SK285562B6

SK285562B6 - Kryštálová modifikácia C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S- 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylovej, spôsob jej výroby a jej použitie

Info

Publication number: SK285562B6
Application number: SK1195-2001A
Authority: SK
Inventors: Hubert Rast; Thomas Himmler
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2007-03-01
Also published as: DE50000700D1; ES2181644T3; PT1155018E; HK1044948B; NZ513750A; IL144702A; TR200102434T2; KR20010089630A; EP1155018B1; DK1155018T3; CN1191253C; NO20014061L; PL349368A1; NO320191B1; UA70356C2; ZA200106289B; WO2000052009A1; HK1044948A1; AU763003B2; RU2248356C2

Abstract

Je opísaná definovaná kryštálová modifikácia kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8- yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej vzorca (I), spôsob jej výroby a jej použitie v antibakteriálnych farmaceutických prípravkoch. Uvedená kryštálová modifikácia je odlišná od iných kryštálových modifikácií kyseliny8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8- yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej svojím charakteristickým práškovým röntgenovým difraktogramom a svojím diferenciálnym termodiagramom.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka definovanej kryštálovej modifikácie kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsobu jej výroby a jej použitia vo farmaceutických prípravkoch.

Doterajší stav techniky

Kyselina 8-kyano-1 -cyklopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej vzorca (I)

sa v nasledujúcom označuje ako CCDC.

CCDC je známa z DE-A 19 633 805 alebo zPCT-prihlášky 97 903 260.4. Podľa týchto publikácií sa vyrába reakciou kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánom v zmesi z dimetylformamidu a acetonitrilu za prítomnosti pomocnej bázy. Po zmiešaní s vodou extrahuje dichlórmetánom a izoluje sa odstránením extrakčného činidla. Získa sa pritom prášok, ktorý nemá žiadnu významnú kryštálovú modifikáciu. Prášok je skôr z väčšej časti amorfný a môže obsahovať zmesi rôznych kryštálových modifikácií. Keď má nastať prípad jednotnej kryštálovej modifikácie, je nejasné, ako sa môže extrahovať a definovane získať. Na výrobu liečiv je však predpokladom, že pre účinnú látku, ktorá sa môže vyskytovať v rôznych kryštálových modifikáciách, je jednoznačne uvedené, v ktorej kryštálovej modifikácii sa na výrobu prostriedku používa.

Sčasti amorfný prášok, ktorý sa získa uvedeným spôsobom výroby, je navyše hygroskopický. Amorfné pevné látky a k tomu ešte hygroskopické pevné látky, sú však pri galenickom spracovaní zle manipulovateľné, lebo majú napríklad malú sypkú hustotu a zlé vlastnosti pri tečení. Okrem toho sú na manipuláciu s hygroskopickými pevným látkami potrebné špeciálne spracovateľské techniky a zariadenia, aby sa dosiahli reprodukovateľné výsledky, napríklad so zreteľom na obsah účinnej látky alebo na stabilitu produkovaných pevných prípravkov.

Úlohou predloženého vynálezu teda je vyrobenie kryštalickej formy definovanej modifikácie CCDC, ktorá by bola na základe svojich fyzikálnych vlastností, obzvlášť svojich kryštálových vlastností, dobre spracovateľná v galenických prípravkoch.

Podstata vynálezu

Uvedená úloha bola vyriešená podľa predloženého vynálezu vyrobením novej, kryštalickej formy CCDC, ktorá je ďalej označovaná ako modifikácia C.

Predmetom predloženého vynálezu je teda kryštalická modifikácia C CCDC, ktorá sa vyznačuje tým, že má rontgenový práškový difŕaktogram s reflexnými polohami (2 théta), uvedenými v nasledujúcej tabuľke 1, vysokej a strednej intenzity (> 15 % relatívnej intenzity).

Tabuľka 1

Práškový rôntgenový difŕaktogram CCDC modifikácie C

Charakteristický práškový rôntgenový difŕaktogram modifikácie C je tiež uvedený na obr. 1.

Modifikácia C CCDC podľa predloženého vynálezu sa okrem toho odlišuje v rade ďalších vlastnosti od iných foriem CCDC. Tieto vlastnosti môžu jednotlivo alebo spoločne s ostatnými parametrami slúžiť na charakterizáciu modifikácie C CCDC podľa predloženého vynálezu.

CCDC modifikácia C sa okrem iného vyznačuje tým, že má teplotu topenia, zistenú pomocou diferenciálnej termoanalýzy (DTA), 235 °C až 237 °C. Charakteristický diferenciálny termodiagram je uvedený na obr. 2.

CCDC modifikácia C sa ďalej vyznačuje tým, že je získateľná pomocou ďalej uvedeného spôsobu výroby. Kryštálová modifikácia C CCDC sa získa tak, že sa CCDC neznámej modifikácie alebo amorfnej CCDC skladuje viac dni pri teplote miestnosti pri relatívnej vzdušnej vlhkosti aspoň 92 % tak dlho, dokiaľ už nenastáva žiaden prírastok hmotnosti, takto získaný vodu obsahujúci produkt sa suší a nakoniec sa zahreje na teplotu, ktorá leží nad teplotou premeny.

Sušenie vodu obsahujúceho produktu sa môže vykonávať pomocou bežných metód. Vodu obsahujúci produkt sa môže napríklad sušiť vo vákuu pri zvýšenej teplote. Je tiež možné uskutočňovať sušenie za prítomnosti obvyklých sušiacich prostriedkov, ako je napríklad oxid fosforečný.

Teplota, potrebná na premenu vysušenej vzorky na modifikáciu C, sa môže určiť pomocou DTA vysušenej substancie. Spravidla leží v rozpätí 150 °C až 180 °C.

CCDC kryštálovej modifikácie C je prekvapivo stabilné a nepremieňa sa ani pri dlhšom skladovaní na inú kryštálovú modifikáciu alebo amorfnú formu. Z tohto dôvodu je výborne vhodná na výrobu tabliet alebo iných pevných prípravkov. Svoju stabilitu prepožičiava týmto prípravkom požadovanou dlhotrvajúcou skladovacou stabilitou. S kryštálovou modifikáciou C sa môžu teda vyrobiť definované a cielene stabilne pevné prípravky CCDC.

CCDC kryštálovej modifikácie C je výborne účinná proti patogénnym baktériám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Jej aplikačná oblasť zodpovedá oblasti CCDC.

Rôntgenový práškový difŕaktogram na charakterizáciu kryštálovej modifikácie C CCDC bol získaný pomocou prístroja Transmissions-Diffraktometer STADI-P s miestne citlivým detektorom (PSD2) firmy Stoe.

Teplota topenia diferenciálnej termoanalýzy bola získaná s použitím prístroja DSC 820 firmy Mettler-Toledo.

Pritom sa vzorka CCDC kryštálovej modifikácie C zahrievala v hliníkovom tégliku na vzduchu pri 10 K/min.

Infračervené spektrum bolo získané pomocou pristroja

881 firmy Perkin-Elmer v Kbr.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 Charakteristický práškový rôntgenový difraktogram modifikácie C kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, obr. 2 charakteristický diferenciálny termodiagram modifikácie C kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, obr. 3 infračervené spektrum modifikácie C kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, obr. 4 práškový rôntgenový difraktogram látky pripravenej podľa porovnávacieho príkladu, obr. 5 práškový rôntgenový difraktogram látky pripravenej podľa príkladu 1, obr. 6 práškový rôntgenový difraktogram ďalšej látky pripravenej podľa príkladu 1, obr. 7 diferenciálny termodiagram ďalšej látky pripravenej podľa príkladu 1.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález, bez toho, aby ho obmedzovali. V nasledujúcich príkladoch uvedené systémy rozpúšťadla/bázy sú obzvlášť výhodné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad

Zmes 3,07 g kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 1,39 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonánu, 2,24 g 1,4-diazabicyklo[2.2.0]oktánu (DABCO), 2,95 ml dimetylformamidu a 29,5 ml acetonitrilu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom pri teplote kúpeľa 60 °C na rotačnej odparke zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml vody. Hodnota pH tohto roztoku sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 7 a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa trikrát vytrepe vždy 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparke pri teplote kúpeľa 60 °C. Získa sa takto 2,4 g svetlohnedej pevnej látky, ktorá má rôntgenový práškový difraktodiagram, uvedený na obr. 4, a preto je z väčšej časti amorfný.

Príklad 1

1012 g kyseliny 7-chlór-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa vloží do zmesi 3300 ml etylalkoholu, 1980 ml N-metylpyrolidonu a 534 g Hiinnigovej bázy. Táto zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom a prikvapká sa 459 g (1 S,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonánu. Po ukončení prikvapkávania sa reakčná zmes mieša ešte počas 3 hodín za varu pod spätným chladičom, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odsaje a premyje sa celkom 1800 ml etylalkoholu.

Získaná pevná látka sa suspenduje v zmesi 4650 ml etylalkoholu a 41 g Hiinnigovej bázy a táto suspenzia sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá schladiť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odsaje, premyje sa celkom 1000 ml etylalkoholu a suší sa pri teplote v rozpätí 60 °C až 70 °C vo vákuu sušiarne až do konštantnej hmotnosti. Získa sa takto 1130 g béžovej pevnej látky, ktorá má práškový rôntgenový difraktogram, znázornený na obr. 5.

500 mg podľa tohto predpisu získanej pevnej látky sa skladuje pri teplote miestnosti počas 11 dní pri relatívnej vzdušnej vlhkosti 95 % (nastavené nasýteným roztokom hydrogenfosforečnanu sodného x 12 H₂O vo vode na dne). Získa sa takto 695 mg produktu.

200 mg takto získanej pevnej látky sa suší počas 24 hodín pri teplote 100° C vo vákuovej sušiarni nad oxidom fosforečným. Získa sa takto 134 mg pevnej látky, ktorá je podľa práškového rontgenového difraktogramu (obr. 6) v podstate amorfná a má DTA, znázornenú na obr. 7.

mg takto získanej pevnej látky sa zahrieva počas 2 hodín pod dusíkovou atmosférou na teplotu 180 °C. Získa sa takto 27 mg pevnej látky, ktorá má práškový rôntgenový difraktogram, znázornený na obr. 1, diferenciálny termodiagram, znázornený na obr. 2 a infračervené spektrum, znázornené na obr. 3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej modifikácie C, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový práškový difraktogram s nasledujúcimi reflexným polohami (2 théta) vysokej a strednej intenzity

2. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej modifikácie C, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový práškový difraktogram s nasledujúcimi reflexnými polohami (2 théta) vysokej a strednej intenzity a teplotu topenia, zistenú pomocou DTA, 235 °C až 237 °C.

3. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej modifikácie C, podľa niektorého z nárokov 1 a 2, získateľná tak, že sa CCDC neznámej modifikácie alebo amorfná CCDC vystaví relatívnej vzdušnej vlhkosti aspoň 92 %, až kým nedochádza k prírastku hmotnosti, produkt sa potom usuší a nakoniec sa zahreje na teplotu nad teplotou premeny.

4. Spôsob výroby kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(1 S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l ,4-di3 hydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej modifikácie C, podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová neznámej modifikácie alebo amorfná kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vystaví relatívnej vzdušnej vlhkosti aspoň 92 %, až kým nedochádza k prírastku hmotnosti, produkt sa potom usuší a nakoniec sa zahreje na teplotu nad teplotou premeny.

5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje okrem obvyklých pomocných látok a nosičov kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú modifikácie C podľa niektorého z nárokov 1 až 3.

6. Použitie kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej modifikácie C podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv.

7. Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonán-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová modifikácie C podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na použitie ako antibakteriálny prostriedok.