SA94150252B1 - طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة دواء مسحوق مجزأ ناعم ذي مقاس جسيمي أصغر من 10 ميكرومتر μm وله خصائص انسياب وتدفق ضعيفة لتشكيل باستعمال طريقة متحكم بها ، كتل أو حبيبات ، تنساب وتتدفق بحرية وهي قادرة على التفتت والانقسام لتوفير دواء مجزأ ناعم ، تتضمن الطريقة خطوات التكتل لدواء مسحوق مجزأ ناعم عن طريق تلقيم طقم لولبي بالمادة . ويسمح الطقم هذا بمرور المادة من خلالها وبالتالي الحصول على كتل . الكتل الناتجة للحصول على كتل أكثر تكورا وأكثر كثافة وأكثر التزازا من الكتل التي حصل عليها من عملية التكتل في ملقم لولبي ثم فرز الكتل للحصول على مقاس متناسق للحاصل النهائي. ويمكن وفقا للإختراع الراهن ، بالإضافة إلى ذلك ، توفير جهاز تنفيذ الطريقة المذكورة .،

Description

‎Y —‏ سب طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع

‏يتعلق ‎J‏ لاختراع بطريقة وبجهاز لعمل مسحوق يتكون من جسيمات ‎oles.‏ جسيمي أقل من

‎. ‏ميكرومتر » تتدفق بحرية عن طريق دفعها ( الجسيمات ) ميكانيكيا لتكوين كتل‎ ٠

‏تستعمل المساحيق المتكونة من جسيمات صغيرة جداً عادة في العلاج بالاستتشاق حيث

‏مقاس الخسيمات ذو أهمية بالغة إذا يجب أن يكون قطر الجسيمات الي تستنشق أقل من ‎٠١‏

‏ميكرومتر لضمان نفاذ الجسيمات » بصورة مناسبة » إلى داخل منطقة الشعب الموائية من

‏الرئتين .

‏إن معظم الأدوية المسحوقة ناعماً » من مثل المساحيق الدقيقة » خفيفة كالغبار ‎Ce JS‏

‏وهي تسبب مشكلات لدى تناولها علاجيا وتخزينياً . وبالنسبة للجسيمات ذات قطر أقل من ‎٠١ ٠‏ عدر فإن قوى فاندر والس اكبر - بوجه عام - من قوة الحاذبية الأرضية وبالتالي فالمادة

‏متماسكة مشكلة ‎Jes”‏ غير محددة الشكل . إن مثل هذه المساحيق لها خصائص تدفق حر

‏ضعيفة جداً ¢ الأمر الذي يجعل ‎Ute‏ صعوبة بالتداول ومعايرة مضبوطة ) محكمة ( .

‏هناك طريقة محتملة في جعل هذه المساحيق ذات تدفق حر أو تحسن - على الأقل - في

‏خصائص تدفقها وهو دفعها ؛ بطريقة محكمة وهي أن تشكل الأولية جسيمات أكبر ‏ كتلاً. م تشكل غير محددة الشكل بطريقة عشوائية » إذا تناولت الأدوية هذه المسحوقة ناعماًء

‏على سبيل المخال 6 ‎LT‏ التخزين أو النقل أو النخل أو الغربلة أو ‎A‏ أو الطبحن .

‏بوجه عام أن الكتل الكروية تتدفق بحرية وتملاً بسهولة وعلى نسق واحد فلها شكل ‎Sze‏

‏بالنسبة للأغطية وهي لذلك ؛ تستعمل على العموم في تصنيع صياغات العقاقير .

‎YAY

اس يمكن أن يحسن تدفق المساحيق المتماسكة جداً عن طريق التكتل المستحث بالاهتزاز . اعتماداً ض على نوع ‎medi‏ يضاف سائل ( في الغالب الماء ) أو ربط صلبة اثناء عملية التكتل ؛ إلا أنه من ‎Jost)‏ أيضاً أن يتكتل بدون ربط . وتعد طريقة التكتل قابلة التطبيق » من حيث المبداً ؛ على كل المواد » يما فيها مزائج مساحيق ‎٠‏ متلفة . فإنه يمكن أن تحبب أي مسحوق أو يعمل كريات » بدون ‎Bly‏ عن طريق اهتزاز للمادة الحبيبية . ‎Tally |‏ العام في إنجاز التكتل هذه هو أن تعرض ‎lend)‏ منفردة إلى حركة منظمة لطبقة مسحوق بدون تغيير الخواص الفيزيائية أو الكيميائية للجسيمات الأولية . تتكون المساحيق . المتكتلة من كرات كبيرة نسبياً وأكثر كثافة ومدبحة ؛وهي تظهر خواص التدفق العادية ) إلا ‎٠‏ أن ينبغي أن يكون للكرات ؛ في الوقت نفسه تماسك داخلي منخفض إلى درجة كافية لكي تتقسم إلى جسيمات صغيرة أولية لدواء من مقاس فعال علاجي أثناء الاستتشاق بأداة الاستنشاق . ويمكن الطريقة الي يستنشق بها ‎SE‏ الجرعة أن تصل إلى المسالك الحوائية . من المحتمل بهذا النوع من التعاطي » أن تعطى جرعة صغيرة وبهذا يقلل من الآثار ‎ASU‏ غير المرغوب بها » تلك الي قد تحدث إذا انتهت إلى جزء آخر من الجسم ؛ مثل القناة المعدية 1 المعوية أو الفتحة الحنجرية . تعد طرقاً عملياً التكتل المتحكم بها معروفة في الطريقة السابقة وذلك من كلا من كلاوسين ‎Claussen‏ وبتزو ‎Petzow‏ قد وصفا ( في بحلة تقنية المواد ‎Journal of Materials Technology‏ ¢ الجلد * () من ص ي8؟١‏ إلى ‎OAV) ٠١١‏ طريقة عملية لتكتل جافة حيث لم يضف ربط عمداً لاعداد الكريات يمدى المقاس - 0.1 عن طريق تقليب في اسطوانة مائلة بزاوية على المحور الأفقي للدوران . وبحب ‎Ys‏ المؤلفين ‎OB‏ عملية تكتل جافة تتطلب بالنسبة لجسيمات صغيرة إلى نوى للشروع = البدء إلا انه جميع المساحيق ‎LB‏ تتكون من كتل طبيعية تقوم بعمل نوبات . وقد استنتج المؤلفان إلى ان التكتل من أدوات مستعملة عادة مثل طبل دوار أو صينية تحبيب تشكل توزيع ‎Ais‏ ‎YAY |‏

— %— واسع من الكتل » ذلك التوزيع الذي يحتاج إلى نخل متكرر ويظهر الحاصل المتكون في الغالب» ذو كروية ‎dt‏ وكثافة منخفضة . وتذكر براءة اختراع أمريكية أ - 8,147,177 ناقل اهتزازياً لتشكيل كتل قابلة للتدفق من ض مسحوق سابق رديء التدفق محبب ‎Logs‏ باستعمال طريقة بحيث يعرض المسحوق الرديء ‎٠‏ ليتدفق ‎J)‏ خطوة اهتزاز ميكانيكي مسبق النقل والمعايرة . وتذكر براءة اختراع بريطانية أ - 1,978,711 ‎GB-A‏ عملية لتكتل عقار ضمن حبيبات ناعمة . تستعمل الرطوبة في العملية هذه رباطا لتوفير قالب يضغط بالبثق عبر منخل ليؤدي إلى كتل . ض تذكر براءة الاختراع البريطائية أ - 7,189,857 طريقة يتضام بها الأبيوبروفن البلوري ‎٠‏ بالعجن في اللحظة الي تنقل بواسطة قوالب ناقلة عبر جهاز البثق . هذا ويمكن أن تمرر الكتل الحصول عليها عبر صينية بثق مثبتة على نماية جهاز البثق . وصف عام للاختراع يهدف الاختراع الراهن إلى توفير طريقة عملية تكتل متحكم بها لدواء من مسحوق ‎Ti‏ ‏ناعم ذي مقاس جسيمي أولى من ‎٠١‏ ميكرومتر ؛ ويفضل أصغر من © ميكرومتر ؛ مثشال ‎١‏ ذلك مساحيق دقيقة لا يحتاج فيها إلى ربط وأن الكتل المحصول عليها فيها متناسقة ‎all‏ ‏ولا بنية تركيب توفر قابلية للدفق كافية لنقل ومعايرة مثل تلك المساحيق ؛ بالرغم منن أنما ذات تماسك داخلي منخفض في كسرها » داخل أداة الاستنشاق » مثال ذلك مسحوق جاف » كسرها إلى جسيمات دواء ذي مقاس علاجياً أي إلى جسيمات ذات مقاس جسيمي من ‎٠١‏ ميك رومتر : ‎ve‏ وتوفر الطريقة ‎Wye‏ للاختراع » عملية في تسهيل التداول الفي وتزيد إلى حد كبير القيمة الطبية للمادة . وقد وجد ‎Of‏ الطريقة هذه تنتج ‎Nes‏ ذات خصائص تداول ممتازة أن لها قوة ‎YAY‏

سس كافية لتحمل ظروف التعبعة والتخزين » إلا أنما - مع هذا - ناعمة ا فيه الكفاية إلى حدٍ أنما تتقسم إلى جسيمات أولية أثناء المعالجة بالاستنشاق . وقد وجد وفقاً للاختراع الراهن طريقة واعدة في الكتل ؛ تتضمن إحضاع جسيمات الدواء لمجرأة ناعماً ‎٠»‏ والدواء يمكن أن يكون في مزيج مع أي مكون آخر منشود دبحه إلى الككل ؛ . ‏وإلى وحدة ميكانيكية تعمل في ظروف معينة‎ ٠ وهناك طريقة واعدة أكثر وعلى ‎Le!‏ 3 معاملة دواء مسحوق بحرأ ‎Lost‏ وله مقاس جسيمي أصغر من ‎٠١‏ ميكرومتر وله خصائص تدفق وبطريقة متحكم بها في تكون كل حبيبات تتدفق بحرية وقادرة على الانقسام لتوفر الدواء ‎Ti)‏ ناعما » متضمناً الخطوات الآنية: أ) تكتل الدواء المسحوق ذي مقاسات جسيمية أصغر من ‎٠١‏ ميكرومتر عن طريق تلقيم ‎٠‏ المادة إلى اللولب الملقم ؛ تاركة المادة لكي تمر عبر اللولب الملقم وبذلك يحصل على الكتل . (ب) تكوير الكتل الناتجة لتوفير كتل أكثر كروية وأكثر كثافة وأكثر التزازاً من الكل المحصول عليها من عملية التكتيل في اللولب الملقم . (ج) تليين الكتل للحصول على مقاس متناسق للحاصل النهائي . "> ‏للاختراع هناك جهاز واعد لأداء طريقة معاملة دواء مسحوق بجزاً ناعم وله مقاس‎ Gs, ‏تدفق قليلة لتشكيل بطريقة متحكم مل‎ Ala ‏ميكرومتر وذو‎ ٠١ ‏جسيمي أصغر من‎ yo كتل أو حبيبات تتدفق بحرية وقادرة على الانقسام لتوفير الدواء المجزأ ناعماً » حيث يتضمن الجهاز لولب ملقم ذي لولبين تازرين ¢ على الأقل ¢ يدوران معا, أداة وجهاز تكوير ْ لتكوير الكتل الناجمة وجهاز وأداة تصنيف » لتصنيف بغية الحصول على قياس متناسق بالنسبة للحاصل النهائى . أضف إلى ذلك أن هناك خطوات مفضلة بالنسبة للطريقة توضح ‎٠‏ من عناصر الحماية الملحقة المتوقعة على ؟ إلى ‎٠١‏ منها وأن هناك نموذجان مفضلة للجهاز

YAY

تتضح من عناصر الحماية الملحقة المتوقعة على ‎١١‏ إلى 36 . وهناك أيضاً استعمال ‎asl‏ للجهاز لتنفيذ الطريقة وفقاً للاختراع . ٍ . Turbuhaler® ‏محفزة للتنفس مثل تيور بوهالر‎ Obs 0 شرح مختصر للرسومات ْ وأما الآن فتوصف عملية التكتل للمسحوق بالرجوع إلى الرسومات الى تظهر نموذجياً مفضلاً للجهاز بالإضافة إلى الرسومات البيانية لنتائج التجارب المطبقة ‎Ly‏ للاختراع ؛ حيث : الشكل ‎ny : ١‏ منظرا تخطيطيا لنموذج أول لجهاز وفقاً للاختراع . . ‏يبين منظراً تخطيطياً للوالب في الملقم اللولي‎ ٠ fy Jad الشكل ‎١‏ ب ‎٠:‏ يبين منظراً تخطيطياً للوالب المنبتة داخل العلبة . الشكل + : يبين منظراً تخطيطياً لنموذج ثان لجهاز ‎Gy‏ للاختراع . الشكلان أ و4 ب : ‎ly‏ اختلافات في الكتل المحلول عليها من ملقم لولي له لولب ذات بعد طولي ولوالب ذات بعد قصير على التوالي . الشكل ه : رسم بياني مبيناً مقارنة بالنسبة لمقاس جسيمات الكتلة على أنما دالة اللوالب ‎Cadel)‏ الشكل + : رسم ‎gle‏ يبين توزيع مقاس لكريات على ‎WT‏ دالة لوالب مختلفة . الشكل ل : رسم بيانيٍ لتحليل غربلة مبريثات الثربوتالين ‎terbutaline‏ الدقيقة . ‏في جهاز وفقا للاختراع‎ ak ١

YAY

الوصف التفصيلي لقد بين في الشكل ‎١‏ الجهاز المستعمل للقيام بالطريقة ‎Uy‏ للاختراع . يتضمن الجهاز وحدة تكوين الكتل في شكل جهاز ملقم لولي ‎١‏ يشمل وعاء استقبال 4 وآلة ملقم لوي تشمل آلة الملقم ‎JS‏ + على لولبين - على الأقل = مأ و ‎A‏ محاطين بعلبة 4 أما الدواء ‎٠‏ المسحوق المجزأ فتزود به آلة الملقم ‎JU‏ + عبر الوعاء 4 وأما الوعاء 4 فيزود آلة تقليب ميكانيكية ( لم تبين ) لتسهل تلقيم اللوالب بالمسحوق المتماسك . ويمكن أن تكون آلة التقليب من أي نوع معروف على سبيل المثال ذات أذرع في شكل حرف [ تمتد من عمود في وضع متعامد على المحور الرأسي للحاري ‎container‏ . ينقل المسحوق عبر الملقم ‎J)‏ 6+ نتيجة للضغط المتولد بين اللولبين على الأقل - من ‎TA‏ = ‎OA‏ بحركة التواء اللولبين ‎TA‏ و ‎OA‏ المتولدة بواسطة محرك ‎١4‏ » وستتضغط الجسيمات المسحوق ‎Lan‏ مشكلة كتلاً ناعمة بمقاييس ‎dl‏ . أما الجسيمات المتكتلة المحصول عليها من عملية التكتل في اللولبين ‎TA‏ و ‎OA‏ من الملقم اللولي 6 أما هذه الجسيمات فلها مقاس بين ‎an, |‏ إلى ؟ مم وهي قابلة للدفق بحكم مقاسها وهي ناعمة مقارنة بتركيبها البنائي . إن آلة ملقم لولبي المناسبة الآن تستعمل بالنسبة لعملية التكتل ‎(aby‏ للاختراع هي آلة لولبين ‎٠‏ توأمي التقعر حيث أن اللولبين ‎Lad‏ بعدان متطابقان . وطريقة تكتل للدواء المسحوق المجراً ‎Ls‏ في الوقت الذي يدفع المسحوق ميكانيكياً إلى داخل الأخدودين ١٠أو‏ ١٠ب‏ بين البعدين ‎TNY‏ و ١١ب‏ للولبين المتآزرين ‎TA‏ وب وهما يدوران . حين يدور اللولب فاإن الأبعاد ‎TY Y‏ للولب ‎TA‏ سيتحرك إلى داخل الأخدود ١٠ب‏ الخاص باللولب الآخحر ‎CA‏ ‎JUL‏ يزول المسحوق الملتصق على اللولب ويدفع المسحوق في نفس الوقت نفسه إلى © الأمام على شكل عملية تنظيف . وبطريقة التنظيف هذه للولبين ستودي إلى ككل من اللسحوق » المدفوع إلى المسافة بين اللولبين ؛ راجع على وجه الخصوص شكل ؟أ . ‎YAY‏

- وقد بينت الاختبارات أن اللولبين توأمي التقعر ذو بعد قصير ؛ يعطيان الكتل الأكثر اتساقاً ولها أفضل الخواص الي تلي مستلزمات المساحيق بالنسبة لحادثة الاستتشاق . بينت الاختبارات كذلك أن طول وسرعة دوران اللولبين على أهمية طفيفة بالنسبة لنتيجة عملية التكتل وأن الفاصلة الزمنية الرئيسية لبعد اللولبين وأن الأخدود بين البعدين من الأهمية .

‎٠‏ ويحصل على كتل أكثر كثافة وتناسقاً من اللولبين كلما كانت المسافة بين بعدي اللولبين صغيرة قدر الإمكان . ويقتضي أن يكون القياس بين القطر الخارجي والقطر الداخلي بالنسبة

‏للولبين من ‎١‏ إلى مم ويفضل بين ‎١‏ إلى * مم . فإذا كانت المسافة هذه كبيرة جداً فلن يكون للكتل أبعاد محددة كما يقتضي الأمر والقطر الخارجي في نموذج مفضل بالنسبة للولبين حر ١٠مم‏ والقطر الداخلي للولبين يقع ما بين ‎٠١‏ ‎adh‏ ويفضل أن يكون بين ‎١١‏ - 19 مم ومن المهم ‎La]‏ بالنسبة لخصائص الككل المحصول عليها أن تكون العلبة 4 حول اللولبين الملقم اللولي مثبتة حول اللولبين بطريقة محكمة تاركة أخدود اصغر ما يكون بين جدران العلبة واللولبين راجع شكل ؟ ب فإذا كانت هناك مسافة بين ‎Jad]‏ واللولبين فإن الدواء المسحوق الجزا ناعماً سيكون ملتزم في المنطقة هذه أثناء دوران اللولبين وستؤدي عملية التكتل إلى حاصل أقل تناسقاً . : ‎١‏ تقع أبعاد اللولبين في نموذج مفضل من الاختراع بين ؟ - ‎Yo‏ مم » ويفضل بين ٠ه‏ - ‎Vo‏ ‏مم . وتتضمن الملقمات اللولبية المناسبة ملقم توأمي العمود من نوع ك = ترون سودر ‎Ke‏ ‎Tron Soder‏ بدون خضاضة والملقم ‎(Jl‏ التوأمي برابندر ‎Brabender‏ من نوع 0058/20 . وبعد إجراء عملية التكتل يمكن أن تنقل الكتل إلى آلة غربلة للحصول على كتل ضمن مدى معين من القياس إذا ما رغب ذلك . الكتل المحصول عليها من الملقمات مقاسات مختلفة وهي » ناعمة نسبياً وتحتاج إلى أن تعالج ثانية للحصول على الخصائص المنشودة . وعليه تجمع الكتل في آلة تكوير ويفضل في حار دوار » من مثل صينية أو اسطوانة ‎٠3‏ والمفضل أن يزود بكاشطة واحدة أو أكثر ‎VA‏ ( أظهرت تخطيطياً فقط ) أما الحاوي ‎١١‏ فيميل ويدار . ‎YAY |‏

Ce ‏إلى دوران الكتل وتقليب نتيجة ميل الحاوي . وستصير‎ ١6 ‏وستؤدي حركة الدوارة الخاوي‎ ‏سطح‎ Ww ‏متسقا وسيحصل‎ I Sh ‏الكتل أثناء الدوران أقوى وأكثر تكورا وكثافة‎ ‏خارجي أملس أكثر . إن الخصائص المنجزة بالحاوي الدوار ستحمس كذلك القابلية للتدفق‎ ١ . ‏ومقاومة الكسر أثناء التداول والتخزين‎ ‏ه وتحدد سرعة الحاوي خصائص الكتل عملية التكوير هذه . فقد بينت الاختبارات أن السرعة‎ . ‏متر / ثانية‎ ٠.١ ‏إلى‎ ٠,4 ‏ويفضل بين‎ 7,٠ ‏إلى‎ ٠.7 ‏المحورية المثلى للحاوي الي بين‎ . ‏دقيقة‎ Ye ‏إلى‎ ١ ‏ويفضل من عملية التكوير من‎

Lay ‏دقائق تكتسب الكتل » غالباً » قياساً مثالياً‎ ٠١ ‏فقد بينت الاختبارات أنه بعد ؟ إلى‎ ‏ناعماً و كثافة بالنسبة لاستعمال مستقبلاً . إن هذه‎ Ts) ‏قابليته للكسر لتوفر الدواء‎ ‏في معاللحة‎ JS ‏الخصائص» كما ذكر آنفاً » هي في غاية الأهمية » إذا ما استعملت‎ ٠ . ‏الاستنشاق‎ ‏م من‎ 800 ٠١ ‏المثلى الى تقع بين‎ ١١ ‏لقد أظهرت الاختبارات أن زاوية ميل الحاوي‎ ‏ل" 6 3 تعطي وفعل النمو بالنسبة للكتل يعمل‎ v ٠ ‏بين‎ Le ‏الشاقول ¢ ويفضل أن تختار‎ ‏حاوي التحبب من مادة لا تتفاعل ولا تلوث المسحوق ؛ من مثل معدن أو لدائن أو أي مادة‎ . ‏مناسبة أخرى . و تجنب القوى الكهربائية الساكنة يوصل » أثناء عملية التكوير ؛ بالأرض‎ ١ ‏؟ له مقاس فتبحة‎ ٠ ‏وبعد إجراء عملية التكوير في الحاوي المائل 136 » تعد الكتل إلى منخل‎ ‏مم . تستعمل الغربلة لكي يحصل على‎ ٠,١ = LY ‏مم ويفضل بين‎ ٠.١ = ‏يقع بين 7.,.ء‎ ‏مقاس متنا سق للكتل . تتوقف مستلزمات استعمال العملية هذه » بدرجة كبيرة » على نوع‎ . ‏آلة الاستتشاق المستعملة‎

YAY

I soe ‏تغدو مستلزمات المقاس والكثافة الملائمة أكثر إلحاحاً إذا كانت الكتل المستعملة في‎ ‏مسحوق حاف أو منشقة جرعة معيارية . ومن الأهمية القصوى أثناء الاستنشاق أن تتكسر‎ . ‏ميكروميتر‎ ٠١ ‏الكتل إلى كمية كبيرة من جسيمات أولية ذات مقاس جسيمي أصغر من‎ ‏وربما كان من المفيد في استخدام العملية » وفقا للاختراع في أكثر الطرق كفاءة واقتصادية‎ ‏الخفض الكتل إلى الحد الأدن تلك كبيرة جداً لتعاد إلى العملية ثانية من المفيد أن تدمج غربلة‎ ٠ . ‏وعملية تكوير في العملية‎ ‏ولقد أظهرت الاختبارات أن أكثر الطرق الفعالة في القيام بعملية التكتل وفقاً للاختراع هذاء‎ ‏هي في دمج خطوتين آخرين من الغربلة وخطوة أخرى من عملية التكوير » وهناك خطوة‎ cod ‏غربلة أخرى تدمج في العملية مباشرة بعد عملية التكوير في الملقم اللولي . وبعد الغربلة‎ ‏تكور الكتل في حاوي التحبب » وتحرى خطوة غربلة أخرى ثانية بعد عملية التكوير هذه ثم‎ ٠ ‏تجرى بعد ذلك خطوة تكوير أخرى ثانية وتختم كامل العملية الغربلة النهائية . ستوفر‎ !

Jal ‏خطوات الغربلة الأخرى هذه وعملية التكوير عملية أكبر فعالية وستكون الكتل‎ ‏عليها بعد عملية التكوير الثانية متناسقة وقد بين جهاز وفقاً لهذا النموذج هذا من الاختراع‎ " ‏للشكل هذا في آلة ملقم لولي‎ Gy ‏ناعم‎ Ty ‏في الشكل © . وقد كتل الدواء المسحوق‎ ‏ثم تدفع الكتل بعد ذلك الككل المنخولة إلى‎ . YY ‏وقد دفعت الكتل الناتجة في غربال‎ . ١ ‏وبعد إجراء عملية التكوير في الحاوي ) تدفع الككل إلى‎ VT ‏حاوي التحبب المائل‎ : ‏؟ للحصول على مقاس أكثر تناسقاً . بعد الغربلة الثانية هذه » تكور الكتل مرة‎ 4 OU ‏منخل‎ ‏وحاوي التحبب الثاني 37 هذا هو النوع نفسه الذي‎ YOU ‏ثانية في حاوي تحبب مائل‎ ‏منه الحاوي الأول وقد حددت سرعة وزمن عملية التكوير آنفاً بالنسبة من عملية تكويره‎ ‏للحصول على مقاس متناسق‎ 7١ SU ‏وتنخل الكتل بعد عملية التكوير الثانية عبر منخل‎ ‏للحاصل النهائي . وتعد الغربلة ضرورية مثل ما يحدث في حالة قد تتمو كبيراً أثناء عملية‎

YAY ‏ض‎

_— \ \ _— ‎SY‏ إلى ؟ ‎cee‏ ويفضل من ‎١,7‏ إلى ‎١‏ مم . تستعمل الكتل المحصول عليها من العملية » تبعا للاختراع » في منشقة مسحوق جاف ويفضل في منشقة مسحوق جاف تحفز على التنفس . من أجل ذلك كانت صلابة الكتل من ‎٠ |‏ الأهمية القصوى . لقد قيست صلابة الكتل اللازمة القابلة للتكسير والتفتت إلى جسيمات اثناء عملية الاستنشاق قيست بجهاز اختيار الصلابة للأجسام الدقيقة 4 - ‎MHT‏ ( من إنتاج شركة ‎A Paar‏ ¢ النمسا ) » وقد وجد أن الصلابة تتراوح بين ‎٠,8‏ إلى ‎Yo‏ ميلي نيوتين بالنسبة للكتل ذات خصائص جيدة في تفكك التكتل » تلك الي تقاسم وتتفتت إلى الجسيمات الأولية المطلوبة في منشقة خلال عملية الاستنشاق . ‎٠‏ وبقيم تزيد عن ‎٠ ٠‏ ميلي نيوتين ¢ فإن تفكك التكتل بالنسبة للكتل سيكون أقل ¢ وفوق القيمة ‎٠٠١‏ ميلي نيوتين » فإنه يحصل عملية تفكك تكتل للكتل قليلة جد . وها هى عملية التكتل وفقا للاختراع توصف الآن . بالتجارب » يقصد منها التوضيح ولكنها لا تحدد مدى الاختراع كما ذكر في عناصر الحماية المرفقة . ‎Vo‏ مثال ‎١‏ ‏لقد حددت خواص كتل ثلاث مساحيق مختلفة » وقد بينت في الجدول أدناه .ا لقدمرر المسحوق المكون من جسيمات بجزأة ناعماً عبر خطوات الطريقة ‎Gy‏ للاختراع . ب "م ‎Y‏ ‏(ميكرومتر) | (م أحرام) | (جرام ‎WH‏ ‏: التربيوتالين ‎Yo 4 \,Y Terbutaline‏ , بودسوئيد ‎Budesonide‏ فو 1 ‎YE‏ ‏(لاكتون) سكر اللبن ‎١ 1 Y, Lactose‏ : ‎YAY :‏

_— أ \ — وكما هو المعهود فإنه يمكن أن تحدد الكثافة الضخمة بالنسبة للمساحيق المكونة من جسيمات بمجزأة ناعماً لتتراوح بين ‎١,7‏ مغم إلى ‎٠,4‏ جرام / مل بالنسبة للجسيمات ذات المقاس الجسيمي الأقل عن ‎٠١‏ ميكرومتر ‎pm‏ تتفاوت مساحة السطح بين المواد إلا أنه لا يو جد اختلاف بين مسحوق سحيق ومسحوق متكتل ) ومتكورة ‎Nt‏ تقع بين ‎+١١‏ م ‎o‏ جرام ¢ والفضل ‎Y‏ - ءا / جرام . مثال ؟ وكما يفحص شكل الكتل المحصول عليها بالطريقة ‎ag‏ للاختراع ؛ فقد ركبت آلة تصوير فيديو ذات سرعة عالية في نماية اللوليين . ومن ثم كان ممكناً رؤية الحاصل الناتج عن الملقم اللوبي ومقارنة الكتل المتكونة مع مسحوق غير معالج تحت ظروف تجريبية مختلفة . لقد ‎٠‏ أحذت عينات وفحصت ثانية تحت الجهر . 33 التجربة على كبريتات التربوتالين ‎terbutaline sulphate‏ ذات كتلة متوسط ‎(MMD)‏ من ا ميك رومتر أضيف إلى الملقم الأسطوان التوأمي 4 — ترون سودر ‎K - tron soder‏ ( بسرعة ‎Vo‏ جرام / دقيقة ( باستعمال لولبين توأمين مقعري الجانب بعد طويل = الناتجة وفحصت تحت ‎gt)‏ . يبين الشكل ‎Te‏ صورة لكتل غير المنتظمة الكتل الناعمة الى 00 حصل عليها . وفي تجربة أخرى » فقد غير اللولبان ذو البعد الطويل إلى لولبين توأمين قصيري البعد ومقعري الجانب من النوع نفسه وقد أضيفت المادة نفسها إلى الجهاز ذاته ونحت ظروف التجربة نفسها . يبين الشكل ؛ ب صورة للكتل الى كانت أكثر انتظاما . ‎rt‏ ض نظراً لأهمية أبعاد اللولبين فلقد ثبت ثانية لكي تفحص مقاس الكتل بخاصة تناسق الككل - على انه مقلم هام بالنسبة لدقة الجرعة . تشير النتائج بوضوح إلى ضرورة استعمال ‎Gb‏ ‏تكتل محكمة جيدا . ‎YAY‏

‎١» - | |‏ - لقد استعمل في التجارب » ملقم لولي توأم من برابندر ‎Brabender‏ من نوع ‎DDSR/20‏ ‏اضيف سكر لبن ‎lactose‏ سحيق ( القطر المتوسط للكتلة أقل من ؛ ميكرومتر 4 ‎MMD<‏ ‎(pm‏ إلى الملقم ذي مقاسات لولبية توأمية مختلفة ‎7٠١/7٠ 17/7٠ » 11/7 oy‏ )طول البعد ‎Uy‏ لقائمة ‎Brabender UL)‏ التقنية ) . أضيفت الكتل الناعمة الملمس من الملقم إلى غربال اهتزاز دواري ‎plac gyro - vibrating sieve‏ شبكة من 0,8 مم . وقد ضبطت سرعة التلقيم على الغربال بحيث مرّ المسحوق عبر الغربال في الحال ؛ ‎nt‏ أنه لم يكن ‎Jad‏ ‏تكتل على الغربال . وقد أجريت تجحربتنا لكل لولب .تبين ببعد أطول ( مثل ‎(YoY‏ ينتج عنها كتل أقل تحديداً وأضخم . وقد أضيف مسحوق سحيق بطء ؛ على أنه تحربة مقارنة ؛ بمعلقة إلى الغربال مباشرة أي دون مرور في الملقم اللولي . وقد حصل على اهتزاز عظيم ‎٠‏ ا لمقاس الكتل » الأمر الذي يشير إلى ضرورة استعمال ملقم ‎(J)‏ للحصول على كتل أكتر انتظاماً وبمردود واف . ملخص التجارب هذه موجود في شكل 0 . إن إمكانية إعادة إنتاج تشكيل تكوين الكتل وخصائصها ؛ مثل المقامن والكثافة الضخمة والتوزيع يحصل عليها بذلك بالاختراع ‎AI‏ ‏َ الأمر ذو الأهمية البالغة بالنسبة لشيء ذو أهمية خاصة عندما يعد المسحوق المتكتل والمتكور ‎vo‏ للاستعمال في آلة استنشاق مقدر الجرعات . ‎Jl‏ 4 لقد أخحذت القياسات الآتية بغية تحديد مقاس الكتل على أنه دالة البعد اللولبي . وقد أديوت ض الكتل المحصول عليها في الملقم اللولي التوأمي ‎Brabender‏ من نوع ‎DDSR/20‏ بسسرعة ‎Yo‏ ‏دورة لكل دقيقة في حوض ( قطره ‎(TY‏ لمدة 0 دقائق . وقد رتبت الككل بحسب القاس ي أجزاء متلفة ‎fly‏ من قب فم إل فب فر إل لخبت 001+ إلى ‎١‏ وأكبر من ‎١‏ مم ) بالتمرير عبر منخل اهتزازي دواري ( روسيل ‎Si‏ ‎YAY‏ ye ‏تبين الغربلة هذه أن مقاس الكريات يعتمد ؛ إلى حد كبير على مقاس‎ . (Russel Finex

CN ‏وشكل اللوالب . تحدد الصلابة النهائية للكتل بطريقة التكوير . النتائج تقع في الشكل‎ ‏مثال ه‎ ‏في تجحربة أخرى » أن مقاس الكتل يتوقف بصورة أقل على سرعة اللوالب منها على مقاس‎ (pm ١,7 ‏اللوالب . وقد لقمت كبريتات التربوتالين السحيقة ( قطر الكتلة المتوسط‎ ٠ ‏بلولب وسرعات‎ 16 - Tron Twin - Screw Feeder ‏ملقم لولي توأمي من نوع ك - ترون‎ ‏بالنسبة للوالب طويلة‎ ٠١ ‏بالنسبة للوالب قصيرة البعد تساوي‎ 9٠ ‏مختلفة . سرعة التغذية‎ ‏أبعاد شبكية‎ BW ‏جرام / دقيقة ) لقد رتبت الكتل بحسب القياسات عبر‎ Vo) ‏البعد‎ ‎CY ‏8ه لار١ مم ) والنتائج موجودة في الشكل‎ » 0.7 ( dee ٠ ‏في تجربة أخرى أنه بالحصول على قياس متناسق للكتل الناجمة من عملية التكتل في‎ com ‏وقد‎ ‏اللولبي » يزيد المردود في الخطوات التالية إلى الحصول على مدى توزيع أكثر ضيقاً‎ all ‏للكريات . وقد حسن هذا كذلك باستعمال طريقة متعددة الخطوات كما هو مبين في‎ ‏السحيقة وكورت ء‎ terbutaline ‏الشكل 9 . لقد كتلت في التجربة كبريتات التربيوتالين‎ ‏ورتبت - بحسب المقاس - الكتل الناتجة في أجزاء مختلفة » ملء كل جزء من منشقة‎ ١ hd) ‏مسحوق . بعد ذلك حددت الجرعة المعيارية لكل جزء . وقد بينت النتائج في الرسم‎ 0 ‏أسفل حيث يبين العلاقة بين الأجزاء المختلفة من المادة وتعطي الجرعة المعيارية نحو‎ ‏اختلافا في الجرعة عند استعمال مقاسات كتلية مختلفة الأمر الذي يدل بوضوح على ضيورة‎ ‏استعمال مقاس متناسق للكتل من اجل الحصول على جرعة ثابتة واختلافات ضئيلة من كمية‎ . ‏دفعة إلى دفعة كمية‎ YL ‏لال‎

— مج \ — مقاس الجزء الجرعة المعيارية (ملجم | جرعة ) ‎le LYE 2‏ ‎CY GY — Ng‏ ‎LO — ay 7‏ 08,+ ‎o < °‏ و٠‏ ده و٠‏ هذا وتعطي عملية التكتل الملذكورة في الاختراع الراهن مردوداً عالياً للعملية الإجالية واختلاف مقبول بين كل دفعة كمية وأخرى بالنسبة للحاصل ‎Sed‏ : ا تعديلات مكمنة ‎possible modifications‏

يمكن » بالطبع » تعديل الطريقة » بالإضافة إل الجهاز » وفقا للاختراع ضمن ‎ole J‏ ‏الحماية المرفقة » ولذلك فمن الممكن تعديل التركيب مقاس الملقمات اللولبية بالإضافة إلى‎ ٠ ‏السرعة وطول اللوالب . يمكن ؛ بالطبع تعديل مقاس الفتحات في المناخل الى استعملت ؛‎ . ‏كما يمكن بالإضافة إلى ذلك أن تستعمل لوالب إضافية بالطريقة نفسها‎ ‏من الممكن أيضا تعديل المقاس والشكل والسرعة وزاوية ميل حاوي التحبب وبالتالي تغيير‎ marumerizer ‏مقاس الكتل النهائية . ويمكن كذلك عمل التكوير 3 ما يسمى ماريوميريزر‎

‎Vo‏ وهو جهاز متوفر تحاريا للتكوير أو التحبب . ويعكن كذلك عمل التكوير بأي طريقة مناسبة أخرى باستعمال دوران وعاء متناظر ( مماثل ) أو حاو يمكن أن يدور ؛ من مثل أي حاو أسطوانياً كان أو برميلاً . ‎YAY

Claims (1)

1. ١ ‏ب“ عناصر الحماية‎

   ٠١ ‏طريقة معالحة دواء مسحوق بجزاً ناعماً ؛ له مقاس جسيمي أولي أقل من‎ - ١ ١ ‏وله خواص تدفق ضعيفة لتشكيل » في طريقة متحكم بها كتل أو‎ um ‏ميكرومتر‎ ‏حبيبات تتدفق بحرية وقادرة على التفتيت لتوفير دواء مجزاً ناعماً ؛ تشمل الطريقة ض‎ 7 : ‏الخطوات‎ 1 ‏ميكرومتر نتم للمادة‎ ٠١ ‏تكتل الدواء المسحوق وله مقاسات أصغر من‎ ( ‏بتلقيم المادة إل ملقم لولبي تارك المادة تعبر خلال الملقم اللولي للحصول‎ 1 . ‏بذلك على كتل‎ 7 ‏(ب) إن تكوير الكتل الناتحة بغية توفير كتل أكثر كروية وأكثر كثافة وأكثتر‎ A . ‏التزازاً من الكتل المحصول عليها من عملية التكتل في الملقم اللولي‎ 4 ‏(ج) فرز الكتل للحصول على مقاس متناسق من الحاصل النهائي.‎ ٠ ‏حيث تتميز بحاو مائل ويفضل أن يكون مزوداً‎ ١ ‏طريقة وفقاً لعنصر الحماية‎ - ١ . ‏بمكشاط أو أكثر » يستعمل في تكوير الكتل الناتجة من عملية التكتل‎ ‏حيث تتميز بوجود غربال يستعمل في‎ oY ‏أو‎ ١ ‏طريقة وفقا لعنصر الحماية‎ - © ١ . ‏فرز الكتل الناتجة‎ ‏حيث تتميز بأن اللقاس الجسيمي للدواء‎ » ١ ‏؛ - طريقة وفقا لعنصر الحماية‎ ١ ‏يقع مقاس الكتل بعد عملية ض‎ pm ‏ميكرومتر‎ ٠١ ‏ناعماً أصغر من‎ Ti ‏المسحوق‎ Y . 000 ‏التكتل » أقل من أو يساوي ؟ مليمتر‎ ry

   YAY

   ‎١9 -‏ - \ © - طريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ » حيث تتميز بدفع الدواء السحوق ناعماً في ملقم لولي يشمل لولبين توأمين مقعرين ‎eb‏ بعد للوالب حوالي ؟ إلى ‎7٠‏ مليمتر 7 ويفضل من 0 إلى ‎mm ٠9‏ مليمتر . \ 1 - طريقة وفقا لأي عنصر حماية من ‎١‏ إلى 0 ؛ حيث تتميز ‎al‏ بعد عملية ‎Y :‏ التكتل في الملقم اللولي يشمل إضافة إلى ذلك خحطوة فرز المسحوق المتكتل للوصول إلى كتل ‎Las.‏ متناسق . ‎١ \‏ - طريقة وفقا لعنصر الحماية 6 » تتميز بأنه بعد عملية التكوير تتضمن خطوة ‎ps‏ الفرز وخطوة أخرى من عملية التكوير . ‎١‏ 8 - طريقة وفقا لعنصر الحماية 7 » تتميز بأن فرزا آخر وغربالاً آخر يستعملان ‎Y‏ وأنه يستعمل حاو آخر مائل للتحبب بالنسبة لعملية التكوير ¢ على أنه يفضل أن ْ ‎Y }‏ يرود بمكشاط واحد أو أكثر . ‎١‏ 4 - طريقة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة » تتميز بأن السرعة المحيطية ‏ . ا لحاوي التحبب يفضل أن تكون من ‎٠#‏ إلى ‎٠١‏ متر / ثانية . ‎٠ ١‏ - طريقة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة » تتميز بأن يفضل أن يكون زمن التكوير من ؟ إلى ‎Ye‏ دقيقة . ‎١١ ١‏ - جهاز ‎dll‏ دواء مسحوق يجأ ناعما له مقاس جسيمي أصغر من \ ‎pm‏ ‏7 ميكرومتر وله خحواص انسياب وتدفق ضعيفة تؤدي بالدواء المسحوق ¢ ‎id kb‏ ‎YAY‏

   - ١8 ١ ‏وحبيبات ليست ملروزة تتدفق وتنساب بحرية وقادرة‎ Ses” ‏؟ متحكم هاء أن يشكل‎ ‏مزوداً‎ Lady) ‏على التفتت لتوفير دواء بجزاً ناعما » حيث يتضمن الجهاز ملقما‎ 4 ‏بلولبين تأزرين على الأقل يدوران وبآلة تكوير لتكوير الكتل الناتجة » وآلة فرز لفرز‎ ° . ‏الكتل بغية الحصول على مقاس متناسق للحاصل النهائي‎ 1 ‏بأنه يستعمل حاو مائل‎ Jee ‏جهاز وفقا للعنصر الحماية أ » حيث‎ - ١١ ١ ‏واحد أو أكثر ¢ يستعمل 3 تكوير الكتل‎ ble ‏للتجنب ويفضل أن يكون مزودا‎ Y . ‏الناتحة من عملية التكتل‎ 7 ‏يتميز بأنه يستعمل منبخل‎ + VY ‏أو‎ ١١ ‏جهاز وفقا لعنصري الحماية‎ - VY ١ . ‏لفرز الكتل الناتحة‎ (Jus) ٠ ‏يتميز بأن الملقم اللولي تتضسمن لولبين‎ » ١١ ‏جهاز وفقا لعنصر الحماية‎ - VE ‏:0ه مليمتر» ويفضل من * إلى‎ Yo ‏توأمين مقعرين لهما بعد لولب حوالي ؟ إلى‎ - " ‏مليمتر.‎ mm ٠ ‏1و‎ ‏يتميز بأنه يتضمن منخلا أولا آخر‎ » VY ‏و‎ ١١ ‏جهاز وفقا لعنصري الحماية‎ - ٠ ١ ‏آخر للتحبب يفضل أن يكون مزودا بمكشاط واحد‎ Sls ‏وحاو‎ A Lt ‏ومتخلاً‎ Y op ‏يتميز بأن‎ » ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏جهاز وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ - VT . ‏مسد‎ ٠١١ ‏المناحل ذات مقاس يقع بين 7 » إلى 7.6 عصص ويفضل إلى‎ Y

   YAY

   ‎١١ ١‏ - استعمال جهاز وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎١6‏ » لتنفيذ طريقة ‎Y‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ . ‎١8 ١‏ - كتل صنعت ‎Wy‏ للطريقة الي ذكرت في عناصر الحماية من ‎١‏ إل ‎٠١‏ ‎ "‏ باستعمال جهاز وفقا لما ذكر في عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎١6‏ للاستعمال ‎Ca‏ ‎rv‏ منشفة مسحوق حاف ‎as‏ للتنفس . ‎١‏ 8- كتل وفقا لعنصر الحماية ‎VA‏ بحيث أن المنشقة هي تيور ‎Turbuhaler® Jag‏ . ‎YAY‏