RU2170083C2 - Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство - Google Patents
Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2170083C2 RU2170083C2 RU96108939/14A RU96108939A RU2170083C2 RU 2170083 C2 RU2170083 C2 RU 2170083C2 RU 96108939/14 A RU96108939/14 A RU 96108939/14A RU 96108939 A RU96108939 A RU 96108939A RU 2170083 C2 RU2170083 C2 RU 2170083C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agglomerates
- sieve
- size
- spheronization
- container
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 238000012545 processing Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 21
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 21
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
Abstract
Изобретение относится к технике производства агломерированных порошкообразных лекарственных средств. Способ обработки тонко измельченного порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частиц меньше, чем 10 мкм и низкую текучесть, включает стадии агломерации порошкообразного лекарственного средства путем его проталкивания при использовании роторного устройства с механическим приводом через игломерирующее устройство, включающее сито U-образной формы, сферонизации полученных агломератов и классификации их по размерам посредством сита. Устройство для формирования лекарственного средства содержит устройство для агломерации, сферонизирующее устройство в виде наклонного гранулирующего контейнера с одним или более скребками и окружной скоростью 0,5 - 1,0 м/с и сито классификации агломератов по размерам. Лекарственное средство, получаемое в результате обработки, представляет собой агломерат, имеющего площадь от 2 до 20 м2/г. Изобретение позволяет получить агломераты из измельченного порошкообразного лекарственного средства, для которых не требуются связующие, при обеспечении достаточной текучести и низкого внутреннего сцепления внутри ингаляционного устройства. 3 с/ и 12 з.п.ф-лы, 7 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу и устройству для получения порошка, состоящего из частиц, имеющих размер меньше, чем 10 мкм, свободно текущих путем выдавливания частиц с образованием агломератов.
Порошки, состоящие из очень маленьких частиц, обычно используют в ингаляционной терапии, где размер частиц исключительно важен. Диаметр частиц, подлежащих вдыханию, должен быть меньше, чем 10 мкм, чтобы обеспечить адекватное проникновение частиц в бронхиальную область легких.
Большинство тонко диспергированных порошкообразных лекарственных средств, такие как микронизированные порошки (порошки микронных размеров) легки, пылевидны и пушисты, что часто создает проблемы во время манипулирования с ними, переработки и хранении. Для частиц, имеющих диаметр меньше, чем 10 мкм, силы Ван дер Вальса обычно больше, чем сила тяжести, в результате чего вещество становится способным к сцеплению. Частицы стремятся слипнуться друг с другом, образуя агломераты неопределенной формы. Такие порошки имеют очень низкие свойства текучести, что часто создает проблемы при манипулировании с ними и делает проблематичным точное количественное измерение.
Один из возможных способов получения таких порошков свободно текучими или по крайней мере улучшения их текучих свойств состоит в продавливании контролируемым способом первичных частиц с образованием больших частиц, агломератов. Агломераты неопределенной формы образуются случайно, когда манипулируют этим тонко диспергированным порошкообразным лекарственным средством, например во время хранения, транспортировки, просеивания, фильтрования, смешения или дробления.
Известно, что сферические агломераты текут свободно, упаковываются легко и равномерно, имеют идеальную форму для покрытия, и поэтому обычно используются в лекарственных составах.
Течение высококогезивных порошков может быть улучшено с помощью агломерации, вызываемой вибрацией. В зависимости от типа порошка во время агломерации добавляют жидкие (часто воду) или твердые связующие, но также можно агломерировать без связующих.
Способ агломерации в принципе применим ко всем веществам, включая смеси различных порошков. Любой порошок, при условии что он содержит достаточное количество маленьких частиц с размером менее 10 мкм, может быть гранулирован или превращен в шарики без связующего путем систематического перемешивания или прокатывания вещества микроскопических размеров.
Агломерированные порошки состоят из относительно больших, более плотных и компактных сфер, которые имеют нормальные свойства для течения, но в то же самое время сферы должны иметь достаточно низкое внутреннее сцепление, чтобы разрушиться на маленькие первичные частицы лекарственного средства терапевтически эффективного размера во время ингаляции в ингаляционном устройстве.
Ингаляционный путь введения дает возможность непосредственно вводить дозу воздушным путем. С помощью этого типа введения можно ввести малую дозу и тем самым свести к минимуму нежелательные побочные эффекты, которые, например, могут иметь место, когда вещество достигает другой части тела, например, желудочно-кишечного тракта или дыхательного пути.
Способы контролируемой агломерации известны в предшествующем уровне техники. Например, Claussen and Petzow (Jornal of Materials Technology, vol 4(3), 148-156 (1973)) описывают способ сухой агломерации, где намеренно не добавляют связующих для получения сфер в диапазоне размеров 0,1-3 мм путем галтования в цилиндре, наклоненном под углом к горизонтальной оси вращения. Предлагаемый авторами способ сухой агломерации для небольших частиц требует зародыша для того, чтобы его запустить, но почти все порошки состоят из естественных агломератов, которые функционируют как зародыши. Авторы также пришли к выводу, что агломераты, получаемые с помощью обычно используемых устройств, таких как вращающийся барабан или гранулирующий аппарат, имеют широкое распределение по размерам агломератов, что делает необходимым частое просеивание. Получаемый продукт часто демонстрирует плохую сферичность и низкую плотность.
US-A-5143126 описывает вибрационный транспортер для образования способных течь агломератов из предварительно тонкогранулированного порошка с плохой текучестью, используя способ, в котором порошок с плохой текучестью подвергают стадии механической вибрации до транспортировки и количественного измерения.
GB-A-1569611 описывает способ агломерации лекарственного средства в мягкие шарики. В этом способе влагу используют в качестве связующего, чтобы получить матрицу (doe), которую с помощью экструзии продавливают через сито с получением агломератов.
GB-A-2187952 описывает способ, в котором кристаллический ибупрофен компактизируют путем перемешивания, по мере того как его транспортируют с помощью транспортирующего шнека через экструдер. Полученные агломераты могут быть также пропущены через пластину экструдера, установленную на выходе экструдера.
ЕР-A-0490649 описывает лабораторный способ получения мягких шариков. В этом способе используют сито, имеющее размер отверстий в диапазоне 210-500 микрон. Чтобы экструдировать порошок через сито, используют шпатель. Образуемый экструдат помещают в стеклянный сосуд, который помещают на систему роликов для того, чтобы подвергнуть экструдат дополнительной обработке.
Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа контролируемой агломерации тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер первоначальной частицы менее чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 5 мкм, например порошки микронных размеров, для которого не требуется связующих и в котором получаемые агломераты состоят из частиц однородного размера, имеющих структуру, которая обеспечивает достаточную текучесть для транспортировки и выполнения количественного измерения таких порошков, и которые тем не менее имеют достаточно низкое внутреннее сцепление для того, чтобы разрушиться внутри устройства для ингаляции, таком как ингалятор для сухого порошка, на частицы лекарственного средства терапевтически эффективного размера, например, имеющего размер частицы менее, чем 10 мкм.
Предлагаемый способ обеспечивает способ облегчения техники манипулирования и существенно увеличивает медицинскую ценность вещества. Обнаружено, что этот способ обеспечивает агломераты, имеющие превосходные свойства для манипулирования (эксплуатации), которые имеют достаточную прочность, чтобы сохранять форму при упаковке и хранении, но которые достаточно мягки для того, чтобы их можно было разрушить на первичные частицы, когда их выталкивают из ингалятора во время ингаляционной терапии.
Данное изобретение обеспечивает способ получения агломератов, который включает воздействие на тонко диспергированные частицы лекарственного средства, которое может быть смешано с каким-либо другим ингредиентом, требуемым для включения в агломераты, механических единичных операций в определенных условиях. В частности обеспечивается способ обработки тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частицы менее, чем 10 мкм, и обладающего низкой текучестью для того, чтобы образовать контролируемым способом агломераты или шарики, которые свободно текут и которые способны разрушаться с образованием тонко диспергированного лекарственного средства, включающий стадии:
а) агломерации порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частиц менее, чем 10 мкм, путем подачи вещества на сито, пропускания тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства через отверстия сита с получением агломератов,
b) сферонизации полученных агломератов для того, чтобы обеспечить агломераты, которые более сферичны, более плотные и более компактные, чем агломераты, получаемые при агломерационном процессе в сите, и
с) классификации агломератов по размерам с получением однородного по размерам конечного продукта.
а) агломерации порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частиц менее, чем 10 мкм, путем подачи вещества на сито, пропускания тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства через отверстия сита с получением агломератов,
b) сферонизации полученных агломератов для того, чтобы обеспечить агломераты, которые более сферичны, более плотные и более компактные, чем агломераты, получаемые при агломерационном процессе в сите, и
с) классификации агломератов по размерам с получением однородного по размерам конечного продукта.
Кроме того, предлагаемое изобретение обеспечивает устройство для осуществления способа обработки тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частицы менее чем 10 мкм и обладающего низкой текучестью, с получением контролируемым способом агломератов или шариков, которые свободно текут и которые способны разрушаться с образованием тонко диспергированного лекарственного средства, включающее сито, имеющее отверстия, через которые тонко диспергированный порошок механически продавливают с получением агломератов, сферонизирующее устройство и классифицирующее устройство для разделения по размерам агломератов с получением конечного продукта однородного размера.
Дополнительные предпочтительные стадии способа ясны из прилагаемых зависимых пунктов 2-7 и предпочтительные варианты воплощения устройства ясны из прилагаемых зависимых пунктов 9-14.
Кроме того, предложено применение заявленного устройства для выполнения способа предлагаемого изобретения.
Еще одной целью изобретения является обеспечение использования агломератов, получаемых в соответствии с предлагаемым способом, в ингаляторе для сухой ингаляции, таком как TurbuhalerR.
Предлагаемый способ будет описан посредством примера, со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых:
Фиг. 1 представляет собой схематический вид первого варианта воплощения устройства и способа согласно изобретению,
Фиг. 2 представляет собой поперечное сечение вдоль линии А - А на фиг. 1.
Фиг. 1 представляет собой схематический вид первого варианта воплощения устройства и способа согласно изобретению,
Фиг. 2 представляет собой поперечное сечение вдоль линии А - А на фиг. 1.
Фиг. 3 представляет схематический вид альтернативного устройства и способа, показанного на фиг.1,
Фиг. 4 представляет схематический вид второго варианта воплощения устройства и способа согласно изобретению,
Фиг. 5 представляет схематический вид альтернативного устройства и способа на фиг. 4,
Фиг. 6 представляет схематический вид устройства согласно изобретению, имеющего третий вариант воплощения агломерирующего сита,
Фиг. 7 представляет диаграмму, показывающую распределение по размерам сфер как функцию различных размеров отверстий в используемом сите.
Фиг. 4 представляет схематический вид второго варианта воплощения устройства и способа согласно изобретению,
Фиг. 5 представляет схематический вид альтернативного устройства и способа на фиг. 4,
Фиг. 6 представляет схематический вид устройства согласно изобретению, имеющего третий вариант воплощения агломерирующего сита,
Фиг. 7 представляет диаграмму, показывающую распределение по размерам сфер как функцию различных размеров отверстий в используемом сите.
Согласно изобретению тонко диспергированное порошкообразное лекарственное средство подают на сито 2, 102, 202, через отверстия которого продавливают порошок. Используют механические устройства, чтобы продавить порошок через отверстия. Во время этой обработки образуются маленькие мягкие агломераты или шарики, которые способны разрушаться с образованием тонко диспергированного лекарственного средства и которые могут быть сферонизированы с получением более сферичной, плотной и стабильной формы. Агломераты, полученные в результате процесса сферонизации, более тверды, чем агломераты, полученные в результате процесса агломерации, но все же способны разрушаться с образованием тонко диспергированного лекарственного средства, что, как уже упоминалось выше, представляет исключительную важность, когда агломераты должны быть использованы в ингаляционной терапии.
Первый вариант воплощения устройства для осуществления предлагаемого способа можно видеть на фиг. 1. Сито 2, которое используют для агломерации, имеет форму желоба 6, имеющего, в основном, U-образную форму. Стенки желоба U-образной формы изготавливают из сетки 8 из любого жесткого материала, такого как металл, пластик или другой подходящий материал.
Размер образующихся агломератов зависит от размера отверстий в сетке 8. Чтобы получить агломераты, которые имеют размер и форму такие, которые делают их подходящими для последующей обработки путем сферонизации, которая более детально описана ниже, размер отверстий должен быть между 0,2-2,0 мм, предпочтительно между 0,3-1,0 мм.
Внутри желоба U-образной формы предусмотрено вибрирующее и/или вращающее устройство 10. Это вибрирующее устройство 10 предпочтительно снабжено по крайней мере одной лопастью 12, установленной на валу 14, который расположен вдоль продольной оси желоба 6 U-образной формы, как показано на фиг. 1 и 2. В предпочтительном варианте воплощения вибрирующее устройство 10 снабжено четырьмя лопастями 12, установленными перпендикулярно одна другой. На конце каждой лопасти установлена пластина 16 под прямым углом к лопасти 12, смотри фиг. 2. Эти пластины будут благодаря крутящему движению вибрирующего устройства 10 при вибрации и/или вращении продавливать тонко диспергированный порошок, подаваемый в желоб 6 U-образной формы, через отверстия сетки 8, формируя тем самым агломераты.
Вал 14 вибрирующего устройства 10 соединен с мотором 4 или аналогичным приводом, который предусмотрен для того, чтобы обеспечить и передать вибрирующее и/или вращающее движение к устройству.
Агломераты, получаемые из сита после процесса агломерации, имеют различные размеры и сравнительно мягки, они требуют дополнительной обработки для получения желаемых характеристик. Поэтому агломераты собирают в сферонизирующее устройство, предпочтительно вращающийся контейнер, такой как чан или барабан 18, который предпочтительно снабжен одним или более скребками 20 (на фигурах показаны лишь схематично). Контейнер 18 наклоняют и вращают. Вращающее движение контейнера 18 будет заставлять агломераты вращаться и обрабатываться благодаря наклону контейнера. Скребки будут давать агломератам дополнительное вращение и придавать форму, тем самым улучшая сферонизацию. Во время вращения агломераты будут приобретать более прочную, более плотную, компактную и однородную форму и более гладкую наружную поверхность. Эти улучшения в форме, прочности и плотности, достигаемые во вращающемся контейнере 18, будут дополнительно улучшать текучесть и устойчивость (агломератов) к разрушению во время манипулирования (эксплуатации) и хранения. Скорость контейнера определяет характеристики агломератов после этой сферонизации. Испытания показали, что оптимальная окружная скорость контейнера составляет 0,2-2,0, предпочтительно 0,4-1,0 м/сек. Время сферонизации предпочтительно составляет 1-20 мин. Испытания показали, что после 3-10 мин агломераты часто получают требуемый оптимальный размер, способность к разрушению, что обеспечивает тонко диспергированное лекарственное средство и плотность, необходимые для их будущего использования.
Испытания показали, что наиболее оптимальный угол наклона контейнера 18 находится между 10-80o от вертикали, предпочтительно между 30-60o как угол, при котором достигается наилучший эффект уплотнения и роста агломератов.
Гранулирующий контейнер изготавливают из материала, который инертен и не загрязняет порошок, такой как, например, металл, пластик или любой другой подходящий материал. Для того чтобы из бежать электростатических сил, которые образуются во время процесса сферонизации, контейнер должен быть заземлен.
После сферонизации в наклонном контейнере 18 агломераты подают на классифицирующее по размеру устройство, предпочтительно на сито 22, имеющее размер отверстий в диапазоне 0,2-2,0 мм, предпочтительно в диапазоне 0,3-1,0 мм. Это конечное просеивание используют для того, чтобы получить агломераты однородного размера. Требования, предъявляемые к этой операции, сильно зависят от типа ингаляционного устройства, подлежащего использованию.
Требования, предъявляемые к однородности по размеру и соответствующей плотности, выше, если агломераты предполагается использовать в ингаляторе с сухим порошком. Во время ингаляции максимально важно, чтобы агломераты разрушались на большое количество исходных частиц, имеющих размер менее чем 10 мкм.
Чтобы использовать способ наиболее эффективно и экономично и свести к минимуму количество агломератов, которые слишком велики и поэтому должны быть возвращены в процесс, способ должен включать дополнительные стадии просеивания и сферонизации. Кроме того, конечные агломераты должны быть более однородны, что должно облегчить разрушение агломератов на первичные частицы во время ингаляции. Дополнительную стадию просеивания включают в способ после сферонизации и вторую сферонизацию включают после этого дополнительного просеивания. Устройство согласно этому варианту воплощения изобретения представлено на фиг. 3. Тонко диспергированное порошкообразное лекарственное средство агломерируют в желобе 6 U-образной формы, и образующиеся агломераты подают в гранулирующий контейнер 18'. После сферонизации агломераты подают на сито 24' для получения агломератов более однородного размера. После этого просеивания агломераты сферонизируют второй раз во втором гранулирующем контейнере 26'. Этот второй гранулирующий контейнер 26' представляет собой тот же самый тип контейнера, как первый контейнер 18', и имеет такую же окружную скорость и время сферонизации, как определено выше для первой стадии сферонизации. После этой второй стадии сферонизации агломераты просеивают через финальное сито 22', получая конечный продукт однородного размера. Просеивание необходимо, поскольку в некоторых случаях агломераты могут слишком сильно вырасти во время сферонизации, и поэтому конечный продукт мог содержать агломераты, имеющие размер, который больше требуемого размера, например 0,2-2,0 мм, предпочтительно 0,3-1,0 мм.
На фиг. 4 представлен второй вариант воплощения устройства для осуществления способа данного изобретения. В этом варианте воплощения тонко диспергированное порошкообразное лекарственное средство подают на плоское, в основном, горизонтальное сито 106, которое снабжено механическим устройством 110, которое заставляет проходить тонко диспергированный порошок через отверстия в сетке 108 в сите 106. Во время этой экструзии порошка через отверстия будут образовываться маленькие мягкие агломераты или шарики, которые имеют требуемые характеристики для последующей приводящей к уплотнению, обработке в гранулирующем контейнере. Кроме того, в этом варианте воплощения последняя стадия способа включает просеивание агломератов для получения однородного по размеру конечного продукта. Механическое устройство, которое заставляет проходить порошок через отверстия сита, может быть предпочтительно выполнено в виде скребка 112, который описывает возвратно-поступательное движение поверх сетки 108 сита 106 и который во время этого движения заставляет проходить тонко диспергированное порошкообразное лекарственное средство через отверстия сита 106.
Размер отверстий сита связан с требуемым размером агломератов. Как было упомянуто выше, размер находится в диапазоне 0,2-2,0 мм, предпочтительно 0,3-1,0 мм. Предпочтительный размер отверстий будет давать агломераты, размер которых делает их пригодными для последующей сферонизации.
Кроме того, в этом варианте воплощения изобретения агломераты, образующиеся в результате процессов агломерации на плоском, в основном, горизонтальном сите 106, требуют дальнейшей обработки для получения желаемых характеристик. Поэтому агломераты собирают во вращающемся контейнере 118, имеющем один или более скребков 120. Контейнер представляет собой тот же самый тип контейнера, как описанный в связи с первым вариантом воплощения изобретения, так же как и скорость контейнера, время сферонизации и угол наклона контейнера.
Способ заканчивают финальным просеиванием в сите 122, как описано в связи с первым вариантом воплощения изобретения.
При необходимости в способ согласно второму варианту воплощения изобретения могут быть включены дополнительные стадии просеивания и сферонизации, как описано выше в связи с первым вариантом воплощения способа изобретения.
Эта альтернатива второго варианта воплощения представлена на фиг. 5, где второе сито 124 и второй гранулирующий контейнер 126 объединены в устройстве после первого гранулирующего контейнера 118' и до окончательного просеивания в сите 122'.
На фиг. 6 показан третий вариант воплощения агломерирующего сита. Сетка 208 сита сконструирована в виде усеченного конуса и снабжена скребковым приспособлением 212. Скребковое приспособление может иметь любую форму, и оно предпочтительно сконструировано в виде горизонтального элемента, смонтированного на оси. По крайней мере две лопасти наращиваются снаружи под углом к горизонтальному элементу, расположенному внутри сетки 208, например, повторяя форму сетки в виде усеченного конуса. Ось соединена с мотором 204, который передает скребковому приспособлению 212 вращательное движение. Во время процесса агломерации вращение скребков будет заставлять тонко диспергированные частицы порошка проходить через отверстия сетки 208, тем самым формируя хорошие агломераты, имеющие требуемые характеристики.
После агломерации агломераты обрабатывают, как описано в связи с вариантом воплощения один или два настоящего изобретения.
Далее способ агломерации согласно изобретению описывается с помощью экспериментов, которые иллюстрируют, но не ограничивают объем изобретения, охватываемый прилагаемой формулой изобретения.
Агломераты, полученные по способу предлагаемого изобретения могут быть использованы в ингаляторе с сухим порошком, предпочтительно в ингаляторе с сухим порошком, приводимом в действие с помощью дыхания. Поэтому прочность агломератов имеет исключительное значение. Требуемая прочность агломератов, которые способны разрушаться на исходные частицы во время ингаляции, измеряют на приборе для определения микротвердости типа МНТ-4 Microhardness tester (A.Paar, Austria) и, как обнаружено, прочность варьируется между 0,5 до 20 мН для агломератов, имеющих хорошие деагломерационные свойства и которые разрушаются на требуемые исходные частицы в ингаляторе во время ингаляции. При значениях свыше 20 мН деагломерация агломератов будет незначительной, а свыше 100 мН будет иметь место очень малая деагломерация агломератов.
Пример 1
Определены свойства агломератов трех различных порошков и они представлены в табл. 1. (порошки, состоявшие из тонко диспергированных частиц, которые прошли через стадии способа согласно изобретению).
Определены свойства агломератов трех различных порошков и они представлены в табл. 1. (порошки, состоявшие из тонко диспергированных частиц, которые прошли через стадии способа согласно изобретению).
Можно установить, что плотность в массе агломерированных порошков, состоящих из тонко диспергированных частиц, варьируется между 0,2 мг и 0,4 г/мл для частиц, имеющих размер менее чем 10 мкм. Площадь поверхности варьируется от вещества к веществу, но нет никакой разницы между микронизированным и микронизированным и агломерированным (и сферонизированным) порошком. Площадь поверхности составляет 2-20 м2/г, предпочтительно, 3-12 м2/г.
Пример 2
Микронизированную (массовый средний диаметр (МСД, MMD)) 3,2 мкм лактозу медленно подают на вибрирующее устройство, состоящее из сита с сеткой U-образной формы, смонтированного на Erweka AR 400&. Под действием планок (bars) вибрирующего устройства лактоза проталкивается через сетку сита. Размер отверстия используемой сетки сита в одном эксперименте составлял 0,63 мм, а в другом эксперименте составлял 1,0 мм. Частота вибрации составляла в каждом случае 90 кручений/мин. Образовавшиеся агломераты собирают и подают в гранулятор из нержавеющей стали (Eirisch type, диаметр 240 мм), фиксированный под углом около 45o и снабженный скребком, где происходит рост сфер. Галтование агломератов осуществляют при 50 об/мин в течение 8 минут. Сферы собирают и анализируют на распределение по размерам в Retsch сите с размером отверстий вплоть до 2 мм. Для сравнения микронизированную лактозу сферонизируют без предшествующей обработки в вибрирующем сите. Результат представлен на диаграмме фиг. 7.
Микронизированную (массовый средний диаметр (МСД, MMD)) 3,2 мкм лактозу медленно подают на вибрирующее устройство, состоящее из сита с сеткой U-образной формы, смонтированного на Erweka AR 400&. Под действием планок (bars) вибрирующего устройства лактоза проталкивается через сетку сита. Размер отверстия используемой сетки сита в одном эксперименте составлял 0,63 мм, а в другом эксперименте составлял 1,0 мм. Частота вибрации составляла в каждом случае 90 кручений/мин. Образовавшиеся агломераты собирают и подают в гранулятор из нержавеющей стали (Eirisch type, диаметр 240 мм), фиксированный под углом около 45o и снабженный скребком, где происходит рост сфер. Галтование агломератов осуществляют при 50 об/мин в течение 8 минут. Сферы собирают и анализируют на распределение по размерам в Retsch сите с размером отверстий вплоть до 2 мм. Для сравнения микронизированную лактозу сферонизируют без предшествующей обработки в вибрирующем сите. Результат представлен на диаграмме фиг. 7.
Пример 3
Агломерация начинается с контакта частица-частица и адгезии (нуклеация). Эти образования действуют как зародыши для дальнейшего роста агломератов. Стадия агломерации согласно данному изобретению должна приводить к созданию маленьких сфер относительно однородного размера в процессе галтования, в то время как прямое галтование тонко дисперсного способного к сцеплению порошка будет давать большие сферы с широким распределением по размеру. Таким образом, различие в размере сфер обусловлено различным ростом, происходящим во время галтования. Поскольку просеивание через вибрирующее устройство с малым размером отверстий сита дает зародыши контролируемого размера, менее неагломерированные тонкодисперсные частицы уходят, увеличивая размер агломератов. Существование большого количества неагломерированных тонкодисперсных частиц будет приводить к неконтролируемому росту сферы во время галтования и к большим отклонением в распределении по размерам большему и среднему диаметру сферы и среднему объему сферы. Это показано на диаграмме (см. табл. 2), где представлены данные среднего диаметра сферы (СДС, MSD) и массового среднего объема сферы (МСО, MCV) для сфер, полученных после восьми минут роста в грануляторе из нержавеющей стали, а также относительное стандартное отклонение - OCO (RSD).
Агломерация начинается с контакта частица-частица и адгезии (нуклеация). Эти образования действуют как зародыши для дальнейшего роста агломератов. Стадия агломерации согласно данному изобретению должна приводить к созданию маленьких сфер относительно однородного размера в процессе галтования, в то время как прямое галтование тонко дисперсного способного к сцеплению порошка будет давать большие сферы с широким распределением по размеру. Таким образом, различие в размере сфер обусловлено различным ростом, происходящим во время галтования. Поскольку просеивание через вибрирующее устройство с малым размером отверстий сита дает зародыши контролируемого размера, менее неагломерированные тонкодисперсные частицы уходят, увеличивая размер агломератов. Существование большого количества неагломерированных тонкодисперсных частиц будет приводить к неконтролируемому росту сферы во время галтования и к большим отклонением в распределении по размерам большему и среднему диаметру сферы и среднему объему сферы. Это показано на диаграмме (см. табл. 2), где представлены данные среднего диаметра сферы (СДС, MSD) и массового среднего объема сферы (МСО, MCV) для сфер, полученных после восьми минут роста в грануляторе из нержавеющей стали, а также относительное стандартное отклонение - OCO (RSD).
Эксперименты ясно демонстрируют узкое распределение размеров сфер, полученных в U-образном сите, по сравнению со способом прямой сферонизации первоначально тонко диспергированного порошка. Более однородный размер сфер получают при более малом размере отверстия, поэтому предпочтительно рекомендуют размер отверстия от 0,3 до 1,2. Большие агломераты/сферы могут, в конце концов, разрушаться и тем самым приводить к широкому диапазону распределения по размерам агломератов/сфер, что дает менее точные дозы.
В результате, описанный способ согласно данному изобретению обеспечивает получение агломерированного порошка с приемлемыми отклонениями от порции к порции конечного продукта. То, что имеются небольшие отклонения (в размерах частиц от порции к порции), представляет исключительную важность для установления точной дозы в ингаляционном устройстве.
Возможные модификации
Предлагаемый способ, так же как и устройство, могут быть, конечно, модифицированы, не выходя за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
Предлагаемый способ, так же как и устройство, могут быть, конечно, модифицированы, не выходя за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
Так, форма сита или устройства для экструзии, в котором происходит контролируемая агломерация, может варьироваться, так же как и размер отверстий. Этот размер должен выбираться исходя из характеристик тонко диспергированного порошкообразного лекарственного средства, подлежащего агломерации. Отверстия сита могут, например, иметь различную форму, например быть круглыми или иметь любую другую предпочтительную форму.
Вибрирующее и/или вращающее устройство или механическое скребковое устройство, которое проталкивает порошок через отверстия сетки, может иметь любую подходящую форму. Например, в первом варианте воплощения с U-образным желобом устройство может быть сконструировано в виде ленты, снабженной крыльями, расположенными на ленте перпендикулярно сетке. Возможны также другие формы в пределах объема формулы изобретения.
Можно также модифицировать размер, форму, скорость и угол наклона гранулирующего контейнера, тем самым изменяя размеры конечных агломератов.
Сферонизацию можно также осуществлять в так называемом марумерайзере (marumerizer), который представляет собой коммерчески доступное устройство для сферонизации или грануляции. Кроме того, сферонизацию можно выполнять любым другим путем, используя симметричный резервуар для вращения или контейнер, который мог бы вращаться, такой как любой контейнер, имеющий форму цилиндра или барабана.
Claims (15)
1. Способ обработки тонкодиспергированного порошкообразного лекарственного средства, имеющего размер частиц менее 10 мкм и обладающего низкой текучестью путем агломерации порошкообразного лекарственного средства при механическом проталкивании его через сито, сферонизации полученных агломератов и классификации их по размерам для получения конечного продукта однородного размера посредством сита, отличающийся тем, что агломерацию проводят посредством проталкивания порошкообразного лекарственного средства при использовании роторного устройства с механическим приводом через сито U-образной формы, для сферонизации агломератов используют наклонный гранулирующий контейнер, предпочтительно с одним или более скребками, с окружающей скоростью 0,5 - 1,0 м/с.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что размер агломератов после агломерации менее или равен 2 мм.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что отверстия в сите U-образной формы имеют размер в диапазоне 0,2 - 2,0 мм, предпочтительно в диапазоне 0,3 - 1,0 мм.
4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что проводят дополнительные классификацию и сферонизацию после агломерирования и сферонизации.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что для дополнительной классификации используют дополнительное сито, а для дополнительной сферонизации используют дополнительный гранулирующий контейнер, предпочтительно с одним или более скребками.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что отверстия в дополнительном сите имеют размер в диапазоне 0,2 - 2,0 мм, предпочтительно 0,3 - 1,0 мм.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что угол наклона гранулирующего контейнера находится между 10 - 80o от вертикали, предпочтительно между 30 - 60o.
8. Устройство для формирования тонкодиспергированного лекарственного средства, имеющего размер частиц менее чем 10 мкм и низкую текучесть, содержащее устройство для агломерации, состоящее из сита, выполненного с возможностью механического проталкивания сквозь него лекарственного средства, сферонизирующее устройство и устройство для классификации агломератов по размерам в виде сита, отличающееся тем, что сито устройства для агломерации выполнено в виде U-образного желоба (6, 61), снабженного смонтированным внутри него вибрирующим и/или вращающим устройством (10), а сфенирующее устройство представляет собой наклонный гранулирующий контейнер (18, 181, 118, 1181), предпочтительно с одним или более скребками (20, 120).
9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что вибрирующее и/или вращающееся устройство (10) включает вал (14), установленный вдоль продольной оси U-образной ванны (6.6) и имеющий, по меньшей мере, одну консоль (12), простирающуюся перпендикулярно к валу (14), при этом консоль снабжена пластиноподобным выталкивателем (16), расположенным перпендикулярно к консоли (12), и находящимся в контакте с поверхностью сетки.
10. Устройство по любому из пп.8 и 9, отличающееся тем, что оно включает дополнительное сито (24, 124) для просеивания агломератов и дополнительный наклонный гранулирующий контейнер (26, 126), предпочтительно с одним или более скребками.
11. Устройство по п.8 или 10, отличающееся тем, что отверстия сит имеют размер в диапазоне 0,2 - 2,0 мм, предпочтительно в диапазоне 0,3 - 1,0 мм.
12. Устройство по п.8 или 10, отличающееся тем, что периферийная скорость гранулирующего контейнера предпочтительно равна 0,5 - 1,0 м/с.
13. Устройство по п.12, отличающееся тем, что время сферонизации предпочтительно составляет 2 - 20 мин.
14. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что угол наклона контейнера (18, 181, 118, 1181) находится между 10 - 80o от вертикали, предпочтительно между 30 - 60o.
15. Лекарственное средство, представляющее собой агломераты, полученные из тонкодисперсного лекарственного средства, имеющего размер частицы менее 10 мкм и обладающего низкой текучестью, при механическом проталкивании его через сито U-образной формы посредством роторного устройства с механическим приводом, с последующей сферонизацией их на наклонном гранулирующем контейнере, предпочтительно с одним или более скребками и классификацией по размерам посредством сита, и имеющие площадь поверхности от 2 до 20 м2/г.
Приоритет по пунктам:
01.10.93 по пп.1 - 15.
01.10.93 по пп.1 - 15.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303215A SE9303215D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process II |
| SE9303215-9 | 1993-10-01 | ||
| SE9304270-3 | 1993-12-22 | ||
| SE9304270A SE9304270D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process II |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96108939A RU96108939A (ru) | 1998-10-27 |
| RU2170083C2 true RU2170083C2 (ru) | 2001-07-10 |
Family
ID=26661852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96108939/14A RU2170083C2 (ru) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6371171B1 (ru) |
| EP (1) | EP0721332B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09504225A (ru) |
| KR (1) | KR100347497B1 (ru) |
| CN (1) | CN1119992C (ru) |
| AT (1) | ATE221371T1 (ru) |
| AU (1) | AU687896B2 (ru) |
| BR (1) | BR9407687A (ru) |
| CA (1) | CA2172055C (ru) |
| CZ (1) | CZ289394B6 (ru) |
| DE (1) | DE69431120T2 (ru) |
| DK (1) | DK0721332T3 (ru) |
| EG (1) | EG21071A (ru) |
| ES (1) | ES2178655T3 (ru) |
| FI (1) | FI117318B (ru) |
| HU (1) | HU226493B1 (ru) |
| IL (1) | IL111081A (ru) |
| IS (1) | IS1736B (ru) |
| NO (1) | NO316747B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ274278A (ru) |
| PL (1) | PL175596B1 (ru) |
| PT (1) | PT721332E (ru) |
| RU (1) | RU2170083C2 (ru) |
| SG (1) | SG75091A1 (ru) |
| SK (1) | SK283554B6 (ru) |
| TW (1) | TW374728B (ru) |
| UA (1) | UA42736C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995009616A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5826633A (en) * | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| HU230274B1 (hu) | 1997-03-20 | 2015-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Por-agglomerátumok adagolási formája |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
| DE69924169T2 (de) * | 1998-02-27 | 2006-02-02 | Sandvik Intellectual Property Hb | Verfahren und Vorrichtung zum tropfenförmigen Aufbringen fliessfähiger Massen auf ein Transportband |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AU779869B2 (en) | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| MXPA02004193A (es) | 1999-10-29 | 2002-12-13 | Inhale Therapeutic Syst | Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas. |
| WO2002096549A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Spheriform Pty Ltd | Agglomeration of fine particulate material |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| ES2362038T3 (es) | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
| AU2005258078B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-09-30 | Bgp Products Operations Gmbh | Methods of treatment of endobronchial infections |
| CN101239330B (zh) * | 2007-02-09 | 2010-10-27 | 中国石油化工股份有限公司 | 微球形催化剂载体的制备方法 |
| RU2517140C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2014-05-27 | Новартис Аг | Способ обработки упаковки с однократной дозой лекартвенного препарата |
| EP2898900B1 (en) | 2008-09-19 | 2017-11-15 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
| JP5668317B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2015-02-12 | 大正製薬株式会社 | プソイドエフェドリン含有製剤粒子 |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| MX2022003427A (es) * | 2019-09-24 | 2022-04-18 | Chiesi Farm Spa | Particulas portadoras novedosas para formulaciones de polvo seco para inhalacion. |
| CN113695054B (zh) * | 2021-09-26 | 2024-08-30 | 常州市神工造粒设备有限公司 | 颗粒钾肥磨圆除粉装置 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE2350746C3 (de) * | 1973-10-10 | 1978-08-31 | Guenther Papenmeier Gmbh & Co Kg Maschinen- Und Apparatebau, 4930 Detmold | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Granulaten aus pulverformigem, körnigem oder teigigem Gut |
| GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| US4039480A (en) * | 1975-03-21 | 1977-08-02 | Reynolds Metals Company | Hollow ceramic balls as automotive catalysts supports |
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| US4086060A (en) * | 1976-10-22 | 1978-04-25 | Jocelyn Dickson | Disposable manipulative laboratory device for transferring biological fluids |
| US4496376A (en) * | 1978-01-26 | 1985-01-29 | Litton Systems, Inc. | Variable area molecular sieve container having a thermal control system |
| US4316819A (en) * | 1980-08-11 | 1982-02-23 | Uop Inc. | Technique to reduce the zeolite molecular sieve solubility in an aqueous system |
| DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| PL135587B1 (en) * | 1982-08-16 | 1985-11-30 | Zabrzanska Fabryka Maszyn Gorniczych "Powen" | Centrifugal dewatering screen |
| US4495308A (en) * | 1983-03-04 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Two-region spherical catalysts |
| US4605173A (en) * | 1984-04-04 | 1986-08-12 | Edmonds Harvey A | Size reduction machine |
| US4689297A (en) * | 1985-03-05 | 1987-08-25 | Miles Laboratories, Inc. | Dust free particulate enzyme formulation |
| US4688610A (en) | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
| US4655701A (en) * | 1986-02-19 | 1987-04-07 | Fuji Paudal Kabushiki Kaisha | Granulating apparatus |
| GB8606762D0 (en) | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
| GB8711005D0 (en) | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
| EP0441740B1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-09-22 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers |
| US5547567A (en) * | 1990-10-01 | 1996-08-20 | Cps - Chemical Products & Services A/S | Apparatus for washing-down serigraphical frames and filterpart for the apparatus |
| GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4105984A1 (de) | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Deutsche Forsch Luft Raumfahrt | Verfahren zur aufbereitung pulverfoermiger rohstoffe |
| US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
-
1994
- 1994-09-28 IS IS4214A patent/IS1736B/is unknown
- 1994-09-29 EG EG60694A patent/EG21071A/xx active
- 1994-09-29 SK SK392-96A patent/SK283554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 NZ NZ274278A patent/NZ274278A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000897 patent/WO1995009616A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 HU HU9600823A patent/HU226493B1/hu unknown
- 1994-09-29 CA CA002172055A patent/CA2172055C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CZ CZ1996941A patent/CZ289394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ES ES94929077T patent/ES2178655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DE DE69431120T patent/DE69431120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 PL PL94313766A patent/PL175596B1/pl unknown
- 1994-09-29 SG SG1996004977A patent/SG75091A1/en unknown
- 1994-09-29 IL IL11108194A patent/IL111081A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 PT PT94929077T patent/PT721332E/pt unknown
- 1994-09-29 BR BR9407687A patent/BR9407687A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 EP EP94929077A patent/EP0721332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CN CN94193635A patent/CN1119992C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 TW TW083108993A patent/TW374728B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 AT AT94929077T patent/ATE221371T1/de active
- 1994-09-29 JP JP7510749A patent/JPH09504225A/ja active Pending
- 1994-09-29 UA UA96031190A patent/UA42736C2/ru unknown
- 1994-09-29 RU RU96108939/14A patent/RU2170083C2/ru active
- 1994-09-29 AU AU78262/94A patent/AU687896B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 DK DK94929077T patent/DK0721332T3/da active
- 1994-09-29 KR KR1019960701675A patent/KR100347497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-03 US US08/316,938 patent/US6371171B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 NO NO19961291A patent/NO316747B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961431A patent/FI117318B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2170083C2 (ru) | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство | |
| RU2170082C2 (ru) | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство | |
| KR100567645B1 (ko) | 분산성미분을처리하는방법및시스템 | |
| EP1007017B2 (en) | Budesonide / formoterol formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.30 to 0.36 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
| RU96108803A (ru) | Способ обработки лекарственного средства, устройство и его применение, агломераты | |
| CA2172053C (en) | Process (i) for the preparation of powdered medicament | |
| SA94150252B1 (ar) | طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق |