SK2895A3 - Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, method of their preparation and pharmaceutical agents which containing thereof - Google Patents
Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, method of their preparation and pharmaceutical agents which containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK2895A3 SK2895A3 SK28-95A SK2895A SK2895A3 SK 2895 A3 SK2895 A3 SK 2895A3 SK 2895 A SK2895 A SK 2895A SK 2895 A3 SK2895 A3 SK 2895A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 310
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 262
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- -1 2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-3-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 94
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 32
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- AQJRNCMMASPQAY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-4-[2-[4-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(N(C)C)C(=O)C1=O AQJRNCMMASPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- HHEIMYAXCOIQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C HHEIMYAXCOIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 3
- UWHMEORPHYQAOT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(5,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(O)C(=O)C1=O UWHMEORPHYQAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MROOVWJRCFLDOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(5,7-dimethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O MROOVWJRCFLDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 102
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- AMVLEBHYELFWJT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-4-tributylstannylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O AMVLEBHYELFWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- UYYOCVUERJFYAD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 UYYOCVUERJFYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 7
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBCXCTJQGWORMI-UHFFFAOYSA-N ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.ClI(=O)=O.CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 QBCXCTJQGWORMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CXICQWKTXYVQMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(2-iodophenyl)benzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1I CXICQWKTXYVQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTSDRFBSPUXFGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amine Chemical compound NC1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C MTSDRFBSPUXFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 3
- 125000000958 aryl methylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1I BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 2
- AURZCYDTACHUFL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Br AURZCYDTACHUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMJXOUTWNLFQD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)I)C=C1 OKMJXOUTWNLFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUYDPQQGUBAQJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-2-propyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CCC)=NC2=N1 QZUYDPQQGUBAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 RPUSRLKKXPQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEZDLXEVJCRMO-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)C(C)(C)C VQEZDLXEVJCRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJMEIMSXHIHPE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1I QAJMEIMSXHIHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-phenylbenzene Chemical group IC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJWZVJRZPSJQI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 HHJWZVJRZPSJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECAGVZLQXAEGZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 RECAGVZLQXAEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPORVHTVTMLQLV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-6-nitro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C WPORVHTVTMLQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC(C)OC1=C(OC(C)C)C(=O)C1=O KCZPGGVPQXQGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODUDVJDMSYDHC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1Br CODUDVJDMSYDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLDTJHJVRJLTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-4-propan-2-yloxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 YCLDTJHJVRJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYMKETWVFRKTI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(3,4-dioxo-2-propan-2-yloxycyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2OC(C)C)=O)C=C1 RTYMKETWVFRKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZACNJVAZXTIPC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2N=CNC2=N1 NZACNJVAZXTIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N Alinidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(CC=C)C1=NCCN1 OXTYVEUAQHPPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- JDEWOTQJWLSXCH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.N1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N Chemical compound C(C)(=O)OCC.N1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N JDEWOTQJWLSXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBLDPDWFWNMIHB-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CN=CN1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CN=CN1)C1=CC=CC=C1 DBLDPDWFWNMIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJWCKDDLCTWCN-UHFFFAOYSA-N Cl.Oc1cc(=O)c1=O Chemical compound Cl.Oc1cc(=O)c1=O NYJWCKDDLCTWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- XXYATGYHLNPUOL-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)I)C=C1 XXYATGYHLNPUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[I+] Chemical compound [Cu+].[I+] DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 229950010767 alinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBQZVLYEVSTQFI-UHFFFAOYSA-N amino pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound NOC(=O)C1=CN=CN=C1 FBQZVLYEVSTQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(4+);nitroxyl anion;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+4].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1Cl AZJAMMCCAZZXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N falipamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001443 falipamil Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001606 flosequinan Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FVTWQMSKNDMYNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1 FVTWQMSKNDMYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHGJGHQNJTPOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(C(=O)C=2O)=O)C=C1 CHHGJGHQNJTPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BHOHGNWENWAEKG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-iodophenyl)phenyl]methyl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(CNCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1I BHOHGNWENWAEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B08—CLEANING
- B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
- B08B3/00—Cleaning by methods involving the use or presence of liquid or steam
- B08B3/04—Cleaning involving contact with liquid
- B08B3/041—Cleaning travelling work
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B08—CLEANING
- B08B—CLEANING IN GENERAL; PREVENTION OF FOULING IN GENERAL
- B08B3/00—Cleaning by methods involving the use or presence of liquid or steam
- B08B3/04—Cleaning involving contact with liquid
- B08B3/08—Cleaning involving contact with liquid the liquid having chemical or dissolving effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/50—Solvents
- C11D7/5004—Organic solvents
- C11D7/5009—Organic solvents containing phosphorus, sulfur or silicon, e.g. dimethylsulfoxide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/50—Solvents
- C11D7/5004—Organic solvents
- C11D7/5018—Halogenated solvents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/028—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing halogenated hydrocarbons
- C23G5/02803—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing halogenated hydrocarbons containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/032—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents containing oxygen-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
- C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
- C23G5/00—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents
- C23G5/02—Cleaning or de-greasing metallic material by other methods; Apparatus for cleaning or de-greasing metallic material with organic solvents using organic solvents
- C23G5/04—Apparatus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/10—Objects to be cleaned
- C11D2111/14—Hard surfaces
- C11D2111/22—Electronic devices, e.g. PCBs or semiconductors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/40—Specific cleaning or washing processes
- C11D2111/44—Multi-step processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D2111/00—Cleaning compositions characterised by the objects to be cleaned; Cleaning compositions characterised by non-standard cleaning or washing processes
- C11D2111/40—Specific cleaning or washing processes
- C11D2111/48—Regeneration of cleaning solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/24—Hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/263—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/264—Aldehydes; Ketones; Acetals or ketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/26—Organic compounds containing oxygen
- C11D7/266—Esters or carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D7/00—Compositions of detergents based essentially on non-surface-active compounds
- C11D7/22—Organic compounds
- C11D7/28—Organic compounds containing halogen
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
- H05K3/22—Secondary treatment of printed circuits
- H05K3/26—Cleaning or polishing of the conductive pattern
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových terapeutických činidiel,, najmä nových substituovaných cyklobut-3-én-l,2-diónov, spôsob ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto dióny obsahujú ako účinné látky, a ich použitie pri liečení kardiovaskulárnych ochorení.
Doterajší stav techniky
Angiotenzín II je kľúčovým mediátorom renín-angiotenzínového systému. Je známe, že angiotenzín je arteriálnym vazokonstriktorom, ktorého účinok sa uplatňuje interakciou so špecifickými receptormi na bunkových membránach. V poslednej dobe sa opísalo niekoľko nepeptidových zlúčenín, ktoré sú antagonistami angiotenzínu II a ktoré sú takto použiteľné ako antihypertenzné činidlá.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I (C rso (I) ý50 v ktorom
Rso znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca
-NR v ktorej znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, znamená
i) mono- alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka, kyslíka alebo síry, ii) cykloalkéndiylovú skupinu, iii) acyklickú mostíkovú skupinu majúcu reťaz jedného, dvoch alebo troch atómov medzi cyklobuténdiónovou skupinou a Χ5θ, pričom uvedený reťazec je reťazcom jedného alebo dvoch uhlíkových atómov alebo reťazcom jedného uhlíkového atómu a jedného alebo niekoľkých atómov dusíka, kyslíka alebo síry, alebo iv) väzbu, znamená buď väzbu alebo dištančnú skupinu poskytujúcu reťazec medzi A a B s dĺžkou jedného atómov, znamená mono- alebo bicyklický aromatický prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko atómov dusíka, kyslíka alebo síry, znamená celé číslo od 1 do 6 a znamená kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko atómov dusíka, kyslíka alebo síry, alebo fosfonátový, fosfinátový alebo amínový derivát, pričom každý z Asq, Xgo, Bso a Het je prípadne substituovaný, a ich farmaceutický prijateľné soli.
alebo dvoch kruh, ktorý r
Het
Výhodne Ago znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupiny ďalej uvedených všeobecných vzorcov i až xii, pričom v každom prípade Zgo znamená väzbu k Xgo a ďalšia voľná valencia je pripojená k cyklobuténdiónovej skupine:
Δ50 *770 (i) kde
R7q a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 8 uhlíkových atómov alebo fenylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 12 uhlíkových atómov alebo fenylovú skupinu, pričom obe tieto skupiny sú prípadne substituované halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo R7q a R spoločne tvoria 3- až 7-člennú karbocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 6 uhlíkových atómoch, alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 6 uhlíkových atómoch, fenylovými skupinami, hydroxy-skupinami alebo jedným alebo dvomi atómami halogénov, Z50
Ä|=/ Oi Λ80 I (ii) kde
Αβθ znamená atóm dusíka alebo metínovú skupinu,
A znamená imino-skupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a buď Rao a Rai každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 4 uhlíkové atómy, alkyltioskupinu, mono-, di- alebo trihalogén alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, hydroxyalkylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu, alebo keď
R a R priliehajú k uhlíkovým atómom, potom R a R môžu tvoriť 1,3-butadienylénovú skupinu, čím kompletujú nakondenzovaný aromatický kruh,
kde
Rgo a Rg7 každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu všeobecného vzorca -SO NHR , v ktorom
Rgs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylovú skupinu,
(iv) kde
-A -A -A -A - znamená skupinu vzorca
7X 72 73
-NC(R )C(R )C(R )-,
-C(R )NC(R )C(R )-,
-C(R )C(R )NC(R )-,
-C(R )C(R )C(R )N-, \ X O O ' ' X O X ? ' X O 2 7 r
-nc(rioo)nc(rioj-,
-C(R100)NC(R101)N-,
-NNC(R )C(R ' X O O ' ' x o x * r
-C(R )NNC(R )-,
-C(R )C(R )NN-,
-NC(R )C(R )N-, ' x o o 9 ' xox* r
-C(R )C(R )C(O)N(R )-,
-C(R )C(R )N(R )C(0)~,
-C(O)N(R )C(R )C(R )-,
-N(R )C(0)C(R )C(R )-, V XO3Z \ * \ XOOZ V XOXZ '
-C(0)N(Rio3)C(Rioo)N-,
-C(Rioo)NC(0)N(Rio3)-,
-N(R1o3)C(°)NC(R1oo)-NC(R )N(R )C(0)-,
-C(0)N(Rio3)NC(Rioo)- alebo -C(R )NN(R )C(0)-, v ktorom
R až R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca SO NHR , v ktorej
Rio^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, arylmetylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CH2OC(O)CH3, alebo keď dva z R , R a R sú viazané k priľahlým uhlíkovým atómom, potom môžu byť spojené pri vzniku nakondenzovaného fenylového alebo naftylového kruhu, a
RiO3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, pričom uvedená fenylová skupina alebo fenylmetylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo skupinu vzorca ~coaR-LOA/ v ktorom má vyššie uvedený význam, (v)
T “50 i
kde
-A -A -A -A - znamená skupinu vzorca βΟ5Χβ2 33
-Y -C(R )C(R )C(Z )-,
-C(R )Y C(R )C(Z )-,
-C(R )C(R )Y C(Z )-,
-Y C(R )C(Z )C(R )-,
-C(R )Y C(Z )C(R )- alebo
-C(R )C(R )C(Z )Y -, \ X X O ' v x x x * ' 52' 50 ' v ktorom
Yso znamená atóm kyslíka, atóm síry, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, formylovú skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -SO2NHRii2,
-O(CH ) O(CH ) CH ,
-(CH ) O(CH ) CH ,
-(CH2)N(R113)2 alebo
-CH(OR 2)alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo skupinu vzorca
CO R
XX2
CH=CHR
XX2 •CH CR =C(
X X 2 v X X 2 alebo
-(GH^^NHGCOJR^^-älkylärylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca ~CH(R 2)2, pričom
R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, arylmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
| c | znamená | celé | číslo | od 1 | do | 3, |
| d | znamená | celé | číslo | od 1 | do | 5 a |
| e | znamená | 0 alebo celé číslo | od 1 do 2, | |||
| alebo | keď |
R a R sú pripojené k priľahlým uhlíkovým atómom, potom môžu byt spojené pri vzniku fenylového alebo naftylového kruhu, a
Z znamená vyššie uvedenú ďalšiu” voľnú valenciu, “50
120 'A90 R121 (vi) kde
Ago znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, sufinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu vzorca “NRia -, v ktorom
Ri22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 2 až 7 uhlíkových atómov, alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, (alkenyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, (alkinyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkinylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, alebo arylmetylénovú skupinu, a a Ri2i každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až piatimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, (alkenyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, (alkinyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkinylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu alebo skupinu vzorca -CO2R;l2;3 v ktorom
R123 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylénovú skupinu, alebo
Ri2q a R ďalej nezávisle znamenajú arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 uhlíkové atómy, ktorá je prípadne substituovaná až 5 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, (alkenyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, (alkinyl)metylénovú skupinu, v ktorej alkinylový zvyšok obsahuje 2 až 5 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, nitro-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu alebo skupinu vzorca -CO2Ri23, kde Ri23 má vyššie uvedený význam, alebo
R12O a R121 ďalej nezávisle znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, .O (V11) *13 Q r122
R. - lj i kde
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca S02NHR133z v ktorom
R133 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alebo arylmetylovú skupinu,
kde
Ri4o znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, zahŕňajúcu fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, atómom fluóru, alkylovou skupinou, alkoxy-skupinou, alkyltio-skupinou, hydroxyskupinou, alkanoylovou skupinou, nitro-skupinou, aminoskupinou, dialkylamino-skupinou, trifluórmetylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 uhlíkových atómov alebo arylalkylovou skupinou,
Αιοθ znamená atóm dusíka v prípade, že prerušovaná čiara znamená väzbu, alebo atóm dusíka substituovaný skupinou nezávisle zvolenou z množiny uvedenej pri definovaní všeobecného symbolu R14O v prípade, že prerušovaná čiara neznamená väzbu, a
R14X a R14Z každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -SO NHR , v ktorom
Ri43 znamená atóm vodíka alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov alebo arylmetylénovú skupinu, ^50
I (ix) «•s
150 kde
R1SO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, skupinu vzorca Y, pričom
Yso znamená fenylovú skupinu alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná metylovou skupinou, metoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atómom brómu, atómom chlóru, atómom fluóru, nitro-skupinou, amino-skupinou, dietylamino-skupinou, metyltio-skupinou alebo sulfhydrylovou skupinou, alebo
Rigo ďalej znamená skupinu alkyl-Ygo, v ktorej alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a Y má vyššie uvedený význam, skupinu vzorca Y ,
0 β X pričom
Y znamená 5- alebo 6-členný kruh alebo 8-, 9- alebo 10členný bicyklický systém obsahujúci jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej dusík, kyslík alebo síru, najmä pyrolovú, imidazolovú, tiofénovú, furánovú, pyridinínovú, tiazolovú, indolovú, morfolínovú a izochinolínovú skupinu, prípadne substituovaný atómom halogénu, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo hydroxy-skupinou, alebo
Riso ďalej znamená skupinu alkyl-Ygi, v ktorej alkyl znamená skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a Y má vyššie uvedený význam,
A111-Z50
A110 (X) kde
A znamená atóm kyslíka, atóm síry, imino-skupinu alebo me tylénovú skupinu a ak A χ znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo imino-skupinu, potom
A znamená skupinu vzorca -CR R
1X0 c 160 161 a ak A χ znamená metylénovú skupinu, potom
A znamená buď atóm dusíka alebo skupinu vzorca -CR R
11O 160 161 v ktorej
Riť_o a R χ každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylalkinylovú skupinu obsahujúcu 5 až 10 uhlíkových atómov alebo arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi atómami halogénu alebo jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy,
(xi) kde b znamená 2, 3 alebo 4, alebo
kde
Rlva_ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R17 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxylovú skupinu, ktorá je prípadne esterifikovaná, fenylovú skupinu, furylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NHSO Me, -NHSO CF , -SO NH alebo -CONHR , kde
R 2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
V prípade, že Xso znamená dištančnú skupinu, potom je vhodne touto skupinou karbonylová skupina, atóm kyslíka, atóm síry, vinylénová skupina, difluórvinylénová skupina, monofluórvinylénová skupina, etylénová skupina, perfluóretylénová skupina, oxymetylénová skupina, tiometylénová skupina alebo skupina vzorca -NRs3~, -CONRs4-, -NR54CO-, -NHCRs5Rs6~, -NR SO -, -SO NR -, CR R NH-, -CH(OR )-, -CH(OCOR )alebo skupinu -C(NR )-, pričom
Rs3 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
Rsa znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 14 uhlíkových atómov,
Rsv znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až S uhlíkových atómov, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
Rsa znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu alebo benzy13 lovú skupinu,
R znamená skupinu vzorca -NR R , -OR , -NHC(O)NH ,
-NHC(S)NH2, -NHS02benzylovú skupinu alebo -NHS02fenylovú skupinu, kde Rss a Rg<_ majú vyššie uvedené významy.
Výhodne Bgo znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupiny ďalej uvedených všeobecných vzorcov xv až xxii, pričom v každom prípade Zs:l znamená väzbu k Xgo a ďalšia voľná valencia je pripojená ku skupine -(CH J^-Het:
kde
Riao znamená atóm vodíka, atóm halogénu, výhodne atóm brómu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo skupinu vzorca _C0R1S3/ v ktorom
Ria3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinuu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -NR R , v ktorom 1 8 4 x a s
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo dovedna tvoria nasýtený heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 kruhových členov, ktorý prípadne v kruhu obsahuje jeden atóm kyslíka,
R a Ria2 každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -SO NHR , v ktorom
R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylovú skupinu, a
Ai2o znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR v ktorom
Riae znamená atóm vodíka alebo skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -COR alebo -SO R , v ktorých
Ria7 a Riaa každý znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -NR R , v ktorom
Riag a Rigo, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo spoločne tvoria nasýtený heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 kruhových členov, ktorý prípadne v kruhu obsahuje jeden atóm kyslíka , pričom vyššie opísaná voľná valencia sa výhodne nachádza v polohe 5 kruhu,
kde R2oo a R2oi 3e každý nezávisle zvolený z vymenovaných skupín uvedených pri definovaní všeobecného symbolu Riao a
R2O2 a R2O3 je každý nezávisle zvolený z vymenovaných skupín uvedených pri definovaní všeobecného symbolu R pričom vyššie opísaná voľná valencia sa výhodne nachádza v polohe 5 kruhu, •ni z· X v
Ä130 ^51 (xvii) kde
R
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, arylovú skupinu, furylovú skupinu alebo
-NR R
213 214 skupinu vzorca v ktorých každý nezávisle
-NHSO R
213
-SO NHR
2X3 alebo znamená atóm vodíka, alkylovú 6 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo v prípade, že a R sú pripojené k priľahlým uhlíkovým atómom, potom môžu dovedna tvoriť nakondenzovaný aromatický kruh, a znamená karbonylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu vzorca -CH(CO2alkyl)-, v ktorom alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, -CH(CO2H)-, -CH(CN)-, -CH(tetrazolyl)- alebo
-CH(CONHSO2R2;l5)-, kde znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu. 3 až 7 uhlíkových atómov alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, prípadne substituovanú arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxy-skupinou, sulfhydrylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové skupinu obsahujúcu 1 až atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, metylovou skupinou, atómom halogénu, atómom fluóru, nitro-skupinou, karboxylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, amino-skupinou, dialkylamínovou skupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinou vzorca -PO3H alebo -PO(OH)/O-(alkyl)/, v ktorom alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom vyššie opísaná voľná valencia sa výhodne nachádza v polohe 5 kruhu,
a140 z a141 (xviii)
kde
R22o a R221 každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -SO NHR , v ktorom
R22a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylovú skupinu, a
-A -A znamenajú skupinu vzorca -N=CR -, -CR =CR
140 141 x 222 222 223 alebo -CHR -CHR -, kde
222 223 '
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylová skupina znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, atómom fluóru, alkylovou sku17 pinou, alkoxy-skupinou, alkyltio-skupinou, hydroxy-skupinou, alkanoylovou skupinou, nitro-skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, alebo skupinu vzorca -COR , v ktorom znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových alebo skupinu vzorca -OR.
alebo
-NR R
22β 227 atómov kde
R22s znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu alebo 5- až 7-člennú karbocyklickú skupinu, ku ktorej sa môže nakondenzovat ďalší 5- až 7-členný karbocyklický kruh, a
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú
2 6 2 2 7** * skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, alfa-metylbenzylovú skupinu alebo spoločne tvoria cyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, ktorá prípadne v kruhu obsahuje atóm dusíka alebo/a atóm kyslíka, pričom vyššie opísaná voľná valencia sa výhodne nachádza v polohe 5 kruhu,
(xix) kde
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -SO NHR , v ktorom
R23^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 5 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylovú skupinu,
Aiso a A každý nezávisle znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR - alebo -CR R -, kde
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú sku2 3 2 2 3 3 ** pinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, pričom vyššie opísaná voľná valencia sa výhodne nachádza v polohe 5 kruhu,
230'
(xx) ‘51 kde
-A -A - znamená skupinu vzorca =C(R )-N= alebo
X € O X 6 X ** 232 =N-C(R )= a ' 2 3 2'
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu vzorca -SO2NHR233, v ktorom
R233 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, arylovú skupinu alebo arylmetylovú skupinu,
R242 R243 (xxi) kde
R24o a R343 každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu i až 6 uhlíkových atómov alebo alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
(xxii) kde
-A =A - znamená skupinu vzorca -C(R )=- alebo
170 171 250
-C(R )=C(R )-, v ktorom Raso znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov a
R a R každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu obsahujúcu 2 až 7 uhlíkových atómov, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu vzorca -s(°)f-R2S3/ v ktorom f znamená O alebo celé číslo od 1 do 2 a
R2s3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov.
Výhodne r znamená 1.
Výhodne Het znamená skupinu niektorého z nasledujúcich vzorcov, v ktorom v každom prípade všeobecné symboly majú významy definované v zodpovedajúcej patentovej prihláške alebo patentových prihláškach uvedených v zátvorkách. Výhodnými alebo/a špecifickými heterocyklami sú heterocykly špecifikované v uvedených zodpovedajúcich patentových prihláškach.
(DE-A-3528177 a EP-A-03S2317; ΤΉΟΜΑΞ) R4
KR1 (DE-A-4006692; SCHZRING)
(DE-A-4031287, DE-A-4105324 a ΞΡ-Α-0468470; ΊΉΟΜΑΞ) (DE-A-4031601,
DE-A-4105827 a EP-A-0470543; ΤΗΟΚΑΞ)
NT
Rt (DE-A-4032522 a DE-A-4034728; SCHEEZNG)
I *3 ’N (DE-A-4117121 a E?-.-.-0502314; THOMAE,
*6
N
(ΞΡ-Α-0253310,
US-A-5128355, US-A-5153197 WO-A-9100281 a WO-A-9100277; DUPONT)
0323841;DUPONT}
(EP-A-0399731; ICI) (ΞΡ-Α-0399732; ICI) (ΞΡ-Α-0400835: MERCK) (ΞΡ-Α-0401030; MERCK) (ΞΡ-Α-0407102; MERCK)
Rc
Ro
N^VR3
N” N (ΞΡ-Α-0407342;
(A) n
CI3A-GEIGY) (ΞΡ-Α-0409332; MERCK) (EP-A-0411507; TAKEDA) (EP-A-0411755 a EF-A-0512870; MERCK
C x
K-N
(EP-A-04125S4; MERCK)
.(EP-A-0412848; ICZ) (E P-A-Ο 415 8 8 Ó;CI3A-GEIGY) (ΞΡ-Α-0415048; MERCK) (EP-A-0420237; EISAI) (ΞΡ-Α-0424317; CIBA-GEIGY)
R2 (ΞΡ-A-Ο425521; TAKEDA)
(E P-A- 0 4 2 6 O 21; FUJISAWA)
/
(ΞΡ
0434033; TAKEDA)
R?
R, I J
N N
(ΞΡ-Α-04355;
CZ3A-GZZGY)
(ZP-A-0442473; TAKZDA;
(ΞΡ-Α-0443 558; TAZZDA) ‘X3 x2 *2 (ΞΡ-Α-0443983; CZ3A GZZGY)
TAKZDA)
0445062. a wC
9305023
Gj ,ΑΧΟ
N i
R
:?-A-044So99;
(Ξ?-Α-Ο451Ο3«UCLAF)
LA3S UPSÄ) (E?-A-0459l3g;
TAXZDA)
ROUSSZL(Z?-A-045iG40 ROUSô ZL-GCLAF i
-A-2573S43;
OR
U?3Ä)
(ER-A-0475898; CI3A-GEIGY)
(ΞΡ-Α-0481448; SQUIBB)
N M
(ΞΡ-Α-04816Ι4; MERCK)
G (ZP-A-0437252; ICI)
A-04505S7;
MERCK)
R2~ (X) q- (Q) c—N
Hi (EF-A-0490S20; CI3A-GEIGY)
(ΞΡ-Α-0457Ι21; CHEM. PHARM. FOE5CH. GmbK)
(HF-A-0497150; AMERICAN CYAMAMID)
(ZP-A-049S722 ΖΡ-Α-0493723;
ROUSSZL-UCLAZ)
(CH2)n (CH2)n (ĽP-A-0499414; ICI)
{ZP-A-0499415; ICI)
Ry
R
(SP-A-049S41.6; ICI)
(ΞΡ-Α-0500297; SONS)
{ΞΡ-A-0 5 0 0 4 0 9; SYNTHZLA30)
O
(ΞΡ-Α-0503152 a ΞΡ-A-0 4S 5 9 2 9 ; HOSCKST)
(ΕΡ-Α-Ο 503785; SANKYO)
(ΞΡ-Α-0505098; MERCK)
Ν ν=·-, (ΞΡ-Α-0505111; MERCK)
0505853; MERCK)
(ΞΡ-Α-0507534; MERCK)
X-,
Z.
\\ χΝ
0508445;SEARLS)
I
A N
R3 (EP-A-05I52S5; ROUSSELUCLAr)
I (E?-A-0 5 i S C 3 2 ; TAKEDA}
R-i
4.
9—(CH2)c (CHn)Z N r
X K (EP-A-051S831; SANOľl) a—b
P-A-0 5 2 04 23; TAKEDA)
(EP-A-0521768; LABS UPSA)
i (ER-A-0530702; MERCK)
M
R (ER-Ä-0531874;
ΤΑΝΑ3Ξ)
N-
(ΞΡ-Α-0531876; TAN r57 (?h2'' c
(EP-A-0532410 ΞΡ-Α-0501892 a WO-A-9114679; SANOrI)
Γ(3}
Ri
R(, ) (ΞΡ-Α-0533058; HOECHST
(ΞΡ-Α-0534706; MERCK)
(ΕΡ-Α-0535420; Chem. Pharm Forsch. GmbH)
(ΞΡ-Α-0535463; 3AYER)
Ä-0535465; 3.
:r)
_/R6 (ΞΡ-Α-0537937; MERCK)
(ΞΡ-Α-0539066; ICI)
(EP-A-0540209; UPJOHN)
R (FR - A- 2 6 7 0 4 8 S ; ROUSSEL-UCLAF)
R->
(FR - A- 2 6 7 2 8 91; S ΥΝΤΗΞ L A30)
(CH2)n“COOR3 (FR-A-267701ó; LABS UPSA)
(FR-A-268050S a FR-A-2680510 ROUSSEL-UCLAF)
O
(J?-A-4257564; TO A TOKu'SHU)
JP-A-5 017 4 8 0; FUJ ľ SAWA!
(US-A-488080'4; DUPONT) _ (US-A-4S1612S; DUPONT)
M—
-j— (CH2)c-NQô-P- (Ar) —O—CQ4Q3
N CQ3OE i 1 J
CQiQ2
I - a
NQ
I
O (US5043349;DUPONT) (US-A-5087634; SSARLE]
JL y n?p-2 (US-A-5091390; DUPONT)
N-N
(US-A-5093346; DUPONT)
(US-A-5102880 ΞΡ-Α-0503838 a ΞΡ-Α-0400574; MERCK)
(US-A-5124335; MERCK.)
(US-A-5149699; AHERICAR HOME PRODUCT5) n II
Ri -X-?-Xn-<
'R2 (US-A-5153347; SQUZ33)
y.
κτ:
-/ Λ7 *6(US-A-515520o; MERCK)
N—N (US-A-51770S5; MERCK) r^e
T)b^*i6
(US-A-5177097; SQUIBB)
-Ύ
Ν'
Λ4
Rc
N—W *4 “Λ ? Ν
R,
-Ν
Ν (US-A-518223S; 0R7K0 PHARM ,0 —R*3
II YR!
(US-A-5208235; SQUI33) (W0-Α-8908653; SČLARL3 (WO-A-9107404; ICI)
(WO-A-9115209; MERCK) (WO-A-911547 9; MERCK) (WO-A-9118888; SSARLE)
(WO-A-9119715; SEARĽZi
(WO-A-9 2 0 0 9 7 7; DUPONT)
N: ./
ΛÍWO-A-9204335 a WO
920516)
T’jj;
R-.
(WO- A - S 2 0 4 3 4 3 ; YAMANOUCKI)
(WO-A-S207834; SEARLE)
(WO-A- 9 2 2 0 ô ó 2; MiRC?
(WC-A-5220587; MERCK)
N:
-Z2 (WO-A-5221565; LABS UPSA)
(WO-A-9222533; UPJOHN)
(WO-A-9300341; WARNER LAK3ERT)
(WO-A-9301177; MERCK)
R
(WO-A-9303018; IST. LUSC FARMACO D'ITALIA)
(WO-A-9 3 Ο 3 Ο 3 3 ; SEARLS)
Rc / 1
R η lu (WO-A-9303040
SHO)
N(WO-A-9304046 a WO-A-9304045; DUPONT
(WO-A-9 3 0 4 0 5 9; YAMANOUCHľ)
(WO-A-S305044; YAMANOUCHI) x /
(W0-A- 93 08169;· AMERICAN HOME PRODUCTS) (WO-A-9308171; AMERICAN HOME PRODUCTS) a
Vhodne Het znamená heterocyklickú skupinu, ktorou je skupina tvorená uzavretým organickým kruhovým systémom, pričom tento kruhový systém obsahuje jeden alebo niekoľko atómov kyslíka, dusíka alebo síry. Výhodne Het obsahuje 5- až 7-členný monocyklický alebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený uhlíkovými atómami a až piatimi, výhodne tromi atómami dusíka, kyslíka alebo/a síry (pričom ľubovoľný z týchto atómov dusíka môže byt prípadne kvarternizovaný), a zahŕňa ľubovoľnú bicyklickú skupinu, v ktorej je ľubovoľný z vyššie definovaných mono-heterocyklických kruhov nakondenzovaný k benzénovému kruhu, pričom uvedený kruh je prípadne substituovaný. Také heterocyklické skupiny zahŕňajú (pričom ďalej uvedené vymenúvanie nemá obmedzujúci charakter): tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyranylovú skupinu, chromenylovú skupinu, xantenylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, izoundolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, chinolizinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu a tetrazolylovú skupinu a ich ľubovoľné izoméry a kde je to možné tiež ich dihyaro- a tetrahydroderiváty a mono-, dia tri-ónové deriváty. Heterocyklické skupiny podľa vynálezu tiež zahŕňajú kondenzované kruhy na zásade ľubovoľnej kombinácie najviac troch z predchádzajúcich skupín a/alebo benzénu alebo naftalénu. Výhodné heterocykly sú založené na benzimidazole a imidazopyridíne.
Skupiny vzorcov i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xi a xii sú opísané v:
a) EP-A—0513533 (Bayer),
b) EP-A-0480204 (Fujisawa),
c) US-A-5124335 (Merck),
| d) | EP-A-0512676 (Merck), |
| e) | EP—A-0512675 (Merck), |
| f) | WO-A—9112001 (Merck), |
| g) | WO-A-9215577 (Searle), |
| h) | EP-A-0501269 (Squibb), |
| i) | WO-A-920681 (Warner Lambert), |
| j) | US-A-5191086 (Squibb), |
| k) | DE-A-4006693 (Schering), resp. |
| 1) | EP-A—0253310 (Du Pont), |
| pričom | v týchto publikáciách sú opísané aj výhodné skupiny. |
| Skupiny vzorcov xv, xiv, xvii, xviii, xix, xx, xxi | |
| a xxii | sú opísané v: |
| m) | WO-A-9209600, EP-A-0514193, EP-A-0514192, EP-A-0430709, EP-A-0514198, EP-A-0514197, EP-A-0514216, EP-A-0505954 a EP-A-0514217 (Glaxo), |
| n) | EP-A-042957 (Glaxo), |
| o) | EP-A-0517357 (Merck), |
| P) | EP-A-0488532 (Squibb), |
| q) | US-A-5190942 (Squibb), |
| r) | EP-A-0508393 (Searle), |
| s) | EP-A-0400974 (Merck), resp. |
| t) | EP-A-0528762 (Ciba Geigy), |
| pričom | v týchto publikáciách sú opísané aj výhodné skupiny. |
| Výhodne Het znamená niektorú zo skupín nasledujúcich |
vzorcov xxv, xxvi, xxvii, alebo xxviii:
(xxv) kde R26o znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu, formylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SOnR2g4, -SO NR R alebo -COR , kde
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
264 265 266 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, n znamená 1 alebo 2 a
R26_, znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -OR alebo -NR R , kde
6 3 269270
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
268 269 270 * alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov,
(xxvi) kde
R2sq znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
R2aľL znamená atóm vodíka, atóm chlóru, fluórovanú, (výhodne perfluórovanú) alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 uhlíkové atómy, výhodne trifluórmetylovú alebo pentafluóretylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok znamená 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, aryltio-skupinu, arylmetylsulfinylovú skupinu, arylmetylsulfonylovú skupinu alebo arylmetyltio-skupinu, v ktorých arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu, pričom každá z týchto troch skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou l až 4 uhlíkové atómy alebo atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, a R282 znamená hydroxymetylovú skupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxymetylovú skupinu, v ktorej akoxylový zvyšok obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy alebo karboxymetylovú skupinu,
(xxvii) kde
R23o znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 uhlíkových atómov a buď
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, alebo R a R tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, spirocykloalkylový kruh obsahujúci 3 až 6 uhlíkových atómov alebo
(xxviii) kde
Aiso znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR v ktorom
R3O2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
A znamená atóm dusíka alebo metínovú skupinu, R3oo znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu a
R3oi znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu alebo skupinu vzorca “C(°)NR3O3R3O4/ kde
R a R každý nezávisle znamená alkylovú. skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo hydroxy-skupinou substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
Výhodne v skupinách vzorca xxv R_,eo znamená etylovú skupinu, R znamená atóm vodíka a R a R obaja znamena2 6 2 2 6 1 2 6 3 jú metylovú skupinu.
Výhodne v skupinách vzorca xxvi R2SO znamená butylovú skupinu a R znamená atóm chlóru.
Výhodne v skupinách vzorca xxvii R29O znamená butylovú skupinu a R a R spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú x 2 Θ X 2 a 2 viazané, tvoria spirocyklopentánový kruh.
Výhodne v skupinách vzorca xxviii Αιβθ znamená skupinu vzorca -NBu-, R znamená atóm vodíka a R znamená karboxy300 301 lovú skupinu.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I Aso znamená skupinu vyššie uvedeného vzorca iii, Χ5θ znamená väzbu,
Bsq znamená skupinu vyššie uvedeného vzorca xxi a Het znamená vyššie definovaný heterocyklický kruh.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
R3io znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
Αχθθ znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 áž 4 uhlíkové atómy,
R , R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka,
311' 312' 313 314 u atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu i až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 uhlíkové atómy,, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, alkylsulfonylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov,
R3ig znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R R a R_o každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu, formylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO^R33o, -SO NR R alebo -COR , kde
32X 322 323 '
R r R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, g znamená 1 alebo 2 a
R323 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -OR alebo -NR R , kde
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
324' 325 326 -4 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III)
O O
W_/ _Ľí v ktorom A , R ,
X 90 ' 3X0' uvedené významy,
190 R31O a R33_a majú vyššie a ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV
Ä190 R210 (IV) v ktorom Aiao a R31O majú vyššie uvedené významy, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecných vzorcov II, III a IV A znamená atóm kyslíka a R znamená atóm vodíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca V
NR330 Α200~^
Ν'
I •r331
R? : -i
4.
(V) oO '--201 R333 a ich farmaceutický prijateľné soli, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci
R33o znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -(CHz)n-cykloalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo -(CH ) -fenylovú skupinu, v ktorej h znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 8, prípadne substituovanú najviac tromi substituentami zvole62 nými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, nitro-skupinu, kyano-skupinu, atóm halogénu, atóm fluóru, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, perfluóralkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo skupinu vzorca ~NR334R33S/
-CO R
-CONR R
3 4 3 3 5
-PO(OR ) x 3342'
-NR CHO,
A '
-NR33^O(alkyl), kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo -NR, kde
COR
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R znamená perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
Ä2oo znamená väzbu, atóm síry alebo atóm kyslíka, znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, formylovú skupinu, nitro-skupinu, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CO R , -CONR R alebo -NR R , kde
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4,
Bgo znamená 1,4-fenylénovú skupinu, 1,4-naftylénovú skupinu alebo 2,5-pyridylénovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, nitrilovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -SO NHR , -NHSO R alebo
-CONR R , kde R a R majú vyššie uvedené významy,
Α2θι znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR -, v ktorom
R337 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R333 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R332 znamená skupinu zvolenú z množiny zahŕňajúcej skupiny nižšie uvedených vzorcov xxx až xxxiii:
240 (xxx)
342 v ktorom a R341 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo skúpi nu vzorca fenyl-Y7o~, bifenyl-Υ^θ-, naftyl-Y7Q-, tienyl-Y7Q-, furyl-Y7o-, pyridyl-Y7Q-, pyrazolyl-Y7Q-, imidazolyl-Y7o-, pyrolyl-Y7Q-, triazolyl-Y7o-, oxazolyl-Y izoxazolyl-Y7Q-, tiazolyl-Y7Q- alebo tetrazolyl-Y , pričom každá arylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou, nitroskupinou, perfluóralkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy, perfluóralkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylovou skupinou obsahujúcou l až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, atómom halogénu, atómom fluóru alebo skupinou vzorca
-NR R
343 3441
-CO R
3 4 3
-SO NHR
343
-SO H, -CONR R ' 3 4 3 344‘
-NR343CHO, -NR343CO-perfluóralkyl, kde perfluóralkyl znamená perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, alebo -NR343CO-alkyl, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom a R3^4 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
Υ7θ znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou alebo benzylovou skupinou, pričom táto fenylová alebo benzylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nitro-skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, kyano-skupinou alebo skupinou vzorca -CO2R3as, v ktorom
R34s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R znamená skupinu vzorca -Y -COOR , v ktorom
R346 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca 2-dialkylamino2-oxoetyl, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
R ďalej znamená skupinu vzorca -Y -CONR R , v ktorom
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú
4 7 3 4 Q * skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
R3a2 ďalej znamená skupinu vzorca -Y^-tetrazol-5-yl, v ktorom
Y znamená väzbu, vinylénovú skupinu, metylénoxymetylénovú skupinu, metylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, jednou alebo dvomi benzylovými skupinami, tienylmetylovou skupinou alebo furylmetylovou skupinou, alebo skupinu vzorca C(O)NHCHR -, v ktorom
R3as znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu alebo furylmetylovú skupinu, :CH2)n0 *350 *331
- M j—r3=2 'R3ô3 v ktorom (xxxi)
R3so a R3si každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
R3S2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca tienyl-Yao~, furyl-Υθθ-, pyrazolyl-Υθθ-, imidazolyl-Υθθ-, tiazolylYao~, pyridyl-Yao-, tetrazolyl-Yao~, pyrolyl-Yso-, triazolyl-Yao~, oxazolyl-YaQ-, izoxazolyl-YaQ- alebo fenylY -, kde
Yao znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu l až 6 uhlíkových atómov, pričom každá arylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, perfluóralkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, perfluóralkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom halogénu, nitro-skupinou alebo skupinou vzorca -NR3s4R3ss,
-CO R
354
-SO NHR
354 '
-SO H, -CONR R ' 354 355 1
-NR CHO,
354 '
-NR COR alebo -NR CO-alkyl, v ktorej alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a
R3S6 znamená perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R znamená skupinu vzorca -CO R , -CONR R „ , alebo
353 c 2 353 353 357 tetrazol-5-ylovú skupinu, kde
R a R každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu
35-7353-4 obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a n znamená O alebo celé číslo od 1 do 5, l3o0 — (CH2)n-’NΫ361 T“ r3 62 (CH2>5“r363 (xxxii) v ktorom
R3(3o znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -(CH2)o_3~fenyl,
R3si znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo skupinu vzorca -(CH )θ -fenyl,
R znamená skupinu vzorca -CO R , -CONR R , kde
362 ~ 2 364' 364 365
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú
364365 skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo
R362 ďalej znamená tetrazol-5-ylovú skupinu, n a p každý nezávisle znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 a R363 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo izoxazolylovú skupinu, pričom každá arylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, atómom halogénu, atómom fluóru, hydroxy-skupinou, nitro-skupinou, perfluóralkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, perfluóralkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -NR R , -CO R , -CONR R , r 366 367' 2 366' 366 367*
-SO H, -SO NHR , -NR CHO, -NR CO-perfluóralkyl,
2 366 366 366 kde perfluóralkyl znamená perfluóralkylový zvyšok obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo -NRCO-alkyl, kde alkyl znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, pričom
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú
6 6 367 * skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ?370 (CH
2) n CH N £-2ío
371 (xxxiii) l372 kde
R znamená skupinu vzorca -CO R , -CONR R alebo te
370 *· 2 373 373 374 trazol-5-ylovú skupinu,
A2xo znamená väzbu alebo karbonylovú skupinu,
R3_rx znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, fenylalkylénovú skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo bifenylovú skupinu alebo bifenylalkylénovú skupinu, v ktorej alkylénový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom každá fenylová skupina je prípadne substituovaná najviac tromi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, nitro-skupinu, halogén, fluór, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu vzorca -NR R , -CO R alebo -CONR R , kde
3V5 376' 2 376 375 376'
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R372 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -(CH2)o_4-fenyl a n znamená O alebo celé číslo od 1 do 4.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca V Beo znamená 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná vyššie definovaným spôsobom.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca V sú zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) // “330 Ä200
321
N' '“332 <Γ:2 v ktorom R
majú vyššie uvedené významy a R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm halogénu, atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, nitrilo-skupinu alebo skupinu vzorca -SO NHR , -NHSO R alebo -CONR R , kde R a R každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú sku4 0 2 4 0 3* pinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a ostatné všeobecné substituenty majú vyššie uvedené významy.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výrazy alkyl, alkenyl a alkinyl znamenajú priame alebo rozvetvené skupiny majúce l až 10 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 6 uhlíkových atómov a výhodnejšie 1 až 4 uhlíkové atómy.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, atómom fluóru, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkyl tio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyskupinou, amino-skupinou, dialkylamino-skupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou esterifikovanou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz heteroaryl znamená 5alebo 6-členný aromatický kruh obsahujúci najviac 3 atómy kyslíka, dusíka alebo/a síry, ktorý je prípadne substituovaný hydroxy-skupinou, sulfhydrylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, atómom fluóru, nitro-skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, amino-skupinou, alkylamino-skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo dialkylamino-skupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
Je samozrejmé, že skupina obsahujúca reťazec troch alebo viacerých uhlíkových atómov môže byť priamou alebo rozvetvenou skupinou, pričom napríklad propylová skupina zahŕňa n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu a butylová skupina zahŕňa n-butylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu a terc.butylovú skupinu. Výraz halogén je tu použitý pre bróm, chlór alebo jód.
Špecifickými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-amino-4-/4'-/2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión,3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
2-etyl-3-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl
4-ylmetyl/-5,7,N,N-tetrametyl-3H-imidazo-/4,5-b/pyridín6-sulfonamid,
2- etyl-3-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl4-ylmetyl/-5,7,N,N-tetrametyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín6-sulfonamid,
3- /4'-(6-chlór-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
2- /4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yloxymetylpivalát,
4- etyl-l-/2'-(3,4-dioxo-2-izopropoxycyklobut-l-en-l-yl)bifenyl 4-ylmetyl/-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd,
4-etyl-l-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl4-ylmetyl/-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd,
3- dimetylamino-4-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión,
1-/2-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl) bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yloxy/etylpivalát, etyl-4-/N-butyl-N-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enl-yl )bifenyl-4-ylmetyl/amino/pyrimidín-5-karboxylát, etyl-4-/N-butyl-N-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-enl-yl ) bif enyl-4-ylmetylamino/pyrimidín-5-karboxylát,
4- /N-butyl-N-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bif enyl-4-ylmetylamino/pyrimidín-5-kyselina karboxylová,
3-/4'-(2-butyl-5-oxo-2-imidazolín-4-spirocyklopent-l-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(2-butyl-5-oxo-2-imidazolín-4-spirocyklopent-l-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
2-butyl-4-chlór-l-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-lyl)bifenyl-4-ylmetyl)/-lH-imidazol-5-karboxaldehyd,
2-butyl-4-chlór-l-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl)/-lH-imidazol-5-karboxaldehyd,
-/4' - (2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-lH-imidazol-l-ylmetyl) bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión, metyl-2-butyl-4-chlór-l-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-len-l-yl )bifenyl-4-ylmetyl/-lH-imidazol-5-karboxylát, metyl-2-butyl-4-chlór-l-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en1- yl )bifenyl-4-ylmetyl/-lH-imidazol-5-karboxylát,
2- butyl-4-chlór-l-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-lH-imidazol-5-kyselina karboxylová a
(E)-2-benzyl-3-/2-butyl-4-chlór-l-/4-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-ylbenzyl/-lH-imidazol-5-yl/kyselina propénová a prípadne ich farmaceutický prijateľné soli alebo/a solváty, akými sú soli alkalických kovov, výhodne ‘ sodné soli, a hydrochloridy.
Vynález tiež poskytuje zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI, v ktorých A , A1S>O a Α2θι znamenajú kyslík modifikovaný tak, že Rsox r31O a R333 znamenajú skupinu, ktorá je schopná hydrolýzy in vivo pri vzniku zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI, v ktorých Rso, R33LO a R333 znamenajú atóm vodíka, pričom takými skupinami sú skupiny všeobecného vzorca xxxv — CHOCO — R411 r410 (xxxv) v ktorom
Raio znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, skupiny všeobecného vzorca xxxvi
(xxxvi) v ktorom
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a skupiny všeobecného vzorca xxxvii
(xxxvii) v ktorom
R4i4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
Zlúčeniny, ktoré nesú také skupiny sú obvykle opísané ako prekurzory účinných látok. Je potrebné uviesť, že jestvuje okrem uvedených skupín ešte veľké množstvo ďalších skupín, ktoré sú odštiepiteľné in vivo, pričom tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť v uvedených prekurzoroch účinných látok. Príklady takých skupín a spôsoby ich zavedenia sa môžu nájsť v článku H.Bundgaarda: Drugs of the Future, 1991, 16, 443 a v publikáciách Design of Prodrugs (H.Bundgaard, 1985, Elsevier Science Publishers BV, Biomedical Division a ”Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems (T.Higuchi a V.Stella, 1975, ACS Symposium Šerieš 14, American Chemical Society, Washington DC. Po73 kiaľ sa výslovne neuvádza inak, potom všetky nižšie uvedené odkazy na zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI tiež prípadne zahŕňajú uvedené prekurzory zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI môžu tvorit soli s kyselinami alebo zásadami. Ďalej uvedené odkazy na zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI zahŕňajú všetky také farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI. Najmä vhodné soli zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI zahŕňajú napríklad soli alkalických kovov, akými sú sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, akými sú horečnaté a vápenaté soli, hlinité soli a amónne soli, soli s vhodnými organickými zásadami, akými sú alkylamíny, N-metyl-D-glukamín a soli s aminokyselinami, akými sú arginín a lysín. Vhodné sú tiež soli s anorganickými kyselinami, ako napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, napríklad maleáty a fumaráty.
Je potrebné uviesť, že niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI alebo ich soli obsahujú jedno alebo niekoľko chirálnych centier. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I až VI obsahuje jediné chirálne centrum, potom môže jestvovať vo dvoch enantiomérnych formách, ktoré sa môžu získať separátne už známymi metódami. Také typicky zahŕňajú štiepenie mechanizmom tvorby diastereoizomérnych solí alebo komplexov, ktoré sa môžu rozdeliť napríklad kryštalizáciou, mechanizmom tvorby diastereoizomérnych derivátov, ktoré sa môžu rozdeliť napríklad kryštalizáciou, chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou, alebo ďalej selektívnu derivatizáciu jedného enantioméru reakciou s činidlom špecifickým pre tento enantiomér, napríklad enzymatickou oxidáciou alebo redukciou, alebo tiež chromatografiu plyn-kvapalina alebo kvapalinovú chromatografiu v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom substráte alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou pri použití opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo konverziou jedného enantioméru na druhý enantiomér asymetrickou transfor74 máciou. Vynález zahŕňa každý taký enantiomér zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI a ich zmesi. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I až VI obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, potom môže jestvovať v diastereoizomérnych formách. Také diastereoizoméry sa môžu oddeliť známymi metódami, napríklad chromatograficky alebo kryštalizáciou. Vynález zahŕňa každý taký diastereoizomér zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI a ich zmesi. Je samozrejmé, že keď pri separačných postupoch dôjde k transformácii aktívnej časti molekuly, potom je nevyhnutné zaradiť ďalší stupeň, v ktorom sa produkt konvertuje do formy obsahujúcej uvedenú časť molekuly.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI alebo ich soli môžu jestvovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a vy nález teda zahŕňa každú takú kryštalickú formu a ich zmesi.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI môžu jestvovať v zwitteriónovej forme a vynález preto zahŕňa každú takú zwitteriónovú formu a ich zmesi.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI alebo ich soli môžu tiež jestvovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a vynález teda zahŕňa každý taký solvát a ich zmesi.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I až VI alebo jej soli spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Špecifickými zlúčeninami, ktoré sa môžu zabudovať do prostriedkov podľa vynálezu, sú vyššie uvedené nové zlúčeniny.
Ďalej použitý výraz účinná zlúčenina označuje zlúčeninu všeobecného vzorca I až VI, výhodne všeobecného vzorca II. V rámci terapeutického použitia sa môže účinná zlúčenina podať perorálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, výhodne perorálne. Terapeutické prostriedky podľa vynálezu môžu mať takto formu ľubovoľného zo známych farmaceutických prostriedkov pre perorálne, rektálne, parenterálne alebo topické podanie. Tieto prostriedky sa môžu formulovať známym spôsobom tak, aby sa dosiahlo regulovaného uvoľňovania zlúčenín podľa vyná75 lezu. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú vhodné na použitie v takých prostriedkoch, sú vo farmaceutickom priemysle veľmi dobre známe. Prostriedky podľa vynálezu vhodne obsahujú 0,1 až 90 % hmotnosti účinnej zlúčeniny. Prostriedky podľa vynálezu sa obvykle pripravujú v jednotkovej dávkovej forme.
Výhodnými prostriedkami podľa vynálezu sú prostriedky na perorálne podanie, pričom tieto prostriedky majú formy obvyklé pre perorálne podanie, napríklad tablety, kapsule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Pomocné látky, ktoré sa používajú pri príprave týchto prostriedkov, sú pomocnými látkami bežne používanými vo farmaceutickom priemysle.
Tablety sa môžu pripravít zmiešaním účinnej zlúčeniny s inertným riedidlom, akým je laktóza alebo fosforečnan vápenatý v prítomnosti dezintegračných činidiel, akým je napríklad kukuričný škrob, a mastív, akým je napríklad stearát horečnatý a tabletizáciou získanej zmesi známymi postupmi. Také tablety sa môžu prípadne pokryt enterickými povlakmi použitím známych postupov, pričom ako povlakový materiál sa môže použiť acetátflatát celulózy. Rovnako tak aj kapsule, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule obsahujúce účinnú látku s pomocnými látkami alebo bez pomocných látok, sa môžu pripraviť konvenčnými postupmi a prípadne pokryť enterickými povlakmi známym spôsobom. V závislosti na charaktere účinnej zlúčeniny môžu byť entericky ovrstvené prostriedky podľa vynálezu výhodnými prostriedkami. Každá tableta alebo kapsula môže vhodne obsahovať 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny. Ďalšie prostriedky pre perorálne podanie zahŕňajú napríklad vodné suspenzie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI vo vodnom prostredí v prítomnosti netoxického suspendačného činidla, akým je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v podzemnicovom oleji.
Prostriedky podľa vynálezu vhodné pre rektálne podanie majú farmaceutickú formu obvyklú pre tento typ podania, napríklad formou čípkov, v ktorých sa použil základ tvorený polosyntetickými glyceridmi alebo polyetylénglykolom.
Prostriedky podľa vynálezu vhodné pre parenterálne podanie majú farmaceutickú formu obvyklú pre tento typ podania, napríklad formu sterilných suspenzií vo vodných a olejových médiách alebo sterilných roztokov vo vhodnom rozpúšťadle.
Prostriedky pre topické podanie môžu obsahovať matricu v ktorej je dispergovaná účinná zlúčenina tak, aby sa udržiavala v styku s kožou a aby tak došlo k transdermálnej aplikácii zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI. Alternatívne môže byť účinná zlúčenina dispergovaná v krémovom alebo masťovom základe.
Pri niektorých formuláciách môže byť výhodné použiť zlúčeninu podľa vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, ktoré sa získajú napríklad fluidným energeticky náročným mletím.
V prostriedkoch podľa vynálezu môže byť.účinná zlúčenina prípadne obsiahnutá v kombinácii s ďalšími zlúčiteľnými farmakologicky účinnými prísadami, akými sú napríklad antagonisti beta-adrenoreceptorov, ako atenolol, propanolol, oxprenolol, nadolol alebo timolol, alebo/a diuretiká, ako bendrofluazid, kyselina etakrynová alebo frusemid, alebo/a inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako captopril alebo enalapril, alebo/a vazodilatátory, ako hydralazín-hydrochlorid, flosequinan, nitroprussid sodný, glyceryltrinitrát alebo molsidomín, alebo/a aktivátory draslíkových kanálikov, ako lemakalín alebo pinacidil, alebo/a antagonisti allfa-adrenoreceptorov, ako prazosín alebo labetalol, alebo/a ďalšie hypotenzíva, ako clonidin, diazoxid, alfa-metyldopa alebo ketanserín, alebo/a pozitívne iónotropné činidlá, ako milrinon, digitalis alebo dobutamín, alebo/a inhibítory PDE, ako zaprinast, alebo/a špecifické bradykardiálne činidlá, ako alinidín alebo falipamil, antagonisti endotelínu alebo/a inhibítor enzýmu konvertujúceho endotelín alebo/a inhibítory renínu alebo/a trombolytické činidlá, ako streltokináza.
Terapeutická účinnosť zlúčenín všeobecných vzorcov I až VI sa demonštrovala testami na štandardných laboratórnych zvie ratách. Tieto testy napríklad zahŕňajú perorálne podanie uvedených zlúčenín kmeňu spontánne hypertenzných krýs. Zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI sú takto použiteľné na zníženie krvného tlaku hypertenzných cicavcov. Aj keď presné množstvo podanej účinnej zlúčeniny bude závisieť na mnohých faktoroch, medzi ktoré patrí napríklad vek pacienta, závažnosť liečeného stavu a rozvoj liečeného chorobného stavu, a bude vždy určené ošetrujúcim lekárom, je vhodná dávka pre enterálne podanie cicavcom, včítane ľudí, všeobecne 0,01 až 25 mg/kg/deň, obvykle jšie 0,2 až 10 mg/kg/deň, pričom táto dávka sa môže podať naraz alebo v dielčich dávkach. Pri parenterálnom podaní je táto vhodná dávka všeobecne 0,001 až 2,5 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,005 až 1 mg/kg/deň, pričom táto dávka sa môže podať naraz alebo v dielčich dávkach alebo kontinuálnou infúziou. Výhodným spôsobom podania je perorálne podanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI a ich soli sú látkami antagonižujúcimi angiotenzín II a sú preto použiteľné pri liečení hypertenzie u cicavcov, včítane ľudí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI sú tiež indikované ako vhodné činidlá na liečenie akútneho a chronického konžestívneho srdcového zlyhania, glaukómu, primárneho a sekundárneho hyperaldosteronizmu, primárnej a sekundárnej pulmonárnej hypertenzie pľúcneho srdca (izolované zväčšenie pravej komory pri prekážkach v malom obehu), zlyhania obličiek, renálnej vaskulárnej hypertenzie, angíny, migrény, ventrikulárnej dysfunkcie, periférnej vaskulárnej choroby (napríklad Raynaudovej choroby), sklerodermie, diabetickej nefropatie a na prevenciu koronárnej insuficiencie po infarkte myokardu.
Vynález tiež zahŕňa spôsob liečenia uvedených stavov, použitie ľubovoľnej zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI pri liečení uvedených stavov a použitie ľubovoľnej zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI pri výrobe liečiva na liečenie uvedených stavov.
V nasledujúcej časti opisu budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto spôsoby tvoria ďalšiu súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, A znamená atóm kyslíka a r znamená 1, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
CH 2 L
O O \\_// (X) a50' v ktorom L znamená odlúčiteľnú skupinu, akou je atóm halogénu, napríklad atóm brómu, a Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het má význam uvedený vo výpočte vyššie uvedených štruktúrnych vzorcov, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti zásady .
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H sa môžu pripraviť postupmi opísanými v zodpovedajúcich vyššie uvedených patentových dokumentoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxv, xxvii a xxviii sa môžu pripraviť postupmi opísanými v patentových dokumentoch EP-A-0475206 (Abbott).
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxvi, sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v Schunack, Árch. Pharmaz. (1974), zv. 307, str. 46 (pre zlúčeniny, v ktorých Rg znamená atóm vodíka), v patente EP-A-0253310 (pre zlúčeniny, v ktorých Rg znamená atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu) v EP-A-0324337 (pre zlúčeniny, v ktorých Rg znamená pentafluóretylovú skupinu), v dokumente WO-A-9200977 (pre zlúčeniny, v ktorých Rg znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy) a v patentovom dokumente EP-A-0465368 (pre zlúčeniny, v ktorých Rg znamená alkyl79 sulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, aryltio-skupinu, arylmetylsulfinylovú skupinu, arylmetylsulfonylovú skupinu alebo arylmetyltio-skupinu (kde aryl znamená fenylovú skupinu), ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom L znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) s chloračným činidlom, akým je napríklad benzyltrietylamóniumtetrachórjodičnan, alebo s bromačným činidlom, akým je napríklad N-brómsukcinimid, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorom Xso znamená väzbu, takže Ago a Bso sú priamo spojené cez väzbu uhlík-uhlík (tj. v prípade, kedy Aso znamená skupinu vzorcov ii, iii, iv alebo v a Bso znamená skupinu vzorcov xv, xix, xx, xxi alebo xxii), sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII
Hal x50 OR50 (XII) v ktorom Hal znamená atóm halogénu, vhodne atóm brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII
CH (XIII)
35050 ' ' v ktorom Bso znamená skupinu vyššie uvedených vzorcov xv, xix, xx, xxi alebo xxii a Qgo znamená skupinu známu pre kopuláciu aromatických látok, akou je skupina kyseliny boronovej vzorca -B(OH)2 alebo skupina derivátu kyseliny boronovej vzorca -B(OAlk)2, kde Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové skupiny, alebo trialkylstannylovú skupinu vzorca -Sn(Alk)3, kde Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne reakciou v prítomnosti zásady, akou je uhličitan sodný, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor na zásade kovového paládia alebo niklu, alebo v rovnakých podmienkach reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XII a XIII, ktorá je modifikovaná tak, že pri nej dochádza k vzájomnej výmene substituentov Qgo a Hal.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom Bgo znamená skupinu vyššie uvedených všeobecných vzorcov xv, xix, xx, xxi alebo xxii, sú buď známe z vyššie uvedených patentových dokumentov uvedených pod písmenami m) a q) až t) alebo sú ľahko odvoditeľné od tu opísaných zlúčenín známymi postupmi (napríklad boračnou reakciou, pri ktorej sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII modifikuje tak, že Qgo znamená lítium alebo skupinu vzorca MgHal, kde Hal znamená atóm halogénu a takto midifikovaná zlúčenina sa uvedie do reakcie s trialkylborátom (akým je triizopropylborát) pri teplote -100 až O °C v rozpúšťadle (akým je tetrahydrofurán), ktoré je inertné v reakčných podmienkach). Za účelom získania substituenta vzorca -B(OH)2 v zlúčenine vzorca XIII sa môže prípadne uskutočniť hydrolýza v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV) ι
v ktorom T znamená trialkylstannylovú skupinu vzorca -Sn(Alk)3, v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, (vhodne butylovú skupinu), so zlúčeninou všeobecného vzorca XV
Hal - A - I (XV) so ' ' v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm brómu, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým niklom alebo paládiom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa môžu pripraviť spôsobom opísaným Liebeskindom a Fenglom v Journal of Organic Chemistry (1990), zv.55, str.5359/5364.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XV sú buď známymi zlúčeninami uvedenými v patentových publikáciách, ktoré sú spomenuté vyššie pod písmenami b) až e), alebo sa môžu ľahko pripraviť z tu opísaných zlúčenín, napríklad zodpovedajúcim použitím vyššie opísaných halogenačných reakcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
CH - B -X -A - Met (XVI) v ktorom Met znamená lítium alebo skupinu vzorca MgX, kde X znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII (XVII)
O. z0 _&
°*50 v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, a následným pôsobením acylačného činidla, akým je napríklad anhydrid kyseliny trifluóroctovej, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII sú komerčne dostupné u firmy Aldrich Chemical Co. (Veľká Británia).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
CH -B -X -A - Hal (XVIII) v ktorom Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, s alkyllítnou zlúčeninou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo s horečnatou soľou v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, v ktorom Xso znamená väzbu, takže Aso a Bso sú spojené väzbou uhlík-uhlík (tz. v prípade, kedy Aso znamená skupinu všeobecného vzorca ii, iii, iv alebo v a Bso znamená skupinu vzorrca xv, xix, xx, xxi alebo xxii, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca XIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX
Hal - A - I (XIX) v ktorom Hal znamená atóm halogénu alebo atóm jódu a Aso znamená skupinu vzorca ii, iii, iv alebo v, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne reakciou v prítomnosti zásady, akou je uhličitan sodný, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým niklom alebo paládiom, alebo reakciou uskutočnenou v rovnakých podmienkach zlúčenín všeobecného vzorca XIII a XIX modifikovaných tak, že sú v nich zamenené substituenty Qso a Hal.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, v ktorom Xso znamená väzbu, takže A a B sú viazané cez väzbu uhlík-uhlík (tz. v prípade, kedy Aso znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca ii, iii, iv alebo v a Bso znamená skupinu vyššie uvedeného vzorca xv, xix, xx, xxi alebo xxii), sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom Qsq znamená skupinu vzorca -MgHal, v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX
Hal - A - Hal (XX) v ktorom Aso znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca ii, iii, iv, alebo v a každý Hal nezávisle znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne reakciou v prítomnosti zásady, akou je uhličitan sodný, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým niklom alebo paládiom, alebo v rovnakých podmienkach reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov XIII a XX, ktoré sú modifikované tak, že sú v nich zamenené všeobecné substituenty Qsq a Hal.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XIX a XX sú buď známe z patentových dokumentov uvedených vyššie pod písmenami b) až e) alebo sa môžu ľahko pripraviť z tu opísaných zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená kyslík, r znamená 1 a Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI
Het -CH -B -X -A -I (XXI)
SO SO SO so zlúčeninou vyššie uvedeného všeobecného vzorca XIV, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad katalyzátora tvoreného kovovým paládiom alebo kovovým niklom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
LCH -B -X -A -I (XXII) v ktorom L znamená odlúčiteľnú skupinu, vhodne atóm halogénu, napríklad atóm brómu alebo atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca Het-H, ktorá už bola opísaná vyššie, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti zásady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXI sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII (alebo zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej L znamená odlúčiteľnú skupinu) s prekurzorom zodpovedajúcej skupiny vzorca Het a potom vytvorením skupiny Het in situ. Vhodné metódy sú opísané vo vyššie uvedených patentových publikáciách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII, v ktorom L znamená atóm brómu alebo atóm chlóru, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
CH -B -X -A -I (XXIII) s chloračným činidlom, napríklad s benzyltrietylamóniumtetrachórjodičnanom, alebo bromačným činidlom, napríklad s N-brómsukcinimidom, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca XXIII, v ktorom X znamená väzbu, takže Aso a Bso sú spojené väzbou uhlík-uhlík (tz. v prípade, kedy Aso znamená skupinu všeobecného vzorca ii, iii, iv alebo v a Bso znamená skupinu všeobecného vzorca xv, xix, xx, xxi alebo xxii), sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, so zlúčeninou vyššie uvedeného vzorca XIX v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne reakciou v prítomnosti zásady, akou je uhličitan sodný, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým paládiom alebo kovovým niklom, alebo v rovnakých podmienkach reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov XIII a XIX, ktoré sú modifikované tak, že sú v nich zamenené všeobecné substituenty Qso a Hal.
Je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, ktoré obsahujú reaktívny substituent, akým je napríklad karboxylová skupina, musia byť prípadne pred uskutočnením niektorej z vyššie uvedených reakcií spracované tak, aby bol uvedený reaktívny substituent chránený ochrannou skupinou. Po uskutočnení reakcie sa môže ochranná skupina odstrániť, napríklad kyselinou alebo alkalickou hydrolýzou, za účelom získať požadovaný voľný substituent.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Aso znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca vii, Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, Xso znamená väzbu, r znamená 1 a A znamená kyslík, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XL
CHnL I z f 50
Λ
Ν')_U (XL)
0 W^jT-122 ‘OR l131 v ktorom L znamená odlúčiteľnú skupinu, akou je atóm halogénu, napríklad atóm brómu, a Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het je vyššie definovaný v uvedenom výpočte štruktúrnych vzorcov, v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid a ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti zásady, akou je hydrid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XL, v ktorom Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a L znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLI
OH-p, R13 0 \\_|_// R132 ' R131 s chloračným činidlom, akým je napríklad benzyltrietylamóniumtetrachlórjodát, alebo s bromačným činidlom, akým je napríklad N-brómsukcinimid, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLII ?50 .N.
C ’VLi “130 r122 r131 (XLII) so zlúčeninou vyššie uvedeného všeobecného vzorca XVII a potom s acylačným činidlom, akým je napríklad anhydrid kyseliny trifluóroctovej, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XLIII J r50 N (XLIII) R13 0 \\_(J/ R132 r131 s alkyllítnym činidlom, v ktorom alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, akým je butyllítium, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XLLIII sú známe z patentového dokumentu WO-A-9215577 (Searle).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Xso neznamená väzbu, ale vyššie definovanú dištančnú skupinu, sa môžu pripraviť vyššie uvedenými reakciami modifikovanými použitím príslušných alternatívnych aromatických alebo alifatických kopulačných reakcií, opísaných v patentových dokumentoch FR-A-2669928 (Labs UPSA), EP-A-0323841 (Du Pont), EP-A-0475206 (Abbot), EP-A-0449699 (Labs UPSA), US-A-5091390 (Du Pont), US-A-4880804 (Du Pont) a US-A-5043349 (Du Pont) a v odkazoch tu uvedených.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom A2oi znamená atóm kyslíka a R333 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca L *230 λ200
(CH?)m z (L) so zlúčeninou vyššie uvedeného všeobecného vzorca XIV, v ktorom Rgo znamená R333, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým paládiom alebo kovovým niklom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca L, v ktorom R332 znamená skupinu všeobecného vzorca xxx, sa môžu pripraviť dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca LI
napríklad reakciou s acylačným činidlom, akým je anhydrid kyseliny octovej, a potom so zásadou, akou je diazobicyklo/5-4.0/undec-7-én, v rozpúštadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LII ‘•200
l340 (LII) so zlúčeninou všeobecného vzorca R CH R v rozpúšťadle,
34X23-42 K ' ktoré je v reakčných podmienkach inertné, v prítomnosti zásady, akou je lítiumdiizopropylamid. Zlúčeniny všeobecného vzorca r341ch2r3A2 sú veľmi dobre známe zlúčeniny (napríklad z EP-A-0425211, Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca LII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LIII
(LIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca LIV L<CHJ. - B«o - Hal <LIV>
v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm jódu a L znamená od lúčiteľnú skupinu, akou je atóm brómu alebo atóm chlóru, v roz púšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti zásady, akou je uhličitan draselný. Táto reakcia môže poskytnúť zmes izomérnych produktov, ktoré sa môžu oddeliť konvenčnými postupmi, napríklad flash chromatografiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LIII sú známe z EP-A0425211 (Smithkline Beecham) alebo sa ľahko pripravia už známymi metódami zo zlúčenín tu opísaných.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LIV sú veľmi dobre známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca L, v ktorom R332 znamená skupinu všeobecného vzorca xxxi, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LV
“60 Hal (LV) v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca LVI r350 *351 H-M-pR352 *353 (LVI) v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti katalyzátora, akým je N-hydroxysukcinimid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LV sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca LVI sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente EP-A-0437103 (Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca L, v ktorom R332 znamená skupinu všeobecného vzorca xxxii, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LVII
N (c.-2)n (LVII) (CH-,) m
I 360~Hal v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a L znamená odlúčiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca LVIII j R3o2 (CH2) — R36g
X. p í O(LVIII) v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid a ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti zásady, akou je trie tylamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LVIII sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca LVII, v ktorom n je vyššie ako 1, sú známe z patentu US-A-4340598 (Takeda) alebo sa ľahko pripravia už známymi metódami zo zlúčenín tu opísaných.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LVII, v ktorom L znamená atóm halogénu a n sa rovná 1, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LIX R330 -“-200
N' (LIX) (CE7)m I z Bo0“ľKav ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm chlóru, s halogenačným činidlom, akým je tionylchlorid, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LX — 200-C 3C
N ú.-i^ (CH9)m I 2 BcOKa(LX) s redukčným činidlom, akým je bórohydrid sodný, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LX sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente EP-A-0427463 (Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca L, v ktorom R332 znamená skupinu všeobecného vzorca xxxiii, v ktorom R znamená kar370 boxylovú skupinu, Α2±θ znamená karbonylovú skupinu a R3V2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca LXI
Ν330 A20Q C ,R331 R373
CC, (Cl^jn' (CH -5) m I sÓO~Hal cor37:
(LXI) v ktorom R372 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a R3V3 má vyššie definovaný význam, ale neznamená atóm vodíka, napríklad použitím zásady, akou je vodný roztok uhličitanu sodného, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXI, v ktorom R372 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej R37a znamená atóm vodíka, so zásadou, akou je hydrid sodný, a potom s alkylhalogenidom, v ktorom alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXI, v ktorom R372 znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LVII, v ktorom L znamená atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXII hn-cor371 c Nč (LXII) v ktorom R373 má vyššie definovaný význam, avšak neznamená atóm vodíka, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné a ktorým je napríklad dimety1formamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXII sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente WO-A-9200068 (Smithkline Beecham).
Zlúčeniny všeobecného vzorca L, v ktorom R332 znamená skupinu všeobecného vzorca xxxiii, v ktorom R znamená skuX 3 VO pinu vzorca -CO R , A znamená väzbu, a R a R obaja znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca LXIII “330
CCnR i “
373
2!m — Hal
(LXIII) ?ŕi
Ph v ktorom R373 má vyššie definovaný význam, avšak neznamená atóm vodíka, napríklad hydrolýzou zriedeným roztokom kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LVII, v ktorom L znamená atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXIV
Ph —CH~CC'2 — r373 (LXIV)
Ph U v ktorom R373 má vyššie definovaný význam, avšak neznamená atóm vodíka, v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán a ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXIV sa môžu pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente WO-A-9200068 (Smithkline Beechem).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II (výhodné zlúčeniny podľa vynálezu), v ktorom R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Aigo znamená atóm kyslíka, sa môžu pripravit reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXX
v ktorom L znamená .odlúčiteľnú skupinu, akou je atóm halogénu, a R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxxviii
(xxxviii) v rozpúštadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti zásady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXX, v ktorom L znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI
(LXXI) v ktorom R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy, s halogenačným činidlom, akým je chloračné činidlo, napríklad benzyltrietylamóniumtetrachlórjodát, alebo bromačné činidlo, napríklad N-brómsukcinimid, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXII
(LXXII) v ktorom Hal znamená atóm halogénu, vhodne atóm brómu alebo atóm jódu, a R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu i až 4 uhlíkové atómy, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXXIII
(LXXIII) v ktorom Qso znamená skupinu kyseliny boronovej vzorca -B(OH)2 alebo trialkylstannylovú skupinu všeobecného vzorca -Sn(Alk)3, v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, v rozpúšťadle, ktoré je v použitých reakčných podmienkach inertné, výhodne reakciou v prítomnosti zásady, akou je uhličitan sodný, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým paládiom alebo kovovým niklom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIII sú veľmi dobre známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIV
0?.
310 (LXXIV) v ktorom R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a T znamená trialkylstannylovú skupinu vzorca -Sn(Alk)3, v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, vhodne butylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXXV
(LXXV) v ktorom Hal znamená atóm brómu alebo atóm jódu, vhodne atóm brómu, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým paládiom alebo kovovým niklom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIV sa môžu pripraviť postupom, opísaným Liebeskindom a Frenglom v Journal of Organic Chemistry (1990), zv.55, str.5359/5364.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXV sú veľmi dobre známe zlúčeniny, ktoré sú komerčne dostupné u firmy Lancaster Synthesis Ltd. alebo u firmy Aldrich Chemical Co. (Veľká Británia ).
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXVI R3 13 l312
9h3 l314 • Met (LXXVI) ^311 v ktorom Met znamená lítium alebo skupinu MgX, v ktorej X znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo atóm jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXXVII
Οχ /° -C' (LXXVII) x—\
AlkO OR
310 v ktorom R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a následnou reakciou s acylačným činidlom, akým je napríklad anhydrid kyseliny trifluóroctovej, v rozpúštadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXVII sú veľmi dobre známe zlúčeniny, ktoré sú komerčne dostupné u firmy Aldrich Chemical Co. (Veľká Británia).
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXVIII
(LXXVIII) v ktorom Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, s alkyllítnou zlúčeninou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo s kovovým horčíkom, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXVIII opísali Gomberg a Pernert v J.Am.Chem.Soc.(1926), zv.48, str. 1373 a môžu sa získať tu opísanými postupmi.
Tieto zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIII, ktorá je modifikovaná tak, že Qso znamená skupinu všeobecného vzorca MgHal, v ktorom
Hal znamená atóm chlóru, atóm brómu 1,2-dijódbenzénom, 1,2-brómjódbenzénom, alebo 1,2-brómchlórbenzénom (prípadne alebo/a R ) v rozpúšťadle, inertné, a v prítomnosti paládiom alebo kovovým niklom.
alebo atóm jódu, s 1,2-dibrómbenzénom substituovaným R ktoré je v reakčných podmienkach katalyzátora tvoreného kovovým
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIII, ktoré sú modifikované tak, že Qso znamená skupinu všeobecného vzorca MgHal, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých Qso znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, s kovovým horčíkom v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Αΐθθ znamená atóm kyslíka a R31O znamená nižšiu alkylovú skupinu, sa tiež môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIX
(LXXIX) v ktorom Het znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca xxxviii, so zlúčeninou všeobecného vzorca LXXIV, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, vhodne v prítomnosti kovového katalyzátora, akým je napríklad katalyzátor tvorený kovovým paládiom alebo kovovým niklom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I LXXX
(LXXX) v ktorom L znamená odlúčiteľnú skupinu, vhodne atóm halogénu, napríklad atóm brómu alebo atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca xxxiii, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti zásady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXX, v ktorom L znamená atóm brómu alebo atóm chlóru, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXI
(LXXXI)
100 s chloračným činidlom, napríklad s benzyltrietylamóniumtetrachórjodátom, alebo s bromačným činidlom, napríklad s N-brómsukcinimidom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXI sú známe z Hammerschmidt a Vogtle (Chem.Ber.(1979), zv.112, str.1785 a môžu sa pripraviť tu opísanými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het-znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca xxxviii, v ktorom R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu alebo formylovú skupinu, sa môžu pripraviť postupmi opísanými v patentovom dokumente EP-A-0400974 (Merck).
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxxviii, v ktorom R317 znamená skupinu všeobecného vzorca “SO NR R , sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, ktorá je modifikovaná tak, že R317 znamená sulfonylchloridovú skupinu, s amínom všeobecného vzorca HNR32oR32;l alebo s jeho soľou, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxxviii, ktorá je modifikovaná tak, že R znamená sulfonylchloridovú skupinu, sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca Het-H, v ktorom znamená amino-skupinu, s diazoračným činidlom, akým je dusitan alkalického kovu, v príslušných podmienkach (napríklad v prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote nižšej ako 5 °C) a pridaním zdroja medených iónov (napríklad pridaním chloridu meďného) a oxidu siričitého v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Het-H, v ktorom Het znamená skupinu všeobecného vzorca xxxviii, v ktorom R317 znamená
101 amino-skupinu, sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej R31_, znamená nitro-skupinu, redukčným činidlom, napríklad plynným vodíkom v prítomnosti katalyzátora, akým je katalyzátor tvorený kovovým paládiom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú modifikované tak, že Rso znamená skupinu všeobecného vzorca xxxv, xxxvi alebo xxxvii (tz. tzv. prekurzory účinných látok), sa môžu pripraviť reakciou soli alkalického kovu vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm kyslíka a Rsq znamená atóm vodíka, so zlúčeninami všeobecných vzorcov xxxv, xxxvi resp. xxxvii, v ktorých je voľná valencia pripojená ka atómu halogénu, vhodne k atómu chlóru, v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, výhodne v prítomnosti jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm kyslíka a Rso znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm kyslíka a Rso znamená nižšiu alkylovú skupinu (táto zlúčenina sa pripraví vyššie opísaným spôsobom), napríklad zahrievaním v kyslých alebo alkalických podmienkach.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm kyslíka a R znamená atóm vodíka, pripraviť odstránením ochrannej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorom A je modifikovaný tak, že Rso znamená ochrannú skupinu, napríklad:
1) aralkylová skupina sa môže odstrániť éterovým štiepením, napríklad použitím kyseliny brómovodíkovej v kvapaline, ktorá je v použitých reakčných podmienkach inertná,
2) aralkylová skupina (napríklad benzylová alebo tritylová skupina) sa môže odstrániť hydrogenolýzou, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí, alebo
3) trialkylsilylová skupina (napríklad terc.butyldimetylsilylová skupina) sa môže odstrániť už známou desilylá102 ciou, napríklad reakciou so zdrojom fluoridu, akým je napríklad tetrabutylamóniumfluorid.
Je samozrejmé, že sa môže použiť i niektorá iná ochranná skupina z veľkého počtu ďalších známych ochranných skupín. Príklady takýchto ochranných skupín a spôsoby ich zavedenia a odstránenia je možné nájsť v zborníku Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Je potrebné uviesť, že vyššie opísané reakcie týkajúce sa zlúčenín, v ktorých Rso znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, sa tiež môžu uskutočniť použitím zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré sú modifikované tak, že Rso znamená vyššie uvedenú ochrannú skupinu.
Vynález ďalej poskytuje nové medziprodukty všeobecného vzorca XC *50
I
Ac
O O %_// (XC)
ΌΖ v ktorom Z znamená ochrannú skupinu vyššie opísaného typu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca ~NRS2-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XCI (CH2)r—Het ?50 %_// (XCI) 'Hal
103 v ktorom Hal znamená atóm halogénu, vhodne atóm brómu alebo atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca HSR alebo
S o
HNRsoRg2 (alebo s jej solárni s alkalickými kovmi) v rozpúšťadle, akým je pyridín a ktoré je v použitých reakčných podmienkach inertné. V prípade, že A znamená atóm síry, sa po tejto reakcii výhodne pôsobí silnou kyselinou, akou je koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Akákoľvek vytvorená soľ sa môže prípadne previesť na zodpovedajúcu voľnú kyselinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm síry alebo skupinu vzorca -NRga- a R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, sa tiež môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XCI so sírovodíkom resp. amoniakom a následnou reakciou s alkylačným činidlom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XCI sa môžu pripraviť reakciou soli, vhodne soli alkalického kovu, zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Asx znamená atóm kyslíka a Rgo znamená atóm vodíka, s halogenačným činidlom, vhodne s chloračným činidlom, akým je oxalylchlorid, v rozpúšťadle, ktoré je v použitých reakčných podmienkach inertné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Asi znamená skupinu vzorca ”NRS2-' v ktorom Rs2 má vyššie definovaný význam, sa tiež môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená atóm kyslíka a R znamená alkýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR R alebo s jej soľou alkalického kovu v rozpúšťadle, ktoré je v použitých reakčných podmienkach inertné.
Všetky nové medziprodukty, ktoré sú tu opísané a obsahujú cyklobuténdiónový kruh, sú v rámci vynálezu kľúčovými produktami', a taktiež tvoria súčasť vynálezu.
Takisto sú poskytnuté nové medziprodukty, ktoré zodpovedajú výhodným štruktúram vyššie uvedeného všeobecného vzorca I (tz. štruktúram všeobecných vzorcov II, III a IV, ktoré sú modifikované tak, že R znamená vyššie opísanú ochrannú sku104 pinu).
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré takisto tvoria súčasť vynálezu, sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, napríklad reakciou voľnej kyseliny alebo voľnej zásady všeobecného vzorca I s jedným alebo niekoľkými ekvivalentami príslušnej zásady alebo kyseliny.
Terapeutická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I bola demonštrovaná nasledujúcimi testami. Pri teste A sa stanovuje in vitro väzobná afinita testovaných zlúčenín k receptorom angiotenzínu II na adrenálnych membránach, zatiaľ čo pri testoch B a C bol meraný antihypertenzný účinok testovaných zlúčenín in vivo. Ďalej sa uvádza detailný opis týchto testov.
Test A
1) Príprava membrán
Adrenálne žľazy z novozélandských bielych králičích samčekov sa homogenizujú na ľade v 20 mM vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného obsahujúcom 20 M fenylmetánsulfonylfluoridu (PMSF, mokrá hmotnosť 2 ml/g) po dobu 3 x 15 sekúnd pri použití homogenizátoru Polytron (obchodná známka), ktorý sa nastavil na hodnotu 8. Získaný homogenizát sa odstredí po dobu 10 minút pri 900 g a teplote 4 °C. Supernatant sa oddelí od palety pevného podielu, načo sa opätovne odstredí po dobu 30 minút pri 30 000 g a 4 OC a získaná paleta sa suspenduje v testovom pufre (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúci 1 mM EDTA. 6,5 mM MgCl^, 125 mM NaCl, 50 M PMSF, 5 g/ml pepstatínu a 50 g/ml každej z látok zahŕňajúcich leupeptín, antipain, aprotinín a chymostatín) v množstve 10 ml pufru na gram mokrej hmotnosti pôvodného tkaniva. Ako kryoprezervačné činidlo sa pridá polyetyléngiykol (finálna koncentrácia 30 %) a membránový prípravok sa rozdelí do dvoch alikvótov a skladuje pri teplote -80 °C až do chvíle, kedy sa má použiť. Proteín sa stanoví modifikovanou formou metódy opísanou Lowryom (Marjwell a kol.(1978) Anál. Biochem., 87, 206-210.
105
2) Test stanovujúci väzobnú afinitu
Alikvóty králičích adrenálnych membrán obsahujúce 10 až 30 g proteínu sa inkubujú s 0,05 nM /135I/-angiotenzínom II v prítomnosti alebo neprítomnosti potenciálnych antagonistov angiotenzínu II v 1 ml polyamidovej kyvete v celkovom objeme 200 1 testového pufru. Po 60 minútovej inkubácii pri teplote °C sa reakcia ukončí pridaním ľadovo chladného testového pufru, načo sa voľná a viazaná rádioaktivita oddelí pomocou receptoroväzobných filtrov Skatron (obchodná známka), ktoré sa predbežne zvlhčili testovým pufrom, pri použití bunkového kolektora Skatron. Filtre sa potom premyjú ľadovo chladným fyziologickým toztokom pufrovaným fosfátom, vysušia a rádioaktivita zachytená na týchto filtroch sa zmeria použitím gama-počítača. Nešpecifická väzba, nameraná v prítomnosti 2 M neznačeného angiotenzínu II sa odpočíta od celkovej väzby, čím sa získa špecifická väzba. Radiačné ligandové väzobné krivky sa analyzujú použitím EBDA a LIGAND (Cambridge Biosoft). Hodnoty pre väzobnú afinitu sa získajú nelineárnou regresnou analýzou netransformovaných dát.
Účinnosti zlúčenín opísaných v ďalej zaradených príkladoch sú uvedené v stĺpci 1 ďalej uvedenej tabuľky A.
Test B
Pri tomto teste sa použijú krysie samičky kmeňa AokiOkamoto, majúce spontánny vysoký krvný tlak a telesnú hmotnosť 189 až 240 g. Krysy v skupinách po štyroch sa noc pred podaním testovanej zlúčeniny udržiavajú v režime pôstu. Krvný tlak sa stanovil nasledujúcim spôsobom. Krysy sa umiestnia do komôrky, v ktorej sa udržiava teplota 38 CTC, pričom chvosty krýs vystupujú mimo komôrku cez otvory v stenách komôrky. Po 30 minútovom pobyte v komôrke sa zmeria krvný tlak použitím nafukovateľnej manžety ovinutej okolo úpätia krysieho chvosta a arteriálny pulz sa monitoruje použitím pneumatického pulzného snímača. V manžete sa ustanoví tlak, o ktorom sa predpokladá, že je vyšší ako očakávaný tlak, a tento tlak v manžete sa pozvoľ106 na znižuje. Tlak v manžete, pri ktorom sa opät dá detekovat arteriálny pulz, sa považuje za krvný tlak. Krysy sa potom z komôrky vypustili a každej skupine krýs sa podala perorálna dávka testovanej zlúčeniny vo forme roztoku alebo suspenzie v 0,25% vodnom roztoku karboxymetylcelulózy. Okrem zmerania tlaku pred podaním účinnej zlúčeniny sa krvný tlak meria ešte 1,5 a 5,0 hodín po podaní účinnej zlúčeniny. Miera zníženia krvného tlaku dostatočná na dosiahnutie dištinktívnej hladiny p menšej ako 0,01 v porovnaní s kontrolnými pokusnými zvieratami je 9 % po korekcii pre kontrolné zmeny v príslušných časových intervaloch. Testované zlúčeniny sú takto pri tomto teste považované za účinné v prípade kedy spôsobia zníženie krvného tlaku po korekcii rovné 9 % alebo viac ako 9 %.
Prahové antihypertenzné dávky zlúčenín všeobecného vzorca I sa stanovia nasledujúcim spôsobom. Zlúčeniny sa na začiatku testujú v špecifickej dávke, napríklad 90 mg/kg. Ak sa zistí, že testovaná zlúčenina je pri tejto dávke dostatočne účinná (poskytuje zníženie krvného tlaku po korekcii rovné alebo vyššie ako 16 %), potom sa znova testuje pri nižšej dávke, napríklad pri dávke 30 mg/kg. Testovaním testovanej zlúčeniny pri postupne nižších dávkach sa nakoniec stanoví prahová antihypertenzné dávka (tz. dávka poskytujúca zníženie krvného tlaku po korekcii medzi 9 a 16 %). Zlúčenina, ktorá je neúčinná pri určitej dávkovej hladine a ktorá poskytuje zníženie krvného tlaku po korekcii rovné alebo vyššie ako 16 % pri budúcej najvyššej dávkovej hladine, má prahovú antihypertenznú dávku v rozpätí medzi dvomi uvedenými dávkovými hladinami.
Účinnosti zlúčenín opísaných v ďalej zaradených príkladoch stanovené pri tomto teste sú uvedené v stĺpci 2 ďalej uvedenej tabuľky A.
Test C
Pri tomto teste sa opakuje postup, opísaný pri teste B, s tým rozdielom, že sa krysám 16 hodín a 2 hodiny pred dávkou testovanej zlúčeniny predbežne podá bendrofluazid v dávke
107 mg/kg (perorálne podané diuretikum) za účelom zaistenia aktivácie renín-angiotenzínového systému.
Účinnosti zlúčenín opísaných v ďalej zaradených príkladoch stanovené pri tomto teste sú uvedené v stĺpci 3 ďalej uvedenej tabuľky A.
Antihypertenzná účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa môže tiež demonštrovať u krýs, u ktorých sa renín-angiotenzínový systém aktivoval chirurgickým zásahom.
108
Tabuľka A
| Finálny | Stĺpec 1 | Stĺpec 2 | Stĺpec 3 |
| produkt | Ki z testu | Prahová anti- | Prahová anti- |
| z príkla- | A | hypertenzná | hypertenzná |
| du | (XlO“®M) | dávka z tes- | dávka z tes- |
| tu B (mg/kg) | tu C (mg/kg) |
| 1 | 97,6 | — | 30 |
| 2 | 97,6 | - | 30 |
| 4 | 5 | 0,1 | 0,1 |
| 5 | 1,78 | 1 | 1 |
| 6 | 400 | - | - |
| 8 | 3,19 | 10 | <10 |
| 9 | 3,71 | 10 | 0,1 |
| 11 | 393 | - | - |
| 12 | 13,3 | - | - |
| 13 | 19 | 10 | <10 |
| 15 | 13,5 | - | 3 |
| 16 | 1890 | - | - |
| 17 | 21,5 | - | - |
| 20 | 81,7 | 3 | 1 |
| 22 | 3,63 | - | 30 |
| 24 | 31,1 | - | 3 |
| 28 | 2 7,7 | - | 10 |
| 29 | 13,7 | >3 | 3 |
| 30 | 77,9 | - | <10 |
V nasledujúcej časti opisu je vynález ilustrovaný príkladmi jeho konkrétnej realizácie, ktoré majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. V týchto príkladoch sú zloženia zmesových rozpúšťadiel vyjadrené objemovo. Štruktúry nových zlúčenín sú potrvaené aspoň jednou z nasledujúcich analytických metód: elementárna analýza, nukleárna magnetickorezonančná spektroskopia a infračervená spektroskopia.
109
Flash chromatografia sa uskutočňuje metódou Stilla a kol. opísanou v J.Org.Chem.(1978), zv.43, str.2923-5.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zmes 3-izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2diónu (4,68 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným Liebeskindom a Fenglom v Journal of Organic Chemistry (1990), zv.55, str.5359/5364), l-bróm-2-jódbenzénu (3,54 g), bezvodného dimetylformamidu (15 ml), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,606 g) a jodidu meďného (0,196 g) sa mieša pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote asi po dobu 2,5 hodiny a potom udržiava pri izbovej teplote po dobu 3 dní. Pridá sa dietyléter a získaná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónného (225 ml) a potom 10% vodným roztokom fluoridu draselného (3 x 225 ml). Organická fáza sa vedie cez lôžko siliky (5 cm v priemere, hĺbka 1 cm) a zachytený pevý produkt sa premyje dietyléterom (50 ml). Rezultujúci oranžový filtrát a premývací podiel sa zlúčia a odparia, pričom sa získa polopevný hnedý olej, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (v dichlórmetáne, pričom elúcia sa uskutočňuje 20% dietyléterom v petroléteri (teplota varu: 40-60 °C)), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje medziprodukt, ktorým je 3-(2-brómfenyl)-4-izopropoxycyklobut-3én-l,2-dión, vo forme žltého oleja (2,16 g).
b) Produkt z príkladu la) (2,16 g) sa rozpustí v toluéne (170 ml) ak získanému roztoku sa pridá kyselina 4-metylbenzénborónová (1,94 g), tetrakis(trifenylrosfín)paládium(0) (0,53 g), etanol (8,3 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (2M, 8,3 ml). Získaná zmes sa potom zahrieva pod atmosférou dusíka po dobu 3,5 hodiny. Po vychladnutí na izbovú teplotu sa získaná temná reakčná
110 zmes premyje vodou (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší nad síranom ’norečnatým, na to sa odparí, pričom sa získa hnedý olej (3,37 g), ktorý sa prečistí flasn chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutoční dichlórmetánom), načo sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje žltý olej (1,48 g). Rozotrením tohoto oleja so zmesou petroléteru (t.t. 40-60 °C) a dietyléteru v pomere 1:1 sa získa suspenzia žltého produktu. Kvapalný podiel sa odstráni a získaný pevný zvyšok sa premyje petroléterom (t.t. 40-60 °C) a vysuší vo vákuu, pričom sa získa ďalší medziprodukt tvorený 3-izopropoxy-4-(4'metylioif enyl-2-yl) cyklobut-3-én-l, 2-diónom vo forme žltého pevného produktu (0,96 g), teplota topenia 126-130 °C.
c) 3-Izopropoxy-4-(4'-metylbifenyl-l-yl)cyklobut-3-én-l,2aión (1,24 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade lb)), tetrachlórmetán (40 ml), rekryštalizovaný N-brómsukcínimid (0,79 g) a azobis(izobutyronitril) (40 mg) sa spoločne zahrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4,5 hodiny. Potom sa pridá ďalší podiel azobis(izobutyronitrilu) (AIBN) (23 mg) a v zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje po dobu ďalších 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom udržiava pri izbovej teplote po dobu približne 16 hodín, nato sa rýchlo ochladí ľadovou vodou. Rezultujúci žltý supernatant sa odstráni. Belavý pevný produkt sa premyje chladným tetrachlórmetánom (približne 3 mi). Rezultujúci žltý supernatant a premývací podiel sa zlúčia a odparia, pričom sa získa žltý olej, ktorý sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa ďalší medziprodukt tvorený 3-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión (1,74 g).
d) 2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/'pyridín (0,66 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným Mantiom a kol. v J.Med.Chem. 34 (1991) str. 2919/2922 a v EP-A-04000974, Merck) a bezvodný uhličitan draselný (1,02 g) sa pridajú k roztoku 3-(4'-brómmetylbifenyl-2111 yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l, 2-diónu (1,88 g, tento produkt sa pripraví postupom opísaným v príklade lc)) v bezvoanom dimetylformamide (10 mi) a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu približne 16 hodín. K získanému tmavému reakčnému roztoku sa pridá ďalší po diel 2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridínu (0,33 g) a v miešaní sa pokračuje pri izbovej teplote po dobu ďalších 24 hodín. Získaná tmavá zmes sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa potom oddelí, premyje vodou (50 ml) a vysuší nad síranom horečnatým. Rezultujúci roztok sa odparí, pričom sa získa tmavý olej, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 1% priemyselným etanolom denaturovaným metylalkoholom v dichlórmetáne) a následne flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom) a flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 0% až postupne 2% metanolom v dichlórmetáne), pričom sa získa účinná zlúčenina podľa vynálezu tvorená 3-/4'-(2-etyl5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2yl/'-4-izopropoxycyklobut-3-én-l, 2-diónom vo forme žltej peny (0,176 g), ktorá sa pomaly roztápa pri teplote 60 aC alebo vyššej.
Príklad 2
a) Zmes 1,2-dijódbenzénu (6,6 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,34 g) v AR toluéne (100 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote. Pridá sa roztok uhličitanu sodného (2 g) vo vode (15 ml). Rezultujúca oranžová zmes sa pri miešaní zahrieva pod spätným chladičom na teplotu varu, zatiaľ čo sa pridáva roztok kyseliny 4-metylbenzénboronovej (1,36 g) v etanole denaturovanom metylalkoholom (40 ml) v priebehu 40 minút. Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu ďalších 4 hodín a ochladí sa na izbovú teplotu. Pridá sa peroxid vodíka (30%, 1 ml) a získaná zmes sa mieša po dobu jednej ho112 diny pri izbovej teplote. Potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného (50 ml) a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 70 ml), vysušia nad síranom ’norečnatým a odparia, pričom sa získa oranžový olej. Tento olej sa rozotrie s petroléterom (t.t. 40-60 °C) (200 ml), pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa čiastočne prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje petroléterom, t.t. 40-60 °C a etylacetátom v pomere 4:1) a potom sa ešte čistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci siliky (elúcia sa uskutočňuje petroléterom, t.t. 60-80 °C, pri prietoku 200 ml(min), pričom sa získa medziprodukt tvorený 2'-jód-4-metylbifenylom vo forme bezfarebného oleja (1,3 g).
b) Produkt z príkladu 2a) (1,23 g) sa rozpustí v tetrachlórmetáne (30 ml). Pridá sa N-brómsukcinimid (0,82 g) a potom AIBN (33 mg). Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu približne 4,5 hodiny, načo sa udržiava pri izbovej teplote po dobu asi 16 hodín. Získaný ružový supernatant sa odleje a získaný zvyšný pevný produkt sa rozotrie s ďalším podielom tetrachlórmetánu (približne 3 ml). Supernatant a kvapalný podiel rezultujúci z uvedeného rozotretia sa zlúčia a potom odparia, pričom sa získa ďalší medziprodukt tvorený 4-(brómmetyl)-2'-jódbifenylom vo forme ružovo-červeného oleja (1,69 g).
c) 2-Etyl-5,7-dimetvl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín (0,731 g) a bezvodný uhličitan draselný (1,15 g) sa miešajú v bezvodnom dimetylformamide (10 ml) po dobu 10 minút. V priebehu približne 5 minút sa po kvapkách pridá roztok produktu z príkladu 2b) (1,65 g) v bezvodnom dimetylformamide (10 ml). Získaná suspenzia sa mieša pri izbovej teplote po dobu približne 16 hodín, načo sa rozdelí medzi dietyléter (50 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje ďalším podielom
113 dietyléteru (25 ml). Zlúčené organické fázy sa potom vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa hnedý olej. Tento olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom), načo sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa ďalší medziprodukt tvorený 5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridínom vo forme hnedého oleja (1,07 g).
d) Časť produktu z príkladu 2c) (97 mg) sa rozpustí v bezvodnom dimetylformamide (1 ml). Pridá sa 3-izopropoxy4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-dión (91 mg) a potom ešte tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (20 mg) a jodid meďný (8 mg). Po 70 minútovom miešaní pod atmosférou dusíka sa pridá ďalší podiel tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (16 mg) a jodidu meďného (9 g) a v miešaní sa pokračuje pri izbovej teplote po dobu ďalších 50 minút. Pridá sa ďalší podiel 3-izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-diónu (41 mg) a v miešaní sa pokračuje po dobu približne 72 hodín. Získaný roztok sa potom spracuje spoločne s roztokom z nasledujúceho reakčného stupňa (toto spracovanie je uvedené v odstavci f) .
e) Zvyšok produktu z príkladu 2c) (0,94 g) sa rozpustí bezvodnom dimetylformamide (4 ml) a získaný roztok sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka, nato sa pridá 3-izopropoxy-4-tributylstannyicyklobut-3-én1,2-dión (1,29 g) a potom ešte tetrakis(trifenylfosfín) paládium(O) (0,143 g) a jodid meďný (40 mg). Získaná zmes sa mieša po dobu 5,5 hodiny. Potom sa pridá ďalší podiel tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,14 g) a jodidu meďného (0,12 g). V miešaní pod atmosférou dusíka sa pokračuje po dobu 72 hodín a rezultujúci roztok sa spracuje spoločne s roztokom z reakčného stupňa d) ďalej uvedeným postupom.
f) Obidva červenohnedé reakčné roztoky zo stupňa d) a e) sa zlúčia a zriedia dietyléterom (75 ml), načo sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50
114 ml) a potom 10% vodným roztokom fluoridu draselného ( 3 x 30 ml), pričom sa získa v oboch fázach sivý pevný nerozpustný produkt. Organická fáza sa prefiltruje cez rozsievkovú zeminu (dostupnú pod obchodným označením Celíte) a odstráni sa malé množstvo vodnej fázy. Organická fáza sa odparí, pričom sa získa oranžový olej, ktorý sa čiastočne prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 0% až postupne 4% metanolom v dichlórmetáne). Ďalšie prečistenie sa uskutoční flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje dietyléterom), pričom sa získa polopevná pena, ktorá sa rozotrie a vysuší vo vákuu, na to sa získa účinná zlúčenina podľa vynálezu tvorená 3-/4'-(2etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-1,2-diónom vo forme žltého pevného produktu (0,42 g), ktorý je v podstate identický s produktom z príkladu ld).
Príklad 3
a) K roztoku i-bróm-2-jódbenzénu (200 g) a kyseliny 4-me tylbenzénboronovej (105 g) v toluéne (1 1) sa pridá uhličitan sodný (164,8 g), technický etanol denaturovaný metanolom (165 ml), voda (165 ml) a nakoniec tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (40,8 g). Získaná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 95 až 100 °C pod atmosférou dusíka po dobu 18 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridá voda (11) a získaná zmes sa mieša po dobu 10 minút. Organická vrstva sa potom oddelí a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa surový produkt.
Vyššie uvedená reakcia sa opakuje v meradle 0,45 x a su rové produkkty z oboch reakcií sa zlúčia a miešajú s nexánom (1 1) po dobu 30 minút. Nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa destiluje pri zníženom tlaku cez frakcionačnú kolónu naplnenú sklenými špirálkami, pri115 čom sa získa medziprodukt, tvorený 2-bróm-4'-metylbifenyl (241,7 g) vo forme bezfarebného oleja (t.v. 98-102 °C pri 106 Pa).
b) K roztoku 2-bróm-4'-metylbifenylu (9,0 g, tento produkt sa môže získať postupom opísaným v príklade 3a) a Gombergom a Pernertom v J.Am.Chem.Soc.(1926), zv.48, str.
1373) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa pridá butyllítium (2,5M v hexánoch, 15,3 ml), pričom sa tento prídavok uskutočňuje po kvapkách, pod atmosférou dusíka a v priebehu 3 minút. Zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote -70 °C, načo sa pridá k roztoku 3,4-diizopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (7,6 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) a to pri teplote -70 °C, pod atmosférou dusíka a v priebehu 1 minúty. Získaný roztok sa mieša po dobu ďalších 30 minút pri teplote -70 °C, načo sa k nemu prudko pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (6,4 ml) a potom ešte nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (40 ml). Získaná zmes sa ponechá zohriať na izbovú teplotu, načo sa rozdelí medzi dietyléter (300 ml) a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (5%, 300 mi). Vodná vrstva sa reextrahuje dietyléterom (200 ml) a zlúčené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa žltý olejoví tý produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 10% až postupne 20% etylacetátom v petroléteri (t.v. 60-80 °C), nato sa získa medziprodukt tvorený 3-izopropoxy-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)cyklobut-3-én-l,2-dión vo forme žltého pevného produktu (6,7 g), ktorý je v podstate identický s produktom z príkladu lb). Vyššie uvedený spôsob opísal Reed a kol. v Journal of Organic Chemistry (1988), zv.53, str.2477.
Je samozrejmé, že tento medziprodukt môže reagovať spôsobom, ktorý je napríklad opísaný v príkladoch lc) a ld) pri vzniku účinných zlúčenín podľa vynálezu, akou je účinná zlúčenina z príkladu 1.
116
Príklad 4
Finálne produkty z príkladov 1 a 2 (0,35 g), ľadová kyselina octová (7,5 ml) a voda (7,5 ml) sa spoločne zahrievajú pri teplote 95-100 °C pod atmosférou dusíka po dobu 5 hodín. Rezuitujúci žltý roztok sa prefiltruje cez vatový vankúšik a odparí, pričom sa získa sklovitý hnedý olej. Po rozotrení tohoto oleja s etylacetátom (5 mi) sa získa žltý pevný produkt, ktorý sa vysuší vo vákuu pri teplote 70 °C, pričom sa získa účinná zlúčenina podľa vynálezu tvorená 3-/4'-(2-etyi-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hyaroxycyklobut-3-én-l,2-diónom (0,23 g, t.t. 245-247 °C).
Príklad 5
3-/4'-(2-Etyi-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycykiobut-3-én-l,2-dión (1,3 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 4) sa suspenduje v destilovanej vode (10 ml) a získaná suspenzia sa chladí na ľade, zatiaľ čo sa po kvapkách pridáva vodný roztok hydroxidu sodného. Získaná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (teplota kúpeľa 50 °C alebo nižšia), pričom sa získa hnedý olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom (50 ml) pri vzniku žitého pevného produktu. Tento pevný produkt sa izoluje a vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C. Po ďal’šom rozotretí vysušeného produktu s dietyléterom (100 ml) a dôkladnom vysušení vo vákuu pri teplote 70 °C sa získa sodná soľ 3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-diónu (1,18 g), tvoriaca účinnú zlúčeninu podľa vynálezu. Táto zlúčenina sa pozvoľna roztápa pri teplote 180 °C alebo vyššej teplote.
Príklad 6
3-/4'-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yi)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión (0,44 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 2) sa
117 mieša v nasýtenom etanolovom roztoku amoniaku (10 ml) pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, načo sa udržiava pri izbovej teplote približne ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom, pričom sa získa belavý produkt, ktorý sa vysuší vo vákuu. Takto sa získa
3-amino-4-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-vimetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión (0,25 g, t.t. 217 °C), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
Príklad 7
5,7-Dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín (0,69 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným Mantiom a kol. v J.Med.Chem. 344 (1991), str. 2919/2922 a v EP-A0400974, Merck) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (0,15 g, 60% suspenzie v minerálnom oleji) v bezvodnom dimetylformamide (10 ml) v priebehu 15 minút pod atmosférou dusíka. V miešaní sa pokračuje po dobu ďalších 30 minút. Rezultujúci roztok sa pridá k miešanému roztoku 3-(4'-brómmetyl bifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (1,46 g, tento produkt sa dá pripraviť postupom opísaným v príklade lc) v bezvodnom dimetylformamide (10 ml) pri teplote 0 až 5 °C. Po jednohoainovom miešaní pri teplote 0 až 5 °C sa získaný temný roztok naleje do etylacetátu (75 ml) a získaná zmes sa premyje vodou (60 ml). Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom (60 mi) a zlúčené organické fázy sa premyjú vodou (3 x 60 ml) a vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečisti flash cnromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a petroiéteru (t.t. 40-60 °C) v pomere 4:1, pričom sa získa 3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltej gumy (0,73 g)
Príklad 8
Roztok finálneho produktu z príkladu 7 (0,73 g) v zmesi
118 kyseliny octovej (38 ml) a vody (17 ml) sa mieša pri teplote 95-100 °C pod atmosférou dusíka po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a rezultujúci zvyšok sa rozotrie s etylacetátom (20 ml), pričom sa získa 3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4hydroxycykiobut-3-én-l,2-dión, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého pevného produktu (0,44 g, t.t 240 °C, mäknutie od 210 °C).
Príklad 9
Finálny produkt z príkladu 8 (0,40 g) sa rozpustí v zmesi vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5M, 15 ml) a technického etanolu denaturovaného metylalkoholom (15 ml) a rezultujúci roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 15 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa sodná soľ 3-/4'-(5,7-dimetyl2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/-pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yi/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión (0,4 g, t.t. 182 °C pri miernom rozklade), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
Príklad 10
a) 2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín (2,17 g) sa pridá k miešanej kyseline sírovej (7 ml) a rezultujúci roztok sa zahreje na teplotu 80 °C. V priebehu 10 minút sa po častiach pridá dusitan draselný a rezuitujúca zmes sa zahrieva na teplotu medzi 95 a 100 °C po dobu 10 minút, načo sa ochladí a potom naleje na ľad (približne 25 g). Zmes sa neutralizuje koncentrovaným roztokom amoniaku vo vode, načo sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Po rekryštalizácii rezultujúceno zvyšku z etylacetátu (15 ml) sa získa medziprodukt, tvorený 2-etyi-5,7-dimetyl-6-nitro3H-imidazo/4,5-b/pvridínom (1,01 g, t.t. 146-149 °C).
119
b) Roztok produktu z príkladu 10a) (1,01 g) v technickom etanole denaturovanom metylalkoholom (75 ml) sa trasie pod atmosférou vodíka v prítomnosti paládia na uhlí (10%, 120 mg) pri izbovej teplote a okolnom tlaku po dobu 7 hodín. Rezultujúca zmes sa prefiltruje cez rozsievkovú zeminu (komerčne dostupnú pod obchodným označením Celíte) a filtrát sa odparí pri vzniku viskózneho bledohnedého oleja. Po rozotrení tohoto oleja s dietyléterom (30 ml) sa získa medziprodukt, tvorený 6-amino2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridínom (0,88 g, t.t. 153-155 °C).
c) 6-Amino-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín (1,89 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 10b)) sa rozpustí pri miešaní v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2,6 ml) a vody (1,6 ml) a ochladí na teplotu nižšiu ako 5 °C. Pri udržiavaní teploty nižšej ako 5 °C sa potom po kvapkách pridá roztok dusitanu sodného (0,76 g) vo vode (2,2 ml), pričom sa získa roztok A.
Chlorid meďný (0,26 g) sa rozpustí v nasýtenom roztoku oxidu siričitého v kyseline octovej (10 ml) a získaný roztok B sa ochladí na teplotu 10 °C. Roztok A sa potom po častiach a v priebehu 10 minút pridá k miešanému a chladenému roztoku B pri teplote 0 až 10 °C. Rezultujúca zmes sa potom mieša po dobu 3,5 hodiny pri teplote 10 až 15 °C, nato sa pridá ľad (100 g) a zmes sa extrahuje dicnlórmetánom (3 x 50 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa bledožltý pevný produkt, ktorý sa pridá k vodnému roztoku dimetylamínu (30%, 20 ml) pri izbovej teplote. Rezultujúca zmes sa mieša po dobu 30 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozotrie s vodou (5 ml), pričom sa získa 2-etyl-5,7,N,N-tetrametyl-3H-imiaazo/4,5-b/pyridín-6-sulfónamid (0,21 g, t.t. 179-182 °C).
d) Hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 25 mg)
120 sa pridá k roztoku produktu z príkladu 10c) (0,19 g) v bezvodnom dimetylformamide (2 ml) pod atmosférou dusíka a rezultujúca zmes sa mieša po dobu 10 minút. Získaný roztok sa pomocou pipety po kvapkách pridá pri teplote 0 až 5 °C k miešanému roztoku 3-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (0,2S9 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade lc)) v bezvodnom dimetylformamide (2 ml). Získaná zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny pri izbovej teplote, naleje sa do etylacetátu (50 ml) a potom premyje vodou (2 x 25 ml). Vodné premývacie podiely sa potom extrahujú etylacetátom (40 ml). Zlúčené organické roztoky sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a petroléteru (teplota varu 40-60 °C) v pomere 4:1) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa izoluje 2-etyl-3-/2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-5,7,N,N-tetrametyl3H-imidazo/-4,5-b/pyridín-6-sulfónamid (0,2 g, t.t. 80 °C pri miernom rozklade), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
Príklad 11
Roztok finálneho produktu z príkladu 10 (0,19 g) v zmesi kyseliny octovej (8,3 ml) a vody (3,7 ml) sa zahrieva na teplotu 95 až 100 po dobu 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom (5 mi). Získaný pevný podiel sa izoluje a vysuší vo vákuu pri teplote 70 CTC, pričom sa získa 2-etyl-3-/2'(2-hydroxy-3,4-dioxobut-l-én-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-5,7,N,Ntetrametyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín-6-sulfónamid-monoetylacetát (solvát) (0,15 g, 1.1. 195-197 °C pri rozklade), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
121
Príklad 12
a) 6-Amino-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín (0,85 g), (tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 10b)) sa pri miešaní rozpustí v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,15) a vody (1,15 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Pri udržiavaní vnútornej teploty nižšej ako 5 °C sa po kvapkách pridá roztok dusitanu sodného (0,34 g) vo vode (1 ml). Získaný roztok sa mieša pri tejto teplote po dobu 10 minút a potom sa pridá k miešanému roztoku chloridu meďného (0,48 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (1,7 ml), pričom sa udržiava teplota nižšia ako 10 °C. Získaná zmes sa mieša pri teplote 70 °C po dobu 2 hodín, načo sa ochladí na izbovú teplotu. Zrazenina sa izoluje a premyje vodou (5 ml). Po rekryštalizácii tejto zrazeniny z metanolu (7,5 ml) sa získa medziprodukt, tvorený 6-chlór-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín-nydrochlorid (0,21 g, t.t. 284-287 °C pri rozklade). Po odstavení reakčnej zmesi na dobu 18 hodín poskytne reakčná zmes ďalší podiel zrazeniny, ktorý sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa ďalší podiel (70 mg) vyššie uvedeného meaziproduktu.
b) K suspenzii produktu z príkladu 12a) (0,28 g) v bezvodnom dimetylformamide (4 ml) sa pridá hydrid sodný (60% disperzie v minerálnom oleji, 91 mg) a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére dusíka po dobu 30 minút. Získaná zmes sa potom po kvapkách pridá pri izbovej teplote k roztoku 3-(4'-brómmetylbífenyl-2-yl)4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (0,548 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom podľa príkladu lc)) v bezvodnom dimetylformamide (5 ml). Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 hodín, načo sa naleje do etylacetátu (70 ml). Rezultujúca zmes sa potom premyje vodou (2 x 25 ml) a vodné premývacie podiely sa extrahujú etylacetátom (20 ml). Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa od122 parí pri zníženom tlaku, pričom sa získa medziprodukt, tvorený 3-/4'6-chlór-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónom vo forme viskózneho oleja (0,65 g).
c) Produkt z príkladu 12b) (0,65 g) sa zahrieva po dobu 18 hodín na teplotu 95-100 °C v zmesi kyseliny octovej (7 ml) a vody (2,5 ml) pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom (20 mi) pri vzniku gumovitého produktu. K tomuto produktu sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2,514, 5 ml). Získaná suspenzia sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa získa žltý pevný produkt, korý sa izoluje filtráciou a prečistí flash chromátografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a technického etanolu denaturovaného metanolom v pomere 7:3, pričom sa získa
3-/4'-(6-chlór-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo-/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2dión-hydrochlorid, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého pevného produktu (70 mg, t.t. 205 °C pri rozklade).
Príklad 13
K miešanej suspenzii 3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-yimetvl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3én-l,2-diónu (4,21 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 4) v bezvodnom N,N-dimetylacetamide (40 ml) sa pri izbovej teplote a po kvapkách pridá chiórmetylpivalát (3,22 g). K získanej zmesi sa pridá jodid draselný (2,5 g) a v miešaní pri izbovej teplote sa pokračuje po dobu 2 dní. Pridá sa ďalší podiel chiórmetylpivalátu (3,7 g) a v miešaní sa pokračuje po dobu ďalších dvoch dní. Získaná zmes sa naleje do dietyléteru (500 ml), pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa izoluje a potom rozpustí v zmesi acetónu (100 ml) a etylacetátu 300 ml). Získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hyarogénuhličitanu sodného (2 x 400 ml) a po123 tom vodou (2 x 400 ml) a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom), načo sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje 2-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-vloxymetyl-pivalát, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltej peny (0,54 g), ktorá sa pomaly roztápa pri teplote 60 až 80 °C.
Príklad 14
K miešanému roztoku 4-etyl-2-propyl-lH-imidazol-5-karboxalaehydu (0,15 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente WO 92/00977, Dupont) v bezvodnom dimetylformamide (3 ml) sa pridá hydrid sodný (60% disperzie v minerálnom oleji, 36 mg) a v miešaní sa pokračuje po dobu približne 45 minút. Získaný roztok sa potom kanylou pridá k roztoku 3-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3én-l,2-diónu (0,35 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade lc)) v bezvodnom dimetylformamide (3 ml). Po hodinovom miešaní sa pridá 2-propanol (0,1 ml). Získaná zmes sa naleje do etylacetátu (200 ml) a potom premyje vodou (15 ml). Vodné premývacie podiely sa extrahujú etylacetátom (10 ml) a zlúčené organické fázy sa premyjú vodou (5 x 15 ml) a vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a petroléteru (t.v. 60-80 °C) v pomere 75:25), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje 4-etyl-l-/2'-(3,4-aioxo-2-izopropoxycyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-2-propyl-lH-imidazol-5 karboxaldehyd, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa -vynálezu, vo forme peny (0,196 g).
Príklad 15
Produkt z príkladu 14 (,19 g), kyselina octová (2 ml)
124 a voda (2 ml) sa spoločne zahrievajú na teplotu 95 až 100 °C po dobu približne 5 hodín pod atmosférou dusíka, potom sa pri izbovej teplote ponechajú po dobu približne 17 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom (2 x 15 ml) a potom vysuší vo vákuu pri teplote 80 °C, pričom sa získa 4-etyl-l-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocykiobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-2-propyl-lH-imidazol5-karboxaidehyd, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého pevného produktu (0,12 g, t.t. 241-245 °C).
Príklad 16
Finálny produkt z príkladu 5 (0,463 g, ktorý sa pred použitím vysušil zahriatím vo vákuu, pretože sa ukázalo, že tento produkt je hygroskopický) sa rozpustí v bezvodnom dimetylformamide (3 mi). Získaný roztok sa pridá k roztoku chlórmetylpivalátu (0,19 g) v bezvodnom dimetylformamide (3 ml). Po miešaní získanej zmesi po dobu približne 17 hodín sa pridá jodid draselný (21 mg) a v miešaní sa pokračuje približne po dobu 3 dní. Pridá sa ďalší podiel chlórmetylpivalátu (98 mg) a v miešaní sa pokračuje po dobu ďalších 4 dní. Získaný roztok sa potom rozdelí medzi vodu (25 ml) a dietyléter (25 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dietyléterom (2 x 25 ml). Zlúčené organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný zvyšok sa potom prečistí flash chromátografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom a potom zmesou etylacetátu a technického etanolu denaturovaného metylalkoholom v pomere 9:1). Pomalšie sa eluujúce frakcie z oboch hlavných produktov sa zlúčia a odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom (2 ml), pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa izoluje a premyje dietyléterom (1 mi) a potom vysuší. Takto sa získa 3-dimetylamino-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyi-3H-imidazo-/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme bezfarebného produktu (34 mg, t.t. 140-142 °C).
125
Príklad 17
Finálny produkt z príkladu 4 (1,01 g, tento produkt sa pred použitím vysušil zahriatím vo vákuu, pretože sa ukázalo, že je hygroskopický) sa suspenduje v bezvodnom N,N-dimetyiacetamide (10 ml). Rezultujúca suspenzia sa mieša, pričom sa k nej pridá 1-chlóretylpivalát (0,90 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v J.Med.Chem.(1978), zv.21, str. 753) a potom ešte jodid draselný (0,77 g). V miešaní pri izbovej teplote sa pokračuje približne po dobu 3 dní. Získaná suspenzia sa potom zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje vodným roztokom hadrogénuhličitanu sodného (5%, (4 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší tým, organické rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom), nato sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje 1-/2-/4-(2-etyl-5,7-dimetyl3H-imidazo-/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yloxy/etylpivalát-0,22-etylacetát (solvát, 0,55 g), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltej peny, ktorá mäkne a roztápa sa pri teplote 80 °C alebo vyššej.
mi) a potom vodou nad síranom horečnaPríklad 18
a) Roztok 4-brómmetyl-2'-jódbifenylu (4,0 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 2b)) a butylamínu (40 ml) v bezvodnom tetrahydrofuráne (55 ml) sa mieša po dobu 18 hodín pri izbovej teplote, nato sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 45 minút. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa potom rozpustí v dicnlórmetáne (100 ml), pričom sa získa roztok, ktorý sa premyje vodným roztokom hydroxidu draselného (IM, 2 x 50 ml), vodou (50 ml) a potom kyselinou chlorovodíkovou (5M, 2 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a organické rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere
126
9:1), nato sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa medziprodukt, tvorený N-(2'-jódbifenyl-4-ylmetyl)butylamín (1,9 g, t.t. 134-136 °C).
b) Roztok etyl-4-cnlórpyrimidín-5-karboxylátu (0,9 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom ktorý opísal Bre aereck a kol. v Chem. Ber. (162), zv.95, str.803) v bezvodnom tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 18a) (1,9 g) a trietylamínu (2,5 ml) v bezvodnom tetrahydrofuráne (10 ml) a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu približne 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a potom vysuší nad síranom norečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje etylacetátom), pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa medziprodukt, tvorený 4-/N-butylN-(2'-jódbifenyl-4-ylmetyl)amino/pyrimidín-5-karboxylátom vo forme viskózneho oleja (1,5 g).
c) 3-izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-dión (1,626 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,348
g), jodid meďný (0,138 g) a produkt z príkladu 18b) (1,3 g) sa spoločne miešajú v bezvodnom dimetyiformamide (20 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka po dobu 23,5 hodiny. Po zriedení éterom (100 ml) sa zmes premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2 x 25 ml), vodným roztokom fluoridu draselného (10%, 2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa hnedý pevný produkt. Tento pevný podiel sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou petroléteru (t.v. 40-60 °C) a etylacetátu v pomere 1:1), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje etyl-4-/N-butyl-N/2-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl4-ylmetyl/amino/pyrimidín-5-karboxylát, ktorý je účin127 nou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého oleja (0,77 g).
Príklad 19
Produkt z príkladu 18c) (0,67 g) sa zahrieva v zmesi kyseliny octovej (30 ml) a vody (15 ml) na teplotu 95 až 100 °C pod atmosférou dusíka po dobu 22 hodín. Získaný roztok sa ochladí a prefiltruje. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku, pričom sa získa etyl-4-/N-butyl-N-/2'-(2-hyaroxy3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/amino/pyrimidín5-karboxylát, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme hnedého pevného produktu (0,59 g, t.t. 95 °C pri rozklade ).
Príklad 20
Roztok finálneho produktu z príkladu 19 (0,59 g) a hydroxidu sodného (0,51 g) v zmesi metanolu (20 ml) a vody (6 ml) sa mieša po dobu 7 hodín pri izbovej teplote. Miešaný roztok sa potom udržiava 18 hodín pri izbovej teplote a okyslí sa na pH 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes sa potom zriedi vodou (20 ml) a prefiltruje, pričom sa získa pevný produkt (400 mg). Tento pevný produkt sa potom mieša v roztoku hydroxidu sodného (0,5 g) vo vode (10 ml) po dobu 6 hodín pri izbovej teplote a získaná zmes sa okyslí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pri vzniku bledohnedej zrazeniny. Táto zrazenina sa izoluje a vysuší, pričom sa získa 4-/N-butyl-N-/2'-(2-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-len-l-yl )bifenyl-4-ylmetyl/amino/-pyrimidín-5-kyselina karboxylová vo forme 0,6-hydrochloridu (0,2 g, t.t. 172-175 OC pri rozklade), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
Príklad 21
K miešanému roztoku 2-butyl-2-imidazolin-4-spirocyklo128 pentán-5(1Η)-ónu (3,9 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v patentovom dokumente WO 91/14679, Sanofi) v bezvodnom dimetylformamide (68,5 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (60% disperzie v minerálnom oleji, 0,804 g), pričom sa tento prídavok realizuje po častiach, v priebehu 15 minút a pri izbovej teplote. V miešaní sa pokračuje po dobu 45 minút. Získaný roztok sa potom pridá k miešanému roztoku 3-(4'-brómmetylbifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (11,17 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade lc)) v bezvodnom dimetylformamide (68,5 ml) a v miešaní sa pokračuje po dobu 2 hodín. Pridá sa 2-propanol (2,6 mi) a získaná zmes sa naleje do etylacetátu (450 ml) a potom premyje vodou (250 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etyiacetátom (300 ml). Zlúčené organické fázy sa premyjú solankou (5 x 200 ml) a potom vysušia nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a petroléteru (t.v. 60-80 C v pomere 7:3), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa 3-/4'-(2-butyl-5-oxo-2-imidazolin-4-spirocyklopent-l-ylmetyi)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2dión, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého gumovitého produktu (3,6 g).
Príklad 22
Zmes produktu z príkladu 21 (3,6 g), kyseliny octovej (35,2 ml) a vody (35,2 ml) sa zahrieva na teplotu 95 až 100 °C pod atmosférou dusíka po dobu približne 4,5 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozotrie s etyiacetátom (2 x 90 ml) a potom vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C. Takto sa získa 3-/4'-(2-butyl-5-oxo-2-imidazolin-4-spirocyklopent-l-ylmetyl)bifenyl-2yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión (1,91 g, t.t. 197-199 °C), ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu.
129
Príklad 23
a) Roztok 4-(brómmetyl)-2'-jódbifenylu (9,23 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 2b)) v bezvodnom dimetylformamide (50 ml) sa pri miešaní pridá k miešanej zmesi 2-butyl-4-cnlór-lH-imidazol5-karboxaldehydu (tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v Drugs of the Future (1991), zv.16, str.305), bezvodného uhličitanu draselného (6,9 g) a bezvodného dimetylformamidu (100 ml) pri izbovej teplote. V miešaní sa pri izbovej teplote pokračuje 24 hodín. Pridá sa voda (200 ml) a získaná zmes sa extrahuje dietyléterom (500 ml a potom 200 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú vodou (2 x 100 ml) a vysušia nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlo sa odparí, zvyšný oranžový olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 5% a potom 30% etylacetátom v petroléteri (t.v. 68-80 °C) ) , nato sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje medziprodukt, tvorený 2-butyl-4-chlór-l-(2'-jódbifenyl-4-ylmetyl)-IH-imidazol-5-karboxaldehydom vo forme žltého oleja (8,06 g).
b) 3-Izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-dión (0,67 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným Liebeskindom a Fenglem v Journal of Organic Chemistry (1990) zv.55, str.5359/5364), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,145 g jodia meďný (48 mg) sa pridajú k roztoku produktu z príkladu 23a) (0,5 g) v bezvodnom dimetylformamide (5 ml) a získaná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Pridá sa dietyléter a získaná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (35 ml) a potom vodným roztokom fluoridu draselného (10%, 3 x 20 ml) a organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšný oranžovohnedý olej sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 20% etylacetátom v petroléteri (t.v. 60-80 °C)), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje- 2-butyl-4-cnlór-l-/2'130 (2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl)/-lH-imidazol-5-karboxaldehyd, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme čiastočne stuhnutého žltého oleja (0,22 g).
Príklad 24
Roztok finálneho produktu z príkladu 23 (0,20 g) v zmesi ľadovej kyseliny octovej (5 ml) a vody (5 ml) sa zahrieva na teplotu 95-100 °C po' dobu 4,5 hodiny. Pridá sa ďalší podiel ľadovej kyseliny octovej (2 ml) a vody (2 ml) a v zahrievaní sa pokračuje po dobu ďalších 5 hodín. Rezultujúci roztok sa potom ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje. Rozpúšťadlá sa potom vo vákuu odparia, pričom sa získa 2-butyl-4-chlór-l-/2'(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl)/-1Himidazol-5-karboxaldehy'd, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého pevného produktu (0,16 g), ktorý mäkne a topí sa pri teplote 50 °C alebo pri vyššej teplote.
Príklad 25
K roztoku produktu z príkladu 23a) (0,5 g) v metanole (5 ml) sa pri izbovej teplote pridá bórohydrid sodný (39 mg) a získaný roztok sa mieša po dobu 1,5 hodiny.
Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a k získanému zvyšku sa i
pridá voda (50 ml). Získaná zmes sa extrahuje etylacetätom (2 x 50 ml) a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa medziprodukt, tvorený 2-butyl-4-chlór5-hydroxymetyl-l-/2'-jódbifenyl-4-ylmetyl/-lH-imidazol vo forme žltého oleja (0,33 g).
b) 3-izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-3-én-l,2-dión (0,402 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (86 mg) a jodid meďný (28 mg) sa pridajú k roztoku produktu z príkladu 25a) (0,30 g) v bezvodnom dimetylformamide (5 ml) pri izbovej teplote a pod atmosférou dusíka.
131
Získaná zmes sa mieša po dobu 40 hodín. Pridá sa dietyléter (50 ml) a získaná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (30 ml) a potom vodným roztokom fluoridu draselného (10%, 2 x 20 ml). Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšný oranžový olej sa rozpustí v etylacetáte (10 ml). Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získaný zvyšok sa potom rozpustí v dietylétere (10 ml), nerozpustený podiel sa opäť odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa znova rozpustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou etylacetátu a petroléteru (t.v. 60-80 °C) v pomere 1:1), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje 3-/4'-(2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-lH-imidazol-l-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2dión, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme žltého oleja (80 mg).
Príklad 26
K miešanej suspenzii hydridu sodného (60% disperzie v minerálnom oleji, 35 mg) v bezvodnom dimetylformamide (2 ml) sa pri izbovej teplote a pod dusíkovou atmosférou pridá metyl2-butyi-4-chlór-lH-imidazol-5-karboxylát (0,19 g) a v miešaní sa pokračuje po dobu 30 minút. Pridá sa roztok 3-(4'-brommetylbifenyl-2-yl)-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-diónu (0,64 g, tento produkt sa pripraví postupom opísaným v príklade lc)) v bezvodnom dimetylformamide (3 ml) a v miešaní sa pokračuje po dobu 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a dietyléter (20 ml), načo sa vodná vrstva oddelí a extrahuje dietyléterom (20 ml). Zlúčené éterové roztoky sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 20% etylacetátom v petroléteri (t.v. 40-60 °C)), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa 2-butyl4-cnlór-l-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetvl-lH-imidazol-5-karboxyiát, ktorý je účinnou zlú132 ceninou podľa vynálezu, vo forme žltého oleja (0,17 g).
Príklad 27
a) Roztok produktu z príkladu 23a) (0,5 g) v terc.-butanole (18,75 ml) sa pridá k roztoku chloritanu sodného (1,02 g) a dihydrogénfosforečnanu sodného (1,02 g) vo vode (24 ml) pri izbovej teplote a získaná zmes sa intenzívne mieša po dobu 48 hodín. Potom sa pridáva pyrosiričitan sodný až do okamžiku, kedy vymizne žlté zafarbenie roztoku, načo sa podstatný podiel rozpúšťadiel odparí vo vákuu. K získanému zvyšku sa pridá voda a získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a organické rozpúšťadlo sa odstránia vo vákuu. Po rozotrení získaného zvyšku s dietyléterom (5 ml) sa získa medziprodukt, tvorený 2-butyl-4-chlór-l-(2'-jódbifenyl4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-kyselinou karboxylovou vo forme bezfarebného produktu (0,27 g, t.t. 175 °C).
b) K miešanej suzpenzií hydridu sodného (60% disperzie v minerálnom oleji, 41 mg) v bezvodnom dimetylformamide (5 ml) sa pri izbovej teplote a pod atmosférou dusíka pridá 2-butyl-4-chlór-l-(2'-jódbifenyl-4-ylmetyl)-1Himidazol-5-kyselina karboxylová (0,43 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 27a)) a v miešaní sa pokračuje po dobu 30 minút. Pridá sa jódmetán (0,06 ml) a v miešaní sa pokračuje po dobu 2 hodín. Pridá sa dietyléter (20 ml) a získaná zmes sa premyje vodou (20 mi). Vodné premývacie podiely sa extrahujú dietyléterom (2 x 20 ml) a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa ďalší medziprodukt, tvorený metyl-2-butyl-4-cnlór-l-(2'-jódbif enyl-4-ylmetyl)-lH-imidazol-5-karboxylátu vo forme oleja (0,43 g).
c) 3-Izopropoxy-4-tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-dión
133 (0,53 g), tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (0,12 g) a jodid meďný (38 mg) sa pridajú k roztoku produktu z príkladu 27b) (0,42 g) v bezvodnom dimetylformamide pri izbovej teplote a pod atmosférou dusíka. Získaná zmes sa mieša po dobu 18 hodín. Pridá sa dietyléter (30 ml) a získaná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (20 ml) a potom ešte vodným roztokom fluoridu draselného (10%, 2 x 20 ml). Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje 20% až postupne 50% etylacetátom v petroléteri (t.v. 40-60 °C)), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa 2-butyl-4-chlór-l/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl4-ylmetyl/-lH-imidazol-5-karboxylát, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu (tento produkt je v podstate identický s produktom z príkladu 26), vo forme žltého oleja (0,1 g).
Príklad 29
Vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 1 ml) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 28 (90 mg) v metanole (3 ml) pri izbovej teplote. Získaná zmes sa potom mieša po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridá voda (2 ml) a potom ešte dodatočne množstvo kyseliny chlorovodíkovej (5M) k nastaveniu získaného roztoku na hodnotu pH 1. Získaná žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa 2-butyl-4-chlór-l-/2'-(2-hyaroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl-4-ylmetyl/-lH-imidazol-5-kyselina karboxylová vo forme 0,4-hydrochloridu, ktorý je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme bledožltého pevného produktu (70 mg, t.t. 168 °C).
Príklad 30
a) Zmes 2-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-karboxaldehydu (4,0
134 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v Drugs of the Future (1991), zv.16, str. 305), uhličitanu draselného (2,94 g) a bezvodného dimetylformamidu (50 ml) sa mieša po dobu 15 minút pri izbovej teplote. K získanej zmesi sa pridá 4-jódbenzylbromid (6,34 g) a v miešaní sa pokračuje po dobu približne 17 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku pti teplote 80 aC. K získanému zvyšku sa pridá voda (200 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 100 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlórmetänu a metanolu v pomere 80:1), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa medziprodukt, tvorený 2-butyl-4-chlór-l-(4-jódbenzyl)lH-imidazol-5-karboxaldehydom vo forme oleja (6,9 g).
b) K miešanému roztoku aduktu lítiumdiizopropylamidu a tetrahydrofuránu (16,4 ml, 1,5M roztok v cyklohexáne) v bezvodnom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote -70 °C pod atmosférou dusíka pridá roztok metyl-3-fenylpropanoátu (4,03 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (50 ml). V miešaní sa pokračuje pri teplote -70 °C po dobu približne 1 hodiny. Potom sa v priebehu 15 minút pridá roztok produktu z príkladu 30a) (6,6 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (50 ml) a získaná zmes sa mieša pri teplote -70 °C po dobu 4 hodín. Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu 0 °C a naleje sa do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (250 ml) a extrahuje etvlacetátom (3 x 150 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú solankou (50 ml), vysušia nad síranom sodným a odparia do sucha pri zníženom traku. Získaný zvyšok sa rozotrie s petroléterom (t.v. 60-80 °C, 2 x 100 ml) a potom sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlórmetänu a metanolu v pomere 50:1, načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa metyl-2-benzyl-3-/2-butyl-4-chlór-l-(4-jódbenzyl)-lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxypropanoät (5,7 g, t.t. 155 až 159 °C) vo forme zmesi diastereoizomérov.
135
c) Roztok produktu z príkladu 30b) (5,7 g), anhydridu kyseliny octovej (11 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (0,5 g) v dichlórmetáne (250 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu približne 17 hodín a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 300 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v bezvodnom toluéne (300 ml) a k získanému roztoku sa pridá 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-én (6 mi). Získaná zmes sa zahrieva pod atmosférou disíka na teplotu 95 až 100 °C po dobu približne 8 hodín a potom ochladí. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlérmetánu a metanolu v pomere 60:1, načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa medziprodukt tvorený (E)-metyl-2-benzyl-3-/2-butyl-4chlór-1-(4-jóabenzyl)-lH-imidazol-5-yl/propenoátom vo forme oleja (3,5 g).
d) Zmes produktu z príkladu 30c) (0,8 g), 3-izopropoxy-4tributylstannylcyklobut-3-én-l,2-diónu (0,9 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (0,2 g), joaidu meďného (0,1 g) a bezvodné'no dimetylformamidu (5 ml) sa mieša pri izbovej teplote približne po dobu 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozpustí v dietyléteri (150 ml). Získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a potom nasýteným vodným roztokom fluoridu draselného (2 x 50 ml), a nato sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéle (elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 50:1), načo sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu izoluje medziprodukt, tvorený (E)-metyl-2-benzyl-3-/2-butyl-4-chlór1-/4-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)-benzyl/ lH-imidazol-5-yl/propenoátom vo forme oleja (0,4 g).
e) Zmes (E)-metyl-2-benzyl-3-/'2-butyi-4-chlór-l-/4-( 2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)benzyl/-lH-imidazol
136
5-yl/propenoátu (1,2 g, tento produkt sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3Od)) a vodného roztoku kyseliny octovej (50%, 20 ml) sa zahrieva na teplotu 95 až 100 °C po dobu 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom (2 x 20 ml). Získaný pevný produkt sa rozpustí v technickom etanole denaturovanom metylalkoholom (20 mi). Vodný roztok hydroxidu sodného (0,5M, 22 ml) sa potom pridá k získanému roztoku a získaná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote a potom neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou (5M). Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného (IM, 60 ml) a potom okyslí kyselinou chlorovodíkovou (5M). Získaná zrazenina sa izoluje, premyje vodou (2 x 10 ml) a potom vysuší. Takto sa získa (E)-2-benzyl-3-/2-butyl-4-chlór1-/4-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)benzyl/-lHimidazol-5-yl/kyselina propénová, ktorá je účinnou zlúčeninou podľa vynálezu, vo forme pevného produktu (0,54, t.t. 155 až 160 °C).
137
Claims (3)
1—/2—/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl) bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yloxy/etylpivalát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca II, III alebo IV podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
7. Spôsob liečenia hypertenzie, vyznačený tým, že sa človeku, ktorý také liečenie potrebuje, podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II, III alebo IV podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II, III alebo IV podľa niektorého z nárokov l až 5 pri liečení hypertenzie.
141
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca II, III alebo IV podlá niektorého z nárokov 1 až 5 pri výrobe liečiva na liečenie hypertenzie.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom
R31O znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R , R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom
142
31S
323 chlóru alebo atómom brómu, alkylsulfonylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu, formylovú skupinu alebo skupinu vzorca -SO R32oz -SO NR R alebo -COR , kde
1. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
Raio znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
Aigo znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R , R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsa138 hujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, alkylsulfonylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy alebo alkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov,
R3is znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu, formylovú skupinu alebo skupinu vzorca SO R3ao, -SO NR R alebo -COR , kde
2 32X 322 323'
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, znamená 1 alebo 2 a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -OR alebo -NR R , kde
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
3 25 3 26 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca LXX.
(LXX) v ktorom L znamená odlúčiteľnú skupinu, so zlúčeninou vzorca Het íxet-H
143 v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačený tým, že zlúčenina všeobecného vzorca LXX sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXI
CHI U
311 v ktorom R31O znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, s halogenačným činidlom v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II
3 t i v ktorom
R3io znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1
144 až 4 uhlíkové atómy, znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R , R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu
-NR v ktorom R
3X9' 3X9 obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, atómom fluóru, atómom chlóru alebo atómom brómu, alkylsulfonylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, nitro-skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyano-skupinu, formylovú skupinu
-SO NR R alebo -COR alebo skupinu vzorca -SO R *· g 3 2 O kde
R, g
R
R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
3 2 X 3 2 2 * alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, znamená 1 alebo 2 a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -OR alebo -NR R
3 25 3 26
3 2 4 a R___ každý nezávisle znamená atóm , kde vodíka alebo
325 326 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, vyznačený tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca LXXIX
145 Λ315 //
31í *317 R318 R313 Π 7 ?'314 (LXXIX) ?*3i uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca
LXXIV
OR
310 v ktorom T znamená trialkylstannylovú skupinu a : alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, a v kovového katalyzátora.
(LXXIV)
L znamená
2- /4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-3,4-dioxocyklobut-l-én-l-yloxymetylpivalát,
3- dimetylamino-4-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión,
2- etyl-3-/2'-(2-hydroxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl4-ylmetyl/-5,7,N,N-tetrametyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridín6-sulfonamid,
3- /4'-(6-chlór-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
2-etyl-3-/2'-(2-izopropoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl)bifenyl 4-ylmetyl/-5,7,N,N-tetrametyl-3H-imidazo-/4,5-b/pyridín6-sulfonamid,
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca III
R a R majú významy uve317 313 v ktorom A , R , R , R
190 ' 310' 31S' 31 dené v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
139
3. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca IV v ktorom Aigo a R31O majú významy uvedené v nároku 2, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej A znamená atóm kyslíka a R znamená atóm vodíka.
5. Zlúčenina zvolená z množiny zahŕňajúcej
3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl)bifenyl-2-yl/-4-nydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-amino-4-/4'-/2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3ylmetyl)bifenyl-2-yl/cyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl) bifenyl-2-yl/-4-izopropoxycyklobut-3-én-l,2-dión,
3-/4'-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyrid-3-ylmetyl) bifenyl-2-yl/-4-hydroxycyklobut-3-én-l,2-dión,
140
2 32X 322 323
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, g znamená 1 alebo 2 a
R323 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo skupinu vzorca -OR alebo -NR R , kde
R , R a R každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo
324 325 326 ** alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3 10 v rozpúšťaprítomnosti
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929214690A GB9214690D0 (en) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Therapeutic agents |
| GB929218449A GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-08-29 | Therapeutic agents |
| GB929218849A GB9218849D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-09-05 | Therapeutic agents |
| GB929218848A GB9218848D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-09-05 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1993/001774 WO1994001436A1 (en) | 1992-07-10 | 1993-07-03 | Dioxcyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2895A3 true SK2895A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=27450901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK28-95A SK2895A3 (en) | 1992-07-10 | 1993-07-03 | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, method of their preparation and pharmaceutical agents which containing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627191A (sk) |
| EP (1) | EP0649424B1 (sk) |
| JP (1) | JPH07508740A (sk) |
| KR (1) | KR0137885B1 (sk) |
| AT (1) | ATE171946T1 (sk) |
| AU (1) | AU673183B2 (sk) |
| BG (1) | BG99337A (sk) |
| CA (1) | CA2139930A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ4795A3 (sk) |
| DE (1) | DE69321471T2 (sk) |
| FI (1) | FI950089A (sk) |
| HR (1) | HRP931044A2 (sk) |
| HU (1) | HUT72086A (sk) |
| IL (1) | IL106283A0 (sk) |
| MX (1) | MX9304151A (sk) |
| MY (1) | MY131465A (sk) |
| NO (1) | NO950082L (sk) |
| NZ (1) | NZ254112A (sk) |
| PL (1) | PL307127A1 (sk) |
| SK (1) | SK2895A3 (sk) |
| WO (1) | WO1994001436A1 (sk) |
| YU (1) | YU48193A (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| CA2130078A1 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-17 | Jonas A. Gylys | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| US5521188A (en) * | 1993-09-16 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| US6187790B1 (en) | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
| US6638937B2 (en) * | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
| WO2001017528A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed, Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| EP1244455B1 (en) * | 1999-10-29 | 2009-07-22 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| CA2421885A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| EP1778267A4 (en) * | 2004-07-16 | 2010-01-06 | Nitromed Inc | COMPOSITIONS AND METHODS ASSOCIATED WITH HEART FAILURE |
| EP1984010A4 (en) * | 2006-02-17 | 2010-09-08 | Nitromed Inc | METHOD FOR USE OF HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE |
| EP2024337A4 (en) * | 2006-05-16 | 2011-09-14 | Nitromed Inc | SOLID DOSAGE FORMULATIONS OF HYDRALAZIN COMPOUNDS |
| KR100769298B1 (ko) * | 2006-12-15 | 2007-10-24 | 간사이 페인트 가부시키가이샤 | 교반장치, 교반장치에 부착되는 순환세정장치 및순환세정장치를 구비하는 순환라인시스템 |
| US8445693B2 (en) * | 2008-03-20 | 2013-05-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin II antagonists |
| CN101318934B (zh) * | 2008-07-15 | 2010-09-08 | 东华大学 | 2'-羧基-4'-氟联苯杂螺环酮化合物及其制备和应用 |
| MX2018015247A (es) | 2016-06-29 | 2019-08-12 | Univ Montreal | Heterociclos de biarilmetilo. |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI832520L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| US5102880A (en) * | 1989-05-30 | 1992-04-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US5157026A (en) * | 1989-05-30 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Oxo-purines as angiotensin II antagonists |
| EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
| JPH05504969A (ja) * | 1990-02-13 | 1993-07-29 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類 |
| AU653524B2 (en) * | 1990-06-08 | 1994-10-06 | Roussel-Uclaf | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2673943B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5057522A (en) * | 1990-07-19 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypersensitive N2-tetrazole-β-glucuronide analog |
| CA2047029A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-01-20 | Shieh-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| DE4031601A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-04-23 | Thomae Gmbh Dr K | Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5066586A (en) * | 1990-08-20 | 1991-11-19 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of novel angiotensin II antagonists |
| SE466952B (sv) * | 1990-09-13 | 1992-05-04 | Tetra Pak Holdings Sa | Anordning foer applicering av en materialremsa paa en foerpackningsmaterialbana |
| US5049565A (en) * | 1990-12-07 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for preparing anti-hypertensive products |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
| EP0503838A3 (en) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| TW300219B (sk) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| US5330989A (en) * | 1991-10-24 | 1994-07-19 | American Home Products Corporation | Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives |
-
1993
- 1993-07-03 AT AT93915838T patent/ATE171946T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-03 AU AU45658/93A patent/AU673183B2/en not_active Ceased
- 1993-07-03 JP JP6502961A patent/JPH07508740A/ja active Pending
- 1993-07-03 SK SK28-95A patent/SK2895A3/sk unknown
- 1993-07-03 CZ CZ9547A patent/CZ4795A3/cs unknown
- 1993-07-03 NZ NZ254112A patent/NZ254112A/en unknown
- 1993-07-03 US US08/362,492 patent/US5627191A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-03 HU HU9500043A patent/HUT72086A/hu unknown
- 1993-07-03 CA CA002139930A patent/CA2139930A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-03 PL PL93307127A patent/PL307127A1/xx unknown
- 1993-07-03 WO PCT/EP1993/001774 patent/WO1994001436A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-03 EP EP93915838A patent/EP0649424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-03 DE DE69321471T patent/DE69321471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 IL IL106283A patent/IL106283A0/xx unknown
- 1993-07-08 MY MYPI93001337A patent/MY131465A/en unknown
- 1993-07-09 HR HRGB9218849.9A patent/HRP931044A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 YU YU48193A patent/YU48193A/sh unknown
- 1993-07-09 MX MX9304151A patent/MX9304151A/es unknown
-
1995
- 1995-01-09 FI FI950089A patent/FI950089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-09 BG BG99337A patent/BG99337A/xx unknown
- 1995-01-09 NO NO950082A patent/NO950082L/no unknown
- 1995-01-10 KR KR96700091A patent/KR0137885B1/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2139930A1 (en) | 1994-01-20 |
| PL307127A1 (en) | 1995-05-02 |
| NO950082L (no) | 1995-03-09 |
| CZ4795A3 (en) | 1995-07-12 |
| KR950702560A (ko) | 1995-07-29 |
| HUT72086A (en) | 1996-03-28 |
| US5627191A (en) | 1997-05-06 |
| HRP931044A2 (en) | 1996-12-31 |
| KR0137885B1 (en) | 1998-04-27 |
| MY131465A (en) | 2007-08-30 |
| FI950089A0 (fi) | 1995-01-09 |
| FI950089A (fi) | 1995-03-07 |
| IL106283A0 (en) | 1993-11-15 |
| BG99337A (en) | 1995-09-29 |
| DE69321471D1 (de) | 1998-11-12 |
| HU9500043D0 (en) | 1995-03-28 |
| DE69321471T2 (de) | 1999-03-04 |
| NO950082D0 (no) | 1995-01-09 |
| ATE171946T1 (de) | 1998-10-15 |
| WO1994001436A1 (en) | 1994-01-20 |
| AU673183B2 (en) | 1996-10-31 |
| JPH07508740A (ja) | 1995-09-28 |
| EP0649424B1 (en) | 1998-10-07 |
| AU4565893A (en) | 1994-01-31 |
| MX9304151A (es) | 1994-02-28 |
| NZ254112A (en) | 1997-06-24 |
| EP0649424A1 (en) | 1995-04-26 |
| YU48193A (sh) | 1997-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK2895A3 (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, method of their preparation and pharmaceutical agents which containing thereof | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| FI114983B (fi) | Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi | |
| FI84719B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av sura indolderivat med antiallergiskt aktivitet. | |
| RU2060255C1 (ru) | Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей | |
| NO177265B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler | |
| US5519138A (en) | Phenylalkyl derivatives, with pharmaceutical activity | |
| NO178927B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler | |
| SK279261B6 (sk) | Benzimidazolové deriváty, spôsob ich výroby a farm | |
| FI110512B (fi) | Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi | |
| EP0470543A1 (de) | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| CS36192A3 (en) | Nitrogen hetero cycles, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing said hetero cycles | |
| SK297692A3 (en) | Imidazolylpropene acid substituted derivatives | |
| DE4142366A1 (de) | Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| RU2126401C1 (ru) | Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5283242A (en) | Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| CZ394492A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised | |
| SK106693A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their production and pharmaceutical agents with the content of those | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| EP0560330A2 (de) | Substituierte Benzimidazolylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0625250A (ja) | チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
| SI9300373A (sl) | Substituirani ciklobut-3-en-1.2-dioni | |
| LT3612B (en) | Therapeutic agents |