[go: up one dir, main page]

NO178927B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO178927B
NO178927B NO912859A NO912859A NO178927B NO 178927 B NO178927 B NO 178927B NO 912859 A NO912859 A NO 912859A NO 912859 A NO912859 A NO 912859A NO 178927 B NO178927 B NO 178927B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
benzimidazol
carbon atoms
biphenyl
Prior art date
Application number
NO912859A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178927C (no
NO912859L (no
NO912859D0 (no
Inventor
Berthold Narr
Norbert Hauel
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Uwe Ries
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4023369A external-priority patent/DE4023369A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO912859D0 publication Critical patent/NO912859D0/no
Publication of NO912859L publication Critical patent/NO912859L/no
Publication of NO178927B publication Critical patent/NO178927B/no
Publication of NO178927C publication Critical patent/NO178927C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

I US-patent 4.880.804 beskrives blant annet 4'-[(2-alkyl-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyrer og 4'-[(2-alkyl-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyler som i benzimidazolringen er substituert med en alkanoylaminometylgruppe og utgjør angiotensin-II-antagonister.
I norsk ansøkning 90.1571 (patent 177533) med prioritet fra 8. april 1989 beskrives likedes benzimidazoler som er angiotensin-II-antagonister. Den nevnte ansøkning ble imidlertid gjort allmenn tilgjengelig etter de to første prioriteter for foreliggende ansøkning. Som det vil fremgå av den nedenstående forsøksrapport utmerker forbindelsene ifølge eksempel 96 til 122 seg overfor de strukturelt nærmest beslektede kjente forbindelser.
Det har nå vist seg at de nye benzimidazolene med den generelle formel
deres 1-, 3-isomerblandinger, samt deres salter, spesielt ved farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, utgjør enda mer verdifulle angiotensinantagonister, spesielt angiotensin-II-antagonister.
I den ovenfor angitte generelle formel betyr R1 en tetra-hydrobehzimidazolyl- eller imidazopyridinylgruppe eller en benzimidazolyl- eller benzoksazolylgruppe som i~fenylkjernen eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, hvor NH-gruppen i den foran nevnte imidazolring dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en aminogruppe som er substituert med en bicykloheksylkarbonyl- eller bifenylkarbonylgruppe, eller en hydroksycykloalkylaminokarbonylgruppe med 5 til 7 karbonatomer i cykloalkyldelen, som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
en bicykloheksyl- eller bifenyl-substituert aminokarbonylaminogruppe som dessuten på N-atomet kan være substituert med én eller to alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer,
dessuten, med unntak av 2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-1-yl-gruppen, en 5-, 6- eller 7-leddet alkylenimino- eller
alkenyleniminogruppe, hvor en metylengruppe kan-være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe,
en 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinongruppe som eventuelt kan være substituert med en alkyl- eller fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel,
en rettkjedet eller forgrenet hydroksyalkylaminokarbonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer i alkyldelen,
en maleinsyreamido- eller maleinsyreimidogruppe som eventuelt kan være mono- eller, disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige,
en imidazolin- eller imidazolgruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer,
en imidazolidindiongruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en tetrametylen-, pentametylen- eller heksametylengruppe,
en alkylsulfonyloksygruppe med 1 til 6 karbonatomer,
en benzensulfonyloksygruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
en alkylamino- eller fenylalkylaminogruppe som er substituert med en alkylsulfonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer eller med en fenylalkylsulfonylgruppe, hvori hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
en amino- eller alkylaminogruppe som er substituert med en naftalensulfonylgruppe, som i naftalenringen kan være substituert med en.^iialkylaminogruppe eller med én eller to "alkoksygrupper, hvori hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
en alkoksygruppe med 3 til 5 karbonatomer som i 3-, 4- eller 5-stillingen er substituert med en imidazolylgruppe,
en alkoksygruppe med 2 til 5 karbonatomer som i 2-, 3-, 4-eller 5-stilling er substituert med en benzimidazolyl- eller tetrahydrobenzimidazolylgruppe,
en pyridazin-3-on- eller dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, som
i 2-stillingen kan være substituert med en eventuelt fenyl-substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og som i karbonskjelettet ytterligere kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer,
en pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe som er substituert med 2 alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer,
en 7-nitro-benzofurazan-4-yl-aminoalkanoylaminogruppe, hvor alkanoyldelen kan inneholde 2 eller 3 karbonatomer,
en heptametylen-imino-, 1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-yl-, pentametylen-oksazolin-2-yl-, benzofurankarbonylamino- eller 7-nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe,
eller når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, betyr R1 i 6-stilling dessuten er en aminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-, cykloheksylmetylaminokarbonyl-, 2-karboksycykloheksylmetylkarbonyl-, 2-tert.butoksy-karbonyl-cykloheksylmetylkarbonyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetra-hydrobenzoyl-, N-metyl-fenylaminokarbonyl- eller 3-cykloheksylpropylgruppe; en metylaminogruppe som er substituert med en propylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, metylfenylsulfonyl- eller klorfenylsulfonylgruppe; en n-pentylaminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl- eller metoksyfenylsulfonylgruppe; en n-propylaminogruppe som er substituert med en metylfenylsulfonyl-eller metoksyfenylsulfonylgruppe; en isopropylaminogruppe som er substituert med en benzoyl- eller klorfenylsulfonylgruppe; en N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metansulfonyl-2-fenyletylamino-, N-klorfenylsulfonyl-benzylamino-, piperidino-, "4-metyl-piperidino-eller heksametyleniminogruppe,
e-lier, når R3 utgjør en karboksygruppe og f€ z utgjør en n-butylgruppe, R1 i 5- eller 6-stilling er en 2-okso-l,2-dihydro-
3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-, 3-karboksypropionyl- eller 3-karboksy-2-metyl-propionylgruppe,
eller, når R3 er en karboksygruppe og R2 utgjør en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller metylmerkaptogruppe, R1 i 6-stilling er en pyrrolidinokarbonylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R1 i 5- eller 6-stilling er en n-pentylaminogruppe som er substituert med en metylaminokarbonyl- eller cykloheksylaminokarbonylgruppe, eller i 6-stilling er en 3,3-dimetyl-glutar-syreimido- eller 4,4-tetrametylen-glutarsyreimidogruppe,
eller når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en
etyl- eller n-propylgruppe, R, i 6-stilling dessuten står for en N-benzensulfonyl-metylaminogruppe,
eller når R3 utgjør en tert-butoksykarbonylgruppe og R2 utgjør en N-butylgruppe, R1 i 6-stilling også kan være en 2-karboksycykloheksylmetylkarbonylamino- eller pyrrolidinokarbonylaminogruppe,
R2 er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvori en metylengruppe kan være erstattet med et svovelatom,
R3 er en karboksy-, lH-tetrazolyl- eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer og
R4 er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom.
Foreliggende oppfinnelse omfatter således de nye ovenfor nevnte benzimidazoler, hvor de tilsvarende cyano-, tert.butoksy-karbonyl- og trifenylmetyl-forbindelsene utgjør særlig verdifulle mellomprodukter.
Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det således fremstilles nye legemidler som inneholder en av de ovenfor nevnte farmako-logisk virksomme forbindelser med den generelle formel I eller et tilsvarende fysiologisk akseptabelt salt og som særlig er egnet til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, dessuten til behandling av ischemiske perifere gjennomblødningsforstyrrelser, myokardieischemi (angina), til forebyggelse av "hjerte-insuffisiens-progresjon etter myokardieinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati, glaukom, samt gastrointestinale sykdommer og blære-lidelser.
Aktuelle betydninger for de innledningsvis nevnte definisjoner av restene R1 og R2 er for eksempel
for R, benzimidazol-2-yl-, l-metyl-benzimidazol-2-yl-, 1-etyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-propyl-benzimidazol-2-yl-, 1-isopropyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-butyl-benzimidazol-2-yl-, 1-n-pentyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-heksyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopropyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopentyl-benzimidazol-2-yl-, 1-cykloheksyl-benzimidazol-2-yl-, l-cykloheptyl-benzimidazol-2-yl-, 1,5-dimetyl-benzimidazol-2-yl-, 1,6-dimetyl-benzimidazol-2-yl-, l-metyl-5-metoksy-benzimidazol-2-yl-, 1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl-, l-metyl-5-klor-benzimidazol-2-, l-metyl-5-brom-benzimidazol-2-yl-, 1- metyl-5-trifluormetyl-benzimidazol-2-yl-, tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, l-metyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-etyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-n-propyl-tetrahydro-benzimidazol-2- yl~, l-isopropyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yi-, 1-n-butyl-tetra-hydrobenzimidazol-2-yl-, l-n-pentyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1- n-heksyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopropyl-tetra-hydrb-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopentyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, l-cykloheksyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-cykloheptyl-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, benzoksazol-2-yl-, 5-met.yl-benzoksazol-2-yl-, 5-metoksy-benzoksazol-2-yl-, 5-trifluormetyl-benzoksazol-2-yl-, 5-fluor-benzoksazol-2-yl-, 5-klor-benzoksazol-2- yl-, 5-brom-benzoksazol-2-yl-, 4-bifenylylkarbonylamino-, 4-cykloheksylkarbonylamino-, N-metyl-4-bifenylylkarbonylamino-, N-etyl-4-cykloheksylkarbonylamino-, N-n-propyl-4-bifenylylkarbonylamino- , N-isopropyl-4-cykloheksylkarbonylamino-, 2-hydroksy-cyklopentylamino-, 2-hydroksycykloheksylamino-, 2- hydroksy-cykloheptyl-amino-, 3-hydroksy-cyklopentylamino-, 3- hydroksy-cykloheksylamino-, 3-hydroksy-cykloheptylamino-, 4- hydroksy-cykloheksylamino-, 4-hydroksy-cykloheptylamino-, N-metyl-2-hydroksy-cyklopentylamino-, N-etyl-2-hydroksy-cykloheksylamino-, N-isopropyl-2-hydroksy-cykloheptylamino-, N-metyl-3-hydroksy-cyklopentylamino-, N-etyl-3-hydroksy-cykloheksylamino-, N-n-propyl-3-hydroksy-cykloheptyl-amino-, N-metyl-4-hydroksy-cykloheksylamino-, N-etyl-4-hydroksy-cykloheptylamino-, 4-bifenylylaminokarbonylamino-, 4-bicykloheksylalninokarbonyl-amino-, N-(4-bifenylylaminokarbonyl)metylamino-, N-(4-bicyklo-
heksylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(metyl-4-bifenylylamino-karbonyl)-metylamino-, N-(metyl-4-bicykloheksylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(4-bifenylylaminokarbonyl)-etylamino-, N-(4-bi-cykloheksylaminokarbonyl)-isopropylamino-, N-(etyl-4-bifenylyl-aminokarbonyl ) -metylamino-, N-(metyl-4-bicykloheksylamino-karbonyl") -etylamino-, pyrrolidin-2-on-l-yl-, piperidin-2-on-l-yl-, heksametylenimin-2-on-l-yl-, propansuitam-l-yl-, butansultam-1-yl-, pentansultam-l-yl-, 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-n-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3-(2-fenyletyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 3- (3-fenylpropyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-l-yl-, 4- hydroksybutylamino-, 5-hydroksypentylamino-, 6-hydroksyheksyl-amino-, maleinsyreimido-, 2-metyl-maleinsyreimido-, 2-fenyl-maleinsyreimido-, 2,3-dimetyl-maleinsyreimido-, 2,3-difenylmaleinsyreimido-, 2-metyl-maleinsyreamido^, 3-metyl-maleinsyreamido-, 2,3-dimetyl-maleinsyreamido-, 2-fenyl-maleinsyreamido-, 3-fenyl-maleinsyreamido-, 2,3-difenyl-maleinsyreamido-, 3-metyl-2-fenyl-maleinsyreamido-, 2-metyl-3-fenyl-maleinsyreamido-, imidazolin-2-yl-, l-metyl-imidazolin-2-yl-, 1-etyl-imidazolin-2- yl-, l-propyl-imidazolin-2-yl-, imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5- metyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-etyl-imidazolidin-2,4-dion-3- yl-, 5-n-propyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-(2-fenyletyl)-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-(3-fenylpropyl)-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-tetrametylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5^5-pentametylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-heksametylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-dimetyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-dietyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, metansulfonyloksy-, etansulfonyloksy-, propansulfonyloksy-, butansulfonyloksy-, pentansulfonyloksy-, heksansulfonyloksy-, benzensulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy-, N-n-butansulfonyl-metylamino-, N-n-pentansulfonyl-metylamino-, N-n-heksansulfonyl-metylamino-, N-fenylmetansulfonyl-metylamino-, N-(2-fenyletansulfonyl)-metylamino-, N-(3-fenylpropansulfonyl)-metylamino-, N-n-butansulfonyl-etylamino-, N-n-pentansulfonyl-isopropylamino-, N-n-heksansulfonyl-etylamino-, N-fenylmetansulfonyl-etylamino-, N-(2-fenyletansulfonyl)-n-propylamino-, N-(3-fenylpropansulfonyl)-etylamino-, naftalen-l-sulfonylamino-, naftalen-2-sulfonylamino-, 5-dimetylamino-naftalen-l-sulfonylamino-, N-(naftalen-l-sulfonyl)-metylamino-, N-(naftalen-2-sulfonyl)-etylamino-, N-(5-dimetylamino-naftalen-1-sulfonyl)-metylamino-, N-(5-metoksy-naftalen-l-sulfonyl)-metylamino-, N-(5,6-dimetoksynaftalen-2-sulfonyl)-etylamino-, 3-(imidazol-1-yl)propoksy-, 4-(imidazol-l-yl)butoksy-, 5-(imidazol-l-yl)-pentoksy-, 2-(benzimidazol-l-yl)-etoksy-, 3-(benzimidazol-l-yl)-propoksy-, 4-(benzimidazol-l-yl)-butoksy-, 5-(benzimidazol-l-yl)-pentoksy-, 2-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)-etoksy-, 3-(tetrahydro-benzimidazol-l-yl)-propoksy-, 4-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)-butoksy-, 5-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)-pentoksy-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-etyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-n-propyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-,. 2-isopropyl—4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-benzyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(2-fenyletyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(3-fenylpropyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,4-dimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-dimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4-dimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,5-dimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4,5-trimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4,4-trimetyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,5,5-tri-metyl-4 , 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2H-py_ridazin-3-on-6-yl-, 2-metyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-etyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-n-propyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-isopropyl-2H-pyridazin-3- on-6-yl-, 2-benzyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(2-fenyletyl)-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(3-fenylpropyl)-2H-pyridazin-3-on-6-yl-,
4- metyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 5-metyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4 , 5-dimetyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2 , 4-dimety-l-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,5-dimetyl-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4,5-trimetyl-2H-pyridaz-in-3-on-6-yl-, 3 , 3-dimetyl-pyrrolidino-, -"3 , 4-dimetyl-pyrrolidino-, 3,3-dimetyl-piperidino-, 3,4-dimetyl-piperidino-,
4,4-dimetyl-piperidino-, 3,3-dimetyl-heksametylenimino-, 3.4- dimetyl-heksametylenimino-, 4,4-dimetylheksametylenimino-, 3.5- dimetylheksametylenimino-, fenylsulfonylamino-, cykloheksyl-metylaminokarbonylamino-, 2-metylamino-benzoylamino-, 2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino-, 2-tert.butoksykarbonyl-cykloheksyl metylkarbonylamino-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoylamino-, 3- cykloheksylpropylamino-, N-propylsulfonyl-metylamino-, N-fenyl-sulf onyl-metylamino-, N-(4-metylfenylsulfonyl)-metylamino-, N-(4-klorfenylsulfonyl)-metylamino-, N-fenylsulfonyl-n-pentylamino-, N-(4-metoksyfenylsulfonyl)-n-pentylamino-, N-(4-metylfenylsulfonyl) -n-propylamino-, N-(4-metoksyfenylsulfonyl)-n-propyl-amino-, N-benzoyl-isopropylamino-, N-(4-klorfenylsulfonyl)-isopropylamino-, N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydroftalimido-, N-metansulfonyl-2-fenyl-etylamino-, N-klorfenylsulfonyl-benzylamino-, piperidino-, 4- metyl-piperidino-, heksametylenimino-, 3-karboksy-propionyl-, 3-karboksy-2-metyl-propionyl-, pyrrolidinkarbonylamino-, N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino-, N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino-, 3,3-dimetyl-glutarsyreimido-, 4,4-tetrametylen-glutarsyreimido-, 2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino-, l-n-butyl-imidazolin-2-yl-, l-n-pentyl-imidazolin-2-yl-, 1-n-heksyl-imidazolin-2-yl-, l-cyklopropyl-imidazolin-2-yl-, 1-cyklobutyl-imidazolin-2-yl-, l-cykloheksyl-imidazolin-2-yl-, 1-cykloheptyl-imidazolin-2-yl-, imidazol-2-yl-, l-metyl-imidazol-2-yl-, 1-etyl-imidazol-2-yl-, 1-propyl-imidazol-2-yl-, l-n-butyl-imidazol-2-yl-, l-n-pentyl-imidazol-2-yl-, l-n-heksyl-imidazol-2-yl-, 1-cyklo-propyl-imidazol-2-yl-, l-cyklobutyl-imidazol-2-yl-, 1-cykloheksyl-imidazol-2-yl- eller l-cykloheptyl-imidazol-2-yL-gruppe og
for R2 hydrogenatomet, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, 1-metylpropyl-, 1-metylbutyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 1-etylpropyl-, 1,1-dietyletyl-, metylmerkaptometyl-, 2-metylmerkaptoetyl-, 3-metylmerkaptopropyl- eller 4-metylmerkaptobutyl-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte generelle
formel er imidlertid slike hvor
R,^er en tetrahydrobenzimidazolyl- eller iroldazopyridinyl-gruppe, en benzimidazolylgruppe som eventuelt i fenylkjernen er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, eller med en metyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe, hvor NH-gruppen i den nevnte imidazolring dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en eventuelt metylsubstituert benzoksazol-2-ylgruppe, en aminogruppe som er substituert med en bicykloheksylkarbonyl-, bifenylkarbonyl- eller benzofuryl-2-karbonylgruppe, en aminokarbonylaminogruppe som i 3-stilling er substituert med en bicykloheksyl- eller bifenylgruppe, en 5-, 6- eller 7-leddet alkylenimino- eller alkenyleniminogruppe, hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og som eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper eller med én tetrametylen- eller pentametylengruppe, en eventuelt metyl- eller benzyl-substituert 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinongruppe, en hydroksyalkylaminokarbonylgruppe med 4 karbonatomer. i alkyldelen, en maleinsyreamido- eller maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en metylgruppe eller en fenylgruppe, hvor substituehtene kan være like eller forskjellige, en imidazolin-2-yl- eller imidazol-2-yl-gruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en imidazolidindiongruppe som eventuelt er substituert med. en metyl-, benzyl-, tetrametylen- eller pentametylengruppe, en metylamino- eller benzylaminogruppe som eventuelt er substituert med en metyl-, benzyl-, tetrametylen- eller pentametylengruppe, en metylamino-eller benzylaminogruppe som er substituert med en butansulfonyl-gruppe eller med en fenylmetansulfonylgruppe, en amino- eller metylaminogruppe som er substituert med en naftalensulfonylgruppe som i naftalenringen kan være substituert med en dimetylamino-gruppe eller med to metoksygrupper, en eventuelt metyl- eller benzyl-substituert pyridazin-3-on- eller dihydropyridazin-3-on-gruppe, en pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe som er substituert med to metylgrupper, en heptametylenimino-, 1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-yl-, hydroksycykloheksylaminokarbonyl-, 4,5-pentametylen-oksazolin-2-yl-, 7-nitrobenzofurazan-4-ylamino-eller -7—nitro-benzofurazan-4-yl-amino-propionylamino-gruppe,
eller også, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en
n-butylgruppe, R1 i 6-stilling er en aminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-, cykloheksylmetylaminokarbonyl-, 2- karboksycykloheksylmetylkarbonyl-, 2-tert.butoksykarbonyl-cykloheksylmetylkarbonyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobehzoyl-, N-metyl-fenylaminokarbonyl- eller 3-cykloheksylpropylgruppe, en metylaminogruppe som er substituert med en propylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, 4-metylfenylsulfonyl- eller 4-klorfenylsulfonylgruppe, en n-pentylaminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl- eller 4-metoksyfenylsulfonylgruppe, en n-propylaminogruppe som er substituert med 1,4-metylfenylsulfonyl- eller 4-metoksyfenylsulfonylgruppe, en isopropylaminogruppe som er substituert med en benzoyl- eller 4-klorfenylsulfonylgruppe, en N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metansulfonyl-2-fenyletylamino-, N-(4-klorfenylsulfonyl)-benzylamino-, piperidino-, 4-metyl-piperidino- eller heksametyleniminogruppe,
eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R, i 5- eller 6-stilling er en 2-okso-l,2-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-, 3-karboksy-propionyl- eller 3- karboksy-2-metylpropionylgruppe,
eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller metylmerkaptogruppe,
R1 i 6-stilling er en pyrrolidinokarbonylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R1 i 5- eller 6-stilling er en n-pentylaminogruppe som er substituert med en metylaminokarbonyl- eller cykloheksylaminokarbonylgruppe, eller i 6-stilling er en 3,3-dimetylglutarsyreimido- eller 4,4-tetrametylenglutarsyreimidogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en etyl- eller n-propylgruppe, R1 i 6-stilling er en' N-benzen-sulfonylmetylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tert.butoksykarbonylgruppe og
R2 utgjør en N-butylgruppe, R, i 6-stilling er en 2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino- eller pyrrolidinokarbonylaminogruppe,
R2 er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvor en metylengruppe kan være erstattet med et svovelatom,
l
R3 er en karboksy-, cyano-, lH-tetrazolyl- eller l-trifenylmetyl-tetrazolylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, og
R4 er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, deres 1-, 3-isomerblandinger samt deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I er imidlertid forbindelser hvor
R1 i 6-stilling er en l-metylbenzimidazol-2-yl-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimino-, 2,3-difenylmaleinsyreimido-, 2,3-dimetyl-maleinsyreimido-, N-fenylmetansulfonyl-metylamino-, 2-okso-pyrrolidin-l-yl-, 2-okso-piperidin-l-yl-, 2-okso-heksametylenimino-, 2-okso-3,4-tetrametylenpyrrolidin-2-yl-, 3,3-dimetyl-glutarimido-, N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino-, propansultam-1-yl- eller butansultam-l-yl-gruppe,
R2 er en metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylgruppe, R3 er en karboksy- eller en lH-tetrazolylgruppe og
R4 er et hydrogenatom, samt deres fysiologisk akseptable salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser.
I henhold til oppfinnelsen oppnås forbindelsene etter følgende fremgangsmåter:
a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R1 er som tidligere definert,
en av restene X1 eller Y1 utgjør en gruppe med den generelle formel
og den andre av restene X1 eller Y1 utgjør en gruppe med den generelle formel
hvor R2 til R4 er som innledningsvis definert,
R5 er et hydrogenatom eller en R2CO-gruppe, hvor R2 er som definert ovenfor,
Z1 og Z2, som kan være like eller forskjellige, utgjør eventuelt substituerte aminogrupper eller hydroksy- eller merkaptogrupper som eventuelt er substituert med lavere alkylgrupper, eller
Z1 og Z2 sammen utgjør et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer, hvor imidlertid en av restene X1 eller Y1 må utgjøre en gruppe med den generelle formel-
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller i en oppløsningsmiddelblanding, som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmono-metyleter, dietylenglykol-dimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det acyleringsmiddel som benyttes for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester eller amid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som fosforoksyklorid, iionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base som kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Cykliseringen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Særlig fordelaktig er det å foreta omsetningen slik at en forbindelse med den generelle formel II fremstilles i reaksjonsblandingen ved reduksjon av en tilsvarende o-nitroamino-forbindelse, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre med den generelle formel R2COOH, eller ved acylering av en tilsvarende o-diaminoforbindelse. Ved å avbryte reduksjonen av nitrogruppen på hydroksylamintrinnet, oppnår man ved den påfølgende cyklisering N-oksydet av en forbindelse med den generelle formel I. Det således oppnådde N-oksyd overføres deretter ved reduksjon i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I.
Den påfølgende reduksjon av det således oppnådde N-oksyd med formel I overføres, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
b) Omsetning av et benzimidazol med den generelle formel
I1VUI
R1 og R2 er som innledningsvis definert, med en bifenylforbindelse med den generelle formel
hvor
R3 og R4 er som innledningsvis definert og
Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy-, fenylsulfonyl-oksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, som metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tert.butylat, trietylamin eller pyridin, hvorav de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
Ved omsetningen oppnår man fortrinnsvis en blanding av 1- og 3-isomerene som deretter kan spaltes i den tilsvarende 1- og 3-isomer, fortrinnsvis, kromatografisk under bruk av en bærer som kiselgel eller aluminiumoksyd. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en karboksygruppe: overføring av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2 og R4 er som innledningsvis definert,
R/ har de betydninger som innledningsvis er angitt for R1 og utgjør en 3-alkoksykarbonylpropionyl- eller 3-alkoksykarbonyl-2-metylpropionylgruppe, hvor alkoksydelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og
R3' utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe.
Eksempelvis kan funksjonelle derivater av karboksygruppen samt deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tiolestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen eller tetrazolylgruppen ved hydrolyse overføres i en karboksygruppe, estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert-butylester, ved termolyse overføres i en karboksygruppe og estere med aralkanoler, f.eks. benzylesteren, ved hydrogenolyse overføres i en karboksygruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 12 0°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt- Ved hydrolyse i nærvær av en organisk syre som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt foreliggende alkoholiske hydroksygrupper. samtidig overføres i en tilsvarende, acyloksygruppe, som f.eks. trifluoracetoksygruppen.
Betyr R3' i en forbindelse med den generelle formel V en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene også over-føres med et nitritt, f.eks. natriumnitritt", i nærvær av en syre, f.eks. svovelsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, i karboksygruppen.
Betyr R3' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel den tertiære butoksykarbonylgruppe, kan tert-butylgruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytrsk mengde av en syre, så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Betyr R3' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel benzyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenlytisk i nærvær av en hydreringskatalysator så som palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol", etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig andre rester, f.eks. en nitrogruppe, reduseres til en aminogruppe, en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe, en vinylidengruppe til en tilsvarende alkylidengruppe eller en kanelsyregruppe til en tilsvarende fenylpropionsyregruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et haldgenatom med et hydrogenatom.
Betyr R1 i en forbindelse med den generelle formel V en av de innledningsvis nevnte hydrolyserbare rester, kan disse under omsetningen overføres i en tilsvarende karboksy- eller amino-forbindelse. d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 utgjør en lH-tetrazolylgruppe: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel
R1, R2 og R4 er som innledningsvis definert og
R3" utgjør en lH-tetrazolylgruppe i 1- eller 3-stilling som er beskyttet med en beskyttende gruppe.
Som beskyttende grupper kommer eksempelvis trifenylmetyl-, tributyltinn- eller trifenyltinn-gruppen i betraktning.
Avspaltningen av en benyttet beskyttelsesgruppe skjer fortrinnsvis i nærvær av et hydrogenhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av hydrogenklorid, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller alkoholisk ammoniakk i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, metanol, metanol/ammoniakk, etanol eller isopropanol, ved tempraturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller eventuelt, dersom omsetningen foretas i nærvær av alkoholisk ammoniakk, ved forhøyet temperatur, f.eks. temperaturer mellom 100 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 140°C, e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en lH-tetrazolylgruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R1, R2 og R4 er som innledningsvis definert,
med hydrogenazidsyre eller salter derav.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 80 og 150°C, fortrinnsvis ved 125°C. Under omsetningen frigjøres hydrogenazidsyren fra et alkaliazid, f.eks. fra natriumazid i nærvær av en svak syre, f.eks. ammoniumklorid, eller ved at tetra-zolidsaltet, oppnådd i reaksjonsblandingen ved omsetning med et salt av hydrogenazidsyren, fortrinnsvis med aluminiumazid eller tributyltinnazid, som dessuten hensiktsmessig fremstilles i reaksjonsblandingen ved å omsette aluminiumklorid eller tributyl-tinnklorid med et alkaliazid, f.eks. natriumazid, deretter sur-gjøres med en fortynnet syre så som 2N saltsyre eller 2N svovelsyre. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Rv utgjør en pentametylen-oksazolin-2-ylgruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2 til R4 er som innledningsvis definert, med 1-aminometyl-cykloheksanol i nærvær av et middel som virker aktiverende på syren.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et middel som aktiverer syren, så som karbonylimidazol, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. g) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R., utgjør en 2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-ylgruppe: hydrering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2, R3 og R4 er som innledningsvis definert.
Den katalytiske hydrering foretas med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis ved 3 til 5 bar.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R., betyr en aminogruppe som er substituert med en bicykloheksylkarbonyl- eller bifenylkarbonylgruppe og som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en aminokarbonylaminogruppe som er substituert med en bicykloheksyl- eller bifenylgruppe, som dessuten kan være substituert på N-atomet med én eller to alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer, en maleinsyreamido- eller maleinsyreimidogruppe som eventuelt kan være mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med -en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en alkylam-ino- eller fenylalkylaminogruppe som er substituert med en alkylsulfonylgruppe,med 4 til 6 karbonatomer eller med en
fenylalkylsulfonylgruppe, hvori hver alkyldel kan inneholde 1
til 3 karbonatomer, en amino- eller alkylaminogruppe som er substituert med naftalensulfonylgruppe, som på naftalenringen kan være substituert med en dialkylaminogruppe eller med én eller to alkoksygrupper, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, "en 7-nitro-benzofurazan-4-ylaminoalkanoylaminogruppe hvor alkanoyldelen kan inneholde 2 eller 3 karbonatomer, en benzofuran-karbonylamino- eller 7-nitro-benzofurazan-4-ylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R1 i 6-stilling, betyr en aminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-, cykloheksylmetylaminokarbonyl-, 2-karboksycykloheksylmetylkarbonyl-, 2-tert.butoksykarbonyl-cykloheksylmetylkarbonyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl-, N-metylfenylaminokarbonyl- eller 3-cykloheksylpropylgruppe, en metylaminogruppe som er substituert med en propylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, metylfenylsulfonyl- eller klorfenylsulfonylgruppe,
en n-pentylaminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-
eller metoksyfenylsulfonylgruppe, en n-propylaminogruppe som er substituert med en metylf enylsulf onyl- eller metoksyf enylsulf onyl-^ gruppe, en isopropylaminogruppe som er substituert, med en benzoyl-eller klorfenylsulfonylgruppe, en N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metan-sulfonyl-2-fenyletylamino- eller N-klorfenylsulfonyl-benzylaminogruppe,
eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R1 i 5- eller 6-stilling, betyr en 2-okso-l,2-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-gruppe,
eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R^ en metyl-,
etyl-, n-propyl-, n-buty1 eller metylmerkaptogruppe, R1 i 6-
stilling, betyr en pyrrolidinokarbonylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør
en n-butylgruppe, R1 i 5 - eller 6-stilling, betyr en n-pentylaminogruppe som er substituert med en metylaminokarbonyl- eller cykloheksylaminokarbonylgruppe, eller i 6-still-ing, betyr en 3,3-dimetylglutarsyreimido- eller 4,4-tetrametylenglutarsyreimidogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en
etyl- eller n-propylgruppe, R, i 6-stilling, betyr en N-benzensulfonyl-metylaminogruppe,
eller også, når R3 utgjør en tert-butoksykarbonylgruppe og R2 utgjør en N-butylgruppe, R1 i 6-stilling, betyr en 2-karboksycyklo-heksylmetylkarbonylamino- eller pyrrolidino-karbonylairtinogruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2, R3 og R4 er som innledningsvis definert, og
R6 betyr et hydrogenatom, en n-pentyl-, cykloheksylmetyl-, alkyl-eller fenylalkylgruppe som hver har 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Z4 er en nukleofil utgående gruppe,
W er en -CO- eller -S02-gruppe og
R7 er en 2-hydroksykarbonyl-etenylgruppe, hvor etenyldelen er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, og hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, en naftalengruppe som eventuelt kan være substituert med en dialkyl-■ aminogruppe eller med én eller to alkoksygrupper, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en metyl-, fenyl-, metylfenyl-, metoksyfenyl-, klorfenyl-, bifenyl-, bicykloheksyl-, 2- karboksy-cykloheksylmetyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrofenyl-, 3- karboksy-l,1-dimetylpropyl-, 3-karboksy-2,2-tetrametylenpropyl-, 7-nitrobenzofurazan-4-ylaminometyl- eller 7-nitrobenzofurazan-4-ylaminoetylgruppe,
eller også, når W utgjør en -CO-gruppe, en RgNRj-gruppe, hvor
R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til
3 karbonatomer,
R, utgjør en metyl-, cykloheksyl-, cykloheksylmetyl-, fenyl-, bifenyl- eller bicykloheksylgruppe eller
R8 og R9 sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en pyrrolidinogruppe,
eller også, Z4 sammen med R, utgjør en ytterligere karbon-nitrogenbinding,
eller også, R7 sammen med W, betyr en 7-nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe.
Aktuelle nukleofile utgående grupper for Z4 er eksempelvis klor- eller bromatomet, en alkoksy- eller fenylalkoksy-gruppe som metoksy-, etoksy- eller benzyloksygruppen eller også, når R7 utgjør en av de tidligere nevnte hydrokarboner, en hydroksygruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et middel som aktiverer syren, eller et vann-tUtrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyre-etylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N<1->karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base, så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, og som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og kojcepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.
Betyr Z4 en hydroksygruppe, kan omsetningen foretas på en spesielt fordelaktig måte med reaktive derivater av en karboksylsyre med den generelle formel IX, f.eks. med estere, tioestere, halogenider, anhydrider eller imidazolidiner derav.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R,^ betyr en tetrahydrobenzimidazolyl- eller-imidazopyridinylgruppe eller en benzimidazolylgruppe, som i fenylkjernen eventuelt
er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, hvor NH-gruppen i de ovennevnte imidazolringer dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en hydroksycykloalkylaminokarbonylgruppe med 5 til 7 karbonatomer i cykloalkyldelen som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en rettkjedet eller forgrenet hydroksyalkylaminokarbonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer i alkyldelen:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
nvor
R2 til R4 er som innledningsvis definert, eller utgjør reaktive
derivater derav, som syrehalogenider, estere, amider, anhydrider eller nitriler, med et amin med den generelle formel
hvor R10 er et hydrogenatom, en cykloalkylgruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og
Rn betyr en hydroksyalkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, en hydroksycykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer eller en 2-aminofenylgruppe som i fenylkjernen kan være substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, en 2-aminocykIoheksyl- eller 2-aminopyridylgruppe, eventuelt under samtidig dekarboksylering.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et middel som aktiverer syren, eller et vann-tiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyre-etylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/ N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyl-diimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.
En eventuelt således oppnådd orto-benzamidoforbindelse kan deretter om nødvendig overføres i den ønskede benzimidazol-forbindelse ved oppvarming, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmono-metyleter, dietylenglykol-dimetyleter, sulfolan, dimetylformamid eller tetralin, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid, eller eventuelt også i nærvær av en base som kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Denne cykliseringen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Aktuelle beskyttelsesrester for en hydroksygruppe er for eksempel trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl—, metyl-, etyl-, tert.butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, og for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, acetyl-, benzoyl-, etoksy-karbonyl-, eller benzylgruppen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre, så som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre, f.eks. saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis ved 3 til 5 bar.
En således oppnådd isomerblanding av en forbindelse med den generelle formel I kan dersom det er ønskelig, spaltes fortrinnsvis kromatografisk ved bruk av en bærer, så som kiselgel eller aluminiumoksyd.
De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan dessuten overføres i sine syreaddisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i sine fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer til dette formål er for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
Dessuten lar de således oppnådde nye forbindelser med den generelle formel I, dersom de inneholder en karboksy- eller 1H-tetrazolylgruppe, seg deretter eventuelt overføre i sine salter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytiske formål, i sine fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cyklo-heksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II til XV er tildels kjent fra litteraturen, og kan forøvrig oppnås etter fremgangsmåter kjent fra litteraturen.
Således oppnås eksempelvis en forbindelse med den generelle formel II ved alkylering av en tilsvarende o-am-ino-nitro-forbindelse og påfølgende reduksjon av nitrogruppen.
En-utgangsforbindelse med den generelle formel III, V, VI, VII, VIII, IX, X eller XII oppnår man ved alkylering av et tilsvarende o-fenylendiamin eller en tilsvarende o-aminonitro-forbindelse, påfølgende reduksjon av nitrogruppen og påfølgende cyklisering av en således oppnådd o-diaminofenylforbindelse, eventuelt med påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest, eller ved NH-alkylering av et tilsvarende lH-benzimidazol, hvorved 'den således oppnådde isomerblanding deretter skilles ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi. De foran nevnte utgangsforbindelser er tildels beskrevet i EP-A-0 392 317.
De nye forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De utgjør angiotensinantagonister, spesielt angiotensin-II-antagonister. Eksempelvis ble. forbindelsene: A = 4'-[[2-n-prppyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benz imidazol-l-yl ] metyl ]bifeny1-2-karboksylsyre,
B = 4'-[[2-n-butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-dihydrat,
C = 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-difenyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl ] metyl ] bif eny 1-2 -karboksylsyre,
D = 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl ] metyl ] bif eny 1-2 -karboksylsyre,
E = 4'-[[2-n-butyl-6-(N-fenylmetansulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre,
F = 4<1->[[2-n-butyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
G = 41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
H 4<1->[[2-n-butyl-6-(2-okso-heksametylenimino)-benzimidazol-l-yl] metyl ]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
I = 4'-[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-l-yl ]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
J = 41 -[[2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
K = 41 -[[2-n-butyl-6-(cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenylhydrat og
L = 41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-1-yl)benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
undersøkt med henblikk på deres biologiske virkninger på følgende måte: Rotter (hanner, 180-220 g) anestetiseres med heksobarbital-natrium (150 mg/kg i.p.). Etter inntrådt narkose innføres en trakealkanyle, hvoretter dyrene despinaliseres og deretter omgående ventileres kunstig med en ventilasjonspumpe. Det arterielle blodtrykk registreres via en kanyle i arteria carotis ved hjelp av en Bell & Howell trykkmåler. Aktuelle forbindelser tilføres i vena jugularis via en kanyle.
Testforbindelsene administreres som tre doseringer (10, 20 og 3 0 mg/kg i.v.), idet det per dyr undersøkes en substansdose.
3 minutter etter den intravenøse tilførsel av testsubstansen
administreres angiotensin-II intravenøst i tiltagende dosering, hvorved det oppnås et kumulativt dose-virknings-forhold for angiotensin-II i nærvær av testsubstansene. Måleparameteren er økningen av det arterielle blodtrykk.
Denne dose-virknings-kurve sammenlignes med standardkurven for angiotensin-II uten testsubstans. Ved hjelp av et dataprogram beregnes høyreforskyvningen av dose-virkningskurven av angiotensin-II som følge av testsubstansene, hvorpå tilsvarende pA2-verdier for testsubstansene beregnes.
pA^-verdiene av de nevnte testforbindelsene- A til L ligger mellom 6,0 og 7,5.
Ved tilførsel av de ovennevnte forbindelser opptil en dose på 3 0 mg/kg i.v. kunne det ikke iakttas toksiske bivirkninger, f.eks. ingen negativ inotrop virkning og ingen hjerterytmeforstyrrelser. Forbindelsene er således vel tolererbare.
Forsøksrapport
Beskrivelse av undersøkelsen for bestemmelse av angiontensin-II-reseptorbinding:
Rottelungevev homogeniseres i tris-buffer (50 mMol tris,
150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7,40) og sentrifugeres to ganger i 20 minutter hver gang ved 20.0.00 x g. Den oppnådde pellet resuspenderes i inkubasjonsbuffer (50 mMol tris, 5mMol MgCl2,
0.2% BSA; pH 7,40) 1:75, basert på den fuktige vekt av vevet. Prøver på hver 0,1 ml. homogenat inkuberes i 60 minutter ved 37°C med 50 pM [ 1251 ]-Angiontensin II (NEN, Dreieich, Tyskland) og stigende konsentrasjoner av prøveforbindelsen i et samlet volum på 0,25 ml. Inkuberingeh avsluttes ved rask filtrering gjennom glassfiber-filtermatter. Filtrene vaskes i hvert tilfelle med 4 ml iskald buffer (25 mMol tris, 2,5 mMol MgCl2, 0,1% BSA,
pH 7,40) Den bundne radioaktivitet bestemmes i en gamma-teller. På grunnlag av dose-virkningskurven bestemmes deji tilsvarende IC50-verdi. Herved ble følgende resultater oppnådd:
a) Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse: b) Forbindelser ifølge US-A-4,880,804:
På grunn av. deres farmakologiske egenskaper egner de nye
forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter, seg til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, til behandling av ischemiske perifere sirkulasjonsforstyrrelser, ved myokardieischemi (angina), til forebyggelse av hjerteinsuffisiensutvikling etter myokardieinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati, glaukom, gastrointestinale sykdommer og blæresykdommer.
Dessuten egner de nye forbindelsene og deres fysiologiske akseptable salter seg til behandling av pulmonale sykdommer, f.eks. lungeødem og kronisk bronkitt, til forebyggelse av arteriell re-stenose etter angioplastikk, fortykning av karvegger etter karoperasjoner, arteriosklerose og diabetisk angiopati. På grunn av påvirkningen av acetylcholin- og dopamin-frigjøringen gjennom angiotensin i hjernen, egner de nye ang-iotensin-antagonistene seg også til å fjerne sentralnervøse forstyrrelser, f.eks..^ved depresjoner, ved Alzheimers sykdom, Parkinsons syndromet, bulemi, samt ved forstyrrelser av kognitive funksjoner.
Den nødvendige dosering for å oppnå en ønsket virkning utgjør ved intravenøs tilførsel hensiktsmessig 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 70 mg, og ved oral tilførsel 50 til 200 mg, fortrinnsvis 75 til 150 mg, gitt 1 til 3 ganger daglig. Forbindelser med den generelle formel I lar seg herunder inn-arbeide, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, f.eks. blodtrykkssenkende midler, diuretika og/eller kalsiumantagonister, sammen med én eller flere inerte vanlige bærestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rør-sukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.
I de ovennevnte kombinasjoner kan det således ytterligere inngå virkestoffer, så som bendroflumetiazid, klortiazid, hydroklortiazid, spironolakton, benztiazid, cyklotiazid, etakrinsyre, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propranolol (di)hydralazin-hydroklorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifendipin, nisoldipin og nitrendipin. Dosen for disse virke-stoffene utgjør herunder hensiktsmessig 1/5 av den ellers anbefalte laveste dosering opp til ca. 1/1 av den vanligvis anbefalte dosering, hvilket vil si for eksempel 15 til 200 mg hydroklortiazid, 125 til 2000 mg klortiazid, 15 til 200 mg etakrinsyre, 5 til 80 mg furosemid, 20 til 480 mg propranolol, 5 til 60 mg felodipin, 5 til 60 mg nifedipin.eller 5 til 60 mg nitrendipin.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
41 -[[2-n-propyl-5-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og
4'-[[2-n-propyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl1metyl 1 bifenvi- 2- karboksylsyre
a) 2- n- propyl- benzimidazol- 5- karboksylsyre- metylester
En oppløsning av 2 3,9 g (100 mmol) 3,4-diaminobenzosyre-metylester-dihydroklorid og 11,7 g (110 mmol) smørsyreklorid i 100 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter ble ca. 80 ml fosforoksyklorid fradestillert og residuet dekomponert med ca. 150 ml vann. Det utfelte oljeaktige råprodukt ble ekstrahert 3 x 50 ml etylacetat og etter inndampning renset ved søylekromatografi (600 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol (30:1)).
Utbytte: 15,0 g olje (69% av det teoretiske)
b) 2- n- propyl- benzimidazol- 5- karboksvlsyre- hemisulfat
En oppløsning av 15,0 g (73 mmol) 2-n-propyl-benzimidazol-5-karboksylsyre-metylester og 8 g (2 00 mmol) natriumhydroksd i 200 ml vann og 400 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter ble alkoholen fradestillert, den.vandige oppløsning surgjort med fortynnet med svovelsyre (pH 4-5) og blandingen inndampet på en rotasjonsfordamper. Det derved utkrystalliserte produkt ble suget av, vasket med 50 ml porsjoner aceton og dietyleter og tørket.
Utbytte: 9,1 g (61% av det teoretiske)
Smeltepunkt: >220°C
C^H^Oj x 1/2H2S04 (253,26)
■Beregnet: C, 52,17; H, 5,17; N, 11,06; S, 6,33
Funnet: 51,87; 5,23; 11,11; 6,41
c) 2- n- propyl- 5-( l- metylbenzimidazol- 2- yl)- benzimidazol
En oppløsning av 6,7 g (25 mmol) 2-n-propy-l-benzimidazol-5-karboksylsyre-hemisulfat og 4,9 g (25 mmol) 2-metylaminoanilin-dihydroklorid i 200 g polyfosforsyre ble omrørtj-i 5 timer ved 150°C og deretter helt over i 600 ml vann og under isavkjøling gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 2 00 ml porsjoner etylacetat og det derved oppnådde råprodukt renset ved søylekromatografi (300 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 15:1).
Utbytte: 2,8 g olje (39% av det teoretiske)
C18H18N4 (290,37)
Beregnet: C, 74,46; H, 6,25; N, 19,29
Funnet: 73,92; 6,32; 18,96
d) 41 -[[2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl ]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og
41 -[[2-n-propyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1- ylImety11 bifenyl- 2- karboksylsyre- tert. butylester
En oppløsning av 2,0 g (6,9 mmol) 2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol og 0,91 g (7,5 mmol) kalium-tert.butylat i 50 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt i 90. minutter ved romtemperatur og deretter tilsatt 2,6 g (7,5 mmol) 4<1->brom-metyl-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og omrørt videre i 15 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i 3 00 ml vann og ekstrahert tre ganger med 50 ml porsjoner etylacetat. Etter inndampning av den organiske fase ble det oppnådde råprodukt renset ved søylekromatografi (300 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 30:1). Det ble oppnådd 2,7 g (70% av det teoretiske) av en isomerblanding, som ifølge NMR-spektroskopiske data inneholdt ca. 1,18 g 41 -[(2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og ca. 1,52 g 4'-[(2-n-propyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester.
Rf-verdi: 0,43 (metylenklorid/metanol = 19:1)
e) 4'-[[2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og
41 -[[2-n-propyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1- vl1 metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
2,-7 0 g av isomerblandingen oppnådd ifølge Eksempel ld ble oppløst i 100 ml metylenklorid, tilsatt 40 ml trifluoreddiksyre og
omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet i vakuum, residuet oppløst i 100 ml 2N natrium-lut, oppløsningen vasket med 50 ml dietyleter og produktblandingen utfelt ved surgjøring av den vandige fase med eddiksyre. Ved søylekromatografi (400 g kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid/ metanol = 15:1) av det således oppnådde faststoffet ble det oppnådd 0,7 g (58% av det teoretiske) 4'-[[2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre med smeltepunkt 219-220°C
C32H28N4°2 (500,60)
Beregnet: C, 7 6,78; H, 5,64; N, 11,19
Funnet: 76,54; 5,57; 11,01
Rf-verdi: 0,15 (metylenklorid/metanol = 9:1)
og 0,9 g (74% av det teoretiske) 4'-[[2-n-propyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-y1]mety1]bifeny1-2-karboksylsyre med smeltepunkt 217-218°C C32H28N4°2 (500,60)
Beregnet: C, 7.6,78; H, 5,64; N;. 11,19
Funnet: 76,63 5,55 11,29
Rf-verdi: 0,40 (metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel 2
4<1->[[2-n-butyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-vl1 metyl1bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel. 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 4 3% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C33H3<0N>4°2 (514,60)
Beregnet: C, 77,02; H, 5,88; N, 10,89
Funnet: 76,88; 5,83; 10,55
Rf-verdi: 0,42 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol .= 9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 515
Eksempel 3
41 -[[6-(bifenyl-4-karbonylamino)-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl]-metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre x 0, 25 H20
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(bifenyl-4-karbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksy.lsyre-tert. butylester og trif luoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 70,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 316-317°C
C38H33N3°3 X °'25 H2° (584,20)
Beregnet: C, 78,13; H, 5,78; N, 7,19
Funnet: 7 8,12; 5,79; 7,08
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 4
4'-[[6-(bifenylyl-4-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1- yl1metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat- semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(bifenylyl-4-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 97,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 171-172°C
C38<H>34N4°3 X CF3COOH X 1/2 H20 (717,74)
Beregnet: C, 66,94; H, 5,06; N, 7,81
Funnet: 67,13; 4,99; 7,76
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 5
4'-[(6-benzensulfonamido-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[(6-benzensulf onamido-2 -n-buty 1-benz imidazol -1-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 75,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 251-252°C
C31<H>29N304S (53 9,65)
Beregnet: C, 69,00; H, 5,42; N, 7,79; S, 5,94
Funnet: 68,96; 5,52; 7,82; 5,86
Rf-verdi: 0,50 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 6
4 1 -[[6-(N-benzensulfonyl-metylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l- yl 1metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[[6-(N-benzensulf onylmetylamino) -2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 7 0,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 211-212°C
C32<H>31<N>304S (55 3,68)
Beregnet: C, 69,42; H, 5,64; N, 7,59; S, 5,79
Funnet: 69,24; 5,66; 7,53; 6,02
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 7
41 -[[2-n-butyl-6-(cykloheksylmetylaminokarbonylamino)-benzimidazol- 1- yl] metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(cykloheksylmetylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 91,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 149-150°C
<C>33<H>38<N>4<0>3 x CF3COOH (652,71)
Beregnet: C, 64,41; H, 6,02; N, 8,58
Funnet: 64,23; 6,09; 8,7 3
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 8
4'-[[2—n-butyl-6-(N-cykloheksylmetyl)acetamido-benzimidazol-1- yl 1 metyl ] bif eny 1- 2- karboksyl syre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-cykloheksylmetyl)-acetamido-bénzimidazol-1-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 78,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 185-187°C
C34H39N3°3 (537,70)
Beregnet: C, 75,95; H, 7,31; N, 7,81
Funnet: . 75,75; 7,40; 7,65
Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk =50:45:5)
Eksempel 9
4'-[[6-(bicykloheksyl-4-karbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1- yllmetyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(bicykloheksyl-4-karbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 93,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 104-106°C
C38H45N3°3 x CF3COOH (705,82)
Beregnet: C, 68,07; H, 6,57; N, 5,95
Funnet: 68,38; 6,64; 5,80
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 10
41 -[[6-(bicykloheksyl-4-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-semitrifluoracetat-monohydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[6-(bicykloheksyl-4-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 94,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 119-120°C
<C>38<H>46N4°3 x 1/2 CF3COOH x H20 (681,83)
Beregnet: C, 68,70; H, 7,17; N, 8,22
Funnet: 68,32; 6,91; 7,81
Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 11
4'-[[2-n-butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftalimino)-benzimidazol-1- vllmetvl1bifenyl- 2- karboksylsyre- dihvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 14,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 119-122°C
C33<H>31<N>3°4 x 2 H2° (53 3, 63)
Beregnet: C, 69,58; H, 6,19; N, 7,38
Funnet: 69,77; 6,34; 7,65
Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; élueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 12
41 -[[2-n-butyl-6-(5-dimetylamino-naftalen-l-sulfonamino)benzimidazol- l- yl] metyl1bifenyl- 2- karboksvlsyre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 ' - [. [ 2-n-butyl-6-(5-dimetylamino-naftalen-l-sulfonamino)benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 92,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 148-150°C
C37<H>36<N>404S X 1/2 CF3COOH (689,78)
Beregnet: C, 66,17; H, 5,33; N, 8,12; S, 4,64
Funnet: 65,40; 5,33; 7,92; 5,19
Eksempel 13
4'-[[2-n-buty1-6-(2,3-difenyl-maleinsyreimido)benzimidazol-1- yl1metyl1 bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(2,3-difenyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 82,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 236-237°C
C41H33N3°4 (631,73)
Beregnet: C, 77,95; H, 5,27; N, 6,65
Funnet: 77,66; 5,24; 6,56
Rf-verdi: 0,65 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 14
41 -[[2-n-butyl-6-(N-metansulfonyl-2-fenyletylamino)-benzimidazol-1- vl] metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 1 -[[2-n-butyl-6-(N-metansulfonyl-2-fenyletylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 71,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-216°C
C34H3<5N>3°4 (581,73)
Beregnet: C, 70,20; H, 6,06; N, 7,22; S, 5,51
Funnet: 69,99; 6,14; 7,23; 5,55
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 15
4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-1- vl " I metyl 1 bif enyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 69,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 289-290°C
C31H29N3°4 (5 07,59)
Beregnet: C, 73,35; H, 5,76; N, 8,2 8
Funnet:" 73,14; 5,90; 8,20
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 16
4'-[[6-(N-benzensulfonyl-n-pentylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1- yl1 metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(N-benzensulf onyl-n-pentylamino) -2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 83,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 243-244°C
C36<H>39N304S (609,78)
Beregnet: C, 70,91; H, 6,45; N, 6,89; S, 5,26
Funnet: 70,92; 6,21; 6,98; 5,19
Rf-verdi: 0,45 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 17
4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metoksybenzensulfonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- yl] metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metoksybenzensulfonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-1-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 84,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 07-2 08°C
C37<H>41N305S (639,81)
Beregnet: C, 69,46; H, 6,46; N, 6,57; S, 5,01
Funnet: 69,31; 6,50; . 6,77; 5,21
Rf-verdi: 0,50 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 18
4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-metylamino)-benzimidazol- l- yl1metyl1 bifeny1- 2- karboksylsyre z
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 84,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 24 0-2 41°C
C32H30ClN3O4S (58 8,12)
Beregnet: C, 65,35; H, 5,14; N, 7,14; Cl, 6,0"3 ; S, 5,45 Funnet: 65,02; 5,30; 7,17; 6,21; 5,4 6
Eksempel 19
41 -[[2-n-butyl-6-(N-fenylmetansulfonyl-metylamino)-benzimidazol-1- yl] metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-fenylmetansulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 54,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 208-209°C
C33H33<N>3°4S (567,70)
Beregnet: C, 69,82; H, 5,86; N, 7,40; S, 5,65
Funnet: 69,54; 5,79; 7,47; 5,59
Eksempel 20
41 -[[2-n-butyl-6-(N-4-metylbenzensulfonyl-metylamino)-benz imidazol- l- ylImetyl1bifenvl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metylbenzensulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 92,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 259-260°C
C33H33<N>3°4S (567,70)
Beregnet: C, 69,82; H, 5,86; N, 7,40; S, 5,65
Funnet: 69,70; 5,90; 7,44; 5,68
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 21
4'-[[2-n-butyl-6-(N-n-propylsulfonyl-metylamino)-benzimidazol-1- yllmetvllbifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(N-n-propylsulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 67,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 222-223°C
C29H33<N>3°4S (519,66)
Beregnet: C, 67,03; H, 6,40; N, 8,09; S, 6,17
Funnet: 67,02; 6,49; 8,04; 6,18
Rf-verdi: 0,2 0 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 22
4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metoksybenzensulfonyl-n-propylamino)-benzimidazol- l- ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metoksybenzensulfonyl-n-propylamino)-benzimidazol-1-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 86,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 227-228°C
C35<H>37<N>305S (611,7 5)
Beregnet: C, 68,72; H, 6,10; N, 6,87; S, 5,24
Funnet: 68,54; 6,20; 6,88; 5,25
Rf-verdi: 0,2 5 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/ etanol/ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 23
41 -[[2-n-butyl-6-(N-4-metylbenzensulfonyl-n-propylamino)-benzimidazol- l- yl] metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-metylbenzensulfonyl-n-propylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 82,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-224°C
C35<H>37<N>304S (595,76)
Beregnet: C, 70,56; H, 6,26; N, 7,05; S, 5,38
Funnet: 70,25; 6,20; 7,24; 5,61
Rf-verdi: 0,28 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 24
41 -[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-isopropylamino)-benzimidazol- l- ylImetyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-isopropylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 82,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 260-261°C
C34H34C1N30AS (616,17)
Beregnet: C, 66,28; H, 5,56; N, 6,82; Cl, 5,75; S, 5,20 Funnet: 66,05; 5,77; 7,05; 5,87 5,34 Rf-verdi: 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 2 5
4'-[[6-(N-benzoyl-isopropylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-1- ylImetyl1bifenvl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41-[[6-(N-benzoyl-isopropylamino) -2-n-butyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 58,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 209-210°C
C35H35N303 (54 5,68)
Beregnet: C, 77,04; H, 6,46; N, 7,7 0
Funnet: 76,66; 6,57; 7,65
Rf-verdi-: 0,2 0 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk =80:40:2)
Eksempel 2 6
4'-[[2-n-butyl-6-(1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-1- vl1 metyl] bifenyl- 2- karboksvlsvre- hemihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid .
Utbytte: 53,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 3 38-3 4 0°C
C33<H>28N404 x 1/2 H20 (553, 61)
Beregnet: C, 71,59; H, 5,28; N, 10,12
Funnet: 71,19; 5,33; 10,22
Eksempel 27
41 -[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-benzylamino)-benzimidazol- l- vlImetyl] bifenyl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-4-klorbenzensulfonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 64,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 212-213°C
C38H34C1N304S (664,22)
Beregnet: C, 68,72; H, 5,16; N, 6,33; Cl, 5,34; S, 4,83 Funnet: 68,76; 5,27; 6,39; 5,62; 4,81 Rf-verdi: 0,28 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 28
4'-[[2-n-butyl-6-(N-n-butansulfonyl-benzylamino)-benzimidazol-1- ylImetyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-n-butansulf onyl-benzylamino) -benzimidazol-l-yl"] metyl ]bif enyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 66,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 193-194°C
C36<H>3<9N>304S (609,78)
Beregnet: C, 70,91; H, 6,45; N, 6,89; S, 5,26
Funnet: 70,76; 6,54; 6,94; 5,40_
Rf-verdi: 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 29
41 -[[2-n-butyl-6-(N-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonyl-metylamino)-benzimidazol- l- ylImetyl1bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(N-6,7-dimetoksynaftalen-2-sulfonyl-metylamino)-benzimidazol-1-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 87,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 61-262°C
C38H37<N>3°6S (663,79)
Beregnet: C, 68,76; H, 5,62; N, 6,33; S, 4,8 3
Funnet: 69,00; 6,00; 6,15; 5,07
Rf-verdi: 0,23 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk = 80:40:2)
Eksempel 3 0
41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetrametyleri-pyrrol-l-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[[2-n-butyl-6-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrol-l-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl ] bif enyl-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 38,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 146-148°C
C33H33<N>3°3 (519,65)
Rf-verdi: 0,3 0 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 9:1)
Eksempel 31
4'-[[2-n-butyl-5-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrol-l-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-5-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrol-l-yl)-benzimidazol-l-yl] metyl] bif enyl-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 15,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C33H3<3N>3O3 (519,65)
Rf-verdi: 0,20 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Eksempel 3 2
4'-[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-1- ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 86% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 12 0°C (sintring)
C32H37N302 (495,70)
Beregnet: C, 77,54; H, 7,52; N, 8,4 8
Funnet: 77,54; 7,24; 8,19
Rf-verdi: 0,3 5 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/.
etanol =9:1)
Eksempel 3 3
4'-[[2-n-butyl-6-(heptametylenimino-benzimidazol-l-yl)-metyllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(heptametylenimino-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 71% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-198°C
C32H37N302 (495,60)
Beregnet: C, 7 7,55; H, 7,52; N, 8,48
Funnet: 77,40; 7,66; 8,2 3
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 9:1)
Eksempel 34
41 -[[2-n-butyl-6-(piperidin-1-y1)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bif eny 1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 84% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-200°C
C30H3<3N>3°2 (4 67, 60)
Beregnet: C, 77,06; H, 7,11; N, 8,99
Funnet 76,85; 7,28; 9,02
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 9:1)
Eksempel 3 5
4'-[[2-n-butyl-6-(4-metylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-1-vl1 metyl1- bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(4-metylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 82% av det teoretiske
Smeltepunkt: 162-165°C
C31H3<5N>3°2 (481, 60)
Beregnet: C, 77,31; H, 7 , 33; N, 8 , 73
Funnet 77,20; 7,19; 8,63
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Eksempel 3 6
4'-[(2-n-butyl-6-(heksametylenimino-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[J2-n-butyl-6-(heksametylenimino-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 3 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-199°C
C31H3<5N>3°2 (481, 60)
Beregnet: C, 77,31; H, 7,33; N, 8,73
Funnet 76,99; 7,35; 8,62
Rf-verd.i: 0,40 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 9:1)
Eksempel 37
4'-[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-1-vlImetyl1- bifenyl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksyisyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 60% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 08-210°C
<C>29<H>29N3°3 (467,60)
Beregnet: C, 74,49; H, 6,25; N, 8,99
Funnet 74,00; 6,29; 8,90
Rf-verdi: 0,50 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Eksempel 3 8
4'-[[2-n-propyl-6-(propansultam-1-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(propansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl^2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 49% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C27<H>27<N>304S (489,58)
Beregnet: C, 66,23; H, 5,56; N, 8,56; S, 6,55
Funnet 66,08; 5,50; 8,37; 6,51
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 490
Eksempel 3 9
4'-[[2-n-propyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bif envl- 2- karboksyl syre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[[2-n-propyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte-: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C28<H>29N30AS (503,63)
Beregnet: C, 66,77; H, 5,80; N, 8,34; S, 6,37
Funnet 66,59; 5,77; 8,18; 6,3 3
Rf-verdi: 0,51 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol - 9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 504
Eksempel 4 0
4•-[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 51% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
C29<H>31N304S (517,63)
Beregnet: C, 67,29; H, 6,04; N, 8,12; S, 6,19
Funnet 67,22; 5,97; 7,97; 6,10
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 518
Eksempel 41
4'-[[2-n-butyl-6-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2- flH) - tetrazol- 5- vl) - bifenyl
a) 2- h- butyl- 5-( benzoksazol- 2- yH benzimidazol
Til en suspensjon av 2,52 g (10 mmol) 2-n-butyl-benzimidazol-5-karboksylsyre i 15 ml N-metylpyrrolidinon ble det under omrøring ved 10°C dråpevis tilsatt 1,43 g (12 mmol) tionylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter til, hvorpå 1,31 g
(11 mmol) 2-aminofenol ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 2 timer ved 140°C. Blandingen ble deretter helt over på ca. 50 g is og under omrøring tilsatt 5 ml 3 0% natronlut. Det utfelte råprodukt ble suget av og renset ved søylekromatografi (3 00 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid + 3% etanol).
Utbytte: 1,2 g (41% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 118-120°C
C18<H>l7N30 (291,36)
Beregnet: C, 74,20; H, 5,88; N, 14,42
Funnet: 73,98; 5,97; 14,20
b) Isomerblanding av 4'-[[2-n-buty1-6-(benzoksazol-2-yl)benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyrenitril og
41 -[[2-n-buty1-5-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol-1-vlImetyl1 bifeny1- 2- karboksylsyrenitril
En oppløsning av 1 g (3,43 mmol) 2-n-butyl-5-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol og 0,98 g (3,60 mmol) 4'-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyrenitril i 20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 0,41 g (3,6 mmol) kalium-tert.butylat og omrørt i 4 8 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i 100 ml vann, mettet med natriumklorid og ekstrahert, tre ganger med 3 0 ml etylacetat. Ved søylekromatografi (200 g kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/petroleter (1:1)). ble det oppnådd 1,4 g (85% av det teoretiske) av en blanding av isomerer i forholdet 1:1, som begynte å sintre fra 130°C.
C32<H>26N40 (482,59)
Beregnet: C, 79,64; H, 5,43; N, 11,61
Funnet: 79,64; 5,36; 11,59
c) 4'-[[2-n-butyl-6-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyll- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
En.oppløsning av (1:1)-isomerblandingen av 4'-[[2-n-butyl-6-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyrenitril og 4'-[[2-n-butyl-5-(benzoksazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] metyl] bif enyl-2-karboksylsyrenitril i 20 ml dimetylformamid ble tilsatt 2 g ammoniumklorid og 2 g natriumazid og oppvarmet i 4 timer til 120-130°C. Etter ny tilsetning av 2 g ammoniumklorid og 2 g natriumazid og ytterligere oppvarming i 18 timer til 120-130°C, ble blandingen helt over i 100 ml vann. Den utfelte produktblandingen ble suget av og separert ved søylekromatografi (300 g kiselge-1, elueringsmiddel: metylenklorid + 3% etanol).
Utbytte: 100 mg (2 0% av det teoretiske) i amorf form
C32<H>27N70 (52 5,62)
Beregnet: C, 7 3,12; H, 5,18; N, 18,66
Funnet: 73,10; 5,50; 18,42
Rf-verdi: 0,75 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 9:1)
Eksempel 42 41 -[[2-n-propyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl og 41 -[[2-n-propyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-vl1 metyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra en blanding av 4'-[[2-n-propyl-5-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og 41 -[[2-n-propyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
5- isomer:
Utbytte: 29% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C32H28N8 (524 , 61)
Beregnet: C, 73,26; H, 5,38; N, 21,36
Funnet 73,03; 5,22; 21,26
Massespektrum: (M + H)<+> = 52 5
6- isomer:
Utbytte: 3 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C
C32H28N8 - (524,61)
Beregnet: C, 73,26; H, 5,38; N, 21,36
Funnet: 73,11; 5,27; 21,19
Massespektrum: (M + H)<+> = 525
Eksempel 4 3
41 -[[2-n-butyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl] metyl1- 2- flH- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(1-mety-lbenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-l-yl ]metyl ] -bifeny 1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 28% av det teoretiske
Smeltepunkt: 224-226°C
C33H3<0N>8 (53 8,63)
Beregnet: C, 73,58; H, 5,61; N, 20,81
Funnet: 73,31; 5,73; 19,99
Rf-verdi = 0,76 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 539
Eksempel 44
4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-1-vlImetvl1- 2- rlH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 2 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C30<H>31N7O (505,63) Beregnet: C, 67,94; H, 6,23; N, 17,3 3
Funnet: 67,67; 6,13; 17,52
Rf-verdi = 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Eksempel 45
41 -[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-1-yl] metyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 8% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 148°C
<C>32H37N7 x HC1 (519,70)
Massespektrum: (M + H)<+> = 52 0
Eksempel 4 6
4'-[[2-n-butyl-6-(4,4-tetrametylenglutarimido)-benzimidazol-1-vlimetyl1- 4- klor- 2- flH- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(4,4-tetrametylenglutarimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]-4-klorbifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 4 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 160°C
C34<H>34<N>702C1 (608,16)
Beregnet: C, 67,15; H, 5,64; N, 16,12
Funnet: 66,90; 5,86; 15,86
Rf-verdi = 0,50 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 9:1)
Eksempel 4 7
4'-[[2-n-butyl-6-(propansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(propansultam-l-yl)-benzimidazol-l-ylJmetyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 46% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
C28<H>2<9N>702S (52 7,70)
Beregnet: C, 63,73; H, 5,54; N, 18,58; S, 6,08
Funnet: 62,52; 5,56; 18,40; 6,00
Rf-verdi = 0,35 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 9:1)
Eksempel 4 8
4<1->[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2- dH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 3 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 189-191°C
C29<H>31N702S (541,7 0)
Beregnet: C, 64,30; H, 5,95; N, 18,10: S, 5,92
Funnet: 64,40; 5,75; 17,90; 5,85
Rf-verdi = 0,37 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 9:1)
Eksempel 49
4'-[[2-n-propyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-( lH- tetrazol- 5- vHbifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 3 7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 204-206°C
C28<H>29<N>702S (52 7,63)
Beregnet: C, 63,73; H, 5,54; N, 18,58; S, 6,08
Funnet: 63,70; 5,49; 18,37; 6,19
Rf-verdi = 0,36 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Massespektrum: m/e = 527
Eksempel 50
Blanding av: 4'-[[2-n-butyl-6-(2-hydroksy-cykloheksylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl ] metyl ] -2- ( lH-tet ra zol -5 -yl ) bif enyl og
4'-[[2-n-butyl-5-(2-hydroksy-cykloheksylaminokarbonyl)-benzimidazol- l- yl] metyl 1 - 2 -( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra en blanding av 4'-[[2-n-butyl-6-(2-hydroksy-cykloheksylaminokarboriyl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og 4'-[[2-n-butyl-5-(2-hydroksy-cykloheksylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C
C32H35N702 (549,70)
Rf-verdi = 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 550
Eksempel 51
4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol-l-vl Imetyl 1 - 2- f lH- tetrazol- 5- vl ) bif envl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 15% av det teoretiske
Smeltepunkt: 153-155°C
C29<H>29N70 (491,60)
Beregnet: C, 70,85; H, 5,95; N, 19,95
Funnet: 70,79; 6,17; 19,71
Rf-verdi = 0,45 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 492
Eksempel 52
Blanding av
4 1 - [ [2-n.-butyl-6^ (1, l-dimetyl-2-hydroksy-etylamino-karbonyl) - benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl og
4'-[[2-n-butyl-5-(1,l-dimetyl-2-hydroksy-etylamino-karbonyl)-benzimidazol- l- yl] metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra en blanding av 4'-[[2-n-butyl-6-(1,l-dimetyl-2-hydroksy-etylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og 4'-[[2-n-butyl-5-(1,l-dimetyl-2-hydroksy-etylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 14% av det teoretiske Smeltepunkt: amorft
C30H3<3N>7°2 (52 3,60)
Rf-verdi = 0,30 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 524
Eksempel 53 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-heksametylenimino)-benzimidazol-1-vl Imetvl1- 2- flH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-butyl-6-
(2-okso-heksametylenimino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 34% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C31<H>33N70 (519,70)
Beregnet: C, 71,65; H, 6,40; N, 18,87
Funnet: 70,99; 6,32; 18,75
Rf-verdi = 0,15 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Eksempel 54
4'-[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-1-vllmetyll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 14,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 125°C
C29<H>29N70 (491,60)
Rf-verdi = 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Massespektrum: (M + H)<+> = 492
Eksempel 55
41 -[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-1-vl1metvl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
a) 4'-[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-1-ylImetyl1- 2-( 1- trifenylmetyl- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Til en oppløsning av 1,04 g (3,3 mmol) 2-n-butyl-5-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol og 425 mg (3,8 mmol) kalium-tert.butylat i 25 ml dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 1,8 g (3,3 mmol) 4<1->brommetyl-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter 150 ml vann ble rørt inn, blandingen ekstrahert tre ganger med 3 0 ml porsjoner etylacetat og det organiske ekstrakt tørket og inndampet. Det oppnådde residuum ble renset ved søylekromatografi (300 g kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/petroleter (2:1)).
Utbytte: 400 mg (15% av det teoretiske)
Rf-verdi = 0,38 (etylacetat/petroleter = 6:1)
b) 41 -[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-1- vlImetvl1-2-f lH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
En oppløsning av 400 mg (0,5 mmol) 41 -[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-S-yl) -bif enyl i 10 ml metanol ble tilsatt 1,5 ml metanolisk saltsyre og omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter inndampet, hvorpå residuet ble tilsatt 15 ml vann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk, hvorved produktet gikk i oppløsning. Ved surgjøring med iseddik utfeltes råproduktet som så ble renset ved søylekromatografi (150 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid + 5% etanol).
Utbytte: 150 mg (55% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 184-186°C
C32H33N7°2 (54 7,70)
Beregnet: C, 70,18; H, 6,07; N, 17,90
Funnet: 69,98; 6,20 17,67
Eksempel 56
4'-[[2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- yllmetyl ] - 2- ( lH- tetrazol- 5- yl) bif enyl
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i etanol.
Utbytte: 53,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 124-126°C
C33<H>38N80 (550,71)
Rf-verdi = 0,25 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol =9:1)
Beregnet: C, 69,79; H, 6,95; N, 20,35
Funnet.:- 69,78 ; 7,05; 2 0,31
Massespektrum: (M + H)<+> = 492
Eksempel 57
4'-[[2-n-butyl-5-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- yllmetvll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- dihvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-butyl-5-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(1-trifénylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i etanol.
Utbytte: 7 6,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 201-203°C
<C>32<H>38N80 x 2 H20 (586,74)
Beregnet: C, 65,50; H, 7,21; N, 19,09
Funnet: 65,43; 7,07; 19,12
Eksempel 58
4'~[[2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- vl] metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-1-' yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i etanol.
Utbytte: 95,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-132°C
C37<H>46N80 x H20 (63 6,84)
Beregnet: C, 69,78 ; H, 7,59 ; N, 17,59
Funnet: 69,61; 7,71; 17,41
Rf-verdi = 0,45 (kiselgel; elueringsmiddel:
etanol/ammoniakk =80/40/2)
Eksempel 59
41 -[[2-n-butyl-5-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- vl] metyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-butyl-5-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i etanol.
Utbytte: 88,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 117-12 0°C
C37<H>46N80 x H20 (636,84)
Beregnet: C, 69,78; H, 7,59; N, 17,59
Funnet: 7 0,06; 7,58; 17,56
Rf-verdi = 0,45 (kiselgel; elueringsmiddel:
etanol/ammoniakk = 80:40/2)
Eksempel 60
4'-[[2-n-butyl-6-(5-dimetylaminonaftalen-l-sulfonamino)-benzimidazol- l- ylJmetyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(5-dimetylaminonaftalen-l-sulfonamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i etanol.
Utbytte: 44,7% av det teoretiske
C37<H>36<N>802S X H20 (67 4,81)
Beregnet: C, 65,85; H, 5,67; N, 16,60; S, 4,75
Funnet: 65,80; 5,46; 16,42; 4,90
Eksempel 61
41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl1- bifenvl- 2- karboksylsyre
420 mg (0,81 mmol) 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-l,2-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrol-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre ble oppløst i 60 ml metanol og 60 ml etylacetat og under tilsetning av 200 mg palladium på kull (10%) og hydrert ved 4 0°C under 5 bar hydrogentrykk. Katalysatoren ble suget av, oppløsningsmidlet fordampet og råproduktet renset ved søyle-kromatograf i (200 g kiselgel; oppløsningsmiddel: metylenklorid + 3% etanol).
Utbytte': 260 mg (62% av det teoretiske)
Smeltepunkt: amorft
C33<H>35N303 (521, 67)
Beregnet: C, 75,98; H, 6,76; N, 8,06
Funnet: 75,75; 6,62; 8,24
Eksempel 62
Blanding av
4'-[[2-n-butyl-6-(5,5-pentametylen-oksazolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl ) -metyl ] -2- ( lH-tetrazol-5-yl ) -bif enyl
og
4'-[[2-n-buty1-5-(5,5-pentametylen-oksazolin-2-yl)-benzimidazol-l- vl) - metvll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
En oppløsning av 93 0 mg (2 mmol) av en isomerblanding av 4<1->[[2-n-buty1-6-karboksy-benzimidazol-1-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-S-yl) -bif enyl og 4'-[[2-n-butyl-5-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og 356 mg (2,2 mmol) karbonyldiimidazol i 30 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 3 32 mg (2 mmol) l-(aminometyl)-cykloheksanol-dihydroklorid under videre omrøring i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet, langsomt og dråpevis tilsatt 2 ml tionylklorid, omrørt i 1 time, hvoretter tionylkloridet ble avdestillert og residuet tilsatt 5 ml isvann. Det uoppløselige råprodukt ble renset ved søylekromatografi (150 g kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid + 5% etanol). Det ble derved oppnådd 25 mg (2% av det teoretiske) av en blanding av 4'-[[2-n-buty1-6-(5,5-pentametylen-oksazolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl )-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og 4'-[[2-n-butyl-5-(5,5-pentametylen-oksazolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Smeltepunkt: fra 215°C (dekomp.)
C33H35N70 (54 5,67)
Massespektrum: (M + H)<+> = 54 6
Eksempel 63
41 -[[2-n-butyl-6-(N-metyl-fenylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l- yl) - metyl ] - bif enyl- 2- karboksylsyre
En-oppløsning av 0,8 g (2,00 mmol) 4'-[[2-n-butyl-6-amino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyré' og 0,9 g N-metyl-isatinsyre-anhydrid i 3 ml pyridin ble kokt i 48 timer under tilbakeløpskjøling og deretter inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble oppslemmet i 5 ml metylenklorid, suget av og vasket med ytterligere med 5 ml metylenklorid og tørket.
Utbytte: 0,66 g (62% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 274-276°C
<C>33<H>32N403 (53 2,60)
Beregnet: C, 74,41; H, 6,06; N, 10,57
Funnet: 74,23; 5,94; 10,66
Eksempel 64
4'-[[2-n-butyl-5-(3-karboksy-propionyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl1- bifenyl- 2- karboksylsyre
En oppløsning av 200 mg (0,39 mmol) 4'-[[2-n-butyl-5-(3-metoksykarbonyl-propionyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-metylester og 0,75 ml natronlut i 4 ml etanol ble omrørt i 2 timer ved 75°C og deretter tilsatt 40 ml vann og surgjort med iseddik. Alkoholen ble deretter avdestillert, den oppnådde blanding omrørt i 1 time ved romtemperatur og det utfelte produkt suget av og vasket med 10 ml vann og tørket.
Utbytte: 12 0 mg (64% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 200-202°C
C29H28N204 (484,60)
Beregnet: C, 71,88; H, 5,83; N, 5,78
Funnet: 71,66; 5,86; 5,63
Eksempel 65
4<1->[[2-n-butyl-6-(3-karboksy-2-metyl-propionyl)-benzimidazol-1- yll- metyl1- bifenyl- 2- karboksylsyre x 0, 25 H20
Fremstillet analogt med Eksempel 64 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(3-metoksykarbpnyl-2-metyl-propionyl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-metylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 18% av det teoretiske
Smeltepunkt: 193-194°C
<C>30<H>30<N>2°5 x V4 H2° (498,60)
Beregnet: C, 71,62; H, 6,11; N, 5,56
Funnet: 71,72; 6,09; 5,68
Rf-verdi: 0,37 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol/iseddik = 18/1/0,05)
Eksempel 66
41 -[[2-n-butyl-6-(3-karboksy-propionyl)-benzimidazol-l-yl]-metyl1- bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 64 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(3-metoksykarbonyl-propionyl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-metylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 97% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C29H28N205 (484,60)
Beregnet: C, 71,88; H, 5,83; N, 5,78
Funnet: 71,74; 6,07; 5,93
Eksempel 67
4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-benzimidazol-1- yl1- metyll- bifenvl- 2- karboksvlsvre
52,5 mg (0,1 mmol) 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetylmaleinsyre- . amino]benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre ble oppvarmet til koking i 2 ml bis-(2-metoksy-etyl)-eter i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket to ganger til med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble utgnidd med 1 ml aceton, suget av, vasket med eter og tørket i vakuum ved 65°C.
Utbytte: 29,0 mg (57,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 289-291°C
C31H29N3°4 (507,59)
Beregnet: C, 73,35; H, 5,76; N, 8,29
Funnet: 73,50; 5,64; 8,10
Eksempel 68
41 -[[2-n-butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftalimino)-benzimidazol-1-ylImetyl1bifenyl- 2- karboksylsyre- hydrat
0,275 g (0,5 mmol) 4•-[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre i 5 ml pyridin, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum i
rotasjonsfordamper og råproduktet omkrystallisert fra aceton. Det ble suget av, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 7 0°C.
Utbytte: 0,2 g (72,4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 22 6-2 2 8°C
C30<H>31<N>3°4 x H2° (551,64)
Beregnet: C, 71,85; H, 6,03; N, 7,62
Funnet: 71,83; 5,90; 7,61
Eksempel 69
4 1 - [ [ 2-n-butyl-6- (pyrrolidinokarbonylami.no) -benzimidazol-l-yl ] - metyl1- bifenyl- 2- karboksvlsvre- tert- butylester
2,0 g (15 mmol) pyrrolidinkarbonylklorid i 50 ml tørr kloroform ble dråpevis tilsatt 2,3 g (6 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester oppløst i 50 ml tørr pyridin, i løpet av 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet. Det oljeaktige residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10% natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fase fraskilt og inndampet på rotasjonsfordamper etter tørking med magnesiumsulfat. Rensingen ble foretatt over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063 -0,2 mm) under eluering med petroleter/etylacetat = 3:7. De respektive søylefraksjoner ble inndampet på rotasjonsfordamper og tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 1,7 g (61,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 68-70°C (amorft)
C34<H>40N4°3 (552,72)
Rf-verdi: 0,35 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/
etanol =19:1)
Eksempel 7 0
41 -[[2-n-butyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]-metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat- monohvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 91,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 3 3-2 34°C
C30<H>32<N>4°3 x CF3COOH x H20 (628,25)
Beregnet: C, 61,14; H, 5,61; N, 8,91
Funnet: 61,25; 5,62; 9,09
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel; elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ ammoniakk =50:45:5)
Eksempel 71
41 -[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-benzimidazol-1- yl1 metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
314 mg (0,5 mmol) 41 -[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-trifluoracetat ble kokt under tilbakeløpskjøling sammen med 7 6 mg (0,6 mmol) 2,3-dimetylmalein-syreanhydrid i 10 ml pyridin i 18 timer. Deretter ble oppløsnings-midlet fordampet på rotasjonsfordamper og den oljeaktige substans fordelt mellom etylacetat og 10% natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med magnesiumsulfat og etter frafiltrering av dette, inndampet på rotasjonsfordamper. Ved utgnidning med aceton og eter ble det oppnådd et hvitt krystallinsk produkt som etter avsugning ble tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 165 mg (65,0% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 288-290°C
<C>31<H>29N304 (507,59)
Beregnet: C, 73,35; H, 5,76; N, 8,29
Funnet: 73,14; 5,94; 8,32
Eksempel 72
41 -[(2-n-butyl-6-heksahydrohomoftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 71 fra 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og heksahydrohomoftalsyre-anhydrid i pyridin.
Utbytte: 15,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 183-185°C
<C>34<H>35N304 (54 9,67)
Beregnet: C, 74,29; H, 6,49; N, 7,64
Funnet: 74,09; 6,47; 7,80
Eksempel 73
4'-[[2-n-butyl-6-(benzofuran-2-karbonylamino)-benzimidazol-1- vllmetvl1- bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 71 fra 41 -[(6-amino-2-n-butyi-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og benzofuran-2-karboksylsyre-anhydrid i pyridin.
Utbytte: 8 0,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 321-323°C
<C>34<H>39N30A (543, 62)
Beregnet: C, 75,12; H, 5,38; N, 7,73
Funnet: 74,92; 5,45; 7,87
Eksempel 74
4'-[[2-n-butyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1- yl)- benzimidazol- 1- vllmetyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 42,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 119-122°C
C36<H>36N4°3 X H20 (590,72)
Beregnet: C, 73,20; . H, 6,48; N, 9,48
Funnet: 73,11;. 6,50; 9,67
Eksempel 75
4'-[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino)-benzimidazol- l- ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre- hydrat
a) 4'-[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester
1,3 g (2,86 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester, 0,6 g (5,35 mmol) heksahydrohomoftalsyre-anhydrid og 5 ml pyridin ble kokt under tilbakeløpskjøling under omrøring i 3 timer. Deretter ble pyridinet inndampet i vakuum på rotasjonsfordamper, residuet utkrystallisert fra aceton, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 7 0°C.
Utbytte: 0,67 g (37,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 227-229°C
C38H4<5N>3°5 (62 3 , 79)
Beregnet: C, 73,17; H, 7,27; N, 6,74
Funnet: 72,93; 7,15; 6,94
b) 4<1> -[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino)-benzimidazol- l- y11metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
0,6 g (0,06 mmol) 41 -[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester, 30 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med 2 0 ml metylenklorid og utristet med vann, hvoretter den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanol og gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakk. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Den gjenværende vandige oppløsning ble surgjort med etylacetat, det utkrystalliserte produkt suget av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 7 0°C.
Utbytte: 0,55 g (98,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 160-162°C
C3A<H>37<N>305 x H20 (58 5,68)
Beregnet: C, 69,72; H,.6,71; N, 7,17
Funnet: 69,63; 6,64; 7,33
Eksempel 7 6
41 -[[2-n-butyl-6-(2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzamino)-benzimidazol- 1- vl1mety11bifeny1- 2- karboksylsyre
0,4 g (1 mmol) 41 -[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre oppløst i 7 ml pyridin, ble tilsatt 0,34 g (1,1 mmol) 1-cykloheksen-l,2-dikarboksylsyre-anhydrid og omrørt i 2 1/2 time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt med is og det utkrystalliserte produkt suget av, vasket med avkjølt aceton og tørket i vakuum ved 7 0°C
Utbytte: 0,37 g (67,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 250-252°C
C33H33N305 (551,64)
Beregnet: C, 71,85; H, 6,03; N, 7,62
Funnet:- 71,70; 5,99; 7,60
Eksempel 77
41 -[[2-n-propyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
604 mg (1,0 mmol) 4'-[[2-nitro-5-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-N-n-butyryl-anilino]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester ble omrørt i 50 ml metylenklorid under tilsetning av 10 ml trifluoreddiksyre i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert, residuet oppløst i 25 ml iseddik og hydrert ved 80°C under tilsetning av 500 mg palladium/kull (10%). For opparbeidning ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet oppløst i 30 ml 2N natronlut og oppløsningen vasket med 20 ml dietyleter. Råproduktet, som ved surgjøring utfeltes fra den vandige fase, ble renset ved påfølgende søylekromatografi (80 g kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 15:1) Utbytte: 90 mg (18% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 214-216°C
C32H28N4°2 (500,60)
Beregnet: C, 76,78; H, 5,64; N, 11,19
Funnet: 76,58; 5,49; 11,30
Eksempel 7 8
4'-[[2-n-propyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-y11metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
En suspensjon av 940 mg (2,0 mmol) 4'-[(2-n-propyl-6-karboksy-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og 320 mg (2,0 mmol) karbonyldiimidazol i en oppløsning av 1,0 ml trietylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter tilsatt 250 mg (2,0 mmol) 2-metylamino-anilin og omrørt videre i 16 timer." Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet i 20 ml fosforoksyklorid kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time under omrøring. Den største delen av fosforoksykloridet ble deretter avdestillert, det mørke klebrige residuet tilsatt 30 ml vann og den således oppnådde sterkt sure suspensjon kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 1 time og etter avkjøling justert til pH 6 og inndampet. Det oppnådde råprodukt ble deretter renset ved søylekromatografi (120 g kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 15:1)
Utbytte: 73 mg (7,3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 213-215°C
C32H2<8N>4°2 (500,60)
Beregrtet: C, 7 6,78; H, 5,64; N, 11,19
Funnet: 76,61; 5,64; 10,94
Eksempel 79
4 1 -[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
Til en oppløsning av 650 mg (1,0 mmol) 41 -[(2-n-propyl-6-amino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl i 30 ml tetrahydrofuran ble det i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt 155 mg (1,0 mmol) 5-klor-valeriansyreklorid opp-løst i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble utrørt i 20 ml etanol, deretter tilsatt en.oppløsning av 2,0 mmol natriumetylat i 2 0.ml etanol og kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Etter avkjøling ble 10 ml metanolisk saltsyre dråpevis tilsatt, blandingen omrørt i 1 time til ved romtemperatur og deretter inndampet. Residuet ble tilsatt 10 ml vann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk, hvorved produktet gikk i opp-løsning. Surgjøring med iseddik førte til utfelling av råproduktet som deretter ble renset ved søylekromatografi (70 g kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid ■+ 5% etanol).
Utbytte: 54 mg (11% av det teoretiske)
Smeltepunkt: sintrer fra 117°C
C29<H>29N70 (491,60)
Beregnet: C, 70,85; H, 5,95; N, 19,95
Funnet:' 70,69; 5,94; 19,99
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Utbytte: 16% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C30H31N7O (505,63)
Beregnet: C, 67,94; H, 6,23; N, 17,3 3
Funnet: 67,81; 6,29; 17,18 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Utbytte: 9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-151°C
C29<H>29N7° (491,60)
Beregnet: C, 70,85; H, 5,95; N, 19,95
Funnet: 70,61; 6,08; 19,80
Eksempel 80
4'-[[2-n-butyl-6-(propansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2- ClH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
Til en oppløsning av 665 mg (1,0 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-amino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl) - bifenyl og 1 ml trietylamin i 30 ml tetrahydrofuran ble det i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 265 mg (1,5 mmol) 3-klor-propansulfonsyreklorid i 5 ml tetrahydrofuran under omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet, residuet tatt opp i 20 ml etanol, tilsatt en oppløsning av 3,0 mmol natriumetylat i 20 ml etanol og kokt i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble 10 ml metanolisk saltsyre dråpevis tilsatt og omrøringen fortsatt i 2 timer til ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble inndampet. Residuet ble tilsatt 10 ml vann og bragt i oppløsning konsentrert ammoniakk. Ved surgjøring med iseddik ble råproduktet utfelt og deretter renset ved søylekromatografi (70 g kiselgel, elueringsmiddel: metylenklorid + 5% etanol).
Utbytte: 68,5 mg (13% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 202-205°C
C28H29<N>7<0>2S (527,70)
Beregnet: C, 63,73; H, 5,54; N, 18,58
Funnet: 63,70; 5,61; 18,35
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Utbytte: 10% av det teoretiske
Smeltepunkt: 185-187°C
C29<H>31<N>702S (541,70)
Beregnet: C, 64,30; H, 5,95; N, 18,10
Funnet: 64,19; 5,91; 17,92
4'-[[2-n-propyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Utbytte: 17% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
C28<H>29N702S (527,63)
Beregnet: C, 63,73; H, 5,54; N, 18,58
Funnet: 63,63; 5,54; 18,39
Eksempel 81
41 -[[2-n-butyl-6-(1-benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol- l- yl "[ metyl 1 bif enyl- 2- karboksylsyre- trif luoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 ' - [.[ 2-n-butyl-6-(1-benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 58% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C35<H>32NA04 x CF3COOH (68 6,71)
Beregnet: C, 64,72; H, 4,84; N, 8,16
Funnet: 64,48; 4,68; 8,09
Eksempel 82
4'-[[2-n-propyl-6-(5,5-pentametylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)- benzimidazol- l- yl1- metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 1 -[ [2-n-propyl-6-(5,5-pentametylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 27% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C33H34N4°4 (550,63)
Beregnet: C, 71,98; H, 6,22; N, 10,18
Funnet: 71,93; 6,16; 10,09
Rf-verdi: 0,60 (kiselgel; elueringsmiddel: metylenklorid/- etanol = 9:1)
Eksempel 83
4'-[[2-etyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-etyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 150°C
C28<H>27N70 (477,58)
Beregnet: C, 70,42; H, 5,70; N, 20,53
Funnet: 70,48; 5,72; 19,88
Eksempel 84
4'-[[2-etyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4<1->[[2-etyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyrenitril og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 3 6% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 240°C (dekomp.)
C27<H>2<7N>702S (513,64)
Beregnet: C, 63,14; H, 5,30; N, 19,09
Funnet: 63,06; 5,19; 19,08
Eksempel 8 5
4'-[[2-n-propyl-6-(3-n-heksyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol- l- yl1- metyl1- bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(3-n-heksyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
<C>36<H>37N502 (571,74)
Beregnet: C, 75,63; H, 6,52; N, 12,2 5
Funnet: 7 5,58; 6,48; 12,08
Eksempel 8 6
41 -[[2-n-propyl-6-(3-metyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol- l- yll- metyl1bifenyl- 2- karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(3-metyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 4 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 08-210°C
C31H2<7N>5<0>2 (501,60)
Beregnet: C, 74,23; H, 5,43; N, 13,96
Funnet: 74,19; 5,32; 13,94
Eksempel 87
41 -[[2-n-propyl-6-(1-metyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl 1 - bif enyl- 2- karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(1-metyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 53% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
<C>28<H>28N402 (4 52,57)
Beregnet: C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38
Funnet: 74,31; 6,11; 12,27
Eksempel 88
4'-[[2-h-propyl-6-(1,5-dimetyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1- vllmetyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(1,5-dimetyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 48% av det teoretiske
Smeltepunkt: 256-258°C
C33H3<0N>4°2 (514,63)
Beregnet: C, 77,02; H, 5,88; N, 10,89
Funnet: 76,91; 5,83; 10,72
Eksempel 89
4 '-[ [2-n-propyl-6-(l-metyl-5-tr.ifluormetyl-benzimidazol-2-yl) - benzimidazol- l- vlImetyl1 bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(l-metyl-5-trifluormetyl-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl]metyl.]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 56% av det teoretiske
Smeltepunkt: 183-186°C
C33H27<F3N>A02 (568,61)
Beregnet: C, 69,71; H, 4,79; N, 9,85
Funnet: 69,58; 4,72; 9,80
Eksempel 90
4'-[[2-n-propyl-6-(5-metyl-imidazolidin-2 , 4-dion-3-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(5-metyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 29% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C28H26N404 (4 82,55)
Beregnet: C, 69,69; H, 5,43; N, 11,61
Funnet: 69,67; 5,40; 11,55
Eksempel 91
41 -[[2-h-propyl-6-(1-metyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benz imidazol- 1- yl 1 metyl 1 bif eny 1- 2- karboksylsyre ""
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(1-metyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
C28H26N4°4 (482,55)
Beregnet: C, 69,69; H, 5,43; N, 11,61
Funnet: 69,61; 5,38; 11,49
Eksempel 92
4 ' - [(2-n-propyl-6-(l-butyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl) metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[(2-n-propyl-6-(1-butyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 14 9°C
<C>35<H>34N402 (542,69)
Beregnet: C, 77,46; H, 6,32; N, 10,32
Funnet: 77,37; 6,31; 10,35
Eksempel 9 3
4!-[(2-n-butyl-6-(lH-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl 1 bi f eny 1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[(2-n-butyl-6-(lH-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 62% av det teoretiske
Smeltepunkt: 200-202°C
C32H28N402 (500,61)
Beregnet: C, 7 6,78; H, 5,64; N, 11,19
Funnet: 76,54; 5,60; 11,16
Eksempel 94
41 -[(2-ri-butyl-6-heksahydrohomoftalimino-benzimidazol-l-yl) metyllbifenyl- 2- karboksylsyre
0,4 g (0,64 mmol) 4<1->[(2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester ble under omrøring i 5 ml fosforoksyklorid kokt under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time. Etter avkjøling ble blandingen helt over i isvann og det utfelte råprodukt suget av. Dette ble oppløst i etanol/vann gjort alkalisk med ammoniakk og inndampet under vakuum inntil utkrystallisering. Produktet ble deretter suget av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 120°C. Utbytte: 0,15 g (42,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 241-243°C
C34H3<5N>3°4 (549,66)
Beregnet: C, 74,29; H, 6,49; N, 7,64
Funnet: 74,14; 6,64; 7,81
Eksempel 95
41 -[(2-n-butyl-6-(7-nitro-benzofurazan-4-ylamino)-benzimidazol-l- vl ) metyl 1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet fra 41 -[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og 4-klor-7-nitro-benzofurazan i pyridin ved romtemperatur.
Utbytte: 13,1% av det teoretiske
Rf-verdi: 0,75 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
C31H2<6N>6°5 (562,58)
Beregnet: C, 66,18; H, 4,66; N, 14,93
Funnet: 66,35; 4,76; 15,13
Eksempel 9 6
41 -[[2-etyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]-metyl1bifenvl- 2- karboksvlsyre- trifluoracetat- semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-etyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluroeddiksyre i metylenklorid .
Utbytte: 8 0,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 178-179°C
<C>28<H>28<N>4°3 x CF3COOH x 0,5 H20 (591,59)
Beregnet: C, 60,90; H, 5,11; N, 9,47
Funnet: 61,10; 5,22; 9,26
Rf-verdi: 0,48 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 97
41 -[[2-metyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]-metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-metyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 82,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 181-182°C
C27<H>26<N>4°3 x CF3COOH (568,55)
Beregnet: C, 61,26; H, 4,79; N, 9,85
Funnet:-. 60,99; 5,09; 9,89
Rf-verdi: 0,38 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 98
4'-[[2-n-propyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-1- v11metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(pyrroolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 79,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 207-208°C.
C29<H>30<N>4°3 x CF3COOH (596,61)
Beregnet: C, 62,41; H, 5,24; N, 9,39
Funnet: 62,38; 5,36; 9,4 2
Rf-verdi: 0,55 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 99
4'-[[2-metylmerkapto-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-1- vlImetyl1bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 ' - ['[2-metylmerkapto-6-(pyrrolidinokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 96,1% av det teoretiske
-Smeltepunkt: 177-178°C
C27<H>26<N>4°3S x CF3COOH (600,61)
Beregnet: C, 57,99; H, 4,53; N, 9,33
Funnet: 57,68; 4,75; 9,3 0
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 100
41 -[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimido)-2-metylmerkapto-benzimidazol-1- yll metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido) -2-metylmerkapto-benz imidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 91,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 276-277°C
C28H23<N>304S (4 97,57)
Beregnet: C, 67,59; H, 4,66; N, 8,45; S, 6,44
Funnet: 67,57; 4,94; 8,40; 6,37
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 101
4'-[[2-n-butyl-6-[3-(7-nitrobenzofurazan-4-ylamino)-propionyl-amino] benzimidazol- 1- yl] metyl1- 2 flH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 55. fra 41 -[[2-n-butyl-6-[3-(7-nitrobenzofuranzan-4-ylamino)-propionylamino]benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl og 2N saltsyre i etanol
Utbytte: 3 3,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 179-181°C
C34<H>31<N>1l<0>4 x H20 (675,70)
Beregnet: C, 60,43; H, 4,92; N, 22,80
Funnet:" 60,24; 5,09; 22,69
Eksempel 102
4 ' -[[2-n-butyl-6-[3-(7-nitrobenzofurazan-4-ylamino)-propionyl-amino] benzimidazol-l-yl ] metyl ]-bifeny1-2-karboksylsyre-trifluoracetat- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[2-n-butyl-6-[3-(7-nitrobenzofuranzan-4-ylamino)-propionylamino]benzimidazol-l-yl ]metyl ] -bif enyl-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 87,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 127°C (dekomp.)
C34<H>31<N>7°6 x CF3COOH x H20 (7 65,69)
Beregnet: C, 56,47; H, 4,47; N, 12,80
Funnet: 56,68; 4,27; 12,67
Eksempel 103
4'-[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimido)-2-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl]- bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido) -2-metyl-benzimidazol-l-yljmetyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 9 4,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 3 27-3 28°C
<C>28<H>23N3°4 (465,51)
Beregnet: C, 72,25 ; H, 4,98; N, 9,03
Funnet: 72,00; 5,08; 9,06
Rf-verdi: 0,33 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk =50:45:5)
Eksempel 104
4'-[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bif enyl- 2- karboksyl syre- semihvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 95,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-224°C
C27<H>21<N>3°4 x 0,5 H20 (460,49)
Beregnet: C, 70,42; H, 4,82; N, 9,13
Funnet: 70,30; 4,88; 8,81
Rf-verdi: 0,34 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 105
4'-[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimido)-2-n-propyl-benzimidazol-1- ylImetyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- monohydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[[6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido) -2-n-propyl-benzimidazol-1-yl]metyl]bifeny1-2-karboksy.l syre-tert. butylester og trif luoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 92,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 3 09-310°C
C30<H>27N3O4 x H20 (511,58)
Beregnet: C, 70,44; H, 5,71; N, 8,21
Funnet: 70,44; 5,64; 8,19
Rf-verdi: 0,47 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 106
4<1->[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimido)-2-etyl-benzimidazol-l-yl]-metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[[6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-2-etyl-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 87,5%.av det teoretisk
Smeltepunkt: 307-308°C
C29H25N3°4 (479,53)
Beregnet: C, 72,64; H, 5,25; N, 8,76
Funnet: 72,41; 5,37; 8,94
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
Eksempel 107
4'-[[2-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4<1->[[2-etyl-6-(1-metyl-benz imidazol -2 -yl ) -benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 31% av det teoretiske
Smeltepunkt: 183-185°C
C31H26N4°2 (486, 60)
Beregnet: C, 76,52; H, 5,39; N, 11,52
Funnet: 76,73; 5,49; 11,70
Eksempel 108
4 '-[[2-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 27% av det teoretiske
Smeltepunkt: 173-175°C
C26H25N702S (499,60)
Beregnet: C, 62,51; H, 5,04; N, 19,63; S, 6,42
Funnet: 62,39; 5,05; 19,44; 6,33 Massespektrum: m/e = 499
Eksempel 109
41 -[[2-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 26,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 214-217°C
C30H24N8 (496,80)
Beregnet: C, 72,56; H, 4,87; N, 22,56
Funnet: 72,32; 5,01; 22,23
Eksempel 110
4'-[[6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(1H-tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4<1->[[6-(butansultam-l-yl )-benzimidazol-l-ylJmetyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 60,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 24 6-24 9°C
C25<H>2<3N>702S (48 5,60)
Beregnet: C, 61,84; H, 4,77; N, 20,19
Funnet: 61,75; 4,92; 20,28
Eksempel 111
4'-[[2-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 4'-[[2-etyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 41,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 178°C (sintring)
C31H26N8 (510,60)
Beregnet: C, 72,92; H, 5,13; N, 21,95
Funnet: 72,94; 5,25; 21,71
Massespektrum: m/e = 510
Eksempel 112
4 1 - [' [ 2-etyl-6- (N-benzensulf onyl-metylamino) -benzimidazol-1- yllmetvl1- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-etyl-6-(N-bénzensulfonyl-metylamino) -benzimidazol-l-yl ]metyl ] -2-cy.ano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 66,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 226-228°C
C30<H>27N7O2S (549,70)
Beregnet: C, 65,55; H, 4,95; N, 17,84; S, 5,83
Funnet: 65,38; 4,95; 17,59; 5,79
Eksempel 113
4'-[[2-n-propyl-6-(N-benzensulfonyl-metylamino)-benzimidazol-1- vllmetvl]- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 41 fra 41 -[[2-n-propyl-6-(N-benzensulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 83,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 177-179°C
C31<H>29N702S (56 3,70)
Beregnet: C, 66,05; H, 5,18; N, 17,40; S, 5,69
Funnet: 65,89; 5,14; 17,21; 5,73
Eksempel 114
4'-[(2-n-butyl-6-benzensulfonyloksy-benzimidazol-1-yl)metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[(2-n-butyl-6-benzensulfonyloksy-benzimidazol-1-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 8,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 193-195°C
C31<H>28N205S (540,60)
Beregnet: C, 68,92; H, 5,22; N, 5,18
Funnet: 68,94; 5,08; 5,08
Eksempel 115
4'-[[2-n-butyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-l- yl) - benzimidazol- l- yllmetyll- 2-( 1H)- tetrazol- 5- vl)- bifenyl Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(3-benzyl-3 ,4,5, 6-tetrahydro-2 (l.H) -pyrimidinon-l-yl) -benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og metanol i metanolisk saltsyre.
Utbytte: 28,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 125°C (sintring)
C36H36N8° (596,80)
Beregnet: C, 7 2,46; H, 6,08; N, 18,7 8
Funnet: 72,26; 5,94; 18,85
Eksempel 116
4'-[[2-h-butyl-5-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1- vl)- benzimidazol- 1- yllmetyl1- 2 f1H)- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 41 -[[2-n-butyl-5-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-l-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og metanol i metanolisk saltsyre.
Utbytte: 31,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 125°C (dekomp.)
C36H36N8° (596,80)
Beregnet: C, 72,46; H, 6,08; N, 18,78
Funnet: 72,27; 6,03; 18,61
Eksempel 117
4<1->[[2-n-propyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1- yl)- benzimidazol- l- yllmetyll- 2( 1H)- tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-l-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(l-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og metanol i metanolisk saltsyre.
Utbytte: 3 5,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 132°C (dekomp.)
C35<H>34N80 (582,71)
Beregnet: C, 72,14; H, 5,88; N, 19,23
Funnet: 71,98; 6,02; 19,11
Eksempel 118
4'-[[2-etyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-l-yl) - benzimidazol- l- yl1 metyl1- 2( 1H)- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 55 fra 4'-[[2-etyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydr6-2(1H)-pyrimidinon-l-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og metanol i metanolisk saltsyre.
Utbytte: 22,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 106°C (dekomp.)
C34<H>32N80 (568,68)
Beregnet: C, 71,81; H, 5,67; N, 19,70
Funnet: 71,73; 5,54; 19,92
Eksempel 119
4 ' - [ [ 2-h-butyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl1- bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 64 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(4 , 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-ylJmetyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-metylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 276-283°C
<C>29<H>28N403 (4 80,60)
Beregnet: C, 72,48; H, 5,87; N, 11,66
Funnet: 72,20; 6,13; 11,53
Massespektrum: m/e = 480
Analogt med Eksempel 119 ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[[2-etyl-6-(2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre 41 -[[2-n-propyl-6-(2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre 4'-[[2-n-butyl-6-(2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl ] metyl ] bif eny 1-2 -karboksylsyre 41 -[[2-n-propyl-6-(2-metyl-4,5-dihydro-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre 41 -[[2-n-propyl-6-(2-benzyl-4,5-dihydro-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Eksempel 12 0
4'-[[2-n-propyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol- l- ylImetyl1 bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 64 fra 4'-[[2-n-propyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-metylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 66,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 236-241°C '
C28H26N4°3 (4 66,54)
Beregnet: C, 7 2,09; H, 5,62; N, 12,01
Funnet: 71,88; 5,61; 11,95
Eksempel 121
4'-[[2-etyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-1- ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 64 fra 4'-[[2-etyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)-benzimidazol-l-ylJmetyl]bifenyl-2- karboksylsyre-metylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 71,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 255-257°C
C27H24N403 (452,51)
Beregnet: C, 71,67; H, 5,35; N, 12,38
Funnet: 71,41; 5,51; 12,12
Eksempel 122
4'-[[2-n-butyl-6-(3-cykloheksyl-propylamino)-benzimidazol-1- ylImetyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 41 -[[2-n-butyl-6-(3-cykloheksyl-propylamino)-benzimidazol-l-yl]metyl]-bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 85,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 152-153°C
C34<H>11<N>302 x 0,75 CF3COOH (609,24)
Beregnet: C, 69,99; H, 6,91; N, 6,90
Funnet: 70,02; 6,93; 6,84
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; etylacetat/etanol/ammoniakk = 80:40:2)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler med den generelle formel hvor R1 er en tetrahydrobenzimidazolyl- eller imidazopyridinyl gruppe eller en benzimidazolyl- eller benzoksazolylgruppe som i fenylkjernen eventuelt er substituert med et fluor-, klor-eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, hvor NH-gruppen i den nevnte imidazolring dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en aminogruppe som er substituert med en bicykloheksyl karbonyl- eller bifenylkarbonylgruppe, eller en hydroksycykloalkylaminokarbonylgruppe med 5 til 7 karbonatomer i cykloalkyldelen, som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en bicykloheksyl- eller bifenyl-substituert aminokarbonylaminogruppe som dessuten på N-atomet kan være substituert med én eller to alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer, dessuten, med unntak av 2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l- yl-gruppen, en 5-, 6- eller 7-leddet alkylenimino- eller alkenyleniminogruppe, hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, en 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinongruppe som eventuelt kan være substituert med en alkyl- eller fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, en rettkjedet eller forgrenet hydroksyalkylaminokarbonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer i alkyldelen, en maleinsyreamido- eller maleinsyreimidogruppe som eventuelt kan være mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en imidazolin- eller imidazolgruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en imidazolidindiongruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en tetrametylen-, pentametylen- eller heksametylengruppe, en a-lkylsulfonyloksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, en benzensulfonyloksygruppe som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylamino- eller fenylalkylaminogruppe som er substituert med en alkylsulfonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer eller med en fenylalkylsulfonylgruppe, hvori hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en amino- eller alkylaminogruppe som er substituert med en naftalensulfonylgruppe, som i naftalenringen kan være substituert med en dialkylaminogruppe eller med én eller to alkoksygrupper, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 3 til 5 karbonatomer som i 3-, 4- eller 5-stillingen er substituert med en imidazolylgruppe, en alkoksygruppe med 2 til 5 karbonatomer som i 2-, 3-, 4- eller 5-stilling er substituert med en benzimidazolyl- eller tetrahydrobenzimidazolylgruppe, en pyridazin-3-on- eller dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, som 1 2-stillingen kan være substituert med en eventuelt fenyl-substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og som i karbonskjelettet ytterligere kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, en pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe som er substituert med 2 alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer, en 7-nitro-benzofurazan-4-yl-aminoalkanoylaminogruppe, hvor alkanoyldelen kan inneholde 2 eller 3 karbonatomer, en heptametylenimino-, 1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-yl-, pentametylen-oksazolin-2-yl-, benzofurankarbonylamino- eller 7-nitro-benzofurazan-4-yl-aminogruppe, eller når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, betyr R1 i 6-stilling dessuten en aminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-, cykloheksylmetylaminokarbonyl-, 2- karboksycykloheksyImetylkarbonyl-, 2-tert.butoksykarbonyl-cykloheksylmetylkarbonyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl-, N-metyl-fenylaminokarbonyl- eller 3-cykloheksylpropylgruppe; en metylaminogruppe som er substituert med en propylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, metylfenylsulfonyl- eller klorfenylsulfonylgruppe; en n-pentylaminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-eller metoksyfenylsulfonylgruppe; en n-propylaminogruppe som er substituert med en metylfenylsulfonyl- eller metoksyfenylsulfonylgruppe; en isopropylaminogruppe som er substituert med en benzoyl-eller klorfenylsulfonylgruppe; en N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metan-sulfonyl-2-fenyletylamino-, N-klorfenylsulfonyl-benzylamino-, piperidino-, 4-metyl-piperidino- eller heksametyleniminogruppe, eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, betyr R1 i 5- eller 6-stilling en 2-okso-l,2-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-, 3-karboksypropionyl- eller 3- karboksy-2-metyl-propionylgruppe, eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller metylmerkaptogruppe, betyr R1 i 6-stilling en pyrrolidinokarbonylaminogruppe, eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, betyr R1 i 5- eller 6-stilling en n-pentylaminogruppe som er substituert med en metylaminokarbonyl- eller cykloheksylaminokarbonylgruppe, eller i 6-stilling en 3,3-dimetylglutarsyreimido- eller 4,4-tetrametylen-glutarsyreimidogruppe, eller når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en etyl-eller n-propylgruppe, betyr R1 i 6-stilling dessuten en N-benzensulf onyl -metylaminogruppe, eller når R3 utgjør en tert-butoksykarbonylgruppe og R2 utgjør en N-butylgruppe, betyr R1 i 6-stilling også en 2-karboksycyklo-heksylmetylkarbonylamino- eller pyrrolidinokarbonylaminogruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvori en metylengruppe kan være erstattet med et svovelatom, R3 er en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, og R4 er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, deres 1-, 3-isomerblandinger og deres farmasøytisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, karakterisert, ved a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel hvor R1 er som tidligere definert, en av restene X1 eller Y1 utgjør en gruppe med den generelle formel og den andre av restene X1 eller Y1 utgjør en gruppe med den generelle formel hvor R2 til R4 er som tidligere definert, R5 er et hydrogenatom eller en R2CO-gruppe, hvor R2 er som tidligere definert, Zy og Z2, som kan være like eller forskjellige, eventuelt er substituerte aminogrupper eller hydroksy- eller merkaptogrupper som eventuelt er substituert med lavere alkylgrupper, eller Z1 og Z2 sammen utgjør et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer, hvor imidlertid en av restene X., eller Y1 må utgjøre en gruppe med den generelle formel hvorpå det således oppnådde N-oksyd reduseres, eller b) omsetning av et benzimidazol med den generelle formel hvor R1 og R2 er som tidligere definert, med en bifenyl-forbindelse med den generelle formel hvor R3 og R4 er som tidligere definert, og Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en substituert sulfonyloksygruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en karboksygruppe, overføring av en forbindelse med den generelle formel hvor R2 og R4 er som tidligere definert, r/ har de betydninger som tidligere er definert for R1 og utgjør en 3-alkoksykarbonylpropionyl- eller 3-alkoksykarbonyl-2-metylpropionylgruppe, hvor alkoksydelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og R3' utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe, i en tilsvarende karboksyforbindelse, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en lH-tetrazolylgruppe, avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel hvor R.,, R2 og R4 er som tidligere definert, og R3" utgjør en lH-tetrazolylgruppe som i 1- eller 3-stilling er beskyttet med en beskyttelsesrest, eller e) for'fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 utgjør en lH-tetrazplylgruppe, omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R1, R2 og R4 er som tidligere definert, med hydrogenazidsyre eller salter derav, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R1 utgjør en pentametyleri-oksazolin-2-yl-gruppe, omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R2 til R4 er som tidligere definert, med 1-aminometyl-cykloheksanol i nærvær av et middel som aktiverer syren, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R, utgjør en 2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-gruppe, hydrering av en forbindelse med den generelle formel hvor R2, R3 og R4 er som tidligere definert, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor, R1 betyr en aminogruppe som er substituert med en bicykloheksylkarbonyl- eller bifenylkarbonylgruppe som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 kabonatomer, en aminokarbonylaminogruppe som er substituert med en bicykloheksyl- eller bif enylgruppe,' som dessuten kan være substituert på N-atomet med én eller to alkylgrupper som hver har 1 til 3 karbonatomer, en maleinsyreamido- eller maleinsyreimidogruppe som eventuelt kan være mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en alkylamino- eller fenylalkylaminogruppe som er substituert med en alkylsulfonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer eller med en fenylalkylsulfonylgruppe, hvori hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en amino- eller alkylaminogruppe som er substituert med naftalensulfonylgruppe, som på naftalenringen kan være substituert med en dialkylaminogruppe eller med én eller to alkoksygrupper, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en 7-nitro-benzofurazan-4-ylaminoalkanoyl-aminogruppe hvor alkanoyldelen kan inneholde 2 eller 3 karbonatomer, en benzofuran-karbonylamino- eller 7-nitro-benzo-furazan-4-ylaminogruppe, eller også, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R1 i 6-stilling, betyr en aminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-, cykloheksylmetylaminokarbonyl-, 2-karboksycykloheksylmetylkarbonyl-, 2-tert.butoksykarbonyl-cykloheksylmetylkarbonyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrobenzoyl-, N-metyl-fenylaminokarbonyl- eller 3-cykloheksylpropylgruppe, en metylaminogruppe som er substituert med en propylsulfonyl-, fenylsulfonyl-, metylfenylsulfonyl- eller klorfenylsulfonylgruppe, en n-pentylaminogruppe som er substituert med en fenylsulfonyl-eller metoksyfenylsulfonylgruppe, en n-propylaminogruppe som er substituert med en metylfenylsulfonyl- eller metoksyfenyl-sulf onylgruppe, en isbpropylaminogruppe som er substituert med en benzoyl- eller klorfenylsulfonylgruppe, en N-acetyl-cykloheksylmetylamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metansulfonyl-2-fenyletylamino- eller N-klorfenylsulfonyl-benzylaminogruppe, eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 utgjør en n- butylgruppe, R1 i 5- eller 6-stilling, betyr en 2-okso-l,2-dihydro-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl-gruppe, eller, når R3 utgjør en karboksygruppe og R2 en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl eller metylmerkaptogruppe,.R., i 6-stilling, betyr en pyrrolidinokarbonylaminogruppe, eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en n-butylgruppe, R, i 5- eller 6-stilling, betyr en n-pentylaminogruppe som er substituert med en metylaminokarbonyl-eller cykloheksylaminokarbonylgruppe, eller i 6-stilling, betyr en 3,3-dimetylglutarsyreimido- eller 4,4-tetrametylen-glutarsyreimidogruppe, - eller også, når R3 utgjør en tetrazolylgruppe og R2 utgjør en etyl- eller n-propylgruppe, R1 i 6-stilling, betyr en N-benzensulfonyl-metylaminogruppe, eller også, når R3 utgjør en tert-butoksykarbonylgruppe og R2 utgjør en N-butylgruppe, R., i 6-stilling, betyr en 2-karboksy-cykloheksylmetylkarbonylamino- eller pyrrolidinokarbonylaminogruppe, omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R2, R3 og R4 er som tidligere definert, og R6 er et hydrogenatom, en n-pentyl-, cykloheksyImetyl-, alkyl-eller fenylalkylgruppe som hver har 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en forbindelse med den generelle formel hvor Z4 er en nukleofil utgående gruppe, W er en -CO- eller -S02-gruppe og R7 er en 2-hydroksykarbonyl-etenylgruppe, hvor etényldelen er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, og hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en alkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, en naftalengruppe som eventuelt kan være substituert med en dialkylaminogruppe eller med én eller to alkoksygrupper, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en metyl-, fenyl-, metylfenyl-, metoksyfenyl-, klorfenyl-, bifenyl-, bicykloheksyl-, 2-karboksy-cykloheksyl-metyl-, 2-karboksy-3,4,5,6-tetrahydrofenyl-, 3-karboksy-l,1-dimetylpropyl-, 3-karboksy-2,2-tetrametylen-propyl-, 7-nitrobenzofurazan-4-ylaminometyl- eller 7-nitro-benzofurazan-4-ylaminoetylgruppe, eller også, når W utgjør en -CO-gruppe, en R8NR9-gruppe, hvor R8 utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, R, utgjør en metyl-, cykloheksyl-, cykloheksyImetyl-, fenyl-, bifenyl- eller bicykloheksylgruppe eller R8 og Kg sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en pyrrolidinogruppe, eller også, Z4 sammen med Rg utgjør en ytterligere karbon- nitrogen-binding, eller også, R7 sammen med W, betyr en 7-nitro-benzofurazan-4- yl-aminogruppe, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R1 betyr en tetrahydrobenzimidazolyl- eller imidazopyridinylgruppe eller en benzimidazolylgruppe, som i fenylkjernen eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, hvor NH-gruppen i ovennevnte.imidazolringer dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en hydroksycykloalkylaminokarbonylgruppe med 5 til 7 karbonatomer i cykloalkyldelen og som på N-atomet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en rettkjedet eller forgrenet hydroksyalkylaminokarbonylgruppe med 4 til 6 karbonatomer i alkyldelen, omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R2 til R4 er som tidligere definert, eller deres reaktive derivater, med et amin med den generelle formel hvor - R10 er et hydrogenatom, en cykloalkylgruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og betyr en hydroksyalkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, en hydroksycykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer eller en 2-aminofenylgruppe som i fenylkjernen kan være substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en trifluormetylgruppe, eller betyr en 2-aminocyklo-heksyl- eller 2-aminopyridylgruppe, eventuelt under samtidig dekarboksylering, og om nødvendig, beskyttelsesrester benyttet under omsetningene a) til i) for å beskytte reaktive grupper, avspaltes og/eller om ønskes, en således oppnådd 1-, 3-isomerblanding av en forbindelse med den generelle formel I adskilles deretter ved isomer-spaltning i sine 1- og 3-isomerer, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres i sitt salt, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i sitt fysiologisk akseptable salt, med en uorganisk eller organisk syre eller base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av benzimidazoler med den generelle formel I:. 4'-[[2-n-propyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
41 -[[2-n-butyl-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-difenyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
41 -[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetyl-maleinsyreimido)-benzimidazol-l-yl]-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
41 -[[2-n-butyl-6-(N-fenylmetansulfonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl ]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 41 -[[2-n-butyl-6-(2-okso-heksametylenimino)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4<1->[[2-n-butyl-6-(3,3-dimetylglutarimido)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[[2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl ] metyl ] -2- (lH-tetrazo.l-5-yl) -bif enyl , 4'-[[2-n-butyl-6-(cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl ]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[[2-n-butyl-6-(2-okso-3,4-tetrametylen-pyrrolidin-l-yl)benzimidazol-l-yl ]metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 41 -[[2-n-butyl-6-(propansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[[2-n-propyl-6-(butånsultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 41 -[[2-n-butyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4<1->[[2-n-propyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og 4<1->[[2-n-propyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, karakterisert ved at tilsvarende utgangsforbindelser benyttes.
NO912859A 1990-07-23 1991-07-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler NO178927C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023369A DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1990-07-23 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4031287A DE4031287A1 (de) 1990-07-23 1990-10-04 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4105324A DE4105324A1 (de) 1990-07-23 1991-02-20 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912859D0 NO912859D0 (no) 1991-07-22
NO912859L NO912859L (no) 1992-01-24
NO178927B true NO178927B (no) 1996-03-25
NO178927C NO178927C (no) 1996-07-03

Family

ID=27201487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912859A NO178927C (no) 1990-07-23 1991-07-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0468470B1 (no)
JP (1) JP2539113B2 (no)
AT (1) ATE151766T1 (no)
AU (1) AU640505B2 (no)
CA (1) CA2047496C (no)
CS (1) CS230491A3 (no)
DE (1) DE59108658D1 (no)
DK (1) DK0468470T3 (no)
ES (1) ES2100907T3 (no)
FI (1) FI105811B (no)
GR (1) GR3024027T3 (no)
HU (1) HUT58298A (no)
IE (1) IE912563A1 (no)
IL (1) IL98933A (no)
NO (1) NO178927C (no)
NZ (1) NZ239089A (no)
PT (1) PT98414B (no)
RU (1) RU1836357C (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
NZ232785A (en) * 1989-03-15 1991-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4225756A1 (de) * 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
CA2077419C (en) * 1991-09-10 1998-08-25 Yasushi Honma Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
EP0543263A3 (en) * 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
JP3063162B2 (ja) * 1995-12-28 2000-07-12 藤沢薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
MX2007004426A (es) * 2004-10-15 2007-06-14 Teva Pharma Procesos para preparar telmisartan.
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US8829035B2 (en) 2009-05-29 2014-09-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
ES2661437T3 (es) 2013-06-21 2018-04-02 Zenith Epigenetics Corp. Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
CN107108552A (zh) * 2014-08-05 2017-08-29 百时美施贵宝公司 杂环激酶抑制剂
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
EP0479892A1 (en) * 1989-06-30 1992-04-15 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04253966A (ja) 1992-09-09
HUT58298A (en) 1992-02-28
RU1836357C (ru) 1993-08-23
AU8122791A (en) 1992-01-30
AU640505B2 (en) 1993-08-26
DE59108658D1 (de) 1997-05-22
CA2047496A1 (en) 1992-01-24
JP2539113B2 (ja) 1996-10-02
NO178927C (no) 1996-07-03
ES2100907T3 (es) 1997-07-01
GR3024027T3 (en) 1997-10-31
PT98414B (pt) 1999-01-29
HU912456D0 (en) 1991-12-30
NO912859L (no) 1992-01-24
EP0468470B1 (de) 1997-04-16
NO912859D0 (no) 1991-07-22
ATE151766T1 (de) 1997-05-15
IL98933A (en) 1995-12-31
IE912563A1 (en) 1992-01-29
CA2047496C (en) 2001-10-23
FI913503A0 (fi) 1991-07-22
FI105811B (fi) 2000-10-13
PT98414A (pt) 1992-05-29
DK0468470T3 (da) 1997-09-22
FI913503A (fi) 1992-01-24
CS230491A3 (en) 1992-02-19
IL98933A0 (en) 1992-07-15
EP0468470A1 (de) 1992-01-29
NZ239089A (en) 1994-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178927B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler
US5385925A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2060624C (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
NO177533B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4315349A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired