[go: up one dir, main page]

FI110512B - Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110512B
FI110512B FI945319A FI945319A FI110512B FI 110512 B FI110512 B FI 110512B FI 945319 A FI945319 A FI 945319A FI 945319 A FI945319 A FI 945319A FI 110512 B FI110512 B FI 110512B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ylmethyl
indole
formula
butyl
compound
Prior art date
Application number
FI945319A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI945319A (fi
FI945319A0 (fi
Inventor
Robin D Clark
Alam Jahangir
Lawrence E Fisher
David E Clarke
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/882,390 external-priority patent/US5212195A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI945319A publication Critical patent/FI945319A/fi
Publication of FI945319A0 publication Critical patent/FI945319A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110512B publication Critical patent/FI110512B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

110512
Menetelmä angiotensiini Π:η antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää substituoitujen indoliyhdisteiden ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia angiotensiini Π:η antagonisteina, erityisesti ne ovat tehokkaita sileän lihaksen ja sydänlihaksen supistumisen kontrollissa, erikoisesti sydän-verisuonisairauksien, kuten kohonneen verenpaineen ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, hoitamiseksi. Lisäksi keksinnön mukaisesti 10 valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia munuaisten kroonisen vajaatoiminnan ja ruoansulatuskanavan sairauksien hoitamiseksi ja niillä on prokognitiiviset, ank-siolyyttiset ja antidepressiiviset aktiivisuudet.
Reniini-angiotensiini-systeemi on olennainen fysiologinen mekanismi imettäväisten 15 verenpaineen säätelyssä. Maksa erittää angiotensinogeenia verenkiertoon. Sen jälkeen proteaasi, joka on nimeltään reniini, pilkkoo angiotensinogeenin dekapepti-diksi, joka on angiotensiini I, jonka puolestaan hydrolysoi angiotensiinia muuttava entsyymi (angiotensin converting enzyme = ACE) oktapektidiksi, joka on angiotensiini Π. Angiotensiini I on inaktiivinen verenkiertosysteemissä, mutta angioten-20 siini 11:11a on monia verenkierto-munuais-aktiivisuuksia. Esimerkiksi se stimuloi li- ···· sämunuaiskuorta erittämään aldosteronia, joka aikaansaa sen, että munuaiset « « · • 1 : pidättävät natriumia ja vettä, lisäten verenpainetta. Se aiheuttaa verisuonien ·.· f supistumista. Se myös helpottaa neutrotransmissiota sympaattikushermostoon.
• · · ·.· · 25 Angiotensiini Π:η vaikutuksia, kuten pikkuvaltimoiden verisuonisupistumista, maha- suolialueen sileiden lihasten supistumista, aldosteronin erittymistä, glykogenolyysiä, • · *· “ munuaisten toiminnan muuttumista ja keskushermostovaikutuksia, välittää spesifis- • ♦ ·;·1 ten angiotensiini Π:η reseptorien aktivoituminen sileässä lihaksessa ja sydänlihak- V.: sessa, lisämunuaisen ytimessä, aivoissa, maksassa ja munuaisessa. Angiotensiini • · · ·...· 30 Π:η reseptorit jaetaan alatyyppeihin, esimerkiksi AT-1-ja AT-2-alatyyppeihin. On : selvää, että tautitilat, joihin liittyy angiotensiini Π:η reseptorien aktivoituminen, voitaisiin kätevästi hoitaa yhdisteillä, joilla on angiotensiini Π:η antagonistinen aktiivisuus.
2 110512
Erilaisia angiotensiini Π:η reseptori antagonisteja tunnetaan. Katso esimerkiksi US-patentit nrot 4,333,943, 4,880,804, 5,053,329, 5,124,335 ja EP-patentit 0 245 637, 0 253 310 ja 0 291 969 ja myös julkaisut Wong et ai., Hypertension 15:459 (1990), J.Pharmacol.Exp.Ther. 256:211 (1990) ja Chiu et ah, Biochem.Biophys.Res.Comm.
5 165:196-203 (1989).
Keksintö koskee siten menetelmää kaavan I mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden Z R1
CD
15 jossa kaavassa R1 on (C1-C10)-alleyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)-sykloalkyyli(Ci-C10)-alkyyli, /· ' R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, :“· 20 X on vety, (C,-C10)-alkyyli, halogeeni, -C(0)CF3, -C02R4 tai -C(0)NRsR6, • *.· Y on vety, (Cj-C10)-alkyyli, (C,-C10)-alkoksi, hydroksi, halogeeni tai -C02R4, :.: : Z on vety, (Cj-Cjoj-alkyyli, (C1-C10)-alkoksi tai halogeeni, joissa tähteissä • · · *·* R4 on vety tai (C^C^j-alkyyli, 25 R5 on vety, (C,-CI0)-alkyyli tai -CH2C02R4, • · · R6 on vety tai (Cj-C^j-alkyyli tai • t R5 ja R6 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat ' · ’ · * atsetidiinia, atsolidiinia, piperidiiniä, 4-metyylipiperidiiniä, heksametyleeni- ’ ·; · ’ imiiniä tai heptametyleeni-imiiniä, • ’·· 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolle on · tunnusomaista, että 3 110512 (a) kaavan 1 mukainen yhdiste 5 Z R1
CO
jossa R1, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R9 on jossa R10 on Q-
CN
* · · /· : saatetaan reagoimaan trialkyylitina-atsidin kanssa, jonka jälkeen käsitellään hapolla, :" · 20 tai : (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R\ Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä • · ·: ja X on vety, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa, jonka jälkeen mahdollisesti *·* kaavan R4OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa R4 on (Cj-C^j-alkyyli, tai kaavan 25 R5R6NH mukaisen amiinin kanssa, jossa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, ’ kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1, R2, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, X on -C02R4 tai -C(0)NR5R6 ja R4 on (Cj-C10)-alkyyli ja R5 ja · ' ·' R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai : “ 30 (c) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa farmaseutti- '...' sesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan saamiseksi, tai 4 110512 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola saatetaan reagoimaan hapon kanssa vastaavan vapaan hapon saamiseksi, tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola muutetaan toiseksi kaavan I 5 mukaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäsadditiosuolaksi.
Menetelmissä angiotensiini Π:η reseptoriin liittyvien sairauksien hoitamiseksi imettäväisellä annostetaan imettäväiselle tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai koostumusta, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä. Yhdessä suoritus-10 muodossa angiotensiini Π:η reseptoriin liittyvä sairaus, jota hoidetaan, on sydänve-risuonisairaus, erityisesti kohonnut verenpaine tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Toisessa suoritusmuodossa angiotensiini Π:η reseptoriin liittyvä sairaus, jota hoidetaan, on munuaisten krooninen vajaatoiminta tai ruoansulatuskanavan häiriöt. Vielä eräässä suoritusmuodossa kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää 15 kognitiivisten sairauksien, tuskaisuuden ja depression hoitamiseksi.
Keksinnön kohteena on myös seuraavassa esitetyn kaavan 1 mukainen välituote: S ·' 'pi-" !.·; 2 R1 • · · • · · ·
CO
• · · * 25 • · • · · ;. ” jossa R1, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R9 on M» • · • · * • · £ »"-O-"'- - • 5 110512 jossa R10 on . Q-
CN
Tässä selityksessä: 10 Alkyyli tarkoittaa haarautunutta tai haarautumatonta, tyydyttynyttä hiilivetyketjua, joka sisältää 1-12 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, tert.-butyyliä, n-heksyyliä, n-oktyyliä, n-dekyyliä ja vastaavia.
Alempialkyyli tarkoittaa haarautunutta tai haarautumatonta, tyydyttynyttä 1-10 15 hiiliatomia sisältävää hiilivetyketjua, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopro-pyyliä, tert.-butyyliä, butyyliä, n-heksyyliä, n-dekyyliä ja vastaavia.
SykJoalkyyli tarkoittaa tyydyttynyttä yksiarvoista monosyklistä hiilivetytähdettä, joka sisältää 3-8 hiiliatomia, kuten syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, :··,· 20 sykloheksyyliä, sykloheptyyliä ja syklo-oktyyliä.
• · : j : Sykloalkyylialempialkyyli tarkoittaa edellä määriteltyä sykloakyyliä, johon on ,.J ’ kiinnittynyt edellä määritelty alempialkyyli, kuten syklopropyylimetyyliä, syklopen- ·’ tyylimetyyliä, sykloheksj^ylimetyyliä, 2-sykloheksyylietyyliä, 2-sykloheksyylipro- 25 pyyllä ja vastaavia.
·’ Alempialkoksi tarkoittaa lyhmää -O-R, jossa R on alempialkyyli ja tarkoittaa samaa v.: kuin edellä.
: 30 Käsite halo tarkoittaa fluoria, bromia, klooria tai jodia, ellei toisin mainita.
6 110512 Käsite inertti orgaaninen liuotin tai inertti liuotin tarkoittavat liuotinta, joka siinä yhteydessä kuvatuissa reaktio-olosuhteissa on on inertti [näitä ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni, asetonitriili, tetrahydrofuraani (THF), dimetyyliformamidi (DMF), kloroformi (CHCl3), metyleenikloridi (tai dikloorimetaani tai CH2C12), 5 dietyylieetteri, etyyliasetaatti, asetoni, metyylietyyliketoni, metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, tert.-butanoli, dioksaani, pyridiini ja vastaavat]. Ellei nimenomaan toisin mainita, keksinnön mukaisissa reaktioissa käytetyt liuottimet ovat inerttejä liuottimia.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat emäsadditiosuoloja, koska niissä esiintyy lH-tetratsol-5-yyliryhmä ja/tai -C02H-iyhmä. Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tarkoittaa mitä tahansa suolaa, joka saadaan epäorgaanisesta tai orgaanisesta emäksestä, joka valitaan niin, ettei se ole biologisesti tai muulla tavoin epäsopiva Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tarkoittaa tällaisten emäsadditiosuolojen 15 kationia. Kationeita, jotka saadaan epäorgaanisista emäksistä, ovat natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium ja vastaavat. Kationeita, jotka saadaan orgaanisista emäksistä, ovat sellaiset, jotka muodostuvat primaarisista, sekundaarisista ja tertiaarisista amiineista, kuten isopropyyliamiini, dietyyliamiini, f : trimetyyliamiini, pyridiini, sykloheksyyliamiini, eteenidiamiini, monoetanoliamiini, • * · •'' ·" 20 dietanoliamiini, trietanoliamiini j a vastaavat.
• · • · i.i : Mahdollinen tai mahdollisesti tarkoittaa, että sitä seuraava kuvattu tapahtuma tai olosuhteet voivat esiintyä tai olla esiintymättä ja että kuvaukseen sisältyy tapaukset, • · · • * * joissa mainittu tapahtuma tai olosuhteet esiintyvät, ja tapaukset, joissa näin ei ole.
25 Esimerkiksi jonka jälkeen vapaa happo mahdollisesti muutetaan emäsadditiosuo- • · » ; _ · läksi tarkoittaa, että mainittu muuttaminen voidaan suorittaa tai olla suorittamatta • · ”* kuvatun menetelmän kuuluessa keksinnön piiriin ja että keksintö koskee niitä mene- telmiä, joissa vapaa emäs muutetaan additiosuolaksi ja niitä menetelmiä, joissa sitä * ·; ·' ei tehdä.
:’*· 30 t » 110:512 7 Käsite imettäväinen tarkoittaa ihmisiä ja kaikkia koti- eläin ja villieläin imettäväisiä, mukaan lukien karja, hevoset, sika, lammas, vuohet, koirat, kissat, kaniinit ja vastaavat.
5 Tässä käytetty käsite hoito kattaa imettäväisen, erityisesti ihmisen, sairauden minkä tahansa hoidon ja siihen kuuluvat: (i) sairauden esiintymisen ehkäisy potilaalla, joka voi olla altistunut tälle sairaudelle mutta jonka ei vielä ole diagnosoitu saaneen sitä, (ii) sairauden estäminen, t.s. sen kehittymisen pysäyttäminen, tai 10 (iii) sairauden parantaminen, t.s. sairauden regression aikaansaaminen.
Käsitteen sairaustila, jota hoito angiotensiini II: n antagonistilla lievittää käyttö tässä kattaa kaikki sairaustilat, joita alalla yleisesti tiedetään olevan hyödyllistä hoitaa angiotensiini Π:η antagonisteilla, ja niitä sairaustiloja, joiden hoidon on 15 havaittu olevan erityisen edullista kaavan I mukaisilla spesifisillä yhdisteillä. Näitä sairaustiloja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, sydän-verisuonisairaudet, kuten kohonnut verenpaine ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisten krooninen vajaatoiminta, kognitiiviset ja affektiiviset sairaudet, ja ruoansulatuskanavan -sairaudet, esimerkiksi inflammatorinen suolisairaus.
20 • · · • Käsite q.s tarkoittaa, että määrää lisätään esitetyn toiminnan saavuttamiseksi, esim.
;.· · liuoksen määrä saatetaan haluttuun tilavuuteen (t.s. 100 %:ksi).
t«n * · · ’.1 1 Käsite tehokas määrä tarkoittaa annosta, joka on riittävä huolehtimaan hoidettavana 25 olevan sairaustilan hoidosta. Tämä määrä vaihtelee riippuen potilaasta, sairaudesta • · * · · '; ' · ja suoritetusta hoidosta.
• » s » i V." Kaavan I mukaisten yhdisteiden nimitys ja numerointi on esitetty seuraavassa.
» · · • » ’·· 30 Tetratsoliryhmä kuvataan vetyatomi 1-asemassa.
• I
δ 110512 Λ 1 4 Ν"^ΧΝΗ \ _ / N—Ν 3 2 5
Kuitenkin tetratsoliiyhmä on tautomeerinen ja sen seurauksena vety voi olla missä tahansa asemista 1, 2, 3 ja 4.
3 2 10 3 ’_2 1 5 N. 2" 3" 5 ' 6 ' 6" 5" 15
Edellä esitetty rakenne on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste numeroidaan seuraavalla tavalla:
I"! 20 Y
4 h Y—(j_ n 2 * · · I j /o ” "ϊ z 7 fe1 25 cd • · · '· *· Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -C02H, Y ja Z ovat vety, R1 on n-butyyli • * jaR2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, on nimeltään: • · V.: 1 -(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo.
30 » » 2 » · 9 110512
Kaavan I mukaisten yhdisteiden perheessä yhden edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, X on -C02R4 ja Z on vety. Tämän ryhmän sisällä yhden edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R1 on haarautunut tai haarautumaton, tyydyttynyt hiilivety, 5 erityisesti yhdisteet, joissa R4 on vety, ja vielä erityisesti yhdisteet, joissa R1 on n-butyyli. Toinen edullinen ryhmä on yhdisteet, joissa R1 on haarautunut tai haarautumaton, tyydyttynyt hiilivety, joka on substituoitu sykloalkyyIillä, erityisesti yhdisteet, joissa R4 on vety, ja vielä erityisesti yhdisteet, joissa R1 on syklopropyy-limetyyli tai sykloheksyylimetyyli.
10 Tällä hetkellä kaikkein edullisimmat yhdisteet ovat: l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori-indoli- 3-karboksyylihappo; l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-3-trif-15 luoriasetyyli-indoli; ja l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo.
*:·. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 20 • » I Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistus ·:"· Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat kuten edellä kaavan I yhteydessä » · · V · on määritelty ja jotka on identifioitu kaavalla Ia, voidaan valmistaa kaavan 11 tai 25 12 mukaisista välituotteita, joiden valmistus on esitetty seuraavassa reaktiokaavios- t · sai.
• · ·
Reaktiokaavio I
* · » · * .··· 0
γ—H- . Y—h II
• Vaihe 1 nh2 ' tl\ nh ocCch3>3 z ch3 ch3 C4D C5^ 110512 ! H3Cv ,och3 c3j —"ς-3-° r_örxjtysr
Vaihe 2 0 OCCCH353 C?}
Vaihe 3 -Π f Υ—4- C73 -► Z 'i
H
C8) ce> -J^_.
Z 1 1
:': R
:*·: ζ 9D
i·: : Vaihe 5 >^Γ\/Β(:οη}2
..:; ¢93 -► T—b . I L I
iT: V·: C 303 »at * * t · :’": Vaihe 6 .7 C103 -* Y_JL T ]1 f | z ...· R1 c m 11 110512
Vaihe 7 / R1 °
-"iiXjSJ
Z I
5 R1
C12D
joissa kaavoissa R1, R10, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
10 Lähtöaineet
Kaavan 4 mukaiset lähtöaineina käytetyt substituoidut aniliiniyhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa olevia, esimerkiksi Aldrich Chemical Company'sta. Vaihtoehtoisesti kaavan 4 mukaiset substituoidut aniliiniyhdisteet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavissa olevista aniliineista tavanomaisin keinoin.
15
Kaavan 6 mukainen reagoiva aine N-metyyli-N-metoksi-p-bromifenyyliasetyy-liamidi, jota käytetään reaktiokaavion I vaiheessa 2, voidaan valmistaa yleisen menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet Nahm, S. ja Weinreb, S. julkaisussa *·*: Tet.Lett. 22:3815-3818 (1981). Kaikkein mieluimmin tämä amidi valmistetaan *:··: 20 seuraavalla tavalla: I · I • · CH, : .·. ^ S0CH,
jiT —► j\\ —► JiT U
25 . . C13D CU) C6) » * · * » » • · · » i · V.: N-metyyli-N-metoksi-p-bromifenyyliasetyyliamidin (6) valmistuksen vaiheessa 1 > t i käytetään kaavan 13 mukaisena lähtöaineenap-bromifenyylietikkahappoa, joka on 30 kaupallisesti saatavissa oleva, esimerkiksi Aldrich Chemical Company'sta.
I i I t · • · • · · 12 110512
Aluksi lisätään oksalyylikloridia p-bromifenyylietikkahapon (13) ekvimolaariseen määrään inertissä liuottimessa, mieluimmin metyleenikloridissa, noin huoneen lämpötilassa mukana käytetään katalyyttistä määrää dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia, jonka jälkeen tuote, joka on p-bromifenyyliasetyyli-5 kloridi (14), eristetään tavanomaisilla keinoilla.
Sen jälkeen p-bromifenyyliasetyylikloridi (14) liuotetaan inerttiin liuottimeen, mieluimmin metyleenikloridiin, jäähdytetään ja saatetaan reagoimaan N-metyyli-O-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa samassa inertissä liuottimessa, 10 mieluimmin metyleenikloridissa, mukana käytetään tertiääristä amiinia, mieluimmin trietyyliamiinia. Tuote, joka on N-metyyli-N-metoksi-p-bromifenyyliasetyyliamidi (6), eristetään tavanomaisilla keinoilla.
Reaktiokaavion I vaiheessa 6 käytetty 2-syanobromibentseeni on kaupallisesti 15 saatavissa oleva, mm. Aldrich'ilta.
Vaiheessa 8 käytetty trialkyylitina-atsidi valmistetaan kuten Kricheldorf ja Leppert ovat kuvanneet julkaisussa Synthesis, s. 329-220 (1976).
• * · • · • · '···: 20 Kaavan 5 mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan 5 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 4 mukainen yhdiste saatetaan • · • i j reagoimaan noin 1-2 mooliekvivalentin, mieluimmin nom 1 mooliekvivalentin, ...‘j* kanssa di-tert.-butyylidikarbonaattia inertissä liuottimessa (kuten eetterissä, dikloori- » « · V · metaanissa tai tetrahydrofuraanissa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa). Reaktio 25 suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 6Ö-100 °C, mieluimmin noin 80 °C:ssa, noin » · # · · 2-6 tunnin, mieluimmin 4 tunnin ajan. Kim reaktio on tapahtunut suurin piirtein • · ··' kokonaan, kaavan 5 mukainen tert.-butyy 1 ikarbamaatti eristetään tavanomaisin :t:,: keinoin.
• · • · 30 Kaavan 7 mukaisten yhdisteiden valmistus i Kaavan 7 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 5 mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan noin 2 mooliekvivalentin kanssa vahvaa emästä (kuten butyyliliti- 13 110512 umia, mieluimmin sek.-butyylilitiumia), eetteriliuottimessa (kuten diglymessä, eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa) lämpötilassa, joka on noin -30 °C:sta -50 °C:seen, mieluimmin noin -40 °C. Emäslisäyksen jälkeen lämpötila alennetaan noin -70 - -100 °C:seen, mieluimmin noin -75 °C:seen.
5 Näin muodostunut litiumdianioni lisätään noin 1-1,5 mooliekvivalenttiin, mieluimmin noin 1 mooliekvivalenttiin kaavan 6 mukaista yhdistettä (N-metyyli-N-metoksi-/?-bromifenyyliasetyyliamidia) eetteriliuottimessa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa, lämpötila pidetään noin -80 - -50 °C:ssa, mieluimmin noin -60 °C:ssa, noin 5 10 minuutin - 1 tunnin, mieluimmin noin 10 minuutin ajan. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, syklisoimaton välituote eristetään tavanomaisin keinoin ja liuotetaan inerttiin aproottiseen liuottimeen (kuten eetteriin, tetrahydrofuraaniin tai metyleenikloridiin, mieluimmin metyleenikloridiin) ja lisätään noin 0,1-2 moo-liekvivalenttia, mieluimmin noin 1 mooliekvivalentti trifluorietikkahappoa. Reaktio 15 suoritetaan noin huoneen lämpötilassa noin 5 minuutin - 1 tunnin, mieluimmin noin 30 minuutin ajan. Kim reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 7 mukainen tert.-butyylikarboksi-indoli eristetään tavanomaisin keinoin.
... Kaavan 8 mukaisten yhdisteiden valmistus • · • · . 20 Kaavan 8 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 7 mukainen yhdiste saatetaan • · · · • · .. . reagoimaan emäksen (kuten kaliumhydroksidin, ammoniumhydroksidin tai natrium- • · : .·. hydroksidin, mieluimmin natriumhydroksidin)) ylimäärän kanssa vedessä ja orgaa- • · · • M » ,;. nisessa liuottimessa (kuten metanolissa, propanolissa tai etanolissa, mieluimmin • · · · etanolissa) lämpötilassa, joka on noin 50 °C - palautuslämpötila, mieluimmin noin • · · 25 palautuslämpötila, 4-10 tunnin, mieluimmin 6 tunnin ajan. Kun reaktio on tapahtu- ; * ·. j nut suurin piirtein kokonaan, kaavan 8 mukainen 2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli » · * ‘ ‘ ‘; eristetään tavanomaisin keinoin.
* I · • · · » · * · * · > » ·
* I
♦ · 14 110512
Kaavan 9 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (C1-C}0)-aIkyyli, (C3-Cs)-sykloaI-kyyli tai (C3-C8)sykIoakyyli-(Cj-C10)-alkyyli valmistus
Kaavan 9 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai 5 (C3-Cg)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli valmistus valmistamiseksi kaavan 8 mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalentin kanssa alkalimetallihydridiä (kuten litiumhydridiä, kaliumhy-dridiä tai natriumhydridiä, mieluimmin natriumhydridiä) polaarisessa liuottimessa (kuten asetamidissa, DMSO:ssa (dimetyylisulfoksidi) tai DMF:ssä (dimetyyliforma-10 midi), mieluimmin DMF:ssä). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -10 °C:sta 20 °C:seen, mieluimmin noin 0 °C:ssa, noin 5 minuutin - 1 tunnin, mieluimmin noin 10 minuutin ajan. Sen jälkeen näin muodostunut anioni saatetaan reagoimaan noin 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1 mooliekvivalentin, kanssa (C,-C10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (Cj-C^sykloakyyli-^-Cjoj-alkyylihalogenidia, 15 mieluimmin (Q-Cjoj-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C,0)-alkyylijodidia, noin 15-60 minuutin, mieluimmin noin 30 minuutin ajan. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 9 mukainen l-(C,-C10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykIoalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli-2-(p-bromifenyylimetyy- ... li)indoli, jossa R1 on (Q-C^j-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli- • · .. . 20 (Cj-Ck,) -alkyyli, eristetään tavanomaisin keinoin.
»··* • * * · ; ^ Kaavan 10 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (C1-C10)-aIkyyIi, (C3-C„)-sykloaI- • a · ,;. kyyli tai (Q-Cgjsykloakyyli-iCj-Cjpj-alkyyli, valmistus • * · * .
, ’ j ·. Kaavan 10 mukaisen yhdisteen, jossa R on (C l-C,o) -alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli 25 tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli, valmistamiseksi kaavan 9 mukainen yhdiste, jossaR1 on (C,-C10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C]-C10)- ·*”: alkyyli, saatetaan ensin reagoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 • · · ,·*,·, mooliekvivalentin, kanssa alkyylilitiumemästä, mieluimmin n-butyylilitiumia, eette- • · · ,···, riliuottimessa (kuten eetterissä, monoglymessä tai tetrahydrofuraanissa, mieluimmin * · 30 tetrahydrofuraanissa). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -100 °C - -50 °C, t · i · · mieluimmin noin -70 °C, noin 5 minuutin - 1 tunnin, mieluimmin noin 15 minuutin » » • · ajan. Sen jälkeen näin muodostunut anioni saatetaan reagoimaan noin 1-2 mooliek- 15 110512 vivalentin, mieluimmin noin 1,5 mooliekvivalentin, kanssa alkyyliboraattia (kuten trietyyliboraattia, trimetyyliboraattia tai tributyyliboraattia, mieluimmin tributyylibo-raattia), reaktioseoksen annetaan lämmetä noin 0 °C:seen. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 10 mukainen 2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylime-5 tyyli]indoli, jossa R1 on (C,-C10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyy-li-(C1-C10)-alkyyli, eristetään tavanomaisin keinoin.
Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-Cg)-sykIoal-kyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli, valmistus 10 Kaavan 11 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Q-Cjoj-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (Cj-Cjjsykloakyyli-iCj-CKjj-alkyyli, valmistamiseksi kaavan 10 mukainen yhdiste, jossa R1 on (C,-C10)-al kyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(Ci-CJ -alkyyli, saatetaan reagoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalentin kanssa kaavan R10HHalo (jossa R10 tarkoittaa samaa kuin 15 edellä ja Halo on kloori, bromi tai jodi), mieluimmin R10Br mukaista yhdistettä (esimerkiksi l-syano-2-halobentseeniä, mieluimmin l-syano-2-bromibentseeniä) ja mukana käytetään siirtymämetallikatalyyttiä (kuten di-[trifenyylifösfnni]palladi-umkloridia, palladium/hiiltä tai tetrakis[trifenyylifosfiini]palladiumia, mieluimmin tetrakis[trifenyylifosfiini]palladiumia). Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa • · • · , 20 (kuten tetrahydrofuraanissa, etanolissa ja/tai tolueenissa, mieluimmin tolueenin ja * t .. . etanolin seoksessa) mukana käytetään ylimäärin mietoa emästä, (kuten natrium- tai • * • · . ^! kaliumkarbonaattia, tai natriumbikarbonaattia, mieluimmin natriumkarbonaattia).
• * » V Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 60 °C:sta palautuslämpötilaan, mieluim- «·«· min palautuslämpötilassa, 6-48 tunnin, mieluimmin noin 24 tunnin ajan. Kun I | « 25 reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 11 mukainen indoli, jossa R1 j on (C,-C10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (Cj-Cgjsykloakyyli^CVCjoj-alkyyli, > · •' “. eristetään tavanomaisin keinoin.
t i <
• I
> · · * I · ,···, Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (Cj-Cuj-alkyyli, (C3-Cg)-sykloaI- * i 30 kyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(CrC10)-alkyyli ja X on -C02H, valmistus t * * * * 1
Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli
I I
: · tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli ja X on -C02H, valmistamiseksi kaavan 11 16 110512 mukainen yhdiste, jossa R11 on (C^-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-Csjsykloakyyli-iCj-Cjoj-alkyyli, saatetaan reagoimaan 1-3 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,5 mooliekvivalentin, kanssa fosgeenia. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa (kuten eetterissä, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, 5 mieluimmin tetrahydrofuraanissa) lämpötilassa, joka on -20 °C:sta 10 °C:seen, mieluimmin noin 0 °C:ssa noin 8-48 tunnin ajan, mieluimmin yön yli. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 12 mukainen 3-karboksi-indoli, jossa R1 2 3 on (C,-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli ja X on -C02H, eristetään tavanomaisin keinoin.
10
Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (Cj-C10)-aI kyyli, (C3-C8)-sykloal-kyyli tai (C3-Cs)sykloakyyli-(Cj-C10)-alkyyli ja X on -C02R4, valmistus
Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Ci-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli ja X on -C02R4, jossa R4 on (C,-C10)-alkyyli, 15 valmistamiseksi kaavan 12 mukainen yhdiste, jossa X on -COC1, dikloorime- taanissa, valmistettu edellä esitetyllä tavalla, jäähdytetään 0-10 °C:seen, mieluimmin noin 5 °C:seen ja saatetaan reagoimaan kaavan R4OH mukaisen alkoholin, jossa R4 on (Ci-C10)-alkyyli, kanssa. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 12 mukainen 3-(karboalempialkoksi)indolijohdannainen, jossa R1 • ·
.1 . 20 on (CrC10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai ^-Cgjsykloakyyli-iCj-Cioj-alkyyli ja X
• · « · * i .. . on -COjR4, jossa R4 on (Cj-C^j-alkyyli, eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin • · • '! keinoin, mieluimmin kromatografisesti.
• · · 11· ·
f · I
* * * * 1
Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R on (Cj-CjJ-alkyyli, (C3-C8)-sykloal- « 25 kyyli tai (Q-CgJsykloakyyli-iCj-C^j-alkyyli ja X on -CONRsR6, valmistus
Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (C^C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli
* I
'": tai (C3-C8)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli ja X on -CONR5R6, jossa R5 ja R6 tarkoitta- i · · , *, ·. vat samaa kuin edellä, valmistamiseksi käytetään edellä esitettyä menetelmää siten, * * * i · ," *. että kaavan R4OH mukainen alkoholi korvataan kaavan R5R6NH mukaisella t » « i » ,, * 30 amiinilla.
t < I « · •
1 I
2 t t 3 • t 4
i » I
17 110512
Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (C1-C10)-aIkyyIi, (C3-Cg)-sykIoal-kyyli tai (Q-CJsykloakyyli^Cj-Cjoj-alkyyli ja X on -COCF3, valmistus Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (CVC^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli ja X on -COCF3, valmistamiseksi kaavan 11 5 mukainen yhdiste, jossa R1 on alempialkyyli, saatetaan reagoimaan 1-1,5 moo-liekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalentin, kanssa trifluorietikka-happoanhydridiä. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa (kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai DMF.ssä, mieluimmin DMF:ssä) lämpötilassa, joka on -10 °C:sta 20 °€:seen, mieluimmin noin 0 °C, noin 5-30 minuutin, mieluimmin noin 10 10 minuutin ajan. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 12 mukainen 3-trifluoriasetyyli-indoli, jossa R1 on (C,-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloal-kyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli ja X on -COCF3, eristetään tavanomaisin keinoin.
15 Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (Q-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloal-kyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C, -c10) -alkyyli ja X on Halo, valmistus
Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Ci-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(Cj-C10)-alkyyli ja X on Halo, valmistamiseksi kaavan 11 mukainen yhdiste, jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3- » 20 C8)sykloakyyli-(Cj-Ci0)-alkyyli, saatetaan reagoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalentin, kanssa N-halosukkinimidiä. Reaktio suori- • :*: tetaan aproottisessa liuottimessa (kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai DMF:ssä, *:· mieluimmin DMF.ssä) lämpötilassa, joka on 0 °C:sta 30 °C:seen, mieluimmin noin 20 °C, noin 5-30 tunnin, mieluimmin noin 16 tunnin ajan. Kim reaktio on tapahtu-25 nut suurin piirtein kokonaan, kaavan 12 mukainen 3-haloyhdiste, jossa R1 on (Cj- • · C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-Ci0)-alkyyli ja X on ... ’ Halo, eristetään tavanomaisin keinoin.
Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden vaihtoehtoinen valmistus :\>t 30 Vaihtoehtoisesti kaavan 11 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös kuten % ; * ’ ‘; seuraavassa reaktiokaaviossa IA esitetään.
18 110512
Reaktiokaavio IA
5
Vaihe 1 γ_fj_ I V) -- Υ--f- y S ηΒ u 3 ~y^{ ι
/ V ζ R
10 C15 D C153 R10
Vaihe 2 „ "· · O —· P^Pvx k Z fil \\ /)
Br -( R10 C17) C11) 20 •, I · joissa kaavoissa R1 on (CpCpj-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli- ..!: ’ (CpQoj-alkyyli ja R10, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
• · · 2 5 Lähtöaineet • · ’· "· Kaavan 15 mukaiset lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavissa olevia, esimerkiksi • t ·;·* Aldrich Chemical Company'sta • · · • · ’···* Kaavan 17 mukaiset lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavissa olevia, esimerkiksi : ’·· 30 Lancaster Chemicals'ilta tai ne voidaan valmistaa kuten esimerkissä 17 esitetään tai • · · :: kaavan 20 mukaisista yhdisteistä alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi 19 110512 pelkistämällä kaavan 20 mukainen yhdiste alkoholiksi ja muuttamalla se poistoryh-mäksi, esimerkiksi metaanisulfonaatiksi, bromiksi tai vastaavaksi.
Kaavan 16 mukaisten yhdisteiden valmistus 5 Kaavan 16 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Q-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli, valmistamiseksi kaavan 15 mukainen yhdiste, jossa R1 on (CrC10)-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(CrCJ -alkyyli, saatetaan ensin reagoimaan noin 1 mooliekvivalentin kanssa n-butyylilitiumia. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa (kuten eetterissä, 10 tetrahydrofuraanissa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa), johon on sekoitettu heksametyylifosforiamidia (10%:ista), lämpötilassa, joka on -10 °C:sta 5 °C:seen, mieluimmin noin -5 °C, noin 30 minuutin ajan. Sen jälkeen muodostunut anioni saatetaan regoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalentin, kanssa tributyylitinakloridia noin 1 tunnin ajan suunnilleen huoneen lämpötilas-15 sa. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 16 mukainen yhdiste, jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(Ci-C10)-alkyyli, eristetään tavanomaisin keinoin.
‘j': Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistus • ’:··· 20 Kaavan 11 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli !*·": tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli, valmistamiseksi kaavan 16 mukainen li; yhdiste, jossa R1 on (Q-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli- .(Cj-Cjq) -alkyyli, saatetaan reagoimaan 1-1,5 mooliekvivalentin, mieluimmin noin • · · v · 1,1 mooliekvivalentin, kanssa kaavan 17 mukaista yhdistettä (jossa R10 tarkoittaa 1 samaa kuin edellä) ja mukana käytetään siirtymämetallikatalyyttiä (kuten di- • » '. ·: [trifenyylifosfiinijpalladiumkloridia, palladium/hiili-katalyyttiä tai tetrakisftri- t » ···* fenyylifosfiinijpalladiumia, mieluimmin tetrakis[trifenyylifosfiini]palladiumia).
* · :· Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa (kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä, ·...· dimetoksietaanissa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa) lämpötilassa, joka on 50 ; ’ ·,. 30 °C:sta palautuslämpötilaan, mieluimmin suunnilleen palautuslämpötilassa 30 : (: minuutin - 8 tunnin, mieluimmin noin 2 tunnin ajan. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 11 mukainen indoli, jossa R1 on (Cj-C10)-alkyyli, 20 110512 (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C,-C10)-alkyyli, eristetään tavanomaisin keinoin.
II Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden vaihtoehtoinen valmistus 5 Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa X on -C02H, voidaan valmistaa myös kaavan 12a mukaisista välituotteista (kaavan 12 mukainen yhdiste, jossa X on -C02H), joiden valmistus on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa IB.
• « · • · »il» • · • · · • I I I I I · • I I t • I I I 1 I I I II» * · · » ·
I · I
· • · 21 110512
Reaktiokaavio IB
co2h co2h 5 Vaihe 1 7—ff- j^y -► 7—fj- (^7 k if z a z r1 (13) (19) 10 R10 co2h
Φ Vaihe 2 /°H
—-
/v O
CHO V_7 P10 (20) (21)
. . C07I
:: / 20 Vaihe 3 y z Rl 4_j/ ·;:: v° : C 12a) 25 • · · « * : : : joissa R1 on (Cj-Cjoj-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(Cj-C10)- alkyyli ja R10, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
30 22 110512 Lähtöaineet
Kaavan 18 mukaiset lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavissa olevia, esimerkiksi Aldrich Chemical Companyltä. Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa tavanomai-5 seen tapaan, esimerkiksi menetelmillä, jotka kuvataan julkaisuissa Synthesis,
Voi. 10, s. 871 (1991) tai Organic Preparations and Procedures, Nro 2, Voi. 4, s. 297 (1970).
Kaavan 20 mukainen reagoiva aine, jossa R10 on 2-syanofenyyli ja jota käytetään 10 reaktiokaavion IA vaiheessa 2, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Hr Br B(0H)2 Λ Λ Λ ζΧ· CHO yX CH0 0 o
\-! CHO
*:·. (22) (23) (24) (20) *:··: 20 ·.· · Kaavan 23 mukaisten yhdisteiden valmistus ..li’ Kaavan 20 mukaisen 4-substituoidun aldehydin valmistuksen vaiheessa 1 4-bromi- • « · '.· · bentsaldehydi (22) (joka on kaupallisesti saatavissa oleva, esimerkiksi Aldrich 25 Chemical Company'sta) saatetaan reagoimaan eteeniglykolin kanssa inertissä ’* ” liuottimessa, mieluimmin tolueenissa, palautuslämpötilassa noin 2 tunnin ajan, •; · ’ mukana käytetään happokatalyyttiä, mieluimmin /?-tolueenisulfonihappoa, jonka jäl- .:. · keen kaavan 23 mukainen eteeniketaali eristetään tavanomaisin keinoin.
: *.. 30 Kaavan 24 mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan 23 mukaisen yhdisteen liuos kuivassa eetteriliuottimessa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa, jäähdytetään -60 °C:seen ja lisätään ekvivalentti määrä n- 23 110512 butyylilitiumia (mieluimmin heksaanissa). Sen jälkeen seosta sekoitetaan -70 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen muodostuu suspensio. Sitten suspensioon lisätään -70 °C:ssa tributyyliboraattia. Seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia, samalla kun se vähitellen lämpenee 0 °C:seen, jonka jälkeen kaavan 24 mukainen dihydroksiboraa-5 nijohdannainen eristetään tavanomaisin keinoin.
Kaavan 20 mukaisten yhdisteiden valmistus
Sen jälkeen kaavan 20 mukainen yhdiste saadaan sekoittamalla seosta, jossa on kaavan 24 mukaista yhdistettä, 2-bromibentsonitriiliä, tetrakis(trifenyylifosfn-10 ni)palladium(0):ta ja natriumkarbonaattia inertissä liuottimessa, mieluimmin tolueenissa, palautuslämpötilassa 24 tuntia. Kaavan 20 mukainen yhdiste eristetään sen jälkeen tavanomaisin keinoin.
Kaavan 19 mukaisten yhdisteiden valmistus 15 Kaavan 19 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 18 mukainen yhdiste lisätään ensin NaH:n suspensioon inertissä liuottimessa, mieluimmin DMFissä, jäähau-teessa. Paksuntuneeseen suspensioon lisätään 0 °C:ssa noin 1-1,5 mooliekvivalent-tia, mieluimmin noin 1,1 mooliekvivalenttia, kaavan R’halo, jossa halo on kloori, bromi tai jodi, mukaista (Ci-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyy-20 li-iC^Cjoj-alkyylihalogenidia. Seosta sekoitetaan sen jälkeen noin 0-30 °C:ssa, • mieluimmin suunnilleen huoneen lämpötilassa, noin 6-20 tuntia, mieluimmin noin i.j | 10 tuntia. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan 19 mukainen 3-karboksi-indoli, jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)syk- • · · ·.· : loakyyli-(Ci-C10)-alkyyli, eristetään tavanomaisin keinoin. 1 2 3 4 5 6 2 • · * · · ’· Kaavan 21 mukaisten yhdisteiden valmistus • · 3 ·;·* Kaavan 21 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi di-isopropyyliamiini inertissä liuot- 4 I · 5 V,* timessa, mieluimmin tetrahydrofuraanissa, jäähdytetään ensin -50 °C:seen argonat- *...· mosfäärissä. Tähän liuokseen lisätään n-butyylilitiumia ja liuoksen lämpötila 6 säädetään -40 °C:seen. Sen jälkeen tähän liuokseen lisätään kaavan 19 mukaista ‘tt · yhdistettä samalla jatkuvasti sekoittaen noin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen kaavan 21 mukainen yhdiste eristetään tavanomaisin keinoin.
24 110512
Kaavan 12a mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan 12a mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan 21 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan trietyylisilaanin ja booritrifluoridieteraatin kanssa inertissä Iiuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Seosta sekoitetaan 6-10 tuntia huoneen 5 lämpötilassa. Näin valmistettu kaavan 12a mukainen yhdiste eristetään tavanomaisin keinoin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 10 A. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on (Q-C^-alkyyli, (C3-C,)- sykloalkyyli tai (Cj-CJsykloakyyli-iCj-CjJ-alkyyli ja R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, valmistus
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on (Q-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-C8)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli ja R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-15 yylimetyyli, on esitetty kaavalla Ia ja ne voidaan valmistaa kaavan 11, 12 tai 12a mukaisista välituotteista seuraavassa esitetyn reaktiokaavion VI mukaisesti.
Reaktiokaavio VI
! /v. * r7 20 Cl 13 tai C123 tai d2»3 -► Y_fj_^]-if f\' • · · 7 -
• · · · H
* I · ciaj • » · i * » » 1 2 3 4 5 6 jossa R7on 2-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli ja R1, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin 2 > · ' = ‘: edellä.
• » 3 ♦ 4 v.: Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on lH-tetratsol-5-yyli, valmistus 5
Kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R7 on lH-tetratsol-5-yyli, valmistamiseksi 6 kaavan 11, 12 tai 12a mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan noin 1-10 mooliek-vivalentin, mieluimmin noin 5 mooliekvivalentin, kanssa trialkyylitina-atsidia, mieluimmin tributyylitina-atsidia, inertissä Iiuottimessa (kuten heksaanissa, bent- 25 110512 seenissä tai ksyleenissä, mieluimmin ksyleenissä). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 80-150 °C, mieluimmin noin palautuslämpötilassa, noin 8-48 tuntia, mieluimmin noin 20 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään noin 0 °C:seen ja lisätään happoa (kuten kaliumfluoridi-tetrafluoriboorihappo/dietyylieetteri-kompleksia, 5 rikkihappoa tai kloorivetyhappoa, mieluimmin kloorivetyhappoa tai kaliumfluoridi-tetrafluoriboorihappo/dietyylieetteri-kompleksia) ja sekoitetaan vielä 5-60 minuuttia, mieluimmin noin 15 minuuttia. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, kaavan Ia mukainen indoli eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin.
10
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on (C,-C10)-alkyyli, valmistus
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on (C]-C10)-alkyyli, valmistus voidaan suorittaa muuttamalla sopivasti edellä esitettyjen reaktiokaavioiden lähtöaineita.
15
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on halo, valmistus
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on halo, valmistus voidaan suorittaa halogenoimalla sopiva välituote edellä esitetyissä reaktiokaavioissa.
• · * • » • · 20 M · • Yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen • · | Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan t tehdä haluttaessa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten • * t ’ esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväskromatografisesti, 1 2 3 4 5 6 ohutkerroskromatografisesti, paksukerroskromatografisesti, preparatiivisella matala- 2 • · • » · * > ’; tai korkeapaine-nestekromatografialla tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopi- • * 3 ·;** vien erotus- ja eristämismenetelmien spesifisten kuvausten suhteen viitataan jäl- 4 ·.·,· jempänä esitettyihin esimerkkeihin. Kuitenkin on tietysti selvää, että myös muita 5 *... ‘ ekvivalentteja erotus- ja eristämismenetelmiä voidaan käyttää.
6
• I
* « 26 110512
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi emäsadditiosuolaksi, koska niissä esiintyy hapan tetratsoliryhmä ja eräissä tapauksissa, koska niissä esiintyy karboksyyliryhmä. Tällaiset suolat voidaan valmistaa joko epäorgaanisista 5 tai orgaanisista emäksistä. Epäorgaanisista emäksistä saatuihin suoloihin kuuluvat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, rauta(2)-, sinkki-, kupari-, mangaani(2)-, aluminium-, rauta(3)- ja man-gaani(3)-suolat ja vastaavat. Orgaanisista emäksistä saatavia suoloja ovat, nähin kuitenkaan rajoittumatta, primaaristen, sekundaaristen ja tertiaaristen amiinien, 10 substituoidujen amiinien, mukaan lukien luonnollisesti esiintyvien substituoitujen amiinien ja syklisten amiinien suolat, mukaan lukien isopropyyliamiini, trimetyy-liamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyy-liaminoetanoli, trometamiini, lysiini, arginiini, histidiini, kofeiini, prokaiini, hydrabamiini, koliini, betaiini, eteenidiamiini, glukosamiini, N-alkyyliglukamiinit, 15 treobromiini, puriinit, piperatsiini, piperidiini, N-etyylipiperidiini ja vastaavat.
Muuttaminen tapahtuu mieluimmin käsittelemällä vapaa yhdiste inertissä orgaanisessa liuottimessa stökiömetnsellä määrällä sopivaa emästä inertissä orgaanisessa *·': liuottimessa (kuten metanolissa tai etanolissa, mieluimmin metanolissa) lämpötilas- ’:··· 20 sa, joka on noin 0-50 °C, mieluimmin ympäristön lämpötilassa. Muodostunut suola !*·": voidaan saada liuoksesta käyttäen vähemmän polaarista liuotinta, lyofilisoimalla j_: : liuos tai yksikertaisesti haihduttamalla liuotin.
i « · • tili • t · V · Yhteenvetona kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmillä, jotka seuraa- 1 2 3 4 5 6 vassa esitetään: 2 • ·
I I I
3 ···’ 1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa 4 V,: R1 on (C^Cjoj-alkyyli, (C3-Cg)-sykloalkyyli tai (C^-Cgjsykloakyyli-^-Cioj-alkyyli, 5 ·...· R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, 6 X on vety, (Cj-C^j-alkyyli, halogeeni,-C(0)CF3,-COjR4 tai-C(0)NR5R6, Y on vety, (C^C^j-alkyyli, (Cj-C^j-alkoksi, hydroksi, halogeeni tai -C02R4, Z on vety, (Q-C^j-alkyyli, (Cj-C^j-alkoksi tai halogeeni, joissa 27 110512 R4 on vety tai (C1-C10)-alkyyli, R5 on vety, (Q-C^-alkyyli tai -CH2C02R4, R6 on vety tai (C1-Ci0)-alkyyli, tai R5 ja R6 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, tarkoittavat 5 atsetidiinia, atsolidiinia, piperidiiniä, 4-metyylipiperidiiniä, heksame- tyleeni-imiiniä tai heptametyleeni-imiiniä, valmistamiseksi käsittää: yhdiste, jonka kaava on 10
'~0^XXX
Z 1 -I
R1 15 jossa R1 on (Cj-C^j-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (C3-Cg)sykloakyyli-(C1-C10)-alkyyli ja R10, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trialkyylitina-atsidin kanssa, jonka jälkeen käsitellään hapolla.
7. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa : : 20 R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ': · ‘ i X on -C02R4 tai -C(0)NR5R6, ja • V R4, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, *.: : valmistamiseksi käsittää: ...: yhdiste, jonka kaava on : 25
2 M
’.·· 30
Ci) • I · • t · tl* 28 110512 jossa X on vety, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa, jonka jälkeen mahdollisesti kaavan R4OH mukaisen alkoholin, jossa R4 on (Q-C^j-alkyyli, tai kaavan R5R6NH mukaisen amiinin, jossa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, kanssa.
5 8. Vaihtoehtoisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R1, R2, X, Y
ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi käsittää: (a) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan saamiseksi, tai 10 (b) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola saatetaan reagoimaan hapon kanssa vastaavan vapaan hapon saamiseksi, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola muutetaan kaavan I mukaiseksi toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäsadditiosuolaksi.
15 A. Yleinen käyttö
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on käyttökelpoiset farmakologiset ominaisuudet imettäväisissä, sisältäen käytön sydän-verisuoniaineina, kuten kohonneen verenpaineen, kongestiivisen sydämen • « · · 20 vajaatoiminnan ja kroonisen munuaissairauden hoitamiseksi. Koska yhdisteillä on * * · : : paikallinen rooli reniini-angiotensiinisysteemissä pehmeässä lihaksistossa ruoansu- « · · * \* latusalueella ja aivoissa, ne ovat käyttökelpoisia myös aivosairauksien, kuten ta- t · • * * : junnan häiriöiden, mukaan lukien mielen häiriöt, kuten tuskaisuus ja depressio, * · t *··: hoitamiseksi sekä ruoansulatuskanavan sairauksien, mukaan lukien liikkuvuus-ja * · ’·' 25 erityshäiriöt ja inflammatorinen suolisairaus, hoitamiseksi. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kroonisen munuaisen vajaatoiminnan, glaukooman i · » « t · !.. ’ sekä neuroblastooman ja muiden kasvuhäiriöiden hoitamiseksi.
• · « · » * * * ·' ·' Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida tehokkaasti angiotensiini II:n I · ’·;** 30 sitoutumista sen reseptoreille voidaan määrittää erilaisilla in vitro ja in vivo i ’· testeillä, jotka ovat alan ammattimiesten tuntemia. Erityisesti testit, jotka inhiboivat *>·* eristetyn sileän lihaksen ja sydänlihaksen reaktiota angiotensiini II:lle, ja testit, 29 110512 jotka inhiboivat hypertensiivisiä reaktioita angiotensiini ILlle eläinmalleissa, ovat terapeuttisen hyödyn kannalta suuntaa antavia.
B. Testaus 5 In vitro testeissä kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutumisen määrittämiseksi angiotensiini Π-reseptoreille noudatetaan menetelmää, joka on olennaisesti se, minkä Gunther kuvaa julkaisussa J.Biol.Chem. 259:7622 (1984) ja Whitebread et ai., julkaisussa Biochem.Biophys.Res.Comm. 163:284 (1989). Menetelmässä käytetään [125I]-Sar1Ile8An:ta membraanivalmisteissa, jotka saadaan rotan maksasta (AT-1-10 reseptorit) ja naudan pikkuaivoista (AT-2-reseptorit). Testattavan yhdisteen sitoutumisaffiniteetti angiotensiini Π:η reseptoripaikoille osoitetaan tällä tavalla.
In vitro funktionaalisissa testeissä kaavan I mukaisten yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden määrittämiseksi angiotensiini-reseptoreilla noudatetaan menetelmää, jonka Chiu et ai. kuvaavat julkaisussa JPharmacol.Exp.Ther. 252:711 (1990) ja 15 Kamikawa et ai. julkaisussa Gastroenterology 88:706 (1985). Kaniinin keuhkoaor-tan eristetyt rengassegmentit ja marsun suolen eristetyt segmentit altistetaan angiotensiini II:lle yhdessä testattavien yhdisteiden kanssa tai ilman niitä ja supistumisreaktio arvioidaan. Supistumisen inhibitio kuvaa testattavan yhdisteen angiotensiini Π-reseptorin antagonistista aktiivisuutta.
• ta : 20 ti· * ‘ Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vivo antihypertensiivisen aktiivisuuden arvioi- * » « 4 · • ' miseksi normotensiivisille urosrotille tehdään täydellinen vasemman munuaisvalti- • I at· ·'* · mon ligaatio pääasiallisesti kuten kuvaavat Wong et ai. julkaisussa J.Pharmacol.- i 4 · *;;; Exp.Ther. 252:726-732 (1990) ja testattava yhdiste annostetaan. Verenpaineen ale- ; : : • · · ’ 2 5 neminen kuvaa testattavan yhdisteen in vivo hypotensiivista aktiivisuutta. Lisäksi in . . vivo testaus voidaan suorittaa tajuissaan olevilla normotensiivisilla rotilla, joille • 1 » ,···’ annostetaan angiotensiini n:ta ja testattavaa yhdistettä. In vivo aktiivisuus todetaan ,·, angiotensiini II:n painetta kohottavan reaktion inhibitiosta testattavalla yhdisteellä.
t** i * · i » » I · • * I · 30 Tajuntaa lisäävä aktiivisuus todetaan käyttäen muunnosta Morrisin vesi-labyrintti- i * • ' ’ tilan oppimis-muistamistestistä (Morris Water Maze spatial leaming-menory assay, t » ’**·’ esim. katso Morris, R.M.G., J.NeurosciMethods 1984, Voi. 11, s. 47-60). Tässä 30 110512 menetelmässä rottia testataan kuudessa kokeessa päivittäin kahden seurantapäivän ajan, jolloin rekisteröidään aika, joka kuluu piilotetun korokkeen löytämiseksi. Tajunnan lisäyksen testi on kuvattu esimerkissä 20.
5 B. Yleinen annostaminen Käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä edellä mainittujen olotilojen hoitamiseksi, voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää annostusmuotoa, jossa on kaavan I mukaista yhdistettä pelkästään tai yhdessä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, mukaan lukien kiinteät, puolikiinteät, neste-10 mäiset tai aerosoliannostusmuodot, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit, jauheet, nesteet, suspensiot, suppositoriot, aerosolit tai vastaavat tai jatkuvasti tai säädellysti vapautuvat annostusmuodot yhdisteen pidennettyyn annostamiseen etukäteen määrätyllä nopeudella, mieluimmin yksikköannosmuodoissa, jotka ovat sopivia tarkkojen annosten yhteen annostamiseen. Koostumukset sisältävät tyypillisesti tavanomaista 15 farmaseuttista kantoainettä tai täyteainetta ja kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Lisäksi nämä koostumukset voivat sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantoaineita, apuaineita, jne., esim. antihypertensiivisia aineita, kuten angiotensiinia muuttavia entsyymi-inhibiit-'·*: toreita (ACE-inhibiittoreita), β-salpaajia ja diureettisia aineita, keuhkoputkia Iaajen- '··· 20 tavia aineita ja antiastmaattisia aineita, steroideja, anti-inflammatorisia aineita ja !*·*: non-steroidisia anti-inflammatorisia aineita (NSAID:t).
• ·
• · · I
., * · * Yleensä riippuen aiotusta annostamistavasta farmaseuttisesti hyväksyttävä koostu- • ia :.· · mus sisältää noin 0,1 %:sta 90 %:iin, mieluimmin noin 0,5 %:sta 50 %:iin painosta 25 kaavan I mukaista farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä, lopun koostumuksesta • a * 1: ollessa sopivia farmaseuttisia täyteaineita, kantoaineita, jne.
Annostettavan aktiivisen yhdisteen määrä riippuu tietysti hoidettavasta potilaasta ja ·...· sairaudesta, vaivan vakavuudesta, annostamistavasta ja määräävän lääkärin arvioin- 3 0 nista. Kuitenkin tehokas annos on noin 0,1 mg:sta noin 100 mg:aan/kehon painoki-lo, mieluimmin noin 1-10 mg/kg. Noin 70 kg painavalle ihmiselle tämä merkitsee annosta, joka on noin 7 mg:sta 7 g:aan/päivä tai mieluimmin 70-700 mg/päivä.
31 110512
Edullinen annostustapa edellä yksityiskohtaisesti mainituissa olotiloissa on oraalinen annostus, jossa käytetään tavanomaista päivittäistä annostusohjetta, jota voidaan muuttaa vaivan asteen mukaan. Tällaiseen oraaliseen annostukseen farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön koostumus muodostetaan yhdistämällä mikä tahansa nor-5 maalisti käytetty täyteaine, kuten esimerkiksi mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, natriumsakkariini, talkki, selluloosa, glukoosi, liivate, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja vastaava Tällaiset koostumukset ovat muodoltaan liuoksia, suspensioita, tabletteja, pillereitä, kapseleita, jauheita, valmisteita, joista vapautuminen on jatkuvaa, ja vastaavia 10
Koostumusten edullinen muoto on pilleri tai tabletti ja siten koostumus sisältää aktiivisen aineosan lisäksi laimennusainetta, kuten laktoosia, sakkaroosia dikal-siumfosfaattia tai vastaavaa voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia tai vastaavaa ja sideainetta kuten tärkkelystä, akaasiakumia polyvinyylipyrrolidonia lii-15 vatetta selluloosaa j a sen johdannaisia j a vastaavia.
Nestemäiset farmaseuttisesti annostettavat koostumukset voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla dispergoimalla, jne. edellä määritelty aktiivinen yhdiste ja ·:·. mahdolliset farmaseuttiset apuaineet kantoaineeseen, kuten esimerkiksi veteen, ‘1*·· 20 suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, glyseroliin, glykoleihin, etanoliin ja vastaaviin, liuoksen tai suspension muodostuessa. Annostettava farmaseuttinen : koostumus voi haluttaessa sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä apuaineita # ;: * kuten kostuttavia aineita emulgoivia aineita tai liukoiseksi tekeviä aineita pH- · puskureita ja vastaavia esimerkiksi natriumasetaattia natriumsitraattia syklodekst- 25 riinijohdannaisia, sorbitaanimonolauraattia trietanoliamiininatriumasetaattia •. * : trietanoliamiinioleaattia jne. Menetelmät tällaisten annosmuotojen valmistamiseksi » * ··.’ ovat tunnettuja tai alan ammattiiniehille itsestään selviä, esimerkiksi katso Reming- ' ·/· ton’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 15. painos, 1975. Annostettava koostumus tai valmiste sisältää joka tapauksessa ·*·.. 30 aktiiviyhdistettä (-yhdisteitä) määrän, joka on tehokas hoidettavan potilaan oireiden : * * *: lievittämiseksi.
32 110512
Annosmuodot tai koostumukset, jotka sisältävät aktiivista aineosaa (kaavan I mukaista yhdistettä) 0,005 %:sta 95 %:iin tasapainossa myrkyttömän kantoaineen kanssa, voidaan valmistaa.
5 Oraaliseen annostukseen farmaseuttisesti hyväksyttävä myrkytön koostumus valmistetaan käyttämällä mitä tahansa normaalisti käytettyä täyteainetta, kuten esimerkiksi farmaseuttista laatua olevaa mannitolia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, talkkia, selluloosajohdannaisia, glukoosia, sakkaroosia, magnesiumkarbonaattia ja vastaavia. Tällaiset koostumukset ovat liuoksia, suspensioita, tabletteja, kapseleita, 10 jauheita, valmisteita, joista vapautuminen on jatkuvaa, ja vastaavia. Tällaiset koostumukset voivat sisältää aktiivista aineosaa 0,01 %:sta 95 %:iin, mieluimmin 0,1-50 %.
Kiinteässä annosmuodossa liuos tai suspensio, esimerkiksi propeenikarbonaatti, 15 kasviöljyt tai triglyseridit, on mieluimmin kapseloitu liivatekapseliin. Tällaisia diesteriliuoksia ja niiden valmistusta ja kapselointia kuvataan US-patenteissa numerot 4,328,245; 4,409,239 ja 4,410,545. Nestemäisessä annosmuodossa liuos, esim. polyeteeniglykolissa, voidaan taimentaan riittävällä määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää nestemäistä kantoainetta, esim. vedellä, mittaamisen helpottamiseksi 20 annostuksessa.
• · : : : Vaihtoehtoisesti nestemäiset tai puolikiinteät oraaliset valmisteet voidaan valmistaa liuottamalla tai dispergoimalla kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat * « · *. · · kasviöljyihin, glykoleihin, triglyserideihin, propeeniglykoliestereihin (esim. pro- 1 30 peenikarbibaattiin) ja vastaaviin, ja kapseloimalla nämä liuokset tai suspensiot * · ♦ *. ’: koviin tai pehmeisiin liivatekapselikuoriin.
• · :: Muita käyttökelpoisia valmisteita sisältyy julkaisuihin US-patentit numerot Re.
28,819 ja 4,358,603.
33 110512
Valmiste voidaan annostaa yhtenä ainoana yksikköannoksena jatkuvassa hoidossa tai yhtenä ainoana yksikköannoksena haluttaessa silloin, kun oireiden lievittämistä erityisesti tarvitaan.
5 Parenteraalinen annostus on yleensä injektio, joko subkutaaninen, intramuskulaari-nen tai intravenoosi. Injektiot voidaan valmistaa tavanomaisina muotoina joko nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, kiinteinä muotoina, joista ennen injektiota valmistetaan liuos tai suspensio, tai emulsioina. Sopivia täyteaineita ovat esimerkiksi vesi, suolaliuos, dekstroosi, glyseroli, etanoli tai vastaavat. Lisäksi annostetta-10 vat farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä apuaineita, kuten kostuttavia tai emulgoivia aineita, pH-puskureita, liukoisuutta lisääviä aineita ja vastaavia, kuten esimerkiksi natriumasetaattia, sorbi-taanimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia, syklodekstriinejä, jne.
15 Viime aikoina on kehitetty parenteraalista annostusta käyttämällä hitaasti vapauttavan tai jatkuvasti vapauttavan systeemin implantaatiota siten, että annoksen va-kiopitoisuus voidaan ylläpitää. Katso esim. US-patentti nro 3,710,795.
• · · : Tällaisiin parenteraalisim koostumuksiin sisältyvän aktiiviyhdisteen prosenttiosuus ·'" 20 on suuresti riippuvainen sen spesifisestä luonteesta sekä yhdisteen aktiivisuudesta ja • potilaan tarpeista Kuitenkin liuoksessa käytetty aktiivisen aineosan prosenttiosuus : on 0,01-10 %, ja se on korkeampi, jos koostumus on kiinteä aine, joka myöhemmin •..: laimennetaan edellä esitettyihin prosentteihin. Mieluimmin koostumus sisältää ‘ ' aktiiviainetta 0,2-2 % liuoksessa 25 ; / Nasaaliannostus tapahtuu yleensä inhalaatiolla, jossa käytetään kaavan I mukaista yhdistettä pelkästään tai yhdessä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteainei-•. ‘* den kanssa : 30 Hoidettaessa reversiibeliä hengitystietukkeumaa ja astmaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmisteet voidaan annostaa myös hengitystiealueelle aerosolina tai liuoksena sumuttimella tai mikrohienona jauheena lääkepuhalluksella, jolloin 34 110512 käytetään pelkästään aktiiviainetta tai aktiiviainetta yhdessä inertin kantoaineen, kuten laktoosin, kanssa. Tällaisessa tapauksessa valmisteen hiukkaset ovat halkaisijaltaan alle 50 mikronia, mieluimmin alle 10 mikronia.
5 Farmaseuttiset koostumukset, jotka ovat sopivia glaukooman hoitamiseksi, voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste myrkyttömän farmaseuttisen orgaanisen kantoaineen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen kantoaineen kanssa. Tyypillisiä tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita ovat esimerkiksi vesi, veden ja veteen sekoittuvien liuottimien, kuten alempialkanolien tai kasviöljy-10 jen, seokset, glyseroli, polyalkeeniglykolit, hydroksietyyliselluloosa, etyylioleaatti, karboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, muut veteen sekoittuvat polymeerit, kuten selloloosajohdannaiset (metyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa-alkalijohdannainen, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa) ja muut tavanomaisesti käytetyt hyväksyttävät kantoaineet. Farmaseuttinen koostumus voi 15 sisältää myös myrkyttömiä apuaineita, kuten emulgoivia aineita, säilöntäaineita, kostuttavia aineita, rakennetta parantavia aineita ja vastaavia, esimerkiksi poly-eteeniglykölejä 200, 300, 400 ja 600, karbovahoja 1000, 1500, 4000, 6000 ja 10000, polyanionista polymeeriä, esim. karboksivinyylipolymeeria, jonka molekyy-·:·. lipaino on noin 4000:sta noin 6000000:aan, antibakteerisia komponentteja, kuten •:..: 20 kvatemaarisia ammoniumyhdisteitä, fenyylielohopeasuoloja, joilla tiedetään olevan ; ‘ ; kylmästeriloivat ominaisuudet ja jotka eivät ole vahingollisia käytössä, timerosolia, metyyli- ja propyyliparabeenia, bentsyylialkoholia, fenyylietanolia, puskureita ja • » · · •: · isotonisia aineita, kuten alkalimetallikloridia, -boraattia, -asetaatti, glukonaatti- : : : puskureita, antioksidantteja, kuten natriummetabisulfiittia, butyloitua hydrok- 25 sianisolia, butyloitua hydroksitolueenia ja muita tavanomaisia aineosia, kuten sorbi-taanimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia, polyoksieteenisorbitaanimonopalmi-... · taattia, dioktyylialkalimetallisulfosukkinaattia, monotioglyserolia, eteenidiamiini- : tetraetikkahappoa ja vastaavia 30 „ 110512
3D
ESIMERKIT
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit annetaan alan ammattimiehille, jotta heidän on helpompi ymmärtää ja käytännössä toteuttaa keksintöä. Niiden ei pidä 5 katsoa rajoittavan keksinnön piiriä vaan ne on esitetty ainoastaan keksinnön edullisten suoritusmuotojen kuvaamiseksi ja esittämiseksi.
Ellei nimenomaan toisin mainita nämä valmistusesimerkit ja esimerkit suoritetaan inertissä atmosfäärissä, esimerkiksi typpi- tai argonatmosfäärissä.
10 VALMISTUSESIMERKKI1 Kaavan 5 mukaisten yhdisteiden valmistus A. Kaavan 5 mukaisen yhdisteen, jossa Y ja Z ovat vety, valmistus 15 Liuosta, jossa oli o-toluidiinia (25 g), di-tert.-butyylidikarbonaattia (56 g) tetrahyd- rofuraanissa (250 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäävesi/laimea natriumbikarbonaatti-liuokseen ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Sen jälkeen orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla *:\ Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin 20 saatiin 2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaattia (42 g), joka on kaavan 5 mukai- "*; nen yhdiste, sul.p. 82-83 °C.
• ·
* I « I
• · · B. Kaavan 5 mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus • * « · : Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin IA menetelmiä mutta 2 5 korvaamalla o-toluidiini: • · •, ’ · · 2,3,5-trimetyyIimetyylianiliinilla; ... * 2,4-dimetyylimetyylianiliinilla; ,· Y; 2,6-dimetyylimetyylianiliinilla; » * : : 4-fluori-2-metyylianiliinilla; r. 30 4-kloori-2-metyylianiinililla ja . ‘. 4-metoksi-2-metyylianiliinilla valmistettiin seuraavat kaavan 5 mukaiset välituotteet: 36 110512 2,3,5-trimetyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti; 2,4-dimetyylifenyyli-tert-butyylikarbamaatti; 2,6-dimetyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti; 2-metyyli-4-fluorifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti; 5 2-metyyli-4-kloorifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti ja 2- metyyli-4-metoksifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti.
C. Kaavan S mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin IA menetelmiä mutta 10 korvaamalla o-toluidiini: 3 -metoksi-2-metyy lianiliinilla; 5- hydroksi-2-metyylianiliinilla; 6- fluori-2-metyylianiliinilla ja 6-kloori-2,4-dimetyylianiliinilla, 15 valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 5 mukaiset välituotteet: 3- metoksi-2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti; 5- hydroksi-2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti; 6- fluori-2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti ja •: ·. 6-kloori-2,4-dimetyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti.
• i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 • · ; *. *. VALMISTUSESIMERKKI 2 3 I Kaavan 7 mukaisten yhdisteiden valmistus • · · « 4 • · · 5 A. Kaavan 7 mukaisen yhdisteen, jossa Y ja Z ovat vety, valmistus 6
Liuos, jossa oli 2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaattia (5,0 g), joka valmistettiin 7 • · 8 :.··| esimerkiksi valmistusesimerkissä 1 kuvatulla tavalla, tetrahydrofuraanissa (100 ml), 9 jäähdytettiin -40 °C:seen argonatmosfäärissä. Lisättiin tipoittain s-butyylilitiumia (37 ml), lämpötila pidettiin -45 °C - -35 °C:ssa. Sen jälkeen, kun s-butyylilitium oli 10 lisätty, seoksen lämpötila alennettiin -75 °C:seen, saatiin oranssi liuos.
11 :' *': Sen jälkeen, liuos, jossa oli N-metyyli-N-metoksi-p-bromifenyyliasetyyliamidia (5,8 g) (kaavan 6 mukainen yhdiste, joka valmistettiin esim. reaktiokaaviossa I kuvatulla 37 110512 tavalla) tetrahydrofuräänissä (50 ml), lisättiin tipoittain, lämpötila pidettiin alle -65 °C. Sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktio sammutettiin vedellä ja eetterillä. Seos kaadettiin jään päälle, uutettiin kaksi kertaa eetterillä, orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin öljy. Öljy liuotettiin 5 metyleenikloridiin (150 ml) ja lisättiin trifluorietikkahappoa (5 ml). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin laimeaan natriumbi-karbonaattiliuokseen, uutettiin kaksi kertaa eetterillä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin öljy. Öljy puhdistettiin edelleen piihappogeelikromatografisesti eluointiaineena 15 % etyyliasetaatti/heksaani, saatiin 10 tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli-2-karboksylaattia (6,0 g), joka on kaavan 7 mukainen yhdiste, öljynä.
B. Kaavan 7 mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 2A menetelmiä mutta 15 korvaamalla 2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti muilla kaavan 5 mukaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 7 mukaiset välituotteet: tert.-butyyli-(p-bromifenyylimetyyli)-5,7-dimetyyli-indoli-l-karboksylaatti; tert.-butyyli-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metyyli-indoli-l-karboksylaatti; *:*. tert.-butyyli-(p-bromifenyylimetyyli)-7-metyyli-indoli-l-karboksylaatti; " · · · · 20 tert.-butyyli-(p-bromifenyylimetyyli)-5-fluori-indoli-l-karboksylaatti; tert.-butyyli-(/?-bromifenyylimetyyli)-5-kloori-indoli-l-karboksylaatti ja j_j : tert.-butyyli-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metoksi-indoli-l-karboksylaatti.
V : C. Kaavan 7 mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus 25 Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 2A menetelmiä mutta korvaamalla 2-metyylifenyyli-tert.-butyylikarbamaatti muilla kaavan 5 mukaisilla ···' yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 7 mukaiset :,·,' välituotteet: :: tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-4-metoksi-indoli-l-karboksylaatti; :' \. 30 tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-6-hydroksi-indoli-l-karboksylaatti; : _: tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-fluori-indoIi-l-karboksylaatti ja tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-kloori-5-metyyli-indoli-l-karboksylaatti.
38 VALMISTUSESIMERKKI 3
Kaavan 8 mukaisten yhdisteiden valmistus 110512 A. Kaavan 8 mukaisen yhdisteen, jossa Y ja Z ovat vety, valmistus 5 Seosta, jossa oli tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli-l-karboksylaattia (7) (6,0 g) (valmistettu esim. valmistusesimerkissä 2 kuvatulla tavalla), 10%:ista natriumhydroksidia vedessä (20 ml) ja etanolissa (150 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen seos kaadettiin jäävesi/laimea suolaliuos-seokseen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin öljy, joka sen jälkeen kiteytyi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan metyyli-tert.-butyylieetteristä, saatiin 2-(p-bromifenyylimetyyli)indolia (2,2 g), joka on kaavan 8 mukainen yhdiste, sul.p. 136 °C.
15 B. Kaavan 8 mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 3A menetelmiä mutta korvaamalla tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli-l-karboksylaatti muilla kaavan 7 mukaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 8 mukaiset välituot-teet: '···· 20 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5,7-dimetyyli-indoli; !’·*: 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metyyli-indoli; : : : 2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-metyyli-indoli; # t) · * 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-fluori-indoli; • » » : 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-kloori-indoli ja 2 5 5-metoksi-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli.
• I I
•; ·' C. Kaavan 8 mukaisten yhdisteiden, joissa Y ja Z vaihtelevat, valmistus :,V Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 3 A menetelmiä mutta * t · •...: korvaamalla tert.-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli-l-karboksylaatti muilla 30 kaavan 7 mukaisilla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut : _: kaavan 8 mukaiset välituotteet: 2-(/>-bromifenyylimetyyli)-4-metoksi-indoli; 39 110512 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metoksi-indoli; 2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metyyli-indoli; 2-(p-bromifenyylimetyyli)-6-hydroksi-indoli; 2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-fluori-indoli ja 5 2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-kloori-5-metyyli-indoli.
VALMISTUSESIMERKKI 4 Kaavan 9 mukaisten yhdisteiden valmistus 10 A. Kaavan 9 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli ja Y ja Z ovat vety, valmistus
Seos, jossa oli natriumhydridiä (0,32 g) DMF.ssä (50 ml), jäähdytettiin jäähautees-sa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-(p-bromifenyylimetyyli)indolia (2,0 g), joka valmistettiin esim. valmistusesimerkissä 3 kuvatulla tavalla, DMF.ssä, ja seosta sekoitettiin 15 10 minuutin ajan. Lisättiin tipoittain 1-jodibutaania (0,9 ml) DMF.ssä ja seosta se koitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen se kaadettiin kylmään laimeaan HClrään ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin kolme kertaa kylmällä vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin oranssin punainen öljy, joka oli l-(n-’·*: butyyIi)-2-(p-bromifenyyIimetyyIi)indolia (2,5 g), joka on kaavan 9 mukainen ’: · ·: 20 yhdiste.
• I • · j<:' : B. Kaavan 9 mukaisten yhdisteiden, joissa R , Y ja Z vaihtelevat, valmis- tus :.: · Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 4A menetelmiä mutta 25 korvaamalla 2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli muilla kaavan 8 mukaisilla yhdisteillä
« I
• f · '· " ja mahdollisesti korvaamalla jodibutaani muilla alempialkyylihalogenideilla, valmis- i i ·;·’ tettiin seuraavat kaavan 9 mukaiset välituotteet:
I I
•, V l-(isopentyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; ’... * l-etyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; j 30 l-metyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; *·.,.! 1 -(n-pentyyli)-2-(/?-bromifenyylimetyyli)indoli; l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5,7-dimetyyliindoli; 110512 40 l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metyyli-indoli; l-(n-butyyli)-2-(p-bromi-fenyylimetyyli)-7-metyyli-indoli; l-(n-butyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-fluori-indoli; l-(n-butyyIi-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-kloori-indoIi; 5 l-isopropyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; l-syklopropyylimetyyli-2-(p-bromifenyy]imetyy]i)indo]i; l-syklopropyylimetyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-fluori-indoli; l-syklopropyylimetyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-kloori-indoli; l'Syklopropyylimetyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)-6-metoksi-indoli; 10 1 -sykloheksyylimetyyli-2-(p-bromifenyy limetyylijindoli; l-(n-propyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; l-(n-oktyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; l-(n-buiyyli)-5-metoksi-2-(p-bromifenyylimetyyli)-3-trifluoriasetyyli-indoli ja l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli.
15 C. Kaavan 9 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 4A menetelmiä mutta _: : korvaamalla 2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli muilla kaavan 8 mukaisilla yhdisteillä t · · ί*'ί 20 ja mahdollisesti korvaamalla jodibutaani muilla alempialkyylihalogenideilla, valmis- • tetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 9 mukaiset välituotteet: !.· i l-etyyli-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; * * * •..: l-(2-propyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; * * · l-(n-heksyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli; 25 l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-4-metoksi-indoli; ;,.* l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-5-metoksi-indoli; l-(n-butyyli)-2-(p-bromi- fenyylimetyyli)-5-metyyli-indoli; * ' · * l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyyIimetyyli)-6-hydroksi-indoli; ’ *; · ’ l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-7-fluori-indoli ja : ’·· 30 l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)-8-kloori-5-metyyli-indoli.
41 VALMISTUSESIMERKKI 5
Kaavan 10 mukaisten yhdisteiden valmistus 110512 A. Kaavan 10 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli ja Y ja Z ovat 5 vety, valmistus
Kylmään (-70 °C) liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli l-(n-butyyli)-2-(p-bromi-fenyylimetyylijindolia (9) (10,0 g), joka valmistettiin esim. valmistusesimerkissä 4 kuvatulla tavalla, tetrahydrofuraanissa (150 ml), lisättiin tipoittain n-butyylilitiumia (18 ml, 2,5 M) ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 10 tipoittain tributyyliboraattia (12,5 ml) tetrahydrofuraanissa ja reaktioseoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen. Sen jälkeen se sammutettiin 10%:isella HCl:llä (60 ml) (pH 2-3) ja sekoitettiin 15 minuuttia 20 °C:ssa. Reaktioseos uutettiin kolme kertaa eetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka oli l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyy-15 lijindolia (7,8 g), joka on kaavan 10 mukainen yhdiste.
B. Kaavan 10 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus *j*j Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 5A menetelmiä mutta *:··· 20 korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli muilla kaavan 9 mukai- !’·*: silla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 10 mukaiset välituotteet: I l : l-(isopentyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; l-etyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; i » · V ; l-metyyIi-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; 2 5 l-(n-pentyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; I * t ’. " l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5,7-dimetyyli-indoli; * ;· ’ 1 -(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-metyyli-indoli; ::: l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-7-metyyli-indoli; :: l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-fluori-indoli; • ’ ·.. 30 l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-kloori-indoli; :' ”: l-isopropyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; l-syklopropyylimetyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; 110512 H a l-syklopropyylimetyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-fluori-indoli; l-sykIopropyylimetyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-kloori-indoli; l-syklopropyylimetyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-6-metoksi-indoli; l-sykloheksyylimetyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; 5 l-(n-propyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; l-(n-oktyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-3-tri fluori asetyyli-in-doli ja l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli.
10 C. Kaavan 10 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 5A menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(p-bromifenyylimetyyli)indoli muilla kaavan 9 mukai-15 silla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 10 mukaiset välituotteet: l-etyyli-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; l-(2-propyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; •: ·, 1 -(n-heksyyli)-2-[4‘-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli; •:..: 20 1 -(n-butyyli)-2-[4'-(dihy droksiboori)fenyylimetyyli]-4-metoksi-indoli; “. ’. l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-metoksi-indoli; • l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-5-metyyli-indoli; • « · · • · · 1 -(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyyIimetyyli]-6-hydroksi-indoli; • · · · : *! *.· 1 -(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]-7-fluori-indoli ja 25 1 -(n-butyyli)-2-[4'-(dihy droksiboori)fenyylimetyyli]-7-kloori-5-metyyli-indoli.
• ♦ • i · • · » i i • » • · t * » > · VALMISTUSESIMERKKI 6
Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistus 43 110512 A. Kaavan 11 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli ja Y ja Z ovat 5 vety, valmistus l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli (10) (14,0 g), joka valmistettiin esim valmistusesimerkissä 5 kuvatulla tavalla, liuotettiin seokseen, jossa oli tolueenia (200 ml), etanolia (40 ml) ja 2 M natriumkarbonaattia (40 ml). Tähän seokseen lisättiin l-syano-2-bromibentseeniä (5,8 g) ja tetrakisftrifenyylifos-10 fiinijpalladiumia (0,6 g) ja yhdistettyä seosta keitettiin palautusjäähdyitäen 24 tuntia samalla voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin öljy, joka puhdistettiin edelleen piihappo-geelikromatografisesti eluointiaineena 10 % etyyliasetaatti/heksaani, saatiin l-(n-15 butyyli)-2-(2”-syanobifenyl-4'-yylimetyyIi)indolia (8,1 g), joka on kaavan 11 mukainen yhdiste, sul.p. 64-68 °C.
B. Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmis-tus 9 « *··· 20 Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 6A menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli)indoli muilla : : kaavan 10 mukaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 11 mukaiset • t · » ' * välituotteet: * * « · I I * V : l-(isopentyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; 1 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-kloori-indoli; l-etyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli;
I I
*. ; l-metyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; • a .. · ‘ l-(n-pentyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobi- : _: (: fenyl-4'-yylimetyyli)-5,7-dimetyyli-indoli; :: 1 -(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metyyli-indoli; •' ·,. 30 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-5^ylimetyyli)-7-metyyli-indoli; : *' *: l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-fluori-indoli; 44 110512 l-isopropyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-syklopropyylimetyy!i-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-syklopropyylimetyyH-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-fluori-indoli; l-syklopropyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)'5-kloori-indoli; 5 l-syklopropyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-6-metoksi-indoli; l-sykloheksyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-(n-propyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-(n-oktyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)3-trifluoriasetyyli-mdoli ja 10 l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli.
C. Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus 15 Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 6 A menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-[4'-(dihydroksiboori)fenyylimetyyli]indoli muilla kaavan 10 mukaisilla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 11 mukaiset välituotteet: '·*; l-etyyli-2-(2"-syanobifenyI-4'-yylimetyyli)indoli; *:·*; 20 l-(2-propyyIi)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyIi)indoli; l-(n-heksyyli)-2-(2"- !*·*: syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)- i : : 4-metoksi-indoli; » l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metoksi-indoli; * # » *,: * l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metyyli-indoli; 25 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-6-hydroksi-indoli; * * l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-7-fluori-indoli ja # » * • · · · * 1 -(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-7-kloori-5-metyyli-indoli.
• » # » * I I · • · » · I I · ♦ » » * I » · • t · I » 45 1105 1 2 VALMISTUSESIMERKKI 7 Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden valmistus
A. Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, X on -C02H ja Y
5 ja Z ovat vety, valmistus
Liuokseen, jossa oli l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indolia (11) (5,0 g), joka valmistettiin esim. valmistusesimerkissä 6 kuvatulla tavalla, tetrahydro-furaanissa (100 ml) 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain fosgeeniliuosta (10 ml, 20%:inen tolueenissa). Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa yön yli. Sen jälkeen lisättiin vettä (20 10 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin eetterillä, jonka jälkeen yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin laimealla natriumhy-droksidilla. Vesipitoinen kerros hapotettiin 0 °C:ssa laimealla HClrllä ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, saatiin l-(n-butyyli)- 2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-inidoli-3-karboksyylihappoa (2,4 g), joka on 15 kaavan 12 mukainen yhdiste, sul.p. 186-188 °C.
B. Kaavan 12 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, X on -COCF3 ja Y ja Z ovat vety, valmistus
Liuokseen, jossa oli l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indolia (11) (0,9 '···; 20 g), joka valmistettiin esim. valmistusesimerkissä 6 kuvatulla tavalla, dimetyy- . ' liformamidissa (20 ml) 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain trifluorietikkahappoanhydridiä • * j(j · (0,4 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja se kaadettiin jää/veteen. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudestaan eetteri/heksaanista, saatiin l-(n- II* *,'· · butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-3-trifluoriasetyyli-indolia (0,85 g), joka 1 2 3 4 5 6 on kaavan 12 mukainen yhdiste.
2 i * • * * * « » 3 • » • · 4 *; * * C. Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R\ Y ja Z vaihtelevat, valmis- tus 5 *,.. * Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 7A tai 7B menetel- 6 miä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli muilla [l kaavan 11 mukaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 12 mukaiset välituotteet: 46 1105 1 2 l-(isopentyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; 1-etyyli-2-(2"-sy anobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; l-metyyIi-2-(2"-syanobifenyl-4'-yyIimetyyIi)indoIi-3-karboksyyIihappo; l-(n-pentyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; 5 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yy]imetyyli)-5,7-dimetyy]i-indoli-3-karboksyyli- happo; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metyyli-indoli-3-karboksyylihap- po; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-7-metyyli-indoli-3-karboksyylihap-10 po; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyIi)-5-fluoriindoIi-3-karboksyyIihappo; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-klooriindoli-3-karboksyylihappo; l-isopropyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; l-syklopropyyIimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; 15 l-syklopropyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-fluori-indoli-3-karbok- syylihappo; l-syklopropyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-kloori-indoli-3-karbok- syylihappo; 20 1 -syklopropyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-6-metoksi-indoli-3- '/•'i karboksyylihappo; : : l-sykloheksyylimetyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; IM · « · · •
• II I
• I · '•/•l l-(n-propyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; 2 5 l-(n-oktyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo ja • · •.' · · l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-(2"-syanobifenyl-4'-yyIimetyyli)indoIi-3-karboksyyIihappo.
• t · • I » • t 1 miä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli muilla
I I
• · · : : D. Kaavan 12 mukaisten yhdisteiden, joissa R , Y ja Z vaihtelevat, valmis- : ·. 30 tus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 7A tai 7B menetel- • »> 47 110512 kaavan 11 mukaisilla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan 12 mukaiset välituotteet: l-etyyli-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; l-(2-propyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; 5 l-(n-heksyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-4-metoksi-indoli-3-karboksyylihap- po; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metoksi-indoli-3-karboksyylihap- po; 10 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-5-metyyli-indoli-3-karboksyylihap- po; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-6-hydroksi-indoli-3-karboksyylihap- po; l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-7-fluoriindoli-3-karboksyylihappo; 15 l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-3-trifluoriasetyyli-7-fluori-indoli ja l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)-7-kloori-5-metyyli-indoli-3-karbok-syylihappo.
:·. VALMISTUSESIMERKKI8 20 Kaavan 19 mukaisten yhdisteiden valmistus
1 A. Kaavan 19 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, X on -C02H ja Y
• · · · •; · ja Z ovat vety, valmistus • * * · : : : Suspensioon, jossa oli 34,1 g NaH:ta (60%:inen dispersio) 300 ml:ssa DMF:ää 25 jää/metanoli-hauteessa, lisättiin tipoittain 45 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 55 g • · indoli-3-karboksyylihappoa 250 ml:ssa DMF:ää. Sen jälkeen, kun lisäys oli koko- m naan suoritettu, seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin vielä 100 ml DMF:ää.
• · • * · I · ; ·. 3 0 Näin saatuun harmaaseen paksuun suspensioon lisättiin 40,8 ml 1-jodibutaania 0 ;‘: °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen suspensio
I · I
kaadettiin 2 litraan jäävettä ja hapotettiin 1 N HClillä, uutettiin etyyliasetaatilla 48 1 105 1 2 kolme kertaa, pestiin vedellä kaksi kertaa ja kuivattiin (MgS04). Kiinteää ainetta sekoitettiin etyylieetterin kanssa ja suodatettiin, saatiin l-(n-butyyli)indoli-3-karboksyylihappoa, 65,4 g.
5 B. Kaavan 19 mukaisen yhdisteen, jossa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 8A menetelmiä mutta korvaamalla 1-jodibutaani metyylijodidilla, valmistettiin kaavan 19 mukainen yhdiste: l-metyyli-indoli-3-karboksyylihappo.
10 VALMISTUSESIMERKKI 9 Kaavan 20 mukaisen yhdisteen valmistus A. Kaavan 20 mukaisen yhdisteen, jossa R10 on 2-syanofenyyli, valmistus 15 Seosta, jossa oli 100 g 4-bromibentsaldehydiä, 40 ml eteeniglykolia, 800 ml tolueenia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, keitettiin palautusjääh-dyttäen 2 tuntia, vettä poistettiin Dean-Stark-lukolla. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja kaadettiin kylmään laimeaan kaliumkarbonaattiliuokseen, uutettiin kolme kertaa eetterillä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin ’«··· 20 118 g 4-bromibentsaldehydieteeniketaalia (23) kiinteä aineena.
• · · • · : Ketaali (23) liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 260 ml 2,5 M n-butyylilitiumia (heksaanissa) 1 litrassa '·,» · kuivaa tetrahydrofuraania, argonatmosfaärissä ja sekoitettiin -70 °C:ssa 30 minuut- 25 tia. Näin muodostuneeseen suspensioon lisättiin tipoittain tributyyliboraattia (184 ·. *: ml) 15 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja se vähitellen lämmitettiin 0 °C:seen, sitä pidettiin 0 °C:ssa jäähauteessa. Seos kaadettiin 10%:iseen HCl:ään, sekoitettiin 1 tunti, uutettiin dietyylieetterillä kolme kertaa ja pestiin kylmällä 1 M :: NaOH.lla. NaOH-uutteet jäähdytettiin jäissä ja hapotettiin pH-arvoon 2 laimealla 30 HCl:llä. Tuote pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 2-(dihydroksiboori)bentsaldehy-diä (72 g), joka on kaavan 24 mukainen yhdiste.
49 1105 1 2
Booriyhdiste (24) (65,6 g) ja 2-bromibentsonitriili (84 g) laitettiin 3 litran 3-kaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja jossa oli 20 g tetrakis-(trifenyylifosfuni)palladium(0):aa, 1 litra tolueenia, 480 ml 2 M natriumkarbonaat-tiliuosta ja 240 ml etanolia. Seosta keitettiin hiljalleen palautusjäähdyttäen argonat-5 mosfaärissä samalla nopeasti sekoittaen 24 tuntia. Lisättiin vielä 3 g trifenyylifos-fiinia ja seosta keitettiin edelleen palautusjäähdyttäen yön yli. Kun seos oli vielä lämmintä siihen lisättiin 200 ml vettä ja 300 ml tetrahydrofuraania. Orgaaninen kerros erotettiin sen ollessa vielä lämmin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04). Kiinteä aine kiteytettiin 10 uudestaan etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksesta, saatiin 55 g 2-formyyli-2'-syanobifenyyliä (puhtaus 99+ %).
VALMISTUSESIMERKKI10 Kaavan 21 mukaisten yhdisteiden valmistus 15 A. Kaavan 21 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, R10 on 2-syano-fenyyli ja Y ja Z ovat vety, valmistus
Kolmen litran 3-kaulakolviin lisättiin 1 litra kuivaa tetrahydrofuraania ja 48,4 ml *:*. di-isopropyyliamiinia. Seos jäähdytettiin -50 °C:seen argonatmosfäärissä ja siihen * · 20 lisättiin tipoittain 5 minuutissa 216 ml 1,6 M n-butyylilitiumia (heksaanissa). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmetä -10 °C:seen, jonka jälkeen se jäähdytettiin uu- • :*: destaan -40 °C:seen. Liuos, jossa oli 30 g l-butyyli-indoli-3-karboksyylihappoa 100 • · · · ;· ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 5 minuutissa. Liuosta sekoi- • · · · : : : tettiin -40 °C - -30 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin uudestaan -70 25 °C:seen. Lisättiin heti 28,61 g 2-formyyli-2'-syanobifenyyliä ja seosta sekoitettiin - ·,*·: 70 °C:ssa argonatmosfäärissä 2 tuntia. Sen jälkeen seos lämmitettiin -20 °C:seen ja • · · lisättiin samalla sekoittaen 500 ml vettä. Sen jälkeen seokseen lisättiin etyy-: Y: liasetaattia ja erotettiin vesipitoinen kerros, joka uutettiin kolme kertaa etyyliasetaa- lit tiliä. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin 1 N HCl:llä ja kuivattiin (MgS04).
30 Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja muodostunut aine kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, saatiin 36,4 g l-(n-butyyli)-2-[l-hydroksi-l-(2"-syanobifenyl-4'-yyli)metyyli]indoli-3-karboksyylihappoa.
110512 50 B. Kaavan 21 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, R10, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 10A menetelmiä mutta korvaamalla mahdollisesti l-butyyli-indoli-3-karboksyylihappo muilla kaavan 5 19 mukaisilla yhdisteillä ja korvaamalla 2-formyyli-2'-syanobifenyylihappo muilla kaavan 20 mukaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 21 mukaiset välituotteet: 1 -(n-butyyli)-2-[ 1 -hy droksi-1 -(2-syanotiofen-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3 -karboksyylihappo; 10 metyyli-1 -(n-butyyli)-2-[ 1 -hy droksi-1 -(2-syanotiofen-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli- 3-karboksylaatti; 1 -(n-butyyli)-2-[l -hy droksi-1 -(2-syanofuran-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3 -karboksyylihappo; 1 -(n-butyyli)-2-[ 1 -hy droksi-1 -(2-syanobentsotiofen-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3 -15 karboksyylihappo; 1 -(n-butyyli)-2-[ 1 -hy droksi-1 -(2-sy anobentsofuran-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3 -karboksyylihappo; 1 -(n-butyyli)-2-[ 1 -hydroksi-1 -(2-syanoindol-1 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo; 20 1 -metyy li-2-(2-sy anotiofen-3 -yy li)fen-4-yy limetyyli-indoli j a " · *: l-metyyli-2-[l-hydroksi-l-(2-syanotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karbok- • syylihappo.
• · · * • * » · I · · 25 VALMISTUSESIMERKKI11
Kaavan 11a ja 12a mukaisten yhdisteiden valmistus • « · A. Kaavan 12a mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, R10 on 2-syano-: _ fenyyli ja Y ja Z ovat vety, valmistus 30 Liuokseen, jossa oli 36,4 g l-(n-butyyli)-2-[l-hydroksi-l-[2"-syanobifenyl-4'-”: yyli)metyyli]indoli-3-karboksyylihappoa, joka saatiin esimerkiksi valmistusesimer-
i t I
kissä 10 kuvatulla tavalla, 150 ml trietyylisilaania ja 1,5 litraa metyleenikloridia, 110512 51 lisättiin O °C:ssa tipoittain 284 ml BF3-eteraattia 20 minuutin kuluessa. Sen jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 7 tuntia ja kaadettiin hitaasti 1 litraan kyllästettyä vesipitoista bikarbonaattiliuosta. Emäksistä seosta hapotettiin konsentroidulla HCl:llä, kunnes saavutettiin pH-arvo 2. Metyleenikloridikerros 5 erotettiin ja jäljelle jäännyt aine uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04). Kiinteä aine kiteytettiin uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta, saatiin 22,9 g l-(n-butyyli)-2-[2"-syanobifen-4'*yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappoa.
10 B. Kaavan 12a mukaisten yhdisteiden, joissa R1, R10, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 1 IA menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-[l-hydroksi-l-(2"-syanobifenyl-4'-yyli)me-tyyli]indoli-3-karboksyylihappo muilla kaavan 21 mukaisilla yhdisteillä, valmistet- 15 tiin seuraavat kaavan 12a mukaiset välituotteet: 1 -(n-butyy li)-2-[(2-syanotiofen-3 -yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3 -karboksyylihappo; metyyli-l-(n-butyyli)-2-[(2-syanotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksy-laatti; *: ·. l-(n-butyyli)-2-[(2-syanofuran-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo; 20 1 -(n-butyyli)-2-[(2-syanobentsotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- happo; i :": l-(n-butyyli)-2-[(2-syanobentsofuran-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- • · · · ;l· happo; * · ♦ - · · l-(n-butyyli)-2-[(2-syanoindol-l-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo ja 1 2 3 4 5 6 2 • · 3 •. ’ · i l-metyyli-2-[(2-syanotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo.
4 • · · 5 : : : C. Kaavan 11a mukaisten yhdisteiden, joissa R1, R10, Y ja Z vaihtelevat, valmistus 6
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 11A menetelmiä : ‘ ‘ : mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-[l-hydroksi-l-(2"-syanobifenyl-4'-yyli)me- I I · 52 1 105 1 2 tyyli]indoli-3-karboksyyIihappo muilla kaavan 50 mukaisilla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat kaavan 11a mukaiset välituotteet: l-metyyli-2-[2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyylihappo; l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyy-5 lihappo; l-sykloheksyylimetyyli-2-[2',-syanobifenyl-4'-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyy- lihappo; l-(n-butyyli)-2-[2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-[(2-syanotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyyli-10 happo; metyyli-l-(n-butyyli)-2-[(2-syanotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3- karboksylaatti; l-(n-butyyli)-2-[(2-syanofuran-3-jryli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyy lihappo; 15 l-(n-butyyli)-2-[(2-syanobentsotiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-[(2-syanobentsofuran-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyy lihappo; * :*. l-(n-butyyli)-2-[2-syanoindol-l-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyyli- 20 happoja ’ ’ · *: l-metyyli-2-[(2-syanofiofen-3-yyli)fen-4-yylimetyyli]-7-atsaindoli-3-karboksyylihap- : po.
• * · · • * I * I I I I * · • C « » » » • · · » · f · VALMISTUSESIMERKKI16
Kaavan 16 mukaisten yhdisteiden valmistus 110512 53 A. Kaavan 16 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, valmistus 5 Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (1,6 M, 12,9 ml) lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (-5 °C) liuokseen, jossa oli 3,25 g 1-n-butyyli-indolia THF:n ja hek-sametyylifosforamidin seoksessa (9:1), reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 5 °C. Sen jälkeen, kun lisäys oli kokonaan suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin puoli tuntia -5 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin tipoittain -5 °C:ssa 5,85 g tributyylitinaklo-10 ridia THF:ssä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 0,45 tuntia, reaktio sammutettiin vedellä ja seos uutettiin heksaanilla. Sen jälkeen orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin 8,4 g l-n-butyyli-2-(tributyylitina)indolia, joka on kaavan 16 mukainen yhdiste, öljynä.
15 B. Kaavan 16 mukaisten yhdisteiden, joissa R1, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 16A menetelmiä *:·. mutta korvaamalla 1-n-butyyli-indoli muilla kaavan 15 mukaisilla yhdisteillä, 20 valmistetaan seuraavat kaavan 16 mukaiset välituotteet: : 1 -metyyli-2-(tributyylitina)indoli; • :1: l-isopropyyli-2-(tributyylitina)indoli; • · · · • · 1 1 -syklopropyylimetyyli-2-(tributyylitina)indoli; i i t : : : l-sykloheksyylimetyyli-2-(tributyylitina)indoli ja 25 1 -oktyyli-2-(tributyylitina)indoli.
• ♦ » · · * · · • · 1 • » I I » t 1 · * 1 · * · >11 * · · · , t VALMISTUSESIMERKKI 17
Kaavan 17 mukaisten yhdisteiden valmistus 110512 54 A. Kaavan 17 mukaisen yhdisteen, jossa R10 on 3-syanotiofen-2-yyIi, 5 valmistus
Seosta, jossa oli 2-(4-metyylifenyyli)-3-syanotiofeenia (1,5 g, 7,5 mmoolia), N-bromisukkinimidiä (1,34 g, 7,5 mmoolia) ja atsabisyklononaania (20 mg) hiilitetra-kloridissa, säteilytettiin UV-valolla yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin 10 pikakromatografisesti eluointiaineena 5 % asetaatti/heksaani, saatiin 2-(4-bromi-metyylifenyyli)-3-syanotiofeenia 1,4 g, sul.p. 68-75 °C (hiukan epäpuhdasta, käytettiin sellaisenaan).
B. Kaavan 17 mukaisten yhdisteiden, joissa R10 vaihtelee, valmistus 15 Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn valmistusesimerkin 17A menetelmiä mutta korvaamalla 2-(4-metyylifenyyli)-3-syanotiofeeni muilla samanlaisilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan 17 mukaiset välituotteet: 4'-(bromimetyy li)-2" -sy anobifenyy li; «M * · 20 ;*··: ESIMERKKI 1 : : ’: Kaavan Ia mukaisten yhdisteen valmistus • · · * • · ·
Ml» * A. Kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, R7 on 2-(lH- 25 tetratsoI-5-yyli)fenyyli, X on -C02H ja Y ja Z ovat vety, valmistus
Seosta, jossa oli l-(n-butyyli)-2-(2-"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyy- » » · lihappoa (12) (0,35 g) (valmistettu esim. valmistusesimerkissä 18 kuvatulla tavalla), : : : ksyleeniä (20 ml) ja tributyylitina-atsidia (2 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen » · · !,,,*· noin 20 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin HCl:ää eetteris- 30 sä ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja pestiin eetterillä, saatiin ; ’ ”: l-(n-butyyli)-2-[2’,-(lH-tetratsol-5-5^yli)bifenyl-4’-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- i » · happoa (0,34 g), joka on kaavan Ia mukainen yhdiste, sul.p. 200-203 °C.
55 110512 C. Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on n-butyyli, Z on vety, R7, X ja Y vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitettyjen esimerkkien IA ja IB menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karbok-5 syylihappo tai l-(n-butyyli)-2-[(3-syanotiofen-2-yyli)fen-4-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo kaavojen 11, 12 tai 12a mukaisilla muilla yhdisteillä, valmistettiin seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet: l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-3-trifluoriasetyyli-indoli, sul.p. 223-225 °C; 10 l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karbonyy- liaminoetikkahappoa, sul.p. 234-237 °C; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karbonyy-liaminoetikkahapon metyyliesteri, sul.p. 140-144 °C; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-4-metoksi-indoli-3-15 karboksyylihappo, sul.p. 216-217 °C; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-6-metoksi-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 221-222 °C; l-(isopentyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli-*j*: happo, sul.p. 210-212 °C; * · · · · 20 l-etyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo, ;*·*: sul.p. 234-237 °C; : : *: l-metyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihap- po, sul.p. 231-232 °C; I I » :. · '· l-(n-pentyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyIi)bifenyl-4'-yyIimetyyli]indoli-3-karboksyyli- 1 • · · happo, sul.p. 209-210 °C; • · •. ': l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5,7-dimetyyli-indoli- **** 3-karboksyylihappo, sul.p. 207-209 °C; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-metyyli-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 207-209 °C; : ‘ . 3 0 l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-7-metyyli-indoli-3- karboksyylihappo, sul.p. 218-219 °C; 110512 56 l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-fluori-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 216-219 °C; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 228 °C; 5 l-isopropyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli-happo, sul.p. 174-175 °C; l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 273-274 °C; l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-fluori-10 indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 284-285 °C; l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 275-276 °C; l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-6-metoksi-indoli-3-karboksyylihäppo, sul.p. 252-253 °C; 15 l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetr,atsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo, sul.p. 192-193 °C; l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-fluori-indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 163-165 °C; Ί1; l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyIi)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori- 20 indoli-3-karboksyylihappo, sul.p. 137-142 °C; !1·': l-(n-propyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- : happo, sul.p. 233-235 °C; tt‘|1 l-(n-oktyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- : happo, sul.p. 189-190 °C; 25 l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-3-trif- *. 1: luoriasetyyli-indoli, sul.p. 214-218 °C; .. ‘ l-(n-butyyli)-5-metoksi-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo, sul.p. 227 °C; » I · • 1 » · 57 110512 D. Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden, joissa R1, X, Y ja Z vaihtelevat, valmistus
Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn esimerkin A menetelmiä mutta korvaamalla l-(n-butyyli)-2-(2"-syanobifenyl-4'-yylimetyyli)indoli-3-karboksyylihappo 5 muilla kaavan 11 tai 12 mukaisilla yhdisteillä, valmistetaan seuraavat esimerkkeinä mainitut kaavan Ia mukaiset yhdisteet: l-etyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo; l-(2-propyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- happo; 10 l-(n-heksyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli-happo; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-metyyli-indoli-3- karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-6-hydroksi-indoli-3-15 karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl>4'-yylimetyyli]-7-fluori-indoli-3- karboksyylihappo; l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4,-yylimetyyli]-3-trifluoriasetyyli-7- « 1 · . · · fluori-indoli; *» · :: 20 1 -(n-butyyli)-2-[2"-( lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-7-kloori-5-metyyli- ’ indoli-3-karboksyylihappo; • · • · l-(n-butyyli)-3-kloori-2-[2''-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4,-yylimetyyli]indoli-3- # · · • · · | karboksyylihappo j a » · · ’ · ’ ’ l-(n-butyyli)-3-metyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- , , 25 karboksyylihappo.
» » · « ♦ » » · I · 1 » » •« · • » « 1 » t I » t » • I · ( t • · • · • 1 · · • · k · » 58 ESIMERKKI 2
Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CONRsR6, valmistus 110512 5 A. Kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, R7 on 2-(lH- tetratsoI-5-yyli)fenyyli, X on 3-(N-piperidinokarbonyyli), ja Y ja Z ovat vety, valmistus
Liuosta, jossa oli l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyy-10 li]indoli-3-karboksyylihappoa (0,4 g) (valmistettu esim. esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) ja karbonyylidi-imidatsolia (0,2 g) asetonitriilissä (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Lisättiin piperidiiniä (0,14 ml) ja tri etyyli amiini a (0,2 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Sen jälkeen seos kaadettiin kylmään laimeaan HCl.ään ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla Uute pestiin 15 natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin l-(n-butyyli)-3-(N-piperidinokarbonyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'-yylimetyyli]indolia (0,43 g), joka on kaavan Ia mukainen yhdiste, sul.p. 127-130 °C.
4 4 4 • t 20 B. Kaavan Ia mukaisen yhdisteen, jossa R1 on n-butyyli, R7 on 2-(lH-
·*.·. tetratsol-5-yyli)fenyyli, X on 3-(N-metyyliaminokarbonyyli) ja Y ja Z
j .'. ovat vety, valmistus t * » · ··· Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn esimerkin 2A menetelmiä mutta korvaa- maila piperidiini metyyliamiinilla, valmistettiin seuraava kaavan Ia mukainen 25 yhdiste: : ’.| l-(n-butyyli)-3-(N-metyyliaminokarbonyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'- *,,/ yylimetyylijindoli, sul.p. 166 °C.
» · : C. Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden, joissa R1, X, Y ja Z vaihtelevat, * » » : . 30 valmistus
» M
.··*, Samalla tavalla noudattaen edellä esitetyn esimerkin 2A menetelmiä mutta korvaa malla mahdollisesti l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylime- » 110512 tyyIi]indoIi-3-karboksyylihappo muilla kaavan Ia mukaisilla yhdisteillä, joissa X on -C02H, ja korvaamalla mahdollisesti piperidiini muilla kaavan R5R6NH mukaisilla alkyyliamiineilla, valmistetaan seuraavat kaavan Ia mukaiset esimerkkeinä mainitut yhdisteet: 5 n-propyyli-l-metyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksylaatti; etyyli-l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksylaatti; l-etyyli-3-(N-metyylikarboksamido)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'-yylimetyy-10 li]indoli-3-karboksyylihappo; metyyli-l-(2-propyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksylaatti ja l-(n-heksyyli)-3-(N-heksyylikarboksamido)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4'- yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo.
15
ESIMERKKI
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen >;·, valmistus * · 20 • V. A. l-(n-butyyli)-6-metoksi-2-[2"-(lH-tetratsoI-5-yyli)bifenyl-4'-yyIimetyy- j lijindolin muuttaminen sen kaliumsuolaksi • I · 1 · · l-(n-butyyli)-6-metoksi-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli (100 «II· mg), joka valmistettiin esim. esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, liuotettiin metanoliin 25 (20 ml) ja lisättiin kaliumhydroksidin liuosta (4,65 ml, 0,1 M) metanolissa. Liuotin t « : t ’. | haihdutettiin, saatiin öljy, joka trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, tuloksena oli valkoinen kiinteä l-(n-butyyli)-6-metoksi-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'- :';': yylimetyylijindolin kaliumsuola vaahtona.
• ·
I I I
t · • · » : 1. 3 0 B. Samalla tavalla kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden . ”1: emäsadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla emäksellä, esimerkiksi natriumbi karbonaatilla, kaliumkarbonaatilla, litiumhydroksidilla, ammoniumhydroksidilla, 60 110512 kalsiumhydroksidilla, magnesiumhydroksidilla ja vastaavilla. Orgaanisista emäksistä saatavat emäsadditiosuoloja ovat sellaisia, jotka muodostetaan primaarisista, sekundaarisista ja tertiaarisista amiineista, kuten isopropyyliamiini, dietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, sykloheksyyliamiini, eteenidiamiini, monoetanoliamiini, 5 dietanoliamiini, trietanoliamiini ja vastaavat.
Esimerkeissä 12-16 aktiivinen aineosa on l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo. Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös käyttää 10 niissä.
ESIMERKKI 12
Koostumus oraaliseen annostukseen
Koostumus sisältää: % paino/paino 15 Aktiivinen aineosa 40
Laktoosi 59,5
Magnesiumstearaatti 0,5 • :*. Aineosat jauhetaan, sekoitetaan ja jaetaan kapseleihin, joista jokainen sisältää 125- » * 20 250 mg, yhden kapselin päivittäiseksi kokonaisannokseksi tulee noin 50-100 mg.
i i · • · < · ; ESIMERKKI 13 * * » · ··· Koostumus oraaliseen annostukseen • I « · : Koostumus sisältää: % paino/paino 25 Aktiivinen aineosa 50,0 • · '>'·'· Mikrokiteinen selluloosa 45,0 ‘* Natriumkroskarmelloosi 2,0 • V: PVP (polyvinyylipyrrolidiini) 2,0 : * ”: Magnesiumstearaatti 1,0 30 # »*
Ensimmäiset neljä aineosaa yhdistetään ja granuloidaan käyttäen liuottimena vettä.
• t »
Sen jälkeen valmiste kuivataan, sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja muo- 61 110512 dostetaan tableteiksi (jotka sisältävät 50-100 mg aktiivista yhdistettä) sopivalla tabletointikoneella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös oraaliseen annostukseen 5 sopivana liuoksena seuraavalla tavalla:
Aktiivinen aineosa 10 mg/ml
Sakkaroosi 10 mg/ml
Sorbitoli 100 mg/ml
Natriumbentsoaatti 10 mg/ml 10 pH säädetään HClillä tai NaOH:lla arvoon 3-7, täytetään vedellä 1 ml:aan.
ESIMERKKI 14 Parenteraalinen valmiste (i.v.) 15 Koostumus sisältää: % paino/paino
Aktiivinen aineosa 2,00
Propeeniglykoli 20,0
Polyeteeniglykoli 400 20,0 j·, Polysorbaatti 80 1,0 • · ··,,· 20 0,9%:ista suolaliuosta lisätään 100 ml:aan.
i · « · * * · t · * : Aktiivinen aineosa liuotetaan propeeniglykoliin, polyeteeniglykoli 400:aan ja ti* · ··· polysorbaatti 80:een. Sen jälkeen lisätään samalla sekoittaen 0,9%:ista suolaliuosta • 11» niin paljon, että i.v.-Iiuoksen tilavuudeksi saadaan 100 ml, liuos suodatetaan 0,2 25 mikronisen membraanisuodattimen läpi ja pakataan steriileissä olosuhteissa.
• · * * » • * · • · » * * · # » c · • * * * t · t · * · * » · t · • * * I » » · * * · tl* • · • · * t · 62 110512 ESIMERKKI 15 Suppositoriovalmiste
Koostumus sisältää: % paino/paino
Aktiivinen aineosa 5,0 5 Witepsol W 95,0
Aineosat sulatetaan yhdessä ja sekoitetaan höyryhauteella ja kaadetaan muotteihin, kokonaispaino 1-2 g.
10 ESIMERKKI 16
Tooppinen valmiste
Aineosat g
Aktiivinen yhdiste 5-10
Span 60 2 15 Tween 60 2
Mineraaliöljy 5
Vaseliini 10
Metyyliparabeeni 0,15 •; · e Propyyliparabeeni 0,05 • · 20 BHA (butyloitu hyroksianisoli) 0,01 ··.·. Vesi q.s. 100 : Kaikki edellä esitetyt aineosat vettä lukuun ottamatta yhdistetään ja kuumennetaan • · · · .·· 60 °C:seen samalla sekoittaen. Sen jälkeen lisätään riittävä määrä vettä 60 °C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen aineosien emulgoimiseksi, jonka jälkeen lisätään 25 vettä q.s. 100 g.
• · • · · • · · • · ESIMERKKI 17 ;V. Affiniteetin määrittäminen angiotensiini Il-reseptoreille
Rotan maksasolujen membraanit homogenoitiin (käyttäen Polytron P10-kudoshajot- :·. 30 tajaa säädöllä 10,5 tai 10 sekunnin hajotukset) 10 tilavuuteen (paino/til.) Tris- * .···. puskuria (pH 7,4 4 °C:ssa), jonka koostumus oli seuraava: Tris HC1 (50 mM) ja
Na2 EDTA (5 mM). Homogenaatti sentrifugoitiin 500 x g ja supematantti säilytet- 63 110512 tiin, Tämä menetelmä toistettiin. Supematantti homogenoitiin uudestaan ja sentrifu-goitiin 30 000 - 48 000 x g ja pelletti suspendoitiin uudestaan homogenointipusku-riin. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin käyttäen ihmisen angiotensiini II:ta (1,0 μΜ). AT1- ja AT2-sitoutumiskohdat leimattiin [125I]-Sar!Ile3 AH:lla (0,01 nM; New 5 England Nuclear). Testattavan yhdisteen, radioleimatun ja AT1- tai AT2-sitoutumis-kohtien inkuboinnit päätettiin vakuumisuodattamalla Whatman GF/B-lasikui-tusuodattimien läpi. Suodatuksen jälkeen suodattimet pestiin, kuivattiin ja radioaktiivisuus laskettiin nestetuikespektrometrillä käyttäen vaimennuskorjausta.
10 Testattavan yhdisteen konsentraatio, jolla saatiin spesifisen radioligandisitoutumisen 50 %:n inhibitio, määritettiin iteroivalla käyrämenetelmällä ja sen inhibitiodissosi-aatiovakio (Κ;) laskettiin.
l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli-hapon todettiin olevan aktiivinen tässä testissä ja sen pK-arvo on 7,7.
15 ESIMERKKI 18
Angiotensiinireseptorin antagonismivaikutuksen testit (a) Kaniinin aortan eristetyt rengassegmentit pantiin Krebs'in fysiologiseen suolali- ·:·. uokseen 37 °C:ssa, pH oli 7,4, lepojännitys 1 g. Segmentit altistettiin 50 mMrlle ♦ · 20 KCl:ää supistuksen aikaansaamiseksi. Pestiin hyvin, jonka jälkeen konstruoitiin • · • ·. ·, kumulatiiviset konsentraatio-vaikutus-käyrät angiotensiini Π:11β. Sitten testattavia : yhdisteitä esi-inkuboitiin kudoksen kanssa ja konstruoitiin toinen konsentraatio- • · * · j. vaikutus-käyrä angiotensiini Π:11β. Angiotensiini Π:η konsentraatio-vaikutuskäyrässä * M * tapahtunut oikealle siirtyminen, joka oli suurempi kuin mitä havaittiin sopivissa 25 aikakontrolleissa, katsottiin testattavan yhdisteen antagonistiseksi aktiivisuudeksi.
• » · • ·
Kaavan I mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia angiotensiini H.lla välitetyn supis-; V. tuksen antagonisteina tässä testissä.
: ·. 30 (b) Marsun suolen eristetyt segmentit pantiin Krebs'm fysiologiseen suolaliuokseen .*··, 37 °C:ssa, pH oli 7,2, lepojännitys 1 g. Ei-kumulatiiviset konsentraatio-vaikutus- »» » käyrät angiotensiini Il.lle konstruoitiin käyttäen konsentraatiossa 0,5 log yksikkö- 110512 lisäyksiä. Sen jälkeen testattavia yhdisteitä esi-inkuboitiin kudoksen kanssa ja toinen konsentraatio-vaikutus-käyrä konstruoitiin angiotensiini ILlle. Angiotensiini H:n konsentraatio-vaikutuskäyrässä tapahtunut oikealle siirtyminen, joka oli suurempi kuin mitä havaittiin sopivissa aikakontrolleissa, katsottiin testattavan 5 yhdisteen antagonistiseksi aktiivisuudeksi.
l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli-hapon todettiin olevan aktiivinen antagonisti tässä kokeessa.
10 ESIMERKKI 19
Antihypertensiivisen aktiivisuuden määrittäminen (a) Normotensiivisille urosrotille tehtiin täydellinen vasemman munuaisvaltimon ligaatio. 4-8 päivää ligaation jälkeen systeeminen verenpaine ja sydämen lyön-tinopeus rekisteröitiin vasemmasta reisivaltimosta tajuissaan olevilta rotilta, jotka 15 asuivat Bollman restraint-häkeissä. Testattavat ja kontrolliyhdisteet annostettiin reisilaskimon kautta. Rotat jaettiin testi- ja kontrolliryhmiin.
Intravenoosia annostusta varten testiryhmä sai testattavan yhdisteen (kantoaineessa, ·;·. joka oli Tween 80® [polyoksieteenisorbitaanimono-oleaatti] ja normaali suolaliuos) 20 annoksena, joka oli 10 tai 30 mg/kg, kun taas kontrolliryhmälle annettiin sopiva tilavuus kantoainetta. Verenpainetta ja sydämen lyöntinopeutta seurattiin 4 tuntia, j .' . jona aikana molemmille ryhmille annettiin kaptopriilia (3 mg/kg i.v.) positiivisena * * · · ··· kontrollina ja verenpaine sekä sydämen lyöntinopeus rekisteröitiin vielä 30 • · · · minuutin ajan.
25 « · : ’.: Oraalista annostamista varten testiryhmälle annettiin testattavaa yhdistettä annos, ',,,1 joka oli 10 tai 30 mg/kg, kun taas kontrolliryhmä sai sopivan määrän kantoainetta.
• i » • ·
Verenpainetta ja sydämen lyöntinopeutta seurattiin 4 tunnin ajan, jona aikana mo-;·. 3 0 lemmille ryhmille annettiin kaptopriilia (3 mg/kg i.v.) positiivisena kontrollina ja .···. samoja parametreja rekisteröitiin vielä 30 minuutin ajan.
65 110512
Kaavan I mukaiset yhdisteet alensivat merkittävästi keskimääräistä verenpainetta sekä intravenoosissa että oraalisessa annostuksessa.
(b) Normotensiiviset rotat valmisteltiin systeemisen verenpaineen ja sydämen 5 lyöntinopeuden rekisteröimistä varten samalla tavalla kuin on esitetty renaaleille hypertensiivisille rotille edellä kohdassa (a). Angiotensiini Π (0,1 pg/kg, i.v.) annostettiin intravenoosisti sekä kontrolli- että testiryhmille 15 ja 30 minuuttia ennen kantoaineen tai testattavan yhdisteen annostamista, mikä suoritettiin bolus-injektiona tai -infuusiona. Sen jälkeen angiotensiini Π (0,1 pg/kg, i.v.) injektoitiin 10 joka 30. minuutti 4 tunnin ajan. Angiotensiini Π:η loppuannos (1,0 pg/kg, i.v.) annettiin kokeen lopussa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat merkittävästi angiotensiini Π:η painetta kohottavaa vaikutusta aiheuttamatta jatkuvaa alhaista verenpainetta, mikä osoittaa, 15 että yhdisteet omaavat angiotensiini H:ta salpaavat ominaisuudet in vivo ja että niiden verenpainetta aientava vaikutus on selektiivinen angiotensiini Il.sta riippuvalle alhaiselle verenpaineelle. (Normotensiivisten rottien systeeminen verenpaine ei ole angiotensiini II:sta riippuvainen).
*:..: 20 l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsoI-5-yyli)bifenyl-4'-yyIimetyyIi]indoIi-3-karboksyyli- ··.*. happo vähensi merkittävästi angiotensiini Π:η painetta kohottavaa vaikutusta i.v.- • annoksella, joka oli 30 mg/kg, 30 minuutin ajan.
I t < · • · • f · · : : ESIMERKKI 20 25 Tajunnan lisääntymisen testi !,'·· Seuraavassa kuvataan malli, jolla määritetään kaavan I mukaisten yhdisteen tajuntaa '... · lisääviä vaikutuksia.
• · ·
Spraque Dawley -rottia (240-260 g) pidettiin laboratoriossa yö ennen testausta ja ;·. 30 koko testauksen ajan. Morrisin vesi-labyrintti (.Morris Water Maze) muodostuu .*··. pyöreästä altaasta, joka on tehty mustasta pleksilasista (122 cm halkaisija, 46 cm korkea, 15 cm.n reuna), joka on täytetty samealla vedellä 35 cm:n korkeudelle.
66 1105 1 2
Piilotettu tasanne muodostui mustasta pleksilasista, joka oli asetettu 1-2 cm veden pinnan alapuolelle. Allas jaettiin neljään neljännekseen, jotka mielivaltaisesti olivat pohjoinen, etelä, itä ja länsi. Tasanne sijaitsi eteläneljänneksessä noin 24 cm sivuseinästä. Suuren kontrastin omaavia kohteita pantiin huoneeseen toimimaan 5 tilan merkkeinä. TV-kamera seurasi rottien uintireittiä ja näin saadut tulokset tutkittiin sen ajan määrittämiseksi sekunneissa, mikä rotilta kului tasanteen löytämiseksi {escape latency). Testikokeet aloitettiin panemalla rotta yhteen neljästä neljänneksestä, naama seinään päin. Testi muodostui kuuden kokeen ryhmästä (aloitettiin ensin pohjoisesta neljänneksestä, sen jälkeen itä, etelä, länsi, pohjoinen 10 ja lopuksi itä), kokeet suoritettiin kahtena peräkkäisenä päivänä. Jokaisen kokeen aikana rotalle annettiin 90 sekuntia aikaa löytää tasanne. Kun rotta onnistui löytämään tasanteen, sen annettiin 30 sekunnin ajan "tutkia" tilan merkkejä. Kun rotta ei onnistunut löytämään tasannetta 90 sekunnissa, sille annettiin pisteet 90 sekunnista ja se pantiin tasanteelle 30 sekunnin ajaksi.
15 Käytettiin seuraavia ryhmiä, joissa jokaisessa oli 8 rottaa: 1) kantoaineella käsitellyt kontrollit; 2) atropiinilla käsitellyt kontrollit; 3) atropiini + testattava läääkeaine. Näin tutkimukset suunniteltiin sen määrittämiseksi, voisiko testattava lääkeaine ·:·. lievittää atropiinilla (30 mg/kg, i.p.) indusoitua tajunnan heikentymistä. Käytettiin 20 tilastollisia testejä oppimiskäyrien heterogeenisyyden ja oppimiskäyrien erottamisen testaamiseksi.
67 110512
Vaikka keksintö on kuvattu sen spesifisten suoritusmuotojen suhteen, alan ammat-timiehille on selvää, että erilaisia muutoksia voidaan tehdä ja ekvivalentteja voidaan korvata keksinnön todellisesta hengestä ja piiristä poikkeamatta. Kaikki tällaiset muunnokset kuuluvat oheisten patenttivaatimusten piiriin.
5 * · · • · · · • · « · · • a a aa· • · · I I f • · · • · a · » a a · » a • (

Claims (18)

68 110512
1. Menetelmä kaavan I mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden YXY Z R1 cd 10 jossa kaavassa R1 on (Ci-C10)-alkyyli, (C3-C8)-sykloalkyyli tai (Cj-Cgj-sykloalkyyliiCj-Cjo)-al kyyti, R2 on 2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli, 15. on vety, (C,-C10)-alkyyti, halogeeni, -C(0)CF3, -C02R4 tai -C(0)NR5R6, Y on vety, (Ci-C10)-alkyyti, (Cj-Cjoj-alkoksi, hydroksi, halogeeni tai -C02R4, Z on vety, (C^C^j-alkyyli, (Cj-CYj-alkoksi tai halogeeni, joissa tähteissä ·:·, R4 on vety tai (Cj-C^j-alkyyli,
20 Rs on vety, (Cj-C^j-alkyyti tai -CH2C02R4, ‘ V. R6 on vety tai (C,-CI0)-alkyyli tai j R5 ja R6 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tarkoittavat ··· atsetidiinia, atsolidiinia, piperidiiniä, 4-metyylipiperidiiniä, heksametyleeni- * · · · :' · ’: imiiniä tai heptametyleeni-imiiniä, 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että * · • · ; Y: (a) kaavan 1 mukainen yhdiste X Y 30 r-0>«9 Z R1 CO 69 110512 jossa R1, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R9 on
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Z on vety.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5 yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on vety.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa X on -C02R4.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1 on n-butyyli, R4 on vety ja Y on vety, t.s. l-(n-butyyli)-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4’-yylimetyy-li]indoli-3-karboksyylihappo.
5 Rl0^O^CHi_ j jossa R10 on Q- CN saatetaan reagoimaan trialkyylitina-atsidin kanssa, jonka jälkeen käsitellään hapolla, tai 15 (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on vety, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa, jonka jälkeen mahdollisesti kaavan R4OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa R4 on (C^C^j-alkyyli, tai kaavan ... R5R6NH mukaisen amiinin kanssa, jossa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1, R2, Y ja Z tarkoittavat ··.*. samaa kuin edellä, X on -C02R4 tai -C(0)NR5R6 ja R4 on (Cj-C^j-alkyyli ja R5 ja • · : . *; R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai :' j *; (c) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa farmaseutti - 25 sesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan saafniseksi, tai • · » ♦ * • · · ‘ : (d) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola saatetaan reagoimaan hapon : ; . kanssa vastaavan vapaan hapon saamiseksi, tai ·· [ 30 (e) kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuola muutetaan toiseksi kaavan I • * » , · · ·. mukaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäsadditiosuolaksi. « · 70 110512
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1 on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-pentyyli, isopentyyli, n-oktyyli, syklopropyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli ja R4 on vety, t.s. ·:·. l-metyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihap- • · 1 2 3 4 5 6 po; 2 • * 3 “. *. l-etyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihappo; 4 j . *. l-n-propyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- 5 ·:· happo; • · · · ; * · ’: l-isopropyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoIi-3-karboksyyli- 6 happo; : *.; l-n-pentyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- : happo tai ; Y; l-isopentyyli-2-[2''-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyyli- : ’ ”; happo tai : ·. 30 l-n-oktyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karboksyylihap- .···; po; 71 110512 l-sykIopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylirnetyyli]indoli-3-karboksyylihappo tai vastaavasti l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3- karboksyylihappo. 5
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on (C,-C10)-alkyyli ja X on -C02R4.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on 5-metyyli tai 7-metyyli, R1 on n-butyyli ja R4 on vety, ts. l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-metyyli-indoli-3-karboksyylihappo tai vastaavasti 15 l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-7-metyyli-indoli-3- karboksyylihappo.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on (C,-C10)-alkoksi ja X •i..: 20 on -C02R4.
: .·. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ··· yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on 5-metoksi tai 6- i':’: metoksi, R1 on n-butyyli tai syklopropyylimetyyli ja R4 on vety, t.s. 25 l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-metoksi-indoli-3- karboksyylihappo tai ‘,,,· l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-6-metoksi-indoli-3- ; *; *: karboksyylihappo tai ; “ ‘: l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-6-metoksi- ;·. 3 0 indoli-3-karboksyylihappo. 72 110512
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on halogeeni ja X on -co2r4.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y on 5-fluori tai kloori, R1 on n-butyyli, syklopropyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli ja R4 on vety, t.s. 1 -n-butyyli-2- [2" -(lH-tetratsol- 5 -yy lijbifeny l-4'-yy limetyy li]-5-fluori-indoli-3 -karboksyylihappo tai 10 l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori-indoli-3-karboksyylihappo tai l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-fluori-indoli-3-karboksyylihappo tai l-syklopropyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-kloori-15 indoli-3-karboksyylihappo tai l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-5-fluori-indoli-3-karboksyylihappo tai l-sykloheksyylimetyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4’-yylimetyyli]-5-kloori-... ^ indoli-3 -karboksyylihappo. ·· . 20 • ti»
* · ··.·, 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan » : yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa Y ja Z ovat toisistaan « a · * · · · .:. riippumatta (C,-C10)-alkyyli ja X on -C02R4. • · · · • » · • ♦ · • · ·
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa X on C(0)CF3. • ·
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1 on n-butyyli, Y on vety ·-] 30 tai 5-metoksi, t.s. • . · *. l-n-butyyli-2-[2,,-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-3-trifluoriasetyyli-indoli tai ,3 110512 l-n-butyyli-5-metoksi-2-[2"-(IH-tetratsoI-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]-3-trif- luoriasetyyli-indoli.
16. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5 yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa X on -C(0)NR5R6, jossa R5 on -CH2C02R4, jossa R4 on vety tai metyyli, ja Rs on vety.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa R1 on n-butyyli, t.s. 10 l-n-butyyli-2-[2"-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karbonyy-liaminoetikkahappo tai l-n-butyyli-2-[2"-(lH· cetratsol-5~yyli)bifenyl-4'-yylimetyyli]indoli-3-karbonyy-liaminoetikkahapon metyyliesteri.
18. Kaavan 1 mukainen yhdiste -'CtS-"' Z hi : : H 20 CO • · • · : jossa R1, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R9 on » t · a « · · « » · • · t · * · · • » · • ]: jossa R10 on » » · • » · 30 cn * 74 110512
FI945319A 1992-05-13 1994-11-11 Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi FI110512B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88239092 1992-05-13
US07/882,390 US5212195A (en) 1992-05-13 1992-05-13 Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
US08/004,869 US5380739A (en) 1992-05-13 1993-02-04 Substituted indole derivatives
US486993 1993-02-04
PCT/US1993/001533 WO1993023391A1 (en) 1992-05-13 1993-02-26 Substituted indoles and azaindoles as angiotensin ii antagonists
US9301533 1993-02-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI945319A FI945319A (fi) 1994-11-11
FI945319A0 FI945319A0 (fi) 1994-11-11
FI110512B true FI110512B (fi) 2003-02-14

Family

ID=26673598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI945319A FI110512B (fi) 1992-05-13 1994-11-11 Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0640080B1 (fi)
JP (1) JP3332234B2 (fi)
CN (1) CN1039714C (fi)
AT (1) ATE159524T1 (fi)
AU (1) AU672599B2 (fi)
CA (1) CA2135605A1 (fi)
DE (1) DE69314786T2 (fi)
DK (1) DK0640080T3 (fi)
ES (1) ES2110086T3 (fi)
FI (1) FI110512B (fi)
GR (1) GR3025118T3 (fi)
HU (2) HU221616B1 (fi)
IL (1) IL104869A (fi)
MX (1) MX9301088A (fi)
NO (1) NO308535B1 (fi)
NZ (2) NZ249729A (fi)
WO (1) WO1993023391A1 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569539B2 (en) 1996-10-30 2003-05-27 Tetra Level Holdings & Finance S.A. Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ID27280A (id) * 1998-02-25 2001-03-22 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
EP1243268A4 (en) * 1999-12-14 2003-05-21 Nippon Shinyaku Co Ltd MEDICINAL COMPOSITION
ES2236332T3 (es) * 2000-12-14 2005-07-16 Clariant Gmbh Procedimiento para la preparacion de acidos formil-fenil-boricos.
US20040199002A1 (en) * 2001-09-28 2004-10-07 Tetsuya Abe Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
KR20100121610A (ko) * 2008-01-31 2010-11-18 사노피-아벤티스 사이클릭 인돌―３―카복스아미드, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도
CN101970437B (zh) * 2008-01-31 2013-04-03 赛诺菲-安万特 环状氮杂吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途
CN101940568B (zh) * 2010-08-17 2012-11-14 合肥博太医药生物技术发展有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗蒽环抗癌药引起的心脏衰竭药物中的应用
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5124335A (en) * 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025118T3 (en) 1998-01-30
CA2135605A1 (en) 1993-11-25
NO308535B1 (no) 2000-09-25
NO944311D0 (no) 1994-11-11
HUT68056A (en) 1995-05-29
AU672599B2 (en) 1996-10-10
CN1039714C (zh) 1998-09-09
FI945319A (fi) 1994-11-11
DE69314786D1 (de) 1997-11-27
IL104869A (en) 1997-11-20
IL104869A0 (en) 1993-06-10
NO944311L (no) 1994-11-14
WO1993023391A1 (en) 1993-11-25
NZ249729A (en) 1996-12-20
JP3332234B2 (ja) 2002-10-07
FI945319A0 (fi) 1994-11-11
EP0640080A1 (en) 1995-03-01
DK0640080T3 (da) 1998-05-25
ES2110086T3 (es) 1998-02-01
AU3727493A (en) 1993-12-13
MX9301088A (es) 1993-11-01
ATE159524T1 (de) 1997-11-15
EP0640080B1 (en) 1997-10-22
CN1078469A (zh) 1993-11-17
JPH07506826A (ja) 1995-07-27
HU221616B1 (hu) 2002-12-28
NZ299146A (en) 2000-06-23
DE69314786T2 (de) 1998-02-19
HU210709A9 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110512B (fi) Menetelmä angiotensiini II:n antagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen indolien valmistamiseksi
US5212195A (en) Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
AU661396B2 (en) Angiotensin II antagonists
US5171748A (en) Benz[4,5]imidazole-containing angiotensin antagonists
US5866579A (en) Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US5338740A (en) Angiotensin II receptor antagonists
JPH06505715A (ja) 化合物
SK279261B6 (sk) Benzimidazolové deriváty, spôsob ich výroby a farm
IE911098A1 (en) Substituted azoles, processes for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
CZ404591A3 (en) Tricyclic ketones
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US6465486B1 (en) Pyridyl/quinolinyl imidazoles
SK2895A3 (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, method of their preparation and pharmaceutical agents which containing thereof
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
US5281613A (en) Heterocyclic compounds
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
SK73293A3 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
US5198434A (en) Angiotensin ii antagonizing fused pyridinyloxy containing derivatives
WO1993014086A1 (en) Substituted 1-isoquinolone derivatives as angiotensin ii antagonists
US6313309B1 (en) 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
US6583153B2 (en) 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
ZA200610129B (en) Propane-1,3-dione derivative or its salt