SK283554B6 - Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva, zariadenie na vykonávanie tohto spôsobu a aglomeráty vyrobené týmto spôsobom - Google Patents
Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva, zariadenie na vykonávanie tohto spôsobu a aglomeráty vyrobené týmto spôsobom Download PDFInfo
- Publication number
- SK283554B6 SK283554B6 SK392-96A SK39296A SK283554B6 SK 283554 B6 SK283554 B6 SK 283554B6 SK 39296 A SK39296 A SK 39296A SK 283554 B6 SK283554 B6 SK 283554B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- agglomerates
- finely divided
- screen
- sieve
- size
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 26
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 8
- 238000005245 sintering Methods 0.000 claims description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004513 sizing Methods 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000009704 powder extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva s veľkosťou častíc menšou než 10 um a zlými tokovými vlastnosťami, s cieľom získať aglomeráty liečiva, ktoré sú voľne tečúce a ktoré sú po rozpade schopné znovu poskytnúť jemne delené práškové liečivo, ktorého podstata spočíva v tom, že a) jemne delené práškové liečivo s veľkosťou častíc menšou ako 10 um sa aglomeruje zavedením liečiva na sito a prechodom liečiva otvormi sita na získanie aglomerátov, potom sa b) získané aglomeráty sféronizujú na získanie aglomerátov, ktoré sú sférickejšie, hustejšie a kompaktnejšie než aglomeráty získané po aglomerácii v stupni a) a následne sa c) aglomeráty triedia na získanie jednotnej veľkosti aglomerátov vo finálnom produkte. Opísané je aj zariadenie na uskutočnenie tohto spôsobu a aglomeráty liečiva získané týmto spôsobom.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu a zariadenia na výrobu prášku, obsahujúceho častice, s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm, voľne tečúcich, prinútením častíc tvorili aglomeráty·
Prášky, obsahujúce veľmi malé častice, sú bežne dostupné v inhalačnej terapii, kde je veľkosť častíc nanajvýš dôležitá. Priemer častíc, ktoré sa inhalujú, musí byť menšia ako 10 pm z dôvodu dosiahnutia zodpovedajúcej penetrácie častíc do bronchiálnej oblasti pľúc.
Najjemnejšie rozdelené liečivá, ako sú mikronizované prášky, sú ľahké, prašné a pápematé a často spôsobujú problémy počas manipulácie, spracovania a skladovania. Pri časticiach, ktoré majú priemer menší ako 10 pm sú van der Wahlsove sily vo všeobecnosti menšie ako gravitačná sila a následkom toho je materiál kohézny. Častice majú sklon adherovať navzájom a vytvárať nedefinované aglomeráty. Takéto prášky majú veľmi zlé vlastnosti voľného toku, ktoré často spôsobujú, že manipulácia s nimi a presné odmeriavanie je problematickým.
Jednou možnou metódou ako tieto prášky urobiť voľne tečúcimi alebo aspoň zlepšiť ich tokové vlastnosti, je prinútiť ich, aby riadeným spôsobom primáme častice vytvárali častice väčšie, aglomeráty. Nedefinované aglomeráty sa tvoria náhodne pri manipulácii s týmto jemne rozdeleným práškom, napríklad počas skladovania, dopravy, preosievania, triedenia, miešania alebo mletia.
Je bežne známe, že sférické aglomeráty voľne tečú, balia sa ľahko a jednotne, majú ideálnu formu na poťahy a zvyčajne sa preto používajú v liekových formuláciách.
Tok veľmi kohéznych práškov sa môže zlepšiť vibráciou indukovanou aglomeráciou. V závislosti od typu prášku sa pridáva kvapalina (často voda) alebo pevné spájadlá počas aglomerácie, ale je tiež možné aglomerovať bez spájadiel.
Spôsob aglomerácie sa v zásade dá aplikovať na všetky materiály, zahŕňajúce zmesi rôznych práškov. Akýkoľvek prášok, za podmienky, že je dostatočne jemný, sa môže granulovať alebo peletizovať bez spájadla, systematickým miešaním alebo valcovaním časticového materiálu.
Aglomerované prášky obsahujú relatívne veľké, hustejšie a kompaktnejšie sféry, ktoré majú normálne tokové vlastnosti, ale súčasne by sféry mali mať dostatočne nízku vnútornú koherenciu na rozpad do malých primárnych častíc liečiva s terapeuticky účinnou veľkosťou počas inhalácie v inhalačnom zariadení.
Inhalačný spôsob podania umožňuje, aby dávka bola doručená priamo do dýchacích ciest. Pri tomto type podania sa môže podať malá dávka a tým minimalizovať nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré sa napríklad môžu vyskytovať, ak substancia končí v inej časti tela, napríklad gastrointestinálnom trakte alebo oro-laryngálnom trakte.
Doterajší stav techniky
Spôsoby riadenej aglomerácie sú v odbore dobre známe. Napríklad Claussen a Petzow (Joumal of Materials Technology, zv. 4 (3), 148 - 156 (1973)) opísali metódu suchej aglomerácie, kde sa zámerne nepridávajú žiadne spájadlá na prípravu sfér v rozsahu veľkosti 0,1 až 3 mm pri preklápaní vo valci preklápanom v uhle k horizontálnej osi rotácie. Podľa autorov vyžaduje suchý aglomeračný proces jadrá na účely naštartovania, ale väčšinou všetky prášky obsahujú prirodzené aglomeráty, ktoré pôsobia ako jadrá. Je tu tiež uvedené, žc aglomeráty z bežne používaných zariadení, ako je rotačný bubon alebo granulačná panva, tvoria širokú distribúciu aglomerátov, takže je ne vyhnutné časté preosievame. Vytvorený produkt má často zlú sféricitu a nízku hustotu.
US-A 5 143 126 opisuje vibračný dopravník na tvorbu tečúcich aglomerátov z predtým zle tečúceho jemne zrnitého prášku pri použití metódy, kedy sa zle tečúci prášok podrobí mechanickému vibračnému stupňu pred transportom a dávkovaním.
GB-A 1 569 611 opisuje spôsob aglomerácie liečiva do mäkkých peliet. V tomto procese sa ako spájadlo použije vlhkosť pri extrúzii cez sito za tvorby aglomerátov.
GB-A 2 187 952 opisuje spôsob, v ktorom je kryštalický ibuprofén skompaktnený miesením pri dopravovaní dopravníkovými závitovkami extrudéra. Získané aglomeráty môžu tiež prechádzať cez extrudérovú dosku pripevnenú na koniec extrudéra.
EP-A-0490 649 opisuje laboratórny postup na získanie mäkkých peliet. V tomto procese sa použili sitá s veľkosťou otvorov medzi 210 a 500 mikrometrov. Na pretlačenie prášku cez sito sa použil paletový nôž. Vytvorený extrudát sa umiestnil do sklenenej nádoby, ktorá sa umiestnila na súpravu valcov na účely ďalšieho spracovania extrudátu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob riadenej aglomerácie jemne deleného práškového liečiva, s veľkosťou primárnych častíc menšou ako 10 pm, výhodne menšou ako 5 pm, napríklad ako sú mikronizované prášky, pri ktorom nie sú potrebné žiadne spájadla a pri ktorých sa získajú aglomeráty jednotnej veľkosti, so štruktúrou, ktorá poskytuje dostatočnú tekutosť na dopravu a dávkovanie takýchto práškov, a ktoré napriek tomu majú dostatočne nízku vnútornú koherenciu na rozpad, v inhalačnom zariadení ako je inhalátor suchého prášku, na častice liečiva s terapeuticky účinnou veľkosťou, napríklad s veľkosťou častíc, ktorá je menšia ako 10 pm.
Spôsob podľa vynálezu poskytuje spôsob na uľahčenie technickej manipulácie a významne zvyšuje liečivú hodnotu substancie. Zistilo sa, že táto metóda produkuje aglomeráty, ktoré majú vynikajúce vlastnosti pri manipulácii, ktoré majú dostatočnú pevnosť, aby odolali baleniu a skladovaniu, ale sú dostatočne mäkké na to, aby sa mohli rozpadnúť na primáme častice, keď sú vypudené z inhalátora počas inhalačnej terapie.
Podľa predloženého vynálezu je poskytnutá metóda výroby aglomerátov, ktorá zahŕňa podrobenie jemne delených častíc liečiva, ktoré by sa mohli podávať v zmesi s akoukoľvek inou zložkou, ktorá sa vyžaduje inkorporovať do aglomerátov, mechanickým jednotkovým operáciám pri určitých podmienkach. Špecifickejšie sa poskytuje metóda spracovania jemne deleného práškovaného liečiva, s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm a zlými tokovými vlastnosťami pri tvorbe, riadeným spôsobom, aglomerátov alebo peliet, ktoré sú voľne tečúce a ktoré sú schopné rozpadu pri poskytnutí jemne deleného liečiva, zahrnujúca stupne:
a) aglomeráciu práškového liečiva, s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm zavedením vstupného materiálu na sito, umožnenie prechodu jemne deleného práškovaného liečiva otvormi sita a tak získanie aglomerátov,
b) sferonizáciu výsledných aglomerátov s cieľom poskytnúť aglomeráty, ktoré sú oveľa sférickejšie, hustejšie a oveľa kompaktnejšie ako aglomeráty získané z aglomeračného procesu na site a
c) triedenie aglomerátov s cieľom získať jednotnú veľkosť konečného produktu.
Podľa vynálezu sa tiež poskytuje zariadenie na uskutočnenie spôsobu spracovania jemne deleného práškového liečiva, s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm a zlými to kovými vlastnosťami za vzniku, riadeným spôsobom, aglomerátov alebo peliet, ktoré sú voľne tečúce a ktoré sú schopné rozpadu pri poskytnutí jemne deleného liečiva, kde zariadenie obsahuje sito s otvormi, ktorými jemne delený prášok mechanicky prechádza za získania aglomerátov, sferonizačné zariadenie a triediace zariadenie na triedenie aglomerátov za získania jednotnej veľkosti konečného produktu.
Ďalšie preferované stupne sú zrejmé z pripojených závislých nárokov 2 až 14 a výhodné uskutočnenia zariadenia sú zrejmé z pripojených závislých nárokov 15 až 25.
Je tiež poskytnuté použitie zariadenia na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu.
Predmetom vynálezu je tiež použitie aglomerátov vyrobených v súlade s metódou v dychom spúšťanom inhalačnom zariadení suchého prášku, ako je TurbuhaleA
Prehľad obrázkov na výkresoch
Spôsob podľa predloženého vynálezu bude teraz opísaný pomocou príkladov s odkazmi na pripojené obrázky, kde:
obr. 1 predstavuje schematický pohľad na prvé uskutočnenie zariadenia podľa vynálezu, obr. 2 predstavuje rez pozdĺž línie A-A obr. 1, obr. 3 predstavuje schematický pohľad na alternatívne uskutočnenie zariadenia a spôsobu podľa obr. 1, obr. 4 predstavuje schematický pohľad na druhé uskutočnenie zariadenia a spôsobu podľa vynálezu, obr. 5 predstavuje schematický pohľad na alternatívne zariadenie a spôsob podľa obr. 4, obr. 6 predstavuje schematický pohľad na zariadenie podľa vynálezu, ktoré má tretie uskutočnenie aglomeračného sita, obr. 7 je diagram, predstavujúci veľkosť distribúcie sfér ako funkcie rôznych veľkostí otvorov použitého sita.
Podľa vynálezu sa jemne delené liečivo dodáva na sito 2, 102, 202 cez otvory ktorého je prášok nútený prejsť. Na prechod prášku sitom sa používa mechanické zariadenie. Počas tohto spracovania sa vytvoria malé, mäkké aglomeráty alebo pelety, ktoré sú schopné rozpadu pri poskytnutí jemne deleného liečiva a ktoré by sa mohli sferonizovať za získania sférickejšej, hustejšej a stabilnejšej formy. Aglomeráty vzniknuté pri sferonizačnom procese sú tvrdšie ako aglomeráty vzniknuté pri aglomeračnom procese, ale sú ešte schopné rozpadu za poskytnutia jemne deleného liečiva, ktoré, ako je uvedené, je najdôležitejšie, ak sa majú aglomeráty použiť v inhalačnej terapii.
Prvé uskutočnenie zariadenia na uskutočnenie metódy podľa vynálezu je znázornené na obr. 1. Sito 2, ktoré sa použije na aglomeráciu, je tu tvorené ako žľab 6, ktorý má v podstate tvar U. Steny U-tvarovaného žľabu sú vyrobené zo siete 8 z akéhokoľvek pevného materiálu, ako je kov, plast alebo iný vhodný materiál.
Veľkosť výsledných aglomerátov závisí od veľkosti otvorov v sieti 8. Na získanie aglomerátov, s veľkosťou a tvarom, ktoré ich robí vhodnými na nasledujúce sferonizačné spracovanie, ktoré je ďalej opísané, by veľkosť otvorov mala byť medzi 0,2 až 2,0 mm, výhodne medzi 0,3 až 1,0 mm.
Okrem U-tvarovaného žľabu je poskytnuté oscilačné a/alebo rotačné zariadenie 10. Toto oscilačné zariadenie 10 je výhodne poskytnuté s aspoň jedným ramenom 12 pripojeným na hriadeľ 14, ktorý je umiestnený pozdĺž pozdĺžnej osi U-tvarovaného žľabu 6, ako je znázornené na obr. 1 a 2. Vo výhodnom uskutočnení je oscilačné zariadenie 10 poskytnuté so štyrmi ramenami 12 namontovanými kolmo jedno k druhému. Na konci každého ramena je namontovaná doska 16 v pravom uhle k ramenu 12, pozri obr. 2. Tieto dosky budú, vďaka oscilačnému pohybu oscilačného zariadenia 10, keď tieto oscilujú a/alebo sa otáčajú, pretláčať jemne delený prášok dodávaný do U-tvarovaného žľabu 6 otvormi siete 8 a tým vytvárať aglomeráty.
Hriadeľ 14 oscilačného zariadenia 10 je namontovaný k motoru 4 alebo podobne, ktorý je poskytnutý na vytvorenie a prevod oscilačného a/alebo rotačného pohybu zariadenia.
Získané aglomeráty zo sita po aglomeračnom postupe majú rôznu veľkosť a sú pomerne mäkké a je potrebné, aby sa ďalej spracovávali za získania požadovaných charakteristík. Aglomeráty sa preto zhromažďujú vo sferonizačnom zariadení, výhodne rotačnom kontajneri, ako je panva alebo bubon 18 a ktoré je výhodne opatrené jednou alebo viacerými škrabkami 20 (znázornené na obrázkoch iba schematicky). Kontajner 18 je sklopný a otočný. Rotačný pohyb kontajnera 18 spôsobuje, že aglomeráty rotujú a prevracajú sa pôsobením preklápania kontajnera. Škrabky budú aglomerátom poskytovať ďalšiu rotáciu a tvarovať ich pri zlepšení sferonizácie. Počas rotácie aglomerátov sa získajú pevnejšie, sférickejšie, hutnejšie, kompaktnejšie a homogénnejšie formy a hladší vonkajší povrch. Toto zlepšenie formy, tvrdosti a hustoty dosiahnuté v rotačnom kontajneri 18 budú ďalej zlepšovať tekutosť a odolnosť proti rozlámaniu počas manipulácie a skladovania. Rýchlosť kontajnera determinuje charakteristiky aglomerátov po tejto sferonizácii. Testy ukazujú, že optimálna obvodová rýchlosť kontajnera je medzi 0,2 až 2,0, výhodne medzi 0,4 až 1,0 m/s. Čas sferonizácie je výhodne medzi 1 až 20 minút. Testy ukázali, že po 3 až 10 minútach sa často získali aglomeráty, ktoré získali požadovanú optimálnu veľkosť, schopnosť sa rozpadnúť za poskytnutia jemne deleného liečiva a hustoty na ich ďalšie použitie.
Testy ukázali, že optimálny uhol nakláňania kontajnera 18 je medzi 10 až 80° od vertikály, výhodne uhol zvolený medzi 30 až 60° poskytuje najlepší zhutňujúci a rastový efekt aglomerátov.
Granulačný kontajner je vyrobený z materiálu, ktorý je inertný a ktorý nekontaminuje prášok, ako je napríklad kov, plast alebo akýkoľvek iný vhodný materiál. Na vylúčenie elektrostatických síl vytvorených počas sferonizačného procesu by kontajner mal byť uzemnený.
Po sferonizácii v sklopnom kontajneri 18 sa aglomeráty dodávajú na sito 22 s veľkosťou ôk medzi 0,2 až 2,0 mm, výhodne medzi 0,3 až 1,0 mm. Toto konečné preosiatie sa používa s cieľom získať jednotnú veľkosť aglomerátov. Požiadavky na použitie tejto operácie závisia vo veľkej miery od typu inhalačného zariadenia, ktoré sa použije.
Požiadavky na jednotnú veľkosť a správnu hustotu sú vyššie, ak sa aglomeráty použijú v inhalátore suchého prášku alebo v inhalátore, odmeriavajúcom dávku. Počas inhalácie je najdôležitejšie, že sa aglomeráty rozpadnú na veľké množstvo primárnych častíc, ktoré majú veľkosť častíc menšiu ako 10 pm.
Na využitie spôsobu podľa vynálezu čo najúčinnejším a ekonomickým spôsobom a na minimalizáciu množstva aglomerátov, ktoré sú príliš veľké a preto sa recyklovali do procesu, by malo byť výhodné zaradiť do procesu ďalšie stupne preosievania a sferonizácie. Konečné aglomeráty budú tiež jednotné, čo zlepší rozpad aglomerátov na primáme častice počas inhalácie. Ďalší stupeň preosievania sa do procesu zahrnie priamo po sferonizácii a druhá sferonizácia je zahrnutá po tomto špeciálnom preosiati. Zariadenie podľa tohto uskutočnenia vynálezu je uvedené na obr. 3. Jemne rozdelené práškové liečivo sa aglomeruje v podstate U-tvarovaným žľabom 6' a výsledné aglomeráty sa dodávajú do granulačného kontajnera 18'. Po sferonizácii sa aglomeráty dodávajú na sito 24' na získanie jednotnej veľkosti. Po tomto preosiati sa aglomeráty sferonizujú druhý raz v druhom granulačnom kontajneri 26'. Tento druhý granulačný kontajner 26’ je rovnakého typu ako prvý kontajner 18' a obvodová rýchlosť a čas sferonizácie sú ako je definované pre prvý stupeň sferonizácie. Po tejto druhej sferonizácii sa aglomeráty preosejú cez konečné sito 22' s cieľom získať jednotnú veľkosť finálneho produktu. Preosiatie je nevyhnutné, pretože v niektorých prípadoch by aglomeráty mohli počas sferonizácie príliš narastať a tým by konečný produkt mohol obsahovať aglomeráty s veľkosťou väčšou ako je požadovaná veľkosť, napr. 0,2 až 2 mm, výhodne 0,3 až 1 mm.
Na obr. 4 je uvedené druhé uskutočnenie zariadenia na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu. V tomto uskutočnení sa jemne delené práškované liečivo dodáva na rovné, v postate horizontálne sito 106, ktoré je opatrené mechanickým zariadením 110, ktoré pretláča jemne delený prášok otvormi siete 108 v site 106. Počas tejto extrúzie prášku cez otvory sa vytvárajú malé, mäkké aglomeráty alebo pelety, ktoré majú požadované charakteristiky pre nasledujúce zhutňovacie spracovanie v granulačnom kontajneri. Tiež v tomto uskutočnení posledný stupeň spôsobu zahŕňa preosiatie aglomerátov s cieľom získať jednotnú veľkosť konečného produktu.
Mechanické zariadenie, ktoré pretláča prášok otvormi sita, by mohlo byť výhodne vytvorené ako škrabka 112, ktorá opisuje recipročný pohyb nad sieťou 108 sita 106 a ktorá počas tohto pohybu pretláča jemne delené práškové liečivo otvormi sita 106.
Veľkosť otvorov sita je odvodená od požadovanej veľkosti aglomerátov. Ako už bolo uvedené, je veľkosť medzi 0,2 až 2 mm, výhodne medzi 0,3 až 1 mm. Výhodná veľkosť otvorov bude poskytovať aglomeráty s veľkosťou, ktorá ich robí vhodnými na nasledujúcu sferonizáciu.
Tiež v tomto uskutočnení vynálezu aglomeráty vzniknuté z aglomeračného postupu v rovinnom, v podstate horizontálnom site 106 je potrebné ďalej spracovávať, aby sa získali požadované charakteristiky. Aglomeráty sa preto zhromažďujú v rotačnom kontajneri 118, ktorý má jednu alebo viac škrabiek 120. Kontajner je rovnakého typu ako je opísaný pri prvom uskutočnení vynálezu, rovnako ako rýchlosť kontajnera a sferonizačný čas a uhol.
Spôsob sa potom dokončí konečným preosiatím na site 122 ako je opísané pri prvom uskutočnení.
Ak sa to požaduje, spôsob podľa tohto druhého uskutočnenia sa môže tiež doplniť ďalšími stupňami preosiatia a sferonizácie, ako je opísané vzhľadom na prvé uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu.
Toto alternatívne druhé uskutočnenie je uvedené na obr. 5, kde druhé sito 124 a druhý granulačný kontajner 126 sú zahrnuté do zariadenia po prvom granulačnom kontajneri 118' a pred konečné preosiatie na site 122.
Na obr. 6 je uvedené tretie uskutočnenie aglomeračného sita. Sieť 208 sita je tvarovaná ako zrezaný kužeľ a je opatrená škrabkovým zariadením 212. Škrabkové zariadenie by mohlo mať akúkoľvek formu, ale výhodne je tvarované ako horizontálny prvok v uhle siete 208, napr. zrezaného kužeľa. Hriadeľ je pripojený k motoru 204, ktorý poskytuje škrabkovému zariadeniu 212 rotačný pohyb. Počas aglomeračného procesu bude rotácia škrabiek pretláčať jemne rozdelené častice prášku a tieto budú prechádzať sieťou 208 a tým vytvárať dobre definované aglomeráty požadovaných charakteristík.
Po aglomerácii sa aglomeráty spracujú ako je opísané pri uskutočnení jeden a dva predloženého vynálezu.
Proces aglomerácie podľa vynálezu bude teraz opísaný pomocou pokusov, ktoré sú mienené ako ilustratívne, neobmedzujúce rozsah vynálezu ako je opísaný v patentových nárokoch.
Aglomeráty získané pri spôsobe podľa vynálezu sa používajú v inhalátoroch suchého prášku a výhodne v inha látore suchého prášku, ktorý sa spúšťa dychom. Tvrdosť aglomerátov je preto veľmi dôležitá. Požadovaná tvrdosť aglomerátov, ktoré sú schopné rozpadu na primáme častice počas inhalácie sa merala na zariadení MHT-4 Microhardness tester (A. Paar, Rakúsko) a zistilo sa, že sa pohybuje medzi 0,5 až 20 mN pre aglomeráty, ktoré majú dobré deaglomeračné vlastnosti a ktoré sa počas inhalácie v inhalátore rozpadajú na požadované primáme častice. S hodnotami nad 20 mN bude dcaglomerácia aglomerátov menšia a nad 100 mN sa bude vyskytovať veľmi malá deaglomerácia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vlastnosti aglomerátov troch rôznych práškov sa stanovili a sú zrejmé z tabuľky uvedenej ďalej. Prášok obsahuje jemne delené častice, ktoré prešli stupňami metódy podľa vynálezu:
| Zložka | Priemer hmotn. | Špec. povrch | Sypná hmotnosť |
| média (pm) | (m2/g) | (g/ml) | |
| terbutalín | 1,7 | 9 | 0,25 |
| budesonid | 2,0 | 6 | 0,24 |
| laktóza | 3,0 | 6 | 0,32 |
Typicky sa sypná hmotnosť aglomerovaných práškov, obsahujúcich jemne rozdelené častice, môže stanoviť ako pohybujúca sa medzi 0,2 mg až 0,4 g/ml pre častice, ktoré majú veľkosť častíc menšiu ako 10 μηι. Špecifický povrch sa medzi substanciami mení, ale nie je rozdiel medzi mikronizovaným a mikronizovaným a aglomerovaným (a sferonizovaným) práškom. Povrch je medzi 2-20 m2/g, výhodne 3-12 m2/g.
Príklad 2
Mikronizovaná (stredný hmotn. priemer (MMD)) laktóza sa pomaly vložila na oscilačné zariadenie, obsahujúce U-tvarovanú sitovú sieť namontovanú na Erweka AR 400. Pôsobením tyčí oscilačného zariadenia sa laktóza tlačí cez sitovú sieť. Veľkosť ôk sitovej siete bola v jednom pokuse 0,63 mm a v druhom pokuse 1,0 mm. Oscilačná frekvencia bola v každom prípade 90 ot./min. Vytvorené aglomeráty sa zhromaždili a vložili do granulátora (Eirisch typ, 240 mm priemer) z nerezovej ocele, pripevneného v uhle asi 45° a opatreného škrabkou, z dôvodu, ak by sa objavil rast sfér. Prevracanie aglomerátov sa uskutočňovalo počas 8 minút pri 50 ot./min. Sféry sa oddelili a analyzovali na distribúciu veľkosti v Retschovom site s veľkosťou ôk až 2 mm. Na porovnanie sa použila sferonizovaná mikronizovaná laktóza bez predchádzajúceho spracovania na oscilačnom site. Výsledky sú uvedené v diagrame na obr. 7.
Príklad 3
Aglomerácia začína kontaktom častica-častica a adhéziou (nukleáciou). Tieto telesá pôsobia ako jadro na ďalší rast aglomerátov. Aglomeračný postup podľa predloženého vynálezu bude vytvárať malé sféry s relatívne jednotnou veľkosťou v procese prevracania, zatiaľ čo priame prevracanie jemného kohézneho prášku bude poskytovať veľké sféry so širokou distribúciou veľkosti. Rozdiel vo veľkosti sfér je spôsobený rôznym rastom, objavujúcim sa počas prevracania. Pretože preosiatie cez oscilačné zariadenie s malými otvormi sita produkuje jadrá s kontrolovanou veľkosťou, zostalo málo neaglomerovaných jemných častíc na zvyšovanie veľkosti aglomerátov. Existencia malého množstva neaglomerovaných jemných častíc bude poskytovať nekontrolovaný rast sfér počas prevracania a väčšie variácie v distribúcii veľkosti a väčší priemerný priemer sfér a priemerný objem sfér. Toto je znázornené ďalej na diagrame, kde sa vypočítal priemerný priemer sfér (MSD) a hmotnostný priemerný objem sfér (MSV) pre sféry získané po ôsmich minútach rastu v granulátore z nerezovej ocele, ako aj relatívna štandardná odchýlka (RSD).
| MSD | RSD | MSV | RSD | |
| nukleačný stupeň | mm | % | mm3 | % |
| sito 0,63 | 0,812 | 1,4 | 0,335 | 3 |
| sito 1,0 | 0,851 | 7,4 | 0,433 | 9,8 |
| žiadne sito | 3,18 | 13,3 | 73,2 | 92,1 |
Pokusy jasne ukazujú, že úzka distribúcia veľkosti sfér získaná v U-tvarovanom site je porovnateľná s priamym sferonizačným postupom na primárny jemne delený prášok. Preto sa odporúča jednotná veľkosť sfér s menšou veľkosťou otvorov, výhodne 0,3 až 1,2 mm. Veľké aglomeráty/sféry sa prípadne môžu rozpadať a tým poskytovať široké rozmedzie distribúcie veľkosti aglomerátov/sfér, ktoré poskytuje menej presné dávky.
Aglomeračný proces opísaný v predloženom vynáleze poskytuje aglomerovaný prášok s prijateľnými variáciami konečného produktu od vsádzky ku vsádzke. Pre presnosť dávky z inhalačného zariadenia sú najdôležitejšie malé variácie.
Možné modifikácie
Spôsob podľa vynálezu sa môže pochopiteľne modifikovať v rozsahu pripojených nárokov rovnako ako zariadenie.
Tvar sita alebo extrúzneho zariadenia, v ktorom sa uskutočňuje riadená aglomerácia, sa môžu meniť, rovnako ako veľkosť otvorov. Táto veľkosť sa musí zvoliť, vzhľadom na charakteristiky aglomerovaného jemne deleného práškovaného liečiva. Otvory v site by napríklad mohli mať rôzny tvar, byť napríklad guľaté alebo mať akýkoľvek iný výhodný tvar.
Oscilačné a/alebo rotačné zariadenie alebo mechanické škrabacie zariadenie, ktoré pretláča prášok otvormi siete môže mať akýkoľvek vhodný tvar. Napríklad v prvom uskutočnení s U-tvarovaným žľabom by zariadenie mohlo byť tvarované ako pás s krídlami usporiadanými na páse kolmo na sieť. V rozsahu nárokov sú možné i iné formy.
Taktiež je možné modifikovať veľkosť, tvar, rýchlosť a uhol nakláňania granulačného kontajnera a tým meniť veľkosť konečných aglomerátov.
Sfcronizácia by sa tiež mohla uskutočniť v takzvanom marumerizére, čo je komerčne dostupné zariadenie na sferonizáciu alebo granuláciu. Sferonizácia by sa tiež mohla uskutočniť akýmkoľvek iným vhodným spôsobom pri použití rotačnej symetrickej nádobky alebo kontajnera, ktorý by sa mohol otáčať, ako jc akýkoľvek kontajner, ktorý je tvarovaný valcovité alebo sudovite.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (30)
1. Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva s počiatočnou veľkosťou častíc menšou než 10 pm a zlými tokovými vlastnosťami za regulovanej tvorby aglomerátov, ktoré sú voľne tečúce a ktoré sú schopné po rozpade opätovne poskytnúť jemne delené práškové liečivo, vyznačujúci sa tým, že a) jemne delené práškové liečivo s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm sa aglomeruje zavedením liečiva na sito a prechodom liečiva otvormi sita na získanie aglomerátov, potom sa b) získané aglomeráty sféronizujú na získanie aglomerátov, ktoré sú sférickejšie, hustejšie a kompaktnejšie než aglomeráty získané po aglomerácii v stupni a) a následne sa c) aglomeráty triedia na získanie jednotnej veľkosti aglomerátov vo finálnom produkte.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa sféronizácia aglomerátov v stupni b) uskutočňuje s použitím sklopného granulačného kontajnera, výhodne vybaveného aspoň jednou škrabkou.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa triedenie aglomerátov v stupni c) uskutočňuje s použitím sita.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc jemne deleného práškového liečiva je menšia než 10 pm a že veľkosť aglomerátov po aglomerácii v stupni b) je menšia alebo rovnajúca sa 2 mm.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa jemne delené práškové liečivo aglomeruje v stupni a) mechanicky núteným prechodom otvormi v site vo forme U-tvarovaného žľabu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že otvory v site v tvare U-tvarovaného žľabu majú veľkosť 0,2 až 2,0 mm, výhodne 0,3 až 1,0 mm.
7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa jemne delené práškové liečivo aglomeruje v stupni a) mechanicky núteným prechodom otvormi sita, ktoré má tvar U-tvarovaného žľabu, s použitím mechanického rotorového zariadenia.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa jemne delené práškové liečivo aglomeruje v stupni a) mechanicky núteným prechodom otvormi v rovinnom site.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že rovinné sito je horizontálne.
10. Spôsob podľa nárokov 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že otvory v rovinnom site majú veľkosť 0,2 až 2,0 mm, výhodne 0,3 až 1,0 mm.
11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že jemne delené práškové liečivo sa aglomeruje v stupni a) mechanicky núteným prechodom otvormi horizontálneho sita s použitím mechanického škrabkového zariadenia opisujúceho recipročný pohyb.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalšie dodatočné triedenie a ďalšiu dodatočnú sféronizáciu, ktoré nasledujú po počiatočnej aglomerácii a sféronizácii.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ďalšie dodatočné triedenie sa uskutočňuje na ďalšom dodatočnom site a ďalšia dodatočná sféronizácia sa uskutočňuje v ďalšom dodatočnom granulačnom kontajneri, výhodne vybavenom aspoň jednou škrabkou.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že otvory ďalšieho dodatočného sita majú veľkosť 0,2 až 2,0 mm, výhodne 0,3 až 1,0 mm.
15. Spôsob podľa nárokov 2, 3, 12, 13 a 14, vyznačujúci sa tým, že obvodová lýchlosť granulačného kontajnera sa rovná 0,5 až 1,0 m/s.
16. Zariadenie na spracovanie jemne deleného práškového liečiva s počiatočnou veľkosťou častíc menšou než 10 pm a zlými tokovými vlastnosťami za regulovanej tvorby aglomerátov, ktoré sú voľne tečúce a ktoré sú schopné po rozpade opätovne poskytnúť jemne delené práškové liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené sitom (2, 2', 102, 102'), ktoré má otvory na mechanicky nútený prechod jemne deleného práškového liečiva na získanie aglomerátov, sféronizačným zariadením na sféronizáciu získaných aglomerátov a triediacim zariadením na triedenie aglomerátov na získanie jednotnej veľkosti aglomerátov konečného produktu.
17. Zariadenie podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že sféronizačné zariadenie je tvorené sklopným granulačným kontajnerom (18, 18', 118, 118'), výhodne vybaveným aspoň jednou škrabkou (20, 120).
18. Zariadenie podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúce sa tým, že triediace zariadenie je tvorené sitom (22, 22', 122, 122').
19. Zariadenie podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúce sa tým, že sito na získanie aglomerátov je tvorené sitom vo forme U-tvarovaného žľabu (6, 6').
20. Zariadenie podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že U-tvarovaný žľab (6, 6') je vybavený oscilačným a/alebo rotačným zariadením (10) usporiadaným vnútri U-tvarovaného žľabu.
21. Zariadenie podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že oscilačné a/alebo rotačné zariadenie (10) je tvorené hriadeľom (14) usporiadaným pozdĺž pozdĺžnej osi U-tvarovaného žľabu (6, 6') a má aspoň jedno rameno (12) prebiehajúce kolmo na hriadeľ (14), kde rameno je vybavené doskou (16), ktorá je usporiadaná kolmo na rameno (12) a ktorá je v styku s povrchom U-tvarovaného žľabu (6, 6').
22. Zariadenie podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že sito na získanie aglomerátov je tvorené rovinným sitom (106, 106'), ktoré je vybavené mechanickým škrabkovým zariadením (110) opisujúcim recipročný pohyb.
23. Zariadenie podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že rovinné sito (106, 106') je horizontálne.
24. Zariadenie podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že mechanické škrabkové zariadenie (110) je tvorené doskou (112), ktorá je usporiadaná vertikálne a kolmo na horizontálnu rovinu sita a ktorá je v styku s povrchom rovinného sita (106.106').
25. Zariadenie podľa niektorého z nárokov 19 alebo 22, vyznačujúce sa tým, že je ďalej tvorené dodatočným sitom (24', 124') na preosiatie aglomerátov a dodatočným sklopným granulačným kontajnerom (26', 126'), výhodne vybaveným aspoň jednou škrabkou.
26. Zariadenie podľa nárokov 19 a 25 alebo 22 a 25, vyznačujúce sa tým, že otvory sít majú veľkosť 0,2 až 2,0 mm, výhodne 0,3 až 1,0 mm.
27. Zariadenie podľa niektorého z nárokov 16 až 26, vyznačujúce sa tým, že obvodová rýchlosť granulačného kontajnera je 0,5 až 1,0 m/s.
28. Zariadenie podľa nároku 27, vyznačujúce sa tým, že čas sféronizácie sa rovná 2 až 20 minútam.
29. Použitie zariadenia podľa niektorého z nárokov 16 až 28 na uskutočnenie spôsobu podľa niektorého z nárokov 1 až 15.
30. Aglomeráty vyrobené spôsobom podľa nárokov 1 až 15 s použitím zariadenia podľa nárokov 16 až 28, vyznačujúce sa tým, že sú vo forme vhodnej na podanie inhalátorom suchého prášku spúšťaného dychom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303215A SE9303215D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process II |
| SE9304270A SE9304270D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process II |
| PCT/SE1994/000897 WO1995009616A1 (en) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Process ii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39296A3 SK39296A3 (en) | 1997-06-04 |
| SK283554B6 true SK283554B6 (sk) | 2003-09-11 |
Family
ID=26661852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK392-96A SK283554B6 (sk) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva, zariadenie na vykonávanie tohto spôsobu a aglomeráty vyrobené týmto spôsobom |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6371171B1 (sk) |
| EP (1) | EP0721332B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09504225A (sk) |
| KR (1) | KR100347497B1 (sk) |
| CN (1) | CN1119992C (sk) |
| AT (1) | ATE221371T1 (sk) |
| AU (1) | AU687896B2 (sk) |
| BR (1) | BR9407687A (sk) |
| CA (1) | CA2172055C (sk) |
| CZ (1) | CZ289394B6 (sk) |
| DE (1) | DE69431120T2 (sk) |
| DK (1) | DK0721332T3 (sk) |
| EG (1) | EG21071A (sk) |
| ES (1) | ES2178655T3 (sk) |
| FI (1) | FI117318B (sk) |
| HU (1) | HU226493B1 (sk) |
| IL (1) | IL111081A (sk) |
| IS (1) | IS1736B (sk) |
| NO (1) | NO316747B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ274278A (sk) |
| PL (1) | PL175596B1 (sk) |
| PT (1) | PT721332E (sk) |
| RU (1) | RU2170083C2 (sk) |
| SG (1) | SG75091A1 (sk) |
| SK (1) | SK283554B6 (sk) |
| TW (1) | TW374728B (sk) |
| UA (1) | UA42736C2 (sk) |
| WO (1) | WO1995009616A1 (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5826633A (en) * | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| HU230274B1 (hu) | 1997-03-20 | 2015-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Por-agglomerátumok adagolási formája |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
| DE69924169T2 (de) * | 1998-02-27 | 2006-02-02 | Sandvik Intellectual Property Hb | Verfahren und Vorrichtung zum tropfenförmigen Aufbringen fliessfähiger Massen auf ein Transportband |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AU779869B2 (en) | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| MXPA02004193A (es) | 1999-10-29 | 2002-12-13 | Inhale Therapeutic Syst | Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas. |
| WO2002096549A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Spheriform Pty Ltd | Agglomeration of fine particulate material |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| ES2362038T3 (es) | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
| AU2005258078B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-09-30 | Bgp Products Operations Gmbh | Methods of treatment of endobronchial infections |
| CN101239330B (zh) * | 2007-02-09 | 2010-10-27 | 中国石油化工股份有限公司 | 微球形催化剂载体的制备方法 |
| RU2517140C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2014-05-27 | Новартис Аг | Способ обработки упаковки с однократной дозой лекартвенного препарата |
| EP2898900B1 (en) | 2008-09-19 | 2017-11-15 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
| JP5668317B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2015-02-12 | 大正製薬株式会社 | プソイドエフェドリン含有製剤粒子 |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| MX2022003427A (es) * | 2019-09-24 | 2022-04-18 | Chiesi Farm Spa | Particulas portadoras novedosas para formulaciones de polvo seco para inhalacion. |
| CN113695054B (zh) * | 2021-09-26 | 2024-08-30 | 常州市神工造粒设备有限公司 | 颗粒钾肥磨圆除粉装置 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE2350746C3 (de) * | 1973-10-10 | 1978-08-31 | Guenther Papenmeier Gmbh & Co Kg Maschinen- Und Apparatebau, 4930 Detmold | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Granulaten aus pulverformigem, körnigem oder teigigem Gut |
| GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| US4039480A (en) * | 1975-03-21 | 1977-08-02 | Reynolds Metals Company | Hollow ceramic balls as automotive catalysts supports |
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| US4086060A (en) * | 1976-10-22 | 1978-04-25 | Jocelyn Dickson | Disposable manipulative laboratory device for transferring biological fluids |
| US4496376A (en) * | 1978-01-26 | 1985-01-29 | Litton Systems, Inc. | Variable area molecular sieve container having a thermal control system |
| US4316819A (en) * | 1980-08-11 | 1982-02-23 | Uop Inc. | Technique to reduce the zeolite molecular sieve solubility in an aqueous system |
| DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| PL135587B1 (en) * | 1982-08-16 | 1985-11-30 | Zabrzanska Fabryka Maszyn Gorniczych "Powen" | Centrifugal dewatering screen |
| US4495308A (en) * | 1983-03-04 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Two-region spherical catalysts |
| US4605173A (en) * | 1984-04-04 | 1986-08-12 | Edmonds Harvey A | Size reduction machine |
| US4689297A (en) * | 1985-03-05 | 1987-08-25 | Miles Laboratories, Inc. | Dust free particulate enzyme formulation |
| US4688610A (en) | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
| US4655701A (en) * | 1986-02-19 | 1987-04-07 | Fuji Paudal Kabushiki Kaisha | Granulating apparatus |
| GB8606762D0 (en) | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
| GB8711005D0 (en) | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
| EP0441740B1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-09-22 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers |
| US5547567A (en) * | 1990-10-01 | 1996-08-20 | Cps - Chemical Products & Services A/S | Apparatus for washing-down serigraphical frames and filterpart for the apparatus |
| GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4105984A1 (de) | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Deutsche Forsch Luft Raumfahrt | Verfahren zur aufbereitung pulverfoermiger rohstoffe |
| US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
-
1994
- 1994-09-28 IS IS4214A patent/IS1736B/is unknown
- 1994-09-29 EG EG60694A patent/EG21071A/xx active
- 1994-09-29 SK SK392-96A patent/SK283554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 NZ NZ274278A patent/NZ274278A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000897 patent/WO1995009616A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 HU HU9600823A patent/HU226493B1/hu unknown
- 1994-09-29 CA CA002172055A patent/CA2172055C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CZ CZ1996941A patent/CZ289394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ES ES94929077T patent/ES2178655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DE DE69431120T patent/DE69431120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 PL PL94313766A patent/PL175596B1/pl unknown
- 1994-09-29 SG SG1996004977A patent/SG75091A1/en unknown
- 1994-09-29 IL IL11108194A patent/IL111081A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 PT PT94929077T patent/PT721332E/pt unknown
- 1994-09-29 BR BR9407687A patent/BR9407687A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 EP EP94929077A patent/EP0721332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CN CN94193635A patent/CN1119992C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 TW TW083108993A patent/TW374728B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 AT AT94929077T patent/ATE221371T1/de active
- 1994-09-29 JP JP7510749A patent/JPH09504225A/ja active Pending
- 1994-09-29 UA UA96031190A patent/UA42736C2/uk unknown
- 1994-09-29 RU RU96108939/14A patent/RU2170083C2/ru active
- 1994-09-29 AU AU78262/94A patent/AU687896B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 DK DK94929077T patent/DK0721332T3/da active
- 1994-09-29 KR KR1019960701675A patent/KR100347497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-03 US US08/316,938 patent/US6371171B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 NO NO19961291A patent/NO316747B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961431A patent/FI117318B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283554B6 (sk) | Spôsob spracovania jemne deleného práškového liečiva, zariadenie na vykonávanie tohto spôsobu a aglomeráty vyrobené týmto spôsobom | |
| EP0721331B1 (en) | Process i | |
| KR100567645B1 (ko) | 분산성미분을처리하는방법및시스템 | |
| EP1007017B2 (en) | Budesonide / formoterol formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.30 to 0.36 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| US5143126A (en) | Vibratory process and apparatus for agglomerating and metering non-flowable powders | |
| PL191569B1 (pl) | Sucha kompozycja proszkowa, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie | |
| SK96099A3 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| CA2172053C (en) | Process (i) for the preparation of powdered medicament | |
| SA94150252B1 (ar) | طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140929 |