[go: up one dir, main page]

SK283023B6 - Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283023B6
SK283023B6 SK404-97A SK40497A SK283023B6 SK 283023 B6 SK283023 B6 SK 283023B6 SK 40497 A SK40497 A SK 40497A SK 283023 B6 SK283023 B6 SK 283023B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methylsulfonylphenyl
hydrogen
benzene
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK404-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK40497A3 (en
Inventor
Douglas Guy Batt
Donald Joseph Phillip Pinto
Michael James Orwat
Joseph James Petraitis
William John Pitts
Original Assignee
E. I. Du Pont De Nemours And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. I. Du Pont De Nemours And Company filed Critical E. I. Du Pont De Nemours And Company
Publication of SK40497A3 publication Critical patent/SK40497A3/sk
Publication of SK283023B6 publication Critical patent/SK283023B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Ortosubstituované fenylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nárokoch, ich použitie na liečbu zápalových chorôb a pyrézy, farmaceutické prostriedky na báze týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka ortosubstituovaných fenylových zlúčenín, samých osebe a na použitie ako liečivá na liečbu zápalových chorôb a pyrézy. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Ncstcroidnč protizápalové liečivá (NSAID) sú hlavným antireumatickým a protizápalovým liečebným prostriedkom viacej ako 200 rokov (Weissman, G., Scientific Američan 84 - 90, 1991). NSAID pôsobí prostredníctvom inhibície biosyntézy prostaglandinu (Vane, J. R., NatureNew Biology 231, 232 - 235, 1971). Konkrétne tieto činidlá pôsobia ako inhibítory cyklooxygenázy (prostaglandin G/H syntázy). Cyklooxygenáza je prvým enzýmom v kaskáde kyseliny arachidónovej. vedúcej k prostaglandinom radu D2, E2 a F2a. Od medziproduktu PGHS2 vytvoreného pôsobením cyklooxygenázy sú okrem toho tiež odvodené prostacyklin (PGL) a tromboxany A2 a B2 (Prostaglandins and Related Substances - A Practical Approach (1987); Benedetto, C., McDonald-Gibson, R. G., a Nigam S. a Slater, T. F., eds. IRL Press, Washington, D. C.). Tieto metabolity kyseliny arachidónovej sa podieľajú na procesoch bolesti, horúčky, zrážania krvi a zápalu. Okrem toho sú prostaglandiny zodpovedné za udržovanie celistvosti gastrointestinálnej sliznici (Cryer, B., a Feldman, M., Árch Intem. Med. 152, 1145 až 1155, 1992) a funkciu obličiek, najmä v podmienkach stresu (Whelton, A. a Hamilton, C. W., J. Clin. Pharmacol. 31, 588 - 598, 1994). Činidlá inhibujúce enzým cyklooxygenázu majú teda prospešné protizápalové a analgetické vlastnosti vďaka inhibícii produkcie mediátorov zápalu a bolesti, ale vďaka mechanizmu svojho pôsobenia majú tiež nevýhody spojené s funkciou gastrointestinálneho traktu a obličiek. Minimalizácia a odstránenie týchto nevýhod pri nových terapiách predstavujú dôvod na hľadanie „bezpečných“ NSAID so zlepšeným gastrointestinálnym a renálnym profilom (Vane, J. R., Náture 367, 215 - 216,1994).
Až donedávna sa súdilo, že za všetku aktivitu prostaglandin G/H2 syntázy je zodpovedný iba jeden cyklooxygenázový izozym. Novo však bola identifikovaná mitogénindukovateľná forma tohto enzýmu, ktorá bola označená názvom cyklooxygenáza 2 (Cox 2). (Xie, W., Chipman, J. G., Robertson, D. L., Erickson, R. L., a Simmons, D. L., Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 2692 - 2696, 1991; Kujubu, D. A., Fletcher, B. S., Vamum, B. C., Lim, R. W., a Herschman, H. R., J. Biol. Chem. 266(20) 12866 - 12872,1991; Hla, T., a Neilson, K., Proc. Natl. Acad. Sci 89, 7384 - 7388, 1991; Xie, W., Robertson, D. L. a Simmons, D. L., Drug DeveIopment Resaarch 25,249 - 265, 1992). Cox 2 má fyzikálne a biologické vlastnosti, ktorými sa odlišuje od klasického druhu cyklooxygenázy Cox 1. Tkanivová a bunková distribúcia Cox 2 spolu s jej regulovanou expresiou ukazujú na jej podiel pri zápalových odpovediach a chorobných stavoch, ako je reumatoidná artritída, zatiaľ, čo expresia Cox 1 je zodpovedná za konštitutívne funkcie. Na základe rozdielnosti medzi Cox 1 a Cox 2 je potrebné preskúmať oprávnenosť starších hypotéz, spoliehajúcich sa na existenciu jediného izozymu, vysvetľujúcich účinky NSAID. Najmä nie je možné akceptovať hypotézu prisudzujúcu protizápalové a analgetické pôsobenie NSAID výlučne inhibícii konštitutívneho izozymu Cox 1. Oveľa pravdepodobnejšia je hypotéza, že protizápalové a analgetické pôsobenie väčšiny liečiv typu NSAID v odpovedi na chronický stimul je možné vysvetliť inhibíciou indukovateľného dru hu Cox 2, zatiaľ čo gastrointestinálne a renálne pôsobenie existujúcich NSAID je dôsledkom inhibície konštitutívne exprimovaného enzýmu Cox 1 (Vane, J. R., Náture 367, 215 - 216, 1994). Od činidiel majúcich selektívnu alebo špecifickú inhibíciu Cox 2 je možné teda očakávať zlepšenie bezpečnosti vzhľadom na gastrointestinálny trakt a obličky pri zachovaní vysokého stupňa protizápalovej, antipyretickej a analgetickej účinnosti.
Možnosť získať bezpečnejšie NSAID na základe selektívnej inhibície urýchlila vyhodnocovanie skúšaných zlúčenín na purifikovaných enzymatických prípravkoch. Prednostná inhibícia niektorého z izoenzýmov alebo rovnaká inhibičná účinnosť bola dosiahnutá pri rade terapeuticky užitočných NSAID (DeWitt, D. L., Meade, E. A., a Smith, W. L., Amer. J. Med. 95 (Suppl. 2A), 40S - 44S, 1993). Len jedna z týchto zlúčenín však má selektivitu proti Cox 2, totiž 6-metoxynaftyloctová kyselina (6MNA), nebumeton-aktívny metabolit. Boli opísané tiež iné činidlá s podobnou selektivitou proti Cox 2, vrátane BF389 (Mitchell, J. A., Akarascrccnot, P., Thicmcrmann, C., Flower, R. J. a Vane, J. R., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 11693 - 11697, 1994) a NS 398 (Futaki N., Takahashi, S., Yokayama, M., Arai, I., Higuchi, S., a Otomo, S., Prostaglandins 47, 55 až 59, 1994: Masferrer, J. L., Zuieifel, B. S., Maning, P. T., Hauser, S. D., Leaky, K. M., Smith, W. G., Isakson, P. C. a Seibert, K., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 3228 - 3232, 1994). Pri použití poslednej uvedenej zlúčeniny selektívna inhibícia Cox 2 blokuje proinflamatornú syntézu prostaglandinu in vivo v odpovedi na karagenan, ale neblokuje syntézu prostaglandinu v žalúdku, ani nevytvára gastrické lézie (Masferrer et al., pozri uvedená citácia).
O tieto poznatky sa opiera premisa, že selektívne inhibítory Cox 2 budú mať silné protizápalové vlastnosti pri zlepšenom profile bezpečnosti. Podrobné mechanistické štúdie ukázali, že látka NS-398 spolu s druhým selektívnym inhibitorom Cox 2, látkou DuP697, dosahuje svoju selektivitu prostredníctvom jedinečného procesu (Copeland, R. A., Williams, J. M., Giannaras, J., Numberg, S., Covington, M., Pinto, D., Pick, S., a Trzaskos, J. M., Mechanism of Selective Inhibition of the Inducible Isoform of Prostaglandin G/H Synthase, v tlači). Táto inhibícia je kompetitívna vzhľadom na obidva izoenzýmy, pričom selektivita proti Cox 2 sa dosahuje v závislosti od času, v tom zmysle, že pri dlhšej expozícii je inhibícia Cox 2 vyššia. V závislosti od času sa dosahuje inhibícia extrémne tesnou väzbou, ktorú je možné zvrátiť len po denaturácii enzýmu a jeho extrakcii do organického média.
Newkome, G. R. et al. (J. Org. Chem. 1980, 45, 4380) uvádzajú bis-(5-karboxy-2-pyridyl)benzény vzorca
ale užitočnosť týchto zlúčenín nie je zmieňovaná.
Bushby et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 721, 1986) opisujú syntézu substituovaných terfenylov, napríklad zlúčeniny vzorca
Horí M. et al., (Chem. Pharm. Bull. 22(9), 2020, 1974) opisujú syntézu terfenylov vrátane 2-fenyl-2'-metyltio-l-bifenylu vzorca
Kemp et al. (J. Org. Chem. 46, 5441, 1981) opisujú syntézu 4-metoxyfenyl-(4'-alkylfenylbenzénov), napríklad zlúčeniny vzorca
Floyd et al., v US patente č. 4 613 611 uvádzajú monosodnú soľ a-hydroxy-p-oxo[l,l':2',l-terfenyl]-4-etánsulfónovej kyseliny vzorca
ako zlúčeninu na liečbu diabetes mellitus.
Orto-bis(dimetoxyfenyl)benzénkarboxamidy, napríklad zlúčenina vzorca
sú uvádzané (Tilley et al., J. Med. Chem. 32, 1814, 1989) ako antagonisty faktora aktivujúceho krvné doštičky.
Európska patentová prihláška EP 130 045 Al, zverejnená 1. 2. 1985 opisuje substituované bis(metoxyfenyl)benzény, napríklad zlúčeninu vzorca
ako analgetické a protizápalové činidlá.
US patent č. 3 624 142 opisuje 4-metylsulfonylbifenyloctové kyseliny vzorca
ako protizápalové činidlá.
V žiadnom z uvedených dokumentov nie sú uvedené, ani navrhnuté metylsulfonylzlúčeniny podľa tohto vynálezu. Úlohou tohto vynálezu je teda vyvinúť zlúčeniny, ktoré by pôsobili ako inhibítory prostaglandin syntézy, najmä potom boli selektívnymi inhibítormi Cox 2, ako nové protizápalové činidlá s lepším terapeutickým profilom na použitie pri liečbe reumatických a zápalových chorôb a na liečbu horúčky.
Podstata vynálezu
Vynález je zameraný na ortosubstituované fenylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedeného ďalej, ktoré sú inhibítormi prostaglandin syntézy, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín ako protizápalových a antipyretických činidiel.
Podľa prvého aspektu sú predmetom vynálezu ortosubstituované fenylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde
J, K a L predstavuje každý nezávisle skupinu CR3, CR4 alebo atóm dusíka;
X predstavuje jednoduchú väzbu (t. j. X chýba) alebo skupinu -(CHR5)2-, -CH=CR5-, -CR5=CH-, -C=C-, -(CHR5)pZ-, -Z(CHR5)P-, -C(=O)CH2- alebo -CH2C(=O)-;
Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R7; 2-nafiylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R7; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom R9; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, pričom keď R1 je pripojený priamo k heteroatómu, potom tento heteroatóm nie je viazaný k atómu uhlíka nesúcemu dvojnú väzbu cykloalkénového kruhu; päť- až desaťčlenný heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, N-metylpyrolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, 3-pyridyl, pyrazinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzoizotiazolyl, benzizoxazolyl, chinolyl, izochinolyl a piperidyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je pripadne substituovaný až dvoma substituentmi R7;
R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
Y predstavuje skupinu -CH3 alebo NH2;
R3 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R12, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným substituentom R13, skupinu NO2, NR1SR16, SjO^R1 SO2NR15aR16, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NRl5aR16 alebo OR18;
R4 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo skupinu -SR10“; alebo alternatívne, pokiaľ R3 a R4 sú substituenty na susedných atómoch uhlíka, potom R3 a R4 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť päť- až sedem členný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, pričom heterocyklický kruhový systém obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry;
R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R6 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R14; fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R9; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho furyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, N-metylpyrolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl; pyrazinyl a pyrimidinyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R7;
R7 prestavuje substituent na uhlíku, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru a jódu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu CH2OH a CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -SR10, NR15NR16, -C(=O)R10a, -CH2COOR17 a OR19, pričom keď X predstavuje jednoduchú väzbu, potom R7 nie je v polohe orto vzhľadom na X;
R8 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R9 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R10 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R,Oa predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R11 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu;
R12 predstavuje atóm fluóru, OR18, NR15R16, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15R16 alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl, pyridyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a tetrahyropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
R13 predstavuje skupinu -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -NO2 alebo NR15R10;
R14 predstavuje atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu NII2, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9, alkylkarbonylskupinu, arylkarbonylskupinu, -COOR17 alebo -C(=O)NH2;
R15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R23, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu so 4 až 11 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxykarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v arylalkoxylovej časti, aryloxykarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaminokarbonylskupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylsulfonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylsulfonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka;
R15a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R23, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu so 4 až 11 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo alternatívne
R15 a R16 brané dohromady, tvoria skupinu -(CH2)4-, -(CH2)S-(CH2)2O(CH2)2- alebo -(CH2)2NR21(CH2)2-;
R17 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu;
R18 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R24, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylkarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v aiy lalkylovej časti alebo arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9;
R19 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylkarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v arylalkylovej časti alebo arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9;
R21 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
R23 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NHR16 alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl a tetrahydropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
R24 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, skupinu NR13R16, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NRI5R16 alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl a tetrahydropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
m predstavuje číslo 0 až 2; a p predstavuje číslo 0 až 1; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá;
pričom keď J a L predstavujú obidva atómy dusíka a R predstavuje skupinu CR4, potom R4 nepredstavuje skupinu SR10;
keď sú R3 a R4 brané dohromady za vzniku šesťčlenného karbocyklického systému a R’X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu;
keď J predstavuje dusík, R3 a R4 sú atómy vodíka a R’X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu; a keď R3 a R4 sú atómy vodíka a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde
J predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
K a L každý nezávisle predstavuje skupinu CR3 alebo CR4;
X predstavuje jednoduchú väzbu (t. j. X chýba), skupinu -C=C- alebo -(CHR5)pZ-;
R3 predstavuje atóm vodíka, fluóru alebo brómu, skupinu CN, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom R12; halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NO2, SOmR11, -C(=O)R6 alebo OR18;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, alebo skupinu CH3, alebo, alternatívne, pokiaľ R3 a R4 sú substituenty na susedných atómoch uhlíka, potom R3 a R4 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruhový systém;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R14 alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9; a
R7 predstavuje substituent na uhlíku zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fluóru a brómu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CH2OH, CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NR15R16 alebo -C(=O)R10; a ostatné symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I);
a ich farmaceutický vhodným soliam a proliečivám, pričom keď sú R3 a R4 brané dohromady za vzniku šesťčlenného karbocyklického systému a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu:
keď J predstavuje dusík, R3 a R4 sú atómy vodíka a R’X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu; a keď R3 a R4 sú atómy vodíka a R*X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu.
Väčšia prednosť sa venuje prednostným zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde
R8 predstavuje atóm vodíka;
R9 predstavuje atóm vodíka;
R10 predstavuje atóm fluóru, OR18, CN alebo -COOR17;
R14 predstavuje atóm vodíka;
R15 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R18 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R19 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodným soliam a proliečivám.
Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho (a) zlúčeniny všeobecného vzorca (la) kde
R'X predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje skupinu 4-OH;
R’X predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje skupinu 4-NO2;
R’X predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje skupinu 5-NO2;
R'X predstavuje fenylskupinu a R3 predstavuje skupinu 4-CH3C(=O);
R’X predstavuje 4-fluórfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 4-metoxyfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R1 X predstavuje 4-metylfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 3-metoxyfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 3,4-dimetoxyfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R*X predstavuje 4-hydroxymetylfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje 4-metoxymetylfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R*X predstavuje 4-dimetylaminofenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 4-formylfenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 2-naftylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R*X predstavuje 5-metoxy-2-naftylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje 3-chinolylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 2-chinolylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje 5-benzotienylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje 2-benzotienylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R1 X predstavuje 3-pyridylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R'X predstavuje skupinu PhC=C- a R3 predstavuje atóm vodíka;
R1 X predstavuje fenoxyskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R‘X predstavuje 1-cyklohexenylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R*X predstavuje cyklohexylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R*X predstavuje 4-fluórfenoxyskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R‘X predstavuje cyklohexyloxyskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje benzyloxyskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
R’X predstavuje 1-piperidylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka; a
R'X predstavuje 1-pyrolylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka;
(b) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorou je 2-(4-metylsulfonylfenyl)-3-fenylnaftalén;
(c) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorou je 3-(4-metylsulfonylfenyl)-2-fenylpyridín a (d) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorou je 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1 -bifenyl, a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický vhodný nosič.
Opísané zlúčeniny sú užitočné ako protizápalové a antipyretické liečivá u cicavcov. Farmaceutické prostriedky vďaka vynálezu zahŕňajú účinné množstvo, t. j. množstvo účinne inhibujúce PGHS-2 alebo protizápalovo alebo antipyretické množstvo opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Do rozsahu vynálezu tiež spadajú spôsoby liečby artritídy a iných zápalových chorôb cicavcov, pri ktorých sa podáva cicavcom terapeuticky účinné množstvo opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať v kombinácii s jedným alebo viacerými prídavnými terapeutickými činidlami. Pri podávaní zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v kombinácii s takými prídavnými terapeutickými činidlami sa môžu dosiahnuť určité výhody v porovnaní s podávaním týchto zlúčenín a činidiel samotných, ktoré spočívajú v možnosti použiť nižšie dávky obidvoch typov látok. Pri zníženom dávkovaní sa minimalizuje rozsah vedľajších účinkov a dosahuje sa teda zvýšené rozmedzie bezpečnosti.
Pod označením „terapeuticky účinné množstvo“ sa rozumie množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré je pri podaní tejto zlúčeniny samotnej alebo v kombinácii s prídavným terapeutickým činidlom v bunke alebo cicavcovi schopné inhibovať PGHS-2 a tým zabraňovať vzniku zápalovej choroby alebo túto chorobu zlepšovať alebo zabraňovať jej postupu.
Pod označením „podávanie v kombinácii“ alebo „kombinačná liečba“ sa rozumie, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jedno alebo viacej prídavných terapeutických činidiel podáva liečenému cicavcovi súbežne. Pri kombinačnom podávaní sa každá zložka môže podávať v rovnaký čas alebo sa môžu jednotlivé zložky podávať po sebe v hocijakom poradí a v rôznych okamihoch. Obidve zložky sa teda môžu podávať oddelene, ale zároveň v dostatočne krátkom časovom odstupe, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Pokiaľ to nie je uvedené inak, spadajú všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy do rozsahu tohto vynálezu. Opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať veľa geometrických izomérov vznikajúcich na olefínickej väzbe, dvojnej väzbe C=N a pod. a všetky takto odvodené stabilné izoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať asymetricky substituované atómy uhlíka a je možné je izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. Spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem sú dobre známe v tomto odbore. Ide napríklad o optické štiepenie racemických foriem alebo o priamu syntézu z opticky aktívnych východiskových látok. Pokiaľ nie je vo vzorci alebo názve špecificky vyznačená stereochémia, rozumie sa. že pod tento vzorec alebo názov spadajú všetky chirálne, diastereomerické alebo racemické formy a všetky geometrické izomerické formy opísanej štruktúry'· Pokiaľ sa niektorá premenná vyskytuje v ktorejkoľvek zložke alebo v ktoromkoľvek vzorci viac ako raz, je jej definícia pri každom výskyte nezávislá od definície pri ktoromkoľvek inom výskyte. Tak napríklad keď má byť znázornená skupina prípadne substituovaná až tromi substituentmi R6, je substituent R6 pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený z definičného zoznamu všetkých možných významov R6. Ako ďalší príklad je možné uviesť skupinu -N(R5a)2. V tejto skupine je každý zo substituentov R5a pripojených k dusíkovému atómu nezávisle zvolený z definičného zoznamu všetkých možných významov skupiny RSa. Ako ďalší príklad je možné uviesť skupinu -C(R')2. V tejto skupine je každý zo substituentov R7 pripojených k uhlíkovému atómu nezávisle zvolený z definičného zoznamu všetkých možných významov skupiny R7.
Pokiaľ je väzba k substituentu znázornená tak, že sa kríži s väzbou spojujúcou dva atómy v kruhu, znamená to, že taký substituent môže byť pripojený ku ktorémukoľvek atómu kruhu.
Pokiaľ pri substituente, ktorý je zahrnutý v zozname, nie je uvedený atóm, prostredníctvom ktorého je tento substituent pripojený k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), potom môže byť tento substituent pripojený prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu v tomto substituente. Tak napríklad keď je substituentom piperazinyl, piperidyl alebo tetrazolyl, pokiaľ to nie je uvedené inak, môže byť táto piperazinylskupina, piperidylskupina alebo tetrazolylskupina pripojená k zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu piperazinylu, piperidylu alebo tetrazolylu.
Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba za predpokladu, že majú za následok vznik stabilných zlúčenín. Pod pojmom „stabilná zlúčenina“ alebo „stabilná štruktúra“ sa tu rozumie, že znázornená zlúčenina je dostatočne robustná, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi s dosiahnutím užitočného stupňa čistoty a spracovaní na účinné terapeutické činidlo.
Pod označením „substituovaný“ sa tu rozumie, že ktorýkoľvek aspoň jeden z atómov vodíka pripojených k takto označenému atómu je nahradený substituentom zvoleným z definičného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo takého atómu a že má výsledná substitúcia za následok vznik stabilnej zlúčeniny. Pokiaľ je takým substituentom ketoskupina (t. j. skupina =0), potom sú takto nahradené dva atómy vodíka na príslušnom atóme.
Pod pojmom „alkyl“ sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným, ktoré obsahujú uvedený počet atómov uhlíka (tak napríklad pojem alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka). Pod pojmom „halogénalkyľ sa rozumejú nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným s uvedeným počtom atómov uhlíka, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu (napríklad vzorca -CVFW, kde v predstavuje číslo 1 až 3 a w predstavuje číslo 1 až (2v + 1)). Pod pojmom „alkoxy“ sa rozumie alkylskupina s uvedeným počtom atómov uhlíka viazaná cez kyslíkový mostík. Pod pojmom „alkyltio“ sa rozumie alkylskupina s uvedeným počtom atómov uhlíka viazaná cez atóm síry. Pod pojmom „dialkylamino“ sa rozumie atóm dusíka substituovaný dvoma alkylskupinami s uvedeným počtom atómov uhlíka. Pod pojmom „cykloalkyl“ sa rozumejú nasýtené cyklické skupiny, ktoré zahŕňajú mono-, bi- alebo polycyklické kruhové systémy, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexyl, cyklooktyl a adamántyl a pod pojmom „bicykloalkyl“ sa rozumejú nasýtené bicyklické skupiny, ako skupiny odvodené od [3.3.0]bicyklooktánu, [4.3.0]bicyklononánu, [4.4.0]bicyklodekánu (dekalinu), [2.2.2]bicyklooktánu a pod. Pod pojmom „alkenyl“ sa rozumejú uhľovodíkové reťazce buď s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednou alebo viacerými dvojnými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste celého reťazca. Ako príklady „alkenylskupin“ je možné uviesť etenylskupinu, propenylskupinu a pod. Pod pojmom „alkinyl“ sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným obsahujúci jednu alebo viaceré trojné väzby uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste celého reťazca. Ako príklady takých skupín je možné uviesť etinyl, propinyl a pod. Pojmom „alkylén“, „alkenylén“, „fenylén“ a pod. sa označujú príslušné alkylové, alkenylové a fenylové skupiny, ktoré sú pripojené dvoma väzbami k zvyšku molekuly všeobecného vzorca (I). Výrazy „alkylén“, „alkenylén“, „fenylén“ a pod. môžu byť v tomto texte alternatívne uvádzané a ko „-(alkyl)-“, „-(alkenyl)-“, „-(fenyl)-“ a pod., pričom tieto pojmy sa považujú za ekvivalentné k uvedeným pojmom.
Pod pojmom „halogén“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód a pojem „protiión“ sa používa na označenie malého, negatívne nabitého zvyšku, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a pod.
Pod pojmom „aryľ alebo „aromatický zvyšok“ sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina: výrazom „arylalkyl“ sa označuje arylskupina viazaná cez alkylový mostík.
Pod pojmom „karbocyklus“ alebo „karbocyklický zvyšok“ sa rozumie stabilný tvoj- až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedem- až štrnásťdenný bicyklický, alebo tricyklický, alebo až 26-členný polycyklický uhlíkatý kruh, ktorý je nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický. Ako neobmedzujúce príklady takých zvyškov je možné uviesť cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenylyl, naftyl, indanyl, adamantyl alebo tetrahydronaftyl (zvyšok tetralínu).
Pod pojmom „heterocyklus“ alebo „heteroaryl“, alebo „heterocyklický“ sa rozumie stabilný päť- až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický, alebo sedem- až desaťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, ktoré je nasýtený, sčasti nenasýtený alebo aromatický a obsahuje atómy uhlíka a 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru. V takých skupinách môžu byť dusíkové a sírové heteroatómy oxidované a dusíkové heteroatómy môžu byť kvatemizované. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú bicyklické skupiny, v ktorých je niektorý z definovaných heterocyklických kruhov prikondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže byť pripojený k pendantnej skupine sa ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, ktorý umožní vznik stabilnej štruktúry. Uvedené heterocyklické kruhy môžu byť substituované na uhlíkovom alebo dusíkovom atóme za predpokladu, že vzniknú stabilné zlúčeniny. Ako neobmedzujúce príklady takých heterocyklov je možné uviesť pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furyl (furanyl), tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuryl, benzotiofenyl, indolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, piperidyl (pyperidinyl), pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl (tetrahydroizochinolinyl), dekahydrochinolyl, oktahydroizochinolyl, pyranyl, izobenzoľuryl, 2H-pyrolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, ΙΗ-indazolyl, pyrolidinyl, pyrolinyí, imidazolídínyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, izoindolinyl, morfolinyl alebo oxazolidinyl. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú kondenzované kruhy a spirozlúčeniny, ktoré obsahujú napríklad uvedené heterocykly.
Pod pojmom „farmaceutický vhodné soli“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú modifikované vytvorením solí materských zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami alebo bázami. Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných solí je možné uviesť soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami vytvorené na bázických zvyškoch materinskej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo alkalickej, alebo organickej soli kyslých zvyškov materských zlúčenín, ako sú soli karboxylových kyselín a pod.
Pod označením „proliečivá“ sa rozumejú štruktúry vzniknuté kovalentným pripojením účinného materského liečiva všeobecného vzorca (I) k nosiču, z ktorého je materinské liečivo uvoľnené in vivo, keď je proliečivo podané cicavcovi. Proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú modifikáciou funkčných skupín prítomných v týchto zlúčeninách takým spôsobom, aby k reverzii takej modifikácie, za vzniku materskej zlúčeniny, došlo pri rutinnej manipulácii alebo in vivo. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny alebo karboxyskupiny pripojené k inej skupine, ktorá sa po podaní cicavcovi opäť odštiepi za súčasného uvoľnenia pôvodnej hydroxyskupiny, aminoskupiny, merkaptoskupiny alebo karboxyskupiny. Ako neobmedzujúce príklady proliečiv je možné uviesť acetáty, formáty a benzoáty vytvorené na alkoholickej alebo amínovej funkčnej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a pod.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (!) zahŕňajú konvenčné netoxické soli alebo kvatemé amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú napríklad vytvorené pri použití netoxických anorganických alebo organických kyselín. Ako príklady konvenčných netoxických soli je možné uviesť soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina amidosulfónová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a pod. a soli organických kyselín, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina fenyloctová, kyselina glutámová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina izetiónová a pod.
Farmaceutický vhodné soli podľa vynálezu je možné vyrábať syntézou zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázický alebo kyslý zvyšok, konvenčnými chemickými postupmi. Všeobecne sa soli pripravujú tak, že sa voľná báza alebo kyselina nechá reagovať so stechiometrickým množstvom alebo nadbytkom požadovanej soľ vytvárajúcej anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel.
Farmaceutický vhodné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s bázami sa všeobecne pripravujú reakciou kyselín všeobecného vzorca (I) s príslušným množstvom bázy, ako hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu Iítneho, hydroxidu vápenatého alebo hydroxidu horečnatého, alebo organické báze, ako je amín, napríklad dibenzyletyléndamin, trimetylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín a pod. alebo kvatemý hydroxid amónny, ako napríklad tetrametylamóniumhydroxid a pod.
Ako už bolo uvedené, farmaceutický vhodné soli zlúčenín podľa vynálezu je možné pripravovať reakciou týchto zlúčenín vo forme voľnej kyseliny alebo voľnej bázy so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny. Reakcia sa vykonáva vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla. Spravidla sa venuje prednosť nevodným médiám, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkohol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418. Táto citácia je tu uvedená náhradou za prenesenie jej celého obsahu do opisu tohto vynálezu.
Syntéza
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripravovať radom rôznych spôsobov, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej syntézy. Zlúčeniny podľa vynálezu je mož né syntetizovať ďalej opísanými spôsobmi a syntetickými postupmi známymi z odboru organickej chémie. Tiež je možné použiť rôzne variácie ďalej uvedených alebo opísaných postupov. Ako neomedzujúce príklady prednostných postupov je možné uviesť postupy charakterizované ďalej. Všetky citácie sú uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať pri použití reakcií a technológií uvedených v tejto časti opisu. Tieto reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách, ktoré sú vhodné na použité reakčné činidlá a látky a na vykonávané transformácie. Všetky navrhnuté reakčné podmienky, ako je výber rozpúšťadla, reakčná atmosféra, reakčná teplota, trvanie experimentu a spôsoby spracovania sa pri opise syntetických postupov, ktorý je uvedený ďalej, volí tak, že ide o štandardné podmienky pre danú reakciu. Táto skutočnosť je odborníkom v tomto odbore zrejmá. Odborníkom v odbore organickej syntézy je ďalej zrejmé, že funkčné skupiny umiestnené v rôznych polohách molekuly musia byť kompatibilné s navrhnutými reakčnými činidlami a reakčnými postupmi. Nie všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spadajúce do danej triedy musia byť nutne kompatibilné so všetkými reakčnými podmienkami vyžadovanými pri všetkých navrhnutých postupoch. Obmedzenie substituentov na tie, ktoré sú kompatibilné s danými reakčnými podmienkami, je zrejmé odborníkom v tomto odbore a na prípravu zlúčenín, ktoré také nekompatibilné substituenty obsahujú, je nutné použiť alternatívne postupy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje substituovanú arylskupinu, X predstavuje jednoduchú väzbu (t. j. X chýba), R2 predstavuje 4-metylsulfonylfenylskupinu a R3, R4, R7 a Rs majú význam uvedený, je možné pripravovať všeobecným postupom ilustrovaným v schéme 1.
Schéma 1
Kopuláciou vhodne substituovanej fenylborónovej kyseliny s orto-dibrómbenzénom postupom, ktorý zaviedol Suzuki (A. Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 11, 513 a V. N. Kalinin, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 173) sa získa zmes 2-brómbifenylu A a 1,2-diarylbenzénu. Ako neobmedzujúce príklady rozpúšťadiel vhodných na túto kopuláciu je možné uviesť toluén, dimetylformamid, dioxán a etanol. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora na báze paládia, napríklad tetrakistrifenylfosflnpaládia alebo bis(trifenylfosfín)paládiumdichloridu. Odstraňovanie produktu vzniknutého dvojnásobnou kopuláciou je možné vykonávať pri použití štandardných chromatografických techník známych odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín, čím sa získa požadovaný bifenylový medziprodukt. Druhou Suzukiho kopulačnou reakciou získaného 2-brómbifenylu s 4-metyltiofenylborónovou kyselinou za opísaných podmienok sa získa 2-(4'-metyltio)fenyl-l-bifenyl. Oxidáciou metyltioskupiny na zodpovedajúcu metylsulfonylskupinu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I). Táto oxidácia sa vykonáva pri použití akýchkoľvek reakčných činidiel známych v tomto odbore na oxidáciu merkaptanov na sulfóny. Ako neobmedzujúce príklady takých reakčných činidiel je možné uviesť Oxone v zmesi metanolu a vody (Trost et al. Tet. Lett. 22 (14), 1287, 1981), peroxid vodíka, m-chlórperoxobcnzoovú kyselinu alebo horečnatú soľ monoperoxoftalovej kyseliny.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje substituovanú arylskupinu, X predstavuje jednoduchú väzbu a R2 predstavuje 4-mctylsulfonylfenylskupinu, možné tiež pripravovať z vhodných 2-brómfenolov dostupných na trhu spôsobom ilustrovaným v schéme 2. Suzukiho kopuláciu 2-brómfenolu s fenylborónovou kyselinou je možné vykonávať pri opísaných podmienkach pri použití voľného alebo vhodne chráneného fenolu, alebo zodpovedajúceho trifluórmetánsulfonátu. Druhou Suzukiho kopuláciou intermediárneho trifluórmetánsulfonátu a 4-metyltiofenylborónovej kyseliny a následnou oxidáciou opísaným spôsobom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Schéma 2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R2 predstavuje metylsulfonylfenylskupinu, X predstavuje jednoduchú väzbu a R1 predstavuje cykloalkenylový alebo cykloalkylový zvyšok, je možné vyrobiť z 2-bróm-(4'-metyltio)bifenylov reakčnou sekvcnciou ilustrovanou v schéme 3. Potrebná východisková bifenylová zlúčenina sa získa Suzukiho kopuláciou 1,2-dibrómbenzénu a 4-metyltiofenylborónovej kyseliny za opísaných podmienok.
Reakciou 2-bróm-(4'-metyltio)bifenylu so silnou bázou pri nízkej teplote a následným prídavkom vhodného cykloalkanónu sa získa intermediámy (l-hydroxycykloalkyl)bifenyl. Ako vhodnú silnú bázu, ktorú je možné použiť na túto reakciu, je možné uviesť n-butyllítium, terc.butyllítium alebo metyllítium. Uvedená reakcia sa vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, éteri, hexáne alebo
1,4-dioxáne. Dehydratáciu získaného terciámeho alkoholu je možné ľahko vykonávať pôsobením katalytického množstva silnej kyseliny, napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad toluéne. Opísanou oxidáciou metyltioskupiny na metylsulfonylskupinu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje cykloalkenylskupinu. Katalytickou hydrogenáciou tejto cykloalkcnylovcj zlúčeniny v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad oxidu platiny, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje cykloalkylskupinu. Alternatívne je cykloalkylové zlúčeniny možné získať z alkoholického medziproduktu tak, že sa najskôr oxiduje metyltioskupina na metylsulfonylskupinu a potom sa priamo hydrogenuje terciárny alkohol pri použití rovnakých hydrogenačných podmienok, aké sú opísané na redukciu olefínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje atóm kyslíka, R1 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú fenylskupinu a R2 predstavuje 4-metylsulfonylfenylskupinu, je možné vyrobiť z 2-hydroxy-(4'-metyltio)bifenylu spôsobom znázorneným v schéme 4.
Schéma 4
Reakciou 2-hydroxy-l-(4'-metylsulfonyl)bifenylu (vyrobeného spôsobom znázorneným v schéme 2) s vhodnou bázou, napríklad nátriumhydridom a následným prídavkom 4-fluór-l-nitrobenzénu sa získa 2-(4-nitrofenoxy)bifenylový medziprodukt. Redukciou nitroskupiny (pozri „Compendium of Organic Synthetic Methods“, zv. 1, str. 266, 1971) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R7 predstavuje aminoskupinu. Deamináciu je možné vykonať spôsobom, ktorý' opísali Cadogan J. I. G et al. (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 541, 1973). Alternatívne je aminoskupinu možné premieňať cez intermediámu diazóniovú soľ na inú funkcionalizovanú skupinu spôsobmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v syntéze organických zlúčenín. Opísanými postupmi je možné ľahko pripraviť iné vhodne substituované arylétery všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2), kde R2 predstavuje 4-metylsulfonylheteroarylskupinu, je možné pripravovať Suzukiho kopuláciou 2-bifenylborónovej kyseliny a vhodne substiutovaného 4-metyltioheteroarylbromidu alebo trifluórmetánsulfonátu katalyzovanou paládiom (pozri schému 5). Oxidáciou pri použití Oxone sa selektívne získajú metylsulfonylové zlúčeniny.
2-Metyltio-5-brómpyridínové reakčné činidlá v schéme 5 je možné vyrobiť z 2,5-dibrómpyridínov dostupných na trhu jednostupňovou reakciou, ako je to ilustrované v schéme 6. Táto reakcia sa vykonáva pri použití alkalickej soli metylmerkaptánu, napríklad metyltiolátu sodného, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako bezvodom dimetylformamide.
Schéma 6
Podobným postupom je možné z vhodných východiskových látok dostupných na trhu ľahko vyrobiť iné brómalebo hydroxymetyltioheteroarylové východiskové látky, ktoré je možné použiť na Suzukiho kopuláciu s 2-bifenylborónovou kyselinou.
Napríklad 2-bróm-5-metyltiopyridín je možné vyrobiť reakciou 2-metoxy-5-brómpyridínu (Shiao M. J. et al. Syn. Comm. 20(19), 2971, 1990) s n-butyllítiom v bezvodom tetrahydrofuráne pri -78 °C a následným rozložením reakčnej zmesi dimetylsulfidom za vzniku 2-metoxy-5-metyltiopyridínu. Demetyláciou tohto produktu sa získa 2-hydroxy-5-metyltiopyridín, ktorý sa nechá reagovať s fosforoxybromidom za vzniku požadovaného 2-bróm-5-metyltiopyridínu, ktorý sa používa ako východisková látka (pozri schému 7).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje jednoduchú väzbu a R1 predstavuje aromatický heterocyklický zvyšok, je možné vyrobiť nahradením brómbenzénu vhodnou brómheteroarylovou zlúčeninou pri Suzukiho kopuláciách ilustrovaných v uvedených schémach. Ako neobmedzujúce príklady vhodných brómheteroarylových zlúčenín je možné uviesť 2- alebo 3-brómfurán, 2- alebo 3-brómtiofén, 3-brómpyridín, 2-brómbenzofurán (Baciocchi, E. et al., J. Perk. Trans. II, 1976, 266) a 5-brómbenzotiofén (Worden et al., J. Het. Chem. 25, 1271, 1988).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R8 je odlišný od vodíka, je možné pripraviť pri použití vhodne substituovaných 4-mctyltiofenolov, ako východiskových látok. Tieto fenoly je možné pripravovať z obchodne dostupných východiskových látok spôsobmi známymi odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín. Jeden z týchto spôsobov je ilustrovaný v schéme 8. Pri postupe podľa schémy 8 sa 3-metyl-4-mctyltioanizol selektívne demetyluje za vzniku zodpovedajúceho fenolu, ktorý sa nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny v prítomnosti
2,6-lutidínu v metylénchloride (Gerlach, U., et al., Tet. Lett. 33 (38, 5499, 1992). Získaný trifluórmetánsulfonát je vhodný na použitie pri opísaných kopulačných postupoch pri použití paládia. Výsledný metyltio medziprodukt sa oxidáciou na zodpovedajúci sulfón premení opísaným spôsobom na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Schéma 8
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je odlišný od vodíka, je možné vyrábať pri použití vhodne substituovaných brómbenzénov dostupných na trhu, ako východiskových látok pre Suzukiho opísaných kopuláciách. Štandardnými postupmi premieňania funkčných skupín vo výsledných zlúčeninách, postupmi odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín známymi, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s inými substituentmi R3, pre ktoré nie sú vhodné východiskové látky dostupné na trhu. Nasledujúce schémy slúžia na ilustráciu spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) so širokou paletou substituentov R3.
Schéma 9
Suzukiho kopuláciou 3-nitro-4-brómacetofenónu a fenylborónovej kyseliny pri použití paládia, ako katalyzátora, sa získa 3-nitro-l-acetobifcnyl. Redukciou nitroskupiny chloridom cínatým v kyseline chlorovodíkovej sa získa amín, ktorý je možné pôsobením izoamylnitritu a eterátu fluoridu boritého v metylénchloride premeniť na diazóniumfluórborát (Doyle, M. P. et al., J. Org. Chem. 44, 1572, 1979). Diazóniovú soľ je potom možné pôsobením trifluóroctovej kyseliny premeniť priamo na trifluórmetánsulfonát (Yoneda, N. et al., Chem. Lett. 1991, 459). Opísanou kopuláciou trifluórmetánsulfonátu a 4-metyltiofenylborónovej kyseliny a následnou oxidáciou prebytkom MCPBA (m-chlórperoxobenzoovej kyseliny) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R3 predstavuje hydroxyskupinu (schéma 9).
Táto zlúčenina slúži ako východisková látka pre ďalšiu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je to ilustrované v schéme 10. Premenenie hydroxyskupiny na éterovú skupi nu je možné uskutočňovať alkyláciou pri použití nátriumhydridu a vhodného alkylhalogenidu v bezvodom tetrahydrofuráne. Hydroxyskupinu je tiež možné premeniť na trifluórmetánsulfonátovú skupinu reakciou s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny v prítomnosti 2,6-lutidínu pri použití metylénchloridu ako rozpúšťadla. Vzniknutý' trifluórmetánsulfonát je možné podrobiť Suzukiho kopulácii katalyzovanej paládiom (Cacahet al: Tet. Lett. 27(33), 3931, 1986: Kalinin, V., Synthesis 413, 1992) alebo Stilleho kopuláciou (Stille, J. K., J. Am. Chem: Soc. 1988, 110, 1557), čím sa ako príslušné produkty získajú substituované alkenylové deriváty, ketoderiváty a deriváty karboxylovej kyseliny.
Okrem transformácií ilustrovaných v schéme 10 sa používajú postupy známe odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín. Tak je estery možné zmydelňovať na karboxylové kyseliny, ktoré je možné následne premeniť na substituované amidy, ketóny alebo hydroxamáty. Alkénestery je tiež možné redukovať katalytickou hydrogenáciou pri použití paládia na aktívnom uhlí, ako katalyzátora, čím sa získajú nasýtené estery.
Schéma 11
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 prestavuje aminoskupinu, je možné vyrobiť z 2-[4-metyltiofenylj-4-aceto-l-bifenylových medziproduktov získaných podľa reakčnej schémy 9. Tento postup je ilustrovaný v schéme 11a. Beckmannovým prešmykom (Donaruma, L. G. et al., Organic Reactions, zv. 11,1-156,1960) ketónu a následnou hydrolýzou získaného amidu sa získajú amíny, ktoré je možné premeniť na amidy, disubstituované amíny alebo substituované amidy. Pritom sa používajú postupy, ktoré sú známe odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín. Oxidáciou metyltioskupiny, ako to je opísané, sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Alternatívne je možné zlúčeniny, kde R3 predstavuje amínovú funkčnú skupinu, tiež vyrobiť z karboxylových kyselín Curtiovým prešmykom (Bantorpe, D. V., „The Chemistry of the Azido Group“, Palai, S., Ed., Interscience, New York,.1971, str. 397 až 405). Tento postup je ilustrovaný v schéme 12b.
Schéma 12b
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 a R4 predstavujú obidva atómy vodíka, je možné získať rôznymi postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky. Jeden taký postup je ilustrovaný v schéme 13.
Schéma 13
3-(4'-Metyltio)fenyl-l-hydroxy-4-bifenyl (získaný podľa schémy 12) je možné reakciou s nátriumhydridom a Ν,Ν-dimetylkarbamoylchloridom v bezvodom tetrahydrofuráne premeniť na Ν,Ν-dimetylkarbamát. Priamou ortometaláciou (Snieckus, V., Chemical Reviews, 1990, 879) pri použití sek.butyllítia v bezvodom tetrahydrofuráne a následným rozložením získaného aniónu vhodným elektrofilom (napríklad metyljodidom) sa získa medziprodukt, ktorý je možné postupmi známymi odborníkom v odbore syntézy organických zlúčenín premeniť na rôzne zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden alebo viaceré symboly J, K alebo L predstavujú atóm dusíka, je možné vyrábať nahradením bróm- alebo dibrómbenzénov vhodne funkcionalizovanými heterocyklami, pričom sa pracuje podľa uvedených schém. Tak sa napríklad, pokiaľ J predstavuje atóm dusíka, pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (1) postupuje podľa schémy 14.
Schéma 14
Suzukiho kopuláciou 2-bróm-3-hydroxypyridínu a vhodne substituovanej fenylborónovej kyseliny katalyzovanou paládiom sa získa 2-fenyl-3-hydroxypyridín. Konverziou hydroxyskupiny na trifluórmetánsulfonátovú skupinu za uvedených podmienok a následnou Suzukiho kopuláciou katalyzovanou bezvodým paládiom sa získa 2,3-diarylpyridín. Rozpúšťadlom vhodným na túto kopuláciu je bezvodý 1,4-dioxán. Selektívnou oxidáciou metyltioskupiny je možné premieňať pri použití Oxone. Tým sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde J predstavuje atóm dusíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje jednoduchú väzbu a R1 predstavuje 1-piperidinylskupinu alebo 1-pyrolylskupinu, je možné vyrobiť z 2-brómanilínu spôsobom ilustrovaným v schéme 15. Suzukiho kopuláciou
2-brómanilinu a 4-tiometylfenylborónovej kyseliny opísanou a následnou kondenzáciou získaného 2-(4-metyltiofenyl)anilínu s dibrómpentánom v prítomnosti amínovej bázy, ako je trietylamín, sa získa zodpovedajúci l-[2-(4-metyltiofenyl)fenyl]piperidín. Opísanou oxidáciou metyltioskupiny na metylsulfonylskupinu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje 1-piperidinylskupinu. Alternatívne je možné východiskový 2-brómanilín premeniť na l-[(2-brómfenyl)fenyl]pyrol pôsobením 2,5-dimetoxytetrahydroturánu v ľadovej kyseline octovej. Získaný medziprodukt sa podrobí Suzukiho kopulácii s 4-metyltiofenylborónovou kyselinou a následnej opísanej oxidácii, čím sa získa l-[2-(4-metylsulfonylfenyl)fenyl]pyrol.
Schéma 15
1. 2,5-dii6toxytetrihydrofuráJi
BOA:
2. (-Mtyltiofenylbcróioví kyBíliw ?d
J. [OJ
Vynález je bližšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky uvádzané teploty topenia sú nekorigované. Všetky reakcie sa vykonávajú pod atmosférou dusíka, pokiaľ to nie je uvedené inak. Chemikálie dostupné na trhu sa používajú bez dodatočných úprav. Chromatografia sa uskutočňuje pri použití silikagélu 60 od firmy Merck (zrná majú veľkosť 38 až 63 pm). Zloženie elučných činidiel sa uvádza v pomeroch objemových. Organické fázy získané pri extrakciách rozpúštadlo-rozpúšťadlo sa obyčajne vysušia síranom horečnatým, pokiaľ to nie je uvedené inak. Rozpúšťadlá sa obyčajne odstraňujú odparovaním pri zníženom tlaku v rotačnom odparovači, pokiaľ to nie je uvedené inak. Polohy maxím v spektrách *H NMR sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) smerom dole od vnútorného štandardu, ktorým je tetrametylsilán. V spektrách ‘H NMR sa používajú skratky, ktoré majú tento význam: s = singlet, d = dublet, m = multiplet a dd = dublct dublctov. Hmotnostné spektrá boli získané pri použití chemickej ionizácie amoniakom, ako reagenčným plynom. Mikroanalýzy boli urobené firmou Quantitative Technologies Inc., Boundbrook, NJ, USA.
Príklad 1
2-[(4-Metyltiofenyl)]-l-bifenyl (postup 1)
Λ. 4-Metyltiofenylborónová kyselina
K horčíkovým hoblinám (4,3 g, 180 mmol) ochladeným na 0 °C sa pomaly pridá IM roztok borán-tetrahydrofuránového komplexu (600 ml, 600 mmol). K vzniknutej zmesi sa prikvapká suspenzia 4-brómtioanizolu (30 g, 148 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml) a potom pridá niekoľko kryštálov jódu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 72 hodín mieša a opatrne naleje na 500 g rozdrveného ľadu. Výsledný roztok sa IN kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 3 a nechá cez noc stáť. Kyslý roztok sa extrahuje dietyléterom. Dietyléterový roztok sa extrahuje IN hydroxidom sodným. Vrstva obsahujúca hydroxid sodný sa okyslí a potom extrahuje dietyléterom. Rozpúšťadlo sa odparí a bezfarbé kryštály sa prekryštalizujú z etylacetátu a malého množstva vody. Získa sa 12,5 g 4-metyltiofenylborónovej kyseliny.
'H NMR (DMSO): δ 7,73 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,21 (d, J = = 8,42 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum (CI, CH4) m/z 195 (M+H+) ester etylénglykolu
B. 2-Bróm-1 -(4'-metyItiofčnyIJbcnzcn
Zmes 4-metyltiofenylborónovej kyseliny (31,1 g, 185 mmol), 1,2-dibrómbenzénu (35 g, 148 mmol) a tctrabutylamóniumbromidu (1 g, 3,10 mmol) v etanole (125 ml) a toluéne (250 ml) sa odplyní tak, že sa ňou 15 minút nechá prebublávať dusík. 2M roztok uhličitanu sodného (148 ml, 296 mmol) sa odplyní a pridá k vzniknutej zmesi. K výslednej zmesi sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,35 g, 0,303 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a filtráciou sa oddelí pevná látka. Filtrát sa skoncentruje a potom zriedi vodou a etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Etylacetátový extrakt sa skoncentruje, pričom sa vylúči zrazenina. Ďalšia zrazenina sa získa po pridaní dietyléteru (200 ml). Táto zrazenina sa oddelí filtráciou a filtrát sa skoncentruje na surový olej. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (25,75 g, 62 %), ktorý počas státia stuhne (teplota topenia 33 až 35 °C).
'H NMR (CDClj): δ 7,66 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 6H), 7,21 (m, 1H), 2,52 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum m/z 279,1, 281,1 (M+H) Analýza pre C13HnBrS:
vypočítané: C 55,92, H 3,97, Br 28,62 nájdené: C 56,24, H 4,04, Br 28,96%.
C. 2-Bróm-1 -(4'-metylsulfonylfenyl)benzén
Zlúčenina z príkladu 1 časti B (5,2 g, 18,7 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 3-chlórperoxobenzoová kyselina (8,9 g, 41,2 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom. Zriedená zmes sa postupne premyje hydrogenuhličitanom sodným a zriedeným hydrogensiričitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 1 ako elučného činidla. Získané bezfarbé kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi dichlometánu a hexánu, čím sa získa čistý produkt (4,02 g, 69 %) s teplotou topenia 155 až 157 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,02 (d, J = 8,42, Hz, 2H), 7,71 (d, J = = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,32 2H), 3,13 (s, 3H) IR (Kbr) 1306, 1142 cm'1 Analýza pre CuHuBrOjS:
vypočítané: C 50,17, H 3,56, S 10,30 nájdené: C 50,09, H 3,41, S 10,52%.
D. 2-[(4-Metyltio)fenyl]-1 -bifenyl
2-Bróm-l-(4'-metylsulfonylfenyl)bcnzén (4 g, 12,8 mmol), fenylborónová kyselina (1,72 g, 14 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (0,21 g, 0,65 mmol) sa rozpustia v toluéne (70 ml) a etanole (35 ml). Vzniknutý roztok sa odplyní 15 minútovým prebublávaním dusíkom a pridá sa k nemu odplynený 2M uhličitan sodný (14 ml, 28 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,074 g, 0,064 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi vodou a etylacetátom. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla a prekryštalizovaním zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Získa sa 2,55 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 136 až 138 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,04 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum (CI, CH4) mz 309 (M+H), 337 (M+C2H5)
Analýza pre C19H16O2S: vypočítané: C 74,00, H 5,23, S 10,40 nájdené: C 74,01, H 5,13, S 10,63 %.
Príklad la
2-[(4'-Metyltio)fenyl]-1 -bifenyl (metóda 2)
A. 2-Fenyl-l-fenoxytrifluórmetánsulfonát
Zmes 2-fenylfenolu (5 g, 24,4 mmol), N,N-dimetylaminopyridínu (0,61 g, 4,99 mmol) a 2,6-lutidínu (4,1 ml, 35,0 mmol) v dichlórmetáne (180 ml) sa ochladí na -30 °C, potom sa k nej pridá anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (5,90 ml, 35,0 mmol) a chladiaci kúpeľ sa odstaví. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa reakčná zmes premyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa požadovaný trifluórmetánsulfonát (8,80 g, 99 %) vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): δ 7,35 - 7,50 (m, 9H) Hmotnostné spektrum (CI, CH4) m/z 303 (M+H), 331 (M+C2H4)
B. 2-[(4'-Metyltio)fenyl]-1 -bifenyl
2-Fenyl-l-fcnoxytrifluórmetánsulfonát (13,75 g, 45,5 mmol),
4-metyltiobenzénborónová kyselina (8,4 g, 50,0 mmol) a fosforečnan draselný (12,6 g, 59,0 mmol) sa suspendujú v
1,4-dioxáne. Suspenzia sa odplyní 30 minútovým prebublávanim dusíkom a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfos fínjpaládium (1,30 g, 1,14 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu, ako elučného činidla a prekryštalízovaním z etanolu. Získa sa požadovaný produkt (4,27 g) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 42 až 44 °C. Materský lúh sa skoncentruje, čím sa získa ďalších 4,98 g produktu.
'H NMR (CDClj): δ 7,41 (s, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 4H), 2,45 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum m/z 277,1 (M+II), 294,1 (M+HH4) Analýza pre C19H16S:
vypočítané: C 82,56, H 5,84, S 11,60 nájdené: C 82,39, H 5,77, S 11,60%.
C. 2-[(4'-Metyltio)fenyl]-1 -bifenyl
4'-Metyltiofenyl-2-fenylbenzén (2,0 g, 7,30 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml). Dichlórmetánový roztok sa ochladí na 0 “C a pridá sa k nemu 3-chlórperoxobenzoová kyselina (3,40 g, 15,9 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša, premyje hydrogenuhličitanom sodným, hydrogensíranom sodným, chloridom sodným a vysuší sa. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla prekryštalízovaním zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,64 g, 28,6 %) vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 135 až 137 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,04 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum m/z 309 (M+H), 326 (M+HH4) KR (KBr): 1312, 1154, 760 cm-1
Analýza pre Ci9H16O2S: vypočítané: C 74,00, H 5,23, S 10,40 nájdené: C 74,07, H 5,17, S 10,37 %.
Príklad 109 l-Cyklohexén-2-(4'-metylsulfonylfenyl)benzén
A. 2-(4'-Metyltiofenyl)-1 -(1 -hydroxy-l-cyklohexyl)benzén
2-Bróm-(4'-metyltiofenyl)benzén (3,02 g, 10,8 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (35 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na -78 °C a pomaly sa k nemu pridá n-butyllítium (4,5 ml, 11,3 mmol). Svetložltá zmes sa 2 hodiny mieša pri -78 °C a potom sa k nej pridá cyklohexanón (1,3 ml, 12,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín, nechá zahriať na teplotu miestnosti a zriedi vodou a etylacetátom. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (2,51 g, 77 %) vo forme číreho oleja.
'H NMR (CDClj): δ 7,58 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (t, 1H), 1,83-1,10 (m, 10H)
Hmotnostné spektrum (s vysokým rozlíšením, EI/DEP): vypočítané: M‘ 298,139137, nájdené: M+298,138665.
B, 1 -Cyklohexén-2-(4'-mctyltiofenyl)benzén
Zlúčenina z príkladu 109, časti A (2,17 g, 7,27 mmol) sa rozpustí v toluéne (30 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny (0,05 g). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku, po 4 hodinách sa ochladí, premyje hydrogenuhličitanom sodným, vysuší a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla a prekryštalízovaním z metanolu. Získa sa cykloalkén (1,29 g, 65 %) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 71 až 73 °C. Materský lúh sa skoncentruje, čím sa získa ďalších 0,15 g produktu.
'H NMR (CDClj) : δ 8, 37 (d, J = 8, 42 Hz, 2H), 7, 28 (m, 6H) , 5,67 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (m, 4H)
Analýza pre C19H20S: vypočítané: C 81,38, H 7,19, N 11,43 nájdené: C81,17, H7,16, S 11,53%.
C. 1 -Cyklohexén-2-(4'-metylsulfonylfenyl)benzén
Zlúčenina z príkladu 109 časti B (1,35 g, 4,80 mmol) sa suspenduje v metanole (125 ml). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej Oxone(R) (8,30 g, 13,0 mmol) vo vode (50 ml). Hustá suspenzia sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 18 hodín mieša. Výsledná zmes sa zriedi vodou (200 ml) a zhromaždí sa biela kryštalická látka. Získaný produkt sa opláchne vodou, zriedeným roztokom hydrogensiričitanu sodného a vodou, vysuší za vákua a prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,524 g, 35 %) vo forme bezfarbých kryštálov s teplotou topenia 126 až 128 °C. Materský lúh sa skoncentruje, čím sa získa ďalších 0,278 g produktu.
'H NMR (CDClj): δ 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,63 (d, J = = 8,42 Hz, 2H), 7,36 - 7,25 (dm, 4H), 5,63 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,874 (m, H), 1,52 - 1,45 (m, 4H) Analýza pre C19H20O2S:
vypočítané: C 73,04, H 6,45, S 10,26 nájdené: C 73,22, H 6,47, S 10,46%.
Príklad 130
3-(4’-Metylsulfonylfenyl)-4-fenylfenol
A. 3-nitro-4-Fenylacetofenón
Zmes 4-bróm-3-nitroacetofenónu (2,0 g, 8,19 mmol), fenylborónovej kyseliny (1,2 g, 9,83 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (0,13 g, 0,41 mmol) v 2M uhličitane sodnom (35 ml), etanole (20 ml) a toluéne (65 ml) sa odplyní 30 minútovým prebublávaním dusíkom, 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a ochladí. Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (1.98 g, 89 %) vo forme žltého prášku. 'H NMR (CDClj): δ 8,39 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H), 2,69 (s, 3H) Hmotnostné spektrum 242,1 (M+H).
B. 3-Amino-4-fenylacetofenón
Zmes produktu z príkladu 130 časti A (2,0 g, 8,29 mmol), chloridu cínatého (8,23 g, 36,48 mmol), etanolu (30 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na 0 “C, zalkalizuje 6M hydroxidom sodným na pH 10 a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a prefiltruje cez silikagél. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok premyje na vrstve silikagélu pri použití chloroformu ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa amín (1,20 g, 69 %) vo forme žltého prášku.
'H NMR (CDClj): δ 7,47 (d, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,38 (dd, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) Hmotnostné spektrum m/z 212,1 (M+H).
C. 5-Aceto-2-fenylbenzéndiazóniumtetrafluórborát
Zlúčenina z príkladu 130 časti B (0,50 g, 2,36 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml). Vzniknutý roztok sa pomaly pri -15 °C pridá k éterátu fluoridu boritého v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok izoamylnitritu (0,35 g, 2,60 mmol) v dichlórmetáne (3 ml), ľadový kúpeľ sa odstaví a vylúči sa hnedá zrazenina. K výslednej suspenzii sa pridá pentán (20 ml) a vzniknutá zmes sa 20 minút opäť chladí na -15 °C. Filtráciou sa získa diazóniová soľ (0,76 g) vo forme svetlohnedého prášku.
'H NMR (CDClj): δ 9,55 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (s, 5H), 2,79 (s, 3H)
D. 5-Aceto-2-fenylbenzéntrifluórmetánsulfonát
5-Aceto-2-fenylbenzéndiazóniumtetrafluórborát (1,46 g, 4,79 mmol) sa pri -15 °C pomaly pridá k trifluórmetánsulfónovej kyseline (10 ml). Reakčná zmes sa 20 minút zahrieva na 50 °C a potom naleje na ľad (25 g). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, vysuší a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : : 1 ako elučného činidla. Získa sa trifluórmetánsulfonát (0,428 mg, 77 %) vo forme hnedého sirupu.
'H NMR (CDClj): δ 8,04 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (s, 5H), 2,67 (s,3H)
Hmotnostné spektrum m/z 345 (M+H)
E. 3 -(4'-Metyltiofenyl)-4-fenylacetofenón
Zmes zlúčeniny z príkladu 130 časti D (1,22 g, 3,54 mmol),
4-metyltiofenylborónovej kyseliny (0,71 g, 4,25 mmol) a terciárneho fosforečnanu draselného (1,13 g, 5,32 mmol) v
1,4-dioxáne sa odplyní 15 minútovým prebublávaním dusíkom a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,10 g, 0,089 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (1,02 g, 90 %) vo forme hnedého sirupu.
'H NMR (CDClj): δ 7,99 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,27 (d, s, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,14 (q, 3H) Hmotnostné spektrum m/z 319 (M+H)
F. 3-(4'-Metylsulfonylfenyl)-4-fenylfenol
K produktu z príkladu 130 časti E (0,30 g, 0,942 mmol) sa pridá peroxoctová kyselina (10 ml) a potom koncentrovaná kyselina sírová (0,25 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje na zmes ľadu a 20 % hydrogensiričitanu sodného (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí opakovanou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,064 g, 21 %) vo forme bieleho prášku.
'H NMR (CDClj): δ 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,05 (s, 3H) Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením m/z: vypočítané: 342,1, nájdené: 342,116391 (M+NH4)
Príklad 151 l-[2-(4-Metylsulfonylfenyl)fenyl]piperidín
A. 2-[(4-Metyltio)fenyl]anilín
Zmes 2-brómanilínu (2,0 g, 11,62 mmol), 4-metyltiofenylborónovej kyseliny (2,3 g, 13,69 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (0,19 g, 0,58 mmol) a 2M uhličitanu sodného (12 ml) v 85 ml zmesi toluénu a etanolu v pomere 2 : 1 sa odplyní 10 minútovým prebublávaním dusíkom, potom sa k nej pridá tetrakis(trifenylfosfin)paládium (54 mg, 0,047 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Surový produkt sa chromatografuje pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa pevná látka (1,4 g, 56 %) s teplotou topenia 70 až 72 °C. 'H NMR (CDClj): δ 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m,2H), 3,75 (brd. m, 2H), 2,53 (s, 3H) ppm Hmotnostné spektrum (NH3-CI) m/z 215,9 (M+H+, 100 %).
B. l-[2-(4-Metyltiofenyl)fenyl]piperidín
K zmesi produktu z časti A (0,3 g, 1,39 mmol), etanolu (10 ml) a trietylamínu (0,39 ml, 2,77 mmol) sa pridá 1,5-dibrómpentán (0,29 ml, 2,08 mmol). Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití hexánov ako elučného činidla. Získa sa ružový olej (0,147 g, 37 %).
NMR (CDClj): ô 8,73 (d, 2H), 7,3 (d, 2H.), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H)
Hmotnostné spektrum (NHj-CI) m/z 284,2 (M+H+, 140 %).
C. 1 -[2-(4-Metylsulfonylfenyl)fenyl]piperidín
K zmesi zlúčeniny z príkladu 195 časti C (0,145 g, 0,512 mmol) v metanole (15 ml) ochladenej na 0 °C sa pridá OxoneF. * * * * * * * * * * * (R) (0,79 g, 1,28 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, zriedi metylénchloridom a extrahuje. Spojené organické vrstvy sa premyjú hydrogenuhličitanom sodným, hydrogensiričitanom sodným, chloridom sodným a vysušia síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatografuje pri použití zmesi hexánov a etylacetátu ako elučného činidla a prekryštalizovaním zo zmesi metylénchloridu a hexánov. Získa sa pevná látka (50 mg, 31 %) s teplotou topenia 140 až 140,5 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,97 - 7,85 (dd, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,23 - 7,20 (dd, 1 H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 1,43 (m, 6H)
Hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením pre C18H2INSO2:
vypočítané: 316,137126, nájdené: 316,136504
Príklad 153 l-[2-(4'-Metylsulfonylfenyl)fenyi]pyrol
A. l-(2-Brómfenyl)pyrol
Zmes 2-brómanilínu (1,72 g, 10 mmol), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (1,32 g, 10 mmol) v ľadovej kyseline octovej (4,5 ml) sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka za miešania zahrieva k spätnému toku a potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí flash stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný pyrol (1,85 g, 8,33 mmol, 83,3 %) vo forme čírej kvapaliny.
’H NMR (CDClj): 8 7,70 -. 6,35 (m, 8H), KR (KBr) 3102, 1588 cm4 Hmotnostné spektrum m/z 221,9 (M+II)+
B. 1 -[2-(4-Metyltiofenyl)fenyl]pyrol
Zmes l-(2-brómfenyl)pyrolu (0,666 g, 3,0 mmol), 4-meyltiofcnylborónovej kyseliny (0,554 g, 1,1 ekvivalentu), 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (6 ml) a toluénu (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Získanou zmesou sa 20 minút nechá prebublávať dusík a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfosfln)paládium (100 mg ako katalyzátor). Reakčná zmes sa 4 hodiny za miešania zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do 100 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisti flash stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 29 : 1 ako elučného činidla. Získa sa kopulačný produkt vo forme oleja (0,74 g, 2,79 mmol, 92,9 %). ‘H NMR (CDClj): δ 7,44 - 6,16 (m, 12H), 2,46 (s, 3H) IR (in substancia): 2918,1596 cm'1 Hmotnostné spektrum m/z 266,0 (M+H)+
C. l-[2-(4-Metylsulfonylfenyl)fenyl]pyrol
Zmes l-[2-(4-metyltiofenyl)fenyl]pyrolu (0,74 g, 2,788 mmol) a metylénchloridu (35 ml) sa za chladenia kúpeľom zo zmesi soli a ľadovej vody mieša pod atmosférou dusíka a pridá sa k nej v jednej dávke 3-chlórperoxobenzoová kyselina (50 až 60 %, 1,924 g, viacej ako 2 ekvivalenty). Vzniknutý roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, mieša cez noc a naleje do nasýteného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysušia bezvodým síranom horečnatým a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí flash stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavo bieleho prášku (0,16 g, 0,538 mmol, 19,2 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,88 - 6,15 (m, 12H), 3,06 (s, 3H) IR (KBr): 2922,1602 cm’1
Hmotnostné spektrum m/z 298,0 (M+H)*
Príklad 201 l-Fenoxy-2-(4'-metylsulfonylfenyl)benzén
A. 2-(4'-Metyltiofenyl)fenol
Zmes 2-brómfenolu (3,0 g, 17,0 mmol), 4-metyltiobenzénborónovej kyseliny (3,5 g, 20,8 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (0,28 g, 0,867 mmol) v toluéne (100 ml), etanole (25 ml) a 2M uhličitane sodnom (50 ml) sa odplyní 30-minútovým prebublávaním dusíkom a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,06 g, 0,052 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaný kopulačný produkt (3,03 g, 81 %) vo forme žltého prášku. ‘H NMR (CDC13): δ 7,42 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (t, 4H), 5,13(s, IH), 2,57 (s, 3H) Hmotnostné spektrum m/z 217 (M+H).
B. 2-(4-Nitrofenoxy)-1 -(4'-metyltiofenyl)benzén
2-(4'-Metyltiofenyl)fenol (0,4 g, 1,9 mmol) a l-fluór-4-nitrobenzén (0,27 g, 1,94 mmol) sa rozpustia v dimetylformamide (2 ml). Výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu nátriumhydrid (80 % disperzia v oleji, 0,063 g, 2,1 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 18 hodín mieša a zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla a prekryštalizovaním zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Získa sa požadovaný produkt (0,59 g, 96 %) vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 70 až 72 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,11 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,51 (dd, IH), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,14 (dd, IH), 6,88 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H)
IR(RBr): 1514, 1342 cm'1
Analýza pre Ci9H15NO3S: vypočítané: C 67,64, H 4,48, N 4,15 nájdené: C 67,60, H 4,39, N 4,09%.
C. 2-Fenoxy-l-(4'-metyltiofenyl)benzén
Zmes zlúčeniny z príkladu 201 časti B (0,18 g, 0,53 mmol), železný prach (0,1 g, 1,8 mmol), ľadová kyselina octová (0,3 ml, 5 mmol) a etanol (10 ml) sa 4 hodiny zahrievajú k spätnému toku, ochladia a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. K surovému amínu sa pridá tetrahydrofúrán (11 ml), vzniknutá zmes sa zahreje a pridá sa k nej izoamylnitrit (0,143 ml, 1,06 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt (0,096 g, 61 %) vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): δ 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,30 - 7,19 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum m/z 293 (M+H).
D. 1 -Fenoxy-2-(4'-metylsulfonylfenyl)benzén
Produkt z príkladu 201 časti C (0,096 g, 0,35 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutý' roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 3-chlórperoxobenzoová kyselina (0,15 g, 0,73 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom. Zriedený roztok sa postupne premyje hydrogenuhličitanom sodným, hydrogensiričitanom sodným a chloridom sodným, vysuší sa a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla a prekryštalizovaním zo zmesi dichlórmetánu a etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,063 g, 56 %) s teplotou topenia 130 až 131 °C. Materský lúh sa skoncentruje, čím sa získa ďalších 0,02 g produktu.
'H NMR (CDClj): δ 7,94 (d, J = 8,79 HZ, 2H), 7,77 (d, J = = 8,79 Hz, 2H), 7,46 (dd, IH), 7,37 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H)
Hmotnostné spektrum m/z 325 (M+H), 342 (M+NH4) Analýza pre Ci9H|6O3S:
vypočítané: C 70,35, H 4,97, S 9,88 nájdené: C 70,28, H 4,89, S 9,99.
Pri použití opísaných postupov alebo ich variácii, ktoré sú odborníkom v odbore syntézy chemických zlúčenín zrejmé, je možné tiež vyrobiť zlúčeniny uvedené ďalej v tabuľkách 1 až 3.
Tabuľka 1
Pŕ. č.
JUX
f· B1» »· t.t. Hmôt.
c. (C) spektrum (M«K)
Λ Ph H H 135-137 325*
2 4-y-ph H H 165-157 327
3 4-Me-Ph H H 131-133
4 3-MeO-Ph H K 121-122 356»
S 4-MeO-Ph H H 141-144 339
4 3,4·(MeO)2-ph H H 161-163 316*
1 4-Br-Ph H H
β 3-ttO-Ph H K
9 4-CF3CH3O-Ph H H
10 4-MeOOí20-Ph H H
11 4-MeCOO-Ph H H
12 4-MejMCOO-Ph H H
13 4-PhCH2COO-Ph H H
14 4-PhCOO-Ph H H
15 4-PhCH2OOC-Ph H H
16 4-Wí2-Pb H H 100-103 324
17 3-Cl-Ph H H
1« 4-HO2-Ph H H
19 4-StS-Pfa H H
20 4-Me2N-Ph M H 1B0-162 352
21 4-MeC(«O)-Ph H H
22 4-MeC(-O)NH-Ph H H
23 4-PbCHjNH-Ph H H
24 4-PhNH-Ph H H
25 4-MeONH-Ph H H
25 4-MeÔ0CNH-Ph H H
27 4-pbCHjOOCNH·Pb H H
28 4-PhOOCNM-Ph H H
29 4-XeNHCONH-Pt H H
30 4-PhCONX-Ph N H
31 l-PhSOjNH-Ph H H
32 4*(4-MePhSO2NH)-Pt H H
33 4-PhCX2S02NM-Ph H H
34 4-W-pyr olldinyl-Ph H H
35 4 · W -piperldlnyl * Ph H K
35 4«u»BDrfolinyl-Ph M »
37 4· (1-piperaziayl)-Ph H M
38 4-(4-Me-lpiperazinyl)«Ph K H
39 4·(4-benzyl-l· piperazinyl) - Ph H H
40 4-Br-Ph H H
41 4-CHO H K 175 3S4a
42 4-M8OCH2·Ph H H 8B 370*
43 4-KOCH2-Ph H K 134
44 4-CFj-Ph H K
45 3 -pyrldazínyl H' H
«6 2-benzofuranyl H K
47 5 -benzo |danyl H H 183-1BS
48 2 *ben20'tiienyl H H 16S-167 3S2*
49 2-nafty. H H 183-184 3S9
50 5-MeO-2-naftyl H H 202*204 39S
51 3-pyridyl H H 190 310
52 2-Chinclyl H H 148-149 360
53 3-ehinolyl H H 140-141 360
54 Í-Chinalyl K H
SS 2 · tienyl H H
55 2- tiazolyl K H
57 3 - t ienyl K H
58 2 - furyl H H
5» 2-cxazolyl H H
50 N-we tyl-2-pyr olyl H H
61 1-iznxazolyl K H
62 3-iiot .iazolyl H H
63 2 -henze-fciiazolyl H K
54 2-henzoxazolyl H K
65 3*benzixidazolyl H K
65 5•benzotrlazolyl H K
67 3beazoisathiazol/l H H
68 3-benzoigaxazolyl H H
«9 3·iiochinolyl H H
70 1-cyklohaxanyl H H 126-128 313
11 cyklahaxyl H M 151-183 332*
72 cyklopeacyl H K
73 3 · Ec - cyklQhexyl K K
74 4 -HeO-cyklobexyl H H
75 2 · C1 · cyklopentyl H H
16 3 -F-cyklopantyl K H
77 2-HO-cyklohexyl K H
78 4-F-Ph 4-NH2 H 168-170 359*
79 4-y-Ph s-nm2 H 157*159 3S9*
80 4-F-Pb 4-NO2 K 170-172 389*
81 4-F-Ph 5-25¾ H 224-225 389*
12 4-F-Pb 4-Me H
83 4-F-Ph 4-CF3 H
84 4-y-Ph 4-Br H
es 4-F-Ph 4-C1 H
86 4-r-ph 4-CK H
87 Ph 4-OH H 74 342»
«« 4 -r-wi 4-oxe 5-
Cl
B9 4-F-Ph <-CH2COOMe H
90 4-F-Ph S-CH2COOMe H
91 4-F-Ph 4-COOHe H
92 4-F-Pb S-COOMe H
93 4-F-Ph 4-c(»o)He H 135 386*
94 Ph 4-9Ph H
95 Ph S-£O2Me H
96 Ph 4-CM-CH2 H
97 Ph 4NM«2 H
98 Ph 4-SO2NH2 H
99 Pb 4-SO2CF3 H
100 Pb 4-SO2CH2Ph H
101 Pb 4-P S-F
102 Ph 4-CCWHj H
103 4-F-Ph 4CH(MS)COOMB K
104 4-F-Pb 4-Cf^»Ph H
105 Pb 5CH(K4)OM4 H
106 Ph 4- CHĺCHlOPh K
107 Ph 4-CHjOCOMe K
106 Ph CH20CK20M· H
109 Ph H 5-
CF3
110 Ph 4-CFHj H
111 Pb 4-CH2OK M
112 Ph 4-CH20cyklohexyl H
113 Ph 4- CHjOCONKMe X
114 Ph 4-aí20C0· XMCX2Ph K
115 Ph 4-CH2OCO· (4-ClPh) H
U6 Pb 4-CH2OCH2F K
117 Ph 4-CH2O- CH2OCC«e H
118 Ph 4-ch20CH2NMe2 H
119 Ph 4-CH2O- CH2Fb H
120 Ph 4-CH2OCH2CQMe H
121 Pb 4-CH2OCX2COOM· H
123 Ph 4-CK2O· CHj-2- H
tilenyl
124 Ph 4-CX2O· Ot2-2pyridyl H
125 Ph 4-CH2NMe2 M
125 Ph 4-CH2Ph H
127 Ph 4-CR,comb H
128 Ph 4-CH2-2tienyl H
129 Ph 4-C3<2-2· pyrintidyl H
130 ph 4-CH-CKCN K
131 Ph 4- CH-CXCOMe H
132 Ph 4- CH-CHCOOH K
133 Ph 4-CH-CKN02 H
134 Ph 4-CH-CHCH2»ie2 H
135 (E)-4-F-C6H5CH-CH- H R
136 2- (4 -f luórfenyl)-2tne IsyletyL K H
137 4-F-CeHsC(O<3)««CH· K K
13 B fenyl £ÍQ' H K
119 benzylt tie H H
140 CSK5OHCH2)S' X H
141 4-fluérfenoxy. H H 125-128 360
142 4-fluorbensoyl W R
143 cyklohexyloocy H H olej 331
164 .fenoxy.- X K 130-131 325
14S beniyíary H K 95-97 339
146 3-pyridylwy H R
147 CeHSC (-o) ch2 · K H
148 fenoxyrnei.yl H H
159 fenylme t.yl tio- X H
150 C6H5C (^0) ch2- K H
151 1-piperdinyl R H 140- 140,5 316
152 CeH5C«C· H H »4-96 350*
153 1-pyr ©lyl H H 133-138 298
a (M+NH4) +
Tabuľka 2
Pr. č. jJx R2 R3 R* t.t. ('cj Hmôt, spektrum (M*H)
301 4-MaPh 5-MeS02-2* pyridyl H X
302 4-F-Ph 5-«eS02-2pyridyl H H
303 Ph 2-M«SO2-5- H H 104.5- 310
pyridyl 107
304 Ph 3-F-4-HeSO2-Ph X W
305 Ph 2-Cl-4-MeSO2-Ph X H
306 Ph 3‘Me-4-MeSO2Ph K H
307 Ph a-Heb-e-Mes^· Ph X H
4-Ma0Ph 5-MeSO2-2- H X
30B pyridyl
369 4-MeOPh 2-MeSO2-Spyridyl X H
310 4-MePb 2-MeSO2-5pyridyl H H
311 4-F-Ph 2-NeSO2-5pyridyl X H
312 Ph 4-X2NS02-Ph X H 183-184 310
Tabuľka 3
Pi·. i. R1! R2 Ä 1.1. c‘c> Hmôt, spektrum (H*H)
401 Ph 4-M«SOjPh 2»3’naftyl 139- 359
140
402 4-F»Ph 4-KiS02Ph 1.2'naftyl
403 4-r-PŽL 4-KeSO2Ph 1,2.3,4-
cccrahydrac, 7 naftyl
404 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 1,2,3,4ceerkhydxO-1,C -
405 4·γ·ρπ 4*MeSO2P& naftyl 5,6-banzoCtlanyl
406 4-F-Ph 4-MeSO2Ph l-Ke-4.S-lndd.yl
407 4-F-PR 4-MeSOjPh 4,5* b*uzocyklob«pcyl
406 4-r’Ph 4-M«$OjPh 5,4-indanyl
409 4-F-Pii 4-MeSOjPh 5,5- banzinldazolyl
410 Ph 4-MeSOjPb 2,3-pyridyl 125- 310
12Θ
411 4-F-Ph 4-MeSOjPb 2,3-pyridyl 147- 328
148
412 4-HwOPh í-HeSOjPh 2,3 -pyridyl 13·- 340
139
413 4-MePh 4-M«SO2?h 2,3-pyridyl
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú inhibítormi prostaglandin syntázy, a preto sa môžu použiť pri liečbe zápalových chorôb a ako antipyretieké činidlá. Inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu na prostaglandin G/H syntázu je možné demonštrovať skúškami inhibície prostaglandinu G/H, napríklad pri použití stanovenia opísaného ďalej vyvinutého na skúšanie inhihítorov prostaglandin G/H syntázy. Prednostné zlúčeniny podľa tohto vynálezu selektívne inhibujú aktivitu PGHS 2 a produkciu PGE2 v hummánych monocytoch, ako je to demonštrované pri použití opísaného bunkového stanovenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú schopnosť in vivo znižovať horúčku, ako je to napríklad demonštrované opísanou skúškou na zvieracom modele. Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež in vivo protizápalovú účinnosť, čo je demonštrované ďalej pri použití štandardných skúšok na zvieracích modeloch akútneho a chronického zápalu. Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež schopnosť potlačovať a/alebo inhibovať bolesť in vivo, čo je demonštrované ďalej pri použití zvieracieho modelu analgéze.
Skratkou pg sa označuje mikrogram, skratkou mg miligram, skratkou g gram, skratkou pl mikroliter, skratkou 1 liter, skratkou nM nanomolámy, skratkou pM mikromolámy, skratkou mM milimolámy, skratkou M molárny a skratkou nm manometer. Označenie „Sigma“ sa používa ako skratka pre firmu Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, MO.
Skúšaná zlúčenina je považovaná za účinnú pri stanovení inhibície prostaglandin G/H syntázy, ktoré je opísané ďalej, pokiaľ inhibuje prostaglandin G/H syntázu s hodnotou IC50 < 300 pM. Selektívne inhibítory PGHS-2 majú pomer IC50 vs. PGHS-1/IC5O vs. PGHS-2 väčší ako 1.
Skúška inhibície prostaglandin G/H syntázy
Aktivita prostaglandin G/H syntázy (cyklooxygenáza, PGHS, Cox) sa stanovení spektrofotometricky v podstate spôsobom, ktorý opísali Kulmacz et al. Pri tejto skúške sa používa redukujúci substrát TMPD (4,4,4',4'-tetrametylfenyldiamín), ktorý pri oxidácii poskytuje intenzívne modré zafarbenie, ktoré je možné monitorovať pri 610 nm. Skúška je prispôsobená pre formát 96-jamkových mikrotitrových platní, ako je to opísané. Skúšané zlúčeniny sa inkubujú so zdrojom enzýmu, buď PGHS 1, alebo PGHS 2 v 125 pl tlmivého roztoku (40 pM Trismaleát, 0,8 % Tween 20, 1,2 pM hem, 0,4 mg/ml želatína, pH 6,5) počas 2 minút pri teplote miestnosti a potom sa začne reakcia prídavkom 125 pl arachidónovej kyseliny v tlmivom roztoku (0,1 M Tris/HCl, 0,2 % Tween 20, pH 8,5), takže konečná koncentrácia arachidonátu je 100 pM. Reakčná platňa sa ihneď potom umiestni do čítacieho zariadenia pre mikrotitrové platne a zaznamenávajú sa hodnoty pri 610 nm v intervaloch 3 sekundy, celkom počas 1,5 minúty. Reakčná rýchlosť sa vypočíta zo smernice lineárnej časti krivky závislosti absorbancie od času. Rýchlosti namerané pri kontrolných vzorkách (ku ktorým neboli pridané inhibítory) sa používajú na výpočet inhibície (%) v prípade každej skúšanej zlúčeniny. Výsledky sú vyjadrené hodnotou 1C5O, ktorá predstavuje koncentráciu pridanej zlúčeniny vyvolávajúcej 50 % inhibíciu rýchlosti zmeranej pri kontrolných vzorkách.
Porovnanie schopnosti prednostne inhibovať PGHS 2 vzhľadom na PGHS 1 sa urobí porovnaním hodnôt IC50 nameraných v prípade dvoch izoforiem tohto enzýmu. Pomer PGHS 1 IC50/PGHS 2 IC5() je označovaný ako pomer sclcktivity. Zlúčeniny s vyšším pomerom selektivity sú zlúčeniny, ktoré sú účinnejšie proti PGHS 2 izoforme tohto enzýmu.
Hodnoty aktivity reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu pri skúške inhibície prostaglandin G/H opísanej syntázy sú uvedené v tabuľke A, ktorá nasleduje. Symboly použité v tabuľke A majú tento význam: +++ znamená ICS0 < 10 μΜ, ++ znamená IC50 = 10 až 50 μΜ a + znamená IC50 = 50 až 300 μΜ.
Tabuľka A
Pr. č. IC50 (PGHS2)
1« «1 *3
7»
141
143
144
145
151
152
153
305
312
401
410
411
412
Bunkové stanovenie
Monocyty periférnej krvi človeka pochádzajú od normálneho darcu krvi a z krvi sa získajú leukoforézou, po ktorej nasleduje izolácia elutriáciou. Monocyty sa suspendujú v médiu RPMI na koncentráciu 2 x 106 buniek/ml a vzniknutá suspenzia sa navzorkuje na 96-jamkovú mikrotitrovú platňu pri koncentrácii 200 μΐ/jamka. Skúšané zlúčeniny rozpustené na vhodnú koncentráciu v dimetylsulfoxide sa pridávajú k bunkám tak, aby výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v médiu bola 0,5 %. Bunky s roztokom zlúčeniny alebo samotným dimetylsulfoxidom sa inkubujú 1 hodinu pri 37 °C a potom sa stimulujú prídavkom 1 pg/ml LPS (Lipopolysaccharide, Salmonella typehrinum, 5 mg/ml v 0,1 % vodnej TEA) na účely indukcie aktivity enzýmu PGHS 2 a produkcie prostaglandinu. Bunky sa 17,5 hodiny inkubujú pri 37 °C v prostredí 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Potom sa oddelia supematanty na stanovenie rozsahu tvorby prostaglandinu E2 (PGE2) pomocou EIA (PerSeptive Diagnostics). Schopnosť skúšaných zlúčenín inhibovať produkciu PGE2 o 50 % v porovnaní s kultúrami, ku ktorým bol pridaný samotný dimetylsulfoxid je vyjadrená hodnotou IC50, ktorá predstavuje meradlo účinnosti proti izozymu PGHS 2.
V tabuľke B, ktorá nasleduje, sú uvedené výsledky skúšania aktivity reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu pri opísanom bunkovom stanovení.
Symboly použité v tabuľke B majú tento význam: +++ znamená IC50 < 10 nM, ++ znamená IC50 = 10 až 50 nM a + znamená IC50 = 51 až 100 nM.
Tabuľka B
Pr. č. IC5() (PGE2)
2 ++
4 +
5 ++
20
41 +
48 ++
49 +
81 +
144
Skúška antipyrexie na potkanovi
Antipyretická účinnosť skúšaných zlúčenín sa stanoví spôsobom opísaným v Smith a Hambourger (J. Pharmacol. Exp. Ther. 54, 346 až 351 (1935)). V deň 1 sa samce potkanov ekvilibrujú počas 7 hodín v priestore, kde sa uskutoční skúšanie a potom sa zvieratám zamedzí prístup k potrave a podá sa nim subkutánne 20 % roztok Schiffových pivovarských kvasníc (v roztoku chloridu sodného), aby sa im vyvolala horúčka. Kontrolná skupina obdrží len samotný roztok chloridu sodného. V deň 2, od 19. hodiny po podaní uvedených látok sa začne potkanom merať teplota a podá sa im orálnou, subkutánnou, intraperitoneálnou alebo intravenóznou cestou vhodná dávka skúšanej zlúčeniny alebo vehikulum. Teplota sa zaznamenáva každú hodinu, celkom počas 6 hodín. Pyréza (horúčka) je definovaná ako zmena strednej rektálnej teploty medzi kontrolnými zvieratami a zvieratami, ktorým boli injekčné podané kvasnice. Antipyretická účinnosť reflektuje rozsah zníženia strednej rektálnej teploty, ktorá je vyvolaná skúšanou zlúčeninou pri zvieratách, ktorým bola daná skúšaná zlúčenina v porovnaní so zvieratami, ktorým bolo podané samotné vehikulum. Vypočíta sa hodnota ED50 ako dávka zlúčeniny požadovaná na zníženie pyrézy o 50 %.
Pri opísanej skúške antipyrexie na potkanoch mali zlúčeniny podľa vynálezu hodnotu ED50 < 30 mg/kg.
Skúška s edémom labky potkana vyvolaným karagenanom
Protizápalová účinnosť skúšaných zlúčenín sa stanoví spôsobom opísaným vo Winter C. A., Risley E. A. a Nuss
G. W., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 až 547 (1962). V krátkosti je možné túto skúšku opísať takto: Samce potkanov (Lewis) obdržia injekciu 0,1 ml 1 % karagenanu (v roztoku chloridu sodného) do plantámeho tkaniva jednej zadnej labky. Kontrolným potkanom sa podá samotný chlorid sodný. Po 3 hodinách sa zmeria opuch labky, ako meradlo zápalovej odpovede. Zvieratám sa podá skúšaná zlúčenina alebo vehikulum orálnou, subkutánnou, intraperitoneálnou alebo intravenóznou cestou za jednu hodinu injekciou do vankúšika labky. Zníženie opuchu zadnej labky dosiahnuté pri použití skúšanej zlúčeniny v porovnaní s kon trolnými zvieratami, ktorým bolo podané iba vehikulum, predstavuje meradlo protizápalovej účinnosti. Vypočíta sa hodnota ED30, ako dávka zlúčeniny potrebná na zníženie rozsahu opuchu labky o 30 %.
Skúška s adjuvantnou artritídou pri potkanoch
Protizápalová účinnosť sa vyhodnocuje spôsobom opísaným v Pearson C. M., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 95 až 101 (1956). V krátkosti je možné použitú skúšku opísal takto: Samce potkanov (Lewis) obdržia injekciu úplného Freundovho adjuvans (0,1 ml s koncentráciou 5 mg/ml v ľahkom minerálnom oleji) alebo samotný minerálny olej (0,1 ml do vankúšika zadnej labky. V deň 18 po injekcii sa meria opuch kĺbu v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým bol podaný len minerálny olej. Namerané hodnoty predstavujú meradlo zápalu. Zvieratám sa podávajú skúšané zlúčeniny alebo vehikulum orálnou, subkutánnou, intraperitoneálnou alebo intravenóznou cestou od dňa 0 do dňa 18. Zníženie opuchu kĺbu zvierat, ktorým bola podaná skúšaná zlúčenina v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrovanými samotným vehikulom predstavuje meradlo protizápalovej účinnosti. Vypočíta sa hodnota ED50 ako dávka zlúčeniny, ktorá je potrebná na zníženie rozsahu opuchu kĺbu o 50 % v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Randall-Selittova skúška na potkanovi
Analgetická účinnosť skúšaných zlúčenín sa meria na potkanovi so zápalom labky vyvolaným kvasinkami. Ide o modifikáciu metódy opísanej v Randall L. O. a Selitto J. J., Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. 3, 409 až 419 (1957) pri použití Ugo-Basileho analgeziometru (Stoelting). Pred podaním kvasníc sa pri zvieratách najskôr stanoví prahová odpoveď na bolesť pri obidvoch zadných labkách (na základe zvukových prejavov alebo zápasu), ktorá zodpovedá 15 cm posunu jazdca analgeziometra. Potom sa na pravej zadnej labke vyvolá zápal subplantámou injekciou (0,1 ml) 20 % vodnej suspenzie Fleischmannových aktívnych sušených kvasiniek. Zlúčeniny sa podávajú orálne, subkutánne, intraperitoneálne alebo intravenózne 2 hodiny po injekčnom podaní kvasiniek. Prah odpovede na bolesť sa stanoví 0,5, 1, 2 a 4 hodiny po podaní skúšaných zlúčenín. Vypočíta sa hodnota ED30 ako dávka zlúčeniny zvyšujúcej prah bolesti o 30 % v porovnaná s kontrolnými zvieratami.
Dávkovanie a prostriedky
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať orálne pri použití akýchkoľvek farmaceutický vhodných dávkovacích foriem, ktoré sú známe v tomto odbore. Účinnú prísadu je možné zapracovať do pevných dávkovacích foriem, ako sú suché prášky, granuláty, tablety alebo kapsuly, alebo kvapalných dávkovacích foriem, ako sú sirupy alebo vodné suspenzie. Účinnú prísadu je možné podávať tiež samotnú, ale spravidla sa pri podaní kombinuje s farmaceutickým nosičom. Podrobný opis vhodných farmaceutických dávkovacích foriem je uvedený v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v takých orálnych dávkovacích formách, ako sú tablety a kapsuly (vrátane týchto foriem s predĺženým alebo odloženým uvoľňovaním), piluly, prášky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne je možné ich tiež podávať intravenóznou cestou (v podobe bolusu alebo infúzie), intraperitoneálnou, subkutánnou alebo intramuskulámou cestou, vždy pri použití dávkovacích foriem, ktoré sú dobre známe odborníkom vo farmaceutickom odbore. Účinné, ale netoxické množstvo požadovanej zlúčeniny sa môže používať ako protizápalové alebo antipyretické činidlo.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek spôsobom, pri ktorom sa dosiahne kontakt účinného Činidla s miestom, kde má činidlo pôsobiť (PGHS-2) v tele cicavca. Je možné ich podávať akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi, ktoré sú k dispozícii na podávanie farmaceutických činidiel, a to tak jednotlivo, ako v podobe kombinácií s inými terapeutickými činidlami. Je možné ich podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú vo forme kombinácií s farmaceutickými nosičmi zvolenými vzhľadom na cestu podávania na základe štandardnej farmaceutickej praxe.
Režim dávkovania zlúčenín podľa vynálezu sa bude samozrejme meniť v závislosti od takých známych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétne použitého činidla, spôsob a cesta jeho podávania, druh, vek, pohlavie, zdravotný stav a hmotnosť pacienta, druh a rozsah symptómov, druh súbežného liečenia, frekvencia ošetrenia, cesta podávania, funkcia obličiek a pečene pacienta a požadovaný účinok. Účinné množstvo liečiva na prevenciu choroby, čelenie chorobe alebo zastavenie priebehu choroby či stavu môže ľahko stanoviť a predpísať lekár alebo veterinár s bežnou skúsenosťou v danom odbore.
Pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú na opísané indikácie, leží spravidla ich denná orálna dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 1000, prednostne 0,01 až 100 a najvýhodnejšie 1,0 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. U normálneho dospelého muža s hmotnosťou asi 70 kg robí teda vhodná dávka 70 až 1400 mg/deň. Z uvedených dôvodov je potrebné uvedené dávkovanie považovať len za všeobecné vodidlo. V prípade intravenózneho podávania leží najvhodnejšie dávkovanie v rozmedzí od asi 1 do asi 10 mg/kg/min. pri konštantnej rýchlosti infúzie. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne môžu podávať v podobe jedinej dávky za deň, ale celkovú dennú dávku je tiež možné rozdeliť na 2, 3 alebo 4 čiastkové dávky, ktorých podanie je časovo rozložené v priebehu dňa.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať intranazálne pri použití topických prostriedkov obsahujúcich vhodné intranazálne vehikulá. Tiež sa môžu použiť transdermálne prostriedky, t. j. vhodné náplasti, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Pokiaľ sa používajú transdermálne systémy dodávky liečiva, je samozrejme dávkovací režim kontinuálny a nie prerušovaný.
Zlúčeniny podrobne charakterizované v tomto opise tvoria účinnú zložku farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu. V týchto prostriedkoch sú zlúčeniny podľa vynálezu obyčajne zmiešané s vhodnými farmaceutickými riedidlami, excipientmi alebo nosičmi (ktoré sú pre jednoduchosť všetky označované kolektívnym názvom „nosičové materiály“). Nosičové materiály sa volia vzhľadom na zamýšľanú formu prostriedku na dané podávanie, ako sú orálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a pod., v súlade s konvenčnou farmaceutickou praxou.
Keď sa napríklad má účinná liečivová zložka podávať v podobe tablety alebo kapsuly, kombinuje sa s orálnymi netoxickými inertnými farmaceutický vhodnými nosičovými materiálmi, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearan horečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol, sorbitol a pod. Ako nosičové materiály vhodné na kvapalné orálne prostriedky je možné uviesť orálne netoxické farmaceutický vhodné inertné nosičové materiály, ako je etanol, glycerol, voda a pod. Pokiaľ je to žiaduce alebo nutné, môžu sa navyše pridávať vhodné spojivá, mazadlá, napučiavacie látky a farbiace činidlá. Ako vhodné spojivá je možné uviesť škrob, želatínu, prírodné cukry, ako je glukóza alebo β-laktóza, škrobové sladidlá (kukuričný sirup), prírodné a syntetické živice, ako je glej, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polye tylénglykol, vosky a pod. Mazadlá používané v týchto dávkovacích formách zahŕňajú olean sodný, stearan sodný, stearan horečnatý;,benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a pod. Ako neobmedzujúce príklady napučiavacích (dezintegračných prísad) je možné uviesť škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú živicu a pod.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať vo forme lipozomálnych dodávkových systémov zahŕňajúcich malé jednovrstvové vezikuly, veľké jednovrstvové vezikuly a viacvrstvové vezikuly. Lipozómy sa môžu vytvárať z rôznych fosfolipidov, ako je cholesterol, stearylamín a fosfatidylcholíny.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné kombinovať s rozpustnými polymérmi, ako nosičmi liečiv na zacielenie na požadované miesto účinku. Samy osebe polyméry je možné uviesť polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný zvyškami kyseliny palmitovej. Ďalej je tiež možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s triedou biodegradovateľných polymérov, ktorá je užitočná na dosiahnutie regulovaného uvoľňovania liečiva. Ako neobmedzujúce príklady vhodných biodegradovateľných polymérov je možné uviesť kyselinu polymliečnu, kyselinu polyglykolovú, kopolyméry' kyseliny mliečnej a glykolovej, polyepsilon-kaprolaktón, kyselinu polyhydroxymaslovú, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanoacyláty a zasieťované alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Dávkovacie formy (farmaceutické prostriedky) vhodné na podávanie pacientom môžu obsahovať asi 1 až asi 100 mg účinnej prísady, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch bude účinná prísada obyčajne prítomná v množstve od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celú hmotnosť prostriedku.
Účinnú prísadu je možné podávať orálne v pevných dávkovacích formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky alebo kvapalných dávkovacích formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Tiež je možné ju podávať parenterálne vo forme sterilných kvapalných dávkovacích foriem.
Želatínové kapsuly môžu obsahovať účinnú prísadu a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan horečnatý, kyselina stearová a pod. Podobné riedidlá sa tiež môžu používať pri výrobe lisovaných tabliet. Tak tablety, ako kapsuly je možné vyrábať ako formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné na kontinuálne uvoľňovanie liečiva v priebehu niekoľkých hodín.
Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukomými povlakmi alebo vhodnými filmami na zamaskovanie nepríjemnej chuti a na ochranu tablety pred vonkajšou atmosférou alebo enterickými povlakmi na účely dosiahnutia selektívneho rozpadu v gastrointestináinom trakte.
Kvapalné dávkovacie formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbiace dochuťovacie činidlá na zvýšenie prijateľnosti týchto foriem pre pacientov.
Ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky je možné uviesť vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukomé roztoky a ďalej tiež glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie prednostne obsahujú vodorozpustnú soľ účinnej prísady, vhodné stabilizátory a, keď je to potrebné, tlmivé roztoky. Ako vhodné stabilizátory je možné uviesť antioxidanty, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, ktoré sa môžu používať jednotlivo alebo v zmesiach. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodné soli etyléndiamíntet raoctovej kyseliny (EDTA). Parenterálne roztoky môžu okrem toho obsahovať konzervačné látky, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, čo je štandardná príručka v tomto odbore. Užitočné farmaceutické dávkovacie formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sú ilustrované ďalej.
Kapsuly
Obvyklým postupom sa vyrobia kapsuly, dávkovacia jednotka potom obsahuje 500 mg účinnej prísady, 100 mg celulózy a 10 mg stearanu horečnatého.
Vo veľkom meradle je možné jednotlivé kapsuly vyrobiť tak, že sa štandardné dvojdielne tvrdé želatínové kapsuly naplnia vždy 100 mg práškovitej účinnej prísady, 150 mg laktózy, 500 mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.
Sirup % hmotnostné
Účinná prísada 10
Kvapalný cukor 50
Sorbitol 20
Glycerol 5
Ochuťovadlá,
farbiace činidlá podľa potreby
Konzervačné činidlá
Voda podľa potreby
Konečný objem sa doplní do 100 % prídavkom destilovanej vody.
Vodná suspenzia
Účinná prísada % hmotnostné 10
Sodná soľ sacharínu 0,01
Keltrol<R) (xantánová živica
potravinárskej kvality) 0,2
Kvapalný cukor 5
Ochuťovadlá, farbiace činidlá podľa potreby
Konzervačné činidlá Voda podľa potreby
Xantánová živica sa pomaly pridá do destilovanej vody a potom sa do vzniknutej zmesi pridá účinná prísada a ostatné prísady prostriedku. Výsledná suspenzia sa nechá prejsť homogenizátorom na získanie elegantných konečných výrobkov.
Resuspendovateľný prášok % hmotnostné
Účinná prísada50,0
Laktóza35,0
Cukor10,0
Živica4,7
Sodná soľ karboxymetylcelulózy0,3
Každá zo zložiek sa rozmclní na jemný prášok a vzniknuté prášky sa spolu premiešajú na homogénnu zmes. Alternatívne je možné prášok získať rozprašovacím vysušením suspendovanej zmesi.
Polotuhý gél
Účinná prísada Sodná soľ sacharínu
Želatína % hmotnostné
0,02
Ochuťovadlá,
farbiace činidlá podľa potreby
Konzervačné činidlá Voda podľa potreby
Želatína sa v horúcej vode premení na roztok. V tomto
roztoku sa suspenduje účinná prísada spracovaná na jemný prášok a potom sa zamiešajú ostatné prísady. Suspenziou sa naplní vhodný obal a potom sa suspenzia nechá schladnúť
na gél.
Polotuhá pasta
Účinná prísada % hmotnostné
10
GelcarinlR* (karageninová
živica) 1
Sodná soľ sacharínu 0,01
Želatína 2
Ochuťovadlá, farbiace činidlá podľa potreby
Konzervačné činidlá Voda podľa potreby
Gelcarin sa v horúcej vode (asi 80 °C) premení na roztok. V tomto roztoku sa suspenduje účinná prísada spracovaná na jemný prášok a potom sa zamieša sodná soľ sacharínu a k vzniknutej suspenzii sa stále ešte za tepla pridajú
ostatné prísady. Suspenzia naplnia vhodné obaly. sa homogenizuje a potom sa ňou
Emulgovateľná pasta % hmotnostné
Účinná prísada 30
Tween(R) 80 a Span(R) 80 6
Keltrol(R) 0,5
Minerálny olej 63,5
Všetky prísady sa spolu starostlivo premiešajú. Vznikne homogénna pasta.
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes účinnej prísady a jedlého oleja, ako napríklad sójového oleja, bavlníkového oleja alebo olivového oleja, sa pomocou objemového čerpadla vstrekuje do želatíny. Tak sa získajú mäkké želatínové kapsuly, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej prísady. Vzniknuté kapsuly sa opláchnu a usušia.
Tablety
Konvenčným spôsobom sa vyrobia tablety, z ktorých každá obsahuje 500 mg účinnej prísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 10 mg stearanu horečnatého.
Konvenčným spôsobom sa tiež vyrobí veľký počet tabliet, z ktorých každá obsahuje 100 mg účinnej prísady, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na zvýšenie prijateľnosti pre pacienta a na časový odklad absorpcie sa tablety môžu opatriť vhodnými povlakmi.
Injekčný prostriedok
Parenterálny prostriedok vhodný na injekčné podávanie sa pripraví rozmiešaním 1,5 % hmotnostného účinnej prísady v 10 % objemových propylénglykolu a vode. Vzniknutý roztok sa izotonizuje chloridom sodným a sterilizuje.
Suspenzia
Vyrobí sa vodná suspenzia na orálne podávanie, ktorá v 5 ml obsahuje 100 mg jemne rozdelenej účinnej prísady, 200 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podľa US liekopisu a 0,025 ml vanilínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a také druhé terapeutické činidlo sa môžu podávať oddelene alebo v podobe fyzickej kombinácie umiestnenej v jedinej dávkovacej jednotke akéhokoľvek typu. Také kombinácie sa môžu podávať akýmkoľvek spôsobom, ako to bolo uvedené.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné spracovať spolu s druhým terapeutickým činidlom na jedinú dávkovaciu jednotku. Tak napríklad môžu byť obidve účinné prísady zmiešané v jedinej kapsule, tablete, prášku alebo kvapaline a pod. Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I) a druhé terapeutické činidlo nie sú spracované do podoby jedinej dávkovacej jednotky, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podávať v podstate v rovnaký čas ako druhé terapeutické činidlo alebo sa môže použiť akékoľvek poradie podávania obidvoch týchto látok. Tak napríklad sa môže najskôr podať zlúčenina všeobecného vzorca (I) a potom druhé terapeutické činidlo. Pokiaľ sa podávanie neuskutočňuje v rovnaký čas, časový odstup medzi podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a druhého terapeutického činidla robí prednostne menej ako asi 1 hodinu a prednostne menej ako asi 5 až 30 minút.
Prednostná cesta podávania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je cesta orálna. Napriek tomu, žc prednosť má podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a druhého terapeutického činidla rovnakou cestou (t. j. obidve činidlá sa napríklad podávajú orálne), môžu sa použiť tiež odlišné cesty podávania a iné dávkovacie formy (tak napríklad jedna zložka kombinačného produktu sa môže podávať orálne a druhá zložka sa môže podávať intravenózne). Dávkovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pokiaľ sa podáva samotná alebo v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom, sa môže meniť v závislosti od rôznych faktorov, ako sú farmakodynamické vlastnosti konkrétneho činidla a spôsob a cesta jeho podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť pacienta, druh a rozsah symptómov, druh súbežného liečenia, frekvencia ošetrenia, podávania a požadovaného účinku, ako to bolo uvedené. Najmä v tom prípade, že sa obidve terapeutické činidlá podávajú v podobe jedinej dávkovacej jednotky, existuje možnosť chemickej interakcie medzi zmiešanými aktívnymi prísadami. Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca (I) kombinovaná s druhým terapeutickým činidlom v jedinej dávkovacej jednotke, je preto táto dávkovacia jednotka zhotovená tak, že sa v nej fyzikálny kontakt medzi obidvoma účinnými prísadami minimalizuje, hoci sú obidve účinné prísady obsiahnuté v jedinej dávkovacej jednotke. Tak napríklad môže byť jedna z účinných prísad potiahnutá enterickým povlakom. Keď sa jedna z účinných prísad opatri enterickým povlakom, je možné nielen minimalizovať styk medzi obidvoma účinnými prísadami obsiahnutými v danej kombinácii, ale môže sa tiež regulovať rýchlosť uvoľňovania jednej z týchto zložiek v gastrointestinálnom trakte tak, že jedna z týchto zložiek sa neuvoľní v žalúdku, ale až v črevách. Jedna z účinných prísad môže byť tiež potiahnutá látkou zaisťujúcou predĺžené uvoľňovanie. V takom prípade sa nielen dosiahne predĺžené uvoľňovanie tejto účinnej prísady v gastrointestinálnom trakte, ale tiež minimalizácia fyzického styku medzi účinnými prísadami tvoriacimi danú kombináciu. Zložka s predĺženým uvoľňovaním môže byť prídavné opatrená enterickým povlakom zaisťujúcim, že k jej uvoľneniu dôjde až v črevách.
Ešte ďalší prístup zahŕňa vytvorenie prostriedku na báze kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka po tiahnutá polymérom na predĺžené a/alebo enterické uvoľňovanie a druhá zložka je tiež potiahnutá polymérom, ako napríklad hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) nízkoviskozitného typu alebo inými vhodnými materiálmi známymi v tomto odbore na účely ďalšieho vzájomného oddelenia účinných prísad. Polymémy povlak vytvára prídavnú bariéru zabraňujúcu interakcii s druhou zložkou.
Tieto a iné spôsoby minimalizácie styku medzi zložkami kombinovaných produktov podľa tohto vynálezu, pokiaľ sa tieto produkty podávajú v jedinej dávkovacej forme alebo v oddelených formách, ale v rovnakom čase, sú zrejmé odborníkovi v tomto odbore vyzbrojenému znalosťami uvedenými v tomto opise.
Do rozsahu tohto vynálezu tiež spadajú farmaceutické súpravy (kity) vhodné na liečbu alebo prevenciu zápalových chorôb, ktoré obsahujú jeden alebo viacej zásobníkov obsahujúcich farmaceutický prostriedok zahŕňajúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Také kity môžu ďalej prípadne obsahovať jednu alebo viaceré rôzne konvenčné zložky farmaceutických kitov, ako sú napríklad zásobníky s jedným alebo niekoľkými farmaceutický vhodnými nosičmi, prídavné zásobníky a pod., ako je to zrejmé odborníkom v tomto odbore. Kit môže tiež obsahoval inštrukcie uvádzajúce množstvo zložiek, ktoré majú byť podané, pokyny na podávanie a/alebo pokyny na miešanie zložiek. Tieto pokyny a inštrukcie môžu byť uvedené na pribalenom informačnom letáku alebo na etikete.
Uvedené látky a podmienky sú síce pre vykonávanie tohto vynálezu dôležité, ale neznamená to, že by nebolo možné použiť látky a podmienky, ktoré nie sú uvedené v tomto opise, pokiaľ nezabraňujú dosiahnutiu úžitku vyplývajúceho z realizácie tohto vynálezu.
Pojem „v podstate sa skladajúci z“, ktorý sa používa v týchto podkladoch, má svoj obvyklý obsah, totiž znamená, že všetky uvedené látky a podmienky sú na vykonávanie vynálezu veľmi dôležité, ale neznamená to, že by nebolo možné použiť látky a podmienky, ktoré nie sú uvedené v tomto opise, pokiaľ nezabraňujú dosiahnutiu úžitku vyplývajúceho z realizácie tohto vynálezu.
Uvedený opis zahŕňa všetky informácie, ktoré sú považované za dôležité, aby odborníkovi v tomto odbore umožnili uskutočniť nárokovaný vynález. Pretože užitočné informácie môžu byť tiež obsiahnuté v literárnych odkazoch, všetky citácie sú uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.
Napriek tomu, že vynález bol opísaný na svojich špecifických rozpracovaniach, podrobnosti týchto rozpracovaní nepredstavujú pre vynález žiadne obmedzenia. Môžu sa použiť rôzne ekvivalenty, zmeny a modifikácie, ktoré nepredstavujú odklon od ducha a rozsahu tohto vynálezu a rozumie sa, že všetky také ekvivalentné rozpracovania sú súčasťou tohto vynálezu.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde
    J, K a L predstavuje každý nezávisle skupinu CR3, CR4 alebo atóm dusíka;
    X predstavuje jednoduchú väzbu (t. j. X chýba) alebo skupinu -(CHR5)2-, -CH=CR5-, -CR5=CH-, -OC-, -(CHR5)/-, -Z(CHR5)p-, -C(=O)CH2- alebo -CH2C(=O)-;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R7; 2-naftylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R7; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom R9; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, pričom keď R1 je pripojený priamo k heteroatómu, potom tento heteroatóm nie je viazaný k atómu uhlika nesúcemu dvojnú väzbu cykloalkénového kruhu; päť- až desaťčlenný heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, N-metylpyrolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, 3-pyridyl, pyrazinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzoizotiazolyl, benzizoxazolyl, chinolyl, izochinolyl a piperidyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R7;
    R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    Y predstavuje skupinu -CH3 alebo NH2;
    R3 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R12, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R13, skupinu NO2, NR13R16, S(O)nlR' SO2NR15aR16, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15aR16 alebo OR18;
    R4 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu alebo skupinu -SRIOa; alebo alternatívne, pokiaľ R3 a R4 sú substituenty na susedných atómoch uhlíka, potom R3 a R4 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém, pričom heterocyklický kruhový systém obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry;
    R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlika alebo halogénalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R6 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným substituentom R14; fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9; cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlika, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R9; alebo päť- až desaťčlenný heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho furyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, N-metylpyrolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl; pyrazinyl a pyrimidinyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je pripadne substituovaný až dvoma substituentmi R7;
    R7 prestavuje substituent na uhlíku, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru a jódu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu CH2OH a CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlika, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -SR10, NR13R16, -C(=O)R10, -CH2COOR17 a OR19, pričom keď X predstavuje jednoduchú väzbu, potom R7 nie je v polohe orto vzhľadom na X;
    R8 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlí ka, alkoxyskupinu s 1 až 4 aómami uhlíka, skupinu vzorca -(CH2)„COOR17 alebo skupinu vzorca -CH=CHCOOR17;
    R9 predstavuje atóm vodíka, fluóru, brómu, chlóru alebo jódu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlika;
    R10 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R10a predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R11 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóralkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo benzylskupinu;
    R12 predstavuje atóm fluóru, OR18, NR13R16, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR,3R16 alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl, pyridyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a tetrahyropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
    R13 predstavuje skupinu -CN, -C(=O)R6, -COOR17, -NO2 alebo NR13R16;
    R14 predstavuje atóm fluóru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu NH2, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9, alkylkarbonylskupinu, arylkarbonylskupinu, -COOR17 alebo -C(=O)NH2;
    R15 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlika, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R23, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu so 4 až 11 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlika, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxykarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v arylalkoxylovej časti, aryloxykarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylarylsulfonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylsulfonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlika;
    R1Sa predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R23, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu so 4 až 11 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo alternatívne
    R13 a R16 brané dohromady, tvoria skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5-(CH2)2O(CH2)2- alebo -(CH2)2NR2,(CH2)2-;
    R17 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu;
    R18 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R24, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonvlskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylkarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v atylalkylovej časti alebo arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi R9;
    R19 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylkarbonylskupinu so 7 až 14 atómami uhlíka v arylalkylovej časti alebo arylkarbonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9;
    R21 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
    R23 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NHR16 alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl a tetrahydropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový' systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
    R24 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, skupinu NR15R16, fenylskupinu prípadne substituovanú až dvoma substituentmi R9, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)R6, -COOR17, -C(=O)NR15R1S alebo heterocyklický kruhový systém zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, piperidyl, pyrolidinyl, furyl, tienyl a tetrahydropyridyl, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný až dvoma substituentmi R9;
    m predstavuje číslo 0 až 2; a p predstavuje číslo 0 až 1; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečiva;
    pričom keď J a L predstavujú obidva atómy dusíka a R predstavuje skupinu CR4, potom R4 nepredstavuje skupinu SR10;
    keď sú R3 a R4 brané dohromady za vzniku šestčlenného karbocyklického systému a R*X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonyifenylskupinu;
    keď J predstavuje dusík, R3 a R4 sú atómy vodíka a R]X jc fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu; a keď R3 a R4 sú atómy vodíka a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu.
  2. 2. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde
    J predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
    K a L každý nezávisle predstavuje skupinu CR3 alebo CR4;
    X predstavuje jednoduchú väzbu (t. j. X chýba), skupinu -CsC- alebo -(CHR3)pZ-;
    R3 predstavuje atóm vodíka, fluóru alebo brómu, skupinu CN, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom R12; halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. NO2, SOmR, -C(=O)R6 alebo OR18;
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo fluóru, alebo skupinu CH3, alebo, alternatívne, pokiaľ R3 a R4 sú substituenty na susedných atómoch uhlíka, potom R3 a R4 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruhový systém;
    R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným substituentom R14 alebo fenylskupinu, ktorá je príradne substituovaná až dvoma substituentmi R9; a
    R7 predstavuje substituent na uhlíku zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, fluóru a brómu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, CH2OH, CH2OCH3, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, NR15R16 alebo -C(=O)R10; a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá, pričom keď sú R3 a R4 brané dohromady za vzniku šesťčlenného karbocyklického systému a R’X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu;
    keď J predstavuje dusík, R3 a R4 sú atómy vodíka a R*X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-mctylsulfonylfenylskupinu; a keď R3 a R4 sú atómy vodíka a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu.
  3. 3. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    R8 predstavuje atóm vodíka; R9 predstavuje atóm vodíka;
    R10 predstavuje atóm fluóru, OR18, CN alebo -COOR17;
    R14 predstavuje atóm vodíka;
    R15 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R18 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R19 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá, pričom keď sú R3 a R4 brané dohromady za vzniku šestčlenného karbocyklického systému a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu;
    keď J predstavuje dusík, R3 a R4 sú atómy vodíka a R'X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfenylskupinu; a keď R3 a R4 sú atómy vodíka a R*X je fenylskupina, potom R2 neznamená 4-metylsulfonylfcnylskupinu.
  4. 4. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) kde
    R’X predstavuje fenyl, 4-fluórfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-hydroxymetylfenyl, 4-metoxymetylfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-formylfenyl, 2-naftyl, 5-metoxy-2-naftyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pyridyl, fenylacetylenyl, fenoxy, cyklohexenyl, cyklohexyl, 4-fluórfenoxy, cyklohexyloxy, benzyloxy, 1-pyrolyl alebo 1-piperidyl a
    R3 predstavuje atóm vodíka, 4-hydroxyskupinu, 4-nitroskupinu, 5-nitroskupinu alebo 4-acetoskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  5. 5. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku
    4 všeobecného vzorca (la), kde
    R’X predstavuje fenylskupinu a
    R3 predstavuje atóm vodíka, 4-hydroxyskupinu, 4-nitroskupinu, 5-nitroskupinu alebo 4-acetoskupinu;
    alebo
    R’X predstavuje 4-fluórfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-hydroxymetylfenyl, 4-metoxymetylfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-formylfenyl, 2-naftyl, 5-metoxy-2-nafíyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 2-benzotienyl, 5-benzotienyl, 3-pyridyl, fenylacetylenyl, fenoxy, cyklohexenyl, cyklohexyl, 4-fluórfenoxy, cyklohexyloxy, benzyloxy, 1-pyrolyl alebo 1-piperidyl a
    R3 predstavuje atóm vodíka a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
  6. 6. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku
    1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho
    a) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -bifenyl,
    b) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(4-fluórfenyl)benzén,
    c) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-metylfenyl)benzén,
    d) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(3'-metoxyfenyl),
    e) 2-(4'-metylsulfonylfcnyl)-1 -(4'-metoxyfenyl)benzén,
    f) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(3 ',4'-metoxyfenyl)benzén,
    g) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-aminofenyl)benzén,
    h) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(4'-dimetylaminofenyl)benzén,
    i) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-benzaldehyd)benzén,
    j) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(4'-metoxymetylfenyl)benzén,
    k) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(4'-hydroxymetylfenyl)benzén,
    l) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(5-benzotienyl)benzén,
    m) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(2-benzotienyl)benzén,
    n) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(2-naftyl)benzén,
    o) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(5'-metoxy-2-naftyl)benzén,
    p) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(3-pyridyl)benzén,
    q) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(2-chinolyl)benzén,
    r) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(3 -chinolyl)benzén,
    s) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l -(cyklohexenyl)benzén,
    t) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(cyklohexyl)benzén,
    u) 2-(4'-metylsulfony lfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-(4'-amino)benzén,
    v) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(4'-fluórfenyl)-(5'-amino)benzén,
    w) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-(4'-nitro)benzén,
    x) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4’-fluórfény 1)-(5'-nitrofbenzén,
    y) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-(4'-trifluórmetyl)benzén,
    z) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-4-brómbenzén, aa) -2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-4-chlórbenzén, bb) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-4-acetylbenzén, cc) 2-(4'-mety lsulfony lfenyl)-1 -(4'-fluórfenoxy)benzén, dd) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(cyklohexyloxy)benzén, ee) 2-(4'-mety lsulfony lfenyl)-1 -(fenoxy)benzén, ff) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-1 -(benzyloxy)benzén, gg) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(piperidinyl)benzén, hh) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(fenylacetylén)benzén, ii) 2-(4'-metylsulfonylfenyl)-l-(pyrolyl)benzén, jj) 2-(5-metylsulfonyl-2-pyridyl)-l-(4'-metylfenyl)benzén, kk) 2-(5-metylsulfonyl-2-pyridyl)-1 -(4'-fluórfenyl)benzén,
    11) 2-(2-metylsulfonyl-2-pyridyl)-l -bifenyl, mm) 3-(4'-metylsulfonylfenyl)-2-(4'-fluórfenyl)pyridín, nn) 3-(4'-metylsulfonylfenyl)-2-(4'-metoxyfenyl)pyridín a oo) 3-(4'-metylsulfonylfenyl)-2-(4'-metylfenyl)pyridm.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protizápalové množstvo ortosubstituovanej fenylovej zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protizápalové množstvo ortosubstituovanej fenylovej zlúčeniny podľa nároku 2 a farmaceutický vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protizápalové množstvo ortosubstituovanej fenylovej zlúčeniny podľa nároku 3 a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protizápalové množstvo ortosubstituovanej fenylovej zlúčeniny podľa nároku 4 a farmaceutický vhodný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protizápalové množstvo ortosubstituovanej fenylovej zlúčeniny podľa nároku 5 a farmaceutický vhodný nosič.
  12. 12. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie ako liečivá na inhibíciu prostaglandin H syntázy u cicavcov.
  13. 13. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie ako liečivá na liečbu zápalových chorôb.
  14. 14. Ortosubstituované fenylové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie ako liečivá na liečbu pyrézy.
SK404-97A 1994-09-29 1995-09-26 Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283023B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors
PCT/US1995/012225 WO1996010012A1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Novel prostaglandin synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK40497A3 SK40497A3 (en) 1998-05-06
SK283023B6 true SK283023B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK404-97A SK283023B6 (sk) 1994-09-29 1995-09-26 Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (sk)
EP (1) EP0783486B1 (sk)
JP (1) JP3753434B2 (sk)
KR (1) KR100367378B1 (sk)
CN (1) CN1125044C (sk)
AT (1) ATE185558T1 (sk)
AU (1) AU703105B2 (sk)
BR (1) BR9509212A (sk)
CA (1) CA2200707C (sk)
CZ (1) CZ296974B6 (sk)
DE (1) DE69512797T2 (sk)
DK (1) DK0783486T3 (sk)
ES (1) ES2139943T3 (sk)
FI (1) FI116568B (sk)
GR (1) GR3031763T3 (sk)
HU (1) HU227862B1 (sk)
MX (1) MX9701893A (sk)
NZ (1) NZ293859A (sk)
PL (1) PL180948B1 (sk)
RU (1) RU2184109C2 (sk)
SK (1) SK283023B6 (sk)
UA (1) UA70275C2 (sk)
WO (1) WO1996010012A1 (sk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
DK0912518T3 (da) * 1996-07-18 2003-12-08 Merck Frosst Canada Inc Substituerede pyridiner som selektive cyclooxygenase-2 inhibitorer
JP4008498B2 (ja) 1996-07-31 2007-11-14 塩野義製薬株式会社 新規パラテルフェニル化合物
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
PT1041987E (pt) * 1997-12-22 2006-07-31 Euro Celtique Sa Forma farmaceutica de dosagem oral, compreendendo uma combinacao de um agonista de opioide e naltrexona
NZ505192A (en) * 1997-12-22 2003-05-30 Euro Celtique S A method of preventing abuse of opioid dosage forms , whereby opioid agonist and opioid antagonist are only extractable together
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
EP2301542A1 (en) 2000-02-08 2011-03-30 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
DE60122939T2 (de) * 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
SI1414451T1 (sl) 2001-08-06 2009-10-31 Euro Celtique Sa Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
EP1639997A1 (en) 2002-04-05 2006-03-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independant release of active compounds
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003270778B2 (en) 2002-09-20 2009-10-08 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
EP1556083B1 (en) * 2002-10-08 2011-02-02 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by admisnistering an antibody against nerve growth factor and compositions containing the same
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004041256A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
CA2921578C (en) 2002-12-24 2017-02-14 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
EP2191846A1 (en) 2003-02-19 2010-06-02 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID and composition containing the same
MXPA05009771A (es) 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1663229B1 (en) 2003-09-25 2010-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
KR101504729B1 (ko) * 2004-04-07 2015-03-19 리나트 뉴로사이언스 코프. 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증 치료용 약학적 조성물
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
SI1907374T1 (sl) * 2005-07-26 2012-11-30 Glaxo Group Ltd Derivati benzilpiperazina uporabni za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
HUE032156T2 (en) 2006-06-19 2017-09-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
EP2041093B1 (en) * 2006-06-28 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
EP2155643B1 (en) * 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2010003963A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
MY163020A (en) 2009-02-27 2017-07-31 Cadila Healthcare Ltd A process for the preparation of etoricoxib
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
SI3333188T1 (sl) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S.A. Protitelesa proti NGF in njihova uporaba
CA2991217C (en) 2010-12-22 2020-06-09 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5889030B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 多環式芳香族化合物の製造方法
AR086516A1 (es) 2011-05-20 2013-12-18 Alderbio Holdings Llc Composiciones anti-peptido relacionado con el gen de la calcitonina y su uso
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
JP6629069B2 (ja) 2012-06-06 2020-01-15 ゾエティス・エルエルシー イヌ化抗ｎｇｆ抗体およびその方法
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
EP2953618B1 (en) 2013-02-05 2020-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2016000810A (es) 2013-07-23 2016-08-05 Euro Celtique Sa Combinacion de oxicodona y naloxona para su uso en el tratamiento de dolor en pacientes que sufren de dolor y una enfermedad que resulta la disbiosis intestinal y/o aumento del riesgo de la translocacion bacteriana intestinal.
EP3426288A4 (en) 2016-04-15 2019-10-30 Alder Biopharmaceuticals, Inc. ANTI-PACAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
HRP20240736T1 (hr) 2017-11-24 2024-11-08 Jubilant Episcribe Llc Heterociklički spojevi kao inhibitori prmt5
CN111819197B (zh) 2018-03-12 2025-03-11 硕腾服务有限责任公司 抗ngf抗体及其方法
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
KR20240049275A (ko) 2021-08-27 2024-04-16 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항-cgrp 항체를 사용한 군발성 두통의 치료
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (sk) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
DK0679157T3 (da) * 1993-01-15 1998-07-27 Searle & Co Nye 3,4-diarylthiophener og analoge deraf til anvendelse som antiinflammatoriske midler

Also Published As

Publication number Publication date
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
CN1166167A (zh) 1997-11-26
AU703105B2 (en) 1999-03-18
BR9509212A (pt) 1998-01-27
PL180948B1 (pl) 2001-05-31
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
AU3640995A (en) 1996-04-19
FI971312L (fi) 1997-03-27
FI116568B (fi) 2005-12-30
US5593994A (en) 1997-01-14
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
HUT77344A (hu) 1998-03-30
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
ATE185558T1 (de) 1999-10-15
CN1125044C (zh) 2003-10-22
EP0783486A1 (en) 1997-07-16
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
US5932586A (en) 1999-08-03
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
HU227862B1 (en) 2012-05-02
CA2200707C (en) 2006-08-08
PL319385A1 (en) 1997-08-04
UA70275C2 (en) 2004-10-15
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
MX9701893A (es) 1997-06-28
CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
ES2139943T3 (es) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283023B6 (sk) Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze
DE60007267T2 (de) 4,5-diaryl-3(2h)-furanon derivate als cyclooxygenase-2 inhibitoren
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
JP2006501295A (ja) ガンマ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン
KR900003372B1 (ko) 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
KR20080035571A (ko) 신규 약학적 화합물들
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
AU729453B2 (en) Novel carbocyclic diarylmethylene derivatives, methods for preparing same, and therapeutical uses thereof
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
DE69509223T2 (de) Substituierte spiroverbindungen zur behandlung von entzündungen
KR100285007B1 (ko) 항염증제로서유용한황함유의디-tert-부틸페놀화합물
KR100303377B1 (ko) 신규피롤유도체
US5476876A (en) Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2001518087A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのα−メチレン−γ−ラクトン類
PT891345E (pt) Novos derivados diarilmetilidenofuranicos processos para a sua preparacao e sua utilizacao terapeutica

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150926