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JPH01104038A - アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物

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Publication number
JPH01104038A
JPH01104038A JP63197007A JP19700788A JPH01104038A JP H01104038 A JPH01104038 A JP H01104038A JP 63197007 A JP63197007 A JP 63197007A JP 19700788 A JP19700788 A JP 19700788A JP H01104038 A JPH01104038 A JP H01104038A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
methyl
isopropyl
phenethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63197007A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Gubin
ジャン・ギュバン
Pierre Chatelain
ピエール・シャトラン
Henri Inion
アンリ・イニオン
Jean Lucchetti
ジャン・リュシェティ
Jean-Marie Mahaux
ジャン−マリー・マオー
Jean-Noel Vallat
ジャン−ノエル・バラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/082,554 external-priority patent/US4957925A/en
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JPH01104038A publication Critical patent/JPH01104038A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規カルボン酸または複素環誘導体および
それらの製造方法に関する。
［発明の態様コ さらに詳しくは、この発明は、−数式 Ｂは、−５−１−ＳＯ−または−５Ｏｔ−基を表し、 Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、各々水素、メ
チルもしくはエチル基またはハロゲン原子、例えば塩素
、臭素またはヨウ素を示し、Ａは、２〜５個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン基またはヒドロ
キシが所望により低級アルキル基により置換されていて
もよい２−ヒドロキシプロピレン基を示し、 Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、Ｒ４は、ピリジ
ル、フェニル、２．３−メチレンジオキシフェニルまた
は３．４−メチレンジオキシフェニル基を示すか、同一
または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基から選ばれた１つもしくはそれ以上
の置換基で置換されたフェニル基、Ａｌｋは、単結合ま
たは１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の
アルキレン基を示し、 Ｃｙは、式 で示される基を表し、 Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル
基またはフェニル基（所望により、同一または異なって
、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素原子および
低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロ基から選択
され得る１個またはそれ以上の置換基と置換されていて
らよい）を表し、 Ｒ６およびＲ，は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、 一５〜１０個の炭素原子を有し、所望によりメヂン基に
関してα位がＲ基により置換されていてらよく、所望に
より芳香族でもよいモノ−もしくはジー環状炭素環基、 −へテロ原子もしくはヘテロ基が、基ＯＳＳ、Ｎ、−Ｎ
−Ｒ，、（Ｒ，、は水素らしくは低級アルキル、フェニ
ル、ベンジル、ジフェニルメチル、ハロゲノベンジル基
を示す）；０およびＮ；およびＮ　　Ｒ＋＋　　　　　
　　１ ；ＳおよびＮ；Ｓおよび−Ｎ−Ｒ，，；ＮおよびＮ；Ｎ
および−Ｎ　　Ｒｚから選ばれ、複素環基においてメヂ
ン基に関してα位が所望によりＲ基により置換されてい
てもよく、また所望により低級アルキルおよびフェニル
基から選ばれた１個または２個の基により置換されてい
てもよく、所望により芳香族でもよい５員複素環基、 −へテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ，Ｓ。
Ｉ Ｎ、−Ｎ−Ｒ＋＋；ＯおよびＮ；０および−Ｎ　　Ｒ１
＋■ ；ＳおよびＮ；Ｓおよび−Ｎ　　Ｒｚ：ＮおよびＮＵＮ
および−Ｎ　　Ｒ＋＋から選ばれ、複素環基においてメ
ヂン基に関してα位が所望によりＲ基により置換されて
いてもよく、所望により芳香族でらよい６員〜ｌＯ員モ
ノ−もしくはジー環状複素環基を形成し、 Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、各々水素、Ｃ
，−Ｃ，の低級アルキル基もしくはフェニル基を表すか
、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
、所望により芳香族でもよい６員炭素環を表し、 Ｒ８は酸素または硫黄を表し、 ＲＩＧは、酸素、硫黄または基−Ｎ−Ｒ，，を表し、Ｒ
Ｉ！および１１１３は、同一または異なり、て、各々水
素、Ｃ，−Ｃ，の低級アルキル基またはベンゾイル基を
表すが、 ただし、ｃｙは１−イントリジニル基を表さないものと
する］ で示される新規アミノアルコキシフェニル誘導体に関す
る。
特許請求の範囲を含むこの明細書の文脈において、前述
の語は下記の意味を有するものとする。
「アルキル」は、８個以下の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状飽和脂肪族炭化水素残基を包含し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ　−ペンチル、ネオペン
デル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチルまたはれ一オクチル
がある。
「低級アルキル」は、４個以下の炭素原子を有する飽和
脂肪族炭化水素残基を包含し、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチルまたは１−メチルプロピルがある。
「低級アルコキシ」は、上記低級アルキル基により置換
されたヒドロキシ基を包含する。
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する脂
環式化合物を包含する。
すなわち、上記の意味を考慮すると、 Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｆ−メチ
ルプロピル、ｎ−ペンデル、ネオペンチル、フェニル、
モノフルオロ−、モノクロローもしくはモノブロモフェ
ニル、ジフルオロ−、ジクロロ−もしくはジブロモフェ
ニル、モノメトキシらしくはジメチルフェニル、または
モノメトキシ−らしくはジメトキシフェニル基、ハロゲ
ン原子により置換されたメチルフェニル基、またはシク
ロプロピル基を包含し得、Ａは、特に、１．２−エヂレ
ン、１．３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピ
レン、１．４−テトラメチレンまたは１．５−ペンタメ
チレン鎖を包含し得、 Ａｌｋ−Ｒ，は、特に、フェニル、ベンジルもしくはフ
ェネチル基または、メトキシフェニルもしくはジメトキ
シフェネチル基例えば３．４−ジメトキシフェニル基、
またはジメチルフェニル、ジメトキシフェニル、ジメト
キシベンジルもしくはピリジルエチル基または芳香族部
分がメチルおよびメトキシ基で置換されたフェネチル基
を包含し得、 Ｒ３は、特に、メチル、エチル、ｎ〜プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチルま
たはｎ−オゲチル基を包含し得、Ｃｙは、特に、フェニ
ル、シクロヘキセニル、インデニル、ナフチル、ジヒド
ロナフチル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フリル、ジ
ヒドロフリル、チエニル、ジヒドロチエニル、ピロリル
、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イ
ソオキサシリル、チアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、シン
ノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インドリジ
ン−３−イル、チェノピリジル、テトラヒドロチェノピ
リジル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピ
リダジニル、イミダゾピリジル、ジヒドロフラノニル、
イミダゾリノニル、クロモニルを表し得る。
式（１）で示される化合物の特に貴重な種類は、ｃｙが
インドリジン−３−イルである化合物である。
特に有用な式（１）の化合物は、−０−Ａ−ＮＲ５ 一１ｋ−Ｒ，鎖が ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フエネ
ヂル）アミノコプロピオキシ基を表すを表す化合物であ
る。
他の貴重な式（１）の化合物は、Ｒがイソプロピルまた
はシクロプロピル基を表す化合物である。
またこの発明は、有機または無機酸により形成された式
（１）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩類に関
する。
このタイプの打機塩類の例としては、しゅう酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、こはく酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩
、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、パルミヂン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン
酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタ
ミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢
酸塩並びにアミノ酸により形成された塩類、例えばリジ
ンまたはヒスチジン塩を挙げることができる。
このタイプの無機塩類の例としては、塩酸塩、次亜臭素
酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、りん酸塩および硝酸
塩を挙げることができる。
この発明の別の対象は、式（１）で示される化合物のＮ
−オキサイド誘導体に関する。
場合により、式（１）で示される化合物は、特にＡが２
−ヒドロキシプロピレン鎖を表す場合における不斉炭素
の存在の結果として光学異性体の形で存在し得る。
同時に、この発明は式（１）で示される化合物の全異性
体に関する乙のであり、これらの異性体は右旋性もしく
は左旋性形態、または混合物形態、例えばラセミ体形態
であると考えられろ。
この発明のアミノアルコキシフェニル誘導体は、珍しい
薬理学的特性、特にカルシウム輸送阻害特性並びに徐脈
、血圧降下および抗アドレナリン作用特性を有すること
が判った。
この観点から、この発明の好ましい化合物は、Ｂが−Ｓ
　Ｏを−基を表す化合物である。
問題の化合物は、これらの特性故に、心臓血管系のある
種の病的症候群の処置、特に狭心症、高血圧症、不整脈
および脳循環障害の処置に非常に有用なものであり得る
。
抗腫よう分野においても、この発明の化合物は抗癌剤の
強化剤として有用なものであり得る。
従って、この発明はまた、活性成分として、式（１）で
示されるアミノアルコキシフェニル誘導体もしくはこの
誘導体の医薬的に許容し得る塩、またはそれらのＮ−酸
化物の少なくとも１種を医薬用賦形剤または適当な賦形
剤と組み合わせて含む医薬用または獣医学用組成物に関
する。
選択された投与経路により、体重６０ｋｇのひとに対す
る一日用量は、活性成分２〜５０Ｑｔｔｔｇの範囲で変
化する。
（１）Ｂが−８−または−Ｓ　Ｏを−基を表Ｌ１Ａがア
ルキレン基を表す場合、式（１）で示される化合物は、
酸受容体の存在下極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキ
シドまたはアルコール、例えばブタノール、またはケト
ン、例えばメチルエチルケトン、または非極性溶媒、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしく
はキシレン中、（式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ，−
基を表し、ｃｙＳｒｔ＋およびＲ，は前記の意味を有し
、Ａは式（１）において定義されたアルキレン基を表し
、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素または１〜４個の
炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、例えば
メタンスルホニルオキシ、または６〜ＩＯ個の炭素原子
を有するアリールスルホニルオキシ基、例えばベンゼン
スルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキ
シを表す） で示される４−アルコキシフェニル誘導体を、−数式 （式中、Ｒ３、ＡｌｋおよびＲ４は前記の意味を有する
） で示されるアミンと縮合して式（１）で示される所望の
アミノアルコキシフェニル誘導体の遊＊＃ＦＡ基形態を
形成させることにより生成され得る。
一般に、縮合は、室温ないし媒質の還流温度間の温度で
行なわれ、酸受容体は例えばアルカリ金属炭酸塩もしく
は水酸化物または過剰の式（３）のアミンである。
式（２）で示される化合物は、 ａ）Ｘがハロゲンである場合、−数式 Ｒ２ （式中、ＣＹｓ　Ｂ’、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を
有する） で示される４−ヒドロキシフェニル誘導体を一般式　　
　　　Ｈａｔ　−Ａ　−Ｈａｌ　　　　　　　　　　　
　　　（５）（式中、Ａは式（１）で定義されたアルキ
レン基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素
を示す）で示されるジハロアルカンと、還流下、例えば
メチルエチルケトンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中媒中、塩基性剤例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナ
トリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウム、またはアルカリ金属アルコ−レ
ート、例えばナトリウムメチレートもしくはエチレート
の存在下に縮合し、 ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスル
ホニルオキシ基を示す場合、−数式（式中、Ｉ−１ａ　
１は前記の意味を有し、Ｗは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニル基、例えばメタンスルホニル、ま
たは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニル
基、例えばベンゼンスルホニルもしくはｐ−トルエンス
ルホニルを示す） で示されるハライドを、酸受容体である溶媒（例、ピリ
ジン）中、−数式 （式中、Ｃｙ、Ｂ’、Ｒ１およびＲ１は前記の意味を有
し、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示す） で示される４−ヒドロキシアルコキシ誘導体と縮合する
ことにより、生成され得る。
式（６）で示される化合物については、適当な溶媒、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基性剤、例え
ばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、
またはアルカリ金属アルコ−レート、例えばナトリウム
メチレートらしくはエヂレートの存在下に、上記（４）
の４−ヒドロキシフェニル誘導体を一般式 ％式％（７） （式中、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示し
、Ｉ−Ｉａｌは前記の意味を有する）で示されるハロゲ
ン化アルコールと縮合することにより、製造され得る。
式（４）で示される化合物、例えばＣｙがベンゾフリル
もしくはベンゾチエニル基を表し、Ｂ゛が−ＳＯ２−基
を表す化合物は既知である。
式（４）で示されるほかの化合物は、前述の米国特許に
記載された方法または後述の方法を望ましい化合物に適
用することによる一般的手順で製造され得る。
通例、式（４）で示されるこれらの化合物は、フリーデ
ル−クラフッ反応を用いて４−〇−保護ベンゼンスルホ
ニルまたはフェニルチオ鎖を炭素環または複素環に固定
し、古典的手順によりベンゼンスルホニルまたはフェニ
ルチオ基の４位の酸素を脱保護してＯＩ−Ｉ基を再生さ
せることにより製造され得る。
以下、式（４）で示される誘導体の製造に常用される方
法の例を示す。
ａ）Ｃｙが基（Ｄ）を表す場合の式（４）の化合物。
ｌ）式（４）（ただし、ｃｙは２−Ｉｔ−インドリジン
−３−イル基を表す）で示される化合物は、−数式 （式中、Ｒは前記の意味を有し、ｒｔ１４は低級アルキ
ル基、好ましくはエチルを表す） で示されるインドリジン誘導体を、一般式（式中、Ｂ′
、Ｒ＋１ＲｔおよびＩ−１ａ　ｌは前記の意味を有する
） で示されるハライドとフリーデル−クラフッ触媒（例、
塩化アルミニウム）の存在下に反応させて、−（式中、
Ｂｏ、ＲＳＲ，、Ｒ３およびＲ１４は上記の意味を有す
る） で示される化合物を生成さけることにより、製造され得
る。
続いてエタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て式（１０）で示される化合物を脱メチル化（式中、Ｂ
′、ｌも、Ｉｔ、およびＲ＊ｉユ１１り紀の３体）で示
される４−メトキシフェニル誘導体を得、これを約２０
０℃に加熱すると、式（４）の所望の化合物が得られる
。
式（８）で示される化合物は、「ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティー　Ｊ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）　１９６２年、２６２７−２６２９頁に発表された
公知化合物またはこの明細書に記載された方法に従い製
造され得る化合物である。
２）式（４）（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−イミダゾ［１゜
２−ａ］ピリジ−３−イル基を表す）で示される化合物
は、式（９）で示されるハライドによりフリーデル−ク
ラフッ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下に２−Ｒ
−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンかに２ （式中、Ｂｏ、ＲＳＲ，およびＲ１は前記の意味）で示
される化合物を提供し得る。
続いて適当な薬剤、例えば臭化水素酸またはエタンチオ
ール／塩化アルミニウム混合物を用いて式（１２）で示
される化合物を脱メチル化すると、式（４）で示される
所望の化合物が生成される。
２−アリール−イミダゾ［１，２−ａコピリジン類は、
「ジャーナル・才ブ・メディシナル・ケミストリーＪ（
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｃｍ、）、８巻、３０５頁（１９６５
年）から公知である。他の２４−イミダゾ［１゜２−ａ
］コピリジン類、前記参考文献に記載された方法または
古典的手順に従い製造され得る。
別法として、式（１２）で示される化合物は、２−Ｒ−
３−ハローイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび式（
１５）の４−メトキシ誘導体のアルカリ金属塩から製造
され得る。
３）式（４）（ただし、ｃｙはピリジルまたは３４−４
−ピリジル基を表す）で示されろ化合物ｌよ、適当な薬
剤、例えば臭化水素酸水溶液により、−（１３）　　　
　　または　　　　（１３’　）（成年、Ｂ′、Ｒ＋お
よびＲ８は前記と同じ意味を有し、Ｒは水素を除いて前
記と同じ意味を有する）で示される４−メトキシフェニ
ル誘導体を脱メチル化し、式（４）で示される所望の化
合物を生成させることにより製造され得る。
式（１３）および（１３°）（ただし、Ｂ’ハ５ｏｔ−
基を表す）で示される化合物は、−数式 ％式％（１４） ［式中、Ｒ１およびＲ１は前記の意味を有し、Ｒは式（
１３）または（１３°）で定義された意味を有する］で
示される硫化物誘導体を酸化することにより製造され得
る。
式（１４）で示される化合物は、米国特許第４１２８５
５２号の記載により公知である。式（１４）で示される
他の化合物は、前記米国特許記載の方法により製造され
得るが、式（１４’　）で示される化合物は、３〜！２
−ピリジン（ただし、Ｒは水素以外である）から、酢酸
中退酸化水素により酸化して対応する３−Ｒ−ピリジン
−Ｎ−オキシドを得、これを硝酸／硫酸混合物と反応さ
せて対応する３−Ｒ−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキ
シドを生成することにより製造され得る。
次に、このニトロ誘導体をまずアセチルブロマイド、次
いで酢酸中鉄粉と反応させて対応する３−Ｒ−４−ブロ
モ−ピリジンを得、これを−役式（式中、Ｒ１およびＲ
７は前記の意味を有し、Ｍはアルカ・り金属原子、例え
ばナトリウムを表す）で示されるヂオフェノール誘導体
で処理すると、所望の式（１４°）の化合物が生成する
。
４）式（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−キノリン−３−イル基
を表す）で示される化合物は、−役式％式％（１６） （式中、ＲおよびＨａｌは前記の意味）で示されるα−
八へケトンを、−役式 （式中、Ｍ、、Ｂ’、Ｒ２およびＲ１は前記の意味を有
し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す）で示され
る金属誘導体と反応させて、−役式（式中、Ｂｏ、Ｒ１
Ｒ１、Ｒ７およびＴｓは前記の意味） で示されるケトンを生成することにより製造され得る。
式（１８）で示されるこのケトンを２−アミノ−ベンズ
アルデヒドで処理すると［ヘルベティ力・シミ力・アク
タ（ＩＩｅｌｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔ、）　Ｘ１巻、１２
３５頁（１９３５年）］、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒｌｑ　ＲｔおよびＴｓは前記の意
味を有する） で示される４−メトキシフェニル誘導体を得、続いてこ
れを塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中
加水分解することにより、式（４）で示される所望の化
合物が生成される。
５）式（４）（ただし、ｃｙは３−Ｒ−シンノリン−３
−イル基を表す）で示される化合物は、３−ｒ（−４−
ハロゲノシンノリン［［ジャーナル・オプ・ザ・ケミカ
ル・ソザエテ４−　Ｊ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、月９５
３．６０９頁コを、−役式 （式中、Ｍ、ｎｔ、ｎｔおよびＴｓは前記の意味を有し
、Ｂｏは−Ｓ−基を表す） で示されるヂオフェノール誘導体と反応させて、竣成 ％式％（２１） （式中、ｎ、Ｒｌｓ　ＲｔおよびＴｓはＨ記の意味を有
し、Ｂｏは−８−基を表す） で示される４−トシルオキシフェニル誘導体を生成さけ
ることにより製造され（’Ｊる。
続いて、式（２１）または（２１°）で示される４−ト
シルオキシフェニル誘導体を塩基性媒質、例えばアルカ
リ金属水酸化物水溶液中加水分解することにより、式（
４）（ただし、Ｂｏは−５−基を表す）で示される所望
の化合物が生成される。
また式（２０Ｘただし、−０Ｔ　ｓは一〇ＣＩ、１．：
より置換されている）で示される化合物も使用され得る
。この場合、例えば臭化水素酸を用いて式（２゛１）ま
たは（２１’）で示される対応する化合物を脱メチル化
する。
（２１）または（２１’）で示される硫化物誘導体を酢
酸中適当な薬剤、例えば過酸化水素または過マンガン酸
カリウムにより酸化すると、式（２１）または（２１°
）（ただし、Ｂｏは−ＳＯ２−基を表す）で示される化
合物が生成し、この化合物を触媒、例えばパラジウム炭
素または白金炭素により水素化すると、式（４）（ただ
し、Ｂｏは一５Ｏ２−基を表す）で示゛される所望の化
合物が得られる。
別法として、問題の式（４）（ただし、Ｂｏは一５Ｏ１
−基を表す）で示される化合物は、３−Ｒ−４−ハロゲ
ノ−シンノリンまたは４−Ｉｔ−３−ハロゲノ−シンノ
リンから出発し、−数式（２０Ｘただし、Ｂｏは−Ｓ　
Ｏを−基を表す）で示されるベンゼンスルホニル誘導体
と反応さＵｏて式（２１）または（２１°）（ただし、
Ｂｏは−ＳＯ，−基を表す）で示される化合物を得、前
記と同様これを脱トシル化して式（４）で示される所望
の化合物を生成させることにより製造され得る。
６）式（４）（ただし、ｃｙは６−Ｒ−ピロロ［Ｉ、２
−Ｌｂ］ピリダジン−５−イル基を表す）で示されろ化
合物は、３−ハロゲノメチルビリダジンを式（１７）で
示される金属誘導体と反応させて、−数式（式中、Ｂｏ
、Ｒ３、Ｒ２およびＴｓは前記の意味を有する） で示されるピリダジン誘導体を得、続いてこれを非求核
性塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５゜４．０］
ウンデカ−７−エンの存在下に式（Ｉ６）で示されるα
−ハロケトンと反応させて、−数式（式中、Ｂｏ、Ｌ　
Ｒ，、Ｒ１およびＴｓは］ｊり記の意味を有する） で示されるピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を得
ることににより製造され得る。
次に、式（２３）で示されるトシル（ｐ−）ルエンスル
ホニル）誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸
化物中で加水分解することにより、式（４）で示される
所望の化合物を得る。
３−クロロメチル−ピリダジンは、［ヒミーア・ゲテロ
ツィクリーチェスキー・ザエディニエーニエＪ（Ｋｈｉ
ｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔ、５ｉｋ１．５ｏｅｄｉｎ、）、３
巻、４１２−４１４頁（１９７０年）に発表された公知
化合物である。
７）式（４）（ただし、ｃｙは２−Ｒ−ピラゾロ［１゜
５−ａ］ビリダ−１−イル基を表す）で示されろ化合物
は、ヨーロッパ特許出願第１２１１９７号に記載された
方法に従い、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下に２・−１１−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリダジン式（９）で示されるハライドで処理して
、−数式 で示される４−メトキシフェニル誘導体を得ることによ
り製造され得る。
次に、例えば２００−２２０℃でピリジン塩酸塩を用い
て式（２４）で示されるピロロピリジン誘導体を脱メチ
ル化することにより、式（４）で示される所望の化合物
が生成する。
８）式（４）（ただし、ｃｙはフェニル基を表す）で示
される化合物は、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩
化アルミニウムの存在下にベンゼンを式（９）で示され
るハライドと反応させて式（４）で示される所望の化合
物を得ることにより製造され得る。
９）式（４）（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−フェニル基また
は１−ｒ（−２−ナフチル基を表す）で示される化合物
は、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩化アルミニウ
ムの存在下に、一般式 （式中、Ｂｏ、ＲおよびＨａｔは前記の意味を有し、Ｒ
７およびＲ１１は各々水素を表すか、またはそれらが結
合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成す
る） で示されるハライドを、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記の意味を何する）で示さ
れるメトキシフェニル誘導体で処理して、［式中、Ｂｏ
、Ｒ，Ｒ１およびＲ９は前記の意味を有し、Ｒ７および
Ｒ８は式（２５）の場合と同じ意味を有する］ で示される化合物を得ることにより製造され得る。
次に、例えばヨウ化水素酸水溶液を用いて式（２７）で
示される化合物を脱メチル化することにより、式（４）
で示される所望の化合物を得る。
式（２５）で示される化合物は、［ケミカル・アブスト
ラクツＪ（Ｃ，Ａ、）８１巻、６３２８５ｇに記載され
た公知生成物であるか、または公知手順に従い製造され
得る。
別法として、式（２７Ｘただし、Ｒ９およびｌａは各々
水素であり、Ｂｏは一５Ｏ１−基を表す）で示される化
合物は、「コミュニケーションズＪ（Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ）、１９８４年４月号、３２３頁に記載さ
れた方法に従い、メタンスルボン酸／五酸化りんの存在
下、２−Ｒ−ベンゼンスルホン酸アルカリ金属誘導体を
式（２６）で示されるフェニル誘導体で処理することに
より製造され得る。
別法として、式（４０ただし、ｃｙは２−ナフチル基を
表し、Ｂｏは−ＳＯ２−基を表す）で示される化合物は
、２−ハロゲノスルホニルナフタレンをＲＩＲｔ−フェ
ノール誘導体と反応させることにより製造され得る。次
に、このスルホン酸誘導体を塩化アルミニウムの存在下
転位させて錯体を得、これを酸、例えば塩酸で処理する
ことにより、式（４）で示される所望の化合物を得る。
１０）式（４）（ただし、ｃｙは所望によりモノ−また
はジー置換されていてもよ°い２４−４．５−ジヒドロ
−フラン−３−イル基を表す）で示される化合物は、式
（１８）で示されるケトン誘導体を一般各々水素、低級
アルキル基またはフェニル基を表す） で示される１、２−ジハロゲノエタンと、塩基性剤、例
えばアルカリ金属炭酸塩の存在下に加熱して、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒｔ１Ｒｔ、Ｒｔｉ、Ｒ１０および
ＴＳは前記の意味を有する） で示されるシクロプロパン誘導体を得ることにより製造
され得る。
続いて、式（２９）で示されるシクロプロパン誘導体を
相間移動触媒、例えばトリフェニルホスフィンまノニは
トリプＪプリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下
、＋００ないし１３０℃に加熱して（式中、Ｂｏ、Ｆｔ
、　Ｒｔ−Ｒ１、ＲＩ！、Ｒ１，およびＴＳは前記の意
味を有する） で示される４−トシルオキシフェニル誘導体を得、次に
塩・基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理するこ
とにより、この４−トシルオキシフェニル誘導体を脱ト
シル化して、式（４）で示、される所望の化合物を得る
。
１１）式（４）（ただし、Ｃｙは所望によりモノ−また
はジー置換されていてもよい２−Ｒ−フラン−３−イル
基を表す）で示される化合物は、例えば酸化マンガンで
式（３０）の４，５−ジヒドロフラン誘導体を酸化して
、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｌ　Ｒ，、Ｒ，、ＲＩｆｉ、Ｒ＋＋＋お
よびＴＳは前記と同意義） で示されるフラン誘導体を得、続いてこのフラン誘導体
を塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式
（４）で示される所望の化合物を生成させることにより
製造され得る。
１２）式（４）（ただし、ＣＹは２−Ｒ−フラン−３−
イルまたは２−Ｒ−チエノー３−イルまたは２−Ｒ−ピ
ロロ−３−イル基を表す）で示される化合物は、フリー
デル−クラフッ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下
、一般式 （式中、Ｒは前記と同意義、Ｑは、−ｏ、−ｓまま たは−Ｎ　　Ｒｚを表す） で示される化合物を、式（９）で示されるハライドと反
応させて、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，ｎｌ、ｎｔおよびＱは前記と同意義
） で示される４−メトキシ誘導体を得、続いてこれを加熱
することにより脱カルボキシル化し、適当な薬剤、例え
ばピリジン塩酸塩または臭化水素酸水溶液を用いて脱メ
チル化して、式（４）で示される所望の化合物を生成さ
せることにより製造され得る。
別法として、式（４）（ただし、ｃｙは所望により置換
されていてもよい２−ｒ（−フラン−３−イル基を表す
）で示される化合物は、例えば酸化マンガンで式（３０
）の硫化物誘導体を酸化して、所望により置換されてい
てもよい２−Ｒ−３−（４−トシルオキシベンゼンスル
ホニル）フラン誘導体を得、続いてこれを塩基性媒質、
例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式（４）で示さ
れる所望の化合物を生成させることにより製造され得る
。
１３）式（４）（ただし、ＣｙはＩ−Ｒ−イミダゾール
−２−イルまたはｔ−ｒｔ−ベンゾイミダゾール−２−
イル基を表す）で示される化合物は、フリーデル−クラ
フッ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下、Ｉ−Ｒ−
イミダゾールまたは！−Ｒ−ベンゾイミダゾールを式（
９）で示されるハライドと反応させて、一般式 （式中、Ｂｏ、ＲＳｒ（、およびＲ１は前記と同意義、
Ｒ６およびＲ８は各々水素を表すか、またはそれらが結
合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成す
る） で示される化合物を得、続いてこれを水素化ナトリウム
の存在下エタンチオール／塩化アルミニウム混合物また
は２−メルカプトエタノールを用いて脱メチル化して式
（４）で示される所望の化合物を生成させることにより
製造され得る。
式（３４Ｘただし、−０ＣＨｉは一〇ベンジルにより置
換されている）で示される化合物もまた使用され得る。
この場合、例えばパラジウム炭素を用いて問題の式（３
４）で示される化合物を脱ベンジル化することにより、
式（４）で示される所望の化合物が得られる。
Ｒが水素を表す場合、イミダゾールまたはベンゾイミダ
ゾールの１位を適当なＮ−保護基、例えばベンジル基に
より保護し、続いて所望により古典的方法を用いてベン
ジル基を除去することができる。
１４）式（４）（ただし、Ｃｙは所望により置換されて
いてもよい５−ｒ（−イソオキサゾール−４−イル誘導
体を表す）で示される化合物は、フリーデル−クラフッ
触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般式 （式中、Ｂ′、Ｒ，ＲＩｓおよびＨａ　ｌは前記の意味
）で示されるイソオキザゾール誘導体を、式（２６）で
示される４−メトキシ誘導体と反応させ・て、一般式 （式中、Ｂ′、ｒｔＳＲ＋、Ｔ１２およびｒＬｓは前記
と同意義） で示される化合物を得、例えば塩化アルミニウムを用い
てこれを脱メチル化して式（４）で示される所望の化合
物を生成させることにより製造され得る。
式（３５）で示される化合物は、［ガゼツタ・キミカ・
イタリアナＪ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、　ｌＬａ１．）、
７６巻、３０頁（１９４６年）に記載された公知生成物
であるが、式（３５）で示される他の化合物は前記文献
に記載された方法または古典的方法に従い製造され青刈
法として、式（３６Ｘただし、ＲＩ、は水素を表し、Ｂ
ｏは−ＳＯ３−基を表す）で示される化合物は、［ジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリーＪ（
Ｊ、１Ｉｅｔｅｒｏ、Ｃｈａｍ、）、２３巻、１３６３
頁（１９８６年）に記載された方法に従い、１−（４−
メトギシーベンゼンスルホニル）−２−Ｎ。
Ｎ−ジメヂルアミノエタンをヒドロキシルアミンと反応
させることにより製造され得る。
同様に、式（３６Ｘただし、Ｂｏは一ＳＯ□−を表し、
Ｒ１５は水素以外であり、−０ＣＩ−Ｉ　３は−０トシ
ルにより置換されてる）で示される化合物を用いて式（
４）で示される対応する化合物を得ることができる。こ
れらの３−置換−５−Ｒ−３−（４−０−トシル）−ベ
ンゼンスルホニルイソオキザゾール誘導体は、［ガゼッ
タ・キミカ・イタリアナＪ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、　Ｉ
ｔａｌ、）、９８巻、６５６頁（１９６８年）に記載さ
れた方法に従い、すなわちベンゼンスルホニル−ケトン
およびヒドロキザミン酸誘導体を反応させることにより
製造され得る。
１５）式（４）（ただし、Ｃｙは５−Ｒ−ピラゾール−
４−イル基を表す）で示される化合物は、一般式（式中
、Ｂｏ、Ｒ，ＲＩ、Ｒ１およびＴｓは前記と同意義） で示される化合物をヒドラジンと反応させて、式（４）
で示される所望の化合物を生成させることにより製造さ
れ得る。
式（３７）で示される化合物は、「ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリーＪＱ、ＩＩａｔｅｒ
ｏ、Ｃｈｅｍ、）、２３巻、１３６３頁（１９８６年）
に従い、すなわちＮ、Ｎ−ジメチルアミノエタン誘導体
およびヒドラジンから製造され得る化合物である。
別法として、式（４）（ただし、Ｃｙは５−Ｒ−ピラゾ
ール−４−イル基を表す）で示される化合物は、過剰の
ヒドラジン中、一般式 （式中、ＲおよびＴｓは前記の意味を有する）で示され
る化合物から直接的に製造され得る。式（３８）で示さ
れる化合物は、上記「ジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリーＪ（Ｊ、ＩＩｃｔｅｒｏ、ｃｈａ
ｍ、）、２３巻、１３６３頁（１９８６年）に記載され
た方法に従い製造され得る。
１６）式（４）（ただし、ｃｙは１−Ｒ，ｔ−’２−ｒ
ｔ−インドールー３−イルまたは１−Ｒ，、−３−Ｒ−
インドール−２−イル誘導体を表す）で示される化合物
は、次の手順で製造され得る。
ａ）Ｒ＋＋が水素を表す場合、よう素の存在下、Ｒｏお
よびＲ１基により置換されたｐ−メトキシチオフェノー
ルを２−Ｒ−インドールまたは３−ｒｔ−インドールと
反応させて、一般式 で示されるインドール誘導体を生成し、次にこれを３−
クロロ過安息呑酸により酸化して一般式（式中、ｎＳＲ
＋およびＲ７は前記の意味を有する）で示されるスルボ
ニル誘導体を生成する。続いて水素化ナトリウムの存在
下、２−メルカプトエタノールを用いて式（３９）およ
び（４０）で示される化合物を脱メチル化すると、式（
４）で示される所望の化合物が製造され得る。
ｂ）Ｒｚが水素以外である場合、式（３９）または（４
０）で示される化合物を式ｒ１．．−１（式中、Ｉシ＋
は水素以外である）で示されるヨウ化物で処理し、こう
して得られた１−置換誘導体を水素化ナトリウムの存在
下、２−メルカプトエタノールで脱、メチル化すること
により、式（４）で示される所望の化合物が得られる。
１７）式（４）（ただし、ｃｙは２−Ｒ−５−Ｒ，、−
／Ｉ　。
５．６．７−チトラヒドローヂエノ［３，２−ｃ］ピリ
ド−３−イル基を表し、Ｂｏは−Ｓ　Ｏを−基を表す）
で示される化合物は、メタンスルホン酸／五酸化りんの
存在下、２−Ｒ−５−１，、−４，５，６，７−チトラ
ヒドローチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ただし、ｒ（
１１は水素以外である）を一般式（式中、Ｒ１、Ｒ７、
ＭおよびＩ３ｚは前記と同意義）で示される化合物と反
応させて、一般式（式中、ＲＳｌ＋およびＲ７は前記の
意味であり、Ｒ１１は前記と同意義であるが水素を除く
ものとする） で示されるテトラヒドロチェノピリジンを得ることによ
り製造され得る。次に、塩基性剤、例えばアルカリ金属
水酸化物の存在下、式（４２）で示される化合物を加水
分解すると、式（４）（ただし、１１．１１は水素以外
である）で示される所望の化合物が生成する。
出発２Ｒ−５−Ｒ，、−４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ［３，２−ｃ］ビピリジン類、［ヘテロサイク
ルズＪ（Ｉｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２巻１２３
５頁（１９８４年）に記載された公知化合物であるか、
または前記文献に記載された方法に従い製造され得る。
１ｇ）式（４）（ただし、ｃｙは２−１−ヂエノ［３，
２−ｃ］ピリド−３−イル基を表す）で示される化合物
は、式（４２Ｘただし、Ｒ１１はベンジルまたはハロペ
ンシル基を表す）で示される化合物を加水分解し、さら
にこうして得られた４−ヒドロキシベンゼンスルホニル
誘導体をジフェニルエーテル中パラジウム炭素と反応さ
Ｕ′て式（４）で示される所望の化合物を生成させるこ
とにより製造され得る。
１９）式（４）（ただし、Ｃｙは５−Ｒ−チアゾール−
４−イル基を表す）で示される化合物は、酢酸中具化水
素酸を用いて、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，ＲＩおよびＲ９は前記と同意義）で
示される化合物を脱メチル化して式（４）で示される所
望の化合物を生成させることにより製造され得る。
式（４３）で示される化合物は、「テトラヘドロン・レ
ターズＪ（Ｔｅｔｒａｈ、ＬｅＬｔ、）、１９７２年、
２７７７頁に記載された方法に従い、すなわちスルホニ
ル−メチルイソシアニドおよびチオグリコール酸誘導体
から製造され得る。
２０）式（４）（ただし、ｃｙはＩ　−１１＋＋−５−
Ｒ−イミダゾール−４−イル基を表す）で示される化合
物は、水素化ナトリウムの存在下、２−メルカプトエタ
ノールにより一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ５Ｒ１，Ｒ２およびＲ１，は前記と同
意義） で示される化合物を脱メチル化して式（４）で示される
所望の化合物を生成させることにより製造され得る。
式（４４）で示される化合物は、「テトラヘドロン・レ
ターズＪ（Ｔｅｔｒａｈ、ＬｅｔＬ、）、２３巻、２３
７３−２３７４頁（１９７２年）に記載された方法に従
い、すなわちスルホニルメチルイソシアニドびイミダゾ
ール誘導体から製造され得る。
２１）式（４）［ただし、Ｂｏは一Ｓｏｔ−基を表し、
Ｃｙは式（Ｄ）（式中、Ｒ，およびＲ１１は、それらが
結合している炭素原子と一緒になって５〜１０個の炭素
原子を有し、所望によりメチン基に関してα位がＲ基に
より置換されていてもよい非芳呑族モノ−またはジ−環
状炭素環基を形成する）で示される基、例えば３−Ｒ−
インデン−２−イル、２−ＩＮ−シクロヘキセン−１−
イルまたはＩ−１１−３、４−ジヒドロ−ナフト−２−
イル基を表ず］で示される化合物は、「ジャーナル・才
ブ・オーガニック・ケミストリーＪ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、３５巻、ナンバー１２、４２１７−４２２２
頁（１９７０年）に記載された方法に従い、一般式 （式中、Ｒ，およびＲＩＩは、それらが結合している炭
素原子と一緒になって５〜１０個の炭素原子を有し、所
望によりメチン基に関してα位がＲ基により置換されて
いてもよい基を形成する）で示される化合物を、適当な
溶媒、例えばベンゼン中、無水塩化第二銅およびトリエ
チルアミンの存在下、Ｒ１およびＲ，基により置換され
た４−トシルオキシベンゼンのハライドと加熱すること
により、一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ，およびＴｓは前記と同意義、Ｒ５お
よびＲ．は式（３７）の場合と同意義］で示される４−
トシルオキシフェニル誘導体を得、次に適当な薬剤、例
えばアルカリ金属水酸化物を用いてこれを脱トシル化し
、式（４）で示される所望の化合物を生成させることに
より製造され得る。
ｂ）式（４）［ただし、Ｃｙは基（Ｅ）を表ず］で示さ
れる化合物。
式（４）（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−イミダゾール−１−
イルまたは２−Ｒ−ベンゾイミダゾール−１−イル基を
表す）で示される化合物は、フリーデル−クラフッ触媒
、例えば塩化アルミニラ１、の（」ミ在下、２−ｒｌ−
イミダゾールまたは２−Ｒ−ベンゾイミダゾールを式（
９）のハライドと反応さＵて、（式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ＋
およびＲ，は＋ｉｉＪ記と同意義、Ｒ，およびＲ，は各
々水素を表すか、またはそれらが結合している炭素原子
と一緒になってフェニル基を形成する） で示される化合物を生成させることにより製造され得る
。
次いで、適当な薬剤、例えばエタンチオール／塩化アル
ミニウム混合物を用いて式（４７）で示される化合物を
脱メチル化することにより、式（４）で示される所望の
化合物が得られる。
Ｃ）式（４）［ただし、Ｇｙは基（Ｉ”）を表す］で示
される化合物。
式（４）（ただし、Ｃｙは例えば２−Ｒ−クロモン−３
−イル基を表し、Ｂｏは−ＳＯ２−基を表す）で示され
る化合物は、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下、２−Ｒ−３−ハロゲノ−クロモン
を式（９）（ただし、Ｂｏは−８０２−基を表す）で示
される４−メトキシ誘導体と反応させることにより、−
数式 （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ３は前記と同意義）で示され
るクロモン誘導体を得、所望によりこれを例えば臭化水
素酸水溶液またはピリジン塩酸塩を用いて脱メチル化し
て、式（４）で示される所望の化合物を生成させること
により製造され得る。
ｄ）式（４）［ただし、ｃｙは基（Ｇ）を表ず］で示さ
れる化合物。
式（４）（ただし、ｃｙは所望により置換されていても
よい５−１１−２．３−ジヒドロ−フラン−２−オン−
４−イルを表す）で示される化合物は、塩基性媒質、例
えば炭酸カリウム中、式（１８）で示されるケトンを一
般式 で示される２−ハロゲノアセテートと反応さＵ・ること
によりケトエステルを得、これをまず塩基性媒質中で加
水分解し、次いで強酸で処理して一般（式中、Ｂｏ、Ｒ
Ｓｎ、、Ｒ３およびＲ１４は前記と同意義） で示されるカルボン酸誘導体を生成させることにより製
造され得る。
式（５０）で示される酸をトリフルオロ酢酸またはヂオ
ニルクロリドで処理すると、式（４）で示される所望の
化合物が得られる。
ｅ）式（４）［ただし、ｃｙは基（ト■）を表ずコで示
される化合物。
式（４）（ただし、ｃｙは所望により置換されていても
よＬ”５−Ｒ−１，３−ジヒドロ−２ｒ（−イミダゾー
ル−２−オン−４−イルを表す）で示される化合物は、
５−Ｒ−イミダゾール−２−オンを式（９）で示される
ハライドと反応させることにより一般式 （式中、Ｒ，Ｒ＋、Ｒ１、Ｒ１，いＲ１３およびＢｏは
前記の意味を有する） で示される化合物を得、続いて適当な方法、例えばヨウ
化水素酸、ピリジン塩酸塩または臭化水素酸の存在下に
これを脱メチル化して式（４）で示される所望の化合物
を生成させることにより製造され得る。
別の手順として、問題の式（４）で示される化合物は、
「ジャーナル・オン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソザ
エティーＪ（Ｊ、Ａ＋＋＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　６
８巻、２３５０頁（１９４６年）に記載された方法と同
様の方法を適用することにより製造され得る。
別法として、ｆた式（１）（ただし、Ｂは−Ｓ−または
一ＳＯ，−基を表し、Ａはアルキレン基を表す）で示さ
れる化合物、好ましくはＡがプロピレン基である化合物
は、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カ
リウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウ
ムまたはカリウム）、アルカリ金属水素化物（例、水素
化ナトリウム）またはアルカリ金属アルコ−レート（例
、ナトリウムメチラートまたはエチラート）の存在下、
前記式（４）で示される４−ヒドロキシフェニル誘導体
（式中、Ｘは前記と同意義、好ましくは塩素またはベン
ゼンスルホニルオキシもしくはｐ−）ルエンスルホニル
オキシ基を表し、Ａはアルキレン基を表し、Ｒ１、Ａｌ
ｋおよびＲ４は前記と同意義である） で示される化合物と反応させて（ただし、この反応は、
極性溶媒、例えばメチルエチルケトンまたはジメチルス
ルホキシド中、室温ないし媒質の還流温度間の温度で行
なわれる）、式（１）で示される所望のアミノアルコキ
シフェニル誘導体の遊離塩基形態を生成さ什ることによ
り製造され得る。
Ｒ３が水素を表す場合、窒素原子を好ましくは不安定な
基、例えば塩基性媒質中で除去され得る保護基、例えば
ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ’ＯＣ）基により保護する
。
式（５２）で示される化合物は、公知生成物であるか、
または公知方法により製造され得る生成物である。
また式（１）［ただし、ｃｙは基（Ｅ）を表し、Δはア
ルキレン鎖を表し、Ｂは−Ｓ−または一５Ｏ２−基を表
す］で示される化合物は、酸受容体、例えばトリエチル
アミ・ンの存在下、２−４−イミダゾールまたは２−Ｒ
−ベンゾイミダゾールを、−（式中、Ｂｏ、Ｒ１，Ｒｔ
、ｔ［ａｌおよびＸは前記と同意義およびＡはアルキレ
ン鎖を表す） で示されるハライドと反応させることにより、−般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ７およびＸは前記と同意義
、Ｒ７およびＲ８は各々水素を表すか、またはそれらが
結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成
し、Ａはアルキレン鎖を表す）で示される化合物を得、
続いてこの化合物を式（３）で示されるアミンと反応さ
せて式（１）で示される所望の化合物の遊離塩基形態を
生成させることにより製造され得る。
同様に、式（Ｉ）（ただし、Ｃｙは所望によりモノ−ま
たはジー置換されていてもよい２−Ｒ−４゜５−ジヒド
ロ−フラン−３−イル基を表し、Δはアルキレン鎖を表
し、Ｂは−Ｓ−または−Ｓ　Ｏを−基を表す）で示され
る化合物は、アルカリ金属水酸化物水溶液の存在下、式
（２９）で示されるシクロプロパン誘導体を加水分解す
ることにより、−般式 （式中、Ｂｏ、ｎＳＲ＋、Ｒ１、ｒ（Ｉ５およびＲ２゜
は前記と同意義） で示される４−メトキシフェニル誘導体を得、次いでこ
れを、 一式（５）で示されるジハロアルカン、および式（３）
で示されるアミンにより得られた生成物、または、 一一般式（５２）で示される化合物 と反応させて、一般式 （式中、Ｂｏ、ｒ（、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｌｋ
ＳＲｌ、およびＲ１，は前記と同意義、Ａはアルキレン
鎖を表す） で示されるアミノアルコキシフェニル誘導体を生成させ
ることにより製造され得る。
続いて式（５６）で示されるシクロプロパン誘導体を、
相間移動触媒、例えばトリフェニルホスフィンまたはト
リカプリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１
００〜１３０℃に加熱することにより、式（１）で示さ
れる所望の２．３−ジヒドロフラン誘導体の遊離塩基形
態が得られる。
Ｉ［、Ｂが二Ｓ〇−基を表す場合、式（１）（ただし、
日は−Ｓ−基を表す）で示される硫化物［ただし、式゛
（１）で示されるこの化合物は遊離塩基またはその塩形
態である］を酸化剤で処理することにより、所望の化合
物の遊離塩基またはその塩形態が得られる。
所望の化合物が塩形態を呈している場合、塩基性剤、例
えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムで処理す
ることにより、その遊離塩基が回収され得る。
一般に、この反応は、水または有機溶媒、例えばメチレ
ンクロリド。中、適当な酸化剤、例えば過よう化ナトリ
ウム、過マンガン酸カリウムまたは３−クロロ過安息香
酸の存在下に行なわれる。
使用される酸化剤によって、スルフオキシド類またはス
ルホン類の混合物を得ることができる。
これらの混合物は常法、例えばクロマトグラフィーによ
り分離され得る。
ｌ■、Ｂか−８−または〜Ｓ　Ｏを−基を表し、Δが所
望により置換されていてもよい２−ヒドロキシ−プロピ
レン鎖を表す場合、還流下、塩基性剤、例えばアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムらしくはカリウム、アルカ
リ・金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはアル
カリ金属アルコ−レート、例えばナトリウムメチラート
もしくはエチラートの存在下に極性溶媒、例えばメチル
エチルケトン中、式（４）で示される４−ヒドロキシフ
ェニル誘導体をエビハロヒドリン、例えばエビクロロヒ
ドリンまたはエビブロモヒドリンの右旋性もしくは左旋
性形態またはこれらの異性体の混合物形態、例えばラセ
ミ体と、反応させることにより、（式中、Ｃｙ、Ｂ’、
Ｒ１およびＲ１は前記の意味を有する） で示されるオキシラニルメトキシ誘導体が生成する。
次いで式（５７）で示されるオキシラニルメトキシ誘導
体を、還流下、式（３）で示されるアミンで処理するこ
とにより［ただし、これは極性溶媒、例えばメチルエチ
ルケトンまたは過剰の式（３）のアミン中で行なわれる
］、式（１）で示される所望の化合物の遊離塩基形態（
ただし、Ａは２−ヒドロキシプロピレン鎖を表す）が生
成され、所望により強塩基の存在下これを低級アルキル
ハライドと反応させると、式（１）（ただし、Ａは、ヒ
ドロキシが低級アルキル基により置換されている２−ヒ
ドロキンプロピレン鎖を表す）で示される化合物の遊離
塩基形態が生成され得る。
場合により、上記式（５７）で示される化合物と平行し
て副産物が形成され得る［この場合、４−（３−ハロー
２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゼンスルホニル誘導体
］。
式（３）で示されるアミンと反応すると、これらの誘導
体はまた、式（１）（ただし、Ａは２−ヒドロキシプロ
ピレン鎖を表す）で示される所望の化合物を生成させる
。
次に、こうして得られた式（１）で示される化合物の遊
離塩基形態は、適当な有機もしくは無機酸、例えばしゅ
う酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルポン酸、安息
香酸、アスコルビン酸、パモ酸、こはく酸、ヘキサミン
酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、くえん酸、グ
ルコン酸、乳酸、りんご酸、桂皮酸、マンデル酸、シト
ラコン酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、イタコン酸、ゲルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはテオフィリ
ン酢酸またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により
、医薬的に許容し得る塩類に変換され得る。
同様に、式（１）で示される化合物のＮ−オキザイド誘
導体は、問題の式（１）の化合物を適当な酸化剤、例え
ば過酸化水素または３−クロロ過安息香酸で酸化するこ
とにより形成され得る。
モノアルキル−またはジアルキル−アミノアルコキシベ
ンゼンスルホニル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェ
ン誘導体は、心臓血管領域において薬理効果を呈するも
のとして米国特許第４１１７１２８号に報告されている
。
この発明の合成工程において、前記米国特許に具体的に
挙げられた化合物、さらに詳しくは２−エチル−または
２−ｎ−ブヂルー３−［４−（２−ジエチルアミノエト
ギシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフランを用いて試験
を実施した。
これらの試験結果から、いぬにおいて１０肩９／＆９（
静脈内経路）のｍｍで、これらの公知化合物は弱いα−
抗アドレナリン作用活性しか示さず、またβ−抗アドレ
ナリン作１１１については全くまたは事実上水さないと
いう結論に達し得た。
本発明の文脈においては、アラルキルアミノアルコキシ
鎖による先の技術のベンゼンスルボニル−ベンゾフラン
もしくはベンゾチオフェンのモノまたはジーアルキルア
ミノアルコキシ鎖を置換・１゜ることにより、化合物は
問題の既知化合物より大きいα−およびβ−抗アドレナ
リン活性を示すことが判った。
例えば、問題のアラルキルアミノアルコキシベンゼンス
ルボニル−ベンゾフランらしくはペンゾチオフェンハ、
Ｏ、Ｉ−１、５ｍ９／　ｋｇノ低用’Ｌ　テ重要なβ−
抗アドレナリン活性とともにα−アドレナリン作用の準
総最の阻害を示す。
上記のような有用な抗アドレナリン作用特性はまた、ほ
かのカルボキシルもしくはヘテロシクロ基により置換さ
れたベンゾフランもしくはペンゾヂオフェン部分以外の
問題のアラルキルアミノアルコキシベンゼンスルホニル
−ベンゾシフランおよびベンゾチオフェンに構造上類似
する化合物が存在することが判った。
この発明の化合物の特に有用な種類は、Ｂが一ＳＯ１−
基を表し、 ｃｙが、 −２−Ｒ−インドリジン−３−イル、 −ベンゾフリル、ペンゾヂエニルもしくはインドリルさ
らに特定すれば２−Ｒ−ベンゾフルー３−イル、２−Ｒ
−ペンゾヂエンー３−イル、２−Ｒ−インドール−３−
イル、 −２−Ｒ−キノリン−３−イルのようなキノリニル、 −ピロロ［１，２−ｂ］ピリジダシニル、さらに特定ず
れば６−Ｒ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イ
ル、 −ビラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、さらに特定すれば
２４−ピラゾロ［１，５−１１］ビリジ−３−イル、 一イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、さらに特定すれば
２−Ｒ−イミダゾ［１，２−ａコピリジ−３−イル、 −４，５−ジヒドロフラニル、さらに特定すれば２−Ｒ
−３，４−ジヒドロフラン−３−イル基、−フェニル、
さらに特定すれば２４−１−フェニル、 一ナフチル、さらに特定すれば２−Ｉｔ−１−ナフチル
、 一インドイル、さらに特定すれば２−Ｒ−インドール−
３−イルもしくは１−　Ｒ＋　１２　Ｒ−インドール−
３−イル から選ばれた基を示す化合物である。
さらに、この発明の化合物のカルシウム阻害活性は、公
知化合物により実施された試験で観察された活性より大
きくはないとしても、少なくとも等しいことが判った。
公知化合物とは対照的に、この発明の化合物に関し、例
えばアンギナの処置において治療有効性を呈するバラン
スのとれた効力を有する抗力ルシウム並びにα−および
β−抗アドレナリン作用成分を示す薬理学的スペクトル
を立証することが可能であった。
シャリエにより「ブリュッセルズ・メディカル」（Ｂｒ
ｕｘｅｌｌｅｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ）、ナンバー９．１９
６９年９月、５４３−５６０頁に詳細に報告されている
ように、抗アンギナ薬剤処置は、特に抗アドレナリン作
用型心臓血管反応にきっ抗し得るべきであることが認め
られている。このために、α−受容体をブロックし得る
薬剤が提案された。
しかしながら、アンギナの処置に対するそのような化合
物の臨床適用は、依然として不成功の状態であった。そ
の理由は、α−受容体がアドレナリン作用系のごく部分
的な中和しか誘発せず、β−受容体の活性は影響を受け
ないという事実に存すると考えられる。
事実、狭心症患者において苦しい発作の間に生じる最も
望ましくない血流力学的現象は、殆どの場合心臓性であ
るためβ−受容体と関係している。
平行して、β−アドレナリン受容体きっ抗物質である薬
剤による処置も提案された。これらの化合物は、純粋に
臨床的価値を有するものであり、心拍数を遅くして心臓
の働きを低下させることによりアンギナの発作を鎮める
。しかしながら、これに反してα−緊張（ｔｏｎｉｃｉ
ｔｙ）の発散を通して生ずる末梢動脈抵抗は低下しない
。
それにも拘わらず、これらの薬剤処置は、基本的レベル
で、特に狭心症患者および一般的に心臓病患者において
これらの薬剤の数値から減する方向で幾つかの血流力学
的パラメーターを変更させる。
β−遮断薬の抗アドレナリン作用面について考えると、
頻脈および心臓収縮の力および速度の増加のみが中和さ
れ得、動脈高血圧は、β−きっ抗物質が作用しないα−
受容体の刺激と関係のあることが明らかになる。
事実、β−受容体の刺激により誘発された心臓血管障害
はアンギナ患者にとってより危険であるが、動脈高血圧
もまた重要な役割を演することも真実である。
さらに、β−受容体のブロックは、通常患者の循環不全
の制限に活用される代償機構の心臓機能不全に患者を導
く危険を伴う。
この反射機構は、その主要素がβ−アドレナリン作用系
の代謝経路を利用するものであり、特に、心臓収縮の力
および速度の増加をもたらす。その結果、この系が遮断
されると、心不全の患者は機能衰弱の悪化を経験するこ
とになる。それ故、当然、作用が純粋で完全なβ−遮断
薬の使用は常に心臓に関する危険を伴うものと考えられ
る。
従って、これらの薬剤が誘発し得る臨床的副作用を考え
ると、完全なα−またはβ−きっ抗特性の追及は望まし
くないと思われる。全体としてアドレナリン作用系の過
剰刺激の特徴である心臓血管障害の除去よりも緩和を目
指す方が論理的であると思われる。
この発明の化合物は、不完全なα−およびβ−型抗アド
レナリン作用特性を呈するため、この目的に合致する。
それ故、それらはβ−遮断薬としてではなく、潜在的に
β−遮断薬に関して前述された不利点の無い、アドレナ
リン減速剤、すなわちα−およびβ−アドレナリン性反
応の部分的きっ抗物質として考えられ得る。
さらに、この発明の化合物において証明されたカルシウ
ム阻害成分は、それらの心臓血管作用の薬理学的スペク
トルに対する例外的な補足物質として作用する。
事実、カルシウムイオンの輸送は心臓細胞における潜在
的な作用の主要素の一つであり、従って、この輸送は電
気伝導およびそこで生じ得る障害（不整脈）において基
本的役割を演じることが知られている。さらに、カルシ
ウムイオンは、平滑筋における血管収縮程度を制御し、
同じ環境で、狭心症の発作において重大な役割を演じる
興奮−収縮の結合（カップリング）に関与していること
が知られている。
カルシウムきっ抗物質である化合物は、カルシウムの動
脈細胞内における収縮プロセスへの関与を選択的に妨げ
ることにより細胞膜レベルで作用する。
事実、現時点において、カルシウム阻害剤およびβ−ア
ドレナリン阻害剤を組み合わせることにより与えられた
臨床結果の方が、各阻害剤を別々に使用した場合よりも
優れていることが一層明らかになったと思われる［ジャ
ーナル・オン・アメリカン・メディカル・アソシエーシ
ョン（Ｊ、Ａ、Ｍ、Ａ。
）、１９８２年、２４７．１９１１−１９１７頁］。
さらに、カルシウム輸送に関してさらに重要な阻害作用
を発揮するβ−遮断薬は現時点では存在しないと思われ
る。
この観点から、抗力ルシウム要素並びにα−およびβ−
抗アドレナリン作用要素の両方を有するこの発明の化合
物は、単独のβ−遮断薬または単独のカルシウム阻害剤
よりも広範囲な治療適用性を示し得るため、重要な価値
を有するものである。
この発明の化合物は、アンギナ努力症候群（さらに従来
型のβ−遮断薬により処置され得る）の患者において治
療効果を与え得る酸素の最大限有効利用作用により強め
られたα−およびβ−抗アドレナリン性成分を有する。
しかしながら、これらの化合物の主な利点は、それらの
抗力ルシウム作用の結果として、冠状動脈におけるけい
れん発現により誘発される症候群（現在例えばジルチア
ゼム、ベラパミルまたはニフェジピンといった化合物に
より闘争）、静止状態のアンギナの処置にそれらが使用
され得るという事実に存する。
さらに、この発明の化合物はまた、冠状動脈流の実質的
増加を誘発し得ることが一示された。
この発明の化合物の心臓血管特性を測定するために行な
われた薬理試験の結果を下記に示す。
■、カルシウム阻害特性 摘出ラット大動脈におけるカリウム誘発性消極に対する
収縮応答に関してきっ抗作用を測定することにより、こ
の発明の化合物により示された膜レベルでのカルシウム
輸送阻害特性を立証した。
カリウムによる平滑筋膜の消極により後半は細胞外カル
シウムに対して透過性となり、筋肉収縮を誘発すること
が十分確立されている。
従って、カリウムによる消極に対する収縮応答の阻害の
測定、またはカリウム消極における緊張性収縮の緩和の
測定は、Ｃａ（＋＋）イオンに対する膜透過性阻害剤と
しての化合物の効力の評価を表し得る。
用いられた技術は次の通りであった。
大動脈を体重的３００ｇの雄ウィスター・ラットから摘
出し、長さ約４０ｒｔｕｔｒおよび幅約３ｉｍのストリ
ップに裁断した。
修正クレブズー重炭酸溶液（１１２ミリモルのＮａＣＱ
、５ミリモルのＫＣｆ２．２５ミリモルのＮａＨＣＯ３
，１ミリモルのＫＨ２ＰＯ，，１，２ミリモルのＭ　ｇ
　Ｓ　０４．２．５ミリモルのＣａＣＱｔ、１１゜５ミ
リモルのグルコース、容量１０１００Ｏを達成する量の
蒸留水）を含む２５ｍＱ摘出器官トラフ（ｔｒｏｕｇｈ
）にこれらの断片を入れ（酸素中５−７％の二酸化炭素
気流を通す）、３７℃に維持した。プレパラートをフォ
ース・マイクロセンサーに連結し、レコーダーで増幅後
、収縮応答を記録した。
２ｇの張力をプレパラートに適用した。この張力を修正
クレブズー重炭酸溶液中で６０分間維持し、次いでクレ
ブズー重炭酸溶液をカワウムークレブズ溶液（１７ミリ
モルのＮａ（Ｊ、１００ミリモルのＫＣＣ，２５ミリモ
ルのＮａＨＣＯ３，１ミリモルのＫＨ，ＰＯ，，１，２
ミリモルのＭ　ｇ　Ｓ　０４．２．５ミリモルのＣａＣ
Ｑｖ、１１，５ミリモルのグルコース、容量１０１００
Ｏ！を達成する量の蒸留水）と置き換えることにより収
縮を誘発した。プレパラートの収縮応答が再生可能とな
ったとき、所定量のこの発明の化合物を浴中に導入した
。６０分後、カリウム消極により新たなけいれんを誘発
した。
次いで、実験で使用された大動脈に関して得られた結果
を、試験物質とのインキュベーション前の最大収縮効果
のパーセンテージとして表した。
実施例により、下記の結果が得られた。式（１）で示さ
れる化合物は塩基、塩酸塩またはしゅう酸塩形態である
。
”、　Ｌ２　　：　　６６．７　　’、　　７８．１　
　”、　　　　”、＋： １０′： ゝＨコ ’　　０　　　”２１．３　　’５６．９　　’　　−
’Ｉ　　　： ’　　５９．８”　　６８．７　　’　　９１．４　　
’　　−’＝　　３．７　＝　２１．７　　＝　５９．
３　　二　９３．３　　：：　　　ＣＨ３ 、　　　　　＋：　　　　　−：４１．ｌ：　　　　　
−：比較例として既知化合物による下記結果が得られ’
　　　Ａ　　　：　　　ｎ−Ｃ４Ｈ，−：　　２５　　
：６０．３　　：８に、３：°Ｂ　　　ニーＣ２Ｈ５：
　　５ｚ、ｚ’、ａ４．ｑ　　’、　　−’。
■、抗アドレナリン作用特性 この試験の目的は、予めベンドパルビタールで麻酔し、
アトロビン投与したイヌにおいて、エピネフリン誘発性
血圧上昇の増加（抗α効果）およびイソプレナリン誘発
性心拍加速（抗β効果）におけるこの発明の化合物の低
減能力を測定することである。
各イヌに対して、最初に約１３３Ｘ１０”Ｐａの再生可
能な血圧増加を誘発する用量のエピネフリン（３〜ＩＯ
μｇ／に９）および約７０拍／分の再生可能な心拍数増
加を誘発する用量のイソブレナリン（１〜２μ９／に９
）を決定した。こうして決定された用量のエピネフリン
およびイソプレナリンを１０分毎に交互に注射し、２連
続レフアレンス応答が得られた後、一定量の試験化合物
を静脈内投与した。
（抗α効果） 予め得られたレファレンス高血圧の場合（約１００ＩＩ
ＩπＨＬｉ）と比較した試験化合物により誘発された高
血圧におけるパーセンテージ低減を記録した。
（抗β効果） 予め測定されたレファレンス頻脈の場合（約７０拍）と
比較した試験化合物により誘発された心拍の加速におけ
るパーセンテージ低減を記録した。
両方の例において、血圧または心拍数における低下結果
を次の要領で表現した。
＋　　　〈５０％低減の場合。
＋＋　　２５０％低減の場合。
＋＋＋　殆ど全面的な低減（殆ど完全な低減）。
記録された結果は下記の通りであった。
氷魚散　　用量（即／に９）抗α効果　　抗β効果実施
例１　　０．１３　　　＋＋＋　　　　　＋＋実施例３
　　１１．２　　　　＋＋　　　　　＋＋実施例５　　
１０．１　　　＋＋＋　　　　　＋＋実施例６　　　０
．１　　　＋＋＋　　　　　　＋実施例７　　　１．３
　　　＋＋＋　　　　　　＋実施例８　　　０．６　　
　＋＋＋　　　　　＋＋実施例９　　　、　１．２　　
　＋＋＋　　　　　＋＋実施例１０　　　０．１３　　
＋＋＋　　　　　＋＋実施例１１　　　３　　　　　＋
＋十＋＋実施例１２　　　　１．３　　　＋＋＋　　　
　　　＋実施例１３　　　０．１３＋＋４−　　　　　
　＋実施例１４　　　３　　　　　＋＋＋　　　　　＋
＋実施例４６　　　０．１２　　＋＋＋　　　　＋＋＋
＋＋として、公知化合物が示した抗アドレナリン作用を
下記に示す。
供念気　　用量（！！ｇ／に９）　　抗α効果　　抗β
効果実施例Ａ　　　１０　　　　　　　＋　　　　　０
実施例Ｂ　　　１０　　　　　＋＋＋　　　　　＋これ
らの結果は、この発明の化合物が先行技術による化合物
の場合よりもかなり大きなα−およびβ−抗アドレナリ
ン作用活性を示すことを証明している。
この発明による治療用組成物は、医学または獣医学治療
における投与に適した任意の形態を呈し得る。投与単位
に関して、これは、例えば被覆もしくは非被覆錠剤、ゼ
ラチン硬−ｄしくは軟−力プセル、包装された散剤、経
口投与用懸濁液もしくはシロップ、直腸投与用坐剤また
は非経口投与用溶液もしくは懸濁液の形態をとり得る。
この発明の治療用組成物は、■投与単位当たり、例えば
経口投与の場合５０〜５００ｚｇの活性成分重量、直腸
投与の場合５０〜２００ｊＩｙの活性成分および非経口
投与の場合５０〜１５０Ｍの活性成分を含有し得る。
選択された投与経路により異なるが、この発明の獣医学
用治療組成物は、少なくとも１種の式（１）で示される
化合物またはこの化合物の非毒性付加塩を適当な賦形剤
と組み合わせることにより製造される。前記賦形剤は、
例えば、次の物質、すなわちラクトース、澱粉、タルク
、ステアリン酸マグネンウム、ポリビニルピロリドン、
アルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアル
コールまたは甘味剤から選ばれる少なくともｌ成分を含
み得る。
以下、非限定的実施例によりこの発明の説明を行う。
［実施例］ 実施例１ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジンしゅ
う酸塩（ＳＲ３３７００Ａ）の製造。
ａ）１−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−３−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドリジン。
１１４好の１．２−ジクロロエタン中に１３．４９（０
，０５８モル）の１−カルボエトキシ−２−イソプロピ
ルインドリジンおよび１２．７９（０，０６１モル）の
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを溶かした。
この溶液を撹はんし、０℃に冷却し、その間２３ｇ（０
，１７４モル）の塩化アルミニウムを少量ずつ加えた。
３０分後に加え終え、４時間媒質を室温に戻した。その
後、混合物を氷水に注ぎ、２０＋（ｌの濃塩酸を加えた
。媒質を３０分間撹はんし、有機層を傾けて取り出し、
３フラクシヨンの水で洗浄した。
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空上単離すると、
２４．８ｇの黒色油状物が得られた（理論値２３．２８
ｇ）。この油状物を、溶離剤として最初はｎ−ヘキサン
／１０％−酢酸エチル、次いでｎ−ヘキサン／２０％−
酢酸エチルを用いたシリカカラムで精製した。
こうして３．２５９の１−エトキシカルボニル−２−イ
ソプロピル−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）
インドリジンが白色固体形態で得られた。
収率１３．９５％。ＭＰ１０３　１０４６Ｃ（ヘキサン
／メチレンクロリド）。
ｂ）１−カルボキシ−２−イソプロピル−３−（４−ヒ
ドロキシベンゼンスルホニル）インドリジン。
１００ｍ（！のメチレンクロリドおよび２５肩ρのエタ
ンチオール中へ６．７９（０，０５０モル）の塩化アル
ミニウムを懸濁した。懸濁液を撹はんし、０℃に冷却す
る一方で、メチレンクロリド中２．５９の１−エトキシ
カルボニル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）インドリジンを加えた。加えるのに
約１５分を要した。反応媒質を室温に戻し、４５分間室
温に維持した。
氷水に注いだ後、５ｘｆｆの濃塩酸を撹はんしながら加
え、媒質を２フラクシヨンのエチルエーテルで抽出した
。エーテル性抽出物を集め、３フラクシヨンの１０％炭
酸ナトリウム水溶液３０ｘ（２で洗浄した。水相を酸性
化すると、沈澱が観察された。
こうして、１９の粗ｌ−カルボキシー２−イソプロピル
−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インドリ
ジンがベージュ色固体の形で得られた。
収率４４．６％。
ｃ）２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）インドリジン。
２分間、１ｙ（２，７８ｘ　１０−’モル）の１−カル
ボキシ−２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベン
ゼンスルホニル）インドリジンを２００°Ｃに加熱した
。こうして得られた黒色残留物をメチレンクロリドに吸
収させ、僅かな沈澱をろ過により除去した。ろ液を濃縮
すると、０．８７の褐色油状物が得られた（理論値０．
８７７９）。この油状物を、溶離剤としてメヂレンクロ
リド／酢酸エチル９５１５混合物を用いたシリカカラム
で精製し、緑色油状物０．６ｇを単離した。
こうして、２−イソプロピル〜３−（４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル）インドリジンが得られた。
収率６８，４％。純度９７．５％。
ｄ）２−イソプロピル−３−［４−（：３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
ノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジ
ンしゅう酸塩。
室温で２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル）インドリジン０．５１０９（１，５７Ｘ
１０−３モル）、炭酸カルシウム０．５りおよびジメチ
ルスルホキシド５好を３０分撹拌した。これに１−クロ
ロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β
−フェネチル）アミノコプロパン酸性しゅう酸塩０．５
２４ｇ（１，４５ｘ１０−３モル）を加えた。室温で１
６時間撹拌した後５０℃で２時間撹拌した。ジメチルス
ルホキシドを真空留去し、残渣は水で採取した。溶媒質
は２回酢酸エチル抽出した。その換水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。ろ退役、ろ液は真空下で濃縮
し、こはく色の油状物０．８４５９を得た。上記油は５
％、１０％、２０％メタノールを含んだ酢酸エチルの溶
離剤でシリカカラムで精製し、遊離塩基として最終生成
物０．５８３９を得た（収率；７３％；精製：９９．４
％）。
得られた塩基０．５３０ｙおよびしゅう酸のエーテル溶
液の使用によりしゅう酸塩を形成した。
そのしゅう酸塩は酢酸エチル／メタノール／エチルエー
テルで再結晶した。
この方法で２−イソプロピル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジンしゅう
酸塩０．４７３９を白色固体の形で得た。
ＭＰ１３５−１３７°Ｃ 実施例２ ４−（４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノ］プロビルオキシコフェ
ニルチオ）ピリジンしゅう酸塩（ＳＲ３３６８２Ａ）の
製造。
ａ）４−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）ピリジン。
１００ｍＱの４７％臭化水素酸中０．０３８６モルの４
−（４−メトキシ−フェニルチオ）ピリジン塩酸塩から
成る混合物を６時間加熱沸騰させた。
次いで回転蒸発器を用いて過剰の臭化水素酸を蒸留し、
残留物を水に吸収させた。この溶液をエチルエーテルで
２回洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。形成
した沈澱をろ過し、水で洗浄し、６０℃の温度で真空乾
燥した。
こうして４−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）ピリジ
ンが９６％の収率で得られた。
ＭＰ２４０℃（ヘプタン／イソプロパツール　６／４）
。
ｂ）４−（４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノ］プロピルオキシ］
フェニルチオ）ピリジンしゅう酸塩。
５０ＩＩＱのジメチルスルホキシド中０．０１４モルの
４−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）ピリジンおよび
３ｇの細かく粉砕した無水炭酸カリウムから成る溶液を
３０分間撹はん下に置いた。この媒質に０．０１６モル
の１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシ−β−フェネチル）アミノコプロパンを加え、室
温で２４時間撹はんを維持した。反応媒質を水に注ぎ、
エチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を濃縮除去後、得
られた油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製（溶離剤：メタノール）した。次いで、しゅう酸の
エーテル性溶液を加えることにより、こうして得られた
遊離塩基形態の所望の化合物をしゅう酸塩に転換した。
こうして４−（４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４
−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プロピルオキ
シ］フェニルチオ）ピリジンしゅう酸塩が収率８０％で
得られた。
ＭＰ１５０°Ｃ（エタノール）。
実施例３ ２−（４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピオキシ）ベンゼ
ンスルホニルコピリジンしゆう酸塩（ＳＲ３３６９１Ａ
）の製造。
ａ）２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）ピリジ
ン。
２００ｕ！２のジクロロメタン中に０．０５２モルの２
−［（４−メトキシフェニル）チオコピリジン塩酸塩を
溶かした。この溶液に、予め０℃に冷却した、０．１５
６モルの３−クロロ−過安息香酸および２００ｍｆ２の
ジクロロメタンから成る溶液を撹はん下に滴下した。反
応媒質を０℃で１５分間さらに撹はん下に維持し、温度
を２５℃にした。混合物を炭酸ナトリウム水溶液、次い
で水により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、回転蒸発器を用いて蒸留した。こうして
得られた残留物を、溶離剤として１．２−ジクロロエタ
ン／酢酸エチル９５１５混合物を用いたシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。
こうして、２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）
ピリジンが収率７８％で得られた。
ＭＰ１１２℃（イソプロパツール）。
上記と同じ手順を用いて、４−（４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホニル）ピリジンが製造された。
ＭＰＩ０４６Ｃ（ヘプタン）。
ｂ）２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）ピリ
ノン。
７０雇の４７％臭化水素酸中０．０２８モルの２−（４
−メトキシ−ベンゼンスルホニル）ピリジンから成る混
合物を６時間加熱還流した。この期間後、過剰の臭化水
素酸を蒸留した。こうして得られた残留物を水に吸収さ
せ、エチルエーテルで洗浄し、活性炭で処理し、ろ過し
た。次いで水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、形
成した沈澱をろ過し、水で洗浄した。所望の生成物を６
０℃で真空乾燥し、ヘプタン／イソプロパツール８／２
混合物から再結晶化した。
こうして２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）
ピリジンが８８％の収率で得られた。
ＭＰ　１４８℃。
上記と同じ方法を用いて、４−（４−ヒドロキシ−ベン
ゼンスルホニル）ピリジンが製造された。
ＭＰ２１５℃（ヘプタン／イソプロパツール　７／３）
。
”ｃ）２−（４−Ｃ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−
ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ
）ベンゼンスルホニルコピリジンしゆう酸塩。
０．００８５モルの２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンス
ルホニル）ピリジンおよび５０ｍＱのジメチルスルホキ
シドから成る溶液に、３ｇの細かく粉砕した無水炭酸カ
リウムを加えた。次いで混合物を３０分間撹はん下に維
持し、０．０１５モルの１−クロロ−３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジフトキン−β−フェネチル）アミノ
コプロパン酸性しゅう酸塩を加えた。撹はんをさらに２
４時間維持し、次いで反応混合物を水に注ぎ、エチルエ
ーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮後、こうして得られ
た所望の生成物を、溶離剤としてメタノールを用いたシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで
、エチルエーテル中しゅう酸を加えることにより、こう
して得られた純粋な塩基をしゅう酸塩に転換した。
こうして２−（４７Ｅ３−Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−
ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピオキシ）
ベンゼンスルホニルコピリジン酸性しゅう酸塩が得られ
た。
ＭＰ１６１．９°Ｃ（エタノール）。
上記と同じ方法を用いて、次の化合物が製造された。
４−（４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニルコピリジンしゆう酸塩（ＳＲ３３６８０
ＡＸ実施例４）。
ＭＰ１６０°Ｃ（エタノール）。
実施例５ ４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−
β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）べンゼンス
ルホニルベンゼン塩酸塩（ＳＲ３３６５２Ａ）の製造。
ａ）（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ベンゼン。
０．０５モルの（４−メトキシベンゼンスルホニル）ベ
ンゼンおよび１５０ｚＣの無水ベンゼンから成る溶液に
、０．０２モルの塩化アルミニウムを加え、反応媒質を
約１５時間室温で還流下に維持した。
この期間後、混合物を粉砕した氷に注いだ。有機相を集
め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。
こうして（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ベンゼ
ンが収率６８％で得られた。
ＭＰ　１３５℃。
ｂ）４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−、（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニルベンゼン塩酸塩。
０．０１４７モルの（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）ベンゼンおよび２５酎のジメチルスルホキシドから
成る溶液に、０．０２９４モルの炭酸カリウムおよび０
．０１４７モルの１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
パンを加えた。混合物を室温で２４時間撹はん下に維持
し、６０ｍＱの水を加えた。エチルエーテルで抽出後、
有機相を乾燥し、濃縮乾固すると、油状生成物が得られ
た。
こうして得られた塩基のエーテル性溶液にエチルエーテ
ル中塩酸を加えろことにより、塩酸塩が形成された。
こうして、４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルベンゼン塩酸塩が収率３０％で得ら
れた。
ＭＰ１１４°Ｃ（エタノール）。
実施例６ ２−イソプロピル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−
ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ
）ベンゼンスルホニルベンゾフランしゅう酸塩（ＳＲ３
３６７０Ａ）の製造。
２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）ベンゾフラン０．００２１モル、ｌ−クロロ−
３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フ
ェネチル）アミノコプロパンおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｘＱ中の炭酸カルシウム０．０００２モル
の混合物を１００℃１時間撹拌した。溶媒は水の中に注
ぎ酢酸エチルの存在下で蒸留した。その後混合物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮させた。残りは
酢酸エチルで採取し、液は溶離剤としてメタノールを使
いシリカカラムクロマトグラフで精製した。
得られた遊離塩基形の油状の精製物は酢酸エチルで採取
し、エチルエーテル中のしゅう酸１当量を加えた。形成
された沈澱物はろ過し再結晶した。
この方法で２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルベンゾフ
ランしゅう酸塩が収率９０％で得られた。
ＭＰ１５１−１５８℃（メタノール／酢酸エチル）。
上記と同じ方法で次の化合物を製造した。
化合物： ２−ｎ−プロピル−３−［４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルベンゾフランしゅう酸
塩（ＳＲ３３６８９ＡＸ実施例７）。
ＭＰ１４３−１４４℃（メタノール／酢酸エチル）。
２−ｎ−プロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾチオフェン
へミオキザレート（ＳＲ３３６８８Ａ）（実施例８） ＭＰ１４８−１４９℃（メタノール／酢酸エチル）実施
例９ ２−ｎ−プロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン塩酸
塩（ＳＲ３３６４６Ａ）の製造。
ａ）２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン。
ジメチルスルホキシド１５０ｍＱ中の２−ｎ−ブチル−
３−［４−（３−ブロモプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホニル］ベンゾフラン０．０２モル溶液によく粉砕され
た無水炭酸カリウム０．０６モルを加えた。混合物を１
時間撹拌した。その後ｌ。
３−ジブロモ−２−プロパン０．１１モルを加え、反応
媒質を６時間５０℃加熱した。反応終了後混合物をろ過
し真空下で乾燥させた。得られた残渣はジクロロエタン
で採取し、水そして希水酸化ナトリウム溶液最後に水で
洗浄した。有機相を真空下で濃縮乾固して油状残渣を得
、これをシリカカラム（溶離剤：ヘキサン／エチルエス
テル９／１）のクロマトグラフィーで精製した。
こうして、２−ｎ−ブチル−３−Ｈ４−（３−ブロモプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフランが４
３％の収率で得られた。
ｂ）２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコベンゾフラン塩
酸塩。
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコペンゾフラン０゜００８６モ
ル、無水炭酸カリウム４９、Ｎ−（３゜４−ジメトキシ
−β−フェネチルアミン０．０１５モルおよびジメチル
スルホキシド５０ｄから成る混合物を２４時間撹拌しつ
づけた。反応媒質を水に注ぎエチルエーテルで抽出した
。有機相は水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させろ過し
真空下で濃縮乾固させた。油状の残渣は溶離剤ジクロロ
エタン／メタノール９／ｌ混合物でシリカカラムのクロ
マトグラフィーで精製した。塩基の水酸化物はエーテル
性塩化水素を加えることにより形成された。
こうして、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
ミノコプロピオキシ）ベンゼンスルホニルコペンゾフラ
ン塩酸塩が３８％の収率で得られた。
ＭＰ６０°Ｃ（ジイソプロピルエーテル）。
実施例１０ ２−イソプロピル−３−（４−［３〜Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プロ
ピルオキシ］ベンゼンスルホニル）ピラゾロ［１，５−
ａコピリジンしゅう酸塩（ＳＲ３３６７９Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−３−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］コピリジン０．０３
モルの２−イソプロピル−ピラゾロ［１゜５−ａ］コピ
リジン０．０３モルの４−メトキシベンゼンスルホニル
クロリドおよび６０酎のジクロロエタンから成る溶液を
一２４℃に冷却した。その後０．０６８モルの塩化アル
ミニウムを１フラクシヨンで加え、反応媒質を３時間室
温に戻した。
次いで混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルの存在下蒸留し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、媒質をろ過し、濃縮した
。次いで、こうして得られた固体を酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物から再結晶化すると、白色結晶状固体形態の生
成物が得られた。
こうして、０．０１８モルの２−イソプロピル−３−（
４−メトキシベンゼンスルホニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］コピリジン得られた。
収率６０％。ＭＰ＋３８−１３９℃。
ｂ）２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］コピリジン０．０
１２モルの２−イソプロピル−３−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］コピリジンよ
び０．０５４モルのピリジン塩酸塩から成る混合物を１
時間２２０℃に加熱した。次いで水を加え、混合物を酢
酸エチルの存在下に蒸留した。媒質を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、こ゛うして得られ
た固体をイソプロピルエーテルから再結晶化すると、白
色結晶状生成物が得られた。
こうして、０．０１２モルの２−イソプロピル−３−（
４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリジンが得られた。
収率９９％。ＭＰ１４６．２℃。
ｃ）２−イソプロピル−３−（４−［３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
］プロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリジンしゅう酸塩。
０．００３モルの２−イソプロピル−３−（４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン、０．００３モルの１−クロロ−３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロパン、０．００４モルの炭酸カリウムおよび６７
１σのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る混合物を
１００°Ｃで４０分間撹はんした。次いで、反応媒質を
水に注ぎ、酢酸エチルの存在下に蒸留した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、混合物をろ過し、濃縮した。次いで、溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン３／７混合物を用いて
残留物をシリカカラムで精製した。次いで、こうして得
られた油状形態の塩基を１当量のしゅう酸のエーテル性
溶液で処理し、形成された沈澱をろ過し、エチルエーテ
ル／イソプロパツール混合物から再結晶化した。
こうして、０．００２８モルの２−イソプロピル−３−
［４−［３−［Ｎ−メヂルーＮ−（３，４−ジメトキシ
−β−フェネチル）アミノ］プロピルオキシ］ベンゼン
スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンしゅう酸
塩が得られた。
ＭＰ１４４−１４７℃（イソプロパツール）。
実施例！１ ２−イソプロピル−３’−［４−（３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］−４゜５−ジヒ
ドロ−フランしゅう酸塩の製造。
ａ）１−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）−３
−メチル−ブタン−２−オン。
４−トシルオキシスルフィン酸ナトリウム０゜１モル、
ブロモメチルイソプロピルケトン０．　１モルおよびＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４００１１Ｑから成る混合
物を８５℃９０分間撹拌した。それから混合物を氷水の
中に注ぎフリットガラスでろ過した。得られたのり状の
残渣を連続的に水で２回、２００順エタノールで１回そ
して最後にエチルエーテルで洗浄した。真空下で２時間
乾燥後、最終生成物を酢酸エチルで再結晶した。
こうして、１−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル
）−３−メチル−ブタン−２−オン０゜０７４モルが白
色固体で得られた。
収率７４％。
ＭＰ　１６０℃。
ｂ）１−イソブチリル−１−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）シクロプロパン。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００順中の１−（４４
シルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチル−ブタン
−２−オン０．０５モル、１．２＝ジブロモ−エタン（
０，０５モル）および炭酸カリウム０．１２モルの混合
物を６０時間室温で撹拌した。反応混合物を水の中に注
ぎ、希塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、媒質をろ過および濃縮した。得られ
た残渣を溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン３／７混合物の
シリカクロマトグラフィーで精製した。
こうしてｌ−イソブチリル−１−（４−トシルオキシベ
ンゼンスルホニル）シクロプロパン０゜０２６モルが収
率５３％で得られた。
ＭＰ１０６−１０７℃。
ｃ）ｌ−イソブチリル−１−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）シクロプロパン。
８０℃に加熱したエタノール８５ｍ＋２の中に１−イソ
ブチリル−１−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル
）シクロプロパン０．０２６モルを溶解した。それから
水３０ｍＱ中の水酸化ナトリウム０．０５モルを加えそ
の媒質を８０℃ＩＯ分間加熱した。エタノールは減圧下
で取り除き残渣は希塩酸で採取し酢酸エチルの存在下で
蒸留した。硫酸ナトリウムで乾燥後、媒質をろ過および
濃縮した。得られた残渣は溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン／１／Ｉの混合物を使いシリカカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。
こうして、１−イソブチリル−１−（４−ヒドロオキシ
ベンゼンスルホニル）シクロプロパン０゜０１６モルが
白色固体で得られた。
収率６０％。
ＭＰＩＩＩ−１１２°Ｃ（酢酸エチル）。
ｄ）１−イソブチリル−１−［４二（３−［Ｎ〜メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコシクロプロパ
ン。
■−イソブチリルー１−（４−ヒドロオキシベンゼンス
ルホニル）シクロプロパン０．０５モル、１−クロロ−
３−、ＪＮ−メチル−Ｎ−Ｃ３，４−ジメトキシ−β−
フェネチル）アミノコプロパン０゜００４６モル炭酸カ
リウム０．００５モルおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５ｍＱから成る混合物を１４０℃１５分間加熱した
。それから反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルの存在下で
蒸留した。
硫酸ナトリウムで乾燥後媒質をろ過および濃縮した。残
渣は溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン／１／１の混合
物を使いシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
こうして、ｌ−イソブチリル−１−［４”−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコシク
ロプロパンが油状で得られた。
収率６６％。
ｅ）２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］−４，５−ジ
ヒドロ−フランしゅう酸塩。
■−イソブチリルー１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコシクロプロパン０
．００２モルおよびトリカプリリルメチル塩化アンモニ
ウム０．００３モルの混合物を１１５℃３０分間加熱し
た。それから反応媒質を溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン
１／１の混合物を使いシリカカラムクロマトグラフで精
製し油状の塩基を得た。得られた塩基のエーテル溶液を
エチルエーテル中で当蛍のしゅう酸で処置した。
こうして、２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］−４、
５−ジヒドロ−フランしゅう酸塩０゜００１３モルが白
色固体で得られた。
収率６５％。
ＭＰ１４７．２℃（メタノール）。
実施例１２ ２フイソブロピル−３−（４−［３−ＥＮ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プ
ロピオキシ］ベンゼンスルホニルコキノリンしゅう酸塩
（ＳＲ３３６９４Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−３−（４−）シルオキシベンゼ
ンスルホニル）キノリン。
封管中で、０．０２モルの２−アミノベンズアルデヒド
および０．０２モルの１−（４−）シルオキシベンゼン
スルホニル）−３−メチル−ブタン−２−オンの混合物
を２時間１８５℃で加熱した。
次いで、混合物を乾燥エチルエーテルに吸収させ、ろ過
した。
塩酸塩のＭＰ、約９０６Ｃ。
ｂ）２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）キノリン。
２５０ｏ２のエタノールに０．０１７モルの２−イソプ
ロピル−３−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）
キノリンを含む溶液に、５ｉ（ｊの水中０．０６８モル
の水酸化ナトリウムを含む溶液を加えた。混合物を２時
間加熱還流し、次いで溶媒を除去した。こうして得られ
た残留物を水に吸収させ、酢酸で中和した。次いで、形
成した沈澱をろ過し、乾燥し、ジクロロエタン／ヘプタ
ン　ｌ／ｌ混合物から再結晶化した。
こうして、２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル）キノリンが収率５８％で得られた。
ＭＰ　１８５℃。
ｃ）２−イソプロピル−３−（４−［３−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］
プロピオキシ］ベンゼンスルホニル）キノリンしゅう酸
塩。
０．００５モルの２−イソプロピル−３−（４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル）キノリンおよび２５１のジメ
チルスルホキシドから成る溶液に、０．０１５モルの無
水炭酸カリウムを加えた。混合物を３０分間撹はんし、
０．００７５モルの１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロパンを加えた。反応媒質を２４時間撹はん下に維持し
た。この期間後、混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮乾固した。こうして生成した油状塩基
をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製しく溶離
剤：イソプロパツール）、エチルエーテル中しゅう酸を
加えることにより、しゅう酸塩に転換し゛た。
こうして、２−イソプロピル−３−（４−Ｅ３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロピルオキシ］ベンゼンスルホニル）キノリ
ンしゅう酸塩が収率５５％で得られた。ＭＰ１６２°Ｃ
（エタノール）。
実施例１３ ５−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］−６−イソプロピル−ピロロ［１，２
−ｂ］ピリダジンし１シう酸塩（ＳＲ３３６８７Ａ）の
製造。
ａ）３−（４−）シルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ル−ピリダジン。
ジメチルスルホキシド４００ｍＱ中の３−クロロメチル
ービリダジン塩酸塩溶液に炭酸水素ナトリウム０，１３
モルを加えた。その混合物を３０分間撹拌し４−トシル
オキシ−ベンゼンスルフィン酸塩０．１９５モルを誘導
した。反応媒質を室温で２時間それから５０℃２時間撹
拌した。混合物を３Ｑの水に注ぎ形成した沈澱をろ過し
水で洗浄し真空下で乾燥させた。
こうして、３−（４−）シルオキシベンゼンスルホニル
）メチル−ピリダジンが８２％の収率で得られた。
ＭＰ１６１’Ｃ（エタノール）。
ｂ）５−（４−）シルオキシベンゼンスルホニル）−６
−イソプロビルーピロロ［１，２−ｂコピリダジン。
３−（４−）シルオキシベンゼンスルホニル）メチル−
ピリダジン０．０１１モル、１．８−ジアザビシクロ［
５，４，０］ウンデカ−７−ニン０．０１１モルおよび
ヘキサメチルホスホルアミド４０ｍＱから成る混合物を
７５６Ｃ３０分間加熱した。その後同温度で６時間加熱
している間にブロモメチルイソプロピルケトン４９を加
えた。その混合物を２００１１（の水の中に注ぎジクロ
ロエタンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥しろ過した。溶媒を真空下で取り除きシリ
カカラムクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロエタン
）で精製し油状の残渣を得た。
こうして、５−（’４−トシルオキシベンゼンスルホニ
ル）−６−イソプロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダ
ジンを結晶状で得た。
収率７％。
ＭＰ　１４９℃（イソプロパツール）。
ｃ）５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−
イソプロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン。
エタノール５０ＭＱ中の５−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）−６−イソプロピル−ピロロ［１，２−
ｂ］ピリダジン溶液を煮沸するまで加熱し水３Ｈ中の水
酸化ナトリウム０．００３４モル溶液を加えた。煮沸は
６時間続けた。溶媒は取り除き残渣を水で採取し酢酸で
中和した。得られた沈澱はジクロロエタンで採取し、溶
液は水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。最後
に溶媒は蒸発させた。
こうして、５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）
−６−イツブロビルーピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
を７５％の収率で単離した。
ｄ）５−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メチル−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベ
ンゼンスルホニル］−６−イツブロピルービロロｔｔ、
２−ｂコピリダジンしゆう酸塩。
５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−イソ
プロピルーピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン０゜００２
２モル、無水炭酸カリウム１．５９およびジメチルスル
ホキシド２５ｘ（２から成る混合物を３０分間撹拌した
。その後、■−クロロー３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロパンし
ゆう酸塩を加え、室温で１８時間撹拌した。それから反
応媒質を５０℃で５時間加熱し、水に注ぎエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル相は水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥させろ過した。溶媒蒸発後、溶離剤にメタノール
を使いクロマトグラフィーおよびシリカカラムで精製し
油状の残渣を得た。得た塩基のエーテルの溶液にエチル
エーテル中のしゆう酸を加えることによりしゅう酸塩が
形成した。
こうして、５−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメチル−β−フェネチル）アミノコプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコ−６−イソプロピルーピ口口
［１，２−ｂ］ピリダジンしゆう酸塩を５７％の収率で
得た。
ＭＰ８８℃（酢酸エチル／イソプロパツール）。
実施例１４ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］フランしゅう酸塩
（ＳＲ３３６９７Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−３−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−フラン。
ｏ、ｏ　ｏ　ｓモルの１−イソブチリル−１−（４，−
トシルオキシベンゼンスルホニル）シクロプロパンおよ
び０．０２２モルのトリカプリリルメチルアンモニウム
クロリドから成る混合物を３０分間１３０℃で加熱した
。次いで、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘ
キサン　２５／７５混合物を用いたシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
こうして、０．０１４５モルの２−イソプロピル−３−
（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）−４，５−ジ
ヒドロ−フランが白色固体形態で得られた。
収率６６％。ＭＰ　Ｉ　Ｏ３°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
ｂ）２−イソプロピル−３−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）フラン。
４００頭の乾燥エチルエーテル中、０．０３５モルの２
−イソプロピル−３−（４−）シルオキシベンゼンスル
ホニル）−４，５−ジヒドロ−フラン、１モルの二酸化
マンガンおよび３オングストローム−分子スクリーン粉
末（０、０１ｍｔｘＨ９圧力下、１４０°Ｃで５時間予
め乾燥）から成る混合物を６６時間室温で撹はんした。
次いで、混合物をろ過し、固体をジクロロメタンでリン
スした。濃縮後、酢酸エチル／ヘキサン２／８混合物を
用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより媒質を精
製した。
こうして、０．００９モルの２−イソプロピル−３−（
４−トシルオキシベンゼンスルホニル）フランが収率２
５％で得られた。
ＭＰ９４℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
ｃ）２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）フラン。
０．００８モルの２−イソプロピル−３−（４−トシル
オキシベンゼンスルホニル）フランおよび１　、８　ｍ
Ｑのエタノールを含む溶液に、ＩＮ−水酸化ナトリウム
ｌ８ＭＩ２を加えた。乳状溶液を完全溶解するまで加熱
還流しく２分）、反応媒質を冷却し、希塩酸で中和した
。その後、混合物を酢酸エチルの存在下に蒸留した。有
機相を硫酸ナトリ゛ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
次いで、こうして得られた残留物をシリカカラムで精製
し、酢酸エチル／ヘキサン４／６混合物を用いて溶離し
た。
こうして、０．００７３モルの２−イソプロピル−３−
（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）フランが収率９
１％で得られた。
ＭＰ１３１℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
ｄ）２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］フランしゅう
酸塩。
０．００３モルの２−イソプロピル−３−（４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル）フラン、０．００３モルの１
−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−ジメトキ
シ−β−フェネチル）アミノコプロパン、３．２３Ｘ１
０−’モルの粉砕した炭酸カリウムおよび３τａのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る混合物を３０分間１
００℃で加熱した。次いで、混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルの存在下蒸留した。硫酸ナトリウムで乾燥後、媒質
をろ過し、濃縮した。次いで、こうして得られた残留物
を、溶離剤としてメタノールを用いたシリカカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。その後、エチルエーテ
ル中しゅう酸を加えることにより、生成した塩基をしゅ
う酸塩に転換した。
こうして、０．００２８８モルの２−イソプロピル−３
−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキ
シ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼ
ンスルホニル〕フランしゅう酸塩が得られた。
収率９６％。
ＭＰ　１０２°Ｃ（クロロホルム／酢酸エチル）。
実施例１５ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）フェ
ニルチオ］シンノリンしゅう酸塩（ＳＲ３３６９９Ａ）
の製造。
ａ）４−（４−メトキシフェニルチオ）シンノリン。
２５順メタノール中のナトリウム０．７ｇ（０゜０３グ
ラム原子）から調製したナトリウムメトキシド溶液に４
−メトキシ−フェニルチオール４゜２ｙ（０，０３モル
）を加えた。過剰のメタノールは回転エバポレーターで
取り除き、得られたナトリウム塩は高真空下で乾燥させ
１００ｍ（ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし
た。その後、４−クロロシンノリン４．３８９（０，０
３モル）を加えた。媒質は２４時間室温で撹拌しそれか
ら水の中に注いだ。ろ退役生成物を水でフィルターを洗
浄しそれから６０℃の温度で真空下乾燥した。
こうして、４−（４−メトキシフェニルチオ）シンノリ
ン６．４９が収率８０％で得られた。
ＭＰ　１６３°Ｃ（７／３　　イソプロパツール／ヘプ
タン）。
上記と同じ手順に従い、３−プロモーシンノリンから３
−（４−メトキシフェニルチオ）シンノリンを得た。
収率７４，６％。
ＭＰ　１０８℃（イソブｂパノール）。
ｂ）４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）シンノリン。
　　４−（４−メトキシフェニルチオ）シンノリン３．
６ｙ（０，０１３４モル）の溶液に４７％−臭化水素酸
３０ｍＱを加えた。混合物を撹拌し１２５℃４時間加熱
した。それから余剰の臭化水素酸は回転エバポレーター
で取り除き残渣は水で採取した。溶液は炭酸水素ナトリ
ウムで中和しろ過した。単離した生成物はフィルター上
で水洗しそれから６０℃の温度で真空下乾燥した。
こうして、４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）シンノ
リン２．９９が７／３　イソプロパツール／ヘプタン混
合物による再結昂後得られた。
収率８５％。
ＭＰ　２８３℃。
上記と同じ手順に従い、３−（４−メトキシフェニルチ
オ）シンノリンから３−（４−ヒドロキシフェニルチオ
）シンノリンが９０％の収率で得られた。
ｃ）４−［４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコフェニルチオコシ
ンノリンしゅう酸塩。
４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）シンノリン２．５
ｙ（０，Ｏ１モル）、粉砕した無水炭酸カリウム７９お
よびジメチルスルホキシド５０酎から成る混合物を３０
分間撹拌した。その後ｌ−クロロ−３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロパンしゅう酸塩４゜４９（０，０１２モル）を室温
で２４時間撹拌している間に加えた。媒質を水に注ぎエ
チルエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥させろ過した。エチルエーテル
を回転エバポレーターで取り除き溶離剤がメタノールの
シリカカラムクロマトグラフィーで精製して油５．３９
を得た。得られた塩基（４，７ｇ）を工チルエーテル媒
質中でしゅう酸塩に変換しその塩をエタノールで再結晶
させた。
こうして、４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）フェニルチオ］シンノリンしゅう酸塩４．１ｇを
得た。
収率７０．８％。
ＭＰＩ３８および１６０℃。
上記と同じ手順に従い、３−（４−ヒドロキシフェニル
チオ）シンノリンから３−［４−（３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロピルオキシ）フェニルチオ］シンノリンしゅう酸塩
（実施例ｇ　６ＸＳＲ３３７０４Ａ）を調製した。
収率６７．６％。
ＭＰ　１６６°Ｃ０ 実施例１７ ３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］シンノリンしゆう酸塩（ＳＲ３３７０
３Ａ）の製造。
ａ）３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）シンノ
リン。
３−プロモンンノリン２．１９（０，０１モル）、４−
トシルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム６．６９（
０，０２モル）およびジメチルスルホキシド４０ｍ（ｌ
から成る混合物を１２０°Ｃ２４時間撹拌および加熱し
た。その混合物を水に注ぎンクロロエタンで抽出した。
そのジクロロエタン相を水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥させろ過した。
それからその溶液を回転エバポレーターで蒸発させ油状
の残渣２．５９を得た。それから最終生成物をジクロロ
エタン／メタノール　９８／２てシリカカラムクロマト
グラフィーで単離した。
こうして、３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）
シンノリンを０．４５９得た。
収率１０．２％。
ｂ）３−［４１３−４Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベ
ンゼンスルホニル］シンノリンしゆう酸塩。
３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）シンノリン
ｏ、２ｇ（０，０００７モル）、炭酸カリウム０．４９
およびジメチルスルホキシド１０ｍ１２から成る混合物
を３０分間撹拌した。その後、１−クロロ−３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロパンしゆう酸塩を加え室温で２４時間撹拌
した。媒質を水に注ぎエチルエーテルで抽出した。エー
テル溶液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させろ
過した。
それからエチルエーテルを回転エバポレーターで取り除
き残渣を溶離剤がメタノールのシリカカラムクロマトグ
ラフィーで精製して塩基ｏ、ｔｏ。
９（３０％）を得た。本塩基をしゅう酸塩のエーテル状
溶液を加えることによりエチルニー・チル中でしゅう酸
塩に変換し、この塩はエタノールで再結晶させた。
こうして、３−　［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
゜４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］シンノリンを０゜１００
９得た。
ＭＰ　１５８℃。
実施例１８ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−オキシド−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイ
ントリジン酸しゅう酸塩の製造。
２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メヂルーＮ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン２．
７℃Ｍおよびジクロロメタン４０１Ｑの溶液を一１０℃
に冷却した。撹拌下、３−クロロ過安息香酸１９（０，
００５モル）およびジクロロメタン４０ｍＱを加え、つ
いで室温にもどした。
混合物を炭酸ナトリウムで洗浄しそれから水で洗浄した
。硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した後、溶媒を回転エバ
ポレーターで蒸発させた。得られた残ｉ（３，１９）を
溶媒としてメタノールを使いシリカカラムクロマトグラ
フィーで精製して遊離塩基形のＮ−オキシド誘導体を得
た。得られた塩基のテトラヒドロフラン／エチルエーテ
ル溶液にしゅう酸のエーテル状溶液を加えることにより
しゅう酸塩を形成した。　こうして、２−イソプロピル
−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−オキシド−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン酸しゅ
う酸塩を得た。ＮＭＲスペクトルでも一致した。
実施例１９ １−ベンゾイル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイミダゾール（ＳＲ
３３７７６）の製造。
ａ）Ｎ−ベンジルイミダゾール。
水素化ナトリウム２４ｇ（１モル）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５００ｙｔｒＱの溶液にイミダゾール
６８９（１モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１５０＋７！溶液を１滴ずつ加えた。２時間撹拌後ベン
ジルクロリド１２６．６９（１モル）を加えた。溶媒を
取り除き、残渣を酢酸エチルで採取し水で洗浄した。有
機相を乾燥し濃縮させて油状物を得、これは冷却すると
結晶化した。
こうして、Ｎ−ベンジルイミダゾールが収率７０％で得
られた。
ｂ）ｌ−ベンジル−２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）イミダゾール。
■−ベンジルイミダゾール４０（０，２８モル）および
アセトニトリル２００ｉ（２の溶液に５０１のアセトニ
トリルに溶かした４−ントキシベンゼンスルホン酸塩化
物５７．５ｇ（０，２８モル）を１滴ずつ加えた。１時
間後トリエチルアミン４１゜５＋７ｊ（０：　３１モル
）を加え媒質を１２時間撹拌した。沈澱を単離し溶液を
溶離剤としてジクロロメタンを用い高速液体クロマトグ
ラフィーで精製した。
こうして、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）イミダゾールが５％の収率で得られた。
０月−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）イミダゾール。
１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゼンスルホニル
）イミダゾール２．６９（８Ｘ１０−３モル）およびヨ
ウ化水素酸１０ｍＱの混合物を５時間１７０℃に加熱し
た。反応媒質は氷水に注ぎエチルエーテルで抽出した。
有機相は乾燥および濃縮し得られた残渣は溶離剤として
ジクロロメタンを用い高速液体クロマトグラフィーで精
製した。
こうして、ｌ−ベンジル−２−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）イミダゾールを２０％の収率で得た。
６月−ベンジル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキし一β−フェネチル）アミノコプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイミダゾール。
ｌ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）イミダゾール０．５９（１，６ｘｌＯ−３モル）、
ｌ−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロパンしゅう酸塩０
．８６９（２，４Ｘ１０−’モル）、炭酸カリウム１．
１ｇ（７，９ｘｌＯ−３モル）お上びジメチルスルホキ
シド６ｔＱから成る混合物を３５℃で３日装置いた。反
応媒質は氷水に注ぎ、得た油状物を溶離剤として酢酸エ
チルを用い高速液体クロマトグラフィーで精製した。
収率７８％。
実施例２０ １−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンズイミダゾー
ルの製造。
ａ月〜イソプロピル−２−（４−ベンジルオキシベンゼ
ンスルホニル）ベンズイミダゾール。
４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド７．０
８Ｘ１（Ｉ’モルおよび１Ｏｉｆ２のアセトニトリルの
溶液を０℃に冷却し、そこに水素化ナトリウムの存在で
ベンズイミダゾールおよびイソプロピルブロマイドから
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で調製された！−イソ
プロピルベンズイミダゾール７．０８Ｘ１０−’モルを
加えた。その後トリエチルアミンを当量加えた。媒質は
室温で１２時間撹拌しアセトニトリルを蒸発させた。得
られた残渣を水で採取しジクロロメタンで数回抽出した
。有機相を集め乾燥および蒸発させた。得られた残渣を
ジクロロメタン／酢酸エチル９９／ｌの混合物の溶離剤
でシリカカラムトゲラフイーで精製した。
こうして、■−イソプロピルー２−（４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル）ベンズイミダゾールが５２％の収率
で得られた。
ＭＰ９イー９６℃。
ｂ）１−イソプロピル−２−（４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル）ベンズイミダゾール。
２０順のエタノールに１−イソプロピル−２−（４−ヒ
ドロキシベンゼンスルホニル）ベンズイミダゾール２．
９５Ｘ１０”’モルおよび１０％−パラジウム炭素０．
０１５ｇを加えて、得られた混合物を水素ふんい気下に
置いた。約２時間後に必要とする水素が吸収されたころ
、触媒をろ過しエタノールで洗浄した。アルコール性の
抽出物を集め真空下で蒸発させた。
こうして、■−イソプロピルー２−（４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル）ベンズイミダゾールは白色結晶物質
として得られた。
収率６４％。
ＭＰ　１９８℃。
ｃ）１−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルポニルコペンズイミダ
ゾールしゅう酸塩。
■−イソプロピルー２−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル）ベンズイミダゾール１．４２ｘｌＯ−４モル、
炭酸カリウム５当量およびジメチルスルホキシド５ｘ（
ｌから成る混合物に１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジフトキン−β−フェネチル）アミノコプ
ロパンしゅう酸塩１．５当量を加えた。媒質を１５時間
３５℃で撹拌し残渣を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥、蒸発させ、得られた塩基を酢酸エチル／
メタノール　９５１５の混合物を用いたシリカカラムト
ゲラフイーで精製した。それからしゅう酸のエーテル状
溶液の使用によりしゅう酸塩を形成した。
こうして、１−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンズ
イミダゾールしゅう酸塩が得られた。
実施例２Ｉ ２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］ピリミジンしゆう酸塩の製造。
ａ）２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリミジ
ン。
５０％−水素化ナトリウム８，７Ｘ１０”モルおよび２
０ｍＱＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに４−メトキシフ
ェニルチオール１２．３１？（８，７ｘ１０−’モル）
を加えた。約２時間すなわちガス発生終了後、２−クロ
ロピリミジンｌｏｇ（８，７ｘ１０−’モル）およびＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。媒質を室温で３
時間撹拌し、わずかな沈澱をろ過した。溶媒を蒸発した
後、油状の残渣を１００屑ρの水で採取し混合物を撹拌
した。結晶化した生成物をろ過し水で洗浄した。
こうして、２−（４−メトキシベンゼンスルボニル）ピ
リミジンを８９％の収率で得られた。
ＭＰ７２℃。
ｂ）２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピリミ
ジン。
２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリミジン４
゜６ｘｌＯ−’モルおよび４７％−臭化水素酸１Ｏｆｆ
１２から成る混合物を１時間９０’Ｃで加熱した。反応
媒質をアンモニウム溶液で１）Ｈ７に中和して粘稠性の
残渣をジクロロメタンで抽出した。
それからその有機相を乾燥および蒸発させ、残渣を溶離
剤としてジクロロメタンを用いシリカカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。
こうして、２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）
ピリミジンを得た。
ｃ）２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，１−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニル］ピリミジンしゅう酸塩。
２−（４−−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピリミジ
ン１．６ＸＩＯ−３モル、Ｉ−クロロ−３−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
ノコプロパンしゅう酸塩２．４ｘｌＯ−３モルおよび炭
酸カリウム１．１ｇから成る混合物を３５℃で数時間置
き、残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。それから有
機相を乾燥および蒸発させ、得られた塩基をシリカカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。それからしゅう酸の
エーテル溶液を用いしゅう酸塩を形成した。
こうして、２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニルコビリミジンしゅう酸塩を得
た。
実施例２２ ２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニルコインデンしゅう酸塩の製造。
ａ）３−クロロ−２−（４４シルオキシベンゼンスルホ
ニル）インデン。
窒素ふんい気下、インデン０，０５モル、スルホニルク
ロリド０．０５モル、塩化第二銅０．０００５モル、ト
リエチルアミン塩酸塩ｏ、ｏｏ。
５モルおよびアセトニトリル３ｍＱから成る混合物を１
１５℃２時間加熱した。媒質をメタノール中に注ぎろ過
および酢酸エチル／クロロホルム混合物で再結晶化した
沈澱を得た。
こうして、３−クロロ−２−（４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル）インデン０．０４２モルを得た。
ＭＰ　１７６°Ｃ０ ｂ）２−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）イン
デン。
３−クロロ−２−（４−トシルオキシベンゼンスルボニ
ル）インダン０．０２５モル、トリエチルアミン０．０
４モルおよびクロロホルム１２５酎から成る混合物を室
温で４時間撹拌した。媒質を水に注ぎクロロホルムの存
在下蒸留した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させろ過
および濃縮した。
緑色の固体を最初にテトラヒドロフランそれから酢酸エ
チルで再結晶化した。
こうして、２−（４−）シルオキシベンゼンスルホニル
）インデンを白色固体として得た。
収率８２％。
ＭＰ＋７４℃。
ｃ）２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インデ
ン。
２Ｎ−水酸化ナトリウム中の２−（４−トシルオキシベ
ンゼンスルホニル）インデン０．０１モルおよびエタノ
ール１６０ｘ（２から成る懸濁物質を８０℃に加熱した
。完全に溶かした後、反応媒質を水に注ぎ希塩酸で酸性
化し、ジクロロメタンの存在下で蒸留した。残渣を活性
炭および硫酸ナトリウムの存在下で撹拌しろ過し濃縮し
た。
こうして、２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）
インデンを５２％の収率で得た。
ＭＰ２０９−２１０’Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン）。
ｄ）２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルコインデンしゆう酸塩。
２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インデン０
．０５モル、粉砕した炭酸カリウム３．５９およびジメ
チルスルホキシド１０ｍＱから成る混合物を３０分間撹
拌した。その後、■−クロロー３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロ
パンしゆう酸塩を室温で２４時間撹拌している間に加え
た。媒質を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。エーテル溶
液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。
エチルエーテルを回転エバポレーターで取り除き残渣を
シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
塩基をエチルエーテル中のしゆう酸を加えることにより
しゅう酸塩に変換した。
こうして、ｌ−［４−１３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］インデンしゆう酸塩を得た
。
ＭＰ　１７６°Ｃ（エタノール／イソプロパツール）。
実施例２３ ２−イソプロピル−３−［４−４，３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）アミノコプロピ
ルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン酸性しゅ
う酸塩（ＳＲ３３７４７Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−３−［４−（３−ブロモプロピ
ルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン。
該化合物は実施例９ａに記載の方法を用いて得られた。
ＭＰ！１１−１１２℃。
同様の方法を用いて、下記の化合物が製造された。
化合物 ２−イソプロピル−３−［４−（２−ブロモエトキシ）
ベンゼンスルホニル］ベンゾフランＭＰ１０９−１１０
℃。
２−イソプロピル−３−［４−（４−プロモブチルオキ
ン）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン油状。
ｂ）２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）アミノ）プロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン酸性し
ゅう酸塩 ０．０１０３モルの２−イソプロピル−３−［４−（３
−ブロモプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾ
フラン、０．０２０６モルのＮ−メチル−３，４−ジメ
トキシ−β−フェネチルアミンおよびトルエン７５ｍＱ
から成る混合物を０．０３モルの無水物およびよく粉砕
した炭酸カリウムの存在下に４日間還流させた。反応後
、媒質を冷やし、無機塩をろ過し、ろ液を乾燥蒸発させ
た。次いで、未反応アミンを、溶離剤としてクロロホル
ムを用いて、中性アルミナ溶離クマトグラフィーによっ
て分離した。目的物はその後、溶離剤としてアセトンを
用いて、シリカクロマトグラフィーによって精製した。
単離された油状物（収率：約９６％）はその後、しゅう
酸塩を含んだエーテル溶液を用いて酢酸エチル中で酸性
しゆう酸塩に変換された。
こうして、２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン
酸性しゅう酸塩を収率４０−６０％で得た。
ＭＰ　１６７°Ｃ（エタノール）。
上記と同じ方法を用いて、下記化合物が製造された。
化合物 ２−イソプロピル−３−［４−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）アミノコニチルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフランへミオキサレ
ート（ＳＲ３３７５２ＡＸ実施例２ＭＰ　１９７６Ｃ（
メタノール） ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−（３。
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン酸性し）訃う
酸塩（ＳＲ３３７５３ＡＸ実施例２５）ＭＰ　１９６°
Ｃ（メタノール） ２−イソプロピル−３−［４−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコニ
チルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン　へミ
オキサレート（ＳＲ３３７５４Ａ）（実施例２６） −ＭＰ　１８０°Ｃ（メタノール） ２−イソプロピル−３−［４−（４−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）アミノコブチルオ
キシ）ベンゼンスルホニルコペンゾフランヘミオキサレ
ート（ＳＲ３３７５５ＡＸ実施例２ＭＰ１５４°Ｃ（メ
タノール） ２−イソプロピル−３−［４−（４−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β＝フェネチル）アミノコブ
チルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン　酸性
しゅう酸塩（ＳＲ３３７５６ＡＸ実施例２８） ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−［（２−ピリジル）−β−エエチ］アミノ］プロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン（ＳＲ３３
７８３Ｘ実施例２９） 黄色油状。
２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−［３−（１
，３−ベンゾジオキソリル）］−］β−エチル］アミノ
］プロピルオキシベンゼンスルホニル　ベンゾフラン　
酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３７９０Ａ）（実施例３０） ＭＰ１９４℃（メタノール） 実施例３１ ■−イソプロピルー２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイミダゾール　ジ
塩酸塩（ＳＲ３３８００Ａ）の製造。
ａ）１−イソプロピル−２−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）イミダゾール。
２０村のアセトニトリルに０．１モルの１−イソプロピ
ルイミダゾールを導入した。
その後、２０蛙のアセトニトリル中の４−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリド４モルを一滴づつ加えた。この
滴加には１時間を要し、温度は３５℃に上昇した。室温
で１時間撹拌した後、００１１モルのトリエチルアミン
を反応媒質に加えて、撹拌を２０時間行った。形成した
沈澱物を吸引ろ過し、ろ液を蒸発乾燥し、残さを酢酸エ
チルで溶解した。中性水で洗浄後、抽出物を乾燥し、単
離して、褐色油状物１８．３ｇを得、これをシリカカラ
ムで精製した加えた。酢酸エチルによる溶離によって褐
色油状物４，５９を得、これは固化した。
こうして、ｌ−イソプロピル−２−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）イミダゾールを収率１６％で得た。
純度９９，９％（高速液体クロマトグラフィー）ＭＰ８
４−８６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン　ｌ／２） 上記と同様の方法を用いて、ｌ−ベンジル−２−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）イミダゾールをベージュ
色固体の形で得た。
ＭＰ７４．５℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン　ｌ／５月
−イソブロビル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）イミダゾール ３０ｍＱの無水Ｎ、Ｎ−ジメチメチルムアミド中に、窒
素ふんい気下で、５０％−水素化ナトリウムの油状混合
物２．４ｇ（４８Ｘ　１０−３モル）をけんだくし、２
−メルカプトエタノール１．８酎（２゜４Ｘ１０−’モ
ル）および５ｍ１２のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを
加えた。室温で１時間撹拌し、３゜８５９（１１，７Ｘ
１０−’モル）の１−イソプロピル−２−（４−メトキ
シベンゼンスルホニル）イミダゾールおよび２０祿のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。媒質はその後１
時間で１４０℃に熱し、冷やして、２００ｉ１２の氷水
に注いだ。生成した褐色沈澱物はろ過によって除去し、
ろ液は濃塩酸を加えることによって酸性にした。媒質は
その後、炭酸水素ナトリウムで処理して中和し、ろ液は
乾燥蒸発させた。褐色残留固体はジクロロメタン／メタ
ノール　４／１混合物で採取し、不溶物を除去するため
に吸引ろ過した。ろ液は濃縮して、褐色油状物を４．７
５ｇ得た。
こうして、２．３９の１−イソプロピル−２−（４−ヒ
ドロキシベンゼンスルホニル）イミダゾールを酢酸エチ
ルを溶剤として用いたシリカカラムで精製後、僅かにベ
ージュ色がかった固体の形で得た。収率７４．２％ 純度９８．３％（高圧液体クロマトグラフィー）ＭＰ１
５２−１５３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ／１） 上記と同様の方法で１−ベンジル−２−（４−ヒドロキ
シベンゼンスルホニル）イミダゾールを白色固体の形で
得た。
収率５６．４％ 純度９８．３％（高圧液体クロマトグラフィー）ＭＰ１
６１−１６２℃（酢酸エチル／メタノール／ｎ−ヘキサ
ン　１／１） ｃ）２−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル
＝Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェニル）アミノコ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイミダゾール　
ジ塩酸塩 ２３戚のジメチルスルホキシド中で、２．３９（８，６
ｘｌＯ−’モル）の１−イソプロピル−２−（４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル）イミダゾール、３．４５９
（９，５ｘ　１０−３モル）の１−クロロ−３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロパン酸性しゆう酸塩および３９Ｃ２１゜５
ｘｌＯ−３モル）の炭酸カリウムを１５時間室温で撹拌
した。媒質はその後、６０℃で５時間加熱し、１００ｏ
２の水に注ぎ、各々５０ｍＱの酢酸エチルの３分画で抽
出した。
抽出物を集め、各々５０Ｈの水の３分画で洗浄し、３．
４５ｇの褐色油状物を得た。この油状物を、溶剤として
酢酸エチル／メタノール　７５／２５混合物を用いたシ
リカカラムにより精製し、２゜４９の油状物を製造した
。気体塩酸を加えることによってメタノール中に二塩酸
塩が製造された。
メタノールを蒸発させ、残留物を乾燥エチルエーテルに
採取し、ろ過した。
こうして、２．０５９の１−イソプロピル−２−［４−
（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−
フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホ
ニルコイミダゾール　ジ塩酸塩が白色固体の形で得られ
た。
収率４１．４％ 純度９８．４％ ＭＰ９０℃ 上記と同様の方法を用いて、 ！−ベンジルー２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピ
ルオキシ）ベンゼンスルホニルコイミダゾール酸性しゅ
う酸塩（ＳＲ３３７７６ＡＸ実施例３２）を白色固体と
して得た。
収率４９．２１％ ＭＰ１３０．５°Ｃ（酢酸エチル／メタノール）実施例
３３ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］−１，５−ジフェニル−イミダゾール
酸性しゅう酸塩の製造 ａ）４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，
５−ジフェニル−イミダゾール 室温で撹拌しながら、２．１９（０，０ｆモル）の（４
−メトキシ−ベンゼン）スルホニルメチルイソシアニド
、２．１９ＣＯ，０１モル）のＮ−フェニルベンズイミ
ドイルクロリドおよび２５ｍ（ｌのジメトキシエタンの
溶液を窒素ふんいき気下に一滴づつ、０．４９（０，０
１モル）の６０％水素化ナトリウムおよび２５ｍＱのジ
メチルスルホキシドの懸濁液に加えた。
こうして、０．７７４９の４−（４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−１，５−ジフェニル−イミダゾールが
収率２０％で得られた。
ＭＰ　１５７℃ ｂ）４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１
，５−ジフェニル−イミダゾール ０．２８７９（３，７ｘｌ　Ｏ−’モル）の２−メルカ
プト−エタノールおよび５酎のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドの溶液に、撹拌下、０．３４５９０’）６０％水
素化ナトリウムを少量づつ加えた。撹拌を室温で０．２
５時間行った後、０．７７４ｇの４−（４−メトキシ−
ベンゼンスルホニル）−１゜５−ジフェニル−イミダゾ
ールおよび５ｘ（２のＮ。
Ｎ−ジメチルフォルムアミドを加えた。反応器を１４０
℃で油浴中で１時間加熱して、媒質を冷やし、３０Ｈの
氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ５の酸性にした。生成した沈
澱物を吸引ろ過し、水で洗浄し、５＋ｕＨｇ下で、５酸
化りんで乾燥した。得られた固をは酢酸エチルで洗浄し
た。
こうして、０．６１７９の４−（４−ヒドロキシ−ベン
ゼンスルホニル）−１，５−ジフェニル−イミダゾール
が収率９１％で製造された。
ＭＰ３００°Ｃ ｃ）４　　［４（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニル］−１，５−ジフェニル−イミダゾ
ール酸性しゅう酸塩 ０．６０９（１，６ｘｌＯ〜３モル）の４−（４−ヒド
ロキシ−ベンゼンスルホニル）−１，５−ジフェニル−
イミダゾールおよび１７ｉＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドに０．７３０ｇ（５，２８ｘｌＯ−３モル）の粉
砕無水炭酸カリウムを加えた。媒質を室温で０．５時間
撹拌した。次いで、０．５７８ｇ（１，６ｘｌ　Ｏ−３
モル）の１−クロロ−３−［Ｎ−メメチーＮ−（３，４
−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロパン酸性
しゆう酸塩を加え、反応器を１５０°Ｃで油浴で０．７
５時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、生成し
た沈澱物を吸引ろ過した。油状物に変換した固体を、溶
剤としメタノールを用いてシリカカラムでクロマトグラ
フィーにかけた。このようにして得た非結晶生成物（Ｍ
Ｐ＜５０℃）はしゅう酸のエーテル溶液を用いてエチル
エーテル／酢酸エチル混合物中で、しゅう酸塩に変換し
た。
こうして、４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ｝ベンゼンスルホニル］−１，５−ジフェニル−イ
ミダゾール酸性しゅう酸塩を得た。
ＭＰ　１６２℃（イソプロパツール／エタノール／メタ
ノール） 実施例３４ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル−５−フェニル−チアゾール酸性しゅう
酸塩（ＳＲ３３７９１Ａ）の製造。
ａ）４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フ
ェニル−チアゾール。
２１０＋σのＬ−ブタノール中６．３９（０，０３モル
）の（４−メトキシベンゼン）スルホニルメチルイソシ
アニドおよび３．２９（０，０１５モル）のＳ−（チオ
ベンゾイル）チオグリコール酸に、１９°Ｃで５分、２
．６ｇ（０，０４６モル）の粉砕した水酸化カリウムを
加えた。次いで、室温で撹はんを５゜５時間維持した。
その後、ｔ−ブタノールを真空上濃縮し、塩化ナトリウ
ム飽和溶液を残留物に加えた。媒質をジクロロメタン／
ジエチルエーテル混合物で抽出し、洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、残留物を、溶離
剤としてジクロロエタンを用いたシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製した。
こうして、２．２９の４−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）−５−フヱニルーチアゾールが黄色固体形態で
得られた。
収率４４％。ＭＰ　Ｉ　３０℃（メタノール）。
ｂ）４〜（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−５−
フェニル−チアゾール。
３３ｉＱの氷酢酸および３３ｆｆＩ２の４７％臭化水素
酸の混合物中ｔ、１ｇ（３，３ｘ　ｌ　Ｏ−３モル）の
４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フェニ
ル−チアゾールから成る混合物を３５時間還流下加熱し
た。媒質を真空上濃縮乾固し、残留物に水、次いで重炭
酸ナトリウムを加えた。形成された灰色沈澱を吸引ろ過
し、ジクロロエタンに吸収させた。フェノール誘導体を
０．０１モルの水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、酢酸
を用いて酸性化することにより再生した。
こうして、０．７９の４−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）−５−フェニル−チアゾールが収率６６％で
得られた。
ＭＰ　１９５℃。
ｃ）４−［４”（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−−
ジメトキンーβ−フヱネチル）アミノコプロピルオキシ
）ベンゼンスルホニル］−５−フェニル−チアゾール酸
性しゅう酸塩。
０．７５ｇ（２，４ｘｌＯ−３モル）の４−（４−ヒド
ロキンベンゼンスルホニル）−５−フェニル−チアゾー
ルおよび２５ｘρのＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
から成る溶液に、１．１ｇ（７，９ｘｌＯ−３モル）の
粉砕した無水炭酸カリウムを加えた。
媒質を０．５時間室温で撹はんし、０．８６７ｇ（２゜
４Ｘ１０−３モル）の１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコ
プロパン酸性しゅう酸塩を加えた。反応混合物を０．７
５時間１０５℃で加熱し、冷却し、氷水に注いだ。エチ
ルエーテルで抽出後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
真空上濃縮乾固後、溶離剤としてエタノールを用いて油
状残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに掛けた。
フラクションを集め、濃縮乾固により生成した油状生成
物を乾燥エチルエーテル／酢酸エチル混合物に吸収させ
た。次いで、エチルエーテル中しゅう酸を加えることに
より、酸性しゅう酸塩が形成された。
こうして、メタノールから再結晶化後、０．８９の４−
［４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼン
スルホニル］−５−フェニル−チアゾール酸性しゅう酸
塩が得られた（収率７３％）。
ＭＰ１６１．８℃。
実施例３５ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル〜Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］−５−イソプロピル−ピラゾール酸性
しゅう酸塩（ＳＲ３３８０１Ａ）の製造。
ａ）Ｉ−イソブチロイル−１−（４−１シルオキシ−ベ
ンゼンスルホニル）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノーエ
テン。
９．９９（０，０２５モル）の１−（４−）シルオキシ
−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−ブタノン（
ＭＰ１５６−１５７℃）、７．５ｇ（０，０６２５モル
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
および５０ｘρのトルエンから成る溶液を１８８時間還
流下加熱た。反応後、媒質を濃縮乾固し、残留物を５０
ｍ（ｌのシクロヘキサンと一諸に１．５時間撹はんした
。媒質を吸引ろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、得られ
た生成物を２３肩ρのメタノールから再結晶化した。
こうして、５．２ｇの１−イソブチロイル−１−（４−
トシルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノーエテンが結晶形態で得られた。
収率６５．５％。純度９２．０１％（高圧液体クロマト
グラフィー）。ＭＰ１１５−１１６℃。
ｂ）４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）＝５
−イソプロピル−ピラゾール。
２５ｘρのメタノールおよび７Ｈの水中４．５９（０，
０１モル）の１−イソブチロイル−！−（４−トシルオ
キシ−ベンゼンスルホニル）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノーエテンおよび１６ｘρ（０，２モル）のヒドラジ
ン水和物を含む溶液を１時間還流下加熱した。反応後、
媒質を濃縮乾固し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカ溶離クロマトグラフィーにより精製した
。次いで、こうして得られた油状物ｌｏｏｍ（の水から
結晶化し、再び水から再結晶化した。
こうして、０．９９の４−（４−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホニル）−５−イソプロピル−ピラゾールが収率３
３．７％で得られた。
純度９８％（高速液体クロマトグラフィー）。ＭＰ１７
７−１７９℃。
ｃ）４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルコー５−イソプロピル−ピラゾール
酸性しゅう酸塩。
０．０１モルの４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホ
ニル）−５−イソプロピル−ピラゾール、０．０１モル
の１−クロロ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシ−β−フェネチル）アミノコプロパン、４０ｔｔ
ｔＱのジメチルスルホキシドおよび０．０２８モルの細
かく粉砕した無水炭酸カリウムから成る混合物を室温で
３日間撹はんした。反応後、媒質を１００ｍ１２の水お
よび１００ｇの水から成る混合物に注いだ。各々ｌｏｏ
ｍ１２のイソプロピルエーテル３フラクシヨンで抽出後
、有機層を５０順の水で洗浄した。次いで、油状残留物
を、溶離剤としてアセトンを用い、ジエチルアミンで中
和したシリカ溶離クロマトグラフィーにより精製した。
次いで、しゅう酸のエーテル性溶液を用いてプロピルエ
ーテル中、酸性しゅう酸塩が形成された。
こうして、４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］−５−イソプロピル−ピラ
ゾール酸性しゅう酸塩が得られた。
実施例３６ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β〜フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］−５−イソプロピル−イソオキサゾー
ルの製造。
ａ）１−イソブチロイル−１−（４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノーエテン
。
実施例３５に記載された方法に従い、この化合物は１−
（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−
２−ブタノン（ＭＰ４８−４９．５０Ｃ）から得られた
。
収率８０．９％。
ＭＰＩ）６３−６６℃ ２）６６−７１０Ｃ ｂ）５−イソプロピル−４−（４−メトキン−ベンゼン
スルホニル）イソキサゾール。
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノーエテン１２．４５Ｌｉ（０，０４
モル）、無水酢酸ナトリウム３．３２９ＣＤ。
０４モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．８ｇ（０，
０４モル）、メタノール１６０ｍ１２および水８０１１
ｇから成る混合物を室温で２２時間撹拌した。反応後、
媒質を２００ｍ１ｉｊの水に注ぎ、混合物を０゜５時間
１０℃で撹拌した。生成物を吸引ろ過し水で洗浄し室温
で真空上乾燥させた。
こうして、５−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベ
ンゼンスルホニル）イソキサゾール７゜１９を６３％の
収率で得られた。
ＭＰ６２−６３．５℃ ｃ）５−イソプロピル−４−（４−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−イソキサゾール。
５−イソプロピル−４−（４−メトキシ−ベンゼンスル
ホニル）イソキサゾール１６．７ｇ（０゜０６モル）、
塩化アルミニウム３２９（０，２４モル）およびジクロ
ロエタン４００ｉＱから成る混合物を６時間還流下加熱
した。反応後、媒質を冷却し５１０ｇの氷および５００
ｍ１２に注いだ。混合物を０．５時間撹拌しデカントし
中和するまで洗浄し真空下蒸発させた。残渣を４００蛙
のエタノールに溶かし、活性炭６ｇで脱色させ、ろ過お
よび蒸発させた。生成物を溶離剤としてイソプロピルエ
ーテルを用い溶離クロマトグラフィーで精製した。
こうして、５５ｄのトルエンで再結晶化した後、５−イ
ソプロピル−４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニ
ル）−イソキサゾール８．６９が得られた。
収率５３．６％。
ＭＰ１２９−１３１’Ｃ０ ｄ）４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニル］−５−イソプロピル−イソキサゾ
ール。
実施例３．５に記載された方法に従いこの化合物が得ら
れた。
実施例３７ ４−［４−（３−［Ｎ−メチル〜Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニルコー５−イソプロピル−３−フェニル−
イソキサゾールの製造。
ａ）５−イソプロピル−３−フェニル−４−（４−トシ
ルオキシ−ベンゼンスルホニル）−イソキサゾール。
１５順のメタノール中０．２３９（０，０１グラム原子
）のナトリウムを含む溶液に、小分量ずつ３゜９５９（
０，０１モル）の１−（４−トシルオキシ−ベンゼンス
ルホニル）−３−メチル−２−ブタノンを１０℃の温度
に維持しながら加えた。同温度で、１５ｘ（のメタノー
ル中１．５５９（ｏ、ｏ　１モル）のベンゾヒドロキサ
ム酸塩化物を２０分で滴下した。混合物をさらにｌＯｏ
Ｃで１時間撹はんし、次いで４時間撹はんしながら温度
を２０℃に高めた。
媒質を濃縮乾固し、残留物を吸引ろ過し、水で洗浄した
。こうして得・られた粗生成物を約１８０ｍｆ２のエタ
ノールから再結晶化し、次いで溶離剤としてクロロホル
ムを用いたシリカ溶離クロマトグラフィーにより精製し
た。
こうして、２．６５Ｌｉの５−イソプロピル−３−フェ
ニル−４−（４−トシルオキシ−ベンゼンスルホニル）
−イソキサゾールが収率５３．２％で得られた。
純度３８．４％（高速液体クロマトグラフィー）。
ＭＰ１４７．．５−１４９℃。
ｂ）４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５
−イソプロピル−３−フェニル−イソキサゾール。
２０ｍＱのイソプロパツールおよび１０ｍ（の水に２．
５ｙ（０，００５モル）の５−イソプロピル−３−フェ
ニル−４−（４−トシルオキシ−ベンゼンスルホニル）
−イソキサゾールおよび０．８ｇ（０゜０２モル）の水
酸化ナトリウムを含む混合物を２゜５時間還流加熱した
。反応後、混合物を放冷し、５０ｍσの水で希釈し、濃
塩酸で酸性化した。こうして得られた生成物を吸引ろ過
し、水で洗浄すると、１．４９の所望の化合物が得られ
、溶離剤としてクロロホルムを用いたシリカ溶離クロマ
トグラフィーによりこれを精製した。
こうして、１．１２９の４−（４−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−イ
ソキサゾールが収率６５．９％で得られた。
ＭＰ１７３−１７４．５℃。
ｃ）４−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルコー５−イソプロピル＝３−フェニ
ル−イソキサゾール。
実施例３５に記載された方法に従い、この化合物が得ら
れた。
酸性しゅう酸塩のＭＰ１５８．３℃（メタノール）。
実施例３８ ２−　［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル、オキシ）
ベンゼンスルホネートナフタレン酸性しゆう酸塩Ｃ８Ｒ
３３７３２Ａ）の製造。
ａ）２−ベンゼンスルホネート−ナフタレン。
５１０ｍＱの２５％炭酸カリウム水溶液を、６００吋の
アセトン中６０９（０，２６４モル）の２−ナフタレン
スルホニルクロリドおよび０．２６４モルのフェノール
から成る混合物に加えた。沈澱が形成された。媒質を室
温で約１５時間撹はんし、次いでろ過した。まず１％水
酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄後、媒質を乾燥し
、メタノールから再結晶化した。
こうして、２−ベンゼンスルホネート−ナフタレンが収
率８４％で得られた。
ＭＰ９８℃。
ｂ）２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）ナフ
タレン。
７０村のニトロベンゼンおよび２当量の塩化アルミニウ
ムに、２０ｇの２−ベンゼンスルホネートナフタレンを
加えた。混合物を約２．５時間１２０−１４０℃に加熱
すると、黒色になった。次いで、塩酸／水混合物を用い
て媒質を分解した。
傾斜後、乾燥した有機層を、ジクロロメタン／ヘプタン
５１５混合物を用いたシリカカラムで精製した。ニトロ
ベンゼンを除去し、生成物をジクロロメタン／ヘプタン
　７ｙ３混合物で溶離した。
こうして得られた油状化合物をエチルエーテルで磨砕し
、結晶化し、ろ過した。
こうして、２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル
）ナフタレンが得られた。
ＭＰ　１７０℃。
ｃ）２−［４（３［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロビルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］ナフタレン酸性しゅう酸塩。
５πａのジメチルスルホキシド中１．４９の２−（４−
ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ナフタレン、５当
量の炭酸カリウムおよび１．５当量の１−クロロ−３−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネ
チル）アミノコプロパン酸性しゅう酸塩から成る混合物
を１５時間３０−３５℃の水浴において加熱した。その
後、１０ｚρの水を加え、媒質をジクロロメタンで抽出
し、傾斜により除去した。有機層を乾燥し、溶離剤とし
て最初はジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタ
ノール９８／２混合物を用いたシリカカラムにより精製
した。
こうして、２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，
４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］ナフタレンが収率７５愛で
得られた。
ＭＰ１６４°Ｃ（エタノール）。
実施例３９ １−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベン
ゼンスルホニルコシクロヘキセン酸性しゅう酸塩（ＳＲ
３３７６７Ａ） ａ）２−ヨウドー１−（４−）シルオキシベンゼンスル
ホニル）シクロヘキセン。
スルホニルヨウシトによりスルホニルクロリドの変換お
よび４０℃４時間の加熱を除き、実施例２２　ａ）に記
載された方法に従いこの化合物が得られた。
収率４０％。
ＭＰ　Ｉ　Ｏ９℃。
ｂ）ｌ−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）シク
ロヘキセン。
実施例２２　ｂ）に記載された方法に従い、この化合物
が得られた。
収率８０％。
ＭＰＩＩＯ℃。
ｃ）１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）シクロ
ヘキセン。
実施例２２　ｃ）に記載された方法に従い、この化合物
が得られた。
ＭＰ　１２０°Ｃ。
ｄ）ｌ−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジ
メトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）
ベンゼンスルホニルコシクロヘキセン酸性しゆう酸塩。
収率６５％。
ＭＰ　１７４℃。
実施例４０ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドールへミし
ゅう酸塩（ＳＲ３３７３８Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−３−（４−メトキシ−ベンゼン
スルホニル）インドール。
１．４１（５ｘ　ｌ　Ｏ−’モル）の２−イソプロピル
−３−（４−メトキシフェニルチオ）インドール（よう
素の存在下、２−イソプロピルインドールお上び４−メ
トキシチオフェノールから製造）および２５ｍＱのジク
ロロメタンから成る溶液を撹はんし、約−５℃に冷却し
た。その後、２５ｘ（！のジクロロメタン中２．６９（
１５ｘ　１０−３モル）の３−クロロ過安息香酸を滴下
した。次いで、温度を室温に戻し、撹はんを２時間維持
した。反応生成物を希水酸化ナトリウム溶液、次いで水
で２回洗浄した。
媒質を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を濃
縮した。
こうして、トルエンから再結晶化後、１．３２の２−イ
ソプロピル−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル
）インドールが得られた。
ＭＰ　１７８℃。
上記と同じ手順に従い、３−イソプロピル−２−（４−
メトキシ−ベンゼンスルホニル）インドールが製造され
た。
収率９０％。ＭＰ１２４℃。
ｂ）２−イソプロピル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルホニル）インドール。
３Ｊ９（ｏ、ｏ　ｔモル）の２−イソプロピル−３−（
４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）インドールおよび
２０ｍＱ、のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む溶液
に、ＬＯｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．０
２４モルの５０％水素化ナトリウム懸濁液および０．０
１２モルの２−メルカプトエタノールを含む溶液を加え
た。媒質を４時間１３５℃に加熱し、冷却した。その後
、０．０１６モルの水素化ナトリウムおよびｏ、ｏ　ｏ
　ｓモルの２−メルカプト−エタノールの溶液を再び加
え、混合物を再び３時間・１３５℃に加熱した。次いで
反応媒質を５０ｍＱの水に吸収させ、酸性化し、エチル
エーテルで抽出し、シリカクロマトグラフィーにより精
製した。
こうして、３．６９の２−イソプロピル−３−（４−ヒ
ドロキシ−ベンゼンスルホニル）インドールが油状形態
で得られ、この生成物をエタノール／水混合物から結晶
化した。
収率８２％。ＭＰ　１５２℃。
上記と同じ手順を用いて、３−イソプロピル−２−（４
−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）インドールが製造
された。
収率４６．９％。ＭＰ約７２℃。
ｃ）２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メゾル
ーＮ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドールへ
ミしゅう酸塩。
この化合物は実施例１に従い得られた。
収率５０％。
ＭＰ約１１５６Ｃ（イソプロパツール／酢酸エチル）。
上記と同じ方法に従い、次の化合物が製造された。
化合物 ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プ
ロピルオキン）ベンゼンスルホニルコインドールへミし
ゆう酸塩（ＳＲ３３７３７ＡＸ実施例４１）［２−イソ
プロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）イン
ドールから］ＭＰ１３４℃（イソプロパツール／エチル
エーテル）。
３−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドールへミし
ゅう酸塩（ＳＲ３３８０７ＡＸ実施例４２） 収率４２．２％ ＭＰ約１０５℃。
実施例４３ １−メチル−２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，，４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイ
ンドール（ＳＲ３３７４１）の製造。
８月−メデル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル）インドール。
６．６９（０，０２モル）の２−イソプロピル−３−（
４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）インドールおよび
３０ｙ、Ｑのへキサメチルホスホトリアミドを含む溶液
を約θ℃に冷却し、１ｇ（０，０２２モル）の５５％水
素化ナトリウム懸濁液を小分量ずつ加えた。水素放出が
終了後、２．８ｇ（０，０２モル）のヨウ化メチルを導
入した。室温で撹はんを１２時間維持し、媒質を水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出した。エーテル相を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いでエ
ーテルを蒸発させた。
こうして、イソプロパツール／ヘキサン　ｌ／ｌから再
結晶化後５．４ｇの１−メチル−２−イソプロピル−３
−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）インドールが
得られた。
収率７８．７％。ＭＰ　１２５℃。
上記と同じ手順を用いて、１−メチル−３−イソブロピ
ル−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）インド
ールが製造された。
収率８５％。ＭＰ　１２５°Ｃ（ヘキサン／イソプロパ
ノフル９／ｌ）。
ｂ）１−メチル−２−イソプロピル−３−（４−ヒドロ
キシ−ベンゼンスルホニル）インドール。
この化合物は実施例４０ｂ）に従い製造された。
収率８７％。ＭＰ　２０２℃。
上記と同じ手順を用いて、ｌ−メチル−３−イソプロピ
ル−２−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）イン
ドールが製造された。
収率４５，９％。ＭＰ約１８５°Ｃ（ジクロロエタン／
酢酸エチル９／ｌ）。
ｃ）１−メチル−２−イソプロピル−３−［４−（３−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネ
チル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコ
インドール。
この化合物は、実施例４０Ｃ）に従い得られた。
収率７５％。ＭＰ約９６℃（イソプロパツール／ジイソ
プロピルエーテル　４／６）。
上記と同じ手順を用いて、次の化合物を得た。
化合物 ｌ−メチル−２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイン
ドール酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３７ｅ　８　Ａ）（実施
例４４） 収率６２％。
ＭＰ約１０５°Ｃ（イソプロパツール）。
ｌ−メチル−３−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（’３．４−ジメトキシーβ−フェネチ
ル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイ
ンドール酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３８０５ＡＸ実施例４
５） 収率６０．８％。
ＭＰ約９４℃（酢酸エチル／イソプロパツール／ジイソ
プロピルエーテル）。
実施例４６ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］ｔ
７”ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドール酸
性しゅう酸塩（ＳＲ３３７１８Ａ）の製造。
ａ）２−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸ナトリウム
。
２７０ｚＱのトルエンに３６．５ｇ（０，２６８モル）
の２−イソプロピル−フェノール、４０ｇ（０，２６８
モル）のＮ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドお
よび３．１ｇ（０，０１３モル）のトリエチルベンジル
アンモニウムクロリドを含む溶液に、１５℃で２７ｇ（
０，６７モル）の水酸化ナトリウムおよび１３０ｍ１Ｊ
の水を含む溶液を加えた。この温度で撹はんを２時間続
けた。次いで、有機フラクションを水で洗浄し、トルエ
ンを蒸発させた。こうして得られた油状残留物を減圧蒸
留（１３８−１４０℃、０　、５　＋ｕＨ９）により精
製すると、３４ｇの２−イソプロピル・０−フエニルジ
メチルチオカルバメートが得られた。次いで、３００℃
で３時間加熱することにより、この生成物を転位反応に
付した。次いで、こうして得られた粗２−イソプロピル
・Ｓ−フェニルチオカルバメートを６００奸の蟻酸に吸
収させた。次いで、こうして得られた溶液に１５℃の温
度で、２２５Ｒσの３０％過酸化水素を加えた。撹はん
を約１２時間維持した。
次いで、蟻酸を減圧蒸留し、油状残留物を水に吸収させ
、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝９とした。水を除去
し、残留物を２００ＩＩＩρの沸騰水から再結晶化した
。塩化ナトリウムを加えることにより、結晶化を完全に
し、形成した沈澱を６０℃で真空乾燥した。
こうして、２４．６９の２−イソプロピル−ベンゼンス
ルホン酸ナトリウムが得られた。
収率７０．７％。
上記と同じ手順に従い、２−エチル−ベンゼンスルホン
酸ナトリウムが２−エチル・０−フエニルジメチルチオ
カルバメートから製造された（収率ｌＯＯ％ＸＢＰ１３
０−１３２℃、ｌ關Ｈ９）。
ｂ）２−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−ベンゼン。
１１０ｒｆｆのメタンスルホン酸およびｌ１９のりん酸
無水物から成る混合物を約８０℃に加熱して無水物を完
全に溶解さけた。室温に冷却後、９゜５９（０，０４２
５モル）の２−イソプロピル−ベンゼンスルホン酸ナト
リウムおよび４．６９（０，０４２５モル）のアニソー
ルを加えた。媒質を２時間８０℃に加熱し、室温に冷却
し、氷に注いだ。エチルエーテルで抽出後、エーテル性
フラクションを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過した。エーテルを除去すると、９．８ｇの粗生
成物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィー
（溶媒ニジクロロエタン）により精製した。
こうして、ヘプタン／イソプロパツール９５１５から再
結晶化後、２−イソプロピル−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−ベンゼンが得られた。
収率４２．２％。ＭＰ１００℃。
上記と同じ手順を用いて、２−エチル−！−（４−メト
キシ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンが得られた。
収率６６．６％。ＭＰ７１℃。
ｃ）２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−ベンゼン。
４．２９（０，０１４５モル）の２−イソプロピル−１
−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンお
よび４２ｇのピリジン塩酸塩の混合物を０．５時間２２
０℃に加熱した。冷却後、媒質を水に吸収させ、ジクロ
ロエタンで抽出した。次いで、ジクロロエタン溶液を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次
いで、溶媒を真空下除去して得られた生成物を、酢酸エ
チル／ヘプタン２／８混合物から再結晶化した。
こうして、３．２９の２−イソプロピル−１−（４−ヒ
ドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンが収率８０
％で得られた。
ＭＰ　＋　６０℃。
同じ手順を用いて、２−エチル−１−（４−ヒドロキシ
−ベンゼンスルホニル）−ベンゼンが収率８３％で製造
された。
ＭＰ　１５８℃（ヘプタン／イソプロパツール　９５１
５）。
ｄ）２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゼン酸性
しゅう酸塩。
実施例５ｂ）と同じ方法に従い、この化合物が得られた
。
収率７９％。ＭＰ　１２０℃。
上記と同じ手順を用いて、下記化合物が製造された。
２−エチル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニルコベンゼン酸性しゆう酸塩
（ＳＲ３３７３５Ａ）（実施例４７）。
収率７７．８％。ＭＰ　１７５６Ｃ（イソプロパツール
）。
実施例４８ ５−（２−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−［４
−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β
−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホニル］−４、５、６、７−チトラヒドローチエノ［３
，２−ｃ］ピリジンしゅう酸塩（ＳＲ３３７８５Ａ）の
製造。
ａ）５−（２−クロロ−ベンジル）−２−エチル＝３−
（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−４゜５．６
．７−チトラヒドローチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン。
１３．５９（０，０４６モル）の５−（２−クロロ−ベ
ンジル）−２−エチル−４，５，６，７−チトラヒドロ
ーチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよび２９．４９（０
，０４７モル）のベンジルオキシ−ベンゼンスルホン酸
ナトリウムの混合物を２００πｅの無水メタンスルホン
酸に２０９の五酸化燐を含む溶液と一緒に１６時間６０
℃で加熱した。媒質を冷却し、水を加えた。その後、水
酸化ナトリウムを加えることにより混合物を中和してｐ
Ｈ＝７とした。ジクロロエタンで抽出後、ジクロロエタ
ンフラクションを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過した。ジクロロエタンを留出し、油状残留物
（２５９）を３００ｉ１２のエタノールに溶かした。そ
の後、２０ｘＱの３０％水酸化ナトリウムを加え、媒質
を８０℃で４時間加熱した。エタノールを除去し、残留
物を水に吸収させた。媒質を活性炭で処理し、ろ過し、
酢酸で中和した。ろ退役、生成物を水によりフィルター
で洗浄し、６０℃で真空乾燥して１２．５９の生成物を
得、これを溶離剤としてジクロロエタン／酢酸エチル８
／２を用いてシリカカラムにより精製した。
こうして、９．１９の５−（２−クロロ−ベンジル）−
２−エチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ［３，２
−ｃ］コピリジン得られた。
収率４５．３％。ＭＰ　１７６６Ｃ（ヘキサン／イソプ
ロパツール　７／３）。
ｂ）５−（２−クロロ−ベンジル）−２−エチル−３−
［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼン
スルホニル］−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ
［３、２−ｃコピリジンしゆう酸塩。
０．００３１モルの５−（２−クロロ−ベンジル）−２
−エチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル
）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ［３，２−
ｃ］コピリジンよび２ｇの粉砕した無水炭酸カリウムの
混合物を２０πＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で
０．５時間位はんした。その後、０．００３１モルの１
−クロロ−３（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパンを加え
た。媒質を０．５時間１００℃に加熱し、冷却し、水に
注ぎ、エチルエーテルで抽出した。エーテルフラクショ
ンを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し
た。次いで、エーテルを除去し、得られた油状物をシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤
エタノール）、ｌ、３ｇの塩基（６１゜９％）が得られ
た。次いで、乾燥エチルエーテル中に形成されたしゅう
酸塩を酢酸エチル／イソプロパツール／ジイソプロピル
エーテルから再結晶化した。
こうして、５−（２−クロロ−ベンジル）−２−エチル
−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−ジメ
トキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベ
ンゼンスルホニル］−４，５，６，７−チトラヒドロー
チエノ［３，２−ｃ］コピリジンゆう酸塩が得られた。
ＭＰＩＩＯ℃。
実施例４９から５３ 適当なの生成物から始めるほかは上記に記載された手順
に従い、次の化合物を製造した。
実施例４９ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−（３゜４−
ジクロロ−ベンジル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼ
ンスルホニル］ベンゾフラン酸性しゆう酸塩。
ＭＰ１９８−１９９℃（メタノール）。
実施例５０ ２−イソプロピル−３−［４−（３，４−ジクロロ−β
−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホニル］ベンゾフラン酸性しゆう酸塩。
ＭＰ２０３−２０４°Ｃ（メタノール）。
実施例５１ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−［３−（ｌ
、３−ペンゾジオキソラニル）］−］β−エチル］アミ
ノ］プロピルオキシベンゼンスルホニル］ベンゼン酸性
しゅう酸塩。
ＭＰ１６４℃（無水エタノール）。
実施例５２ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニルコベンゼン酸性しゅう酸塩
。
ＭＰ　１６８℃（無水エタノール）。
実施例５３ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］−１−メチル−４
，５−ジヒドロ−ピロール酸性しゅう酸塩。
ＭＰｌｏｏ−１０２℃（酢酸エチル／メタノール）。
実施例５４ 公知製薬技術により１．下記成分を含有するカプセルが
製造された。
この発明の化合物　　　　　　　　　１００．０澱粉類
　　　　　　　　　　　　　　　　９９．５コロイド状
シリカ　　　　　　　　　　　０，５２００．０

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、 Ｂは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−基を表し、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、各々水素
    、メチルもしくはエチル基またはハロゲンを示し、 Ａは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状
    アルキレン基またはヒドロキシが所望によりＣ＿１−Ｃ
    ＿４の低級アルキル基により置換されていてもよい２−
    ヒドロキシプロピレン基を示し、Ｒ＿３は、水素または
    Ｃ＿１−Ｃ＿６のアルキル基を示し、 Ｒ＿４は、ピリジル、フェニル、２，３−メチレンジオ
    キシフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフェニル
    基を示すか、同一または異なって、ハロゲン原子、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはＣ＿１−Ｃ＿４の
    低級アルコキシ基から選ばれた１つもしくはそれ以上の
    置換基で置換されたフェニル基、Ａｌｋは、単結合また
    は１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アル
    キレン基を示し、Ｃｙは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）または▲数式
    、化学式、表等があります▼（Ｅ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）または▲数式
    、化学式、表等があります▼（Ｇ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） で示される基を表し、 Ｒは、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル基、Ｃ＿３−Ｃ
    ＿８のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基
    （所望により、同一または異なって、ハロゲン原子およ
    びＣ＿１−Ｃ＿４の低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４の低
    級アルコキシまたはニトロ基から選択され得る１個また
    はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、 Ｒ＿５およびＲ＿６は、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって、 −５〜１０個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に
    関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望に
    より芳香族でもよいモノ−もしくはジ−環状炭素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、▲数
    式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿１は水素もし
    くはＣ＿１−Ｃ＿４の低級アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、ハロゲノベンジル基を示す）；ＯおよびＮ；Ｏおよ
    び▲数式、化学式、表等があります▼；ＳおよびＮ；Ｓ
    および▲数式、化学式、表等があります▼；ＮおよびＮ
    ；および▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ
    、複素環基においてメチン基に関してα位が所望により
    Ｒ基により置換されていてもよく、また所望によりＣ＿
    １−Ｃ＿４の低級アルキルおよびフェニル基から選ばれ
    た１個または２個の基により置換されていてもよく、所
    望により芳香族でもよい５員複素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、▲数
    式、化学式、表等があります▼；ＯおよびＮ；Ｏおよび
    ▲数式、化学式、表等があります▼ ；ＳおよびＮ；Ｓおよび▲数式、化学式、表等がありま
    す▼；ＮおよびＮ；Ｎおよび▲数式、化学式、表等があ
    ります▼から選ばれ、複素環基においてメチン基に関し
    てα位が所望によりＲ基により置換されていてもよく、
    所望により芳香族でもよい６員〜１０員モノ−もしくは
    ジ−環状複素環基を形成し、 Ｒ＿７およびＲ＿８は、同一または異なって、各々水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル基
    を表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒
    になって、所望により芳香族でもよい６員炭素環を表し
    、 Ｒ＿９は酸素または硫黄を表し、 Ｒ＿１＿０は、酸素、硫黄または基▲数式、化学式、表
    等があります▼を表し、Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３は
    、同一または異なって、各々水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４の低
    級アルキル基またはベンゾイル基を表すが、 ただし、Ｃｙは１−インドリジニル基を表さないものと
    する］ で示されるアミノアルコキシフェニル誘導体並びにその
    Ｎ−オキシド誘導体およびその医薬的に許容し得る塩。
  2. （２）Ｃｙが、フェニル、シクロヘキセニル、インデニ
    ル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジヒドロ
    ピリジル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ジヒド
    ロチエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル
    、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベ
    ンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンゾイ
    ソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナ
    ゾリニル、インドリジン−３−イル、チエノピリジル、
    テトラヒドロチエノピリジル、ピロロピリジル、ピラゾ
    ロピリジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル、
    ジヒドロフラノニル、イミダゾリノニルまたはクロモニ
    ルを表す、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘
    導体。
  3. （３）Ｂが−ＳＯ＿２−基を表す、請求項１記載のアミ
    ノアルコキシフェニル誘導体。
  4. （４）Ｃｙが、インドリジン−３−イル、ベンゾフリル
    、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、ピロロ［
    １，２−ｂ］ピリジザニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基を表す
    、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
  5. （５）Ｒがイソプロピルまたはシクロプロピル基を表す
    、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
  6. （６）▲数式、化学式、表等があります▼基が［Ｎ−メ
    チル− Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］
    プロピルオキシ基を表す、請求項１記載のアミノアルコ
    キシフェニル誘導体。
  7. （７）医薬的に許容し得る塩がしゅう酸塩または塩酸塩
    である、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導
    体。
  8. （８）活性成分として、請求項１記載のアミノアルコキ
    シフェニル誘導体の少なくとも１種を医薬用賦形剤また
    は適当な賦形剤と組み合わせて含む医薬用または獣医学
    用組成物。
  9. （９）Ａがアルキレン基およびＢが−Ｓ−または−ＳＯ
    ＿２−基である請求項１記載のアミノアルコキシフェニ
    ル誘導体の製造方法であって、一般式▲数式、化学式、
    表等があります▼ ［式中、Ｂ’は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
    ｙ、Ｂ’、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を
    有し、Ａは請求項１記載のアルキレン基を表し、Ｘは、
    ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキルス
    ルホニルオキシ基または６〜１０個の炭素原子を有する
    アリールスルホニルオキシ基を表す］ で示される４−アルコキシフェニル誘導体を、酸受容体
    の存在下極性または非極性溶媒中、一般式▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、ＡｌｋおよびＲ＿４は前記の意味）で
    示されるアミンと縮合することにより、所望のアミノア
    ルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を生成し、これ
    を所望により、適当な有機または無機酸と反応させてそ
    の医薬的に許容し得る塩を形成させ得る方法。
  10. （１０）Ａがアルキレン基およびＢが−Ｓ−または−Ｓ
    Ｏ＿２−基である請求項１記載のアミノアルコキシフェ
    ニル誘導体の製造方法であって、一般式▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中、Ｂ’は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
    ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を有する
    ］で示される４−ヒドロキシフェニル誘導体を、塩基性
    剤の存在下、室温ないし媒質の還流温度間の温度で極性
    溶媒中、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルスルホニルオキシ基または６〜１０個の炭素
    原子を有するアリールスルホニルオキシ基を表し、Ａは
    請求項１記載のアルキレン基を表し、Ｒ＿３、Ａｌｋお
    よびＲ＿４は請求項１と同じ意味を有する］ で示される化合物と反応させることにより、アミノアル
    コキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を得、これを所望
    により、適当な有機または無機酸と反応させてその医薬
    的に許容し得る塩を生成し得る方法。
  11. （１１）Ｂが−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ａが
    所望により置換されていてもよい２−ヒドロキシ−プロ
    ピレン鎖を表す、請求項１記載のアミノアルコキシフェ
    ニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｃｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意
    味を有し、Ｂ’は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表す）
    で示されるオキシラニルメトキシ誘導体を、還流下、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、ＡｌｋおよびＲ＿４は請求項１と同じ
    意味） で示されるアミンで極性溶媒または過剰の前記アミン中
    、処理することにより、 −Ａが２−ヒドロキシプロピレン鎖を表す所望のアミノ
    アルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を得、 −１〜４個の炭素原子を有するアルキルハライドと強塩
    基の存在下に反応して、Ａが２−ヒドロキシプロピレン
    鎖を表す（ただし、ヒドロキシは１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルにより置換されている）所望のアミノア
    ルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を生成し得るア
    ミノアルコキシフェニル誘導体を得、 所望により、こうして得られたアミノアルコキシフェニ
    ル誘導体を適当な有機または無機酸と反応させることに
    より、その医薬的に許容し得る塩を生成させる方法。
  12. （１２）Ｂが−ＳＯ−基を表す請求項１記載のアミノア
    ルコキシフェニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｃｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａお
    よびＡｌｋは請求項１と同じ意味） で示されるスルフィドの遊離塩基またはその塩形態を酸
    化剤で処理することにより、所望のアミノアルコキシフ
    ェニル誘導体の遊離塩基形態を生成し、これを所望によ
    り適当な有機または無機酸と反応させてその医薬的に許
    容し得る塩を生成させ得る方法。
  13. （１３）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリ
    ジン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得
    る塩類。
  14. （１４）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピオキシ｝ベンゼンスルホニル］ベンゾフラ
    ン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得る
    塩類。
  15. （１５）２−ｎ−プロピル−３−｛４−［３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］ベンゾフ
    ラン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得
    る塩類。
  16. （１６）２−ｎ−プロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］ベンゾチ
    オフェン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容
    し得る塩類。
  17. （１７）２−ｎ−ブチル−３−［４−｛３−［Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
    ノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］ベンゼンフ
    ラン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得
    る塩類。
  18. （１８）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］キノリン
    並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得る塩
    類。
  19. （１９）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］ピラゾロ
    ［１，５−ａ］ピリジン並びにそのＮ−オキサイドおよ
    び医薬的に許容し得る塩類。
  20. （２０）５−［４−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４
    −ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プロピオキシ
    ｝ベンゼンスルホニル］−６−イソプロピル−ピロロ［
    １，２−ｂ］ピリダジン並びにそのＮ−オキサイドおよ
    び医薬的に許容し得る塩類。
  21. （２１）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］−４，５
    −ジヒドロフラン並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬
    的に許容し得る塩類。
  22. （２２）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］フラン並
    びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得る塩類
    。
  23. （２３）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドー
    ル並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬的に許容し得る
    塩類。
  24. （２４）２−イソプロピル−３−［４−｛３−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−β−フェネチル）ア
    ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］−１−メ
    チル−インドール並びにそのＮ−オキサイドおよび医薬
    的に許容し得る塩類。
  25. （２５）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々水素である、請求項
    １記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
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