,92;
S, 15,93. Encontrado: C, 53,47; H, 4,54; N, 13,69; S, 15,83.
\bullet Ejemplo
C(38)
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-bromo-2',6'-dicloro-4'-(trifluorometil)
acetofenona suministraron, después de recristalización a partir de
EtOH/H_{2}O y secando vía azeotropa de benceno, un sólido amarillo
con un 46% de rendimiento, con mp de 294-296ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0
Hz).
HRFABMS: Calcd. para
C_{7}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} (MH^{+}):
510,9680. Encontrado: 510,9697.
Anal. Calcd. para
C_{17}H_{11}Cl_{2}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} \cdot 0,1
H_{2}O \cdot C6H6: C, 40,28; H, 2,51; N, 10,30; S, 11,97; Cl,
13,51. Encontrado: C, 40,58; H, 2,28; N, 10,75; S, 12,31; Cl,
13,61.
\bullet Ejemplo
C(39)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el 4-(bromoacetil)-fenil benzoato suministraron un
sólido amarillo con un 77% de rendimiento, con mp >300ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,13 (1H, s), 8,26 (2H, bs), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6
Hz), 7,83-7,73 (7H, m), 7,66-7,59
(2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, s).
HRFABMS (MH^{+}): Calcd.: 495,0797.
Encontrado: 495,0812.
Anal. Calcd. para
C_{23}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,2 H_{2}O: C,
55,45; H, 3,72; N, 11,25; S, 12,87. Encontrado: C, 55,34; H, 3,592;
N, 11,01; S, 12,88.
\bullet Ejemplo
C(47)
El
5-Bromoacetil-4-metil-tiazol,
que tiene la fórmula estructural 100 se preparó según
se describe en Sych et al., J. Gen. Chem. USSR, vol.
32 (1962), pp. 970-975. Se añadió bromina (0,75 ml,
7,77 mmol) gota a gota a la solución de
1-(4-metil-tiazol-5-il)-etanona
(2,05 mg, 14,5 mmol; Ganapathi et al., Proc.-Indian Acad.
Sci. Sect. A, vol. 22 (1945), pp. 362-378) en
HOAc (3 ml). Se agitó la mezcla a 85ºC durante 1,5 horas y se volvió
una pasta amarilla. Se añadió HOAC (3 ml), y después de 1,5 horas,
se le dejó enfriar. Se retiró el HOAc in vacuo y el residuo
se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso saturado. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4},
y se evaporó para dar un sólido negro, 1,3 g (41% de rendimiento),
que se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,85 (1H, s),
4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
5-bromoacetil-4-metil-tiazol
proporcionaron un sólido marrón con un 31% de rendimiento, con mp de
265-266ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, bs), 7,78 (4H, bs),
7,72 (2H, bs), 2,55 (3H, s).
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}S_{3}: C, 42,52; H, 3,31; N, 17,11;
S, 24,32. Encontrado: C, 42,28; H, 3,33; N, 17,15; S, 24,52.
\bullet Ejemplo
C(48)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
2-bromoacetil-3-metil-tiofeno
(del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido amarillo con un
69% de rendimiento, con mp de 284,5-286,0ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz),
7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s),
6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).
Anal. Calcd. para
C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 45,67; H, 3,58; N, 14,20;
S, 24,39. Encontrado: C, 45,52; H, 3,58; N, 14,04; S, 24,36.
\bullet Ejemplo
C(49)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofeno
proporcionaron un polvo amarillo con un 73% de rendimiento, con mp
de 274,0-275,5ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,17 (1H, bs), 8,33 (2H, bs), 8,04-7,97
(1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, bs),
7,51-7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).
Anal. Calcd. para
C_{19}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 51,33; H, 3,63; N, 12,60;
S, 21,64. Encontrado: C, 51,19; H, 3,67; N, 12,31; S, 21,37.
\bullet Ejemplo
C(50)
El
3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno,
que tiene la fórmula estructural 19 se preparó de
forma análoga al
2-bromo-2'-yodoacetofenona
para el Ejemplo C(12). El
3-Acetil-2,5-dimetiltiofeno
(6,83 g, 44,3 mmol) proporcionó 10,1 g (98% de rendimiento) de
aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 11,02 (1H,
s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno
proporcionaron un polvo amarillo con un 69% de rendimiento, con mp
de 263-5ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, bs), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s),
6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 47,04; H, 3,95; N, 13,71;
S, 23,55. Encontrado: C, 47,01; H, 3,92; N, 13,62; S, 23,47.
\bullet Ejemplo
C(51)
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
la
6-(bromoacetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
dieron un sólido gris-amarillo con un 48% de
rendimiento, con mp de 300-305ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s) 8,17 (2H, bs),
7,82-7,70 (4H, m), 7,58-7,45 (3H,
m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J =7,7 Hz).
IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153
cm^{-1}.
HRFABMS: Calcd. para
C_{19}H_{18}N_{5}O_{4}S_{2} (MH^{+}): 444,0800.
Encontrado: 444,0816.
Anal. Calcd. para
C_{19}H_{17}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,6 MeOH: C, 50,88; H,
4,23; N, 15,13; S, 13,86. Encontrado: C, 51,02; H, 4,00; N, 15,00;
S, 13,60.
\bullet Ejemplo
C(59)
El hidrobromuro de
4-(Bromoacetil)-3,5-dimetilpiridina,
que tiene la fórmula estructural 22 se preparó
primero como sigue. Se disolvió
4-Acetil-3,5-dimetilpiridina
(500 mg, 3,36 mmol; Kutney et al., Can. J. Chem.,
vol. 41 (1963), pp. 695-702) en HBr al 30% en ácido
acético (1 ml), se calentó a 70ºC, y se trató con una mezcla de
bromina (0,17 ml, 3,36 mmol) en HBr al 30% en ácido acético (0,5
ml). Después de 2 horas, se dejó enfriar la mezcla a temperatura
ambiente y se añadió éter (8 ml). El precipitado resultante se
filtró, se aclaró con éter (2x), y se secó para proporcionar 1,03 g
(100%) de un sólido púrpura, con mp de 222-225ºC,
que se usó sin purificación adicional.
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el hidrobromuro de
4-(Bromoacetil)-3,5-dimetilpiridina
proporcionaron un sólido tostado, que se purificó vía cromatografía
en columna con MeOH/CHCl_{3} al 10% y cristalizó a partir de MeOH
p ara obtener 35 mg (51%) de sólido amarillo amorfo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s) 8,18 (2H, bs), 7,74 (4H, dd, J
= 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594,
1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm^{-1}.
HRFABMS: Calcd. para
C_{17}H_{18}N_{5}O_{3}S_{2} (MH^{+}): 404,0851.
Encontrado: 404,0840.
Anal. Calcd. para
C_{17}H_{17}N_{5}O_{3}S_{2} \cdot 0,6 H_{2}O: C,
49,44; H, 4,56; N, 16,66; S, 15,26. Encontrado: C, 49,13; H, 4,31;
N, 16,61; S, 15,10.
\bullet Ejemplo
C(65)
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
la
2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina
(ver Ejemplo C(64)) proporcionaron un sólido que se purificó
vía cromatografía en columna con eluyente MeOH/CHCl_{3} al 5% para
dar un sólido amarillo amorfo, 140 mg (46%), con mp de
150-160ºC (d).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,05 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,98 (2H, bd, J = 17,1 Hz),
7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m),
5,15-4,89 (2H, m), 4,32-4,21 (1H,
bm), 3,51-3,40 (2H, bm), 2,35-2,13
(1H, bm), 1,93-1,75 (3H, bm).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420,
1157 cm^{-1}.
HRFABMS: Calcd. para
C_{22}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2}Cs (M+Cs^{+}): 634,0195.
Encontrado: 634,0215.
Anal. Calcd. para
C_{22}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,3 H_{2}O \cdot
0,1 CHCl_{3}: C, 51,15; H, 4,60; N, 13,50; S, 12,36. Encontrado:
C, 51,36; H, 4,63; N, 13,31; S, 12,47.
\bullet Ejemplo
C(73)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofeno
(del ejemplo C(72)) proporcionaron un polvo amarillo con un
41% de rendimiento, con mp de 254-255ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s),
7,28 (2H, s).
FABMS (MH^{+}): 536/538/540.
Anal. Calcd. para
C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S_{3}Br_{2}: C, 31,24; H, 1,87; N,
10,41; S, 17,87; Br, 29,69. Encontrado: C, 31,08; H, 1,90; N, 10,16;
S, 17,69; Br, 29,96.
\bullet Ejemplo
C(76)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol
(del ejemplo C(74)) proporcionaron un sólido amarillo con un
8% de rendimiento, con mp de 293-294ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J =
9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).
HRFABMS (M+Na^{+}): Calcd.: 415,0623.
Encontrado: 415,0609.
Anal. Calcd. para
C_{15}H_{16}N_{6}O_{3}S_{2} \cdot 1,0 CH_{3}OH \cdot
1,0 CHCl_{3}: C, 42,53; H, 4,45; N, 18,26; S, 13,93. Encontrado:
C, 42,57; H, 4,41; N, 18,18; S, 14,07.
\bullet Ejemplo
C(85)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona
(del ejemplo C(79)) proporcionaron cristales amarillo
brillante con un 69% de rendimiento, con mp de
258-260ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26
(2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1467, 1425,
1410, 1318, 1156 cm^{-1}.
HRFABMS (MH^{+}): Calcd.: 411,0397.
Encontrado: 411,0410.
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,7 CH_{3}OH:
C, 46,34; H, 3,45; N, 12,94; S, 14,82. Encontrado: C, 46,19; H,
3,12; N, 12,83; S, 14,94.
\bullet Ejemplo
C(92)
El
3-Bromoacetil-2,5-dicloro-tiofeno,
que tiene la fórmula estructural 28 se preparó de una
forma análoga al
2-Bromo-2'-yodo-acetofenona,
ver Ejemplo C(12): el
3-Acetil-2,5-diclorotiofeno
(2,0 g, 10,2 mmol) proporcionó 2,9 g (100% de rendimiento) de
aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,25 (1H, s),
4,40 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofeno
proporcionaron un sólido amarillo con un 65% de rendimiento, con mp
de 274-276ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s),
7,31 (2H, s).
FABMS (MH^{+}): 449/451.
Anal. Calcd. para
C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S_{3}Cl_{2}: C, 37,42; H, 2,24; N,
12,47; S, 21,41; Cl, 15,78. Encontrado: C, 37,56; H, 2,19; N, 12,39;
S, 21,29; Cl, 15,71.
\newpage
\bullet Ejemplo
C(95)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
el
2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno
(del ejemplo C(78)) proporcionaron un sólido marrón oscuro
con un 38% de rendimiento, con mp de 268-269ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, bs), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s),
7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Anal. Calcd. para
C_{15}H_{13}N_{5}O_{5}S_{3}: C, 40,99; H, 2,98; N, 15,94;
S, 21,89. Encontrado: C, 41,11; H, 2,95; N, 15,66; S, 21,70.
\bullet Ejemplo
C(99)
La
2-Bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona,
que tiene la fórmula estructural 31 se preparó de una
forma análoga a la
2-bromo-2'-yodo-acetofenona,
ver Ejemplo C(12). La
2'-Fluoro-6'-(trifluorometil)-acetofenona
(745 mg, 3,61 mmol) proporcionó 1,05 g de aceite amarillo, que se
usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H,
m), 4,42 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona
en bruto proporcionaron un sólido amarillo brillante con un 21% de
rendimiento, con mp de 290-292ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,83-7,68
(7H, m), 7,31 (2H, s).
Anal. Calcd. para
C_{17}H_{12}N_{4}O_{3}S_{2}F_{4}: C, 44,35; H, 2,63; N,
12,17; S, 13,93. Encontrado: C, 44,42; H, 2,64; N, 12,13; S,
13,94.
\bullet Ejemplo
C(107)
La 2,4,6-Tricloroacetofenona,
que tiene la fórmula estructural 33 se preparó
primero como sigue. Adaptado a partir de un procedimiento por
Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp.
708-710. Se añadió CCl_{4} (11 \mul) a virutas
de Mg (283 mg, 11,3 mmol) y a EtOH (0,25 ml). La reacción
sobreviviente remitió, antes de que se añadiera una solución de
dietil malonato (1,71 ml, 11,33 mmol) en EtOH (0,91 ml) a una tasa
para mantener la reacción. Después de 30 min, se refluyó la mezcla
para consumir Mg durante una hora, y entonces se dejó enfriar. La
masa sólida se suspendió en éter (25 ml) y se añadió cuidadosamente
una solución de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo
(2,50 g, 10,3 ml) en éter (5 ml). Después de 3 días, se añadió
cuidadosamente una solución de H_{2}SO_{4} (0,6 ml) en agua (10
ml) para disolver cualquier sólido, y se extrajo con éter (2 x 10
ml). Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron
hasta un aceite pardo, que se colocó en HOAc (3 ml), H_{2}O (2 ml)
y H_{2}SO_{4} (0,33 ml), y se calentó para refluirlo. Después de
7,5 horas, se dejó enfriar la mezcla toda la noche. Se volvió la
mezcla alcalina con NaOH 1N (35 ml) y se extrajo con éter (3 x 10
ml). Las capas etéreas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se
evaporaron para dar 1,80 g (78%) de un sólido blanco que se usó sin
purificación adicional (descrito previamente en Baker et al.,
J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802).
La
2-Bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona,
que tiene la fórmula estructural 34 se preparó de una
forma análoga a la
2-bromo-2'-yodo-acetofenona
para el Ejemplo C(12). La
2',4',6'-tricloroacetofenona bruta proporcionó 1,27
g (94%) de cristales dorados que se usaron sin purificación
adicional (descrito previamente en Baker et al., J. Chem.
Soc. (1941), pp. 796-802).
^{1}H NMR: \delta 7,42 (2H, s), 4,42 (s,
2H).
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe para el Ejemplo C(1),
excepto por que se empleó exceso de t-butóxido de
potasio (2,2 equivalentes). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
la
2-bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona
proporcionaron una goma marrón oscuro, que se purificó vía
cromatografía en columna con MeOH/CHCl_{3} al 10% y precipitó a
partir del MeOH/CHCl_{3} para obtener 96 mg (21%) de un sólido
amarillo pálido amorfo.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7,87 (4H, dd,
J = 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s).
IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161
cm^{-1}.
ESIMS (MH^{+}): 477/479/481. (M^{-}):
475/477/479.
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{11}Cl_{3}N_{4}O_{3}S_{2}: C, 40,22; H, 2,32; N,
11,73; Cl, 22,26; S, 13,42. Encontrado: C, 40,12; H, 2,34; N, 11,56;
Cl, 22,41; S, 13,43.
\bullet Ejemplo
C(108)
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-Amino-N-metil-bencenosulfonamida,
que tiene la fórmula estructural 36 se elaboró
primero como sigue. Se agitó
N-Metil-4-nitro-bencenosulfonamida
(2,58 g, 11,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem., vol.
40 (1997), pp. 1619-1633) en MeOH (60 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y se filtró. El filtrado se
concentró in vacuo para proporcionar 2,17 g (98% de
rendimiento) de copos cristalinos incoloros, que mediante ^{1}H
NMR encajó con lo narrado en la literatura (Khanna et al.,
J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633)
y se usó sin purificación adicional.
La
4-Isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida,
que tiene la fórmula estructural 37 se preparó de una
forma análoga a la
4-Isotiocianato-benzamida del
Ejemplo C(102). La
4-Amino-N-metil-bencenosulfonamida
(2,17 g, 11,7 mmol) dio 2,10 g (79% de rendimiento) de polvo blanco
mullido, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61
(1H, q J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida
y
2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona
(del Ejemplo C(79)) proporcionaron un producto bruto, que se
extrajo con i-PrOH/CHCl_{3} al 10% y se purificó
vía cromatografía en columna con MeOH/CHCl_{3} al 5% para producir
un polvo amarillo amorfo con un 41% de rendimiento, que se
descompuso sobre 200ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, bs), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39
(1H, q, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0
Hz).
HRFABMS (MH^{+}): Calcd.: 425,0554.
Encontrado: 425,0566.
Anal. Calcd. para
C_{17}H_{14}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,5 CH_{3}OH:
C, 47,72; H, 3,66; N, 12,72; S, 14,56. Encontrado: C, 47,56; H,
3,52; N, 12,72; S, 14,77.
\bullet Ejemplo
C(109)
La
4-Amino-N-N-dimetil-bencenosulfonamida,
que tiene la fórmula estructural 39 se elaboró a
continuación como sigue. Se agitaron
N-N-dimetil-4-nitro-bencenosulfonamida
(3,89 g, 16,9 mmol; Khanna et al., J. Med. Chem.,
vol. 40 (1997), pp. 1619-1633), Pd/C al 10% (800
mg), MeOH (80 ml) y THF (200 ml) en hidrógeno durante 6 horas y se
filtraron. El filtrado se concentró in vacuo para proveer
3,68 g de sólido amarillo, que resultó idéntico mediante espectro
^{1}H NMR a la descripción previa por Khanna et al., J.
Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633 y se
usó sin purificación adicional.
La
4-Isotiacianato-N-N-dimetil-bencenosulfonamida,
que tiene la fórmula estructural 40
se elaboró después como sigue. A una solución
de
4-Amino-N-N-dimetil-bencenosulfonamida
(2,0 g, 10 mmol) en acetona (50 ml) a 5-10ºC se
añadieron simultáneamente una solución de tiofosgena (0,91 ml, 12
mmol) en acetona (20 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso al 25% (10 ml).
Después de 5 min a 5-8ºC, se dejó calentar la mezcla
y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El solvente se
evaporó y se añadió agua (70 ml). El precipitado amarillo brillante
resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para
producir 2,35 g (97% de rendimiento) de polvo blanco, que se usó sin
purificación adicional.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63
(6H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-N-N-dimetil-bencenosulfonamida
y
2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona
(del Ejemplo C(79) proporcionaron un sólido marrón bruto que
recristalizó a partir de EtOH para dar cristales marrón brillante
con un 52% de rendimiento, con mp de 240-242ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23
(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s).
Anal. Calcd. para
C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2}: C, 49,31; H, 3,68; N,
12,78; S, 14,63. Encontrado: C, 49,29; H, 3,71; N, 12,68; S,
14,50.
\newpage
\bullet Ejemplo
C(114)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
4-Isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida
(del Ejemplo C(108)) y
2-bromoacetil-3-metil-tiofeno
(del Ejemplo C(19) proporcionaron un sólido amarillo con un
57% de rendimiento, con mp de 197,0-199,5ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, bs), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, q, J =
6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, S), 2,41 (3H, d, J =
6,1 Hz).
HRFABMS (MH^{+}): Calcd.:409,0463. Encontrado:
409,0474.
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3} \cdot 0,4 H_{2}O: C,
46,23; H, 4,07; N, 13,48; S, 23,14. Encontrado: C, 46,28; H, 3,98;
N, 13,38; S, 23,08.
\bullet Ejemplo
C(115)
La
2-Cloro-2',4',6'-trifluoroacetofenona,
que tiene la fórmula estructural 43 se preparó
primero como sigue. A una solución agitada mecánicamente de
1,3,5-trifluorobenceno (5,17 ml, 50,0 mmol) en
dicloroetano (12,5 ml) se añadió gradualmente AlCl_{3} (13,4 g,
115 mmol) durante un periodo de 15 min con cuidado. Se observaron
sacudidas violentas y la evolución del gas HCl. La mezcla se calentó
cuidadosamente hasta refluir, y se añadió cloruro de cloroacetilo
(6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol) gota a gota durante un periodo de
tiempo de 45 min. Después de 6 horas en reflujo, se dejó enfriar la
mezcla durante 12 horas, siendo después vertida cuidadosamente en
una masa de de hielo/agua (\sim200 ml) y se extrajo con éter (3 x
50 ml). Las capas etéreas combinadas se lavaron con HCl acuoso al
10% (2 x 30 ml), NaOH acuoso 1N (3 x 30 ml), y salmuera (25 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar 5,28 g (51%) de un
sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. (Una muestra
analítica cristalizó a partir de éter/hexano para dar microcristales
amarillos, con mp de 43-45ºC).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 6,81 (2H, t,
J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s).
IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128,
1045 cm^{-1}.
Anal. Calcd. para C_{8}H_{4}ClF_{3}O: C,
46,07; H, 1,93; Cl, 17,00. Encontrado: C, 45,92; H, 1,95; Cl,
16,97.
El compuesto del título se preparó
principalmente según se describe en el Ejemplo C(1), excepto
en que se empleó exceso de t-butóxido de potasio
(2,2 equivalentes). La
4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y
2-cloro-2',4',6'-trifluoro-acetofenona
dieron un sólido marrón-rojo, que se purificó vía
cromatografía en columna con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como
eluyente. La precipitación con hexano traza en MeOH/CH_{2}Cl_{2}
dio 70 mg (33%) de polvo amarillo amorfo que se descompuso sobre
148ºC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7,91 (1H, s),
7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz).
IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155
cm^{-1}.
HRFABMS. Calcd. para
C_{16}H_{12}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} (MH^{+}): 429,0303.
Encontrado: 429,0315.
Anal. Calcd. para
C_{16}H_{11}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} \cdot 1,1 H_{2}O:
C, 42,87; H, 2,97; N, 12,50; S, 14,31. Encontrado: C, 42,98; H,
2,73; N, 12,12; S, 14,48.
\bullet Ejemplo
C(116)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-Metil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperazina,
que tiene la fórmula estructural 45 se preparó de
una forma análoga a la usada para la
N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida
para el Ejemplo C(108) (Khanna et al., J. Med.
Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619-1633). El
cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y la
1-metilpiperazina dieron 5,1 g (88% de rendimiento)
desólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
La
4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina,
que tiene la fórmula estructural 46 se preparó de una
forma análoga a la usada para la
N-metil-4-amino-bencenosulfonamida
para el Ejemplo C(108). La
1-Metil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperazina
proporcionó un sólido plomizo con un 99% de rendimiento, que se usó
en el siguiente paso sin purificación adicional.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16
(2H, bs), 3,30 (4H, bs), 3,03 (4H, bs), 2,58 (3H, s).
La
1-(4-Isotiocianato-bencenosulfonil)-4-metil-piperazina,
que tiene la fórmula estructural
47 se elaboró
de una forma análoga a la
4-isotiocianato-benzamida para el
Ejemplo C(102).
La
4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina
proporcionó 1,1 g (94% de rendimiento) de cristales blancos que se
usaron sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, bs), 2,77 (4H, bs),
2,47 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
1-(4-Isotiocianato-bencenosulfonil)-4-metil-piperazina
y
2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona
(del ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un
69% de rendimiento, con mp de 172-174ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,23 (1H, bs), 8,21 (2H, bs), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,22
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5
Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 (3H, s).
HRFABMS (MH^{+}): Calcd. 494,1132. Encontrado:
494,1120.
Anal. Calcd. para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,1 H_{2}O
\cdot 0,5 CH_{3}OH: C, 50,50; H, 4,57; N, 13,70; S, 12,54.
Encontrado: C, 50,34; H, 4,39; N, 13,51; S, 12,63.
\newpage
\bullet Ejemplo
D(5)
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo D(1). El compuesto del
título del Ejemplo C(95) se hidrogenó y recristalizó a partir
de EtOH para proporcionar un polvo marrón con un 96% de rendimiento,
con mp de 268-271ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78
(2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34
(3H, s).
FABMS (MH^{+}): 410.
Anal. Calcd. para
C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}S_{3} \cdot 0,1 H_{2}O \cdot
0,3 EtOH: C, 44,07; H, 4,03; N, 16,47; S, 22,63. Encontrado: C,
44,23; H, 3,93; N, 16,07; S, 23,01.
\bullet Ejemplo
E(2)
A una suspensión de
4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoato
de etilo (500 mg, 1,12 mmol; Ejemplo C(34)) en MeOH (10 ml)
se le añadió NaOH acuoso 1N (3,4 ml, 3,4 mmol). Después de 4 horas,
la mezcla resultante se acidificó con HCl acuoso 1N hasta pH 3 y se
filtró. El sólido marrón aislado cristalizó en EtOH para
proporcionar 330 mg (70% de rendimiento) de cristales marrón
brillante, con mp de 298,5-300ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 13,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, bs), 8,02 (2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s).
HRFABMS (M+Na^{+}): Calcd.: 441,0303.
Encontrado: 441,0320.
Anal. Calcd. para
C_{17}H_{14}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O: C,
47,97; H, 3,50; N, 13,16; S, 15,07. Encontrado: C, 48,04; H, 3,48;
N, 12,98; S, 15,18.
\bullet Ejemplo
J(4)
La
N-ter-Butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidina,
que tiene la fórmula estructural 51 se elaboró como
sigue. A isonipecotamida (5,00 g, 39,0 mmol) en dioxano (100 ml) se
añadió di-ter-butil bicarbonato
(8,51 g, 39,0 mmol) y
N-N-diisopropiletilamina (6,0 ml,
42,9 mmol). Se dejó agitar la mezcla toda la noche, después se
evaporó a presión reducida hasta sequedad. El residuo se dividió
entre CHCl_{3} y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para dar
8,3 g (93% de rendimiento) de sólido blanco, que se usó sin
purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,53 (2H,
bs), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11,8, 3,7 Hz),
2,08 (2H, bs), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J =
11,8, 4,4 Hz), 1,65-1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s).
La
4-Aminometil-N-ter-butoxicarbonil-piperidina,
que tiene la fórmula estructural 52 se elaboró como
sigue. A
N-ter-butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidina
(15,6 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC en Ar se le añadió LiAlH_{4}
(592 mg, 15,6 mmol). Se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente lentamente y después de media hora, se reenfrió hasta
-78ºC, se templó con acetato de etilo, y se dividió entre EtOAc y
NaOH 2N. La capa orgánica se separó, se secó sobre K_{2}CO_{3},
y se concentró para dar 1,98 g (59% de rendimiento) de extracto
líquido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
La
N-ter-Butoxicarbonil-4-[(4-nitro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina,
que tiene la fórmula estructural
53 se
elaboró como sigue. Se añadió cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo (2,05 g,
9,24 mmol) a una solución de
4-Aminometil-N-ter-butoxicarbonil-piperidina
(1,98 g, 9,24 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
se refluyó durante 1 hora, se concentró in vacuo, y se
dividió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se pasó a través de un
tampón de gel de sílice, y se concentró para dar 1,71 g (46% de
rendimiento) de sólido amarillo, que se usó sin purificación
adicional.
La
4-[(4-Amino-bencenosulfonilamino)-metil]-N-ter-Butoxicarbonil-piperidina,
que tiene la fórmula estructural 54 se preparó como
sigue. Se agitó
N-ter-Butoxicarbonil-4-[(4-nitro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina
(1,70 g, 4,26 mmol), Pd/C al 10% (250 mg), MeOH (10 ml), y THF (10
ml) en hidrógeno durante 2 horas y se filtró. El filtrado se
concentró en un residuo que se purificó vía cromatografía en columna
con MeOH/CHCl_{3} al 5% como eluyente, produciendo 1,39 g (88% de
rendimiento) de sólido blanco, que se usó sin purificación
adicional.
La
N-ter-Butoxicarbonil-4-[(4-isotiocianato-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina,
que tiene la fórmula estructural 55 , se preparó de
una forma análoga a la
1-(4-isotiocianato-fenil)-morfolina
para el Ejemplo C(54). La
4-[(4-Amino-bencenosulfonilamino)-metil]-N-ter-Butoxicarbonil-piperidina
proporcionó un sólido amarillo con un 39% de rendimiento, que se usó
sin purificación adicional.
La
4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-bencenosulfonilamino]-metil}-N-ter-butoxicarbonil-piperidina,
que tiene la fórmula estructural 56 se preparó de una
forma análoga a la usada en el Ejemplo C(1). La
N-ter-Butoxicarbonil-4-[(4-isotiocianato-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina
y
2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona
(del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un
50% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, bs), 7,84-7,73
(3H, m), 7,62-7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8,
7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J =
1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56-1,42 (1H,
m), 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga a la usada en el Ejemplo J(1). La
4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-bencenosulfonilamino]-metil}-N-ter-butoxicarbonil-piperidina
proporcionó un sólido marrón con un 28% de rendimiento.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,11 (2H, bs), 7,70 (4H, bs), 7,58-7,42
(1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80
(2H, bs), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65
(2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, bs), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz).
HRFABMS (MH^{+}): Calcd.: 507,1210.
Encontrado: 507,1206.
Anal. Calcd. para
C_{22}H_{23}N_{5}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,1 CH_{3}OH
\cdot 0,2 CF_{3}COOH: C, 50,65; H, 4,73; N, 13,12; S, 12,02.
Encontrado: C, 50,92; H, 4,46; N, 12,87; S, 12,18.
Se pueden elaborar otros compuestos de acuerdo
con la invención de maneras similares a aquellas descritas
anteriormente. Compuestos ejemplares adicionales de la invención se
identifican en las Tablas I, II y III en lo que sigue, que
proporcionan resultados de ensayos bioquímicos y biológicos.
Se midió la actividad kinasa dependiente de
ciclina cuantificando la incorporación dependiente del tiempo
catalizada por enzima de fosfato radioactivo a partir de
ATP[^{32}P] o ATP[^{33}P] a un sustrato proteico.
A menos que se indicara lo contrario, los ensayos se desarrollaron
en portaobjetos de 96 pocillos en un volumen total de 50 \mul, en
presencia de HEPES 10 mM
(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
2-etanosulfónico]) (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM,
adenosín trifosfato (ATP)25 \muM, 1 mg/ml de ovoalbúmin, 5
\mug/ml de leupeptina, ditiotreitol 1 mM,
\beta-glicerosfosfato 10 mM, vanadato sódico 0,1
mM, fluoruro sódico 1 mM, etilenglicol-bis (éter
\beta-aminoetilo)-N,N,N',N'-ácido
tetraacético 2,5 mM
(EGTA), dimetilsulfóxido al 2% (v/v), y 0,03-0,4 \muCi de ATP[^{32/33}P] por reacción. Las reacciones se iniciaron con enzima, incubada a 30ºC, y terminaron después de 20 minutos por la adición de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) hasta 250 mM. Después se capturó el sustrato fosforilado sobre una membrana de nitrocelulosa o fosfocelulosa usando un dispositivo de filtración múltiple de 96 pocillos, y se retiró la radioactividad no incorporada mediante lavado repetido con ácido fosfórico al 0,85%. Se cuantificó la radioactividad exponiendo las membranas secas a un fosfovisualizador.
(EGTA), dimetilsulfóxido al 2% (v/v), y 0,03-0,4 \muCi de ATP[^{32/33}P] por reacción. Las reacciones se iniciaron con enzima, incubada a 30ºC, y terminaron después de 20 minutos por la adición de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) hasta 250 mM. Después se capturó el sustrato fosforilado sobre una membrana de nitrocelulosa o fosfocelulosa usando un dispositivo de filtración múltiple de 96 pocillos, y se retiró la radioactividad no incorporada mediante lavado repetido con ácido fosfórico al 0,85%. Se cuantificó la radioactividad exponiendo las membranas secas a un fosfovisualizador.
Se midieron los valores de K_{i} aparentes
ensayando actividad enzimática en presencia de distintas
concentraciones de compuesto inhibidor y restando la radioactividad
de fondo medida en ausencia de enzima. Los parámetros cinéticos
(kcat, Km por ATP) se midieron para cada enzima bajo las condiciones
de ensayo habituales determinando la dependencia de las tasas
iniciales de la concentración de ATP. Los datos de inhibición se
ajustaron a una ecuación para inhibición competitiva usando
Kaleidagraph (Software de Sinergia), o se ajustaron a una ecuación
para inhibición de unión forzada competitiva usando el software
KineTic (BioKin, Ltd.).
Se purificó un complejo de CDK4 humana y ciclina
D3, o un complejo de ciclina D1 y una proteína de fusión de CDK4
humana y glutatión-S-transferasa
(GST-CDK4), o un complejo de CDK humana y ciclina D3
truncada genéticamente (1-264), usando técnicas
cromatográficas bioquímicas tradicionales a partir de células de
insecto que se habían coinfectado con los correspondientes vectores
de expresión de baculovirus (ver, p.ej., Meijer y Kim, "Chemical
Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases",
Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp.
113-128.). El complejo enzimático
(5-50 nM) se probó con 0,3-0,5
\mug de fragmento proteico de retinoblastoma recombinante
purificado (Rb) como sustrato. El fragmento Rb construido (residuos
386-928 de la proteína de retinoblastoma nativa;
62,3 KDa) contiene la mayoría de los lugares de fosforilación
encontrados en la proteína de 106 KDa nativa, así como una marca de
seis residuos de histidina para facilitar la purificación. Se
capturó el sustrato Rb fosforilado mediante microfiltración sobre
una membrana de nitrocelulosa y se cuantificó usando un
fosfovisualizador como se describe anteriormente. Para la medida de
inhibidores de unión forzada, se redujo la concentración del
complejo enzimático hasta 5 nM, y la duración de la prueba se
extendió hasta 60 minutos, durante los cuales la dependencia del
tiempo de la formación del producto fue lineal.
Se purificó CDK2 usando metodología publicada
(Rossenblatt et al., "Purification and Crystallization of
Human Cyclin-dependent Kinase 2", J. Mol.
Biol., vol. 230, 1993, pp. 1317-1319) a partir
de células de insecto que se habían infectado con un vector de
expresión de baculovirus. Se purificó la ciclina A a partir de
células de E. coli que expresaban ciclina A recombinante de
longitud completa, y se generó un constructo de ciclina A truncado
mediante proteolisis limitada y se purificó como se describe
anteriormente (Jeffrey et al., "Mechanism of CDK
activation revealed by the structure of a cyclin A_CDK2 complex",
Nature, vol. 376 (27 de julio de 1995), pp.
313-320. Se incluyó ciclina A proteolisada
purificada en el ensayo con un exceso molar de tres a cinco veces
respecto a la CDK2. Alternativamente, se preparó un complejo de CDK2
y ciclina A proteolisada y se purificó mediante filtración en gel.
El sustrato para este ensayo fue el mismo fragmento de sustrato Rb
usado para los ensayos de CDK4, y la metodología de los ensayos de
CDK2/ciclina A y CDK4/ciclina D3 fueron esencialmente los mismos,
excepto en que la CDK2 estuvo presente a 150 nM o 5 nM. Los valores
de K_{i} se midieron como se describe anteriormente.
Se adquirió complejo de CDK1 (cdc2) humana y
ciclina B de New England Biolabs (Beverly MA). Alternativamente, se
purificó un complejo de
CDK1/glutatión-S-transferasa-ciclina
B1 usando cromatografía de afinidad del glutatión a partir de
células de insecto que se habían coinfectado con los
correspondientes vectores de expresión de baculovirus. El ensayo se
ejecutó como se describe anteriormente a 30ºC usando 2,5 unidades de
cdc2/ciclina B, 10 \mug de proteína histona H1, y
0,1-0,3 \muCi de ATP [^{32/33}P] por ensayo. Se
capturó el sustrato de histona fosforilado mediante microfiltración
sobre una membrana de fosfocelulosa P81 y se cuantificó usando un
fosfovisualizador según se describe anteriormente. Los valores de
K_{i} se midieron usando los programas de ajuste de curvas
descritos.
Los resultados de los ensayos desarrollados
sobre compuestos, que incluyen los ejemplos específicos descritos
anteriormente así como ejemplos adicionales designados por el
prefijo "I" (p.ej., Ejemplos I(1), I(2), etc), en
los que "*" indica un compuesto que tiene una estructura
conocida (es decir, que el compuesto per se se conoce), se
proporcionan en lo que sigue en las Tablas I, II, y III. A menos que
se indique lo contrario en una entrada en particular, las unidades y
ensayos usados son como se indican en la columna pertinente de la
tabla. La abreviatura "N.I". indica que no se observó
inhibición a la concentración indicada.
a = La ciclina de tipo D es D3; b =
la ciclina de tipo D es D1; c = la ciclina de tipo D es D3
truncada
Se midió la inhibición del crecimiento celular
usando la prueba de la sal de tetrazolio, que se basa en la
capacidad de células viables para reducir el bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolio
(MTT) a formazán (Mossman, Journal of Immunological Methods,
vol. 65, (1983), pp. 55-58). El producto formazán
púrpura insoluble en agua se detectó después
espectrofotométricamente. Se cultivaron varias líneas celulares
(HCT-116, Saos-2,
U2-OS, SW480, COLO-205,
RXF-393, M14,
MDA-MB-468, y MCF7) en portaobjetos.
Las células se extendieron en el medio adecuado a un volumen de 135
\mul/pocillo en Medio de McCoy 5A (para células
Saos-2, SW480, COLO-205 y
HCT-116), RPMI (para COLO-205,
RXF-393, y M14), o Medio Eagle Mínimo Esencial (para
células MDA-MB-468 y MCF7). Los
portaobjetos se incubaron durante cuatro horas antes de la adición
de compuestos inhibidores. Se añadieron distintas concentraciones de
compuestos inhibidores en dimetilsulfóxido al 0,5% (v/v) (15
\mul/pocillo), y se incubaron las células a 37ºC (5% de CO_{2})
durante cuatro a seis días (dependiendo del tipo de célula). Al
final de la incubación, se añadió MTT hasta una concentración final
de 0,2 mg/ml, y se incubaron las células durante 4 horas más a 37ºC.
Después de la centrifugación de los portaobjetos y la retirada del
medio, se midió la absorbancia del formazán (solubilizado en
dimetilsulfóxido) a 540 nm. Se determinó la concentración de
compuesto inhibidor que causó una inhibición del 50% a partir de la
porción lineal de un trazado semi-log de
concentración de inhibidor contra porcentaje de inhibición. Todos
los resultados se compararon con células control tratadas solamente
con dimetilsulfóxido al 0,5% (v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la capacidad de compuestos para
inhibir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb)
mediante análisis western blot. Se usó un anticuerpo
anti-Rb para medir la conversión de pRb
hiperfosforilada a pRb hipofosforilada. Se usó un anticuerpo
anti-fosfo-Rb (ser780) para medir
específicamente la defosforilación en la serina 780, un lugar que
previamente había mostrado fosforilarse por CDK4/ciclina D. La
inhibición de la fosforilación de la pRb se indica mediante un
"+" en la Tabla III a continuación, y el fracaso para inhibir
la fosforilación de la pRb se indica mediante un "-" en la
tabla.
Se extendieron células de tumor de colon humano
(células HCT-116; 5 x 10^{6}) sobre placas y se
dejaron crecer toda la noche. Se añadieron cinco micromoles de cada
compuesto durante 12 horas. Después se recogieron las células y se
centrifugaron. Los sedimentos celulares se lisaron mediante la
adición de 100 \mul tampón de lisis (HEPES 50 mM (pH 7,0), NaCl
250 mM, ácido etilendiaminotetraacético 5 mM, Nonidet
P-40 al 0,1%, ditiotreitol 1 mM, pirofosfato de
sodio 2 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, 1 \mug/ml de aprotonina, 1
\mug/ml de leupeptina, 50 \mug/ml de fluoruro de
fenilmetilsulfonilo). Se separaron cuarenta microgramos de proteína
mediante electroforesis en gel de dodecil-sulfato de
poliacrilamida (SDS-PAGE) en un gel al 6%. Las
proteínas se transfirieron a nitrocelulosa y se bloquearon con
tampón bloqueador al 5% en salino tamponado con Tris toda la noche.
Se incubaron anticuerpo anti-Rb (Pharmingen), el
anticuerpo (MBL) anti-fosfo-Rb (Ser
780), y anticuerpo secundario durante 1 hora a temperatura ambiente
seguido de tres paso de lavado en Tween-20 al 0,01%
en salino tamponado con Tris. La proteína de Rb se detectó usando
quimioluminiscencia de acuerdo con el fabricante (Amersham).
| Compuesto Ejemplo | Inhibe la fosforilación de pRb | Inhibe la fosforilación |
| (ser 780) de pRb | ||
| C(85) | + | + |
| C(48) | + | + |
| C(50) | + | + |
| C(73) | + | + |
| F | - | - |
Los ejemplos anteriores ilustran compuestos de
acuerdo con la Fórmula I y ensayos que se pueden desarrollar
fácilmente para determinar sus niveles de actividad contra los
diversos complejos de CDK/ciclina. Será manifiesto que tales ensayos
u otros ensayos adecuados conocidos en la técnica se pueden usar
para seleccionar un inhibidor que tenga un nivel deseado de
actividad contra un objetivo seleccionado.
Mientras se ha ilustrado la invención con
referencia a formas de realización específicas y preferidas,
aquellos experimentados en la técnica reconocerán que se pueden
hacer variaciones y modificaciones a través de la experimentación
rutinaria y la práctica de la invención. Por ejemplo, aquellos con
habilidad corriente en la técnica reconocerán que se pueden hacer
variaciones o sustituciones a los compuestos de la Fórmula I sin
afectar adversamente de una manera significativa a su eficacia en
las composiciones farmacéuticas. Por tanto, la invención está
destinada a no estar limitada por la descripción precedente, sino a
ser definida por las reivindicaciones adjuntas y sus
equivalentes.
Claims (3)
1. Un compuesto de la Fórmula I:
en la que R^{1} se selecciona
entre:
y R^{2} es una estructura de
anillo sustituido o insustituido, carbocíclico o heterocíclico,
monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; en el que cada
sustituyente opcional para R^{2} es independientemente un
halógeno, oxígeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}-,
alquenilo C_{1-6}-, alquinilo
C_{1-6}-, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}-, cicloalquilo carbocíclico o
heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;
arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico
fusionado o no fusionado; amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano,
amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo,
sulfonamida, cetona, aldehído, o
éster
o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la Fórmula I.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto.
3. Una composición farmacéutica que
comprende:
(a) una cantidad eficaz de un agente de control
del ciclo celular para inhibir una CDK o un complejo CDK/ciclina,
seleccionándose dicho agente de control del ciclo celular entre
- (i)
- el compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, y
- (ii)
- una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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