JPH061771A - 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンギオテンシン拮抗物質として有益な置換
ビフェニリル誘導体を提供することにある。 【構成】２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−
（テトラゾール−５−イル−メチル）−４−フェニル−
ベンジル］−ベンゾイミダゾール、２−ｎ−プロピル−
４−メチル−１−［３−（２−ヒドロキシカルボニル−
エチル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾ
ール、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチ
ル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−［３−（２
−ヒドロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベ
ンジル］−ベンゾイミダゾール、２−エチル−５，７−
ジメチル−３−［３−（テトラゾール−５−イル−メチ
ル）−４−フェニル−ベンジル］−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン及びこれらの類縁体を含む置換ビフェニリ
ル誘導体、その位置異性体の混合物並びにこれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換ビフェニリル誘導
体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製
法に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００３】

【化１０】

【０００４】の新規な置換ビフェニリル誘導体、その位
置異性体の混合物及びこれらの塩、特に、医薬上の使用
のために無機または有機の酸または塩基とのその生理学
上許される塩に関するものであり、これらは有益な薬理
学的性質、特にアンギオテンシン拮抗作用、好ましくは
アンギオテンシンII拮抗作用を有する。

【０００５】上記の一般式に於いて、ｎは数０、１、２
または３を表し、かつＸは結合を表し、またはｎは数
１、２または３を表し、かつＸは必要によりC_1-3アルキ
ル基により置換されていてもよいイミノ基、または酸素
原子もしくは硫黄原子を表し、Ａは１，４−ブタジエニ
レン基（これは基Ｒ₁ 及びＲ₂ により置換されており、
更に、未置換メチン基は窒素原子により置換されていて
もよい）を表し、Ｒ₁ は水素原子、フッ素原子、塩素原
子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基またはC_1-3
アルキル基を表し、かつ

【０００６】Ｒ₂ は水素原子；C_1-3アルキル基；C_2-5ア
ルコキシ基（これは２位、３位、４位または５位でイミ
ダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基またはテトラヒドロ
ベンゾイミダゾリル基により置換されている）；アルカ
ノイル部分中に２〜５個の炭素原子を有するアルカノイ
ルアミノ基またはベンゼンスルホニルアミノ基（これら
の両方は窒素原子の位置でC_1-3アルキル基により置換さ
れていてもよい）；フタルイミノ基またはホモフタルイ
ミノ基（フタルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基
により置換されていてもよい）；５員、６員または７員
のアルキレンイミノ基（メチレン基はカルボニル基また
はスルホニル基により置換されていてもよい）；グルタ
ル酸イミノ基（そのｎ−プロピレン基は１個もしくは２
個のC_1-3アルキル基またはテトラメチレン基もしくはペ
ンタメチレン基により置換されていてもよい）；必要に
よりC_1-3アルキル基またはフェニル基により一置換また
は二置換されていてもよいマレイン酸イミド基（これら
の置換基は同じであってもよく、または異なっていても
よい）；

【０００７】必要により１位でC_1-6アルキル基またはC
_3-7シクロアルキル基により置換されていてもよいベン
ゾイミダゾール−２−イル基（上記のベンゾイミダゾー
ル−２−イル基中のフェニル核は更にフッ素原子または
メチル基もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ていてもよい）、イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾー
ル−６−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２
−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，
２−ａ］ピリミジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
ン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２
−イル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イ
ル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、
プリン−８−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２
−イル基またはイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２
−イル基；炭素原子を介して結合されたピロリジン環、
ピペリジン環またはピリジン環（フェニル基が２個の隣
接する炭素原子を介してピリジン環に縮合されていても
よく、ピロリジン環またはピペリジン環中のＮ原子に隣
接するメチレン基はカルボニル基またはスルホニル基に
より置換されていてもよい）；

【０００８】必要により２位でC_1-6アルキル基またはフ
ェニル基により置換されていてもよく、そして１位でC
_1-7アルキル基（これは２位、３位、４位、５位、６位
または７位でカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジ
アルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル
基、チオモルホリノカルボニル基または１−オキシド−
チオモルホリノカルボニル基により置換されていてもよ
い）；２位、３位または４位でヒドロキシ基、アルコキ
シ基もしくはイミダゾール−１−イル基により置換され
たC_1-4アルキル基；アルキル基（これはトリフルオロメ
チル基もしくはC_3-7シクロアルキル基、または必要によ
りフッ素原子もしくは塩素原子またはトリフルオロメチ
ル基、メチル基もしくはメトキシ基により一置換または
二置換されていてもよいフェニル基により置換されてい
てもよい）；２個のフェニル基により置換されたアルキ
ル基；またはC_3-7シクロアルキル基により置換されるこ
とが可能なイミダゾール−４−イル基（特にことわらな
い限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々
１〜３個の炭素原子を含んでいてもよい）；

【０００９】生体内でカルボキシ基に変換し得る基；カ
ルボニル基（これはヒドロキシ基；C_1-6アルコキシ基
（そのメトキシ基は更にアルカノイルオキシ基、アルコ
キシカルボニルオキシ基またはシクロアルコキシカルボ
ニルオキシ基により置換されている）；または必要によ
りアルキル基により一置換または二置換されていてもよ
いアミノ基により置換されており、上記の基中、アルカ
ノイル部分は２個または３個の炭素原子を含んでもよ
く、アルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜６個の
炭素原子を含んでもよく、シクロアルコキシ部分は５〜
７個の炭素原子を含んでもよい）；または Ｒ₅ −ＮＲ₄ −ＣＯ−ＮＲ₃ −基 （式中、Ｒ₃ は水素原子、C_1-5アルキル基またはシクロ
ヘキシル基もしくはベンジル基を表し、Ｒ₄ は水素原
子、C_1-6アルキル基、アリル基、シクロヘキシル基、ベ
ンジル基またはフェニル基を表し、Ｒ₅ は水素原子また
はC_1-3アルキル基を表し、またはＲ₄ 及びＲ₅ は、それ
らの間の窒素原子と一緒になって非分枝C_4-6シクロアル
キレンイミノ基またはモルホリノ基を表し、またはＲ₃
及びＲ₄ は一緒になってC_2-3アルキレン基を表す）；を
表し、

【００１０】Ｒ_a はC_1-5アルキル基、C_3-5シクロアルキ
ル基、夫々アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ
基を表し、Ｒ_b は生体内でカルボキシ基に変換し得る
基、カルボキシ基、シアノ基、ヒドロキシスルホニル
基、１Ｈ−テトラゾリル基、１−トリフェニルメチル−
テトラゾリル基もしくは２−トリフェニルメチル−テト
ラゾリル基、アルカンカルボニルアミノスルホニル基、
ベンゾイルアミノスルホニル基、アルカンスルホニルア
ミノカルボニル基、トリフルオロメタンスルホニルアミ
ノカルボニル基もしくはフェニルスルホニルアミノカル
ボニル基または、ｎが数１を表し、かつＸが結合を表す
場合には、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基もし
くはビス（アルコキシカルボニル）メチル基（上記の基
中、アルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の
炭素原子を含んでもよい）を表し、かつＲ_c は水素原
子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C_1-4アル
キル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、夫々が夫
々のアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアル
キルアミノ基またはジアルキルアミノ基を表し、上記の
フェニル基のフェニル核は塩素原子もしくは臭素原子ま
たはメチル基もしくはメトキシ基により一置換または二
置換されていてもよく、これらの置換基は同じであって
もよく、また異なっていてもよい。

【００１１】“生体内でカルボキシ基に変換し得る基”
という表現は、例えば、下記の式のエステルを示す。 −ＣＯ−ＯＲ’、 −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”’及び −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ”’ （式中、Ｒ’は直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル基、C_5-7
シクロアルキル基、ベンジル基、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、
メトキシメチル基またはシンナミル基を表し、Ｒ”は水
素原子またはメチル基を表し、かつＲ”’は直鎖もしく
は分枝C_1-6アルキル基、C_5-7シクロアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニ
ルエチル基または３−フェニルプロピル基を表す）

【００１２】上記の式Ｉの新規化合物は有益な性質を有
する。こうして、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b は生体内で
カルボキシ基に変換し得る基、カルボキシ基、ヒドロキ
シスルホニル基、１Ｈ−テトラゾリル基、アルカンカル
ボニルアミノスルホニル基、ベンゾイルアミノスルホニ
ル基、アルカンスルホニルアミノカルボニル基、トリフ
ルオロメタンスルホニルアミノカルボニル基もしくはフ
ェニルスルホニルアミノカルボニル基または、ｎが数１
を示し、かつＸが結合を表す場合には、ビス（ヒドロキ
シカルボニル）メチル基もしくはビス（アルコキシカル
ボニル）メチル基を表す）は、特に有益な薬理学的性質
を有する。何となれば、それらはアンギオテンシン拮抗
物質、特にアンギオテンシンII拮抗物質であるからであ
る。一般式Ｉのその他の化合物は、上記の化合物を調製
するための有益な中間体生成物である。

【００１３】こうして、本発明は、上記の一般式Ｉの新
規なベンゾイミダゾール−１−イル誘導体、イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル誘導体、イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル誘導体、イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル誘導体及びイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ビフェニルメチル
誘導体、その位置異性体の混合物並びにこれらの塩、更
に特別には医薬上の使用のために、これらの適合性の
塩、並びにそれらの調製法に関する。こうしてまた、本
発明は一般式Ｉの上記の薬理学上活性な化合物の一種ま
たは相当する生理学上許される塩を含み、かつ高血圧及
び心不全の治療、そしてまた虚血性末梢循環障害、心筋
虚血（アンギーナ）の治療、そして心筋梗塞後の心不全
の進行の防止、糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸疾患及
び膀胱疾患の治療に特に適する新規な医薬組成物に関す
る。

【００１４】前記の基Ｒ_a 〜Ｒ_b 及びＸの例として、Ｒ
_a は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−ｎ−プロ
ピル基、２−メチル−ｎ−プロピル基、tert. ブチル
基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−１−ブチル基、２−
メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、
１，１−ジメチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル
−１−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ
基またはイソプロピルアミノ基を表してもよく、

【００１５】Ｒ_b はヒドロキシカルボニル基、ヒドロキ
シスルホニル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾリル基、１
−トリフェニルメチル−テトラゾリル基、２−トリフェ
ニルメチル−テトラゾリル基、トリフルオロメタンスル
ホニルアミノカルボニル基、メタンスルホニルアミノカ
ルボニル基、エタンスルホニルアミノカルボニル基、ｎ
−プロパンスルホニルアミノカルボニル基、イソプロパ
ンスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニル
アミノカルボニル基、４−フルオロフェニルスルホニル
アミノカルボニル基、４−クロロフェニルスルホニルア
ミノカルボニル基、４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノカルボニル基、４−メチルフェニルスルホニルアミノ
カルボニル基、４−メトキシフェニルスルホニルアミノ
カルボニル基、メチルカルボニルアミノスルホニル基、
エチルカルボニルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルカ
ルボニルアミノスルホニル基、ｎ−ブチルカルボニルア
ミノスルホニル基、ベンゾイルアミノスルホニル基、ビ
ス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビス（メトキシ
カルボニル）メチル基、ビス（エトキシカルボニル）メ
チル基、ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）メチル基ま
たはビス（イソプロポキシカルボニル）メチル基を表し
てもよく、

【００１６】Ｒc は水素原子、フッ素原子、塩素原子も
しくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル
基、１−メチル−ｎ−プロピル基、２−メチル−ｎ−プ
ロピル基、tert. ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基もしくはＮ−エチル−メチルアミノ基
を表してもよく、Ｘは結合、酸素原子もしくは硫黄原
子、イミノ基、メチルイミノ基、エチルイミノ基、ｎ−
プロピルイミノ基またはイソプロピルイミノ基を表して
もよく、Ｒ₁ は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしく
は臭素原子、またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基もしくはトリフルオロメチル基を表
してもよく、

【００１７】Ｒ₂ は水素原子、アセチルアミノ基、プロ
ピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイル
アミノ基、ベンゾイルアミノ基、Ｎ−アセチル−メチル
アミノ基、Ｎ−プロピオニル−メチルアミノ基、Ｎ−ブ
タノイル−メチルアミノ基、Ｎ−ペンタノイル−メチル
アミノ基、Ｎ−ベンゾイル−メチルアミノ基、Ｎ−アセ
チル−エチルアミノ基、Ｎ−プロピオニル−エチルアミ
ノ基、Ｎ−ブタノイル−エチルアミノ基、Ｎ−ペンタノ
イル−エチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイル−エチルアミノ
基、Ｎ−アセチル−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピ
オニル−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−ブタノイル−ｎ−
プロピルアミノ基、Ｎ−ペンタノイル−イソプロピルア
ミノ基、Ｎ−ベンゾイル−イソプロピルアミノ基、２−
（イミダゾール−１−イル）−エトキシ基、３−（イミ
ダゾール−１−イル）−プロポキシ基、４−（イミダゾ
ール−１−イル）−ブトキシ基、５−（イミダゾール−
１−イル）−ペントキシ基、２−（ベンゾイミダゾール
−１−イル）−エトキシ基、３−（ベンゾイミダゾール
−１−イル）−プロポキシ基、４−（ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−ブトキシ基、５−（ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−ペントキシ基、２−（テトラヒドロベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ基、３−（テ
トラヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−プロポキ
シ基、４−（テトラヒドロベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−ブトキシ基、５−（テトラヒドロベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−ペントキシ基、

【００１８】アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ
基、ブタノイルアミノ基、イソブタノイルアミノ基、ペ
ンタノイルアミノ基、フタルイミノ基、ホモフタルイミ
ノ基、１−オキソ−イソインドリン−２−イル基、ピロ
リジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、２
−オキソ−ピロリジノ基、２−オキソ−ピペリジノ基、
２−オキソ−ヘキサメチレンイミノ基、プロパンスルタ
ム−１−イル基、ブタンスルタム−１−イル基、ペンタ
ンスルタム−１−イル基、グルタルイミノ基、３，３−
テトラメチレン−グルタルイミノ基、３，３−ペンタメ
チレン−グルタルイミノ基、２，２−ジメチル−グルタ
ルイミノ基、３−メチル−グルタルイミノ基、３，３−
ジメチル−グルタルイミノ基、３−エチル−グルタルイ
ミノ基、３−エチル−３−メチル−グルタルイミノ基、
１，３−シクロペンタンジカルボニルイミノ基、２，４
−ジメチル−グルタルイミノ基、２，４−ジ−ｎ−プロ
ピル−グルタルイミノ基、

【００１９】マレイン酸イミド基、２−メチル−マレイ
ン酸イミド基、２−フェニル−マレイン酸イミド基、
２，３−ジメチル−マレイン酸イミド基、３−メチル−
２−フェニル−マレイン酸イミド基、２，３−ジフェニ
ル−マレイン酸アミド基、ピロリジン−２−イル基、ピ
ロリジン−２−オン−５−イル基、ピペリジン−２−イ
ル基、ピペリジン−２−オン−１−イル基、ピペリジン
−２−オン−６−イル基、ピリジン−２−イル基、キノ
リン−２−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキ
ノリン−３−イル基、１−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−エチル−イミダゾール−４−イル基、１−
ｎ−プロピル−イミダゾール−４−イル基、１−イソプ
ロピル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ブチル−
イミダゾール−４−イル基、１−イソブチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−ｎ−ペンチル−イミダゾール−
４−イル基、１−イソアミル−イミダゾール−４−イル
基、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾール−４−イル基、１
−ｎ−ヘキシル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（１−メチル−ｎ−ペンチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（１−エチル−ｎ−ブチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、

【００２０】１−（１−メチル−ｎ−ヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（１−エチル−ｎ−ペンチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（１−ｎ−プロ
ピル−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
ｎ−ヘプチル−イミダゾール−４−イル基、１−エチル
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−プ
ロピル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
イソプロピル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−ｎ−ブチル−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−イソブチル−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−ｎ−ペンチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−イソアミル−２−メチ−イミダ
ゾール−４−イル基、１−ｎ−ヘキシル−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ヘプチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロプロピル
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロブチ
ルメチル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロペン
チルメチル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロヘ
キシルメチル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロ
ヘプチルメチル−イミダゾール−４−イル基、

【００２１】１−（２−シクロプロピルエチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２−シクロブチルエチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−シクロペ
ンチルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−シクロヘキシルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−シクロヘプチルエチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−シクロプロピルプロピル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−シクロブチルプ
ロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シク
ロペンチルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（３−シクロヘキシルプロピル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−シクロヘプチルプロピル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３，
３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−ベンジル−イミダゾール−４−イル基、１
−（２−フェニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−フェニルプロピル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（４−フルオロ−ベンジル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−クロロ−ベンジル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−クロロ−ベンジ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−トリフル
オロメチル−ベンジル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−メチル−ベンジル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−メチル−ベンジル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（３−メトキシ−ベンジル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（４−メトキシ−ベンジル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（３，４−ジメトキ
シ−ベンジル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−イミダゾール−４
−イル基、

【００２２】１−シクロプロピルメチル−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−シクロブチルメチル−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロペ
ンチルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−シクロヘプチルメチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−シクロプ
ロピルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−シクロブチルエチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（２−シクロペンチルエ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−シクロヘプチルエチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−
シクロプロピルプロピル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−シクロブチルプロピル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シク
ロペンチルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シクロ
ヘプチルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、

【００２３】１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３，
３，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−ベンジル−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２−フェニルエチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−フ
ェニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（４−クロロ−ベンジ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（４−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−メチル−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（４−メチル−ベンジル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシ
−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３，４−ジメトキシ−
ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、

【００２４】１−カルボキシメチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−カルボキシブチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−カルボキ
シペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−
カルボキシヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（７−カルボキシヘプチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−メトキシカルボニルメチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシカルボ
ニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−メトキシカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（５−メトキシカルボニルペンチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（６−メトキシカルボニル
ヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−メ
トキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、

【００２５】１−エトキシカルボニルメチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（４−エトキシカルボニルブチル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（５−エトキシカルボニルペンチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（６−エトキシカル
ボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（７−エトキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−
４−イル基、１−ｎ−プロポキシカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロポキシカ
ルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロポキシカルボニ
ルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ｎ
−プロポキシカルボニルペンチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−プロ
ポキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−イソプロポキシカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−イソプロポキシカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−イソ
プロポキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−イソプロポキシカルボニルブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（５−イソプロポキ
シカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−イソプロポキシカルボニルヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（７−イソプロポキシカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、

【００２６】１−アミノカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−アミノカルボニルエチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（３−アミノカルボ
ニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−アミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−アミノカルボニルペンチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（６−アミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−アミノカ
ルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
メチルアミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−メチルアミノカル
ボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（４−メチルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（５−メチルアミノカルボニルペン
チル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−メチル
アミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−メチルアミノカルボニルヘプチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−エチルアミノカルボニル
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エチル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−エチルアミノカルボニルプロピル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−エチルアミノカル
ボニルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５
−エチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（６−エチルアミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−エチルア
ミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、

【００２７】１−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロピル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ｎ−プロピルアミノカルボニルプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（７−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプ
チル）−イミダゾール−４−イル基、１−イソプロピル
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−イソプロピルアミノカルボニルエチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロピルアミ
ノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（４−イソプロピルアミノカルボニルブチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（５−イソプロピルアミ
ノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−イソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（７−イソプロピルア
ミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、

【００２８】１−ジメチルアミノカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（２−ジメチルアミノカ
ルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−ジメチルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−ジメチルアミノカルボニ
ルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジ
メチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−ジメチルアミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジメチル
アミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−ジエチルアミノカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジエ
チルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−ジエチルアミノカルボニルブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジエチルアミ
ノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−ジエチルアミノカルボニルヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（７−ジエチルアミノカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、

【００２９】１−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルメ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘキシル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジイソプロピル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニルプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ジイソプ
ロピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（５−ジイソプロピルアミノカルボニルペ
ンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ジイ
ソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（７−ジイソプロピルアミノカルボ
ニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、

【００３０】１−モルホリノカルボニルメチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（２−モルホリノカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−モル
ホリノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−モルホリノカルボニルブチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（５−モルホリノカルボニル
ペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−モ
ルホリノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（７−モルホリノカルボニルヘプチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−チオモルホリノカルボニ
ルメチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−チオモルホリノカルボニルプロピル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−チオモルホリ
ノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（５−チオモルホリノカルボニルペンチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−チオモルホリノカルボ
ニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７
−チオモルホリノカルボニルヘプチル）−イミダゾール
−４−イル基、

【００３１】１−オキシドチオモルホリノカルボニルメ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−オキシド
チオモルホリノカルボニルエチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−オキシドチオモルホリノカルボニ
ルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
オキシドチオモルホリノカルボニルブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−オキシドチオモルホリノ
カルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−オキシドチオモルホリノカルボニルヘキシル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（７−オキシドチオ
モルホリノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−カルボキシメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−カル
ボキシプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−カルボキシブチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（５−カルボキシペンチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（６−カルボキシヘキシル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（７−カルボキシヘプチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−メトキシカ
ルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−メトキ
シカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−
メトキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、

【００３２】１−エトキシカルボニルメチル−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−エトキ
シカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−エ
トキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（７−エトキシカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ
−プロポキシカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロポキシカルボニ
ルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プ
ロポキシカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（５−ｎ−プロポキシカルボニル
ペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−プ
ロポキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−イソプロポキシカルボニルメチ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−イソプロポキシカルボニルエチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロポキシカ
ルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−イソプロポキシカルボニルブチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−
イソプロポキシカルボニルペンチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（６−イソプロポキシカ
ルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（７−イソプロポキシカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、

【００３３】１−アミノカルボニルメチル−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−アミノカルボ
ニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−アミノカルボニルプロピル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−アミノカル
ボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−アミノカルボニルペンチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−アミノカル
ボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（７−アミノカルボニルヘプチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−メチルアミノカ
ルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メチル
アミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−メチルアミノカルボニルブ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（５−メチルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（６−メチルアミノ
カルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（７−メチルアミノカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−エ
チルアミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−エチルアミノカルボニルエ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−エチルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−エチルアミノ
カルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（５−エチルアミノカルボニルペンチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−
エチルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（７−エチルアミノカルボ
ニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、

【００３４】１−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−
ｎ−プロピルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−プロピルア
ミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（４−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ｎ
−プロピルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−プロピルア
ミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−イソプロピルアミノカルボニルメチ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−イソプロピルアミノカルボニルエチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロピル
アミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−イソプロピルアミノカルボ
ニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−イソプロピルアミノカルボニルペンチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（６−イソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−イソプ
ロピルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、

【００３５】１−ジメチルアミノカルボニルメチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジメ
チルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−ジメチルアミノカルボニ
ルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ジメチルアミノカルボニルブチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジメ
チルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−ジメチルアミノカルボ
ニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−ジメチルアミノカルボニルヘプチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ジエチル
アミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（２−ジエチルアミノカルボニルエチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−ジエチルアミノカルボニルプロピル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ジエチルア
ミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（５−ジエチルアミノカルボニルペン
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（６−ジエチルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジエチルア
ミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、

【００３６】１−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルメ
チル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルエチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジ−
ｎ−プロピルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
ジイソプロピルアミノカルボニルメチル−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジイソプロピル
アミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−ジイソプロピルアミノカルボ
ニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルブチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（５−ジイソプロピルアミノカルボニルペンチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ジイ
ソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジイソプロピル
アミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、

【００３７】１−モルホリノカルボニルメチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−モルホリ
ノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−モルホリノカルボニルプロピル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
モルホリノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−モルホリノカルボニルペ
ンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−モルホリノカルボニルヘキシル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（７−モルホリノカ
ルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−チオモルホリノカルボニルメチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−チオモル
ホリノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−チオモルホリノカルボニルプ
ロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（４−チオモルホリノカルボニルブチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−チオモルホ
リノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（６−チオモルホリノカルボニルヘ
キシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（７−チオモルホリノカルボニルヘプチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、

【００３８】１−オキシドチオモルホリノカルボニルメ
チル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−オキシドチオモルホリノカルボニルエチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−オキ
シドチオモルホリノカルボニルプロピル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−オキシドチオ
モルホリノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−オキシドチオモルホリノ
カルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−オキシドチオモルホリノカルボニ
ルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−オキシドチオモルホリノカルボニルヘプ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ヒドロキシプロピル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（４−ヒドロキシブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−メトキシエチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシプロピル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−メトキシブチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エトキシ
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−エト
キシプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−エトキシブチル）−イミダゾール−４−イル基、

【００３９】１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−プロポキシプロ
ピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プ
ロポキシブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−イソプロポキシエチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−イソプロポキシプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−イソプロポキシブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−イミダゾール
−１−イル−エチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（４−イミダゾール−１−イ
ル−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２，
２−ジフェニル−エチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３，３−ジフェニル−プロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４，４−ジフェニル−ブチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（４−ヒドロキシブチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−メ
トキシエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（４−メトキシブチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エ
トキシエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（４−エトキシブチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、

【００４０】１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−プ
ロポキシプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−ｎ−プロポキシブチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−イソプロポ
キシエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−イソプロポキシプロピル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−イソプロポキ
シブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−イミダゾ
ール−１−イル−プロピル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−イミダゾール−１−イル−
ブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（２，２−ジフェニル−エチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（３，３−ジフェニル−プ
ロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（４，４−ジフェニル−ブチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−
エチルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−ｎ−プロ
ピルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−イソプロピ
ルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−ｎ−ブチルベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、１−イソブチルベンゾ
イミダゾール−２−イル基、１−ｎ−ペンチルベンゾイ
ミダゾール−２−イル基、１−ｎ−ヘキシルベンゾイミ
ダゾール−２−イル基、

【００４１】１−シクロプロピルベンゾイミダゾール−
２−イル基、１−シクロブチルベンゾイミダゾール−２
−イル基、１−シクロペンチルベンゾイミダゾール−２
−イル基、１−シクロヘキシルベンゾイミダゾール−２
−イル基、１，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、１，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、１，４−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、５−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル基、６−フルオロ−１−メチル−ベンゾ
イミダゾール−２−イル基、５−トリフルオロメチル−
ベンゾイミダゾール−２−イル基、５−トリフルオロメ
チル−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イ
ル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル
基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル基、
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基、イミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８−イ
ル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基、
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル基、イミ
ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、

【００４２】４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン−６−イル基、２−メチル−４，５−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル基、２−ベンジ
ル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−
６−イル基、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル
基、２−メチル−ピリダジン−３−オン−６−イル基、
２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル基、ア
ミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミ
ノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル
アミノカルボニル−メチルアミノ基、Ｎ−（ジメチルア
ミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル−エチルアミノ基、Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−イソプロピルアミノ基、Ｎ−（ジメチルアミ
ノカルボニル）−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−メチルア
ミノカルボニル−エチルアミノ基、Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル−シクロヘキシルアミノ基、エチルアミノカル
ボニルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−メチル
アミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−エチルアミノ
基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−シクロヘキシルアミ
ノ基、ジエチルアミノカルボニル−アミノ基、Ｎ−（ジ
エチルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ジ
エチルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ−（ジ
エチルアミノカルボニル）−ｎ−ブチルアミノ基、

【００４３】イソプロピルアミノカルボニルアミノ基、
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル−メチルアミノ基、
ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブ
チルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−
ブチルアミノカルボニル）−イソプロピルアミノ基、Ｎ
−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ｎ−ブチルアミノ
基、Ｎ−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−シクロヘキ
シルアミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチル）−アミノカル
ボニル）−アミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチル）−アミ
ノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブ
チル）−アミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ−
（ジ−（ｎ−ブチル）−アミノカルボニル）−ｎ−ブチ
ルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ペンチルアミノカルボニル）−
メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ペンチルアミノカルボニ
ル）−エチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニル）−エチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノカルボ
ニルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミノカルボニル）
−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニル）−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシル
アミノカルボニル）−シクロヘキシルアミノ基、ジ−
（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニルアミノ基、Ｎ−
（ジ−（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニル）−メチル
アミノ基、Ｎ−（Ｎ’−（ｎ−ヘキシル）−メチルアミ
ノカルボニル）−アミノ基、シクロヘキシルアミノカル
ボニルアミノ基、

【００４４】Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−メ
チルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−
エチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル
−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカル
ボニル−イソブチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−
（エチル−シクロヘキシルアミノカルボニル）−メチル
アミノ基、Ｎ−（プロピル−シクロヘキシルアミノカル
ボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチル−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、アリル
アミノカルボニルアミノ基、ベンジルアミノカルボニル
アミノ基、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−イソブチル
アミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ピロリ
ジノカルボニルアミノ基、ピロリジノカルボニルメチル
アミノ基、ピペリジノカルボニルアミノ基、ヘキサメチ
レンイミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニル
アミノ基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ドン−１−イル基、３−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−エチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−
イル基、３−ｎ−プロピル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−イソプロピル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１
−イル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、メチル
アミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−
プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカル
ボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−
エチルアミノカルボニル基またはＮ−エチル−イソプロ
ピルアミノカルボニル基を表してもよく、

【００４５】そして前記の基Ｒ₂ 及びＲ_b の定義の例と
して、生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、更に、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボ
ニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオ
キシカルボニル基、tert. ブチルオキシカルボニル基、
ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソアミルオキシカ
ルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロ
ペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニ
ルエチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキ
シカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニ
ル基、メトキシメトキシカルボニル基、シンナミルオキ
シカルボニル基、アセトキシメトキシカルボニル基、プ
ロピオニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ブチリル
オキシメトキシカルボニル基、イソブチリルオキシメト
キシカルボニル基、ｎ−ペンタノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、イソペンタノイルオキシメトキシカルボニ
ル基、ピバロイルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ヘ
キサノイルオキシメトキシカルボニル基、シクロペンタ
ノイルオキシメトキシカルボニル基、シクロヘキサノイ
ルオキシメトキシカルボニル基、

【００４６】フェニルアセトキシメトキシカルボニル
基、２−フェニルプロピオニルオキシメトキシカルボニ
ル基、３−フェニルプロピオニルオキシメトキシカルボ
ニル基、４−フェニルブチリルオキシメトキシカルボニ
ル基、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル基、１−ア
セトキシエトキシカルボニル基、１−プロピオニルオキ
シエトキシカルボニル基、１−ｎ−ブチリルオキシエト
キシカルボニル基、１−イソブチリルオキシエトキシカ
ルボニル基、１−ｎ−ペンタノイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−イソペンタノイルオキシエトキシカルボ
ニル基、１−ピバロイルオキシエトキシカルボニル基、
１−ｎ−ヘキサノイルオキシエトキシカルボニル基、１
−シクロペンタノイルオキシエトキシカルボニル基、１
−シクロヘキサノイルオキシエトキシカルボニル基、１
−フェニルアセトキシエトキシカルボニル基、１−（１
−フェニルプロピオニルオキシ）−エトキシカルボニル
基、１−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−エトキ
シカルボニル基、１−（３−フェニルブチリルオキシ）
−エトキシカルボニル基、１−ベンゾイルオキシエトキ
シカルボニル基、メトキシカルボニルオキシメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニルオキシメトキシカルボ
ニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキ
シメトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル
オキシメトキシカルボニル基、tert. ブチルオキシカル
ボニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル基、イソアミル
オキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、

【００４７】シクロペンチルオキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシメトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシメトキシカルボニル基、１−フェニルエトキシ
カルボニルオキシメトキシカルボニル基、２−フェニル
エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、３−
フェニルプロピルオキシカルボニルオキシメトキシカル
ボニル基、シンナミルオキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（ｎ−プロピルオキ
シカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカ
ルボニル基、１−（ｎ−ブチルオキシカルボニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（イソブチルオキシ
カルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（te
rt. ブチルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボ
ニル基、１−（ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル基、１−（イソアミルオキシカル
ボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（ｎ−ヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル
基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル
基、１−（１−フェニルエトキシカルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル基、１−（２−フェニルエトキシカ
ルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（３−
フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基または１−（シンナミルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基であってもよい。

【００４８】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、ｎが
数０、１、２または３を表し、かつＸが結合を表し、ま
たはｎが数１、２または３を表し、かつＸが酸素原子で
あり、Ａが１，４−ブタジエニレン基（これは基Ｒ₁ 及
びＲ₂ により置換されており、更に、こうして形成され
たベンゾイミダゾールの７位のメチン基は窒素原子によ
り置換されていてもよい）を表し、Ｒ₁ が水素原子また
は４位でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリ
フルオロメチル基またはC_1-3アルキル基を表し、かつ

【００４９】Ｒ₂ が水素原子；C_1-3アルキル基；アルカ
ノイル部分中に２〜５個の炭素原子を有する６位のアル
カノイルアミノ基またはベンゼンスルホニルアミノ基
（これらの両方は窒素原子の位置でC_1-3アルキル基によ
り置換されていてもよい）；６位のフタルイミノ基また
はホモフタルイミノ基（フタルイミノ基中のカルボニル
基はメチレン基により置換されていてもよい）；６位の
５員、６員または７員のアルキレンイミノ基（メチレン
基はカルボニル基またはスルホニル基により置換されて
いる）；必要によりC_1-3アルキル基またはフェニル基に
より一置換または二置換されていてもよい６位のマレイ
ン酸イミド基（これらの置換基は同じであってもよく、
または異なっていてもよい）；必要により１位でC_1-6ア
ルキル基またはC_3-7シクロアルキル基により置換されて
いてもよい６位のベンゾイミダゾール−２−イル基（上
記のベンゾイミダゾール−２−イル基中のフェニル核は
更にフッ素原子またはメチル基もしくはトリフルオロメ
チル基により置換されていてもよい）、イミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−６−イル基、イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル基または
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基；

【００５０】６位のイミダゾール−４−イル基（これは
１位でC_1-7アルキル基（これは２位、３位、４位、５
位、６位または７位でカルボキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニ
ル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基、チオモルホリノカルボニル基または１−オキ
シド−チオモルホリノカルボニル基により置換されてい
てもよい）；C_1-4アルキル基（２位、３位または４位で
ヒドロキシ基、アルコキシ基またはイミダゾール−１−
イル基により置換されている）；トリフルオロメチル
基、C_3-7シクロアルキル基またはフェニル基（必要によ
りフッ素原子もしくは塩素原子またはトリフルオロメチ
ル基、メチル基もしくはメトキシ基により一置換または
二置換されていてもよい）により置換されたアルキル
基；２個のフェニル基により置換されたアルキル基；ま
たはC_3-7シクロアルキル基により置換されていてもよ
い）（特にことわらない限り、上記のアルキル部分及び
アルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいて
もよい）；生体内でカルボキシ基に変換し得る７位の
基；７位のカルボニル基（これはヒドロキシ基；C_1-6ア
ルコキシ基（そのメトキシ基は更にアルカノイルオキシ
基、アルコキシカルボニルオキシ基またはシクロアルコ
キシカルボニルオキシ基により置換されている）；また
は必要によりアルキル基により一置換または二置換され
ていてもよいアミノ基により置換されており、上記の基
中、アルカノイル部分は２個または３個の炭素原子を含
んでもよく、アルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１
〜６個の炭素原子を含んでもよく、シクロアルコキシ部
分は５〜７個の炭素原子を含んでもよい）；または

【００５１】６位のＲ₅ −ＮＲ₄ −ＣＯ−ＮＲ₃ −基 （式中、Ｒ₃ は水素原子、C_1-5アルキル基またはシクロ
ヘキシル基もしくはベンジル基を表し、Ｒ₄ は水素原
子、C_1-6アルキル基またはアリル基、シクロヘキシル
基、ベンジル基もしくはフェニル基を表し、Ｒ₅ は水素
原子またはC_1-3アルキル基を表し、またはＲ₄ 及びＲ₅
は、それらの間の窒素原子と一緒になって非分枝C_4-6シ
クロアルキレンイミノ基またはモルホリノ基を表し、ま
たはＲ₃ 及びＲ₄ は一緒になってC_2-3アルキレン基を表
す）；を表し、Ｒ_a がC_2-4アルキル基、C_3-4シクロアル
キル基またはC_2-3アルコキシ基を表し、Ｒ_b が生体内で
カルボキシ基に変換し得る基、またはカルボキシ基もし
くは１Ｈ−テトラゾリル基を表し、かつＲ_c が水素原子
を表す、化合物、その位置異性体の混合物及びこれらの
塩である。

【００５２】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
ｎが数０、１、２または３を表し、かつＸが結合を表
し、Ａが１，４−ブタジエニレン基（これは基Ｒ₁ 及び
Ｒ₂ により置換されており、更に、こうして形成された
ベンゾイミダゾールの７位のメチン基は窒素原子により
置換されていてもよい）を表し、Ｒ₁ が水素原子または
４位のメチル基であり、かつＲ₂ が６位では１−イソプ
ロピル−イミダゾール−４−イル基もしくは１−メチル
−ベンゾイミダゾール−２−イル基であり、または７位
では生体内でカルボキシ基に変換し得る基またはカルボ
キシ基を表し、Ｒ_a がC_2-4−ｎ−アルキル基を表し、Ｒ
_b が生体内でカルボキシ基に変換し得る基、カルボキシ
基または１Ｈ−テトラゾリル基を表し、かつＲ_c が水素
原子を表す、化合物、その位置異性体の混合物及びこれ
らの塩である。

【００５３】本発明によれば、本発明の化合物は下記の
方法により得られる。 a)一般式

【００５４】

【化１１】

【００５５】（式中、Ａ及びＲ_a は先に定義されたとお
りである）のベンゾイミダゾールを一般式

【００５６】

【化１２】

【００５７】（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ_b 及びＲ_c は先に定義
されたとおりであり、かつＺ₁ はハロゲン原子、例え
ば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、または置
換スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキ
シ基、フェニルスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基の如き求核性脱離基を表す）のビ
フェニル化合物と反応させ、必要により続いて加水分解
する方法。その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例え
ば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドまたはベンゼン中で、必要により酸結合剤、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、カリウムtert. ブトキシド、トリエチルアミンま
たはピリジン（最後の二つはまた同時に溶媒として使用
し得る）の存在下で、好ましくは０〜100 ℃の温度、例
えば、周囲温度〜50℃の温度で都合よく行われる。

【００５８】その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン
酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール、水
／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中で-10 ℃〜
120 ℃の温度、例えば周囲温度〜反応混合物の沸騰温度
の温度で都合よく行われる。その反応に於いて、１−異
性体及び３−異性体の混合物が得られることが好まし
く、これは続いて所望により、好ましくはシリカゲルま
たは酸化アルミニウムの如き担体を使用してクロマトグ
ラフィーにより相当する１−異性体及び３−異性体に分
割し得る。

【００５９】b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b はカルボ
キシ基を表す）を調製するために、一般式

【００６０】

【化１３】

【００６１】（式中、ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は先に
定義されたとおりであり、かつＲ_b ’は加水分解、熱分
解または水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を
表す）の化合物を相当するカルボキシ化合物に変換する
方法。例えば、未置換または置換アミド、エステル、チ
オールエステル、オルトエステル、イミノエーテル、ア
ミジンもしくは酸無水物の如きカルボキシ基の官能誘導
体、ニトリル基またはテトラゾリル基は加水分解により
カルボキシ基に変換でき、三級アルコールとのエステ
ル、例えば、tert. ブチルエステルは熱分解によりカル
ボキシ基に変換でき、そしてアラルカノールとのエステ
ル、例えば、ベンジルエステルは水添分解によりカルボ
キシ基に変換し得る。

【００６２】その加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、ト
リクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在
下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、水／
メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプ
ロパノールまたは水／ジオキサン中で-10 ℃〜120 ℃の
温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度
で都合よく行われる。加水分解がトリクロロ酢酸または
トリフルオロ酢酸の如き有機酸の存在下で行われる場
合、存在するアルコール性ヒドロキシ基が必要によりト
リフルオロアセトキシ基の如き相当するアシルオキシ基
に同時に変換し得る。

【００６３】一般式IVの化合物中のＲ_b ' がシアノ基ま
たはアミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた
亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを用いて硫酸（こ
れはまた同時に溶媒として使用し得る）の如き酸の存在
下で０〜50℃の温度でカルボキシ基に変換し得る。一般
式IVの化合物中のＲ_b ' が例えばtert. ブチルオキシカ
ルボニル基を表す場合、そのtert. ブチル基はまた必要
により塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性
溶媒中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下
で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40
℃〜100 ℃の温度で熱開裂し得る。

【００６４】一般式IVの化合物中のＲ_b ' が例えばベン
ジルオキシカルボニル基を表す場合、そのベンジル基は
またパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下でメタ
ノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エ
チル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの如き適
当な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周
囲温度で、１〜５バールの水素圧のもとに水添分解によ
り開裂し得る。水添分解中に、その他の基が同時に還元
でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、ベンジ
ルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、ビニリデン基が
相当するアルキリデン基に還元でき、またはケイ皮酸基
が相当するフェニルプロピオン酸基に還元でき、または
それらが水素原子により置換でき、例えば、ハロゲンが
水素原子により置換し得る。

【００６５】c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b は１Ｈ−
テトラゾリル基を表す）を調製するために、一般式

【００６６】

【化１４】

【００６７】（式中、ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は先に
定義されたとおりであり、かつＲ_b ”は１位または２位
で保護基により保護された１Ｈ−テトラゾリル基を表
す）の化合物から保護基を開裂する方法。好適な保護基
は、例えば、β−シアノエチル基、トリフェニルメチル
基、トリブチルスズ基またはトリフェニルスズ基を含
む。使用された保護基の開裂は、ハロゲン化水素酸の存
在下、好ましくは塩酸の存在下で、または水酸化ナトリ
ウムもしくはアルコール性アンモニアの如き塩基の存在
下で、塩化メチレン、メタノール、メタノール／アンモ
ニア、エタノールまたはイソプロパノールの如き適当な
溶媒中で、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度で、
またはその反応がアルコール性アンモニアの存在下で行
われる場合には、高温、例えば100 〜150 ℃の温度、好
ましくは120 〜140 ℃の温度で行われることが好まし
い。

【００６８】d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₄ は１Ｈ−
テトラゾリル基を表す）を調製するために、一般式

【００６９】

【化１５】

【００７０】（式中、ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は先に
定義されたとおりである）の化合物をアジ化水素酸また
はその塩と反応させる方法。その反応は、ベンゼン、ト
ルエンまたはジメチルホルムアミドの如き溶媒中で80〜
150 ℃の温度、好ましくは125 ℃で行われることが好ま
しい。都合よくは、アジ化水素酸はその反応中にアルカ
リ金属アジド、例えば、ナトリウムアジドから、塩化ア
ンモニウムの如き弱酸の存在下で遊離され、またはアジ
化水素酸の塩、好ましくはアルミニウムアジドもしくは
トリブチルスズアジド（これらはまた反応混合物中で塩
化アルミニウムまたはトリブチルスズクロリドをナトリ
ウムアジドの如きアルカリ金属アジドと反応させること
により生成されることが好ましい）との反応中に反応混
合物中で得られたテトラゾリド塩が続いて2Nの塩酸また
は2Nの硫酸の如き希薄な酸による酸性化により遊離され
る。

【００７１】e)一般式Ｉの化合物（式中、ｎは数１を表
し、Ｘは結合であり、かつＲ_b はビス（ヒドロキシカル
ボニル）メチル基またはビス（アルコキシカルボニル）
メチル基を表す）を調製するために、一般式

【００７２】

【化１６】

【００７３】（式中、ｎ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は先に定義
されたとおりであり、かつＲ₂ はハロゲン原子、例え
ば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、または置
換スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキ
シ基、フェニルスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基の如き求核性脱離基を表す）の化
合物を一般式 ＣＨ₂(ＣＯＯＲ₆)₂ (VIII) （式中、Ｒ₆ は夫々の場合にC_1-4アルキル基を表す）の
化合物と反応させ、必要により続いて加水分解し、かつ
／または脱カルボキシル化する方法。その反応は、溶媒
または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはベンゼン中
で、必要により酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert.-ブトキ
シド、トリエチルアミンまたはピリジン（最後の二つは
また同時に溶媒として使用し得る）の存在下で、好まし
くは０〜100 ℃の温度、例えば、周囲温度〜50℃の温度
で都合よく行われる。

【００７４】その後の加水分解は、塩酸、硫酸、リン
酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸
の存在下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、
水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール、水
／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中で、-10 ℃
〜120 ℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰
温度の温度で都合よく行われる。その後の脱カルボキシ
ル化は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸ま
たはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で、適当な溶
媒、例えば、水、水／メタノール、エタノール、水／エ
タノール、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中で、50℃〜120 ℃の温度、例えば、60℃〜反応混合物
の沸騰温度の温度で適当に行われる。

【００７５】f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂ はＲ₅-N
Ｒ₄ -CONＲ₃-基を表す）を調製するために、一般式

【００７６】

【化１７】

【００７７】の化合物を一般式 Ｒ₄(Ｒ₅)Ｎ−ＣＯ−Ｚ₃ (X) （式中、Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｘ及びｎは先
に定義されたとおりであり、Ａ₁ はＲ₁ 及びＲ₃ ＮＨ基
により置換された１，４−ブタジエニレン基を表し（Ｒ
₁ 及びＲ₃ は先に定義されたとおりである）、かつＺ₃
は塩素原子または臭素原子の如き求核性脱離基を表し、
またはＺ₃ とＲ₅は一緒になって窒素−炭素結合を表
す）の化合物と反応させる方法。その反応は、溶媒また
は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、ベンゼンまたはトルエン中で、０〜150℃の温
度、好ましくは50〜120 ℃の温度で適当に行われる。

【００７８】g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂ はアルカ
ノイル部分中に２〜５個の炭素原子を有するアルカノイ
ルアミノ基またはベンゼンスルホニルアミノ基（その両
方は窒素原子の位置でC_1-3アルキル基により置換されて
いてもよい）；またはフタルイミノ基もしくはホモフタ
ルイミノ基（フタルイミノ基中のカルボニル基はメチレ
ン基により置換されていてもよい）；または５員、６員
もしくは７員のアルキレンイミノ基（メチレン基はカル
ボニル基またはスルホニル基により置換されている）；
またはグルタル酸イミノ基（そのｎ−プロピレン基は１
個または２個のC_1-3アルキル基またはテトラメチレン基
もしくはペンタメチレン基により置換されていてもよ
い）；または必要によりC_1-3アルキル基もしくはフェニ
ル基により一置換または二置換されていてもよいマレイ
ン酸イミド基（これらの置換基は同じであってもよく、
また異なっていてもよい）を表す）を調製するために、
一般式

【００７９】

【化１８】

【００８０】の化合物を一般式 Ｚ₄ −Ｕ−Ｒ₇ (XI) （式中、Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｘ及びｎは先
に定義されたとおりであり、Ａ₁ はＲ₁ 及びＲ₃ ＮＨ基
により置換された１，４−ブタジエニレン基を表し（Ｒ
₁ 及びＲ₃ は先に定義されたとおりである）、Ｚ₄ はヒ
ドロキシ基または求核性脱離基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子を表し、Ｕはカ
ルボニル基またはスルホニル基を表し、かつＲ₇ はC_1-4
アルキル基；フェニル基、ｏ−ヒドロキシカルボニルフ
ェニル基、ｏ−ヒドロキシカルボニルフェニルメチル基
もしくはｏ−ヒドロキシカルボニルメチルフェニル基；
必要により１個もしくは２個のC_1-3アルキル基またはテ
トラメチレン基もしくはペンタメチレン基により置換さ
れていてもよい３−ヒドロキシカルボニルプロピレン
基；または必要によりC_1-3アルキル基またはフェニル基
により一置換または二置換されていてもよい２−ヒドロ
キシカルボニルエテニレン基（これらの置換基は同じで
あってもよく、また異なっていてもよい）を表し、また
はＲ₃ とＲ₇ は一緒になってｎ−プロピレン基、ｎ−ブ
チレン基またはｎ−ヘキシレン基を表す）の化合物、ま
たは、Ｚ₄ がヒドロキシ基を表す場合には、その反応性
誘導体、例えば、その酸ハライド、酸無水物または酸エ
ステルと反応させる方法。

【００８１】式XIの化合物の反応性誘導体の例は、その
エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルも
しくはベンジルエステル、そのチオエステル、例えば、
メチルチオエステルもしくはエチルチオエステル、その
ハライド、例えば、酸クロリド、その酸無水物またはイ
ミダゾリド及びそのオルトエステルを含む。その反応
は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、水、塩化メチレ
ン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジメチルホルムアミド中で、または溶媒
としての過剰のアシル化剤中で、塩化チオニルの如き酸
活性化剤または脱水剤の存在下で相当するカルボン酸を
用いて、また無水酢酸の如きその酸無水物を用いて、ま
た酢酸エチルの如きそのエステルを用いて、また塩化ア
セチルもしくはメタンスルホニルクロリドの如きそのハ
ライドを用いて、必要により無機塩基または三級有機塩
基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジン（最後の二つはまた同時に溶
媒として使用し得る）の存在下で、-25 〜100 ℃の温
度、好ましくは-10 〜80℃の温度で適当に行われる。

【００８２】本発明により、一般式Ｉの化合物（式中、
Ｒ₂ もしくはＲ_b またはＲ₂ とＲ_bは夫々カルボキシ基
を表す）が得られる場合、これはエステル化により一般
式Ｉの相当する化合物（式中、Ｒ₂ もしくはＲ_b または
Ｒ₂ とＲ_b は生体内でカルボキシ基に変換し得る基を表
す）に変換し得る。カルボキシル基から生体内で代謝に
よりカルボキシ基に変換される基への変換は、有効には
溶媒または溶媒の混合物、例えば、水、塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはジメチルホルムアミド中で、または溶媒とし
ての過剰のアシル化剤中で、必要により酸活性化剤また
は脱水剤、例えば、塩化チオニルの存在下で、その酸無
水物、エステルまたはハライドを用いて、必要により無
機塩基または三級有機塩基、例えば、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
（最後の二つは同時に溶媒として使用し得る）の存在下
で、-25 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度
で、相当するアルコールまたは相当する反応性アシル誘
導体によるエステル化により都合よく行われる。

【００８３】前記の反応において、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはアルキルアミノ
基は、その反応後に再度開裂される通常の保護基により
反応中に保護し得る。ヒドロキシ基の保護基の例はトリ
メチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル
基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル基及びテトラ
ヒドロピラニル基であり、そしてアミノ基、アルキルア
ミノ基またはイミノ基の保護基はアセチル基、ベンゾイ
ル基、エトキシカルボニル基及びベンジル基を含む。

【００８４】保護基の任意のその後の開裂は、水性溶
媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロ
フラン／水またはジオキサン／水中で、塩酸もしくは硫
酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウムの如きアルカリ金属塩基の存在下で、
０〜100 ℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で
加水分解により行われることが好ましい。しかしなが
ら、ベンジル基は、例えば、水素を用いてパラジウム／
木炭の如き触媒の存在下で、メタノール、エタノール、
酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶媒中で、必要により塩
酸の如き酸の添加により、０〜50℃の温度、好ましくは
周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの
水素圧のもとに水添分解により開裂されることが好まし
い。

【００８５】こうして得られた一般式Ｉの化合物の異性
体混合物は、所望により、シリカゲルまたは酸化アルミ
ニウムの如き基質を使用してクロマトグラフィーにより
分割し得る。更に、得られた一般式Ｉの化合物は、その
酸付加塩、更に特別には医薬上の使用のために無機また
は有機の酸とのその生理学上許される塩に変換し得る。
この目的に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸また
はマレイン酸を含む。更に、こうして得られた一般式Ｉ
の新規化合物は、それらがカルボキシ基または１Ｈ−テ
トラゾリル基を含む場合には、所望により続いて無機ま
たは有機の塩基とのその塩、更に特別には医薬上の使用
のためにその生理学上許される付加塩に変換し得る。好
適な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。

【００８６】出発物質として使用される一般式II〜XIの
化合物は、或る場合には文献により知られており、また
は文献により知られている方法により得ることができ
る。こうして、例えば、一般式IIの化合物は、相当する
ｏ−アミノ−ニトロ化合物のアシル化、その後のニトロ
基の還元、続いて環化により、または相当するｏ−ジア
ミノ化合物を相当するテトラアルキルオルトカーボネー
トと反応させることにより得られる。一般式IIの化合物
（式中、Ｒ_a はアミノ基またはアルキルアミノ基を表
す）は、相当するｏ−ジアミノ化合物を炭酸ジエステル
で環化し、続いて得られる２−ヒドロキシ化合物をハロ
ゲン化し、相当するアミンと反応させることにより得ら
れる。

【００８７】出発物質として使用される一般式VI、Ｖ、
VI、VII 及びIXの化合物は、相当するｏ−フェニレンジ
アミンを環化することにより、または相当するｏ−アミ
ノ−ニトロ化合物を還元し、続いてニトロ基の還元及び
こうして得られたｏ−ジアミノフェニル化合物の環化に
より、または相当する１Ｈ−ベンゾイミダゾールのＮＨ
−アルキル化により得られ、こうして得られた異性体混
合物は続いて通常の方法、例えば、クロマトグラフィー
により分割し得る。

【００８８】一般式Ｉの新規化合物及びその生理学上許
される塩は有益な薬理学的性質を有する。それらはアン
ギオテンシン拮抗物質、特にアンギオテンシン-II-拮抗
物質である。例えば、本発明の化合物を以下のようにし
てそれらの生物作用につき調べた。Ａ＝２−ｎ−プロピ
ル−４−メチル−１−［３−（テトラゾール−５−イル
−メチル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダ
ゾール、Ｂ＝２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３
−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−４−フェニ
ル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール、Ｃ＝２−ｎ−プ
ロピル−４−メチル−６−（１−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル）−１−［３−（２−ヒドロキシカル
ボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾ
イミダゾール、Ｄ＝２−エチル−５，７−ジメチル−３
−［３−（テトラゾール−５−イル−メチル）−４−フ
ェニル−ベンジル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
及びＥ＝２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−イ
ソプロピル−イミダゾール−４−イル）−１−［３−
（２−テトラゾール−５−イル−エチル）−４−フェニ
ル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール

【００８９】アンギオテンシン-II-レセプター結合方法
の説明 組織（ラットの肺）をトリス緩衝液(50 ミリモルのトリ
ス、150 ミリモルのNaCl、５ミリモルのEDTA、pH7.40)
中で均質にし、20,000 x gで２回遠心分離する。仕上げ
ペレットを組織の水分重量を基準として1:75のインキュ
ベーション用緩衝液（50ミリモルのトリス、５ミリモル
のMgCl₂ 、0.2 ％のBSA 、pH7.40) 中で再度懸濁させ
る。ホモジネート夫々0.1 mlを合計0.25mlの容積で37℃
で50pMの［ ¹²⁵I］- アンギオテンシン-II(NEN,Dreieic
h,FRG) と次第に増加する濃度の試験物質と共に60分間
インキュベートする。インキュベーションをガラス繊維
フィルターマットによる迅速な濾過により終了させる。
フィルターを夫々４mlの氷冷緩衝液(25 ミリモルのトリ
ス、2.5 ミリモルのMgCl₂ 、0.1 ％のBSA 、pH7.40) で
洗浄する。結合された放射能を、γカウンターを使用し
て測定する。相当するIC ₅₀値を投薬量−活性曲線から得
る。記載された試験で、物質Ａ〜Ｅは下記のIC₅₀値を示
す。

【００９０】

【表１】

【００９１】更に、上記の化合物を30mg/kg i.v.の投薬
量で投与した場合、毒性副作用、例えば、負の変力作用
及び心臓律動の障害は観察されなかった。それ故、これ
らの化合物は良く寛容される。それらの薬理学的性質に
鑑みて、新規化合物及びその生理学上許される付加塩
は、高血圧及び心不全の治療に適し、また虚血性末梢循
環障害、心筋虚血（アンギーナ）の治療、心筋梗塞後の
心不全の進行の防止、並びに糖尿病性神経障害、緑内
障、胃腸疾患及び膀胱疾患の治療に適する。

【００９２】また、新規化合物及びその生理学上許され
る付加塩は、肺の疾患、例えば、肺水腫及び慢性気管支
炎の治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、血管手術後
の血管壁の肥大の予防、動脈硬化及び糖尿病性脈管障害
の予防に適する。脳中のアセチルコリン及びドーパミン
の放出に関するアンギオテンシンの作用に鑑みて、新規
なアンギオテンシン拮抗物質はまた中枢神経系障害、例
えば、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、
異常空腹及び認識機能の障害を軽減するのに適する。

【００９３】成人中でこれらの作用を得るのに必要とさ
れる投薬量は、毎日１〜３回で、静脈内投与される場合
には、20〜100mg 、好ましくは30〜70mgが適当であり、
経口投与される場合には、50〜200mg 、好ましくは75〜
150mg が適当である。この目的のために、本発明により
調製された一般式Ｉの化合物は、必要によりその他の活
性物質、例えば、低血圧剤、利尿薬及び／またはカルシ
ウム拮抗物質と組み合わせて、一種以上の不活性の通常
の担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱
粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエ
ン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロー
ル、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、
カルボキシメチルセルロースまたは硬質脂肪の如き脂肪
物質またはこれらの適当な混合物と一緒に通常のガレン
製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、
粉末、懸濁液または座薬中に混入し得る。

【００９４】上記の組み合わせ中に含まれてもよい付加
的な活性物質は、例えば、ベンドロフルメチアジド、ク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクト
ン、ベンゾチアジド、シクロチアジド、エタクリン酸、
フロセミド、メトプロロール、プラゾシン、アテノロー
ル、プロプラノロール、（ジ）ヒドララジン塩酸塩、ジ
ルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピ
ン、ニソルジピン及びニトレンジピンであってもよい。
これらの活性物質の投薬量は推奨される最低投薬量の1/
5 から通常推奨される投薬量の1/1 までが適当であり、
即ち、例えば、ヒドロクロロチアジド15〜200mg 、クロ
ロチアジド125 〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg 、フ
ロセミド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg 、フェ
ロジピン５〜60mg、ニフェジピン５〜60mgまたはニトレ
ンジピン５〜60mgの投薬量が適当である。以下の実施例
は本発明を説明することを目的とする。

【００９５】

【実施例】実施例１ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−（３−ヒドロキシ
カルボニル−４−フェニル−ベンジル）−ベンゾイミダ
ゾール a)３−メトキシカルボニル−４−フェニル−ベンジルブ
ロミド ３−メトキシカルボニル−４−フェニル−トルエン1.0g
(4.4ミリモル) 、Ｎ−ブロモスクシンイミド890mg(5.0
ミリモル) 及びアゾビスイソブチロニトリル約30mgを紫
外線のもとに四塩化炭素30ml中で還流させる。次いで生
成したスクシンイミドを濾別し、濾液を水50mlで２回洗
浄し、乾燥し、蒸発して乾燥させる。こうして得られた
生成物（これは未だ約10％の出発物質を含む) を更に精
製しないで更に反応させる。 収量：1.3g（理論値の100 ％) 、 Ｒ_f 値：0.34（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル
=9:1)

【００９６】b)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
（３−メトキシカルボニル−４−フェニル−ベンジル）
−ベンゾイミダゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300 ml中の２−ｎ−プロ
ピル−４−メチル−ベンゾイミダゾール10.45g(60 ミリ
モル) 、カリウムtert. ブトキシド8.1g(72 ミリモル)
及び３−メトキシカルボニル−４−フェニル−ベンジル
ブロミド22.0g(72 ミリモル) の溶液を周囲温度で約２
時間攪拌し、次いで水約600 ml中で攪拌する。こうして
得られた混合物を毎回約60mlの酢酸エチルで４回抽出
し、合わせた有機抽出物を水約50mlで洗浄し、乾燥し、
蒸発して乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー(1kgのシリカゲル；溶離剤：石油
エーテル／酢酸エチル=2:1) により精製する。 収量：16.8g （理論値の70％) 、 油、Ｒ_f 値：0.30（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エ
チル=2:1)

【００９７】c)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
（３−ヒドロキシカルボニル−４−フェニル−ベンジ
ル）−ベンゾイミダゾール ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−（３−メトキシカ
ルボニル−４−フェニル−ベンジル）−ベンゾイミダゾ
ール1.00g(2.5 ミリモル) を2Nの水酸化ナトリウム溶液
10ml及びメタノール５mlの混合物中で1.5 時間還流させ
る。次いでメタノールを蒸留して除き、水約10mlを添加
し、その混合物を氷酢酸で酸性にする。沈殿した生成物
を吸引濾過し、水約５mlで洗浄し、60℃で乾燥させる。 収量：580mg （理論値の60％) 、 融点：258 〜260 ℃ C₂₅H₂₄N₂O₂(384.49) 計算値：Ｃ 78.09 Ｈ 6.29 Ｎ 7.29 実測値： 77.92 6.44 7.33 Ｒ_f 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1)

【００９８】実施例２ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（テトラゾ
ール−５−イル−メチル）−４−フェニル−ベンジル］
−ベンゾイミダゾール a)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−（３−クロロメ
チル−４−フェニル−ベンジル）−ベンゾイミダゾール 塩化チオニル５ml中の２−ｎ−プロピル−４−メチル−
１−（３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−ベンジ
ル）−ベンゾイミダゾール3.2g(8.6ミリモル) の溶液を
100 ℃に10分間加熱する。次いで過剰の塩化チオニルを
蒸留して除き、得られた残渣を氷約20g と共に攪拌し、
こうして得られた溶液を５％の炭酸水素ナトリウム溶液
で中和する。次いでそれを塩化メチレン約15mlで３回抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、活性炭で濾過し、
蒸発させる。 収量：3.3g（理論値の100 ％) 、 油、Ｒ_f 値：0.63（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エ
チル=1:1)

【００９９】b)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
（３−シアノメチル−４−フェニル−ベンジル）−ベン
ゾイミダゾール ジメチルスルホキシド10ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−１−（３−クロロメチル−４−フェニル−ベン
ジル）−ベンゾイミダゾール3.3g(8.6ミリモル) の溶液
に、シアン化ナトリウム640mg(13ミリモル) を添加し、
その混合物を80℃で２時間攪拌し、次いで５％の塩化ナ
トリウム溶液約40ml中で攪拌し、塩化メチレン約20mlで
４回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸第一鉄の溶液
30mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。こうして得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(150g のシリカ
ゲル；溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル=2:1) により
精製する。 収量：2.2g（理論値の68％) 、 油、Ｒ_f 値：0.50（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エ
チル=1:1)

【０１００】c)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
［３−（テトラゾール−５−イル−メチル）−４−フェ
ニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール ジメチルホルムアミド25ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−１−（３−シアノメチル−４−フェニル−ベン
ジル−ベンゾイミダゾール1.2g(3.2ミリモル)、塩化ア
ンモニウム3.4g(64 ミリモル) 及びアジ化ナトリウム4.
2g(64 ミリモル) の溶液を140 ℃で３時間攪拌する。次
いでそれを５％の塩化ナトリウム溶液約60ml中で攪拌
し、沈殿した粗生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグ
ラフィー(100g のシリカゲル；溶離剤：塩化メチレン／
エタノール=20:1)により精製する。 収量：1.0g（理論値の75％) 、 融点：183 〜185 ℃ C₂₆H₂₆N₆(422.55) 計算値：Ｃ 73.90 Ｈ 6.20 Ｎ 19.89 実測値： 73.81 6.44 19.78 Ｒ_f 値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=422

【０１０１】実施例３ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２−ヒド
ロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール a)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２，２
−ビス−エトキシカルボニル−エチル）−４−フェニル
−ベンジル］−ベンゾイミダゾール ジメチルスルホキシド75ml中のジエチルマロネート6.24
g(39ミリモル) 及びカリウムtert. ブトキシド4.4g(39
ミリモル) の溶液に、周囲温度で、ジメチルスルホキシ
ド25ml中の２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−（３−
クロロメチル−４−フェニル−ベンジル）−ベンゾイミ
ダゾール12.6g(32.4ミリモル) の溶液を滴下して添加す
る。一夜攪拌した後、その反応混合物を５％の塩化ナト
リウム溶液約400 ml中で攪拌し、次いでその混合物を酢
酸エチル約80mlで３回抽出し、有機抽出物を水約100 ml
で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（500g
のシリカゲル；溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル=1:
1) により精製する。 収量：7.0g（理論値の42％) 、 油、Ｒ_f 値：0.51（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エ
チル=1:1) 油、Ｒ_f 値：0.83（シリカゲル；塩化メチレン／エタノ
ール=4:1)

【０１０２】b)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
［３−（２，２−ビス−ヒドロキシカルボニル−エチ
ル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２，２−
ビス−エトキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−
ベンジル］−ベンゾイミダゾール7.0g(13.6 ミリモル)
、エタノール20ml及び2Nの水酸化ナトリウム溶液25ml
の混合物を90分間還流させる。次いでそれを蒸発により
濃縮し、残渣を水約60mlに溶解し、この溶液をジエチル
エーテル約30mlで１回洗浄する。次いで水相を氷酢酸で
酸性にし、結晶化する生成物を吸引濾過し、水約40mlで
洗浄し、乾燥させる。 収量：5.1g（理論値の82％) 、 油、Ｒ_f 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／エタノ
ール=4:1)

【０１０３】c)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
［３−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−４−フ
ェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２，２−
ビス−ヒドロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル
−ベンジル］−ベンゾイミダゾール5.1g(11 ミリモル)
を140 ℃に30分間加熱する。冷却後に得られた固体の生
成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥
させる。 収量：4.1g（理論値の91％) 、 融点：201 〜203 ℃ C₂₇H₂₈N₂O₂(412.54) 計算値：Ｃ 78.62 Ｈ 6.84 Ｎ 6.79 実測値： 78.57 6.90 6.79 質量スペクトル：m/e=412

【０１０４】実施例４ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２−テト
ラゾール−５−イル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール a)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２−ア
ミノカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジル］
−ベンゾイミダゾール ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−［３−（２−ヒド
ロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール3.0g(7.3ミリモル) 、塩化チ
オニル4.5 ml、塩化メチレン60ml及びジメチルホルムア
ミド３滴の混合物を１時間還流させ、次いで蒸発して乾
燥させる。得られた残渣をテトラヒドロフラン10mlに溶
解し、攪拌しながら濃アンモニア30mlに滴下して添加す
る。それを全て添加した後、その混合物を水約30mlで希
釈し、次いでテトラヒドロフランを蒸留して除き、沈殿
した生成物を吸引濾過し、水洗し、60℃で乾燥させる。 収量：2.9g（理論値の97％) 、 油、Ｒ_f 値：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／エタノ
ール=19:1)

【０１０５】b)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
［３−（２−シアノエチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール オキシ塩化リン40ml中の２−ｎ−プロピル−４−メチル
−１−［３−（２−アミノカルボニル−エチル）−４−
フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール2.9g(7.0ミ
リモル) の溶液を45分間還流させる。次いで過剰のオキ
シ塩化リンを蒸留して除き、残渣を氷水約40mlで分解
し、次いでその混合物を冷却しながら濃アンモニアでア
ルカリ性にする。水相を沈殿した粗生成物からデカント
して除き、残渣を塩化メチレン約60mlに溶解し、活性炭
で濾過し、蒸発させて乾燥する。 収量：2.7g（理論値の98％) 、 Ｒ_f 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)

【０１０６】c)２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
［３−（２−テトラゾール−５−イル−エチル）−４−
フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール ジメチルホルムアミド80ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−１−［３−（２−シアノエチル）−４−フェニ
ル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール2.7g(6.86 ミリモ
ル) 、塩化アンモニウム7.4g(137ミリモル) 及びアジ化
ナトリウム9.0g(137ミリモル) の溶液を140 ℃に４時間
加熱し、次いで５％の塩化ナトリウム溶液約200 ml中で
攪拌し、その混合物を塩化メチレン約40mlで４回抽出す
る。合わせた有機抽出物を水約100 mlで洗浄し、乾燥
し、蒸発させ、こうして得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（130gのシリカゲル；溶離剤＝塩化メチ
レン＋５〜８％のエタノール）により精製する。 収量：1.0g（理論値の33％) 、 融点：78℃から焼結 C₂₇H₂₈N₆(436.57) 計算値：Ｃ 74.28 Ｈ 6.46 Ｎ 19.25 実測値： 73.94 6.61 18.98 質量スペクトル：m/e=436

【０１０７】実施例５ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−１−［３−（２−ヒド
ロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール 実施例３と同様にして２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
１−［３−（２，２−ビス−ヒドロキシカルボニル−エ
チル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾー
ルから調製した。 収率：理論値の80％、 融点：114 ℃から焼結 C₃₅H₃₄N₄O₂(542.69) 計算値：Ｃ 77.46 Ｈ 6.31 Ｎ 10.32 実測値： 77.03 6.41 10.09 Ｒ_f 値：0.86（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：(M+H) ⁺ =543

【０１０８】実施例６ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプロピ
ル−イミダゾール−４−イル）−１−［３−（テトラゾ
ール−５−イル−メチル）−４−フェニル−ベンジル］
−ベンゾイミダゾール 実施例２と同様にして２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−
１−（３−シアノメチル−４−フェニル−ベンジル）−
ベンゾイミダゾールから調製した。実施例７ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプロピ
ル−イミダゾール−４−イル）−１−［３−（２−ヒド
ロキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール 実施例３と同様にして２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−
１−［３−（２，２−ビス−ヒドロキシカルボニル−エ
チル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾー
ルから調製した。

【０１０９】実施例８ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−［３−（テトラゾ
ール−５−イル−メチル）−４−フェニル−ベンジル］
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 実施例２と同様にしてジメチルホルムアミド中で２−エ
チル−５，７−ジメチル−３−（３−シアノメチル−４
−フェニル−ベンジル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンとアジ化ナトリウムから調製した。 収率：理論値の30％、 融点：209 〜211 ℃ C₂₅H₂₅N₇(423.54) 計算値：Ｃ 70.90 Ｈ 5.95 Ｎ 23.15 実測値： 70.89 6.09 22.99 質量スペクトル：m/e=423

【０１１０】実施例９ ２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプロピ
ル−イミダゾール−４−イル）−１−［３−（２−テト
ラゾール−５−イル−エチル）−４−フェニル−ベンジ
ル］−ベンゾイミダゾール 実施例４と同様にしてジメチルホルムアミド中で２−ｎ
−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−１−［３−（２−シアノ−エ
チル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾー
ルとアジ化ナトリウムから調製した。 収率：理論値の50％、 融点：118 ℃から焼結 C₃₃H₃₆N₈(544.71) 質量スペクトル：(M+H) ⁺ =545 Ｒ_f 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1)

【０１１１】以下の医薬製剤の実施例に於いて、式Ｉの
あらゆる好適な化合物、特にＲ_b が生体内でカルボキシ
基に変換し得る基、カルボキシ基または１Ｈ−テトラゾ
リル基を表す化合物は活性物質として使用できる。実施例Ｉ ５ml当たり活性物質50mgを含むアンプル 活性物質 50mg KH₂PO₄ 2mg Na₂HPO₄x2H₂O 50mg NaCl 12mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：緩衝剤物質及び等張物質を水の一部に溶解する。
活性物質を添加し、それが完全に溶解された後、水を添
加して必要とされる容積にする。

【０１１２】実施例II ５ml当たり活性物質100 mgを含むアンプル 活性物質 100mg メチルグルカミン 35mg グリコフロール 1000mg ポリエチレングリコール− ポリプロピレングリコール ブロックポリマー 250mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：メチルグルカミンを水の一部に溶解し、活性物質
を攪拌し、加熱しながら溶解する。溶媒の添加後に、水
を添加して所望の容積にする。

【０１１３】実施例III 調製：活性物質、CaHPO₄、ラクトース及びトウモロコシ
澱粉をPVP 水溶液で均一に湿らせる。その物質を２mmの
篩に通し、循環空気乾燥器中で50℃で乾燥し、再度篩分
ける。滑剤を添加した後、グラニュールを錠剤製造機中
で圧縮する。

【０１１４】実施例IV 調製：活性物質を賦形剤と混合し、ゼラチン水溶液で湿
らせる。篩分け、乾燥した後、グラニュールをステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤コアーを形成
する。こうして製造したコアーを既知の方法により被覆
物で被覆する。着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加し
てもよい。

【０１１５】実施例Ｖ 調製：活性物質を賦形剤と混合し、PVP 水溶液で湿らせ
る。湿った物質を1.5mm の篩に通し、45℃で乾燥する。
乾燥後、それを再度篩分け、ステアリン酸マグネシウム
を添加する。この混合物をコアーに圧縮する。こうして
製造したコアーを既知の方法により被覆物で被覆する。
着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加してもよい。

【０１１６】実施例VI 調製：活性物質及びトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、
水で湿らせる。湿った物質を篩分け、乾燥する。乾燥グ
ラニュールを篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに
充填する。

【０１１７】実施例VII 調製：蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセル
ロースを攪拌しながらその中に溶解する。ソルビトール
溶液及びグリセロールの添加により、その混合物を周囲
温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、矯味矯臭薬
及び活性物質を添加する。その懸濁液を攪拌しながら脱
気して空気を除去する。50mgの投薬量が5.0 ml中に含ま
れる。

【０１１８】実施例VIII 調製：硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質
をその融解物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却
し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｚ 235/30 Ｂ 403/10 ２３５ 8829−4Ｃ 471/04 １０７ 8829−4Ｃ (72)発明者 ウーヴェ リース ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ デュナント シュトラーセ 10 (72)発明者 ジャック ヴァン メール ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ シューベルトヴェーク ４ (72)発明者 ヴォルフガンク ヴィーネン ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 エップフ ィンゲン アム シースベルク 28 (72)発明者 ミハエル エンツェロート ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ヴァルト ハウゼン セバスチャン ザイラー シュ トラーセ 44

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表される置換ビフェニリル誘導体、その位置異性
   体の混合物及びこれらの塩。［式中、 ｎは数０、１、２または３を表し、かつＸは結合を表
   し、またはｎは数１、２または３を表し、かつＸは必要
   によりC_1-3アルキル基により置換されていてもよいイミ
   ノ基、または酸素原子もしくは硫黄原子を表し、 Ａは１，４−ブタジエニレン基（これは基Ｒ₁ 及びＲ₂
   により置換されており、更に、未置換メチン基は窒素原
   子により置換されていてもよい）を表し、 Ｒ₁ は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
   子、トリフルオロメチル基またはC_1-3アルキル基を表
   し、かつＲ₂ は水素原子；C_1-3アルキル基；C_2-5アルコ
   キシ基（これは２位、３位、４位または５位でイミダゾ
   リル基、ベンゾイミダゾリル基またはテトラヒドロベン
   ゾイミダゾリル基により置換されている）；アルカノイ
   ル部分中に２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルア
   ミノ基またはベンゼンスルホニルアミノ基（これらの両
   方は窒素原子の位置でC_1-3アルキル基により置換されて
   いてもよい）；フタルイミノ基またはホモフタルイミノ
   基（フタルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基によ
   り置換されていてもよい）；５員、６員または７員のア
   ルキレンイミノ基（メチレン基はカルボニル基またはス
   ルホニル基により置換されていてもよい）；グルタル酸
   イミノ基（そのｎ−プロピレン基は１個もしくは２個の
   C_1-3アルキル基またはテトラメチレン基もしくはペンタ
   メチレン基により置換されていてもよい）；必要により
   C_1-3アルキル基またはフェニル基により一置換または二
   置換されていてもよいマレイン酸イミド基（これらの置
   換基は同じであってもよく、または異なっていてもよ
   い）；必要により１位でC_1-6アルキル基またはC_3-7シク
   ロアルキル基により置換されていてもよいベンゾイミダ
   ゾール−２−イル基（上記のベンゾイミダゾール−２−
   イル基中のフェニル核は更にフッ素原子またはメチル基
   もしくはトリフルオロメチル基により置換されていても
   よい）、イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾール−６−
   イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
   基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２
   −ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］
   ピリミジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
   ジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
   ２−イル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−
   イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル
   基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、
   イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン
   −８−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−
   イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル
   基またはイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル
   基；炭素原子を介して結合されたピロリジン環、ピペリ
   ジン環またはピリジン環（フェニル基が２個の隣接する
   炭素原子を介してピリジン環に縮合されていてもよく、
   ピロリジン環またはピペリジン環中のＮ原子に隣接する
   メチレン基はカルボニル基またはスルホニル基により置
   換されていてもよい）；必要により２位でC_1-6アルキル
   基またはフェニル基により置換されていてもよく、そし
   て１位でC_1-7アルキル基（これは２位、３位、４位、５
   位、６位または７位でカルボキシ基、アルコキシカルボ
   ニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニ
   ル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカル
   ボニル基、チオモルホリノカルボニル基または１−オキ
   シド−チオモルホリノカルボニル基により置換されてい
   てもよい）；２位、３位または４位でヒドロキシ基、ア
   ルコキシ基もしくはイミダゾール−１−イル基により置
   換されたC_1-4アルキル基；アルキル基（これはトリフル
   オロメチル基、C_3-7シクロアルキル基、または必要によ
   りフッ素原子もしくは塩素原子またはトリフルオロメチ
   ル基、メチル基もしくはメトキシ基により一置換または
   二置換されていてもよいフェニル基により置換されてい
   てもよい）；２個のフェニル基により置換されたアルキ
   ル基；またはC_3-7シクロアルキル基により置換されるこ
   とが可能なイミダゾール−４−イル基（特にことわらな
   い限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々
   １〜３個の炭素原子を含んでいてもよい）；生体内でカ
   ルボキシ基に変換し得る基；カルボニル基（これはヒド
   ロキシ基；C_1-6アルコキシ基（そのメトキシ基は更にア
   ルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基ま
   たはシクロアルコキシカルボニルオキシ基により置換さ
   れている）；または必要によりアルキル基により一置換
   または二置換されていてもよいアミノ基により置換され
   ており、上記の基中、アルカノイル部分は２個または３
   個の炭素原子を含んでもよく、アルキル部分及びアルコ
   キシ部分は夫々１〜６個の炭素原子を含んでもよく、シ
   クロアルコキシ部分は５〜７個の炭素原子を含んでもよ
   い）；または Ｒ₅ −ＮＲ₄ −ＣＯ−ＮＲ₃ −基 （式中、 Ｒ₃ は水素原子、C_1-5アルキル基またはシクロヘキシル
   基もしくはベンジル基を表し、 Ｒ₄ は水素原子、C_1-6アルキル基、アリル基、シクロヘ
   キシル基、ベンジル基またはフェニル基を表し、 Ｒ₅ は水素原子またはC_1-3アルキル基を表し、またはＲ
   ₄ 及びＲ₅ は、それらの間の窒素原子と一緒になって非
   分枝C_4-6シクロアルキレンイミノ基またはモルホリノ基
   を表し、またはＲ₃ 及びＲ₄ は一緒になってC_2-3アルキ
   レン基を表す）；を表し、 Ｒ_a はC_1-5アルキル基、C_3-5シクロアルキル基、夫々ア
   ルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基を表し、 Ｒ_b は生体内でカルボキシ基に変換し得る基、カルボキ
   シ基、シアノ基、ヒドロキシスルホニル基、１Ｈ−テト
   ラゾリル基、１−トリフェニルメチル−テトラゾリル基
   もしくは２−トリフェニルメチル−テトラゾリル基、ア
   ルカンカルボニルアミノスルホニル基、ベンゾイルアミ
   ノスルホニル基、アルカンスルホニルアミノカルボニル
   基、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル基
   もしくはフェニルスルホニルアミノカルボニル基また
   は、ｎが数１を表し、かつＸが結合を表す場合には、ビ
   ス（ヒドロキシカルボニル）メチル基もしくはビス（ア
   ルコキシカルボニル）メチル基（上記の基中、アルキル
   部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含
   んでもよい）を表し、かつＲ_c は水素原子、フッ素原
   子、塩素原子もしくは臭素原子、C_1-4アルキル基、アル
   コキシ基、ニトロ基、アミノ基、夫々が夫々のアルキル
   部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ基
   またはジアルキルアミノ基を表し、 上記のフェニル基のフェニル核は塩素原子もしくは臭素
   原子またはメチル基もしくはメトキシ基により一置換ま
   たは二置換されていてもよく、これらの置換基は同じで
   あってもよく、また異なっていてもよい］
2. 【請求項２】ｎが数０、１、２または３を表し、かつＸ
   が結合を表し、またはｎが数１、２または３を表し、か
   つＸが酸素原子であり、 Ａが１，４−ブタジエニレン基（これは基Ｒ₁ 及びＲ₂
   により置換されており、更に、こうして形成されたベン
   ゾイミダゾールの７位のメチン基は窒素原子により置換
   されていてもよい）を表し、 Ｒ₁ が水素原子または４位でフッ素原子、塩素原子もし
   くは臭素原子、トリフルオロメチル基またはC_1-3アルキ
   ル基を表し、かつＲ₂ が水素原子；C_1-3アルキル基；ア
   ルカノイル部分中に２〜５個の炭素原子を有する６位の
   アルカノイルアミノ基またはベンゼンスルホニルアミノ
   基（これらの両方は窒素原子の位置でC_1-3アルキル基に
   より置換されていてもよい）；６位のフタルイミノ基ま
   たはホモフタルイミノ基（フタルイミノ基中のカルボニ
   ル基はメチレン基により置換されていてもよい）；６位
   の５員、６員または７員のアルキレンイミノ基（メチレ
   ン基はカルボニル基またはスルホニル基により置換され
   ている）；必要によりC_1-3アルキル基またはフェニル基
   により一置換または二置換されていてもよい６位のマレ
   イン酸イミド基（これらの置換基は同じであってもよ
   く、または異なっていてもよい）；必要により１位でC
   _1-6アルキル基またはC_3-7シクロアルキル基により置換
   されていてもよい６位のベンゾイミダゾール−２−イル
   基（上記のベンゾイミダゾール−２−イル基中のフェニ
   ル核は更にフッ素原子またはメチル基もしくはトリフル
   オロメチル基により置換されていてもよい）、イミダゾ
   ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル基、イミダゾ
   ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、５，６，７，８
   −テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２
   −イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イ
   ル基またはイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
   基；６位のイミダゾール−４−イル基（これは１位でC
   _1-7アルキル基（これは２位、３位、４位、５位、６位
   または７位でカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
   アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジ
   アルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル
   基、チオモルホリノカルボニル基または１−オキシド−
   チオモルホリノカルボニル基により置換されていてもよ
   い）；C_1-4アルキル基（２位、３位または４位でヒドロ
   キシ基、アルコキシ基またはイミダゾール−１−イル基
   により置換されている）；トリフルオロメチル基、C_3-7
   シクロアルキル基またはフェニル基（必要によりフッ素
   原子もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル基、メ
   チル基もしくはメトキシ基により一置換または二置換さ
   れていてもよい）により置換されたアルキル基；２個の
   フェニル基により置換されたアルキル基；またはC_3-7シ
   クロアルキル基により置換されていてもよい）（特にこ
   とわらない限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部
   分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよい）；生
   体内でカルボキシ基に変換し得る７位の基；７位のカル
   ボニル基（これはヒドロキシ基；C_1-6アルコキシ基（そ
   のメトキシ基は更にアルカノイルオキシ基、アルコキシ
   カルボニルオキシ基またはシクロアルコキシカルボニル
   オキシ基により置換されている）；または必要によりア
   ルキル基により一置換または二置換されていてもよいア
   ミノ基により置換されており、上記の基中、アルカノイ
   ル部分は２個または３個の炭素原子を含んでもよく、ア
   ルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜６個の炭素原
   子を含んでもよく、シクロアルコキシ部分は５〜７個の
   炭素原子を含んでもよい）；または ６位のＲ₅ −ＮＲ₄ −ＣＯ−ＮＲ₃ −基 （式中、 Ｒ₃ は水素原子、C_1-5アルキル基またはシクロヘキシル
   基もしくはベンジル基を表し、 Ｒ₄ は水素原子、C_1-6アルキル基またはアリル基、シク
   ロヘキシル基、ベンジル基もしくはフェニル基を表し、 Ｒ₅ は水素原子またはC_1-3アルキル基を表し、またはＲ
   ₄ 及びＲ₅ は、それらの間の窒素原子と一緒になって非
   分枝C_4-6シクロアルキレンイミノ基またはモルホリノ基
   を表し、またはＲ₃ 及びＲ₄ は一緒になってC_2-3アルキ
   レン基を表す）；を表し、 Ｒ_a がC_2-4アルキル基、C_3-4シクロアルキル基またはC
   _2-3アルコキシ基を表し、 Ｒ_b が生体内でカルボキシ基に変換し得る基、またはカ
   ルボキシ基もしくは１Ｈ−テトラゾリル基を表し、かつ
   Ｒ_c が水素原子を表す、請求項１に記載の一般式Ｉの置
   換ビフェニリル誘導体、その位置異性体の混合物及びこ
   れらの塩。
3. 【請求項３】ｎが数０、１、２または３を表し、かつＸ
   が結合を表し、 Ａが１，４−ブタジエニレン基（これは基Ｒ₁ 及びＲ₂
   により置換されており、更に、こうして形成されたベン
   ゾイミダゾールの７位のメチン基は窒素原子により置換
   されていてもよい）を表し、 Ｒ₁ が水素原子または４位のメチル基であり、かつＲ₂
   が６位では１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル
   基もしくは１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
   基であり、または７位では生体内でカルボキシ基に変換
   し得る基またはカルボキシ基を表し、 Ｒ_a がC_2-4−ｎ−アルキル基を表し、 Ｒ_b が生体内でカルボキシ基に変換し得る基、カルボキ
   シ基または１Ｈ−テトラゾリル基を表し、かつＲ_c が水
   素原子を表す、請求項１に記載の一般式Ｉの置換ビフェ
   ニリル誘導体、その位置異性体の混合物及びこれらの
   塩。
4. 【請求項４】 Ａ、Ｘ、Ｒ_a 〜Ｒ_c 及びｎが請求項１〜
   ３に定義されたとおりであり、但し、Ｒ_b がカルボキシ
   基または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表し、また
   はＲ₂ もしくはＲ_b もしくはＲ₂ とＲ_b が式 −ＣＯ−ＯＲ’、 −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”’及び −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ”’ （式中、 Ｒ’は直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル基、C_5-7シクロア
   ルキル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フ
   ェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメ
   チル基またはシンナミル基を表し、 Ｒ”は水素原子またはメチル基を表し、かつＲ”’は直
   鎖もしくは分枝C_1-6アルキル基、C_5-7シクロアルキル
   基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、
   ２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基を
   表す）の基（これは生体内でカルボキシ基に変換し得
   る）を表すことを条件とする請求項１に記載の一般式Ｉ
   の置換ビフェニリル誘導体、その位置異性体の混合物及
   びこれらの塩。
5. 【請求項５】(a) ２−ｎ−プロピル−４−メチル−１−
   ［３−（テトラゾール−５−イル−メチル）−４−フェ
   ニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール、(b) ２−ｎ−
   プロピル−４−メチル−１−［３−（２−ヒドロキシカ
   ルボニル−エチル）−４−フェニル−ベンジル］−ベン
   ゾイミダゾール、(c) ２−ｎ−プロピル−４−メチル−
   ６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
   １−［３−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）−４
   −フェニル−ベンジル］−ベンゾイミダゾール、(d) ２
   −エチル−５，７−ジメチル−３−［３−（テトラゾー
   ル−５−イル−メチル）−４−フェニル−ベンジル］−
   イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及び(e) ２−ｎ−プロ
   ピル−４−メチル−６−（１−イソプロピル−イミダゾ
   ール−４−イル）−１−［３−（２−テトラゾール−５
   −イル−エチル）−４−フェニル−ベンジル］−ベンゾ
   イミダゾールである請求項１に記載の一般式Ｉの化合
   物、その位置異性体の混合物及びこれらの塩。
6. 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
   化合物と無機または有機の酸または塩基との生理学上許
   される塩。
7. 【請求項７】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
   化合物または請求項６に記載の生理学上許される塩を、
   必要により一種以上の不活性な担体及び／または希釈剤
   と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
8. 【請求項８】 アンギオテンシン拮抗活性を有する医薬
   組成物を調製するための請求項１〜６の少なくとも一項
   に記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
   化合物を非化学的な方法により一種以上の不活性な担体
   及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項
   ７に記載の医薬組成物の調製法。
10. 【請求項１０】a)一般式 【化２】 （式中、Ａ及びＲ_a は請求項１〜５に定義されたとおり
    である）のベンゾイミダゾールを一般式 【化３】 （式中、 ｎ、Ｘ、Ｒ_b 及びＲ_c は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、かつＺ₁ は求核性脱離基を表す）のビフェニ
    ル化合物と反応させ、必要によりこうして得られた化合
    物を加水分解し、または b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b はカルボキシ基を表
    す）を調製するために、一般式 【化４】 （式中、 ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＲ_b ’は加水分解、熱分解または水
    添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化
    合物を相当するカルボキシ化合物に変換し、または c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b は１Ｈ−テトラゾリル
    基を表す）を調製するために、一般式 【化５】 （式中、 ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は請求項１〜５に定義された
    とおりであり、かつＲ_b ”は１位または２位で保護基に
    より保護された１Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合物
    から保護基を開裂し、または d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ_b は１Ｈ−テトラゾリル
    基を表す）を調製するために、一般式 【化６】 （式中、 ｎ、Ｘ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は請求項１〜５に定義された
    とおりである）の化合物をアジ化水素酸またはその塩と
    反応させ、または e)一般式Ｉの化合物（式中、ｎは数１を表し、Ｘは結合
    を表し、かつＲ_b はビス（ヒドロキシカルボニル）メチ
    ル基またはビス（アルコキシカルボニル）メチル基を表
    す）を調製するために、一般式 【化７】 （式中、 ｎ、Ａ、Ｒ_a 及びＲ_c は請求項１〜５に定義されたとお
    りであり、かつＲ₂ は求核性脱離基を表す）の化合物を
    一般式 ＣＨ₂(ＣＯＯＲ₆)₂ (VIII) （式中、Ｒ₆ はC_1-5アルキル基を表す）の化合物と反応
    させ、必要によりこうして得られた化合物を続いて加水
    分解し、かつ／または脱カルボキシル化し、またはf)一
    般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂ はＲ₅-N Ｒ₄ -CONＲ₃-基を
    表す）を調製するために、一般式 【化８】 の化合物を一般式 Ｒ₄(Ｒ₅)Ｎ−ＣＯ−Ｚ₃ (X) （式中、 Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｘ及びｎは請求項１〜
    ５に定義されたとおりであり、 Ａ₁ はＲ₁ 及びＲ₃ ＮＨ基により置換された１，４−ブ
    タジエニレン基を表し（Ｒ₁ 及びＲ₃ は請求項１〜５に
    定義されたとおりである）、かつＺ₃ は求核性脱離基を
    表し、またはＺ₃ とＲ₅ は一緒になって窒素−炭素結合
    を表す）の化合物と反応させ、または g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂ はアルカノイル部分中
    に２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基ま
    たはベンゼンスルホニルアミノ基（その両方は窒素原子
    の位置でC_1-3アルキル基により置換されていてもよ
    い）；またはフタルイミノ基もしくはホモフタルイミノ
    基（フタルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基によ
    り置換されていてもよい）；または５員、６員もしくは
    ７員のアルキレンイミノ基（メチレン基はカルボニル基
    またはスルホニル基により置換されている）；またはグ
    ルタル酸イミノ基（そのｎ−プロピレン基は１個または
    ２個のC_{1 -3}アルキル基またはテトラメチレン基もしくは
    ペンタメチレン基により置換されていてもよい）；また
    は必要によりC_1-3アルキル基もしくはフェニル基により
    一置換または二置換されていてもよいマレイン酸イミド
    基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）を表す）を調製するために、一般式 【化９】 の化合物を一般式 Ｚ₄ −Ｕ−Ｒ₇ (XI) （式中、 Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｘ及びｎは請求項１〜
    ５に定義されたとおりであり、 Ａ₁ はＲ₁ 及びＲ₃ ＮＨ基により置換された１，４−ブ
    タジエニレン基を表し（Ｒ₁ 及びＲ₃ は請求項１〜５に
    定義されたとおりである）、 Ｚ₄ はヒドロキシ基または求核性脱離基を表し、 Ｕはカルボニル基またはスルホニル基を表し、かつＲ₇
    はC_1-5アルキル基；フェニル基、ｏ−ヒドロキシカルボ
    ニルフェニル基、ｏ−ヒドロキシカルボニルフェニルメ
    チル基もしくはｏ−ヒドロキシカルボニルメチルフェニ
    ル基；必要により１個もしくは２個のC_1-3アルキル基ま
    たはテトラメチレン基もしくはペンタメチレン基により
    置換されていてもよい３−ヒドロキシカルボニルプロピ
    レン基；または必要によりC_1-3アルキル基またはフェニ
    ル基により一置換または二置換されていてもよい２−ヒ
    ドロキシカルボニルエテニレン基（これらの置換基は同
    じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
    またはＲ₃ とＲ₇ は一緒になってｎ−プロピレン基、ｎ
    −ブチレン基またはｎ−ヘキシレン基を表す）の化合
    物、または、Ｚ₄ がヒドロキシ基を表す場合には、その
    反応性誘導体と反応させ、そして続いて、所望により、
    こうして得られた一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₂ もしく
    はＲ_b またはＲ₂ とＲ_b はカルボキシ基を表す）をエス
    テル化により一般式Ｉの相当する化合物（式中、Ｒ₂ も
    しくはＲ_b またはＲ₂ とＲ_b は生体内でカルボキシ基に
    変換し得る基を表す）に変換し、そして必要により、反
    応a)〜g)中に反応性基を保護するために使用された保護
    基を開裂し、かつ／または続いて、所望により、こうし
    て得られた一般式Ｉの化合物の位置異性体の混合物を異
    性体分離により分割し、またはこうして得られた一般式
    Ｉの化合物をその塩、更に特別には医薬上の使用のため
    に無機または有機の酸または塩基とのその生理学上許さ
    れる塩に変換することを特徴とする請求項１〜６に記載
    の一般式Ｉの置換ビフェニリル誘導体の調製法。