NO177265B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte imidazoler.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberer virkningen av hormonet angiotensin II (All) og er derfor anvendbare til lindring av angiotensinfremkalt hypertensjon. Enzymet renin virker på et blodplasma a2-globulin, angio-tensinogen, for å danne angiotensin I, som deretter omdannes av angibtensinomdannende enzym til All. Den sistnevnte substans er et kraftig vasopressormiddel som er blitt trukket inn som et forårsakende middel for dannelse av høyt blodtrykk i forskjellige pattedyrarter, slik som rotter, hunder og mennesker. Forbindelsene inhiberer virkningen av All ved dets reseptorer på målceller og forhindrer således økning i blodtrykk fremkalt av denne hormonreseptorinteraksjon. Ved administrering av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen til arter av pattedyr med hypertensjon på grunn av All, reduseres blodtrykket. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også anvendbare for behandling av kongestiv hjertesvikt. Administrering av en forbindelse med et diuretisk middel, slik som furosemid eller hydrokloridthiazid, enten som en trinnvis kombinert terapi (diuretikum først) eller som en fysikalsk blanding, øker den antihypertensive effekt av forbindelsen. Administrering av en forbindelse med et ikke-steroidalt, anti-inflammatorisk legemiddel (NSAID) kan forhindre nyresvikt, som enkelte ganger oppstår som et resultat av administrering av et

NSAID.

U.S. patentskrift 4 207 324 beskriver 1,2-disubsti-tuerte-4-haloimidazol-5-eddiksyrederivater av formelen:

hvori R-1- er hydrogen, nitro eller amino; R<2> er fenyl, furyl eller thienyl, eventuelt substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller di-lavere alkylamino; R<3> er hydrogen eller lavere alkyl og X er halogen; og deres fysiologisk akseptable salter. Disse forbindelser utviser diuretisk og hypotensiv virkning.

U.S. patentskrift 4 355 040 beskriver hypotensive imidazol-5-eddiksyrederivater av formelen:

hvori R<1> er lavere alkyl, cykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl; X<1>, X<2> og X<3> er hver hydrogen, halogen, nitro, amino, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy eller hydroxy; Y er halogen og R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; og salter derav.

U.S. patentskrift 4 340 598 beskriver hypotensive imidazolderivater av formelen:

hvori r! er lavere alkyl eller fenyl-Ci_2~alkyl, eventuelt substituert med halogen eller nitro; R<2> er lavere alkyl, cykloalkyl eller eventuelt substituert fenyl; en av R<3> og R<4 >er -(CH2)nCOR^ hvori R^ er amino, lavere alkoxy eller hydroxyl og n er 0, 1 eller 2, og den andre av R<3> og R<4> er

hydrogen eller halogen; forutsatt at R<1> er lavere alkyl eller fenethyl når R<3> er hydrogen, n = 1 og R<5> er lavere alkoxy eller hydroxyl; og salter derav.

Europa patentsøknad 103 647 beskriver 4-klor-2-fenyl-imidazol-5-eddiksyrederivater som er anvendbare for behandling av ødem og hypertensjon av formelen:

hvori R betegner lavere alkyl og salter derav.

Metabolismen og disposisjonen av det hypotensive midde1 4-klor-1-(4-methoxy-3-methylbenzy1)-2-feny1-imida zol-5-eddiksyre er beskrevet av H. Torii i Takeda Kenkyushoho, 41, nr. 3/4, 180-191 (1982).

Europa patentsøknad 125 033-A beskriver 1-fenyl-(alkyl)-2-(alkyl)-thioimidazolderivater som er inhibitorer av dopamin-p-hydroxylase, og som er anvendbare som antihypertensive midler, diuretika og kardiotone midler.

Europa patentsøknad 146 228 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av l-substituert-5-hydroxymethyl-2-mer-captoimidazoler.

Et utall referanser beskriver 1-benzyl-imidazoler, slik som U.S. patentskrift 4 448 781, U.S. patentskrift 4 226 878, U.S. patentskrift 3 772 315 og U.S. patentskrift

4 379 927 blant andre.

Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971) beskriver innføringen av en sarcosinrest i 1-stilling og alanin i 8-stilling av det endogene vasokonstriktorhormon All under dannelse av et (octa)peptid som blokkerer effekten av All på blodkar av ryggmargfjernede rotter. Denne analog, [Sar<1>, Ala<8>] All, opprinnelig kalt "P-113" og senere "saralasin", ble funnet å være en av de mest kraftige konkurrer-ende antagonister av virkningene av All, selv om den, lik de fleste av de såkalte peptid-AII-antagonister, også utviser agonistiske virkninger av sine egne. Saralasin er blitt vist å nedsette arterielt trykk i pattedyr og mennesker når det (forhøyede) trykk er avhengig av sirkulerende All [Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten og Anderson, Handbook of Hypertension, vol. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle (utg.), Elsevier Science Publishers B.V, s. 246 (1984)]. På grunn av dets agonistiske karakter fremkaller imidlertid saralasin generelt pressoreffekt når trykket ikke opprettholdes av All. Da saralasin er et peptid, er den farmakologiske effekt relativt kortvarig og viser seg bare etter parenteral administrering, idet orale doser er ineffektive. Selv om den terapeutiske anvendelse av peptid AII-blokkerere, slik som saralasin, er alvorlig begrenset på grunn av deres orale ineffektivitet og korte virkningsvarighet, er deres hoved-anvendelse som en farmasøytisk standard.

Enkelte kjente ikke-peptid-antihypertensive midler virker ved inhibering av et enzym, kalt angiotensinomdannende enzym (ACE), som er ansvarlig for omdannelse av angiotensin I til All. Slike midler angis således som ACE-inhibitorer, eller omdannende enzyminhibitorer (CEI). Captopril og enalapril er kommersielt tilgjengelige CEI. Basert på eksperimentelle og kliniske bevis reagerer ca.

40 % av hypertensive pasienter ikke på behandling med CEI. Når et diuretisk middel slik som furosemid eller hydroklorthiazid gis sammen med et CEI, normaliseres trykket hos hoveddelen av hypertensive pasienter effektivt. Diuretisk behandling omdanner den ikke-reninavhengige tilstand ved

regulering av blodtrykk til en reninavhengig tilstand. Selv om imidazolene ifølge oppfinnelsen virker ved en forskjellig mekanisme, dvs. ved blokkering av AII-reseptoren snarere enn ved inhibering av det angiotensinomdannende enzym, invol-verer begge mekanismer interferens med renin-angiotensin-

kaskaden. En kombinasjon av CEI-midlet enalaprilmaleat og det diuretiske middel hydroklorthiazid er kommersielt tilgjengelig under varemerket "Vaseretic" fra Merck & Co. Publikasjoner som angår bruk av diuretika med CEI for å behandle hypertensjon, enten ved en trinnvis løsning med diuretikum først, eller i fysikalsk kombinasjon, innbefatter Keeton, T.K. og Campbell, W.B., Pharmacol. Rev., 31:81

(1981) og Weinberger, M.H., Medical Clinics N. America, 71:979 (1987). Diuretika er også blitt administrert i kombinasjon med saralasin for å øke den antihypertensive effekt.

Ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (NSAID) er blitt rapportert å fremkalle nyresvikt i pasienter med nyre-underperfusjon og høyt plasmanivå av All (Dunn, M.J., Hospital Practice, 19:99, 1984). Administrering av en AII-blokkerende forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et NSAID (enten trinnvis eller i fysikalsk kombinasjon) kan forhindre slik nyresvikt. Saralasin er blitt vist å inhibere den renale vasokonstriktoreffekt av indomethacin og meclofenamat i hunder [Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl. I):I-89, 1975; Blasingham et al., Am. J. Physiol. 239:F360, 1980)]. CEI-midlet captopril er blitt vist å reversere den renale vasokonstriktoreffekt av indomethacin i hunder med ikke-hypotensiv blødning (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219:104, 1980).

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel

(I):

hvori

R<4> er -C02R<n>;

R<6> er alkyl med 2 til 10 carbonatomer;

R<7> er Cv<F>2v+1 hvori v = 2-6, C6F5, -COR1<6>, rettkjedet eller

forgrenet alkyl med 1 til 6 carbonatomer eller fenyl; R<8> er

R<11> er H eller fenyl; R<13> er -C02H, -NHS02CF3, eller R<16> er H eller OR17; R<17> er H eller alkyl med 1 til 6 carbonatomer; og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser; forutsatt at minst én av R<7> og R<8> er valgt fra følgende: R<7> er Cv<F>2v+1 hvori v = 2-6; C6F5, -COR16, eller fenyl, rett kjedet alkyl med 1-6 carbonatomer;

R<8> er

Foretrukne forbindelser er de hvori R7 er CvF2v+1 hvori v <= >2 til 6, eller C6F5.

Mest foretrukne på grunn av deres terapeutiske aktivitet er følgende forbindelser: 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol,

2-propy1-4-pentafluorethy1-1-[2'-(1H-tetrazol- 5 -y 1) - bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxylsyre,

2-propyl-4-pentafluorethyl-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxaldehyd.

Det skal bemerkes at når en alkylsubstituent nevnes i foreliggende beskrivelse, menes den normale alkylstruktur (dvs. butyl er n-butyl), med mindre annet er angitt.

Farmasøytisk egnede salter innbefatter både de metalliske (uorganiske) salter og organiske salter, og en liste av slike er angitt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utg. s. 1418 (1985). Det er vel kjent for fagmannen at en egnet saltform velges basert på fysikalsk og kjemisk stabilitet, strømbarhet, hydroskopisitet og løselig-het. Foretrukne salter ifølge oppfinnelsen av de ovenfor angitte grunner innbefatter kalium-, natrium-, kalsium- og ammoniumsalter.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

a) et imidazolderivat av formel 1. bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2a i et løsningsmiddel i nærvær av

5 en base eller en syreutvasker, under dannelse av et benzyl imidazol av formel 3a;

hvori hver av R<6>, R7 og R<8> er stabil under reaksjonsbetingel-

25 sene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er CN; og at angitte forbindelse av formel 3a hvori R<18> er CN, bringes i kontakt med natriumazid og ammoniumklorid, 1) angitte forbindelse av formel 3a hvori R<18 >30 er CN, bringes i kontakt med trialkyl stannylazid; etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; eller b) et imidazolderivat av formel 1 bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2b i et løsningsmiddel i nærvær av en base eller en syreutvasker, under dannelse av et benzylimidazol av formel 3b: hvori hver av R<6>, R<7> og R<8> er stabil under reaksjonsbetingelsene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er COj-Ci-C6-alkyl; og at forbindelsene av formel 3b bringes i kontakt med et alkali under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er COOH; eller c) et imidazolderivat av formel 1 bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2c i et løsningsmiddel i nærvær av en base, under dannelse av et benzylimidazol av formel 3c: hvori hver av R<6>, R<7> og R<8> er stabil under reaksjonsbetingelsene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er N02; og at angitte forbindelse av formel 3c bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5. hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til en aminogruppe; og at forbindelsene av formel 5. bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse med formel I hvori R<13> er NH2S02CF3; d) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er -CH20-fenyl, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH2OH bringes i kontakt med fenol i vannfri tilstand i nærvær av en sterk syre eller en Lewis-syre, etterfulgt av forsåpning av enhver -C02R<17>-gruppe samtidig dannet eller tilstedeværende i formel (I); og e) for dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<8 >er -CH2OH, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH20-fenyl,

bringes i kontakt med et vandig, surt medium; og

f) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er -CHO, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH2_

OH, bringes i kontakt med et oxydasjonsmiddel; og

s g) for fremstilling av en forbindelse av formel (I)

hvori R<8> er triazol og R<13> er tetrazol, at en forbindelse av formel 3a hvori R<18> er CN og R<8> er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved

å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C( S02Ph) (C02-alkyl); og

10 1) at angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C(S02Ph) (C02-alkyl), bringes i kontakt med natriumazid i nærvær av en base, under dannelse av en

tilsvarende forbindelse hvori R<8> er tri-

i5 azol; og

2) at angitte forbindelse hvori R<8> er triazol og hvori R<18> er CN, bringes i kontakt med natriumazid og ammoniumklorid; alternativt 3) angitte forbindelse av formel 3a hvori R<8 >20 er triazol og R<18> er CN, bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av

formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyl-

25 tetrazol, og at angitte forbindelse av formel 4 bringes i kontakt med en vandig syre; og h) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er triazol og R<13> er COOH, at en forbindelse av formel 30 3b hvori R<18> er COj-Ci-Cg-alkyl og R8 er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C(S02Ph) (C02-alkyl); og 1) angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C(S02Ph)(C02-35 alkyl), bringes i kontakt med natriumazid, under dannelse av en tilsvarende forbindelse hvori R<8> er triazol; og 2) angitte forbindelse av formel 3b hvori R<8 >er triazol og R<18> er C02-C1-C6-alkyl, bringes

i kontakt med-et alkali; og

i) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er triazol og R<13> er NH2S02CF3, at en forbindelse av formel 3c hvori R<18> er N02 og R<8> er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C( S02Ph) (C02-alkyl); og

1) angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C(S02Ph) (C02-alkyl), bringes i kontakt med natriumazid, under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel 3c hvori R<8> er triazol; og 2) angitte forbindelse av formel 3c hvori R<8 >er triazol og R<18> er N02, bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5. hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel 5. bringes i kontakt med tri f luormethan-sulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3; j) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7>, R8 og R<13> er -C02H, at produktet av formel 3b hvori R<7 >og R<8> er -C02R17, R<17> er alkyl, og R<18> er COj-Ci-C<g->alkyl, bringes i kontakt med et alkali; k) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R7 og R<8> er -C02H og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -C02R17, R<17> er alkyl, og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; og 1) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> og R<8> er -C02R17, R<17> er alkyl, og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -C02H og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, kokes under tilbakeløpskjøling i R<17>OH; og m) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> er -C02R17, R<8> er -CH2OH og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -<C>02R<17>, R<17> er alkyl og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med et sterisk hindret hydridreduksjonsmiddel, etterfulgt av behandling med en alkohol; og 1) kontaktes med en alkohol R<17>OH, eller eventuelt 2) kontaktes med vandig syre, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R7 er -C02H, R<8> er -CH2OH, og R<13> er tetrazol; og n) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 3a hvori R<8> er -CH2<O>I og R<18> er CN, bringes i kontakt med thionylklorid, for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er CN og R<8> er bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for dannelse a^ en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; o) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er

og R<13> er COOH, at produktet av formel 3b hvori R<8> er -CH2<O>H og R<18> er COj-Ci-Cg-alkyl, bringes i kontakt med thionylklorid; for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse ytterligere bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piper-

azin; og

1) forbindelsen hvori R<18> er CC^-Ci-Cg-alkyl, og

bringes i kontakt med et alkali; etterfulgt av justering av pH på blandingen til en verdi i området pH 3-7; p) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er at produktet av formel 3c hvori R<8> er -CH2OH og R<18> er N02, bringes i kontakt med thionylklorid, for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse ytterligere bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) at forbindelsen hvori R<18> er N02-alkyl, og

bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5 hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til

en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel 5 bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en

base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3;

q) for fremstilling av en forbindelse av formel (I)

hvori R<8> er

og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 3a hvori R<8> er -COR<16>, hvor R<16> er -OR17 og R<17> er alkyl, og hvor R<18> er CN, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er CN og R<8> & i bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethyl klorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; r) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er COOH, at produktet av formel 3b hvori R<8> er -COR<16>, hvor R<16> er -OR<17> og R<17> er alkyl, og R<18> er COj-Ci-Cg-alkyl, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er COj-Ci-Cg-alkyl, og R<8> er bringes i kontakt med et alkali, etterfulgt av justering av pH på blandingen til en verdi i området pH 3-7; s) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er NH2S02CF3, at produktet av formel 3c hvori R<8> er -COR16, R<16> er -OR17, R<17> er alkyl, og R<18> er N02, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse av formel 3c hvori R<18 >er N02, bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5. hvori nitrogruppen av R<18 >er omdannet til en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel .5 bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3; t) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er eller og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<8> er eller

og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, hydrolyseres.

Forbindelsene av formel (I).kan fremstilles under anvendelse av reaksjoner og teknikker beskrevet i dette avsnitt. Reaksjonene utføres i et løsningsmiddel egnet for de anvendte reagenser og materialer, og egnet for at omdannelsen kan utføres. Det er vel forstått av fagmannen innen faget vedrørende organiske synteser at funksjonali-teten tilstedeværende på imidazolen og andre deler av molekylet må være i overensstemmelse med de foreslåtte kjemiske omdannelser. Dette vil hyppig nødvendiggjøre bedømmelse med hensyn til rekkefølgen av syntesetrinn, nødvendige beskyttende grupper, avbeskyttelsesbetingelser og aktivering av en benzylisk stilling for å muliggjøre binding til nitrogen på imidazolkjernen. I det etterfølgende avsnitt kan ikke nødvendigvis alle forbindelser av formel (I) som faller innen en gitt klasse nødvendigvis kunne fremstilles ved alle metoder som er beskrevet for denne klasse. Substituenter på utgangsmaterialene kan være uforenlige med enkelte av de reaksjonsbetingelser som kreves for enkelte av de beskrevne metoder. Slike restriksjoner til substituentene som er for-enlige med reaksjonsbetingelsene, vil være innlysende for fagmannen, og alternative beskrevne metoder må derved anvendes.

Generelt kan forbindelser av formel (3) fremstilles ved direkte alkylering på imidazol (1), fremstilt som beskrevet i U.S. patentskrift 4 355 040 og referanser angitt der, med et egnet beskyttet benzylhalogenid, tosylat eller mesylat (2) i nærvær av en base, som vist i reaksjonsvei a). Fortrinnsvis fremstilles det metalliske imidazolidsalt ved omsetning av imidazol (1) med en protonakseptor, slik som MH, hvori M er lithium, natrium eller kalium, i et løsnings-middel slik som dimethylformamid (DMF), eller ved omsetning av dette med et metallalkoxyd av formel MOR, hvori R er methyl, ethyl, t-butyl e.l., i et alkoholløsningsmiddel slik som ethanol eller t-butanol, eller i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Imidazolsaltet oppløses i et inert, aprotisk løsningsmiddel, slik som DMF, og omsettes med et egnet alkyleringsmiddel ( 2). Alternativt kan imidazol (1) alkyleres med et benzylhalogenid (2, hvori X = Br, Cl) i nærvær av en base slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, slik som DMF eller DMSO, ved 20°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 1-

10 timer.

Eksempelvis kan 4-nitrobenzylmellomproduktet (3a, hvori R<1> = 4-N02, R<2> = R<3> = H) erholdes ved direkte alkylering på imidazol (1) med et 4-nitrobenzylhalogenid, tosylat eller mesylat i nærvær av en base.

Hvis R<7> og R<8> er forskjellige, erholdes blandinger av to regioisomere alkyleringsprodukter (3b og 3c) hvori R<7> og R<8> er innvendig ombyttet. Når R<8> er CHO, er alkyleringen slik at benzylgruppen preferensielt blir bundet til det tilstøtende nitrogen. Disse isomerer utviser distinkte fysikalske og biologiske egenskaper, og kan vanligvis sepa-reres og isoleres ved konvensjonelle separeringsteknikker slik som kromatografi og/eller krystallisering.

I alle de undersøkte serier har den mer hurtig eluerte isomer av et gitt par større biologisk styrke enn den mindre hurtig eluerte isomer. Den absolutte struktur av forbindelsene 3d og 3e er blitt bekreftet ved røntgenkrystallografisk analyse for å fastslå forholdet mellom struktur, fysikalske egenskaper og biologisk aktivitet. Sulfonamid 3d er den mer hurtig eluerte isomer i denne serie, syren 3e er den mindre hurtig eluerte isomer i denne serie.

Alternativt kan et hvilket som helst riktig funksjo-nalisert benzylaminderivat (4) omdannes til imin (6) ved behandling med et acylaminoketon (5) i nærvær av et inert løsningsmiddel, slik som benzen, toluen e.l., og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre eller molekylsiler, N. Engel og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), eller i nærvær av alumina, F. Texier-Boulet, Synthesis, 679

(1985). Det resulterende imin (6) kan cykliseres til N-benzylimidazol (3) med fosforpentaklorid (PCI5), fosforoxy-klorid (POCI3) eller trifenylfosfin (PPI13) i diklorethan i nærvær av en base slik som triethylamin, N. Engel og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978)..

Acylaminoketon (5) kan lett erholdes fra aminosyrer via Dakin-West-reaksjonen, H.D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 og 745 (1928), og forskjellige modifikasjoner derav, W. Steglich, G. Hofle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbriiggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Hofle, Ber., 102, 883 (1969) eller ved selektiv reduksjon av acyl-cyanider, A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (1984), eller fra a-halo-, a-tosyl- eller a-mesylketoner via de egnede

substitusjonsreaksjoner som fagmannen lett vil erkjenne.

De funksjonaliserte benzylaminer (4) kan fremstilles fra det tilsvarende benzylhalogenid, tosylat eller mesylat (2) via fortrengning med et nitrogennukleofil, en prosedyre som er vel kjent innen faget. Denne fortrengning kan oppnås under anvendelse av azidion, ammoniakk eller fthalimidanion i et nøytralt løsningsmiddel, slik som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd etc, eller under faseoverføringsbetingel-ser. Benzylhalogenidet (2) kan fremstilles ved et utall av benzyliske halogeneringsmetoder vel kjent innen faget, f.eks. benzylisk bromering av toluenderivater med N-bromsuccinimid i et inert løsningsmiddel, slik som carbontetraklorid, i nærvær av en radikal initiator, slik som benzyl-peroxyd, ved temperaturer opptil tilbakeløpsbetingelsene.

Et bredt antall toluenderivater kan fremstilles fra enkle elektrofile substitusjonsreaksjoner på en aromatisk ring. Dette innbefatter nitrering, sulfonering, fosforyl-ering, Friedel-Craft-alkylering, Friedel-Craft-acylering, halogenering og andre lignende reaksjoner vel kjent innen faget, G.A. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", vol. 1- 5, Interscience, New York (1965).

En annen måte å syntetisere funksjonaliserte benzyl-halogenider på, er via klormethylering av den tilsvarende aromatiske forløper. Således kan den egnede substituerte benzenring klormethyleres med formaldehyd og saltsyre (HC1), eksempelvis med eller uten et inert løsningsmiddel slik som kloroform, carbontetraklorid, lett petroleumether eller eddiksyre. En Lewis-syre slik som sinkklorid (ZnCl2), eller en uorganisk syre slik som fosforsyre, kan også tilsettes som en katalysator eller kondensasjonsmiddel, R.C. Fuson, C.H. McKeever, Org. Reactions, JL, 63 (1942).

Som vist i reaksjonsskjerna 2 , reaksjonsvei a), for benzylimidazoler (17), hvori R<7> = Cl og R<8> = CH2OH, kan hydroxymethylgruppene lett omdannes til det tilsvarende halogenid, mesylat eller tosylat ved et utall av vel kjente metoder innen faget. Fortrinnsvis omdannes alkoholen (17) til kloridet (25) med thionylklorid i et inert løsnings-middel ved temperaturer på 20°C til løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur.

Klorid (25) kan fortrenges med et utall av nukleofiler ved nukleofile fortrengningsreaksjonsprosedyrer vel kjent innen faget. Eksempelvis kan overskudd av natriumcyanid i DMSO anvendes for å danne cyanomethylderivater (26) ved temperaturer på 20-100°C.

Nitril (26) kan hydrolyseres til et eddiksyrederivat (27) ved et utall av metoder. Disse metoder innbefatter metoder tidligere beskrevet for hydrolyse av nitriler av formel (9). Eksempler på ønskede syrer og baser for denne hydrolyse innbefatter uorganiske syrer slik som svovelsyre, saltsyre og blandinger av den ene eller den andre med 30-50 % eddiksyre (når løseligheten er et problem), og alkali-metallhydroxyder slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Hydrolysereaksjonen forløper under oppvarming til temperaturer varierende fra 50-160°C i 2-48 timer. Carboxyl-syren (27) kan forestres ved et utall av metoder uten å påvirke andre deler av molekylet. Fortrinnsvis kokes (27) under tilbakeløpskjøling i en saltsyre/methanolløsning i 2-48 timer under dannelse av esteren (28).

Esteren (28) kan hydrolyser-es til carboxylsyre (27),

f.eks. etter at R<1>, R<2> og R<3> er blitt bearbeidet. Forskjellige metoder, sure eller basiske, kan anvendes. Eksempelvis omrøres forbindelse (28) med 0,5 N kaliumhydroxyd i methanol eller, hvis den er baseløselig, omrøres den i 1,0 N natriumhydroxyd i 1-48 timer ved 20°C til tilbakeløpstemperaturen.

Hydroxymethylderivat (17) kan acyleres under dannelse av (29) ved et utall av prosedyrer. Som vist i reaksjonsvei

b) kan acyleringen oppnås med 1-3 ekvivalenter av et acyl-halogenid eller et anhydrid i et løsningsmiddel, slik som

diethylether, tetrahydrofuran, methylenklorid e.l., i nærvær av en base slik som pyridin eller triethylamin. Alternativt kan (17) acyleres ved omsetning med en carboxylsyre og dicyklohexylcarbodiimid (DCC) i nærvær av en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (DMAP) via prosedyren beskrevet av A. Hassner, Tet. Lett., 46, 4475 (1978). Behandling av (17) med en løsning av carboxylsyreanhydrid i pyridin, eventuelt med en katalytisk mengde DMAP ved temperaturer på 20-100°C i 2-48 timer, er den foretrukne metode.

Etheren (30) kan fremstilles fra alkoholen (17) som vist i reaksjonsvei c) ved metoder slik som behandling av (17) i et løsningsmiddel, slik som dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, med kalium-t-butoxyd, natriumhydrid e.l., etterfulgt av behandling med R<11>L ved 25°C i 1-20 timer, hvori L er et halogen, tosylat eller mesylat.

Alternativt gir behandling av (17) med 1-5 ekvivalenter thionylklorid i kloroform i 2-6 timer ved 25°C, etterfulgt av behandling av mellomproduktet 25 med 1-3 ekvivalenter MORR<11>, hvori M er natrium eller kalium, i 2-10 timer ved 25°C enten i R-^OH som løsningsmiddel eller i et polart løsningsmiddel slik som dimethylformamid e.l., også etheren (30) .

Etheren (30) kan også fremstilles eksempelvis ved oppvarming av (17) i 3-15 timer ved 60-160°C i R^OH inneholdende en uorganisk syre slik som saltsyre eller svovelsyre.

Forbindelse (17) kan dehalogeneres til forbindelse (31) , fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenolyse (over en egnet katalysator slik som 10 % palladium på carbon) i methanol ved 25°C i 1-6 timer, eller ved behandling med sinkmetall i eddiksyre.

Som vist i reaksjonsskjerna 3 kan perfluoralkyl-imidazolene (33, R<7> = CvF2v+i) fremstilles fra de tilsvarende jodimidazoler (32) ved behandling med de egnede perfluor-alkylkobberreagenser [J. Am. Chem. Soc, 108, 832 (1986); J. Fluorine Chem., 27, 291 (1985); J. Fluorine Chem., 22, 541

(1983); Tetrahedron, 25, 5921 (1969), og referanser angitt

der]. Analogt kan pentafluorfenylimidazolene (33, R<7> = C6F5) fremstilles ved behandling av (32) med pentafluor-fenylkobber [Org. Syn., 59, 122 (1980) og referanser angitt der].

De substituerte bifenyltetrazoler (83, hvori R<13> =

kan fremstilles fra nitrilforløperne (R<13> = CN) ved metodene beskrevet i reaksjonsskjerna 1,

reaksjonsligning c) og reaksjonsskjerna 15, reaksjonsligning

c) .

En foretrukket metode for fremstilling av tetrazolene

er imidlertid beskrevet i reaksjonsskjerna 15, reaksjons-ligninger a) og b). Forbindelser (90) kan fremstilles ved 1,3-dipolar cykloaddisjon av trialkyltinn- eller trifenyl-tinnazider til det egnede substituerte nitril (83), som vist i reaksjonsligning a). Alkyl er definert som normal alkyl med 1-6 carbonatomer og cyklohexyl. Et eksempel på denne teknikk er beskrevet av S. Kozima et al., J. Organometallic Chemistry, 337 (1971). De krevede trialkyl- eller triaryl-tinnazider fremstilles fra det nødvendige kommersielle

trialkyl- eller triaryltinnklorid og natriumazid. Trialkyl-eller triaryltinngruppen fjernes via sur eller basisk hydrolyse, og tetrazolet kan beskyttes med tritylgruppen ved omsetning med tritylklorid og triethylamin under dannelse av (91). Bromering som tidligere beskrevet med N-bromsuccinimid og dibenzoylperoxyd gir forbindelse (92). Alkylering av (1) med det egnede substituerte benzylhalogenid under anvendelse av de tidligere beskrevne betingelser, etterfulgt av

avbeskyttelse av tritylgruppen via hydrolyse, gir (80, R<13> =

• tetrazol). Andre beskyttende grupper, slik som p-nitro- benzyl og 1-ethoxyethyl, kan anvendes i stedet for tritylgruppen for å beskytte tetrazoldelen. Disse grupper så vel som tritylgruppen kan innføres og fjernes ved prosedyrer <5> beskrevet i Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Intersciences (1980).

Som vist i reaksjonsskjerna 4 kan, når imidazol 4-og/eller 5-stillingen inneholder et aldehyd (231), derivater dannes, slik som hydrazonér (232). Omsetning med organo-metalliske reagenser, slik som Grignard eller alkyl/aryl-lithiumreagenser, vil gi alkoholer (233), som i sin tur kan omdannes til et utall av andre funksjonaliteter vel kjent innen faget.

Forbindelser (234) inneholdende en alkylkjede substituert med 4-((2-methoxy)fenyDpiperazin (236), kan fremstilles ved alkylering av alkylhalogenider, slik som (237), med piperazinderivatet (236) i et løsningsmiddel, slik som DMF, ethanol, DMSO, THF etc, med eller uten tilsatt en syreutvasker, slik som kalium- eller natriumcarbonat, DBU etc, som vist i reaksjonsskjerna 5. En alternativ metode innbefatter kobling av carboxylsyre (238) med piperazin (236) med DCC, eller en hvilken som helst annen amidbindings-dannende reaksjon vel kjent innen faget, for å gi (239). Amidet kan deretter reduseres med lithiumaluminiumhydrid, Red-Al (lithium-tris(trimethoxyethoxy)aluminiumhydrid), diboran etc. under dannelse av (234). Del A: Fremstilling av 1-[( 2'- tert- butoxycarbonylbifenyl- 4-yDmethyl]- 2- butyl- 5-( 2- methoxyethoxymethoxymethyl)- 4- penta-fluorethylimidazol

Til 20 ml trifluormethylcadmiumreagens fremstilt i eksempel 92, del B, ble tilsatt 2,80 g kobber(I)bromid, og den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 14 timer. Ved dette punkt ble 20 ml hexamethylfosforsyretriamid tilsatt, etterfulgt av 1,90 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-y1)methy1]-2-buty1-4-jod-5-(2-methoxyethoxymethoxymethy 1)-imidazol i 5 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 70-75° i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (eluering: ethylacetat/benzen) gav 1,71 g l-[^'-tert-butoxycarbonylbif enyl-4-yl)methyl] -2-butyl-5- (2-methoxy-ethoxymethoxymethyl )-4-pentafluorethylimidazol.

NMR (200 MHZ, CDC13) 6 7,77 (d, 1 H); 7,55-7,35 (m,

2 H); 7,27 (m, 3 H); 6,97 (d, 2 H); 5,28 (s, 2 H); 4,69 (s, 2 H); 4,55 (s, 2 H); 3,65 (m, 2 H); 3,53 (m, 2 H); 3,33 (s, 3 H); 2,63 (t, 2 H); 1,68 (kvint., 2 H); 1,35 (sekst., 2 H); 1,26 (s, 9 H); 0,87 (t, 3 H).

Del B: Fremstilling av 1-[( 2'- carboxvbifenyl- 4- yl) methyl]-2- butyl- 5- hydroxymethyl- 4- pentafluorethylimidazol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 92, del C. Fra 1,71 g l-[(2'-tert-butoxycarbonylbifeny1-4-yl)methyl]-2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl)-4-pentafluorethylimidazol ble det erholdt 0,72 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-pentafluorethylimidazol (sm.p. 190-191°).

NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 6 7,72 (d, 1 H); 7,61-7,42 (m, 2 H); 7,34 (m, 3 H); 7,11 (d, 2 H); 5,50 (br, s, 2 H); 5,39 (s, 2 H); 4,50 (s, 2 H); 2,55 (t, 2 H); 1,50 (kvint., 2 H); 1,25 (sekst., 2 H); 0,80 (t, 3 H).

4-bifenylmethylforbindelsene angitt i tabell 1 ble fremstilt ved prosedyrene illustrert i eksempel 1.

h) NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 6 7,72-7,50 (m, 4 H); 7,05 (A2B2, 4 H); 5,45 (br s, 1 H); 5,32 (s, 2 H); 4,45 (s, 2 H);

2,49 (t, 2 H); 1,44 (kvint., 2 H); 1,22 (sekst., 2 H); 0,78 (t, 3 H).

i) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,73-7,53 (m, 4 H); 7,04 (A2B2, 4 H); 5,48 (br s, 1 H); 5,32 (s, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 2,47 (t, 2 H); 1,51 (sekst., 2 H); 0,82 (t, 3 H).

j) NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,74 (br s, 1 H); 7,71 (d, 1 H); 7,56 (t, 1 H); 7,44 (t, 1 H); 7,34 (m, 3 H); 7,08 (d, 2 H); 5,47 (br s, 1 H); 5,40 (s, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 2,53 (t, 2 H); 1,55 (sekst., 2 H); 0,84 (t, 3 H).

k) NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 7,73 (d, 1 H); 7,62-7,32 (m, 5 H); 7,14 (d, 2 H); 5,39 (s, 2 H); 5,23 (br s, 1 H) ; 4,34 (s, 2 H); 2,56 (t, 2 H); 1,57 (sekst., 2 H); 0,87 (t,

3 H) .

1) NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 6 16,25 (br s, 1 H); 7,71-7,52 (m, 4 H); 7,04 (A2B2, 4 H); 5,45 (br s, 1 H); 5,34 (s, 2 H); 4,44 (s, 2 H); 2,48 (t, 2 H); 1,50 (sekst., 2 H); 0,82 (t, 3 H).

Fremstilling 1

Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]- 2- butyl-4- klorimidazol- 5- carboxaldehyd

En blanding av 1,46 g l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 7,30 g aktivert mangandioxyd i 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 25°C i 5 dager. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi på silicagel (eluering: 2-10 % methanol/kloroform), etterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat, gav 0,71 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd [sm.p. 154-158° (spaltning)].

NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 6 12,85 (br s, 1 H); 9,77 (s,

1 H); 7,77 (d, 1 H); 7,62 (t, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,26 (A2B2, 4 H); 5,67 (s, 2 H); 2,70 (t, 2 H); 1,56 (kvint., 2 H); 1,28 (sekst., 2 H); 0,83 (t, 3 H).

Fremstilling 2

Fremstilling av methyl- l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]- 2-butyl- 4- klorimidazol- 5- carboxylat

Til en blanding av 1,45 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,91 g natriumcyanid i 20 ml methanol ved 25°C ble tilsatt 0,32 ml eddiksyre, etterfulgt av 7,25 g mangandioxyd. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble fortynnet med vann. Den vandige løsning ble justert til pH 3 under anvendelse av saltsyre og ble ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble omkrystallisert fra diethylether under dannelse av 0,90'g methyl-1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylat (sm.p. 154-155°).

NMR (200 MHz, DMSO-dg) 5 12, /b (br S, 1 H) ; (Cl,

1 H); 7,58 (t, 1 H); 7,46 (t, 1 H); 7,34 (m, 3 H); 7,07 (d, 2 H); 5,63 (s, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,67 (t, 2 H); 1,56 (kvint., 2 H); 1,29 (sekst., 2 H); 0,83 (t, 3 H).

5

Fremstilling 3

Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]- 2- butyl-4- klorimidazol- 5- carboxamid

Vannfri ammoniakk ble boblet gjennom 40 ml i-propanol io inntil løsningsmidlet var mettet. Til denne løsning ble det ved 25°C tilsatt 0,49 g pulverformet natriumcyanid og deretter 0,80 g l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd, og sluttelig 3,48 g mangandioxyd. Denne blanding ble omrørt ved 25°C i 65 timer.

is Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, og den vandige løsning ble justert til pH 3 under anvendelse av saltsyre og ble deretter ekstrahert med

methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket

20 med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silicagel (eluering: 0-10 % i-propanol/kloroform) gav 0,22 g l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carbox-amid som et hvitt, fast materiale (sm.p. 200-202°).

25 NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 6 12,74 (br s, 1 H); 7,71 (d,

2 H); 7,56 (t, 1 H); 7,48-7,30 (m, 6 H); 7,09 (s, 2 H); 5,57

(s, 2 H); 2,59 (t, 2 H); 1,51 (kvint., 2 H); 1,26 (sekst.,

2 H); 0,80 (s, 3 H).

30 Fremstilling 4

Del A; Fremstilling av 1-[( 2'- carbomethoxvbifenvl- 4- yl)-methyl]- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- carboxaldehvd

En blanding av 2,06 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 3,08 g 35 aktivert mangandioxyd i 20 ml methylenklorid ved 25°C ble omrørt i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert i vakuum. Kolonne-kromatograf i (eluering: ethylacetat/benzen) gav 1,15 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimid-

azo1-5-carboxaidehyd.

NMR (200 MHz, CDC13) 6 9,76 (s, 1 H); 7,83 (d av d,

1 H); 7,52 (t av d, 1 H); 7,40 (t av d, 1 H); 7,31 (d av d, 1 H); 7,17 (A2B2, 4 H); 5,58 (s, 2 H); 3,63 (s, 3 H); 2,67

(t, 2 H); 1,70 (kvint., 2 H); 1,38 (sekst., 2 H); 0,90 (t,

3 H).

Del B: Fremstilling av 1-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methy1]- 2-( 1- brombutyl)- 4- klorimidazol- 5- carboxaIdehyd

En blanding av 1,12 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yDmethyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,49 g N-bromsuccinimid i 40 ml CCI4 ble bestrålt (UV-lampe, pyrex-filter) i en halv time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (eluering: ethylacetat/benzen) gav 0,54 g l-[(2'-carbo-methoxybif enyl- 4 -yl )methyl] -2- (1-brombutyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,87 (s, 1 H); 7,86 (d, 1 H);

7,54 (t, 1 H); 7,46 (t, 1 H); 7,30 (m, 3 H); 7,11 (d, 2 H);

6,16 (d, 1 H); 5,32 (d, 1 H); 4,79 (t, 1 H); 3,65 (s, 3 H);

2,32 (m, 2 H); 1,34 (sekst., 2 H); 0,83 (t, 3 H).

Del C: Fremstilling av l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methy13 - 2-( 1- trans- butenyl)- 4- klorimidazol- 5- carboxaldehyd

En løsning av 0,54 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-brombutyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,33 ml l,8-diazabicyklo[4,5,0]undec-7-en i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonne-kromatograf i (eluering: ethylacetat/benzen) gav 0,26 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,75 (s, 1 H); 7,82 (d, 1 H);

7,51 (t, 1 H); 7,40 (t, 1 H); 7,33-7,07 (m, 6 H); 6,27 (d,

1 H); 5,62 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 2,30 (kvint., 2 H); 1,09 (t, 3 H). Del D; Fremstilling av l-[( 21- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methyl]- 2-( 1- trans- butenyl)- 4- klor- 5- hydroxymethylimidazol Til en løsning av 0,26 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yDmethyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd i 10 ml methanol ved 0°C ble tilsatt 0,24 g natriumborhydrid porsjonsvis i løpet av en halv time. Blandingen ble omrørt i ytterligere en halv time ved 0°C og ble deretter helt over i en løsning av 10 % natriumhydroxyd i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (eluering: ethylacetat/benzen) gav 0,23 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol. NMR (200 MHZ, CDCI3) 6 7,84 (d, 1 H); 7,53 (t, 1 H); 7,40 (t, 1 H); 7,29 (m, 3 H); 7,08 (d, 2 H); 6,86 (d av t, 1 H); 6,17 (d, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 4,54 (br s, 2 H); 3,63 (s, 3 H); 2,23 (kvint., 2 H); 1,04 (t, 3 H).

Del E: Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]-2-( 1- trans- butenyl)- 4- klor- 5- hydroxymethylimidazol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 85, del E. Fra 0,23 g l-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymetirylimidazol ble det erholdt 0,16 g l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klor-5-hydroxymethylimidazol (sm.p. 198,5-199,5°).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,71 (d, 1 H); 7,56 (t, 1 H); 7,44 (t, 1 H); 7,32 (m, 3 H); 7,11 (d, 2 H); 6,62 (d av t, 1 H); 6,39 (d, 1 H); 5,38 (s, 2 H); 5,33 (br s, 1 H); 4,35 (br s, 2 H); 2,18 (kvint., 2 H); 0,99 (t, 3 H).

Fremstilling 5

Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]- 2-( 1-trans- butenyl)- 4- klorimidazol- 5- carboxaldehyd

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 125. Fra 0,50 g 1-[(2'-carboxy-bif enyl- 4-yl )methyl] -2- ( 1-trans-butenyl) -4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 2,50 g mangandioxyd ble det erholdt 0,24 g l-[(2<1->carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd (sm.p. 164-166°).

NMR (200 MHz, DMSO-dg) 6 12,79 (br s, 1 H); 9,70 (s,

1 H); 7,72 (d, 1 H); 7,57 (t, 1 H); 7,46 (t, 1 H); 7,33 (m, 3 H); 7,15 (d, 2 H); 7,01 (d av t, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 5,71 (s, 2 H); 2,28 (kvint., 2 H); 1,04 (t, 3 H).

Forbindelsene angitt i tabell 2 ble fremstilt under anvendelse av prosedyrene beskrevet i fremstilling 1-5, eller ved tidligere beskrevne prosedyrer.

g) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 12,79 (br s, 1 H); 9,93 (S, 1 H); 7,72 (d, 1 H); 7,57 (t, 2 H); 7,45 (t, 2 H); 7,33

(m, 3 H); 7,08 (d, 2 H); 5,70 (s, 2 H); 2,73 (t, 2 H); 1,63 (sekst., 2 H); 0,86 (t, 3 H).

j) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 9,92 (s, 1 H); 7,73-7,52 (m, 4 H); 7,05 (A2B2, 4 H); 5,67 (s, 2 H); 2,68 (t, 2 H);

1,57 (sekst., 2 H); 0,84 (t, 3 H).

Fremstilling 6

Del A: Fremstilling av 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4- klor-imidazol- 5- aldehyd

En blanding av 1 g l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol og 5 g aktivert Mn02 i CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under dannelse av en tykk olje som ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silicagel (hexanrethylacetat = 1,5:1 eluering). Den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, fast materiale, 0,76 g, sm.p. 88-89°.

NMR (200 MHz, CDCI3) 5 9,74 (2, 1 H); 5,64 (s, 2 H); 2,63 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 1,68 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H); 0,89 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).

Del B: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4-klorimidazol- 5- yl3propensyre, ethylester E- og Z- isomerer

En blanding av 1,2 g 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klor-imidazol-5-aldehyd og 1,5 g (carboxymethylen)trifenyl-fosforan i 50 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silicagel (hexan:EtOAc =3:1 eluering). Hovedproduktet, E-isomeren, ble eluert først og ble erholdt opprinnelig som en tykk olje som stivnet under dannelse av 1,2 g amorft fast materiale. Det mindre dominerende produkt, Z-isomeren, ble eluert deretter og ble isolert som en tykk væske, 85 mg.

E-isomer: NMR (200 MHz, CDCI3) 5 7,3 og 6,53 (d, 2 H, 5 = 16 Hz); 5,3 (s, 2 H); 2,62 (t, 2 H, J = 7,3 Hz); 1,69 (m, 2 H); 1,28 (m, 5 H); 0,89 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).

Z-isomer: NMR (200 MHz, CDC13) (bare nøkkeltopper) 6 6,45 og 6,02 (d, 2 H, J = 11,8 Hz); 5,17 (s, 2 H).

Del C: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4-klorimidazol- 5- yl] propen- l- ol, E- isomer

En løsning av 0,5 g 3-[l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]propensyre, ethylester, E-isomer i 20 ml THF ble avkjølt med et isbad, 1,7 ml 1,5 M diisopropyl-aluminiumhydrid (i toluen) ble langsomt tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 3 ml konsentrert NH4CI-løsning, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min. Under dette tidsrom ble et stort gel-lignende materiale dannet. Reaksjonsblandingen ble ytterligere fortynnet med ether og ble filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble konsentrert, og det urene produkt ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silicagel (hexan:EtOAc = 1:1 eluering). Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk væske.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,5-6,15 (m, 2 H); 5,21 (s, 2 H); 4,25 (d, 2 H, J = 4,5 Hz); 2,35 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 1,68 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H); 0,86 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).

Del D: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- aminobenzyl)- 2- butyl- 4-klorimidazol- 5- yl] propen- l- ol, E- isomer

En blanding av 0,2 g 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]propen-l-ol, 0,15 g jern og 0,3 ml iseddik i 10 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 20 ml vann, og løsningen ble gjort basisk til pH 8 ved tilsetning av K2CO3. Blandingen ble deretter ekstrahert med ethylacetat, og ethylacetatlaget ble vasket med vann. Det organiske lag ble konsentrert under dannelse av et urent produkt som ble renset ved flash-silicagel kolonnekromatografi (ethylacetateluering). Et rent produkt ble erholdt som et amorft fast materiale.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,76 og 6,62 (dd, 4 H, J = 8,5 Hz); 6,42-6,22 (m, 2 H); 2,57 (t, 2 H, J = 7,3 Hz); 1,65 (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H); 0,87 (t, 2 H, J = 7,3 Hz).

Del E: Fremstilling av 3-[ 1-( 4-( 2- carboxybenzamido) benzyl)-2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl3propen- l- ol, E- isomer

Til en løsning av 95 mg 3-[l-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]propen-l-ol i 2 ml CHCI3 ble tilsatt 45 mg fthalsyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Under dette tidsrom ble den opprinne-lige klare løsning blakk og dannet et fast materiale. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml ether, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med ether. Det ønskede produkt ble erholdt som et brunt, fast materiale, 115 mg, sm.p. 150-151°.

NMR (10 % DMSO-d6/CDCl3) 6 9,94 (s, 1 H); 7,71 og 6,93 (d, 4 H, J = 8,3 Hz); 6,36 (m, 2 H); 5,1 (s, 2 H); 4,18 (d, 2 H, J = 3,9 Hz); 2,6 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 1,68 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H); 0,89 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).

Fremstilling 7

Del A: Fremstilling av 3- r2- butyl- 4- klor- l-( 4- aminobenzyl)-imidazol- 5- yl1propensvre, ethylester. E- isomer

En blanding av 0,5 g 3-[2-butyl-4-klor-l-(4-nitro-benzyl ) imidazol -5 -yl] propensyre, ethylester (E-isomer), 1 g jern og 2 ml iseddik i 30 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i 50 ml H20. Den vandige løsning ble justert til pH 8 med K2C03 og ble ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt erholdt etter konsentrering av ethylacetatekstraktet ble renset ved flash-silicagel kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 1:1 eluering). Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk, fargeløs olje, 0,35 g.

Del B: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4-( 2- carboxv-benzamido) benzyl) imidazol- 5- yl] propensyre, ethylester, E-isomer

En blanding av 361 mg av anilinderivatet erholdt fra del A og 150 mg fthalsyreanhydrid i 3 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble triturert i ethylether. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet og tørket under dannelse av et fargeløst, fast materiale, 450 mg, sm.p. 180-181°.

NMR (CDC13, 5 % DMSO-d6) 5 0,91 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,1-1,4 (m, 5 H); 1,60 (q, 2 H, J = 7,3 Hz); 2,71 (t, 2 H, J = 8,4 Hz); 4,17 (q, 2 H, J = 7,3 Hz); 5,23 (s, 2 H); 6,46 + 7,38 (hver d, 2 H, J = 16,1 Hz); 6,0-8,0 (m, 8 H), 10,2 (s,

1 H).

Fremstilling 8

Del A: Fremstilling av l-( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methyl- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- carboxaldehyd

En blanding av 0,68 g av hydroxymethylforløperen og 3,4 g aktivert Mn02 i 30 ml CHC13 ble omrørt ved romtemperatur 1 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert til et tykt oljeaktig residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (hexan:ethylacetat = 2:1 eluering). Det ønskede aldehyd ble erholdt som en tykk, fargeløs olje, 0,5 g.

NMR (CDC13) 6 9,78 (s, 1 H); 5,6 (s, 2 H); 3,63 (s, 3 H); 2,63 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 1,68 (m, 2 H); 1,34 (m, 2 H); 0,89 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).

Del B: Fremstilling av 4-[ 1-( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methyl- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl]- 3- buten- 2- on, E- isomer

En blanding av 0,5 g 1-(2'-carbomethoxybifenyl-4-yl)-methyl-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,04 g 1-trifenylfosforanyliden-2-propanon i 20 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under dannelse av et oljeaktig residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (hexanethylacetat = 1:1 eluering). Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk, gulaktig væske, 0,46 g.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,9-6,8 (m, 10 H); 5,24 (s, 2 H); 3,62 (s, 3 H); 2,69 (t, 2 H, J = 7,4 Hz); 2,26 (s, 3 H); 1,72 (m, 2 H); 1,38 (m, 2 H); 0,91 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).

Del C: Fremstilling av 4-[ l-( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methyl- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl]- 3- buten- 2- ol, E- isomer

En løsning av 0,45 g av forbindelsen fremstilt i del B i 5 ml methanol ble avkjølt med is, og 0,2 g NaBH4 ble tilsatt porsjonsvis. Etter at alt av NaBH4 var tilsatt, ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble behandlet med

3 ml mettet NH4CI, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Blandingen ble deretter ekstrahert med ethylacetat, og ethylacetatekstraktet ble konsentrert under dannelse av en tykk væske, 0,45 g. NMR (200 MHz, CDCI3) 6 6,45-6,15 (m, 2 H); 5,16 (s, 2 H); 4,34 (m, 1 H); 3,67 (s, 3 H).

Fremstilling 9

Del A: Fremstilling av 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4- klor- 5-( 2- fenylethen- l- yl) imidazol, E- isomer

En løsning av 0,4 g benzyltrifenylfosfoniumklorid i

20 ml tørket THF ble avkjølt til *30°. Til den ovenfor angitte løsning ble tilsatt dråpevis 0,65 ml 1,6 M n-BuLi. Mens BuLi ble tilsatt, forandret løsningen farge til dyp orange. Etter omrøring i 10 min. ved -5-30° ble 0,32 g 1-(nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-aldehyd tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 ml mettet NH^l-løsning og ble fortynnet med ethylacetat, og ethylacetatløsningen ble vasket med vann og saltvannsløsning. Fordampning gav et tykt, oljeaktig residuum som ble renset ved flash-silicagel kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 3:1 eluering) under dannelse av en tykk, gul olje, 0,39 g.

Del B: Fremstilling av 1-[ 4-( 2- carboxybenzamido) benzyl]- 2-butyl- 4- klor- 5-( 2- fenylethen- l- yl) imidazol, E- isomer

Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen ifølge del

A ved prosedyren beskrevet i eksempel 227, del D og E, sm.p. 111-113° (spaltning).

Fremstilling 10

Del A: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4- nitrobenzyl)-imidazol- 5- yl]- 3- propen- l- ol- acetat, E- isomer

En blanding av 1 g 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]propen-l-ol , 1 ml eddiksyreanhydrid og 2 ml pyridin i 20 ml CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med H20. Det urene produkt erholdt etter konsentrering av det organiske lag ble renset ved flash-silicagel kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 1:1 eluering) under dannelse av det ønskede acetat som en tykk, fargeløs olje, 0,59 g.

Del B: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4- aminobenzyl)-imidazol- 5- yl]- 3- propen- l- ol- acetat, E- isomer

Nitroforbindelsen erholdt fra del A ble redusert til aminoforbindelsen under betingelsene beskrevet tidligere. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en fargeløs olje.

Del C: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4-( 2- carboxybenzamido) benzyl) imidazol- 5- yl]- 3- propen- l- ol- acetat, E-isomer

Fthalaminsyrederivatet ble erholdt fra anilinderivatet erholdt fra del B og fthalsyreanhydrid ved metoden beskrevet tidligere. Den ønskede forbindelse ble erholdt som et farge-løst, fast materiale, sm.p. 84-87°.

NMR (CDC13) 6 0,91 (t, 3 H, J =7,1 Hz); 1,2 (m, 2 H) ; 1,7 (m, 2 H); 2,0 (s, 3 H); 2,7 (t, 2 H, J = 7,4 Hz); 4,57

(d, 2 H, J = 5,4 Hz); 5,06 (s, 2 H); 6,24 (m, 2 H); 6,9-8,0 (m, 2 H); 8,8 (s, 1 H).

Fremstilling 11

Fremstilling av 3-[ l-( 4-(( N- trifluormethansulfonyDanthra-nilamidolbenzyl) - 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl]- 3- propen- l- ol-acetat, E- isomer

En blanding av 0,72 g 3-[2-butyl-4-klor-l-(4-amino-benzyl)imidazol-5-yl]-3-propen-l-ol-acetat og 0,6 ml triethylamin i 20 ml CH2C12 ble avkjølt på et isbad. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt 0,6 g o-(trifluormethansulfonamido)benzo-ylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml ethylacetat, og athylacetatløsningen ble vasket med vann, ble tørket over Na2S04 og konsentrert under dannelse av et urent produkt som ble renset ved flash-silicagel kolonnekromatografi (3 % acetonitril i ethylacetat), under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast materiale, 1,05 g, sm.p. 156-158°.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 12,9 (bs, 1 H); 8,12-6,91 (m) ; 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2 H, J = 4,5 Hz); 2,04 (s, 3 H).

Fremstilling 12

Fremstilling av 3-[ 1-( 4-( ( N- trif luormethansulf onypanthra-nilamido) benzyl)- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl3propen- l- ol, E-isomer

En blanding av 0,9 g av forbindelsen ifølge fremstilling 11 og 3 ml 1 N NaOH i 6 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml vann, og den vandige løsning ble surgjort til pH 3 med 1 N HC1 under dannelse av rikelig fast materiale som ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste materiale ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 0,85 g av det ønskede produkt, sm.p. 129-131°.

NMR (200 MHz, 5 % DMSO-d6/CDCl3) 6 11,15 (bs, 1 H); 8,02-6,95 (m, 8 H); 6,5-6,3 (m, 2 H); 5,13 (s, 2 H); 4,19 (d, 2 H, J = 3,5 Hz).

Fremstilling 13

Del A: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4- nitrobenzyl)-imidazol- 5- yl 3- 2-( carboethoxy) propansyre, ethylester

Natriumsaltet av diethylmalonat ble dannet fra 2,5 g NaH (50 % oljedispersjon) og 8 ml diethylmalonat i 100 ml tørket DMF under isavkjøling. Til den ovenfor angitte løsning ble tilsatt 5 g av klormethylforbindelsen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble fortynnet med 100 ml vann. Det vandige lag ble surgjort til pH 6 med 1 N HC1, og produktet ble ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi (hexan: EtOAc = 2:1 eluering) som gav produktet som en tykk, gul olje, 2,8 g.

Del B: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4- nitrobenzyl)-imidazol- 5- yl3propansyre- methylester

En blanding av 0,5 g av forbindelsen fra del A i 20 ml 3 N HC1 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nøytralisert til pH 6 med

4 N NaOH-løsning. Det resulterende gummiaktige, faste materiale ble ekstrahert i ethylacetat og konsentrert under dannelse av en tykk, gul olje, 0,5 g. Propionsyrederivatet ble oppløst i ethylether og ble behandlet med diazomethan i ethylether under dannelse av den urene methylester som ble renset ved kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 1:1) som gav produktet som et voksaktig, fast materiale, 0,34 g.

Del C: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4-( 2- carboxybenzamido) benzyl) imidazol- 5- yl] propansyre- methylester

Nitroforbindelsen fra del B ble redusert til den tilsvarende aminoforbindelse ved de tidligere beskrevne metoder. En blanding av 17 mg av aminoforbindelsen og 7,5 g fthalsyreanhydrid i 1 ml CHCI3 ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble triturert med ether. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet og vasket med ether. Det rene produkt ble erholdt som et fargeløst, fast materiale, 20 mg, sm.p. 150,5-151,5° (spaltning).

Fremstillin<g> 14

Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- 1-( 4-(( N- trifluormethan-sulf onyl) anthranilamido) benzyl) imidazol- 5- yl] propansyre-methylester

Reaksjonen mellom aminoforbindelsen ifølge fremstilling 13, del C, og o-(trifluormethansulfonamido)benzoylklorid under anvendelse av de betingelser som er beskrevet i fremstilling 11, gav tittelforbindelsen som et fast materiale, sm.p. 168-172°.

Fremstilling 15

Del A: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4- klor-imidazol- 5- yl] propansyre, N, N- dimethylamid

Til en løsning av 0,7 g propionsyre fra del B i fremstilling 13 i 20 ml methylenklorid ble tilsatt 0,5 ml pyridin, 0,16 g dimethylamin-HCl-salt og 0,42 g dicyklohexylcarbodiimid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter endt omsetning ble blandingen filtrert gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under dannelse av et tykt oljeaktig produkt. Det således erholdte urene produkt ble renset ved flash-kolonnekromatografi (100 % eluering) under dannelse av et rent produkt som en tykk, fargeløs olje, 0,68 g.

NMR (200 MHz, CDCl3) 6 2,89 (s, 3 H); 2,93 (s, 3 H); 5,43 (s, 2 H).

Del B: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- aminobenzyl)- 2- butyl- 4- klor-imidazol- 5- yl] propansyre, N, N- dimethylamid

Nitroforbindelsen fra del A ble redusert ved samme metode som beskrevet i del D i eksempel 227 under dannelse av aminoforbindelsen som et fast materiale, sm.p. 146-148°.

Del C: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4-(( N- tri-fluormethansulfonyl) anthranilamido) benzyl) imidazol- 5- yl 3 - propansyre, N, N- dimethylaminamid

Aminoforbindelsen fra del B ble behandlet med o-(tri-fluormethansulfonamido)benzoylklorid som beskrevet i eksempel 232 under dannelse av trifluormethyl-sulfonamid-produktet, sm.p. 106-108°.

Del D: Fremstilling av 3-[ 2- butyl- 4- klor- l-( 4-( 2- carboxybenzamido) benzyl) imidazol- 5- yl] propansyre, N, N- dimethylaminamid

Aminoforbindelsen fra del B ble omsatt med fthalsyreanhydrid som beskrevet i del E i eksempel 227 under dannelse av fthalaminsyrederivatet, sm.p. 139-142°.

Fremst i11ing 16

Del A: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4-klorimidazol- 5- yl]- 2- carboethoxv- 2- methylpropansyre, ethylester

En løsning av 2 g av malonatderivatet erholdt fra del

A i fremstilling 13 i 10 ml tørket DMF ble avkjølt med is. Til løsningen ble tilsatt 0,22 g NaH (50 % oljedispersjon), og løsningen ble omrørt i 5 min. før den ble tilsatt 0,3 ml methyljodid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med H2O og saltvann. Det urene produkt erholdt etter konsentrering av det organiske lag, ble renset ved flash-silica-gelkromatografi (hexan:ethylacetat = 1:1 eluering) under dannelse av en ren forbindelse som en tykk, fargeløs olje, 1,8 g.

Del B: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4- klor-imidazol- 5- yl]- 2- methylpropansyre

Malonatderivatet fra del A ble underkastet hydrolyse-decarboxyleringsbetingelsene som beskrevet i del B i eksempel 234. Den ønskede forbindelse ble erholdt som en tykk, gulaktig væske.

Del C: Fremstilling av 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl- 4- klor-imidazol- 5- yl]- 2- methylpropansyre, isopropylester

En blanding av 0,38 g av syren fra del B, 1 ml iso-propylalkohol og 0,22 g dicyklohexylcarbodiimid i 10 ml CH2CI2 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i ethylacetat. Uløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under dannelse av et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 2:1 eluering) til den ønskede forbindelse som en tykk, fargeløs olje, 0,36 g.

Del D: Fremstilling av 3-[ 1-( 4-(( N- trifluormethansulfonyl)-anthranilamido) benzyl)- 2- methylpropansyre, isopropylester

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren fra del C ved metodene beskrevet i del B og C i eksempel 236, sm.p. 132-135°.

Fremstilling 17 og 18

Del A: Fremstilling av d og 1 3-[ 1-( 4- nitrobenzyl)- 2- butyl-4- klorimidazol- 5- yl]- 2- methylpropansyre, d- (+)- g- methvl-benzylamid

En blanding av 0,71 g av propionsyrederivatet fra del

B i fremstilling 16, 0,25 ml d-( +)-a-methylbenzylamin og 0,4 g dicyklohexylcarbodiimid i 50 ml CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i 100 ml ethylacetat. Uløselig materiale ble filtrert fra gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under dannelse av et urent produkt som ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (hexan:ethylacetat = 2:1 eluering). To diastereoisomerer ble separert som en tykk, fargeløs olje, 0,37 g av hver.

Del B: Fremstilling av d og 1 3-[ l-( 4- aminobenzyl)- 2- butvl-4- klorimidazol- 5- yl]- 2- methylpropansyre, d-(+)- a- methyl-benzylamid

Nitroforbindelsen fra del A ble redusert ved samme metode som beskrevet i del D i eksempel 227 under dannelse av aminoforbindelsen som en tykk, fargeløs olje.

Del C: Fremstilling av d og 1 3-[ 1-( 4-( 2- carboxybenzamido)-benzyl- 2- butyl- 4- klorimidazol- 5- yl]- 2- methylpropansyre, d-(+)- g- methylbenzylamid

Hver diastereoisomer av aminoforbindelsen fra del B ble omsatt med fthaisyreanhydrid separat, som beskrevet i del E i eksempel 227, under dannelse av fthalaminsyrederi-vatene med smeltepunkter på hhv. 188-189,5° og 201-202°.

Fremstilling 19

Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]- 2- butyl-4- klorimidazol- 5- carboxylsyre

Til en løsning av 1,03 g 1-[(2'-carbomethoxybifenyl-4-yPmethyl]-2-butyl-4-klor-5-hydroxymethylimidazol i 10 ml vannfri eddiksyre ved 25° ble tilsatt en løsning av 0,62 g kromtrioxyd i 10 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 25° i 15 min. og ble deretter helt over i vann. Det utfelte faste materiale ble gjenvunnet ved filtrering og ble deretter oppløst i 50 ml 1,0 N vandig natriumhydroxydløsning. Den alkaliske løsning fikk stå ved 25° over natten og ble deretter surgjort til pH 3 med 10 % vandig saltsyre. Det utfelte faste materiale ble gjenvunnet ved filtrering og ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,10 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4-klorimidazol-5-carboxylsyre (sm.p. 186-187° (spaltning)).

NMR (DMSO-d6) 6 12,97 (br s, 2 H); 7,68 (d, 1 H); 7,53

(t, 1 H); 7,41 (t, 1 H); 7,34 (d,- 1 H) ; 7,28 (d, 2 H) ; 7,02 (d, 2 H); 5,61 (s, 2 H); 2,60 (t, 2 H); 1,53 (kvint., 2 H); 1,27 (sekst., 2 H); 0,81 (t, 3 H).

Fremstillin<g> 20

Fremstilling av 2- butyl- l-[( 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-y1) methyl]- 4- trifluormethylimidazol- 5- carboxylsyre

En blanding av 4,00 g 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-tri-fluormethyl-1-[(2'-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol og 8,00 g aktivert mangandioxyd i 50 ml methylenklorid ble omrørt ved 25°. Etter 24 timers omsetning ble 2,00 g mangandioxyd tilsatt. Etter totalt 100 timer ble reaksjonsblandingen filtrert med methylenklorid. Det faste materiale ble deretter vasket med methanol, og methanolfiltratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i vann. Den resulterende vandige løsning ble justert til pH 3 under anvendelse av 10 % saltsyre og ble deretter ekstrahert med 4:1 kloroform/i-propanol. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (eluering: 95:5:0,5 kloroform/methanol/eddiksyre) gav 0,25 g 2-butyl-l-t(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-4-tri-fluormethylimidazol-5-carboxylsyre som et amorft fast materiale.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 7,70-7,48 (m, 4 H); 7,00 (A2B2, 4 H); 5,58 (s, 2 H); 2,59 (t, 2 H); 1,51 (kvint.,

2 H), 1,25 (sekst., 2 H); 0,79 (t, 3 H).

Eksempler 12-14 ble fremstilt under anvendelse av prosedyrene illustrert i fremstilling 6-20.

d) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,74-7,52 (m, 4 H); 7,05 (A2B2, 4 H); 5,58 (s, 2 H); 2,62 (t, 2 H); 1,51 (kvint., 2

H); 1,25 (sekst., 2 H); 0,80 (t, 3 H).

e) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 7,73-7,53 (m, 4 H); 7,04 (A2B2, 4 H); 5,58 (s, 2 H); 2,60 (t, 2 H); 1,56 (sekst., 2 H); 0,84 (t, 3 H). g) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 13,73 (br s, 1 H); 12,80 (br s, 1 H); 7,74 (d, 1 H); 7,59 (t, 1 H); 7,46 (t, 1 H);

7,33 (m, 3 H); 7,07 (d, 2 H); 5,65 (s, 2 H); 2,65 (t, 2 H); 1,62 (sekst., 2 H); 0,85 (t, 3 H).

Eksempel 15

Del A: Fremstilling av 4( 5)- methyl- 2- propylimidazol

Til en grundig omrørt blanding av 72,0 ml butyraldehyd og 240 g kobber(II)acetat-monohydrat i 1000 ml 25 % vandig ammoniakk ved 0°C ble tilsatt 32,8 ml acetol dråpevis i løpet av 0,25 time. Blandingen ble deretter oppvarmet til 80-100°C i en halv time. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble det resulterende grå-grønne, faste materiale gjenvunnet ved filtrering.

I en suspensjon av dette materiale i vann ved 80°C ble hydrogensulfidgass boblet i en halv time. Blandingen ble deretter filtrert mens den fremdeles var varm for å fjerne fast kobber(I)sulfid. Etter avkjøling til 25°C ble blandingen ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble deretter vasket med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av 26,4 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol som en viskøs, orange olje.

NMR (200 MHz, CDC13) 6 10,15 (br s, 1 H); 6,61 (s,

1 H); 2,64 (t, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 1,72 (sekst., 2 H); 0,92 (t, 3 H).

Del B; Fremstilling av 4( 5)- hydroxymethyl- 5( 4)- methyl- 2-propylimidazol

En løsning av 21,0 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol, 14,0 g 37 % vandig formaldehyd, 76,0 g konsentrert saltsyre og 100 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 62 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann. Den resulterende vandige løsning ble justert til pH 10 under anvendelse av 10 % vandig natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med 4:1 kloroform/isopropanol. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulf at, f-iltrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (eluering: 10 % methanol/kloroform med 0,2 % kons. ammoniakk), etterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat, gav 13,9 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methyl-2-propylimidazol (sm.p. 138,5-139,5°).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 11-, 30 (br s, 1 H) ; 4,68 (br s, 1 H); 4,26 (s, 2 H); 2,46 (t, 2 H); 2,06 (s, 3 H); 1,60 (sekst., 2 H); 0,88 (t, 3 H).

Del C: Fremstilling av 4( 5)- methyl- 2- propylimidazol- 5( 4)-carboxaldehyd

Til en løsning av 12,1 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methyl-2-propylimidazol i 200 ml eddiksyre ved 25°C ble tilsatt 170 ml 1,0 N cerricammoniumnitrat i vann dråpevis i løpet av 1,0 time. Den resulterende løsning ble omrørt i 1,0 time ved 25°C og ble deretter helt over i vann. Denne løsning ble justert til pH 4 under anvendelse av 10 % vandig natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med kloroform.

De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble omkrystallisert under dannelse av 9,66 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol-5(4)-carboxaldehyd (sm.p. 128-128,5°).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 12,49 (br s, 1 H); 9,69 (s,

1 H); 2,53 (t, 2 H); 2,38 (s, 3 H); 1,65 (sekst., 2 H); 0,87 (t, 3 H).

Del D; Fremstilling av l-[( 2'- tert- butoxycarbonylbifenyl- 4-yl) methyl]- 4- methyl- 2- propylimidazol- 5- carboxaldehyd

En løsning av 3,60 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol-5(4)-carboxaldehyd, 8,64 g tert-butyl-4'-brommethylbifenyl-2-carboxylat, 6,54 g vannfritt kaliumcarbonat og 60 ml dimethylformamid ble omrørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Det kombinerte organiske lag ble filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (eluering: ethylacetat/benzen) gav 6,31 g l-[(2'-tert-butoxycarbonylbif enyl -4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd.

NMR (200 MHz, CDCI3) 6 9,77 (s, 1 H); 7,78 (d, 1 H); 7,51-7,35 (m, 2 H); 7,27 (m, 3 H); 7,05 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 2,64 (t, 2 H); 2,50 (s, 3 H); 1,78 (sekst., 2 H); 1,20 (s, 9 H); 0,97 (t, 3 H).

Del E: Fremstilling av l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]-4- methyl- 2- propylimidazol- 5- carboxaldehyd

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet tidligere.

Fra 4,20 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd ble det erholdt 0,92 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5- carboxaldehyd (sm.p. 243-245°).

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 92, del C. Fra 4,20 g l-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd ble det erholdt 0,92 g l-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd (sm.p. 243-245°).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 12,77 (br s, 1 H); 9,75 (s,

1 H); 7,71 (d, 2 H); 7,55 (t, 1 H); 7,43 (t, 1 H); 7,36-7,27 (m, 3 H); 7,06 (d, 2 H); 5,59 (s, 2 H); 2,60 (t, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 1,62 (sekst., 2 H); 0,86 (t, 3 H).

Eksempel 16

Del A; Fremstilling av 1-[( 2'- tert- butoxycarbonylbifenyl- 4-yl) methyl]- 5- hydroxymethy1- 4- methyl- 2- propylimidazol

Til en løsning av 3,43 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonyl-bif enyl-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd (fra eksempel 15 , del D) i 22 ml methanol og 22 ml tetrahydrofuran ved 25°C ble tilsatt i flere porsjoner 3,09 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1,5 time og ble deretter helt over i fortynnet vandig natriumhydroxydløsning. Etter omrøring i 0,2 time ved 25°C ble denne løsning ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (eluering: ethylacetat/benzen) gav

3,32 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbifenyl-4-yl)methyl]-5-hydr oxyme thyl-4-methyl-2-pr opy1imidazol.

NMR (200 MHZ, CDC13) 5 7,76 (d, 1 H); 7,42 (m, 2 H); 7,28-7,24 (m, 3 H); 6,96 (d, 2 H); 5,24 (s, 2 H); 4,47 (s, 2 H); 2,56 (t, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 1,71 (sekst., 2 H); 1,25 (s, 9 H); 0,95 (t, 3 H).

Del B: Fremstilling av 1-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]-5- hydroxymethyl- 4- methyl- 2- propylimidazol' hydroklorid

En løsning av 3,32 g 1-[(2'-tert-butoxycarbonyl-bif enyl -4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol i 100 ml 10 % vandig saltsyre ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Løsningsmidlet og overskudd av saltsyre ble deretter fjernet under vakuum under dannelse av 2,22 g 1-[(2'-carboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol*hydroklorid (sm.p. 208-210° (spaltning)).

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 12,92 (br s, 1 H); 7,74 (d, 1 H); 7,58 (t, 1 H); 7,47 (t, 1 H); 7,34 (m, 3 H); 7,26 (d, 2 H); 5,67 (br s, 1 H); 5,53 (s, 2 H); 4,42 (s, 2 H); 2,86 (t, 2 H); 2,30 (s, 3 H); 1,54 (sekst., 2 H); 0,83 (t, 3 H).

Forbindelsene angitt i tabell 4 ble fremstilt ved prosedyrene beskrevet i eksempler 15-16.

a) NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6 9,77 (s, 1 H); 7,79-7,47 (m, 9 H); 7,08 (s, 4 H); 5,67 (s, 2 H); 2,65 (t, 2 H); 1,63

(sekst., 2 H); 0,88 (t, 3 H).

Fremstilling 21

Fremstilling av 2- n- butyl- 4- klor- l-[( 21 -( lH- tetrazol- 5-yl) bifenyl- 4- yl) methyl] imidazol- 5- carboxaldehyd, benzen-sulfonylhydrazon

1,00 g (2,4 mmol, 1 ekv.) 2-n-butyl-4-klor-l-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxaldehyd (eksempel 132) ble oppløst i 4,76 ml (4,8 mmol, 1 ekv.) 1,000 N NaOH og 10 ml vann. 0,41 g (2,4 mmol, 1 ekv.) benzensulfonylhydrazid ble tilsatt, og løsningen ble omrørt over natten ved 25°C. Løsningen ble surgjort til pH = 2,5

med konsentrert HCl. Det resulterende bunnfall ble filtrert, tørket og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,85 g av et fast materiale, sm.p. 227,5-230,0° (spaltning).

NMR (DMSO-d6) 6 16,31 (bm, 1 H); 11,48 (bm, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,78-7,39 (m, 9 H); 7,04 (d, 2 H, J = 7 Hz); 6,87 (d, 2 H, J = 7 Hz); 5,52 (s, 2 H); 2,51 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,45 (t av t, 2 H, J = 7,7 Hz); 1,24 (t av g, 2 H, J =

7,7 Hz); 0,79 (t, 3 H, J = 7,7 Hz). Analyse beregnet for <C>28<H>27C1N802S: C, 58,48; H, 4,73; Cl, 6,16. Funnet: C, 58,67; H, 4,87; Cl, 6,19.

Forbindelsene angitt i tabell 5 fremstilles ved prosedyrene beskrevet i fremstilling 21 fra den egnede aldehyd-forløper:

Eksempel 21

Del A; Fremstilling av 2- n- propyl- 4, 5- dicarbomethoxyimid-azol

17,14 g (86,6 mmol, 1 ekv.) 2-n-propylimidazol-4,5-dicarboxylsyre [fremstilt ved metoden ifølge R.G. Fargher og F.L. Pyman (J. Chem. Soc. (1919) 115, 217); sm.p. 257°

(spaltning)], 400 ml methanol og 38,1 ml (534 mmol, 6 ekv.) acetylklorid ble forsiktig blandet (acetylkloridtilsetning til methanol er meget eksoterm) og ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og 100 ml vann, og 10 N NaOH ble tilsatt til pH = 7. Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat, de organiske lag ble kombinert, tørket (MgSO^, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 12,00 g av et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra hexan/ethylacetat gav 11,41 g av et hvitt, fast materiale, sm.p. 162,0-164,5°.

NMR (CDC13) 6 3,95 (s, 6 H); 2,78 (t, 2 H); 1,83 (t av t, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,97 (t, 3 H, J = 7 Hz). Analyse beregnet for C10<H>14N2O4-(<H>2O)0^25: C, 52,06; H, 6,28; N, 12,14. Funnet: C, 52,06; H, 6,17; N, 12,49.

Del B: Fremstilling av l-[( 2'- carbomethoxybifenyl- 4- yl)-methyl]- 4, 5- dicarbomethoxy- 2- n- propylimidazol

2,00 g (8,8 mmol, 1 ekv.) 2-n-propyl-4,5-dicarbo-methoxyimidazol ble alkylert med 2,70 g (8,8 mmol, 1 ekv.)-4'-brommethyl-2-carbomethoxybifenyl ved prosedyren beskrevet 1 eksempel 1, del A. Det ble erholdt 3,87 g av en gul olje som var egnet for ytterligere omdannelse.

NMR (DMSO-d6) 6 7,84-7,22 (m, 4 H); 7,22 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,13 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,50 (s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 3,75 (s, 3 H); 3,55 (s, 3 H); 2,67 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,67 (t av g, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz).

Del C: Fremstilling av l-[( 2'- carboxybifenyl- 4- yl) methyl]-imidazol- 4, 5- dicarboxylsyre

Triesteren fra del B ble forsåpet ved prosedyren beskrevet i eksempel 202, del C. Det resulterende glass-aktige materiale ble krystallisert fra kloroform, sm.p. 143°

(krymper), 152° (spaltning).

NMR (DMSO-d6) 6 12,74 (m, 1 H); 7,72 (d, 1 H, J =

9 Hz); 7,56 (t, 1 H, J = 9 Hz); 7,46 (t, 1 H, J = 9 Hz); 7,36 (d, 1 H, J = 9 Hz); 7,30 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,20 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,99 (s, 2 H); 2,89 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,48

(t av g, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,80 (t, 3 H, J = 7 Hz). Analyse beregnet for C22<H>20<N>2°6'(H2°)1,5<:><C>' 60,68; H, 5,32; N, 6,43. Funnet: C, 60,99; H, 5,71; N, 6,50.

Forbindelsene angitt i tabell 6 fremstilles ved metoden beskrevet i eksempel 21 og ved andre prosedyrer vel kjent innen faget.

Eksempel 26

Fremstilling av 4, 5- dicarbomethoxy- 2- n- propyl- l-[( 2 ' - ( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- yl) methyl1imidazol

. 3,00 g 4,5-dicarbomethoxy-2-n-propyl-l-[(2'-N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol (fremstilt ved prosedyren ifølge eksempel 27, del B, sm.p. 124,0-125,5°, fra 4'-brommethyl-2-[N-trifenylmethyl-(1H-tetrazol-5-yl)]bifenyl) ble blandet og kokt under tilbake-løpskjøling i 50 ml methanol i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble umiddelbart flashkromato-graf ert over silicagel i 1:1 hexan/ethylacetat til 100 % ethanol. Det ble erholdt 1,30 g av et hvitt, glassaktig materiale som etter omrøring med ether gav 0,92 g av et hvitt, fast materiale, sm.p. 100° (langsom spaltning). NMR (DMSO-d6) 6 7,68-7,43 (m, 4 H); 7,08 (d, 2 H, J = 9 Hz); 6,96 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,41 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 3,74 (s, 3 H); 2,63 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,62 (t av q, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz). Analyse beregnet for <C>24<H>24N6<0>4(H2<0>)1/5: C, 59,13; H, 5,58; N, 17,23. Funnet: C, 59,27; H, 5,31; N, 17,11.

Eksempel 27

Del A: Fremstilling av 4- carbomethoxy- 5- hydroxymethyl- 2- n-propyl- l-[( 2'- N- trifenylmethyl-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-yl) methyl] imidazol

10,00 g (14,0 mmol, 1 ekv.) 4,5-dicarbomethoxy-2-n-propyl-1-[(2'-N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol (se eksempel 2 6 ) ble oppløst i 50 ml

THF, og en THF-løsning av 7,2 g (28,0 mmol, 2 ekv.) lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid ble tilsatt. Etter 24 timer ble ytterligere 0,5 ekv. reduksjonsmiddel tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 ml methanol, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Kromatografi i 1:1 hexan/ethylacetat til 9:1 ethylacetat/ isopropanol gav 2,16 g av et hvitt, glassaktig materiale. NMR viste en 6:l-blanding av regioisomerer ved imidazol-4,5-stillingene.

NMR (CDC13) (hovedisortier) 6 7,96 (m, 1 H); 7,80 (m,

2 H); 7,39-7,18 (m, 10 H); 7,13 (d, 2 H, J = 9 Hz); 6,95 (m, 6 H); 6,71 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,08 (s, 2 H); 4,57 (d, 2 H, J = 6 Hz); 3,95 (s, 3 H); 3,50 (m, 1 H); 2,55 (t, 2 H, J = 7 HZ); 1,65 (t av g, 2 H, J = 7,7 Hz); 1,62 (H20); 0,89 (t,

3 H, J = 7 Hz). NMR mindre isomernøkkeltopper: 6 5,45 (s,

2 H); 4,84 (m, 2 H); 3,84 (m, 1 H); 3,72 (s, 3 H). Analyse beregnet for C42H38<N>603«(H2O)0/5<:> C, 73,77; H, 5,74; N, 12,29. Funnet: C, 73,54; H, 5,76; N, 12,59.

Del B: Fremstilling av 4- carbomethoxy- 5- hydroxymethyl- 2- n-propyl- 1-[( 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl) methyl] imidazol

Produktet fra del A ble detritylert ved prosedyren beskrevet i eksempel 333 under dannelse av et glassaktig materiale. Krystallisering ble utført ved omrøring i ethylacetat, sm.p. 113-210° viste spaltning.

NMR (DMSO-d6) 6 7,54 (m, 1 H); 7,43-7,28 (m, 3 H); 7,08 (d, 2 H, J = 9 Hz); 6,88 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,30 (s, 2 H); 4,72 (s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 2,48 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,56 (t av g, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,87 (t, 2 H, J = 7 Hz). IR (Nujol) 3206 (br); 1702; 761 cm"<1>. Analyse beregnet for C23H24N6°3* (H20)3,5: C' 55'75'- H> 6,30; N, 16,96. Funnet: C, 55,83; H, 5,71; N, 16,86.

Eksempel 28

Fremstilling av 5- hydroxymethyl- 2- n- propyl- l-[( 2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl) methyl] imidazol- 4- carboxylsyre

Produktet fra eksempel 27 r del A, ble omsatt med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 315, del C. Etter at den vandige fase var surgjort med HC1, ble det resulterende gummiaktige, faste materiale omrørt i den vandige blanding til hvilken ethylacetat var blitt tilsatt. Et hvitt, krystallinsk produkt som var uløselig i begge faser ble dannet. Dette produkt ble filtrert og tørket: sm.p. 250° (mørkt), >275°.

NMR (DMSO-d6) 6 7,73-7,47 (m, 4 H); 7,07 (d, 2 H, J = 9 Hz); 6,98 (d, 2 H, J = 9 Hz); 5,30 (s, 2 H); 4,72 (s, 2 H); 3,5 (H20); 2,44 (t, 2 H, J = 7 Hz); 1,52 (t av g, 2 H, J = 7,7 Hz); 0,85 (t, 3 H, J = 7 Hz). Analyse beregnet for <C>22<H>22<N>6°3<*>(<H>2°)0,25: C' 62,47; H, 5,36; N, 19,87. Funnet: C, 62,63; H, 5,25; N, 19,51.

Anvendelighet

Hormonet angiotensin II (All) produserer utallige biologiske responser (f.eks. vasokonstriksjon) via stimu-lering av dets reseptorer på cellemembraner. Med det formål å identifisere forbindelser, slik som AII-antagonister som er i stand til å interreagere med All-reseptoren, ble en ligand-reseptorbindingsbestemmelse anvendt for den første utsortering. Bestemmelsen ble utført i henhold til metoden beskrevet av Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825

(1974), men med enkelte modifikasjoner. Reaksjonsblandingen inneholdt rotteadrenale cortikale mikrosomer (kilde for AII-reseptor) i tris-buffer og 2 nM <3>H-AII, med eller uten potensiell All-antagonist. Denne blanding ble inkubert i 1 time ved romtemperatur, og reaksjonen ble deretter avslut-tet ved hurtig filtrering og skylling gjennom glassmikro-fiberfilter. Reseptorbundet <3>H-AII innfanget i filteret ble kvantifisert ved scintillasjonstelling. Den inhiberende konsentrasjon (IC50) av potensiell All-antagonist, som gir 50 % fortrengning av totalt spesifikt bundet <3>H-AII, er angitt som et mål for affiniteten av en slik forbindelse for AII-reseptoren.

Den potensielle antihypertensive effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved administrering av forbindelsene til våkne rotter, gjort hypertensive ved ombinding av venstre nyrearterie [Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Denne prosedyre øker blodtrykket ved økning av reninproduksjonen med derpå følgende forhøyning av AII-nivåer. Forbindelsene ble administrert oralt til 100 mg/kg og/eller intravenøst via en kanyle i halsvenen til 10 mg/kg. Arterielt blodtrykk ble kontinuerlig målt direkte via en polygraf. Blodtrykksnivåer etter behandling ble sammenlignet med forbehandlingsnivåer for å bestemme den antihypertensive effekt av forbindelsene.

Forbindelsene angitt i tabell 7 ble testet på samme måte som beskrevet ovenfor, bortsett fra at forbindelsene i testen med hensyn til antihypertensiv effekt i nyrehypertensive rotter ble administrert oralt ved 30 mg/kg og intravenøst ved 3 mg/kg.

1 Signifikant nedsettelse i blodtrykk ved 3,0 mg/kg

eller mindre

2) Signifikant nedsettelse i blodtrykk ved 30 mg/kg eller mindre

NA - Ikke aktive ved 3 mg/kg eller 30 mg/kg testet dose.

Selv om enkelte av de testede forbindelser ikke var aktive oralt, var de aktive intravenøst. Noen få forbindelser (eksempler 327, 327D, 336 og 338) fremkalte ingen signifikant nedsettelse i blodtrykk ved 3 mg/kg intravenøst, men fremkalte en viss nedsettelse ved dette nivå, og det forventes at de vil være aktive

intravenøst ved en høyere dose, eksempelvis 30 mg/kg. NT Ikke testet.

NT<3> Ikke testet ved 30 mg/kg p.o.

Den hypotensive effekt av 2-butyl-4-klor-l-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5-hydroxymethylimidazol-natriumsalt ble sammenlignet før og etter furosemid-administrering til bevisste hunder. Kumulative intravenøse injeksjoner av imidazol ved 0,3-3 mg/kg nedsatte ikke blodtrykket i normotensive bevisste hunder (n = 4, fig. 1), men de var effektive til å inhibere pressorresponsen til All (0,1 ug/kg i.v.) bestemt 10 min. etter dosering (fig. 2). Plasmareninaktivitet (PRA) i disse dyr var 1;5 ± 0,5 ng AI/ml/time. Fire dager senere ble furosemid gitt til tre av disse hunder med 10 mg/kg i.m. 18 og 2 timer før forsøket,og økte PRA til 19,9 ± 7,2 ng Al/ml/time. Imidazol ble deretter gitt kumulativt i.v. ved samme doser og forårsaket en signifikant nedsettelse i blodtrykk på en doseavhengig måte (fig. 1). Det inhiberte også pressorresponsen til All ved to høyere doser (fig. 2). En lignende hypotensiv økning av furosemid ble også observert med captopril ved 0,3 mg/kg i.v. (fig. 2). Disse resultater indikerer at diuretika øker den hypotensive effekt av imidazol AII-blokkerere. En kombinert behandling av disse to klasser av legemidler vil således sannsynligvis øke responsgraden på behandling blant hypertensive pasienter.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk 5 aktive forbindelser av formel (I): hvori R<4> er -CO^<11>;20 r<6> er alkyl med 2 til 10 carbonatomer; R<7> er Cv<F>2v+1 hvori v = 2-6, C6F5, -COR<16>, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 carbonatomer eller fenyl; R<8> er R1<1> er H eller fenyl; R<13> er -C02H, -NHS02CF3, eller R1<6> er H eller OR17; R<17> er H eller alkyl med 1 til 6 carbonatomer; og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser; forutsatt at minst én av R<7> og R<8> er valgt fra følgende:R<7> er Cv<F>2v+1 hvori v = 2-6; C6<F>5, -COR<16>, eller fenyl, rettkjedet alkyl med 1-6 carbonatomer; R<8> erkarakterisert ved at a) et imidazolderivat av formel JL bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2a i et løsningsmiddel i nærvær av en base eller en syreutvasker, under dannelse av et benzylimidazol av formel 3a: hvori hver av R<5>, R7 og R<8> er stabil under reaksjonsbetingelsene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er CN; og at angitte forbindelse av formel 3a hvori R<18> er CN, bringes i kontakt med natriumazid og ammoniumklorid, 1) angitte forbindelse av formel 3a hvori R<18 >er CN, bringes i kontakt med trialkylstannylazid; etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; eller b) et imidazolderivat av formel 1. bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2b i et løsningsmiddel i nærvær av en base eller en syreutvasker, under dannelse av et benzylimidazol av formel 3b: hvori hver av R<6>, R7 og R<8> er stabil under reaksjonsbetingelsene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er CC^-Ci-C6-alkyl; og at forbindelsene av formel 3b bringes i kontakt med et alkali under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er COOH; eller c) et imidazolderivat av formel 1. bringes i kontakt med et benzylderivat av formel 2c i et løsningsmiddel i nærvær av en base, under dannelse av et benzylimidazol av formel 3c: hvori hver av R<6>, R<7> og R<8> er stabil under reaksjonsbetingelsene og er en gruppe som definert ovenfor, og hvori X<1> er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy; R<18> er N02; og at angitte forbindelse av formel 3c bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5_ hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til en aminogruppe; og at forbindelsene av formel 5_ bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse med formel I hvori R<13> er NH2S02CF3; d) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er -CH20-fenyl, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH2OH bringes i kontakt med fenol i vannfri tilstand i nærvær av en sterk syre eller en Lewis-syre, etterfulgt av forsåpning av enhver -C02R<17>-gruppe samtidig dannet eller tilstedeværende i formel (I); og e) for dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er -CH2OH, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH20-fenyl, bringes i kontakt med et vandig, surt medium; og f) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er -CHO, at produktet av formel (I) hvori R<8> er -CH2. OH, bringes i kontakt med et oxydasjonsmiddel; og g) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er triazol og R<13> er tetrazol, at en forbindelse av formel 3a hvori R<18> er CN og R<8> er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C( S02Ph) (C02-alkyl); og 1) at angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C( S02Ph) (C02-alkyl), bringes i kontakt med natriumazid i nærvær av en base, under dannelse av en tilsvarende forbindelse hvori R<8> er triazol; og 2) at angitte forbindelse hvori R<8> er triazol og hvori R<18> er CN, bringes i kontakt med natriumazid og ammoniumklorid; alternativt 3) angitte forbindelse av formel 3a hvori R<8 >er triazol og R<18> er CN, bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4 hvori R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, og at angitte forbindelse av formel 4 bringes i kontakt med en vandig syre; og h) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er triazol og R<13> er COOH, at en forbindelse av formel 3b hvori R<18> er C02-<C>1-C6-alkyl og R<8> er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C(S02Ph)(C02-alkyl); og 1) angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C(S02Ph) (C02-alkyl), bringes i kontakt med natriumazid, under dannelse av en tilsvarende forbindelse hvori R<8> er triazol; og 2) angitte forbindelse av formel 3b hvori R<8 >er triazol og R<18> er COj-Cj-Cg-alkyl, bringes i kontakt med et alkali; og i) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er triazol og R13 er NH2S02CF3, at en forbindelse av formel 3c hvori R<18> er N02 og R<8> er -CHO, bringes i kontakt med et alkylbenzensulfonylacetat, med eller uten base, for derved å omdanne -CHO av R<8> til -CH=C(S02Ph)(C02-alkyl); og 1) angitte forbindelse hvori -CHO-gruppen av R<8> nå er omdannet til -CH=C(S02Ph) (C02-alkyl), bringes i kontakt med natriumazid, under dannelse av en tilsvarende forbindelse av formel 3c hvori R<8> er triazol; og 2) angitte forbindelse av formel 3c hvori R<8 >er triazol og R18 er N02, bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5 hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel 5_ bringes i kontakt med trifluormethan-sulf onsyreanhydr id i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3; j) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7>, R8 og R<13> er -C02H, at produktet av formel 3b hvori R<7 >og R<8> er -C02R17, R17 er alkyl, og R18 er COj-C^Cg-alkyl, bringes i kontakt med et alkali; k) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R7 og R<8> er -C02H og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -C02R17, R<17> er alkyl, og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; og 1) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> og R<8> er -C02R17, R<17> er alkyl, og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -C02H og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, kokes under tilbakeløpskjøling i R<17>0H; og m) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> er -C02R17, R<8> er -CH2OH og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R7 og R<8> er -C02<R17>, R<17> er alkyl og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, bringes i kontakt med et sterisk hindret hydridreduksjonsmiddel, etterfulgt av behandling med en alkohol; og 1) kontaktes med en alkohol R<17>OH, eller eventuelt 2) kontaktes med vandig syre, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> er -C02H, R<8> er -CH2OH, og R<13> er tetrazol; og n) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 3a hvori R<8> er -CH2OH og R<18> er CN, bringes i kontakt med thionylklorid, for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er CN og R<8> er bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trif enylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; o) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er COOH, at produktet av formel 3b hvori R<8> er -CH2OH og R<18> er C02-C1-C6-alkyl, bringes i kontakt med thionylklorid; for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse ytterligere bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) forbindelsen hvori R<18> er C02-C1-C6-alkyl, og R<8> er bringes i kontakt med et alkali; etterfulgt av justering av pH på blandingen til en verdi i området pH 3-7; p) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er at produktet av formel 3c hvori R<8> er -CH2<O>H og R<18> er N02, bringes i kontakt med thionylklorid, for derved å omdanne -CH2OH av R<8> til -CH2C1, og at angitte forbindelse ytterligere bringes i kontakt med (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) at forbindelsen hvori R<18> er N02-alkyl, og R<8> er bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5_ hvori nitrogruppen av R<18> er omdannet til en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel 5_ bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3; q) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 3a hvori R<8> er -COR<16>, hvor R<16> er -OR<17> og R<17> er alkyl, og hvor R<18> er CN, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er CN og R<8> er bringes i kontakt med trialkylstannylazid, etterfulgt av omsetning med trifenylmethylklorid og en base, under dannelse av en forbindelse av formel 4; og for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<18> er N-trif enylmethyltetrazol, bringes i kontakt med en vandig syre; r) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er og R13 er COOH, at produktet av formel 3b hvori R<8> er -COR<16>, hvor R<16> er -OR<17> og R<17> er alkyl, og R<18> er C02-<C>1-C6-alkyl, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxyfenyl)piperazin; og 1) angitte forbindelse hvori R<18> er CO^Ci-Cg- alkyl, og R<8> er bringes i kontakt med et alkali, etterfulgt av justering av pH på blandingen til en verdi i området pH 3-7; s) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<8> er cg R 13 er NH2S02CF3, at produktet av formel 3c hvori R<8> er -COR16, R<16> er -OR17, R<17> er alkyl, og R<18> er N02, bringes i kontakt med et metallsalt, slik som lithium eller natrium av (2-methoxy-fenyl )piperazin; og 1) angitte forbindelse av formel 3c hvori R<18 >er N02, bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel 5. hvori nitrogruppen av R<18 >er omdannet til en aminogruppe; og at angitte forbindelse av formel 5_ bringes i kontakt med trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærvær av en base, under dannelse av en forbindelse av formel (I) hvori R<13> er NH2S02CF3; t) for fremstilling av en forbindelse av formel (I) og R<13> er tetrazol, at produktet av formel 4 hvori R<8> er og R<18> er N-trifenylmethyltetrazol, hydrolyseres.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> er Cv<F>2v+1 hvori v = 2 til 6, eller C6F5, og farmasøytisk- akseptable salter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra følgende: 2-propyl-4-pentafluorethyl-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bif enyl-4-yl) methyl] -5 - (hydroxymethyl) - imidazol, 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bif enyl-4-yl) methyl] imidazol-5-carboxylsyre, 2-propyl-4-pentafluorethyl-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl )methyl] imidazol-5-carboxaldehyd, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<7> er -COR<16>, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R7 er fenyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.