SK11942001A3 - Kryštálová modifikácia d kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7- (1s,6s-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsob jej výroby a jej použitie - Google Patents

Description

Vynález sa týka definovanej kryštálovej modifikácie kyseliny 8-kyano-1cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, spôsobu jej výroby a jej použitia vo farmaceutických prípravkoch.

Doterajší stav techniky

Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca I

sa v nasledujúcom označuje ako CCDC.

CCDC je známa z DE-A 19 633 805 alebo z PCT-prihlášky 97 903 260.4. Podľa týchto publikácií sa vyrába reakciou kyseliny 7-chlór-8-kyano-1cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej s (1S, 6S)-2,8diazabicyklo-[4.3.0]nonanom v zmesi z dimetylformamidu a acetonitrilu za prítomnosti pomocnej bázy. Po zmiešaní s vodou sa CCDC z vody extrahuje dichlórmetánom a izoluje sa odstránením extrakčného činidla. Získa sa pri tom prášok, ktorý nemá žiadnu významnú kryštálovú modifikáciu. Prášok je skôr z väčšej časti amorfný a môže obsahovať zmesi rôznych kryštálových modifikácii. Keď má nastať prípad jednotnej kryštálovej modifikácie, je nejasné, ako sa môže extrahovať a definovane získať. Na výrobu liečiv je však

31771/H predpokladom, že pre účinnú látku, ktorá sa môže vyskytovať v rôznych kryštálových modifikáciách, je jednoznačne uvedené, v ktorej kryštálovej modifikácii sa na výrobu prostriedku používa.

Z časti amorfný prášok, ktorý sa získa vyššie uvedeným spôsobom výroby, je navyše hygroskopický. Amorfné pevné látky a navyše ešte hygroskopické pevné látky, sú však pri galenickom spracovaní zle manipulovateľné, lebo majú napríklad nízku sýpnu hustotu a zle vlastnosti pri tečení. Okrem toho sú na manipuláciu s hygroskopickými pevnými látkami potrebné špeciálne spracovateľské techniky a zariadenia, aby sa dosiahli reprodukovateľné výsledky, napríklad so zreteľom na obsah účinnej látky alebo na stabilitu produkovaných pevných prípravkov.

Úlohou predloženého vynálezu teda je vyrobenie kryštalickej formy definovanej modifikácie CCDC, ktorá by bola na základe svojich fyzikálnych vlastnosti, obzvlášť svojich kryštalických vlastností, dobre spracovateľná v galenických prípravkoch.

Podstata vynálezu

Vyššie uvedená úloha bola vyriešená podľa predloženého vynálezu vyrobením novej, kryštalickej formy, ktorá je ďalej označovaná ako modifikácia D.

Predmetom predloženého vynálezu je teda kryštalická modifikácia D CCDC, ktorá sa vyznačuje tým, že má rôntgenový práškový difraktogram s reflexnými polohami (2 téta), uvedenými v nasledujúcej tabuľke, vyššej a strednej intenzity (>30 % relatívnej intenzity).

31771/H ··

Tabuľka 1

Práškový rôntgenový difraktogram CCDC modifikácia D

Θ (2 téta)

7,6

9.5

12,8

14.2

17.5

19.3

19.5

20.4

21,8

22.6

25,2

27.5

Práškový rôntgenový difraktogram modifikácie D je tiež uvedený na obr.

1.

Modifikácia D CCDC podľa predloženého vynálezu sa okrem toho líši v rade ďalších vlastností od iných foriem CCDC. Tiež tieto vlastnosti môžu jednotlivo alebo spoločne s ostatnými parametrami slúžiť na charakterizáciu modifikácie D CCDC podľa predloženého vynálezu.

CCDC modifikácia D sa vyznačuje tým, že má teplotu topenia, zistenú pomocou diferenciálnej termoanalýzy (DTA), 261 °C až 265 °C.

Charakteristický diferenciálny termodiagram je uvedený na obr. 2.

CCDC modifikácia D sa vyznačuje tým, že má infračervené spektrum, merané v KBr, aké je uvedené na obr. 3.

31771/H ·· · ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· · · ·· · · • ···· · · ·· ··· · • t ······

Kryštálová modifikácia D CCDC sa získa tak, že sa CCDC neznámej modifikácie alebo amorfnej CCDC rozpustí vo vode v koncentrácii 1 až 3 % hmotnostných, tento roztok sa nechá stáť, dokiaľ sa nevyzráža pevná látka, táto pevná látka sa odfiltruje, získaný vodu obsahujúci produkt sa usuší a potom sa zahreje na teplotu, ktorá leží nad teplotou premeny.

Sušenie vodu obsahujúceho produktu sa môže uskutočňovať pomocou bežných metód. Vodu obsahujúci produkt sa môže napríklad sušiť vo vákuu pri zvýšenej teplote. Je tiež možné uskutočňovať sušenie za prítomnosti obvyklých sušiacich prostriedkov, ako je napríklad oxid fosforečný.

Teplota, potrebná na premenu vysušenej vzorky na modifikáciu D, sa môže určiť pomocou DTA vysušenej substancie. Spravidla leží v rozmedzí 130 °C až 160 °C.

CCDC kryštálovej modifikácie D je prekvapivo stabilná a nepremieňa sa ani pri dlhšom skladovaní na inú kryštálovú modifikáciu alebo amorfnú formu. Z tohto hľadiska je výborne vhodná na výrobu tabletiek alebo iných pevných prípravkov. Svojou stabilitou prepožičiava týmto prípravkom požadovanú dlhotrvajúcu skladovaciu stabilitu. S kryštálovou modifikáciou D sa môžu teda vyrobiť definované a cielene stabilné pevné prípravky CCDC.

CCDC kryštálovej modifikácie D je výborne účinná proti patogénnym baktériám v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny. Jej aplikačná oblasť zodpovedá oblasti CCDC.

Rontgenový práškový difraktogram pre charakterizáciu kryštálovej modifikácie D CCDC bol získaný pomocou prístroja TransmissionsDiffraktometer STADI-P s miestne citlivým detektorom (PSD2) firmy Stoe.

Teplota topenia diferenciálnej termoanalýzy bola získaná za použitia prístroja DSC 820 firmy Mettler-Toledo. Pri tom sa vzorka CCDC kryštálovej modifikácie D zahrievala v hliníkovom tégliku na vzduchu pri 5 K/min.

Infračervené spektrum bolo získané pomocou prístroja 881 firmy PerkinElmer v KBr.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález, bez toho aby ho obmedzovali. V nasledujúcich príkladoch uvádzané systémy rozpúšťadla/bázy sú obzvlášť výhodné.

31771/H ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • ·· • · · · · •· • · · ·· ·· · • ··· « «· • · ·· • ·· ·····

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad

Zmes 3,07 g kyseliny 7-chlór-8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-

4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 1,39 g (1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu,

2,24 g 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO), 29,5 ml dimetylformamidu a

29,5 ml acetonitrilu sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom pri teplote kúpeľa 60 °C na rotačnej odparke zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml vody. Hodnota pH tohto roztoku sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 7 a pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa trikrát vytrepe vždy 20 ml dichlórmetáne. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparke pri teplote kúpeľa 60 °C. Získa sa takto 2,4 g svetlo hnedej pevnej látky, ktorá má rontgenový práškový difraktodiagram, uvedený na obr. 4 a preto je z väčšej časti amorfná.

Príklad 1

1012 g kyseliny 7-chlór-8-kyan-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej sa predloží do zmesi 3300 ml etylalkoholu, 1980 ml Nmetylpyrolidónu a 534 g H8nnigovej bázy. Táto zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom a prikvapká sa 459 g (1S,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po ukončení prikvapkávania sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 3 hodín za varu pod spätným chladičom, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odsaje a premyje sa celkom 1800 ml etylalkoholu.

Získaná pevná látka sa suspenduje v zmesi 4650 ml etylalkoholu a 41 g

Hunnigovej bázy a táto suspenzia sa zahrieva po dobu 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa nechá schladiť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odsaje, premyje sa celkom 1000 ml etylalkoholu a suší sa pri teplote v rozmedzí 60 °C až 70 °C vo vákuovej sušiarni až do konštantnej hmotnosti.

Získa sa takto 1130 g béžovej pevnej látky, ktorá má práškový rontgenový

31771/H

• ·	•	··	··		··
• ·	•	•	•	•	•	•	•
•	• ·	•	•	··		• ·
•	····	• ·	•	•	•	• ·	•
•	•	• ·	•	•	•	•
····	•	··	• ·		··

difraktogram, znázornený na obr. 5.

Zo 450 g tejto pevnej látky a 29450 g dvakrát destilovanej vody sa vyrobí

1,5 % (w/w) vodný roztok, ktorý sa filtruje cez filter 0,2 pm, aby sa odstránili prípadné nerozpustné častice. Potom sa tento roztok skladuje po dobu 4 týždňov pri teplote miestnosti za zamedzenia prístupu svetla v kanistroch z polyetylénu. Po tejto dobe sa vyzrážaná pevná látka odfiltruje cez filter 0,8 pm a suší sa cez noc pri teplote 75 °C.

Získajú sa takto 2 g pevnej látky, ktorá je podľa práškového rôntgenového difraktogramu prevažne amorfná (obr. 6) a vykazuje DTA, znázornené na obr. 7.

mg takto získanej pevnej látky sa zahrieva po dobu 2 hodín pod dusíkovou atmosférou na teplotu 160 °C. Získa sa takto 28 mg pevnej látky, ktorá má práškový róntgenový difraktogram, znázornený na obr. 1, diferenciálny termodiagram, znázornený na obr. 2 a infračervené spektrum, znázornené na obr. 3.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej modifikácie D, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový práškový difraktogram s nasledujúcimi reflexnými polohami (2 téta)vyššej a strednej intenzity
2. 2 Θ (2 téta)

   7,6

   9.5

   12,8

   14.2

   17.5

   19.3

   19.5

   20.4

   21,8

   22.6

   25,2

   27.5 a teplotu topenia, zistenú pomocou DTA, 261 °C až 265 °C.

   2. Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej

   31771/H ·· · ·· - . . ··· · ·· · íl ··· · · ·· . í 1 • ······ · · · · · · • · ···· ·· ···· · ·· ·· ·· modifikácie D, vyznačujúca sa tým, že má róntgenový práškový difraktogram s nasledujúcimi reflexnými polohami (2 téta)vyššej a strednej intenzity

   2 Θ (2 téta)

   7,6

   9.5

   12,8

   14.2

   17.5

   19.3

   19.5

   20.4

   21,8

   22.6

   25,2

   27.5 a teplotu topenia, zistenú pomocou DTA, 261 °C až 265 °C.
3. 3. Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (CCDC) kryštálovej modifikácie D, získateľná tak, že sa CCDC neznámej modifikácie alebo amorfná CCDC rozpustí vo vode na koncentráciu 1 až 3 % hmotnostné, po nejakej dobe vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, vysuší a zahreje sa na teplotu nad teplotou premeny.
4. 4. Spôsob výroby CCDC modifikácie D, vyznačujúci sa tým, že sa CCDC neznámej modifikácie alebo amorfná CCDC rozpustí vo vode na

   31771/H ·· koncentráciu 1 až 3 % hmotnostné, po nejakej dobe vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, vysuší a zahreje sa na teplotu nad teplotou premeny.
5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje okrem obvyklých pomocných látok a nosičov CCDC modifikáciu D podľa niektorého z nárokov 1 a 2.
6. 6. Použitie CCDC modifikácie D podľa niektorého z nárokov 1 a 2 na výrobu liečiv.
7. 7. Použitie CCDC modifikácie D podľa niektorého z nárokov 1 a 2 v antibakteriálnych činidlách.