[go: up one dir, main page]

FI116568B - Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö - Google Patents

Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI116568B
FI116568B FI971312A FI971312A FI116568B FI 116568 B FI116568 B FI 116568B FI 971312 A FI971312 A FI 971312A FI 971312 A FI971312 A FI 971312A FI 116568 B FI116568 B FI 116568B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
ring system
heterocyclic ring
Prior art date
Application number
FI971312A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI971312L (fi
FI971312A0 (fi
Inventor
Douglas Guy Batt
William John Pitts
Michael James Orwat
Donald Joseph Phillip Pinto
Joseph James Petraitis
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of FI971312L publication Critical patent/FI971312L/fi
Publication of FI971312A0 publication Critical patent/FI971312A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116568B publication Critical patent/FI116568B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

116568
Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö
Keksinnön ala 5 Tämä keksintö koskee ortosubstituoituja fenyyliyhdis teitä prostaglandiinisyntaasin estäjinä, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät sellaisia yhdisteitä, ja sellaisten yhdisteiden käyttöä tulehdus- ja kuumesairauksien hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen.
10 Tausta
Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (NSAIDrit) ovat olleet reuma- ja tulehduslääkehoidon päätuki yli 200 vuoden ajan (Weissman, G., Scientific American 84-90, 1991). NSAID:it toimivat estämällä prostaglandiinin biosynteesiä 15 (Vane, J. R., Nature-New Biology 231, 232-235, 1971). Erityisesti nämä aineet vaikuttavat syklo-oksygenaasin (prostaglandiini G/H syntaasin) estäjinä. Syklo-oksygenaasi on ensimmäinen entsyymi arakidonihappokaskadissa, joka johtaa D2-, E2- ja F2a~sarjan prostaglandiineihin. Lisäksi prostasykliini (PGI2) 20 ja tromboksaanit A2 ja B2 on johdettu syklo-oksygenaasin luomasta PGHS2-välituotteesta (Prostaglandins and Related Sub-, . stances - A Practical Approach (1987). Benedetto, C., McDo- ’· *·’ nald-Gibson, R. G., ja Nigam, S., ja Slater, T. F., toimitta jat, IRL Press, Washington, D.C). Nämä arakidonihappometabo-i ’.· 25 liitit osallistuvat kipu-, kuume-, verenhyytymis- ja tuleh- 'ί'*ϊ dusprosesseihin. Lisäksi prostaglandiinit ovat vastuussa ruo- 1 · *. ·.. ansulatuskanavan limakalvojen eheyden ylläpidosta (Cryer, B., ja Feldman, M., Arch Intern. Med. 152, 1145-1155, 1992) ja munuaisten toiminnan ylläpidosta, erityisesti stressioloissa : 30 (Whelton, A., ja Hamilton, C. W., J. Clin. Pharmacol. 31, » · · ,···, 588-598, 1994). Täten aineilla, jotka estävät syklo-oksyge- naasientsyymiä, on edullisia tulehduksenesto- ja kivunlievi- ’,·· tysominaisuuksia johtuen tulehduksen ja kivunvälittäjän tuo- » » > :tii! tannon estosta, mutta saman vaikutusmekanisminsa ansiosta : 35 näillä samoilla aineilla on ruoansulatuskanavan ja munuaisten j toimintaan liittyviä haittoja. Näiden haittojen minimoiminen * · 116568 2 tai poistaminen uudessa terapiassa aikaansaa perustan parantuneen ruoansulatuskanava- ja munuaisprofiilin omaavan "turvallisen" NSAID:n etsinnälle (Vane, J. R., Nature 367, 215-216, 1994).
5 Viime aikoihin asti on oletettu, että vain yksi syk- lo-oksygenaasi-isotsyymi on vastuussa kaikesta prostaglandiini G/H2-synteesiaktiivisuudesta. On kuitenkin kuvattu tämän entsyymin vasta tunnistettu, mitogeenilla indusoituva muoto, jota kutsutaan syklo-oksygenaasi 2:ksi (Cox 2), (Xie, W., 10 Chipman, J. G., Robertson, D. L., Erickson, R. L., ja Simmons, D. L., Proc. Natl. Acad. Sei. 88, 2692-2696, 1991; Ku- jubu, D. A., Fletcher, B. S., Varnum, B. C., Lim, R. W., ja
Herschman, H. R., J. Biol Chem. 266(20) 12866-12872, 1991;
Hla, T., ja Neilson, K., Proc. Natl. Acad. Sei. 89, 7384- 15 7388, 1991; Xie, W., Robertson, D. L., ja Simmons, D. L. ,
Drug Development Research 25, 249-265, 1992). Cox 2:11a on fysikaaliset ja biologiset ominaisuudet, jotka ovat eroavat selvästi klassisen syklo-oksygenaasilajin, Cox l:n ominaisuuksista. Cox 2:n kudos- ja solulevinneisyys, yhdessä sen 20 säädellyn ekspression ohella, viittaavat sen osallisuuteen tulehdusvasteissa ja sairaustiloissa, kuten nivelreuma, kun , taas Cox 1 -ekspressio on vastuussa konstitutiivisista funk- · tioista. Cox l:n ja Cox 2:n väliseen selvään eroon perustuen aikaisemmat oletukset, jotka selittävät NSAID-vaikutukset, : 25 jotka perustuvat yhteen ainoaan isotsyymiin, on asetettava kyseenalaisiksi. Erityisesti, NSAID:ien tulehduksenesto- ja I ·.. kivunlievitysvaikutusta, jonka on katsottu johtuvan yksin- :T: omaan konstitutiivisen Cox l-isotsyymin estosta, mitä ei voi da hyväksyä. Itse asiassa, todennäköisempi olettamus on, että : 30 useimpien NSAID:ien tulehduksenesto- ja kivunlievitysvaiku- ( tuksen vasteena krooniselle ärsytykselle voidaan katsoa joh- tuvan indusoituvan Cox 2-lajin estosta, kun taas olemassa V · olevien NSAID:ien ruoansulatuskanava- ja munuaishaitat johtu- vat konstitutiivisesti ekspressoidun Cox 1-entsyymin estosta : .·, 35 (Vane, J. R., Nature 367, 215-216, 1994). Täten aineiden, ! joilla on selektiivistä tai spesifistä Cox 2:n estoa, voidaan 116568 3 odottaa aikaansaavan parantuneen ruoansulatuskanava- ja munu-aisturvallisuuden samalla kun niillä säilyy hyvä tulehduk-senesto-, kuumeenesto- ja kivunlievitysaktiivisuusaste.
Mahdollisuus turvalliseen NSAID:iin selektiivisen es-5 ton kautta on kannustanut yhdisteiden arviointiin puhdistetuilla entsyymivalmisteilla. Joko isoentsyymin edullinen esto tai vastaava estotehokkuus on saavutettu terapeuttisesti käyttökelpoisten NSAID:ien kokoelmalla (Dewitt, D. L., Meade, E. A., ja Smith, W. L., Amer. J. Med. 95 (Suppl. 2A) , 40S-10 44S, 1993). Kuitenkin vain yhdellä yhdisteellä tässä kokoel massa oli Cox 2 -selektiivisyyttä, ts. 6-metoksinaftyylietik-kahapolla (6MNA), nebumetonin aktiivisella metaboliitilla. On kuvattu myös lukuisia muita aineita, joilla on samanlainen Cox-2-selektiivisyys, mukaan lukien BF389 (Mitchell J.A., 15 Akarasereenot, P., Thiemermann, C., Flower, R. J., ja Vane, J. R. , Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 11693-11697, 1994) ja NS- 398 (Futaki, N., Takahashi, S., Yokayama, M., Arai, I., Hi-guehi, S., ja Otomo, S., Prostaglandin 47, 55-59, 1994; Mas-ferrer, J. L., Zuieifel, B. S., Manning, P. T., Hauser, S.
20 D., Leaky, R. M., Smith, W. G., Isakson, P. C., ja Seibert, K. , Proc. Natl. Acad. Sei. 91, 3228-3232, 1994). Viimeksi , , mainitulla yhdisteellä Cox-2:n selektiivinen esto esti proin- ’· '· flammatoorisen prostaglandiinisynteesin in vivo vasteena kar- • 1 » · ’ rageenanille, muttei estänyt mahan prostaglandiinisynteesiä ί 25 eikä tuottanut mahalaukun vaurioita (Masferrer et ai., katso ' ’'· edellä) .
Tulokset tukevat lähtökohtaa, että selektiivisillä ;'j'. Cox-2:n estäjillä on voimakkaita tulehduksenesto-ominai- suuksia ja parantunut turvallisuusprofiili. Yksityiskohtaiset . . 30 mekanistiset tutkimukset ovat paljastaneet, että NS-398 toi- ·;· * sen Cox-2-selektiivisen estäjän, DuP 697:n ohella, saavuttaa < · selektiivisyytensä ainutlaatuisen prosessin kautta (Copeland, i R. A., Williams, J. M., Giannaras, J., Nurnberg, S., Coving-,···. ton, M., Pinto, D., Pick, S., ja Trzaskos, J. M. Mechanism of 35 Selective Inhibition of the Inducible Isoform of Prostaglan-:.· i din G/H Synthase. Jätetty painoon). Esto on molempia isoent- ·.“’! syymejä kohtaan kompetitiivista, mutta sillä on Cox-2:ta koh- 116568 4 taan selektiivinen aikariippuvuus antaen pitempiaikaisella altistuksella tulokseksi parantuneen eston. Aikariippuvuus tuottaa äärimmäisen lujan sitoutumisen eston, joka voidaan kumota vain entsyymin denaturoinnin ja orgaanisen uuton jälkeen. 5 Julkaisussa: Newkome G. R. et. ai.; J. Org. Chem.
1980, 45, 4380, esitetään bis(5-karboksi-2-pyridyyli)bentsee-nit, mutta näille yhdisteille ei kuvata käyttöä.
COOH
COOH
Bushby et. ai. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 721, 10 1986) kuvaa synteesin substituoiduille terfenyyleille, mukaan lukien alla esitetylle esimerkille.
ch3
h3c\ jL
’ CH3
• I
• « · V>t Hori M. et. ai. (Chem. Pharm. Bull. 22(9), 2020, » f · 1974) esittää synteesin terfenyyleille, mukaan lukien 2-fe-15 nyyli-2'-metyylitio-l-bifenyylille.
Li: 116568 5
Kemp et. ai. (J. Org. Chem. 46, 5441, 1981), kuvaa 4-metoksifenyyli-(4'-alkyylifenyyli)bentseenien synteesin.
5 US-patenttijulkaisussa 4 613 611, Floyd et. ai., ku vataan a-hydroksi-B-okso-[1,1':2',l"-terfenyyli]-4-etaanisul-fonihapon mononatriumsuola diabetes mellituksen hoitoon.
s°3Na
Orto-bis(dimetoksifenyyli)bentseenikarboksamidit on 10 kuvattu (Tilley, et. ai. J. Med. Chem. 32, 1814, 1989) verihiutaleita aktivoivan tekijän antagonisteiksi.
f t · f· EP-patenttihakemuksessa 130 045 AI, julkaistu 2. tam- » * · * mikuuta 1985, kuvataan substituoidut bis(metoksifenyyli)- 15 bentseenit kipu- ja tulehduslääkkeinä.
: : ’; < t I t 116568 6 US-patenttijulkaisussa 3 624 142 kuvataan 4-metyyli- sulfonyyli-bifenyylietikkahapot tulehduslääkkeinä.
O .0
'o7/ R
h3c^
LI R
Missään edellä olevista viitteistä ei esitetä tai eh-5 doteta keksinnön mukaisia metyylisulfonyyliyhdisteitä. Täten keksinnön kohteena on aikaansaada yhdisteitä, jotka ovat prostaglandiinisynteesin estäjiä, mukaan lukien yhdisteitä, jotka ovat selektiivisiä Cox 2:n estäjiä, on parantuneen terapeuttisen profiilin omaaviksi uusiksi tulehduslääkkeiksi 10 käytettäväksi reuma- ja tulehdussairauksissa ja pyreesin hoidossa .
Keksinnön yhteenveto
Keksintö koskee alla kuvatun kaavan I mukaisia orto-substituoituja fenyylejä prostaglandiinisyntaasin estäjinä, 15 sellaisia yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, ja sellaisten yhdisteiden käyttöä tulehdus- ja kuumesairauksien hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen .
* · • « » *· d Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus *·"· 20 Keksintö koskee yhdisteitä, joiden kaava on • * · r2 * R* X3 <x> R1x'^j^r3 * · · > · · ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin J, , , K, ja L ovat toisistaan riippumatta CR3, CR4 tai N; · X on yksinkertainen sidos, (ts. X puuttuu), -(CHR5)2-, ’’••e 25 -CH=CR5-, -CR5=CH-, -C=C-, -(CHR5)pZ-, -Z(CHR5)p-, -C(=0)CH2 ;T: tai -CH2C(=0)-; Z on O tai S; , ·, R1 on fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, 2- **· j naftyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, Cs-7-syk- 30 loalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, Cs-7-syk- 116568 7 loalkenyyli, edellyttäen, että kun R1 on kiinnittynyt suoraan heteroatomiin, mainittu heteroatomi ei ole kiinnittynyt hiileen, jossa on kaksoissidos sykloalkeenirenkaassa, 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on furyyli, 5 tienyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N-metyyli-pyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratsolyyli, 3-pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli, indolyyli, bentso-furanyyli, bentsotienyyli, bentsotiatsolyyli, bentsoksatso-lyyli, bentsotriatsolyyli, bentsoisotiatsolyyli, bentsisok-10 satsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli tai piperidinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoi-tu 0 - 2 ryhmällä R7; R2 on R8 R8 R8 —s°2y , —^_"^s°zY tai —c^y~so2y 15 Y on -CH3 tai NH2; R3 on H, F, Br, Cl, I, CN, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R12, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkenyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R13, NO2, NR15R16, S(0)mRn, S02NR15aR16, -C (=0) R6, -COOR17, -C (=0) NR15aR16 tai OR18; ’ * 20 R4 on H, F, Br, Cl, I, Ci-2-alkyyli, Ci-2-alkoksi, Ci-2-halo- • geenialkyyli, -CF3, -SR10a, tai vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäi-sissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voivat yhdessä hiiliatomien * kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostaa 5 - 7- 25 jäsenisen hiilisyklisen tai heterosyklisen rengasjärjestel- ; <*t män, mainitun heterosyklisen rengasjärjestelmän sisältäessä 1 * · · - 3 heteroatomia ryhmästä N, 0 ja S; R5 on Ci-2-alkyyli, Ci-2-alkoksi tai Ci~2“halogeenialkyyli; V · R on vety, Ci-6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä : : 30 R14, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, C5-7- : sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, 5 - 10- jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on furyyli, > t 116568 8 tienyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N-metyylipyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratsolyyli, pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli tai pyrimidinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryh-5 mällä R7; R7 on hiilessä oleva substituentti, joka on H, F, Br, Cl, I, Ci-4-alkyyli, fenyyli, CH2OH, CH2OCH3, Ci-4-alkoksi, Ci-4-ha-logeenialkyyli, -SR10, NR15R16, -C(=0)R10, CH2COOR17 tai OR19; edellyttäen että kun X on yksinkertainen sidos, niin R7 ei 10 ole orto-asemassa X:ään nähden.
R8 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai -CH=CHCOOR17 ; R9 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; R10 on H tai Ci-4-alkyyli; 15 R10a on Ci-4-alkyyli; R11 on Ci-4-alkyyli, Ci-2-fluorialkyyli, fenyyli tai bentsyyli; R12 on F, OR18, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -CN, -C(=0)R6, -C00R17, -C (=0) NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pipe- 20 ridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, pyridinyyli, piperidatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai tetrahydro- . . pyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä » » · '1 on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R13 on -CN, -C (=0) R6, -COOR17, -N02 tai NR15R16; • · * : .· 25 R14 on F, OH, Ci-4-alkoksi, NH2, fenyyli, joka on substituoitu ,,,, j 9 • · 0-2 ryhmällä R , alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, j -COOR17 tai -C(=0)NH2, jolloin aryyli on fenyyli tai naftyyli; R15 on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, Ce-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-n-sykloalkyylialkyyli, : 30 C2-4-alkenyyli, Ci-4-alkoksi, Ci-6-alkyylikarbonyyli, Ci-6-alkok- .*·*. sikarbonyyli, C7-i4-aryylialkoksikarbonyyli, Cö-io-aryylioksi- karbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C6-io-aryylikarbonyy-·.* · li, Ci-6-alkyylisulfonyyli, C6-io-aryylisulfonyyli, C7-i4-alkyy- yj liaryylisulfonyyli tai C7-i4-aryylialkyylisulfonyyli; 116568 9 R15a on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, Cö-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-n-sykloalkyylialkyyli, C2-4-alkenyyli tai Ci-4-alkoksi; R16 on H tai Ci-4-alkyyli; tai 5 vaihtoehtoisesti, R15 ja R16 voivat olla yhdessä -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2- tai -(CH2)2NR21(CH2)2-, R17 on Ci-4-alkyyli tai aryylialkyyli, jolloin aryyli on fenyy-li tai naftyyli; 18 24 R on Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R , 10 C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, Ci-e-alkyylikarbonyyli, C1-6-alkyyliaminokarbonyyli, C7-i4-aryylialkyylikarbonyyli tai C6-10-aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R19 on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksialkyyli, Ci-4-alkyylikarbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C7-i4~aryy-15 lialkyylikarbonyyli tai C6-io_aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R on Ci-4-alkyyli tai bentsyyli; R23 on H, F, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -C(=0)R6, -COOR17, -C (=0) NHR16, tai heterosyklinen rengasjär-20 jestelmä, joka on morfolinyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyy-li, furyyli, tienyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainit-. tu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 I ryhmällä R9; R24 on H, F, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryh-·" <* 25 mällä R9, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkyylikarbonyylioksi, C(=0)R6, ’ -COOR17, -C(=0)NR15R16, tai • · heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pipein .* ridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, piperidinyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen ren- I 30 gasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; * * * » ,· ·. m on 0 - 2; ja 1 · • p on 0 - 1, V ’ edellyttäen, että ·,,,· (1) kun J ja L ovat kumpikin typpi ja K on CR4, niin : 35 R4 ei voi olla SR10a, ja 116568 ίο (2) kun RxX on substituoimaton fenyyli, J, K ja L ovat CR3 tai CR4 ja R3 ja R4 ovat H, niin R2 ei ole —^ ^—so2nh2 5 Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa: J on CH tai N; kukin K ja L on muista riippumatta CR3 tai CR4; X on yksinkertainen sidos, (ts. X puuttuu), -C=C- tai 10 - (CHR5) pZ-; R3 on: H, F, Br, CN, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R12, Ci-4-halogeenialkyyli, NO2, SOmRn, -C(=0)R6 tai OR18; R4 on H, F, CH3 tai 15 vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäisissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voidaan ottaa yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostamaan 5 - 7-jäsenisen hiilisyklisen rengasjärjestelmän; R6 on vety, Ci-6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä 20 R14, tai fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; ja * · η '· Ί R on hiilessä oleva substituentti, joka on: H, F, Br, C1-4- '·”· alkyyli, CH2OH, CH2OCH3, Ci-4-alkoksi, Ci-4-halogeenialkyyli, = NR15R16 tai -C(=0)R10; ja :**: joissa kaikki muut kaavan I substituentit ovat tässä edellä 25 määritellyt.
.’F. Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset edulliset * » · yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat : t'm tai esilääkkeet, joissa: : R8 on H; '·;· 30 R9 on H; R12 on F, OR18, CN, -COOR17; R14 on H; . R15 on H tai Ci-4-alkyyli; " I R16 on H tai Ci-4-alkyyli; 116568 11 R18 on H tai Ci-4-alkyyli ; R19 on Ci-4-alkyyli.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai esilääkkeet, jotka 5 ovat: (a) kaavan Ia mukaisia yhdisteitä:
Rl>r^ (ia) jossa:
RxX on fenyyli ja R3 on vety, 10 R1X on fenyyli ja R3 on 4-OH, R1X on fenyyli ja R3 on 4-NO2, ΕχΧ on fenyyli ja R3 on 5-NO2, R1X on fenyyli ja R3 on 4-CH3C(=0), R1X on 4-fluorifenyyli ja R3 on H, 15 R3X on 4-metoksifenyyli ja R3 on H,
RxX on 4-metyylifenyyli ja R3 on H, ·,*·· RxX on 3-metoksifenyyli ja R3 on H, '•'d rxX on 3, 4-dimetoksifenyyli ja R3 on H, R3X on 4-hydroksimetyylifenyyli ja R3 on H, ·;·· 20 RxX on 4-metoksimetyylifenyyli ja R3 on H, R3X on 4-dimetyyliaminofenyyli ja R3 on H, R1X on 4-formyylifenyyli ja R3 on H, * * · R1X on 2-naftyyli ja R3 on H, . , R1X on 5-metoksi-2-naftyyli ja R3 on H, ;;/ 25 R1X on 3-kinolinyyli ja R3 on H, '··' R1X on 2-kinolinyyli ja R3 on H, R3X on 5-bentsotienyyli ja R3 on H, R1X on 2-bentsotienyyli ja R3 on H, . R1X on 3-pyridyyli ja R3 on H, ’’· j 3 0 R1X on PhCsC- ja R3 on H, R1X on f enoksi ja R3 on H, 116568 12 R4X on l-sykloheksenyyli ja R3 on H,
RxX on sykloheksyyli ja R3 on H,
Rhc on 4-fluorifenoksi ja R3 on H,
RxX on sykloheksyylioksi ja R3 on H, 5 R1X on bentsyylioksi ja R3 on H,
RxX on 1-piperidinyyli ja R3 on H, R1X on 1-pyrrolyyli ja R3 on H, (b) kaavan I mukainen yhdiste, joka on 2-(4-metyy-lisulfonyylifenyyli)-3-fenyylinaftaleeni, 10 (c) kaavan I mukainen yhdiste, joka on 3-(4-metyy- lisulfonyylifenyyli)-2-fenyylipyridiini, ja (d) kaavan I mukainen yhdiste, joka on 2-(4-amino-sulfonyylifenyyli)-1-bifenyyli.
Keksintö koskee myös farmaseuttista koostumusta, jol-15 le on tunnusomaista, että se sisältää tulehdusta estävän määrän kaavan (I') mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, R2 ^ R4 R1X^jKKR3 ·: d') > 20 jolloin J, K, ja L ovat toisistaan riippumatta CR3, CR4 tai N; : ' : X on yksinkertainen sidos, (ts. X puuttuu), -(CHR5)2-, y·: -CH=CR5-, -CRS=CH-, -C=C-, -(CHR5)pZ-, -Z (CHR5) p-, -C(=0)CH2 tai -CH2C(=0)-; Z on O tai S; I » · 25 R1 on fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, 2- . , naf tyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, C5-7- *;;/ sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, C5-7- ’ · * * * sykloalkenyyli, edellyttäen, että kun R1 on kiinnittynyt suo- raan heteroatomiin, mainittu heteroatomi ei ole kiinnittynyt 30 hiileen, jossa on kaksoissidos sykloalkeenirenkaassa,
1 < I
, 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on j furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N- » 1 t * « metyylipyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratso- 116568 13 lyyli, 3-pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli, indolyy-li, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsotiatsolyyli, bent-soksatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsoisotiatsolyyli, bentsisoksatsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli tai piperi-5 dinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R7; R2 on R8 r8 R8 -<^^H-s°2y , -C_"V"S°2Y tal -O-S- Y on -CH3 tai NH2; 10 R3 on H, F, Br, Cl, I, CN, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R12, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkenyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R13, N02, NR15R16, S(0)mRu, S02NR15aR16, -C (=0) R6, -COOR17, -C (=0) NR15aR16 tai OR18; R4 on H, F, Br, Cl, I, Ci-2-alkyyli, Ci-2-alkoksi, Ci-2-halo-15 geenialkyyli, -CF3, -SR10a, tai vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäisissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voivat yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostaa 5 - 7- 1 · • · *: jäsenisen hiilisyklisen tai heterosyklisen rengasjärjestel- 20 män, mainitun heterosyklisen rengas järjestelmän sisältäessä 1 • '- 3 heteroatomia ryhmästä N, O ja S; h"! R5 on Ci_2-alkyyli, Ci-2-alkoksi tai Ci-2-halogeenialkyyli ; R6 on vety, Ci-6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R14, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, C5-7- 25 sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, 5 - 10— ; jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on furyyli, ' 1 · tienyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N-metyylipyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratsolyyli, pyridinyyli, : pyridatsinyyli, pyratsinyyli tai pyrimidinyyli, joka mainittu 30 heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryh- . mällä R7; • » * l,‘ ; R7 on hiilessä oleva substituentti, joka on H, F, Br, Cl, I, ‘ l t · »
Ci-4-alkyyli, fenyyli, CH2OH, CH2OCH3, Ci-4-alkoksi, Ci-4-ha- 116568 14 logeenialkyyli, -SR10, NR15R16, -C(=0)R10, CH2COOR17 tai OR19; edellyttäen että kun X on yksinkertainen sidos, niin R7 ei ole orto-asemassa X:ään nähden.
R8 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai 5 -CH=CHCOOR17; R9 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci_4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; R10 on H tai Ci-4-alkyyli; R10a on Ci-4-alkyyli; R11 on Ci-4-alkyyli, Ci-2-fluorialkyyli, fenyyli tai bentsyyli; 10 R12 on F, OR18, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -CN, -C(=0)R6, -COOR17, -C (=0) NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pipe-ridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, pyridinyyli, piperidatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai tetrahydro-15 pyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R13 on -CN, -C (=0) R6, -COOR17, -N02 tai NR15R16; R14 on F, OH, Ci-4-alkoksi, NH2, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, 20 -COOR17 tai -C(=0)NH2, jolloin aryyli on fenyyli tai naftyyli; R15 on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä . . R23, C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-n-sykloalkyylialkyyli, ' ; C2-4-alkenyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_6-alkyylikarbonyyli, Ci-6-al- koksikarbonyyli, C7-i4-aryylialkoksikarbonyyli, C6-io-aryyli-
t I I
: ·* 25 oksikarbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C6-io-aryylikar- bonyyli, Ci-6-alkylsulfonyyli, C6-io-arylsulfonyyli, C7-i4-alkyy-; '*· liaryylisulfonyyli tai C7-i4-aryylialkyylisulfonyyli; i i*: R15a on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-u-sykloalkyylialkyyli, f 30 C2-4-alkenyyli tai Ci-4-alkoksi; , ’ . R16 on H tai Ci-4-alkyyli; tai vaihtoehtoisesti, R15 ja R16 voivat olla yhdessä -(CH2)4-/ h: ’’ -(CH2)6-, - (CH2)20(CH2)2- tai - (CH2) 2NR21 (CH2) 2-, R17 on Ci-4-alkyyli tai aryylialkyyli, jolloin aryyli on fenyy- : 35 li tai naftyyli; 116568 15 R18 on Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R24, C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, Ci-6-alkyylikarbonyyli, Ci-6-al-kyyliaminokarbonyyli, C7-i4-aryylialkyylikarbonyyli tai C6-io-aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; 5 R19 on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksialkyyli,
Ci-4-alkyylikarbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C7-i4-aryy-lialkyylikarbonyyli tai Cö-io-aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R21 on Ci-4-alkyyli tai bentsyyli; 10 R23 on H, F, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -C(=0)R6, -COOR17, -C(=0)NHR16, tai heterosyklinen rengas järjestelmä, joka on morfolinyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyy-li, furyyli, tienyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 15 ryhmällä R9; R24 on H, F, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkyylikarbonyylioksi, C(=0)R6, -COOR17, -C (=0)NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pipe-20 ridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, piperidinyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengas jär jestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; ' · '· m on 0 - 2; ja p on 0 - 1, ( 1 » : ,· 25 edellyttäen, että kun J ja L ovat kumpikin typpi ja K on CR4, niin R4 ei voi olla SR10a.
: Edellä kuvatut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuleh- dus- ja kuumelääkkeinä nisäkkäällä annettaessa farmaseuttisina koostumuksina nisäkkäälle, joka tarvitsee hoitoa sellai-: 30 silla tulehdus- tai kuumelääkkeillä. Keksintöön luetaan mu-
t. ! I
#... kaan farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät tehokkaan » · PGHS-2:ta estävän tai tulehdusta estävän tai kuumetta estävän V · määrän edellä kuvattuja kaavan 1' mukaisia yhdisteitä.
: _(: Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa yh- ; 35 distelmänä yhden tai usean muun terapeuttisen aineen kanssa.
• · » ! Keksinnön kaavan I mukaisten yhdisteiden anto yhdistelmänä • * 116568 16 sellaisen muun terapeuttisen aineen kanssa voi antaa tehok-kuusedun verrattuna yhdisteisiin ja aineisiin yksinään, ja voi tehdä niin samalla kun se sallii kummankin alhaisempien annosten käytön. Alhaisempi annostelu minimoi sivuvaikutusten 5 mahdollisuuden, aikaansaaden täten parantuneen turvallisuus-marginaalin.
"Terapeuttisesti tehokkaalla määrällä" tarkoitetaan kaavan I mukaisen yhdisteen määrää, joka annettaessa yksinään tai yhdistelmänä muun terapeuttisen aineen kanssa soluun tai 10 nisäkkäälle on tehokas estämään PGHS-2:ta estäen tai parantaen tulehdussairaustilan tai estäen sairauden etenemisen.
Käsitteellä "annettaessa yhdistelmänä" tai "yhdistel-mäterapia" tarkoitetaan, että kaavan I mukaista yhdistettä ja yhtä tai useaa muuta terapeuttista ainetta annetaan hoidetta-15 valle nisäkkäälle samanaikaisesti. Annettaessa yhdistelmänä kutakin komponenttia voidaan antaa samanaikaisesti tai peräkkäin missä tahansa järjestyksessä eri ajankohtina. Täten kutakin komponenttia voidaan antaa ajallisesti erikseen mutta riittävän lähekkäin halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaan-20 saamiseksi.
Tässä kuvatuissa yhdisteissä voi olla asymmetrisiä , keskuksia. Ellei muuta mainita, kaikki kiraaliset, diastereo- ! * j meeriset ja raseemiset muodot luetaan keksintöön mukaan. Täs- * i t sä kuvatuissa yhdisteissä voi myös olla läsnä olefiinien, > - t : .* 25 C=N-kaksoissidosten ja vastaavien useita geometrisiä isomee- ’·' G rejä, ja kaikki sellaiset stabiilit isomeerit otetaan keksin- i i j non mukaisesti huomioon. Ymmärretään, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää asymmetrisesti substituoituja hiiliatomeja, ja ne voidaan eristää optisesti aktiivisissa tai ; 30 raseemisissa muodoissa. Tekniikan alalla on hyvin tunnettua kuinka valmistetaan optisesti aktiivisia muotoja, kuten ra- i * seemisten muotojen resoluutiolla, tai syntetisoimalla opti- V · sesti aktiivisista lähtöaineista. Tarkoitetaan rakenteen ! kaikkia kiraalisia, diastereomeerisiä, raseemisia muotoja ja ; 35 kaikkia geometrisiä isomeerisiä muotoja, ellei erityistä ste- ” ! reokemiaa tai isomeeristä muotoa erityisesti ilmoiteta.
» » 116568 17
Kun mikä tahansa muuttuja esiintyy useammin kuin kerran missä tahansa ainesosassa tai missä tahansa kaavassa, sen määritelmä kussakin esiintymisessä on riippumaton sen määritelmästä minkä tahansa muun esiintymisen kohdalla. Täten esi-5 merkiksi jos ryhmän esitetään olevan substituoitu 0-3 ryhmällä R6, niin mainittu ryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu enintään kolmella R6:lla, ja R6 on kussakin esiintymisessä muista riippumatta mahdollisten ryhmien R6 luettelosta. Myös esimerkkinä, ryhmälle -N(R5a)2, kumpikin kahdesta R5a-10 substituentista N:ssä on toisistaan riippumatta mahdollisten ryhmien R5a luettelosta. Samalla lailla esimerkkinä, ryhmälle -c(r7)2-, kumpikin kahdesta R7-substituentista C-atomissa on toisistaan riippumatta mahdollisten ryhmien R7 luettelosta.
Kun substituenttiin menevän sidoksen esitetään mene-15 vän renkaassa olevien kahden atomin yhdistävän sidoksen yli, niin sellainen substituentti voi olla liittynyt mihin tahansa renkaan atomiin.
Kun substituentti luetellaan ilmaisematta atomia, jonka kautta sellainen substituentti on liittynyt kaavan I 20 mukaisen yhdisteen loppuosaan, niin sellainen substituentti voi olla liittynyt minkä tahansa sellaisessa substituentissa , . olevan atomin kautta. Esimerkiksi kun substituentti on pipe- ’· *· ratsinyyli, piperidinyyli tai tetratsolyyli, ellei muuten rl··» * ' määritellä, mainittu piperatsinyyli-, piperidinyyli-, tetrat- ί V 25 solyyliryhmä voi olla liittynyt kaavan I mukaisen yhdisteen loppuosaan minkä tahansa sellaisessa piperatsinyyli-, piperi-: dinyyli- tai tetratsolyyliryhmässä olevan atomin kautta.
Sellaisten substituenttien ja/tai muuttujien yhdistelmät ovat luvallisia vain jos sellaiset yhdistelmät antavat : .·. 30 tulokseksi stabiileja yhdisteitä. Stabililla yhdisteellä tai stabiililla rakenteella tarkoitetaan tässä yhdistettä, joka *" on riittävän luja kestääkseen eristyksen käyttökelpoiseen ·.· · puhtausasteeseen reaktioseoksesta ja formuloinnin tehokkaaksi terapeuttiseksi aineeksi.
:,·, 35 Käsite "substituoitu" tässä käytettäessä tarkoittaa, ! että mitkä tahansa yksi tai useita vetyjä merkityssä atomiss- ie 1 1 6568 sa korvataan valikoimalla ilmaistusta ryhästä, edellyttäen, ettei merkityn atomin normaalia valenssia ylitetä ja että korvaus antaa tulokseksi stabiilin yhdisteen. Kun substitent-ti on keto (ts. =0), niin korvataan 2 vetyä atomissa.
5 Tässä käytettäessä, käsitteeseen "alkyyli" on tarkoi tettu sisältymään sekä haaroittuneet että suoraketjuiset tyydyttyneet alifaattiset hiilivetyryhmät, joissa on määritelty lukumäärä hiiliatomeja (esimerkiksi "Ci-io" merkitsee alkyy-liä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia); käsitteeseen "halogeenial-10 kyyli" on tarkoitettu sisältymään sekä haaroittuneet että suoraketjuiset tyydyttyneet alifaattiset hiilivetyryhmät, joissa on määritelty lukumärää hiiliatomeja ja jotka on sub-stituoitu 1 tai usealla halogeenilla (esimerkiksi -CVFW, jossa v = 1 - 3 ja w = 1 - (2v+l)); "alkoksi" edustaa alkyyliryh-15 mää, jossa on ilmaistu lukumäärä hiiliatomeja kiinittyneenä happisillan kautta; "alkyylitio" edustaa alkyyliryhmää, jossa on ilmaistu lukumäärä hiiliatomeja kiinnittyneenä rikkisillan kautta; "dialkyyliamino" edustaa N-atomia, joka on substitu-oitu 2 alkyyliryhmällä, joissa on ilmaistu lukumäärä hii-20 liatomeja; käsitteeseen "sykloalkyyli" on tarkoitettu sisäl tymään tyydyttyneet rengasryhmät, mukaan lukien mono-, bi-. , tai polysykliset rengasjärjestelmät, kuten syklopropyyli, *· j syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli ja adamantyyli; ja käsitteeseen "bisykloalkyy-i 25 li" on tarkoitettu sisältymään tyydyttyneet bisykliset ren- '·' · gasryhmät kuten [3.3.0]bisyklo-oktaani, [4.3.0]bisyklono- : naani, [4.4.0] bisyklodekaani (dekaliini), [2.2.2] bisyklo- oktaani, ja vastaavat. Käsitteeseen "alkenyyli" on tarkoitettu sisältymään joko suoran tai haaroittuneen muodon omaavat : .·, 30 hiilivetyketjut, joissa on yksi tai useita tyydyttymättömiä « « i fit · hiili-hiili-sidoksia, jotka voivat esiintyä missä tahansa stabiilissa pisteessä pitkin ketjua, kuten etenyyli, prope-· nyyli ja vastaavat; ja käsitteeseen "alkynyyli" on tarkoitet- tu sisältämään joko suoran tai haaroittuneen muodon omaavat : ,·, 35 hiilivetyket jut, joissa on yksi tai useita hiili-hiili- ’’’ ! kolmoissidoksia ja joita voi esiintyä missä tahansa stabii- 116568 19 lissa pisteessä pitkin ketjua, kuten etynyyli, propynyyli ja vastaavat. Käsitteet "alkyleeni", "alkenyleeni", "fenyleeni" ja vastaavat viittaavat alkyyli-, alkenyyli- ja fenyyliryh-miin, vastaavasti, jotka ovat liittyneet kahden sidoksen 5 kautta kaavan I mukaisen rakenteen loppuosaan. Sellaista "al-kyleeniä", "alkenyleeniä", "fenyleeniä" ja vastaavia voidaan vaihtoehtoisesti ja samanarvoisesti kutsua tässä nimellä (alkyyli)-", "-(alkenyyli)-" ja ”-(fenyyli)-" ja vastaavilla.
"Halo" tai "halogeeni" tässä käytettäessä viittaa 10 fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin; ja käsitettä "vastaio-ni" käytetään edustamassa pientä, negatiivisesti varautunutta lajia, kuten kloridi, bromidi, hydroksidi, asetaatti, sulfaatti ja vastaavat. Tässä käytettäessä, "aryyli" tai "aromaattinen tähde" on tarkoittaa fenyyliä tai naftyyliä; käsite 15 "aryylialkyyli" tarkoittaa aryyliryhmää, joka on liittynyt alkyylisillan kautta.
Tässä käytettäessä, "hiilisykli" tai "hiilisyklinen ryhmä" tarkoittaa mitä tahansa stabiilia 3 - 7-jäsenistä mo-nosyklistä tai bisyklistä tai 7 - 14-jäsenistä bisyklistä tai 20 trisyklistä tai enintään 26-jäsenistä polysyklistä hiilirengasta, joista mikä tahansa voi olla tyydyttynyt, osaksi tyy-dyttymätön, tai aromaattinen. Esimerkkejä sellaisista hiili- '· sykleistä ovat, mutta näihin rajoittumatta, syklopropyyli, » . · · ' * syklopentyyli, sykloheksyyli, fenyyli, bifenyyli, naftyyli, ; ,· 25 indanyyli, adamantyyli tai tetrahydronaftyyli (tetraliini).
’> : Tässä käytettäessä, käsite "heterosykli" tai "hetero- i'u. aryyli" tai "heterosyklinen" tarkoittaa stabiilia 5 - 7-jäse- nistä monosyklistä tai bisyklistä tai 7 - 10-jäsenistä bisyklistä heterosyklistä rengasta, joka voi olla tyydyttynyt, ; 30 osaksi tyydyttymätön, tai aromaattinen, ja joka koostuu hii- * I | liatomeista ja 1 - 4 heteroatomista, jotka ovat toisistaan » » ’1’ riippumatta N, O ja/tai S, ja jolloin typpi- ja rikkihetero- V : atomit voivat mahdollisesti olla hapettuneita, ja typpi voi : : mahdollisesti olla kvaternisoitu, ja mukaan luetaan mikä ta- ; 35 hansa bisyklinen ryhmä, missä mikä tahansa edellä määritel- ! lyistä heterosyklisistä renkaista on fuusioitunut bent- 116568 20 seenirenkaaseen. Heterosyklinen rengas voi olla kiinnittynyt pääteryhmäänsä minkä tahansa heteroatomin tai hiiliatomin kohdalla, joka antaa tulokseksi stabiilin rakenteen. Tässä kuvatut heterosykliset renkaat voivat olla substituoituja 5 hiileen tai typpiatomiin, jos tulokseksi saatava yhdiste on stabiili. Esimerkkejä sellaisista heterosykleistä ovat, mutta näihin rajoittumatta, mm. pyridyyli (pyridinyyli), pyrimidi-nyyli, furanyyli (furyyli), tiatsolyyli, tienyyli, pyrrolyy-li, pyratsolyyli, imidatsolyyli, tetratsolyyli, bentsofura-10 nyyli, bentsotiofenyyli, indolyyli, kinolinyyli, isokinoli- nyyli, bentsimidatsolyyli, piperidinyyli, pyrrolidinyyli, 2-pyrrolinyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydrokinolinyyli, tetrahydroisokinolinyyli, dekahydrokinolinyyli, oktahydroiso-kinolinyyli, pyranyyli, isobentsofuranyyli, 2H-pyrrolyyli, 15 isotiatsolyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H-indolyyli, lH-indatsolyyli, pyrrolidinyyli, pyrrolinyyli, imidatsolidi-nyyli, imidatsolinyyli, pyratsolidinyyli, pyratsolinyyli, piperidinyyli, piperatsinyyli, indolinyyli, isoindolinyyli, 20 morfolinyyli tai oksatsolidinyyli. Mukaan luetaan myös fuusioidut rengas- ja spiroyhdisteet, jotka sisältävät esimerkiksi edellä mainittuja heterosyklejä.
’· '· Tässä käytettäessä, "farmaseuttisesti hyväksyttävät ' · suolat" viittaa kuvattujen yhdisteiden johdannaisiin, joissa
j ’ : 25 kaavan I mukainen emäyhdiste modifioidaan tekemällä kaavan I
·;>· mukaisen yhdisteen happo- tai emässuoloja. Esimerkkejä far- ;·, maseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat, mutta näihin • » · rajoittumatta, mm. emäksisisten tähteiden kuten amiinien mi-
I » I J
• · » ’ neraali- tai orgaaniset happosuolat; happamien tähteiden ku- 30 ten karboksyylihappojen alkali- tai orgaaniset suolat; ja i,; j vastaavat.
: : Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy- . väksyttäviä suoloja ovat mm. kaavan I mukaisten yhdisteiden tavanomaiset ei-toksiset suolat tai kvaternääriset ammonium-'···* 35 suolat, jotka on muodostettu esimerkiksi ei-toksisista epäor- • gaanisista tai orgaanisista hapoista. Sellaisiin tavanomai- • I I » siin ei-toksisiin suoloihin luetaan esimerkiksi sellaiset, 116568 21 jotka ovat epäorgaanisista hapoista kuten suola-, bromivety-, rikki-, sulfamidi-, fosfori-, typpi- ja vastaavat suolat; ja suolat, jotka on valmistettu orgaanisista hapoista kuten etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, steariini-, maito-, 5 omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, "pamoic"-, maleiini-, hydroksimaleiini-, fenyylietikka-, glutamiini-, bentsoe-, sa-lisyyli-, sulfaniili-, 2-asetoksibentsoe-, fumaari-, toluee-nisulfoni-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, oksaali-, ise-tioni- ja vastaavat hapot.
10 Keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan syntetisoida tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka voivat sisältää emäkisen tai happaman osan. Yleensä suolat valmistetaan saattamalla vapaan emäksen tai hapon reagoimaan halutun 15 suolaa muodostavan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai emäksen stökiometristen määrien tai ylimäärän kanssa sopivassa liuottimessa tai erilaisissa liuottimien yhdistelmissä.
Kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sopivan määrän kanssa emästä, kuten alkali-20 tai maa-alkalimetallihydroksidia, esimerkiksi natriumia, kaliumia, litiumia, kalsiumia tai magnesiumia, tai orgaanista emästä, kuten amiinia, esimerkiksi dibentsyylietyleenidiamii-nia, trimetyyliamiinia, piperidiiniä, pyrrolidiinia, bentsyy-·· liamiinia ja vastaavia, tai kvaternääristä ammoniumhydroksi- ·; · 25 dia, kuten tetrametyyliammoniumhydroksidia ja vastaavia.
Kuten edellä kuvattiin, keksinnön mukaisten yhdistei- • » ,, den farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa * · .. saattamalla näiden yhdisteiden vapaat happo- tai emäsmuodot 116568 22
Synteesi
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla orgaanisen synteesin ammattimiehen tuntemilla tavoilla. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida al-5 la kuvatuilla menetelmillä, yhdessä synteettisen orgaanisen kemian alalla tunnettujen synteettisten menetelmien kanssa, tai niiden muunnelmien kanssa, joiden arvon ammattimiehet ymmärtävät. Edullisia menetelmiä ovat mm. alla kuvatut, mutta niihin rajoittumatta. Kaikki tässä mainitut viitteet liite-10 tään täten tähän kokonaisuudessaan viitteeksi.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa tässä luvussa kuvattuja reaktioita ja tekniikkoja käyttämällä. Reaktiot suoritetaan käytetyille reagensseille ja materiaaleille sopivissa liuottimissa, ja ne ovat tehtäviin muutok-15 siin sopivia. Myös alla kuvattujen synteettisten menetelmien kuvauksessa ymmärretään, että kaikki ehdotetut reaktio-olot, mukaan lukien liuotin, reaktioilmakehä, reaktiolämpötila, kokeen kesto ja jatkokäsittelymenettelytavat, valitaan ammattimiehen hyvin tuntemista reaktion standardiolosuhteista. Or-20 gaanisen synteesin ammattimiehen olisi ymmärrettävä, että reagoivan molekyylin eri osissa läsnä olevan funktionaalisuuden on oltava yhteensopiva ehdotettujen reagenssien ja reaktioiden kanssa. Kaikki määrättyyn luokkaan kuuluvat kaavan I ·* d mukaiset yhdisteet eivät ehkä ole yhteensopivia joidenkin *; -· 25 kanssa joissakin menetelmistä kuvatuista reaktio-olosuh- :* ·. teista. Sellaiset reaktio-olosuhteiden kanssa yhteensopivien . substituenttien rajoitukset ovat ammattimiesten helposti ym- märtämiä, ja tällöin on käytettävä vaihtoehtoisia menetelmiä.
: " Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on substituoi- ’.· · 30 tu aryyli, X on yksinkertainen sidos (ts. X puuttuu), R2 on 4-metyylisulfonyylifenyyli ja R3, R4, R7 ja R8 ovat edellä • määritellyt, voidaan valmistaa kaaviossa 1 kuvattua yleistä * » * i menetelmää noudattamalla.
116568 23
Kaavio 1 R? Br.
Cl _TTD
& λΒ3 SU.
φ"· B(OH}2 r8
MeS°2\^4 Tl r4 CC-/ - 101 /"lCi jT0 CW, n7— 1 h
r7^J| r3 vJ
Liittämällä sopivasti substituoidun fenyyliboroniha- 5 pon orto-dibromibentseenin kanssa käyttämällä metodologiaa, jonka on kuvannut Suzuki (A. Suzuki et ai., J. Am. Chem.
Soc., 1989, 11, 513 ja V. N. Kalinin, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 173) saadaan 2-bromibifenyyli A:n ja 1,2-diaryylibent- ,v ; seenin seosta. Sopivia liuottimia tähän liitokseen ovat, mut- ! 10 ta näihin rajoittumatta, mm. tolueeni, dimetyyliformamidi, > « ,, , dioksaani ja etanoli. Reaktio suoritetaan palladiumkataly- • *’ saattorin esimerkiksi tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumin tai bis(trifenyylifosfiini)palladiumdikloridin läsnä ollessa.
: ·· Bisliitostuotteen poisto voidaan saavuttaa orgaanisen syntee- : 15 sin ammattimiesten tuntemia kromatografisia standarditekniik- koja käyttämällä, jolloin saadaan haluttu bifenyylivälituote.
• Tämän 2-bromibifenyylin toisella Suzuki-kytkennällä 4-metyy- j · « # litio-fenyyliboronihapon kanssa edellä kuvattuja reaktio-olosuhteita käyttämällä saadaan 2- (41 -metyylitio) fenyyli-1-·[ * 20 bifenyyli. Hapettamalla metyylitioryhmän vastaavaksi metyyli- sulfonyyliryhmäksi saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tämä i hapetus voidaan suorittaa käyttämällä mitä tahansa tekniikan • tasolla merkaptaanien sulfoneiksi hapetukseen tunnetuista 116568 24 reagensseista. Esimerkkejä sellaisista reagensseista ovat, mutta näihin rajoittumatta, mm. oksoni metanoli-vedessä (Trost et. ai. Tet. Lett. 22 (14), 1287, 1983), vetyperoksidi, m-klooriperbentsoehappo, tai monoperoksifaalihapon magne-5 siumsuola.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on substituoitu aryyli, X on yksinkertainen sidos ja R2 on 4-metyylisulfonyylifenyyli, voidaan myös valmistaa kaupallisesti saatavista 2-bromifenoleista kaaviossa 2 kuvatulla ta-10 valla. 2-bromifenolin Suzuki-kytkentä fenyyliboronihapon kanssa voidaan saavuttaa edellä kuvatuissa oloissa käyttämällä joko vapaata tai sopivasti suojattua fenolia tai vastaavaa triflaattia. Välituotetriflaatin ja 4-metyylitiofenyyliboro-nihapon välisellä toisella Suzuki-kytkennällä ja sitä seuraa-15 valla hapetuksella aikaisemmin kuvatulla tavalla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Kaavio 2
”y>j AQ
.M--'-QA
« » * R = H, triflaatti tai fenolisuojaryhmä • » ·:-··
MeS
: ’·· MeS02v ^..R8 II j v· Yd , Ay
b .'-nA <A
* · · 116568 25
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 4-metyyli-sulfonyylifenyyli, X on yksinkertainen sidos ja R1 on syklo-alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, valmistetaan 2-bromi-(4'-metyylitio)bifenyyleistä kaaviossa 3 hahmotetulla vaiheiden 5 sarjalla. Vaaditut bifenyylilähtöaineet saadaan 1,2-dibromi-bentseenin Suzuki-kytkennällä 4-metyylitiofenyyliboronihapon kanssa edellä kuvattuja olosuhteita käyttämällä.
Käsittelemällä 2-bromi-(4'-metyylitio)bifenyylin vahvalla emäksellä alhaisessa lämpötilassa, ja lisäämällä sen 10 jälkeen sopivaa sykloalkanonia saadaan (1-hydroksisykloalkyy-li)bifenyylivälituote. Sopivia vahvoja emäksiä, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat mm. n-butyylilitium, t-butyy-lilitium tai metyylilitium. Reaktio ajetaan aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, eetteri, heksaani tai 15 1,4-dioksaani. Tulokseksi saadun tertiäärisen alkoholin de- hydratointi voidaan suorittaa helposti käsittelemällä katalyyttisellä määrällä vahvaa happoa, esimerkiksi p-tolueeni-sulfonihappoa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tolueenia. Hapettamalla metyylitioryhmän metyylisulfonyyliksi edellä ku-20 vatulla tavalla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on sykloalkenyyli. Näiden sykloalkenyyliyhdisteiden katalyyttisellä hydrogenoinnilla sopivalla katalysaattorilla, • 1 " · esimerkiksi platinaoksidilla, sopivassa polaarisessa liuotti- * ♦ 1 ♦ · * 1 messa, esimerkiksi metanolissa, saadaan kaavan I mukaisia yh- I ,· 25 disteitä, joissa R1 on sykloalkyyli. Vaihtoehtoisesti syklo- ’K': alkyyliyhdisteet voidaan saada alkoholivälituotteesta hapet- ! tamalla ensin metyylitioryhmän metyylisulfoniksi, sen jälkeen tertiääristen alkoholien suoralla hydrogenoinnilla käyttämällä samoja hydrogenointiolosuhteita, jotka kuvataan edellä : ,·, 30 olefiinin pelkistykselle.
i t i • · < · • · • a · 116568 26
Kaavio 3 R8
MeS MeS
^ b'^Ar3 L Jt°h . ' 'n R8 R8
MeS02'-^#jsf)< MeS02 | R4 T 1 R< *_ \0
Cf-r3 ry^ '‘n Wn
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on happi, R1 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli ja R2 on 4-metyyli-5 sulfonyylifenyyli, voidaan valmistaa 2-hydroksi-(4'-metyyli-tio)bifenyylistä kaaviossa 4 hahmotetulla tavalla.
Kaavio 4 R8 * · R8 · '; MeS°2 JL r3 i.! ^TTl L; JJ --
, · H0 r* I T
T
: ; : r8 Meso2. ^/R
MeS02^^/. r l R3 ;;; L 1 r3 kkyv Ö kÖ. " in raY * -nr 116568 27 Käsittelemällä 2-hydroksi-l-(4'-metyylisulfonyyli)bi-fenyylin (valmistettu synteesikaaviolla 2) sopivalla emäksellä, esimerkiksi natriumhydridillä, lisäämällä sen jälkeen 4-fluori-l-nitrobentseenin saadaan 2-(4-nitrofenoksi)bifenyyli-5 välituote. Pelkistämällä nitroryhmän (katso teosta "Compendium of Organic Synthetic Methods" voi. 1 s. 266, 1971) saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 = NH2. Deaminointi voidaan suorittaa käyttämällä menetelmää, joka kuvataan julkaisussa: Cadogan, J. I. G. et. ai.; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 10 541, 1973. Vaihtoehtoisesti amiini voidaan muuttaa muiksi funktionaalisuuksiksi välituotediatsoniumsuolan kautta orgaanisen synteesin ammattimiehen hyvin tuntemia menetelmiä käyttämällä. Tätä metodologiaa käyttämällä voidaan helposti valmistaa muita sopivasti substituoituja kaavan I mukaisia 15 aryylieettereitä.
Kaavan 2 mukaiset yhdisteet, joissa R2 on 4-metyyli-sulfonyyliheteroaryyli, voidaan valmistaa 2-bifenyyliboroni-hapon palladiumkatalysoidulla Suzuki-kytkennällä sopivasti substituoidun 4-metyylitioheteroaryylibromidin tai -triflaa-2 0 tin kanssa (katso kaaviota 5) . Oksonihapetus antaa selektiivisesti halutut metyylisulfonyyliyhdisteet.
Kaavio 5 ... 00 : wv/h . Υη Υή H L n J ~R3
4 Pd-katalysaattori II
R7~f T R ^ ; * · s? 2. Oxone® j, r4 . , Kaaviossa 5 olevat 2-metyylitio-5-bromi-pyridiinirea- * * · 25 genssit voidaan valmistaa yhdessä vaiheessa kaupallisesti *···* saatavista 2,5-dibromipyridiineistä kaaviossa 6 kuvatulla ta- valla käsittelemällä metyylimerkaptaanin alkalisella suolal-“'· la, esimerkiksi natriummetyylitiolaatilla, polaarisessa, ap- , roottisessa liuottimessa kuten vedettömässä dimetyyliformami- ·' ·’ 30 dissa.
116568 28
Kaavio 6 r8 p8 ΒΓ-γ^< _^ /SY^|
Muita bromi- tai hydroksimetyylitioheteroaryylilähtö-5 aineita, joita voidaan käyttää Suzuki-kytkennässä 2-bifenyy-liboronihappoon, voidaan helposti valmistaa samalla tavalla kaupallisesti saatavista lähtöaineista.
Esimerkiksi 2-bromi-5-metyylitiopyridiini voidaan valmistaa käsittelemällä 2-metoksi-5-bromipyridiiniä (Shiao, 10 M. J. et. ai. Syn. Comm. 20(39), 2971, 3990) n-butyylilitiu-milla vedettömässä tetrahydrofuraanissa -78 °C:ssa, sammuttamalla reaktion sen jälkeen dimetyylidisulfidillä, jolloin saadaan 2-metoksi-5-metyylitiopyridiiniä. Demetyloinnilla saadaan 2-hydroksi-5-metyylitiopyridiiniä, josta fosforioksi-15 bromidin kanssa reagoimaan saattamisen jälkeen tuottaa halutun 2-bromi-5-metyylitiopyridiinilähtöaineen. (kaavio 7)
Kaavio 7 Y^i --
!!·; I
- Xl -—Xl ^ SM* t * · ;; * Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on yksinker-
I
’·· 20 täinen sidos ja Rl on aromaattinen heterosykli, voidaan t valmistaa korvaamalla sopivan bromiheteroaryylin bromi-bentseenin tilalle, jota käytetään edellä olevissa kaavioissa kuvattuihin Suzuki-kytkentöihin. Sopivia bromi-: hetero-aryylejä ovat, mutta näihin rajoittumatta, mm. 2- ' * 25 tai 3-bromifuraani, 2- tai 3-bromitiofeeni, 3-bromipyri- 116568 29 diini, 2-bromibentsofuraani (Baciocchi, E. et. ai. J. Perk. Trans. II, 1976, 266) ja 5-bromibentsotiofeeni (Worden et. ai. J. Het. Chem. 25, 1271, 1988).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R8 on muu kuin 5 H, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina sopivasti substituoituja 4-metyylitiofenoleja. Nämä fenolit voidaan valmistaa kaupallisesti saatavista lähtöaineista käyttämällä orgaanisen synteesin alalla tunnettuja menetelmiä. Yksi sellainen valmistus kuvataan kaaviossa 8, jossa deme-10 tyloidaan selektiivisesti 3-metyyli-4-metyylitioanisolia, jolloin saadaan vastaava fenoli, joka trifluorimetyylisul-fonihappoanhydridillä 2,6-lutidiinin läsnä ollessa mety-leenikloridissa käsiteltäessä (Gerlach, U. et. ai. Tet. Lett. 33(38), 5499, 1992), tuottaa triflaatin, joka sovel-15 tuu edellä kuvatuissa palladiumkytkentämenettelytavoissa käyttöön. Tulokseksi saatava metyylitiovälituote voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hapettamalla edellä kuvatulla tavalla vastaavaksi sulfoniksi.
20 Kaavio 8 CH3 CHg
i Xx —- XX
: : 25 OMe OH
ti l ch3
Lii 30 : ' : Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa R3 on muu kuin vety, . 35 voidaan valmistaa käyttämällä edellä kuvattujen Suzuki- i > * t 116568 30 kytkentöjen lähtöaineina sopivasti substituoituja, kaupallisesti saatavia bromibentseeneitä. Tulokseksi saatujen yhdisteiden funktionaalisen ryhmän standardikäsittelyillä orgaanisen synteesin ammattimiehen hyvin tuntemia menetel-5 miä käyttämällä saadaan muita R3-substituentteja, joille lähtöaineita ei ole saatavissa kaupallisesti. Seuraavissa kaavioissa kuvataan tapoja valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on laaja valikoima R3-substituentteja.
10 Kaavio 9
20 V
MeS02^ 9
Il Ί TIO .. 11 : I J Γ II CHs Γ 25 qAJ Cv • I * 3-nitro-4-bromiasetofenoni palladiumkatalysoidulla Suzuki-kytkennällä fenyyliboronihapon kanssa saadaan . ^ 30 3-nitro-l-asetobifenyyli . Nitroryhmän pelkistyksellä tina- • · t kloridilla suolahapossa saadaan amiini, joka voidaan muut- • · ;*’ taa diatsoniumfluoriboraatiksi käsittelemällä isoamyyli- : nitriitillä ja booritrifluoridieteraatilla metyleeniklori- dissa (Doyle, M.P. et. ai., J. Org. Chem. 44, 1572, 1979).
. 35 Sitten diatsoniumsuola voidaan muuttaa suoraan triflaatik- 116568 31 si käsittelemällä trifluorietikkahapolla (Yoneda, N. et. al. Chem. Lett. 1991, 459). Triflaatin kytkennällä 4-me-tyylitiofenyyliboronihapon kanssa edellä kuvatulla tavalla, ja hapettamalla sen jälkeen ylimäärällä MCPBA:ta 5 (m-klooriperbentsoehappo) saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH. (Kaavio 9) Tämä yhdiste voi toimia muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden lähtöaineena kaaviossa 10 kuvatulla tavalla. Hydroksyyliryhmän muuttaminen eetteriksi voidaan saavuttaa 10 alkyloimalla natriumhydridillä ja sopivalla alkyylihalo- genisilla vedettömässä tetrahydrofuraanilla. Hydroksyyli-ryhmä voidaan myös muuttaa triflaatiksi käsittelemällä trifluorimetyylisulfonihappoanhydridillä 2,6-lutidiinin läsnä ollessa käyttämällä metyleenikloridia liuottimena. 15 Tulokseksi saadussa triflaatissa voi tapahtua palladium-katalysoitu Suzuki-kytkentä (Cacchi et. ai. Tet. Lett. 27(33), 3931, 1986; Kalinin, V. Synthesis 413, 1992) tai
Stille-kytkentä (Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1557), jolloin saadaan substituoituja alkenyyli-, 20 keto- ja karboksyylihappojohdannaisia.
Kaaviossa 10 esitettyjen muutosten lisäksi esterit _· j voidaan saippuoida orgaanisen synteesin alalla tunnettuja [ tekniikkoja käyttämällä karboksyylihapoiksi, jotka puoles- • · .., taan voidaan muuttaa substituoiduiksi amideiksi, ketoneik- • ·' 25 si tai hydroksamaateiksi. Alkeeniesterit voidaan myös pel- • 1 1 I t ' ' kistää katalyyttisellä hydrogenoinnilla Pd/C:tä kataly- : 1· saattorina, jolloin saadaan tyydyttyneitä estereitä.
*41 I · »
• I
• · « * 1 t * · I » 116568 32
Kaavio 11 10
MeS°2\X^ MeS02\^^ -► \^\^s^COOMe W NSSSSS\
MeS02\x^5.
2 0 II | MeS02v. /55^ :'*’: 25 • » ·;*: Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on amiini- ·’·,, funktio, voidaan valmistaa kaaviossa 9 valmisteuista 2- [4- • metyylitiofenyyli] -4-aseto-l-bifenyylivälituotteista kaaviossa 11a kuvatulla tavalla. Ketonin Beckmann-toisiintu-: i*< 3 0 misella (Donaruma, L. G. et ai., Organic Reactions, voi.
11, 1-156, 1960), sen jälkeen tulokseksi saadun amidin
• I
hydrolyysillä saadaan amiini, joka voidaan sitten orgaanini 1 sen synteesin alalla hyvin tunnetuilla menettelytavoilla : : muuttaa amideiksi, disubstituoiduiksi amiineiksi tai subs- ; 35 tituoiduiksi amideiksi. Metyylitioryhmän hapetuksella 116568 33 edellä kuvatulla tavalla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä. Vaihtoehtoisesti yhdisteet, joissa R3 on aminofunk-tio, voidaan saada myös karboksyylihapoista "Curtius-toi-siintumisella" (Banthorpe, D. V. teoksessa "The Chemistry 5 of the Azido Group," Palai, S. toimittaja, Interscience, New York, 1971, s. 397-405) kaaviossa 12b kuvatulla tavalla.
Kaavio 12a 10 rj8 p8 15 r7_0^ p8 q AI- p6 kyyl± Alkyyli 20 Ia^vv411”11 a^u T T X Γ Y n r7_0^j ° ° • * : V 2 5 Kaavio 12b • f 1 I »
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 ovat : 35 kumpikin muita kuin vetyjä, voidaan saada erilaisilla 116568 34 alalla tunnetuilla menetelmillä. Yksi sellainen reitti kuvataan kaaviossa 13.
Kaavio 13 5 'Ύΐ CON Μθ2 0K o _ 15 "'•γΝ ^ Ί0Ι
τχχ"'— qXX
20 ^ (4'-metyylitio)fenyyli-l-hydroksi-4-bifenyylin(valmistet-’· ’·* tu kaaviossa 12 kuvatulla tavalla) muuttaminen N,N-dime- * : tyylikarbamaatiksi voidaan suorittaa reaktiolla natrium- • V 25 hydridin ja Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylikloridin kanssa vedet-tömässä tetrahydrofuraanissa. Suunnatulla ortometalloin-nilla (Snieckus, V. Chemical Reviews, 1990, 879) käyttä-mällä sec-butyylilitiumia vedettömässä tetrahydrof uraanissa, sen jälkeen sammuttamalla tulokseksi saadun anionin : 30 sopivalla elektrofiilillä (esimerkiksi metyylijodidilla) saadaan välituote, joka voidaan muuttaa edellä kuvattuja tai orgaanisen synteesin ammattimiehen tuntemia menetelmiä v · käyttämällä erilaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi tai usea : 35 substituenteista J, K, tai L on typpi, voidaan valmistaa 116568 35 korvaamalla bromi- tai dibromibentseeneitä edellä olevissa kaavioissa sopivasti funktionalisoidulla heterosyklillä. Esimerkiksi tapauksessa, jossa J on typpi, kaavan I mukaisen yhdisteen synteesi kuvataan kaaviossa 14.
5
Kaavio 14 T<r, R3 r3 TIOv vi, —- /CO”4
10 .A^ Xj N
MesAX
R® 15 r7“T 1 r3 R7_rl *3 il
MeSQr^X MeS'^As^ R8 R® • * * ’ 2-bromi-3-hydroksipyridiininpalladiumkatalysoidul- * ’ la Suzuki-kytkennällä sopivasti substituoidun fenyylibo- • ’,· 25 ronihapon kanssa saadaan 2-fenyyli-3-hydroksipyridiini.
Hydroksiryhmän muutoksella triflaatiksi aikaisemmin kuva-tuissa oloissa, sen jälkeen vedettömällä palladiumkata-lysoidulla Suzuki-kytkennällä 4-metyylitiofenyyliboroniha-pon kanssa saadaan 2,3-diaryylipyridiini. Erästä sopivaa ; 30 liuotinta tähän kytkentään on vedetön 1,4-dioksaani. Me- ,··, tyylitioryhmän selektiivinen hapetus voidaan toteuttaa käsittelemällä oksonilla, jolloin saadaan kaavan I mukai-V · siä yhdisteitä, joissa J on N.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on yksinker-: ,·, 35 täinen sidos ja R1 on 1-piperidinyyli tai 1-pyrrolyyli, 116568 36 voidaan valmistaa 2-bromianiliinista kaaviossa 15 kuvatulla tavalla. 2-bromianiliinin Suzuki-kytkennällä 4-tiome-tyylifenyyliboronihapon kanssa edellä kuvattua menettelyä käyttämällä, kondensoimalla sen jälkeen tulokseksi saadun 5 2-(4-metyylitiofenyyli)aniliinin dibromipentaanin kanssa amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa saadaan vastaava 1-[2-(4-metyylitiofenyyli)fenyyli]piperidii-ni. Metyylition hapetuksella metyylisulfonyyliksi edellä kuvattuja menetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukaisia 10 yhdisteitä, joissa R1 on 1-piperidinyyli. Vaihtoehtoisesti 2-bromianiliinilähtöaine voidaan muuttaa 1-[(2-bromifenyyli) f enyyli ] pyrroliksi käsittelemällä 2,5-dimetoksitetra-hydrofuraanilla jääetikassa. Tulokseksi saadun välituotteen Suzuki-kytkennällä 4-metyylitiofenyyliboronihapon 15 kanssa, sen jälkeen hapettamalla edellä kuvatulla tavalla saadaan 1-[2-(4-metyylisulfonyylifenyyli)fenyyli]pyrroli.
Kaavio 15 20 p8
MeSyX
Bn ^ R4 |l J I R4 I J -- *β ΤΠ 25 HsN n3 h^t^Ab3 tilli » · 1. 2,5-dimetoksitetrahydrofuraani Γ\, hoac 1. BrfCH^gBr *i>( 2. 4-metyylitiofenyyliboronihappo 3 0 pd 2. fOl 3. [0] . . T " :.: : Re R8 MeS02s.
Meso2 Y A
35 T /1 . ö JL ^ R4 I JL A r4 S Aa rX( o « a 116568 37
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden valmistus voidaan ymmärtää paremmin seuraavien menettelytapojen ja esimerkkien avulla, jotka kuvaavat keksintöä esimerkinomaisesti sitä rajoittamatta.
5 Esimerkit
Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia. Kaikki reaktiot suoritettiin typpi-ilmakehässä ellei muuta mainita. Kaikkia kaupallisia kemikaaleja käytettiin sellaisenaan. Kromatografia suoritettiin Merck-silikageeli 60:llä 10 (230 - 400 mesh). Kromatografiaeluentit esitetään tilavuu den mukaisina suhteina. Liuotin-liuotin-uutoista saadut orgaaniset faasit kuivattiin yleensä magnesiumsulfaatilla, ellei muuta mainita. Liuottimet poistettiin yleensä haihduttamalla alennetussa paineessa kiertohaihduttimella, 15 ellei muuta mainita. 'H-NMR-spektrien huippuasemat ilmoitetaan yksikössä ppm (parts per million) (δ) alakenttään sisäisestä tetrametyylisilaanistandardista. 'H-NMR-spektrien lyhenteet ovat seuraavat: s = singletti, d = duplet-ti, m = multipletti, dd = duplettien dupletti. Massa-20 spektrit saatiin käyttämällä kemiallista ionisointia ammoniakilla reagenssikaasuna. Mikroanalyysit suoritetti ,· ; yhtiö Quantitative Technologies Inc., Bound Brook, N.J.
• 1 1 ! Esimerkki 1
» I
.. . 2-[ (4-metyylitio) fenyyli]-1-bifenyyli (menetelmä 1) 1’ 25 A. 4-metyylitiofenyyliboronihappo · 1 1 1
Magnesiumviilapurua (4,3 g, 180 mmol) jäähdytettynä • « : ·’ 0 °C:seen lisättiin hitaasti 1 M boraani-tetrahydrofuraa- : ni-kompleksin liuokseen (600 ml, 600 mmol) . Tulokseksi saatuun seokseen lisättiin tipoittain suspensio, jossa oli : 30 4-bromitioanisolia (30 g, 148 mmol) tetrahydrofuraanissa (75 ml). Lidättiin muutamia jodikiteitä, ja reaktion an-nettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin « · · jti 72 tunnin ajan. Reaktio kaadettiin varovasti 500 g:aan jäämurskaa. Liuos säädettiin happamaan pH-arvoon (pH 3) : 35 IN suolahapolla ja annettiin seistä yön yli. Hapan liuos 116568 38 uutettiin dietyylieetterillä. Dietyylieetteri uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Natriumhydroksidikerros säädettiin happaraaan pH-arvoon ja uutettiin sitten dietyylieetterillä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin värittömiä 5 kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja pienestä määrästä vettä, jolloin saatiin 12,5 g 4-metyyli-tiofenyyliboronihappoa; 'H-NMR (DMSO) δ 7,73 (d, J = 8,42
Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); Massa- spektri (CI, CH4) m/z 195 (M+H+) etyleeniglykoliesteri) .
10 B. 2-bromi-l-(4'-metyylitiofenyyli)bentseeni
Seoksesta, jossa oli 4-metyylitiofenyyliboronihap-poa (31,1 g, 185 mmol), 1,2-dibromibentseeniä (35 g, 148 mmol) ja tetrabutyyliammoniumbromidia (1 g, 3,10 mmol) etanolissa (125 ml) ja tolueenissa (250 ml) , poistettiin 15 kaasu kuplittamalla seoksen läpi typpeä 15 minuutin ajan.
2 M natriumkarbonaattia (148 ml, 296 mmol) kaasunpoisto-käsiteltiin ja lisättiin seokseen. Lisättiin tetrakis(tri-fenyylifosfiini)palladiumia (0,35 g, 0,303 mmol), ja seosta kuumennettiin refluksoiden 24 tunnin ajan. Reaktio 20 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin kiinteiden aineiden poistamiseksi. Suodos konsentroitiin ja lai- .·, ; mennettiin sitten vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesikerros • * · ! uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdis- < · .. , tettiin ja pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natrium- • ·[ 25 sulfaatilla. Etyyliasetaatti konsentroitiin, ja muodostui ' ' sakkaa. Lisättiin dietyylieetteriä (200 ml), jolloin muo- : ” dostui lisää sakkaa. Sakka poistettiin suodattamalla, ja V · suodos konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa öljyä. Puh distettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen • 30 heksaania eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote (25,75 g, 62 %) , joka kiinteytyi seisoessaan, sp. 33 -35 °C; ’H-NMR (CDC13) δ 7,66 (d, J = 8,05 Hz, 1H) , 7,36 - • i i 7,28 (m, 6H) , 7,21 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) ; Massaspektri m/z ’···* 279,1, 281,1 (M+H) ; Alkuaineanalyysi C^HuBrS:lie: laskettu > * 116568 39 C: 55,92 %, H: 3,97 %, Br: 28,62 %; saatu C: 56,24 %, H: 4,04 %, Br: 28,96 %.
C. 2-bromi-l-(4'-metyylisulfonyylifenyyli)bentseeni
Esimerkin 1 osan B tuotetta (5,2 g, 18,7 mmol) 5 liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin 3-klooriperbentsoehappoa (8,9 g, 41,2 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktio laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatilla, laimealla 10 natriumbisulfiitilla, kuivattiin natriumsulfaatilla, suo datettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä käyttäen 7:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin (dikloorimetaani/heksaani), jolloin 15 saatiin puhdasta tuotetta (4,02 g, 69 %), sp. 155 157 °C; 'H-NMR (CDC13) δ 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) ; IR (KBr) 1306, 1142 cm'1; Alkuaineanalyysi C13HuBr02S: laskettu C: 50,17 %, H: 3,56 %, 20 S: 10,30 %; saatu C: 50,09 %, H: 3,41 %, S: 10,52 %.
D. 2-[(4-metyylitio)fenyyli]-1-bifenyyli f. . 2-bromi-l-(4'-metyylisulfonyylifenyyli) bentseeniä (4 g, 12,8 mmol), fenyyliboronihappoa (1,72 g, 14 mmol) ja ,, , tetrabutyyliammoniumbromidia (0,21 g, 0,65 mmol) liuotet- • * 25 tiin tolueeniin (70 ml) ja etanoliin (35 ml) , ja kaasun- «M i ‘ ’ poistokäsiteltiin kuplittamalla läpi typpeä 15 minuutin i ’ * ajan. Lisättiin kaasunpoistokäsiteltyä 2 M natriumkarbo- V ’ naattia (14 ml, 28 mmol) ja tetrakis (trifenyylifosfiini)- palladiumia (0,074 g, 0,064 mmol), ja seosta kuumennettiin * : ; 3 0 palautusjäähdyttimellä kiehumaan 4 tunnin ajan. Reaktio konsentroitiin ja laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin etyy-’ liasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin '··* suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin, ja konsentroi- 35 tiin. Puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä 116568 40 käyttäen 3:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, ja uu-delleenkiteytettiin (dikloorimetaani/heksaani), jolloin saatiin 2,55 g (65 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 136 - 138 °C; 'H-NMR (CDC13) δ 7,79 (d, J = 8,42 5 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,04 (s, 3H); Massaspekt-ri (CI, CH4) m/z 309 (M+H) , 337 (M+C2H5) ; Alkuaineanalyysi C,9H1602S: lie: laskettu C: 74,00 %, H: 5,23 %, S: 10,40 %; saatu C: 74,01 %, H: 5,13 %, S: 10,63 %.
10 Esimerkki la 2 -[(4'-metyylitio)fenyyli]-1-bifenyyli (menetelmä 2) A. 2 - fenyyli-1-fenoksitrifluorimetaanisulfonaatti
Seos, jossa oli 2-fenyylifenolia (5 g, 29,4 mmol), 15 N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,61 g, 4,99 mmol) ja 2,6-lutidiinia (4,1 ml, 35,0 mmol) dikloorimetaanissa (180 ml), jäähdytettiin -30 °C:seen. Lisättiin trifluori-metaanisulfonihappoanhydridiä (5,90 ml, 35,0 mmol), ja jäähdytyshaude poistettiin. 1 tunnin kuluttua huoneenläm-20 pötilassa seos pestiin 0,5 N HClrllä, vedellä, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella. Seos kuivattiin, .·, ; suodatettiin ja konsentroitiin, joloin saatiin haluttu i - · ii( ; triflaatti (8,80 g, 99 %) keltaisena öljynä; ^-NMR (CDC13) * i , δ 7,35 - 7,50 (m, 9H) ,- Massaspektri (CI, CH4) m/z 303 ! \ 25 (M+H) , 331 (M+C2H4) .
I » « - * B. 2-[(4'-metyylitio)fenyyli]-1-bifenyyli i * : " 2 - fenyyli-1-fenoksitrifluorimetaanisulfonaattia 1 * r > > » V * (13,75 g, 45,5 mmol), 4-metyylitiobentseeniboronihappoa (8,4 g, 50,0 mmol) ja trikaliumfosfaattia (12,6 g, 59,0 j 30 mmol) suspendoitiin 1,4-dioksaaniin, ja kaasunpoistokäsi-f ' ; teltiin kuplittamalla läpi typpeä 30 minuutin ajan. Lisät- t·!· tiin tetrakis (trifenyylifosfiini)palladiumia (1,30 g, *,, 1,14 mmol), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytt imellä *;** kiehumaan 24 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, suodatettiin : ; ! 35 ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin 116568 41 ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen hek-saania eluenttina, ja uudelleenkiteytettiin (EtOH), jolloin saatiin haluttu tuote (4,27 g) valkoisina kiteinä, 5 sp. 42 - 44 °C. Konsentroitiin emäliuos, jolloin saatiin vielä 4,98 g tuotetta; ‘H-NMR (CDC13) δ 7,41 (s, 4H) , 7,23 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 4H), 2,45 (s, 3H); Massaspektri m/z 277,1 (M+H) , 294,1 (M+NH4) ; Alkuaine- analyysi C19H16S: lie: laskettu C: 82,56 %, H: 5,84 %, S: 10 11,60 %; saatu C: 82,39 %, H: 5,77 %, S: 11,60 %.
C. 2-[(4'-metyylitio)fenyyli]-1-bifenyyli 4'-metyylitiofenyyli-2-fenyylibentseeniä (2,0 g, 7,30 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (60 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin 3-klooriperbentsoehappoa 15 (3,40 g, 15,9 mmol), ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan.
Seos pestiin natriumbikarbonaatilla, natriumbisulfaatilla, suolaliuoksella ja kuivattiin. Puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 4:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, ja uudelleenkiteytettiin (dikloorime-20 taani/heksaani), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,64 g, 28,6 %) kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 135 -; 137 °C; ‘H-NMR (CDC13) δ 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H) , 7,47 / ! (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, .. , 3H) , 7,11 (m, 2H) 3,04 (s, 3H) ; Massaspektri m/z 309 • * · : ‘ 25 (M+H), 326 (M+NH4) ; IR (KBr) : 1312, 1154, 760 cm1; Alkuai neanalyysi C19H1602S: lie: laskettu C: 74,00 %, H: 5,23 %, S: t * : ’** 10,40 %; saatu C: 74,07 %, H: 5,17 %, S: 10,37 %.
V · Esimerkki 109 1- syklohekseeni-2 - (4'-metyylisulfonyylifenyy- • ; : 30 li)bentseeni A. 2-(4'-metyylitiofenyyli)-1-(1-hydroksi-l-syklo-heksyyli) - bentseeni 2- bromi-(4'-metyylitiofenyyli) bentseeniä (3,02 g, 10,8 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (35 ml), jääh- i 35 dytettiin -78 °C:seen ja lisättiin hitaasti n-butyylili- 116568 42 tiumia (4,5 ml, 11,3 mmol). Vaaleankeltaista seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin sykloheksanonia (1,3 ml, 12,9 mmol). Reaktiota sekoitettiin 18 tunnin ajan ja annettiin lämmetä huoneenlämpöti -5 laan. Reaktio laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 6:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin 10 saatiin haluttu tuote (2,51 g, 77 %) värittömänä öljynä; 'H-NMR (CDC13) δ 7,58 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,27 (m, 4H) , 7,04 (dd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (t, 1H), 1,83 - 1,10 (m, 10H), massaspektri (korkea erotuskyky, EI/DEP) laskettu M+ 298,139137; saatu M+ 298,138665.
15 B. l-syklohekseeni-2-(4' -metyylitiofenyyli)bentsee- ni
Esimerkin 109 osan A yhdistettä (2,17 g, 7,27 mmol) liuotettiin tolueeniin (30 ml), ja lisättiin katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa (0,05 g). Seos kuumennettiin 20 kiehumaan palautusjäähdyttimellä. 4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja pestiin natriumbikarbonaatilla, kuivat-• . tiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin kro- ! matografoimalla silikageelillä käyttäen 4:1 heksaani/etyy liasetaattia eluenttina ja uudelleenkiteytettiin (me-: 25 tanoli), jolloin saatiin sykloalkeenia (1,29 g, 65 %) val- ' ’ koisina kiteinä, sp. 71 - 73 °C. Konsentroitiin emäliuos, • · • ’·* jolloin saatiin vielä 0,15 g tuotetta; !H-NMR (CDC13) δ V’: 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H) , 7,28 (m, 6H) , 5,67 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,53 (m, 4H) ; • 3 0 Alkuaineanalyysi C19H2Os:lle: laskettu C: 81,38 %, H: 7,19 %, N: 11,43 %; saatu C: 81,17 %, H: 7,16 %, S: 11,53 %.
116568 43 C. 1-syklohekseeni-2-(47-metyylisulfonyylifenyy-li)bentseeni
Esimerkin 10 9 osan B yhdistettä (1,35 g, 4,80 mmol) suspendoitiin metanoliin (125 ml) , jäähdytettiin 0 cel-5 siusasteeseeseen, ja lisättiin Oxone™:ää (8,30 g, 13,0 mmol) vedessä (50 ml) . Paksun suspension annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä (200 ml) , ja kerättiin valkoista kiteistä kiinteää ainetta. Tuote huuhdottiin vedellä, lai-10 mealla natriumbisulfiitilla, ja vedellä. Tuote kuivattiin tyhjössä. Puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 4:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina ja uu-delleenkiteytettiin (metanoli), jolloin saatiin otsikkoyh-diste (0,524 g, 35 %) värittöminä kiteinä, sp. 126 15 128 °C. Konsentroitiin emäliuos, jolloin saatiin vielä 0,278 g tuotetta; 'H-NMR (CDC13) δ 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 4H), 5,63 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,51 -1,45 (m, 4H) ; Alkuaineanalyysi C19H20O2S: lie: laskettu C: 20 73,04 %, H: 6,45 %, S: 10,26 %; saatu C: 73,22 %, H: 6,47 %, S: 10,46 %.
• . Esimerkki 130 \ 3-(4'-metyylisulfonyylifenyyli)-4-fenyylifenoli • · · ’ 1 A. 3-nitro-4-fenyyliasetofenoni • · » • 1’ 25 Seosta, jossa oli 4-bromi-3-nitroasetofenonia 1 (2,0 g, 8,19 mmol), fenyyliboronihappoa (1,2 g, 9,83 mmol) i «
• ’·· ja tetrabutyyliammoniumbromidia (0,13 g, 0,41 mmol) 2M
· natriumkarbonaatissa (35 ml) , etanolissa (20 ml) ja to- lueenissa (65 ml) , kaasunpoistokäsiteltiin kuplittamalla • 30 läpi typpeä 30 minuutin ajan. Seosta kuumennettiin palau- tusjäähdyttimellä kiehumaan 4 tunnin ajan. Reaktio jääh-dytettiin, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin ’ etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kui- vattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin • 35 kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 4:1 heksaani/ 116568 44 etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote (1,98 g, 89 %) keltaisena jauheena; *H-NMR (CDC13) δ 8,39 (d, 1H) , 8,16 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,32 (dd, 2H) , 2,69 (s, 3H) ; Massaspektri 242,1 (M+H) .
5 B. 3-amino-4-fenyyliasetofenoni
Seosta, jossa oli esimerkin 130 osan A tuotetta (2,0 g, 8,29 mmol), tinakloridia (8,23 g, 36,48 mmol), etanolia (30 ml) ja konsentroitua suolahappoa (7 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 2,5 tunnin ajan. Reaktio 10 jäähdytettiin 0 °C:seen ja säädettiin emäksiseen pH-arvoon (pH 10) 6 M NaOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja suodatettiin silikageelin läpi. Suodos konsentroitiin ja suodatettiin uudelleen silikageelin läpi käyttäen kloroformia eluenttina. Liuotin konsentroitiin, 15 jolloin saatiin amiinia (1,20 g, 69 %) keltaisena jauheena; 'H-NMR (CDC13) δ 7,47 (d, 1H) , 7,46 (s, 3H) , 7,38 (dd, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 3,90 (s, 2H) , 2,60 (s, 3H); Massaspektri m/z 212,1 (M+H).
C . 5 - aseto-2 - fenyylibentseenidiatsioniumtetra-20 fluoriboraatti
Esimerkin 130 osan B yhdistettä (0,50 g, 2,36 mmol) . liuotettiin dikloorimetaaniin (3 ml), ja lisättiin hitaas- * ; ti booritrifluoridieteraattiin dikloorimetaanissa (10 ml) -15 °C-.ssa. Lisättiin liuos, jossa oli isoamyylinitriittiä f * * • ·’ 25 (0,35 g, 2,60 mmol) dikloorimetaanissa (3 ml), jäähaude • * poistettiin, ja muodostui ruskeaa sakkaa. Lisättiin • ”· pentaania (20 ml) , ja seos jäähdytettiin uudelleen -15 °C:seen 20 minuutiksi. Suodatettiin, jolloin saatiin diatsoniumsuola (0,76 g) vaaleanruskeana jauheena; *H-NMR j 30 (CDCI3) δ 9,55 (d, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,69 • · · 1 ;··*. (s, 5H) , 2,79 (s, 3H) .
,;t D. 5-aseto-2-fenyylibentseenitrifluorimetaanisul- ’ fonaatti 5-aseto-2- f enyylibentseenidiatsioniumtetraf luori- • 35 boraattia (1,46 g, 4,79 mmol) lisättiin hitaasti tri-
t I
116568 45 fluorimetaanisulfonihappoon (10 ml) -15 °C:ssa. Seos kuumennettiin 50 °C*.seen 20 minuutiksi ja kaadettiin sitten jäihin (25 g) . Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin 5 kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 4:1 heksaani/ etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin triflaatti (0,428 mg, 77 %) ruskeana siirappina; 'H-NMR (CDCl3) δ 8,04 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (s, 5H), 2,67 (s, 3H); Massaspektri m/z 345 (M+H).
10 E. 3-(4'-metyylitiofenyyli)-4-fenyyliasetofenoni
Seosta, jossa oli esimerkin 130 osan D yhdistettä (1,22 g, 3,54 mmol), 4-metyylitiofenyyliboronihappoa (0,71 g, 4,25 mmol) ja trikaliumfosfaattia (1,13 g, 5,32 mmol) 1,4-dioksaanissa, kaasunpoistokäsiteltiin kup-15 littamalla läpi typpeä 15 minuutin ajan. Lisättiin tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,10 g, 0,089 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 18 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttämäl-20 lä 4:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote (1,02 g, 90 %) ruskeana siirappina; *H-: NMR (CDC13) δ 7,99 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,48 (s, 2H) , ! 7,27 (d, s, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,14 (q, 3H); Massaspektri .1 .* m/z 319 (M+H) .
• ‘ 25 F. 3-(4'-metyylisulfonyylifenyyli)-4-fenyylifenoli ‘ * Esimerkin 130 osan E tuotteeseen (0,30 g, 0,942 : ·· mmol) lisättiin peretikkahappoa (10 ml) , ja sitten kon- V ’ sentroitua rikkihappoa (0,25 ml) . Seosta sekoitettiin huo neenlämpötilassa 48 tunnin ajan. Seos kaadettiin seokseen, • 30 jossa oli jäätä ja 20-%:ista natriumbisulfiittia (10 ml) .
Vesipohjainen seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaa-niset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja konsentroi-** ’ tiin. Puhdistettiin toistuvia kertoja kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 2:1 heksaani/etyyliasetaattia elu- • 35 enttina, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,064 g, 21 %) 116568 46 valkoisena jauheena; 'H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,06 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,05 (s, 3H); korkean erotuskyvyn -massaspektri m/z laskettu: 5 342,1, saatu: 342,136391 (M+NH4) .
Esimerkki 151 1- [2- (4-metyylisulfonyylifenyyli) fenyyli]piperidii-ni A. 2-[(4-metyylitio)fenyyli]aniliini 10 Seosta, jossa oli 2-bromianiliinia (2,0 g, 11,62 mmol), 4-metyylitiofenyyliboronihappoa (2,3 g, 13,69 mmol), tetrabutyyliammoniumbromidia (0,19 g, 0,58 mmol) ja 2 M natriumkarbonaattia (12 ml) 85 ml:ssa 2:1 tolueeni/ etanolia, kaasunpoistokäsiteltiin kuplittamalla läpi typ-15 peä 10 minuutin ajan. Lisättiin retrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumia (54 mg, 0,047 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, konsentroitiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatil-20 la, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja konsentroitiin. Raakatuote kromatografoi-_·_ . tiin (heksaani/etyyliasetaatti) , jolloin saatiin kiinteää ; ainetta (1,4 g, 56 %) . sp. 70 - 72 °C: ^-NMR (CDC13) δ , 7,41 - 7,32 (m, 4H) , 7,18 - 7,09 (m, 2H) , 6,85 - 6,75 (m, • * » ’ ·’ 25 2H) , 3,75 (leveä m, 2H) , 2,53 (s, 3H) ppm; massaspektri (NH3-CI) m/z 215,9 (M+H+, 100 %) .
: “ Osa B. 1-[2-(4-metyylitiofenyyli)fenyyli]piperi- > « * v : diini
Seokseen, jossa oli osan A tuotetta (0,3 g, 1,39 : 30 mmol), etanolia (10 ml) ja trietyyliamiinia (0,39 ml, 2,77 mmol), lisättiin 1,5-dibromipentaania (0,29 ml, 2,08 mmol) . Seosta kuumennettiin palautus jäähdytt imellä 48 tunnin ajan, sitten konsentroitiin ja kromatografoitiin *···’ (heksaaniseos) , jolloin saatiin vaaleanpunaista öljyä ! 35 (0,147 g, 37 %) 'H-NMR (CDC13) δ 7,73 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) 116568 47 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H); massaspektri (NH3-CI) m/z 284,2 (M+H+, 100 %).
Osa C. 1- [2- (4-metyylisulfonyylifenyyli) fenyyli]pi- 5 peridiini
Seokseen, jossa oli esimerkin 195 osan C yhdistettä (0,145 g, 0,512 mmol) metanolissa (15 ml), jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin Oxone™:ää (0,79 g, 1,28 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktio 10 laimennettiin metyleenikloridilla ja uutettiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin natriumbikarbonaatilla, nat-riumbisulfiitilla, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Raakatuote kromatografoitiin (heksaaniseos/etyyliasetaat-ti) ja uudelleenkiteytettiin (metyleenikloridi/heksaanien 15 seos), jolloin saatiin kiinteää ainetta (50 mg, 31 %). sp.
140 - 140,5 °C. 'H-NMR (CDC13) δ 7,97 - 7,85 (dd, 4H) , 7,36 (t, 1H), 7,23 - 7,20 (dd, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 3,10 (s, 3H) , 2,75 (m, 4H), 1,43 (m, 6H); korkean erotuskyvyn -massaspektri laskettu ClgH21NS02: lie: 316,137126; saatu: 20 316,136504.
Esimerkki 153 ; 1-[2-(47-metyylisulfonyylifenyyli)fenyyli]pyrroli ! A. 1-(2-bromifenyyli)pyrroli • * » » # ·
Seosta, jossa oli 2-bromianiliinia (1,72 g, 10 ·’ ·’ 25 mmol), 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania (1,32 g, 10 mmol) ' ’ ja jääetikkaa (4,5 ml), sekoitettiin palautusj äähdyttimel- ; ** lä 2 tunnin ajan typpi-ilmakehässä. Seoksen annettiin • t: ‘ jäähtyä huoneenlämpötilaan. Liuotin poistettiin alennetus sa paineessa, ja jäännös puhdistettiin flash-pylväskroma- • 30 tografialla (9:1 heksaanien seos/etyyliasetaatti) , jolloin saatiin haluttu pyrrolituote (1,85 g, 8,33 mmol, 83,3 %) kirkkaana nesteenä. 'H-NMR (CCD13) δ 7,70 - 6,35 (m, 8H) ; • « · IR (KBr) 3102, 1588 cm'1; Massaspektri m/z 221,9 (M+H)+.
» * » » » i » 48 1 1 6568 B. 1-(2-(4-metyylitiofenyyli)fenyyli)pyrroli
Seosta, jossa oli 1-(2-bromifenyyli)pyrrolia (0,666 grammaa, 3,0 mmol), 4-metyylitiofenyyliboronihappoa (0,554 grammaa, 1,1 ekvivalenttia), 2 M natriumkarbonaatin vesi-5 liuosta (6 ml) ja tolueenia (30 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpi - ilmakehässä. Liuoksen läpi kuplitettiin typpikaasua 20 minuutin ajan. Tähän seokseen lisättiin tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (100 mg, katalyyttistä) , ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttimellä kuulo mentaen 4 tunnin ajan. Tulokseksi saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja kaadettiin 100 ml:aan vettä. Seos uutettiin kolmella 100-ml:isella erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja liuo-15 tin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (29:1 heksaanien seos/ etyyliasetaatti), jolloin saatiin liitostuote öljynä (0,74 g, 2,79 ramol, 92,9 %) . 'H-NMR (CDC13) δ 7,44 - 6,16 (m, 12H) 2,46 (s, 3H) ; IR (pelkkä): 2918, 1596 cm·1; Massa-20 spektri m/z 266,0 (M+H)+.
C. 1- [2- (4 -metyylisulfonyylif enyyli) f enyyli] pyrrole .· : Seosta, jossa oli 1- (2- (4-metyylitiofenyyli) fenyy- \ li)pyrrolia (0,74 g, 2,788 mmol) ja metyleenikloridia .. (35 ml), sekoitettiin ja jäähdytettiin suola/jäävesi-hau- ' 25 teessä typpi-ilmakehässä. Tähän lisättiin yhdessä erässä ‘ ’ 3-klooriperoksibentsoehappoa (50 - 60 %, 1,924 g, > 2 ek- ·' “ vivalenttia) . Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöti- V ’ laan ja sekoitettiin yön yli. Seos kaadettiin kylläiseen natriumbisulfiittiliuokseen ja uutettiin kolmella 50-[ 30 ml:isella erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puh-distettiin f lash-pylväskromatograf iällä (2:1 heksaanien : 35 seos/etyyliasetaatti) , jolloin saatiin otsikkoyhdisteitä 116568 49 likaisenvalkoisena jauheena (0,16 g, 0,538 mmol, 19,2 %) . 'H-NMR (CDClj) δ 7,88 - 6,15 (m, 12H) , 3,06 (s, 3H) ; IR (KBr) : 2922, 1602 cm'1; Massaspektri m/z 298,0 (M+H) +. Esimerkki 201 5 l-fenoksi-2-(4'-metyylisulfonyylifenyylDbentseeni A. 2-(4'-metyylitiofenyyli)-fenoli
Seosta, jossa oli 2-bromifenolia (3,0 g, 17,0 mmol), 4-metyylitiobentseeniboronihappoa (3,5 g, 20,8 mmol) ja tetrabutyyliammoniumbromidia (0,28 g, 0,867 mmol) 10 tolueenissa (100 ml) , etanolissa (25 ml) ja 2 M natrium-karbonaatissa (50 ml) , kaasunpoistokäsiteltiin kuplitta-malla läpi typpeä 30 minuutin ajan. Lisättiin tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,06 g, 0,052 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 2,5 tunnin 15 ajan. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Puhdistettiin kromatografiällä silika-geelillä käyttämällä 4:1 heksaani/etyyliasetaattia eluant-20 tina, jolloin saatiin haluttu liitostuote (3,03 g, 81 %) keltaisena jauheena; ‘H-NMR (CDC13) δ 7,42 (m, 4H) , 7,25 . ; (m, 2H) , 7,01 (t, 4H) , 5,13 (s, 1H) , 2,57 (s, 3H) ; Massa- • ; · ! spektri m/z 217 (M+H).
* 1 » > 1 B. 2-(4"-nitrofenoksi)-1-(4'-metyylitiofenyyli)- i · · • ·’ 2 5 bentseeni » I t M t ' 1 2-(4'-metyylitiofenyyli)fenolia (0,4 g, 1,9 mmol) « « • ja l-fluori-4-nitrobentseeniä (0,27 g, 1,94 mmol) liuo- **/· ! tettiin dimetyyliformamidiin (2 ml) ja jäähdytettiin 0 °C-.seen. Lisättiin natriumhydridiä (80-%:ista dispersio • 30 öljyssä, 0,063 g, 2,1 mmol), ja seoksen annettiin lämmetä • t 1 · huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktio
* t I
laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesikerros ’ uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrok- I · set pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja i 35 konsentroitiin. Puhdistettiin kromatografoimalla silika- 116568 50 geelillä käyttäen 6:1 heksaani/etyyliasetaattia eluentti-na, ja uudelleenkiteytettiin (dikloorimetaani/heksaani), jolloin saatiin tuotetta (0,59 g, 96 %) keltaisina kiteinä, sp. 70 - 72 °C; 'H-NMR (CDCl3) δ 8,11 (d, J = 9,15 Hz, 5 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,41 - 7,36 (m, dH), 7,20 (d, J = 8,42
Hz, 2H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,88 (d, J = 9,15 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) ; IR (KBr) 1514, 1342 cm'1; Alkuaineanalyysi C19H15N03S:lle: laskettu C: 67,64 %, H: 4,48 %, N: 4,15 %; saatu C: 67,60 %, H: 4,39 %, N: 4,09 %.
10 C. 2-fenoksi-l-(4'-metyylitiofenyyli)bentseeni
Seosta, jossa oli esimerkin 201 osan B yhdistettä (0,18 g, 0,53 mmol), rautajauhetta (0,1 g, 1,8 mmol), jää-etikkaa (0,3 ml, 5 mmol) ja etanolia (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 4 tunnin ajan. Reaktio jäähdy-15 tettiin, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Raakaan amiiniin lisättiin tetrahydrofuraania (11 ml), ja seosta kuumennettiin. Lisättiin isoamyylinitriittiä (0,143 ml, 1,06 mmol), ja reaktiota kuumennettiin palautusjäähdyttimellä 4 tunnin ajan. Reaktio konsentroitiin ja kromatogra-20 foitiin silikageelillä käyttäen heksaani/dikloorimetaania eluenttina, jolloin saatiin haluttua tuotetta (0,096 g, .· ; 61 %) keltaisena öljynä; !H-NMR (CDC13) δ 7,49 (d, J = 8,42 • f · ] ! Hz, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 6H), 7,05 (m, 2H) , 6,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) , massaspektri m/z : \ 25 293 (M+H).
» t > 1 * D. l-fenoksi-2-(4' -metyylisulfonyylifenyyli)bent- i « : “ seeni » t t V · Esimerkin 201 osan C tuote (0,096 g, 0,35 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) ja jäähdytettiin : 30 0 °C:seen. Lisättiin 3-klooriperbentsoehappoa (0,15 g, 0,73 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa • · » 18 tuntia. Reaktio laimennettiin dikloorimetaanilla, pes- * i · ;]/ tiin peräkkäin natriumbikarbonaatilla, natriumbisulfiitil- la, suolaliuoksella ja sitten kuivattiin, suodatettiin ja ! 35 konsentroitiin. Tuote kromatografoitiin silikageelillä 116568 51 käyttämällä 4:1 heksaani/etyyliasetaattia eluenttina ja uudelleenkiteytettiin (dikloorimetaani/heksaani), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,063 g, 56 %) , sp. 130 - 131 °C. Emäliuos konsentroitiin, jolloin saatiin vielä 0,02 g tuo-5 tetta; !H-NMR (CDC13) δ 7,94 (d, J = 8,79 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,79 Hz, 2H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,37 (m, 4H), 7,09 (m, 2H) , 6,94 (dd, 2H) , 3,06 (s, 3H) ; Massaspektri m/z 325 (M+H) , 342 (M+NH4) ; Alkuaineanalyysi C19H1603S: lie: laskettu: C: 70,35 %, H: 4,97 %, S: 9,88 %; saatu C: 70,28 %, H: 10 4,89 %, S: 9,99 %.
Käyttämällä edellä kuvattuja tekniikkoja tai niiden muunnelmia, jotka kemiallisen synteesialan ammattimiehet ymmärtävät, voidaan valmistaa myös taulukoiden 1-3 yhdisteet (alla).
! > I
116568 52
Taulukko 1 MeS02
Xl* * 5 JCJ.
Rl,cr' r3
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri 10 (M+H)+ 1 Ph H H 135-137 326a 2 4 -F-Ph H H 165-167 327 3 4-Me-Ph H H 131-133 340a 15 4 3-MeO-Ph H H 121-122 356a 5 4-MeO-Ph H H 141-144 339 6 3,4- (MeO) 2-Ph H H 161-163 386a
7 4-Br-Ph H H
8 3-EtO-Ph H H
2 0 9 4-CF3220-Ph H H
10 4-Me0CH20-Ph H H
11 4 -MeCOO-Ph H H
12 4 -Me2NCOO-Ph H H
13 4 - PhCH2COO - Ph H H
.· : 25 14 4 -PhCOO-Ph H H
; 15 4 - PhCH2OOC - Ph H H
16 4 -NH2- Ph H H 100-103 324
• * 17 3-Cl-Ph H H
·;· ; 18 4-N02-Ph H H
··. 30 19 4-EtS-Ph H H
20 4-Me2N-Ph H H 180-182 352
' 21 4-MeC (=0) -Ph H H
22 4-MeC(=0)NH-Ph H H
: ,·, 23 4 - PhCH2NH - Ph H H
'I;,’ 35 24 4-PhNH-Ph H H
’·;·* 25 4 -MeONH-Ph H H
26 4-MeOOCNH-Ph H H
!,, 27 4 - PhCH2OOCHH - Ph H H
'*;· 28 4-PhOOCNH-Ph H H
• 40 29 4 - MeNHCONH - Ph H H
53
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri (M+H) + 116568
5 30 4 -PhCONH-Ph H H
31 4-PhS02NH-Ph H H
32 4- (4-MePhS02NH) - H H
Ph
33 4 - PhCH2S02NH- Ph H H
10 34 4-N-pyrrolidinyl- H H
Ph
35 4-N-piperidinyl- H H
Ph
36 4-N-morpholinyl- H H
15 Ph
37 4-(1-piperat- H H
sinyyli)-Ph
38 4-(4-Me-1-pipe- H H
ratsinyyli)-Ph
20 39 4-(4-bentsyyli-1- H H
piperatsinyyli)-Ph
40 4-Br-Ph H H
41 4-CHO H H 176 354a 25 42 4-MeOCH2-Ph H H 88 370a . . 43 4 -HOCH2-Ph H H 134 356a * 1 »
’ j 44 4-CFj-Ph H H
' 1 45 3-pyridatsinyyli H H
; · ; 46 2-bentsofuranyyli H H
30 47 5 -bensothienyl H H 183-185 382a ,, 48 2-bentsotienyyli H H 165-167 382a * f ·’ 49 2 -naf tyyli H H 183-184 359 : 50 5-MeO-2-naftyyli H H 202-204 395 51 3-pyridyyli H H 190 310 . 35 52 2-kinolyyli H H 148-149 360 ’ 53 3- kinolyyli H H 140-141 360
•)ti’ 54 6-kinolyyli H H
!. 55 2-tienyyli H H
* 56 2-tiatsolyyli H H
• 4 0 57 3-tienyyli H H
. \ 58 2-furyyli H H
I ' I
59 2-oksatsolyyli H H
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri (M+H)+ 116568 54
5 60 N-metyyli-2 - H H
pyrrolyyli
61 3-isoksatsolyyli H H
62 3-isotiatsolyyli H H
63 2-bentso- H H
10 tiatsolyyli
64 2-bentsoksat- H H
solyyli
65 3-bentsindat- H H
solyyli
15 66 5-bentso- H H
triatsolyyli
67 3-bentso- H H
isotiatsolyyli
68 3-bentso- H H
20 isoksatsolyyli
69 3-isokinolyyli H H
70 1-sykloheksanyyli H H 126-128 313 71 sykloheksyyli H H 151-153 332a
72 syklopentyyli H H
25 73 3-Et-syklo- H H
, , heksyyli
I 74 4-MeO-syklo- H H
’ I ’ ; heksyyli
75 2-Cl-syklo- H H
3 0 pentyyli
‘ 1 76 3-F-syklo- H H
pentyyli
77 2-HO-syklo- H H
heksyyli 35 78 4-F-Ph 4-NH2 H 168-170 359a 1,1 ; 79 4-F-Ph 5-NH2 H 157-159 359a 80 4-F-Ph 4 -N02 H 170-172 389a 81 4-F-Ph 5-N02 H 214-216 389a
V ’ 82 4-F-Ph 4-Me H
40 83 4-F-Ph 4-CF3 H
84 4-F-Ph 4-Br H
: 85 4-F-Ph 4-Cl H
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri (M+H) + 55
5 86 4 -F-Ph 4-CN H
87 Ph 4 - OH H 74 342a 88 4 -F-Ph 4-OMe 5-C1
89 4-F-Ph 4 - CH2COOMe H
90 4-F-Ph 5 - CH2COOMe H
10 91 4-F-Ph 4-COOMe H
92 4-F-Ph 5-COOMe H
93 4-F-Ph 4-C (=0) Me H 135 386a
94 Ph 4-SPh H
95 Ph 5 - S02H H
15 96 Ph 4-CH=CH2 H
97 Ph 4 -NMe2 H
98 Ph 4 - SOjNHj H
99 Ph 4-S02CF3 H
100 Ph 4 - S02CH2Ph H
20 101 Ph 4 -F 5 -F
102 Ph 4 -CONH2 H
103 4-F-Ph 4 CH(Me)CO- H
OMe
104 4-F-Ph 4-C(=0)Ph H
25 105 Ph 5-CH(Me)OMe H
: 106 Ph 4-CH2CH20Ph H
' 107 Ph 4-CH2OCOMe H
10 8 Ph 4 -CH2OCH2OMe H
I .* 109 Ph H 5-CFj 30 no Ph 4-cfh2 h
·'. 111 Ph 4 - CH2OH H
112 Ph 4 - CH20 - H
’ sykloheksyyli
113 Ph 4 - CH2OCONHMe H
: 35 114 ph 4-ch2oco- h . ” *. NHCH2Ph
115 Ph 4 -CH2OCO- H
: (4-ClPh)
116 Ph 4 - CH2OCH2F H
4 0 117 Ph 4 - CH20 - H
:,: : CH2OCOMe
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri (M+H)+ 116568 56
5 118 Ph 4 - CH20 - H
CH2NMe2
119 Ph 4 - CH20 - H
CH2Ph
120 Ph 4 - CH20 - H
10 CH2COMe
121 Ph 4-CH20- H
CH2COOMe
123 Ph 4-CH20- H
CH2-2- 15 tienyyli
124 Ph 4 -CH20- H
CH2-2- pyridyyli
125 Ph 4 - CH2Me2 H
2 0 126 Ph 4 -CH2Ph H
12 7 Ph 4 - CH2CONH2 H
128 Ph 4 -CH2-2 - H
tienyyli
129 Ph 4 -CH2-2 - H
25 pyrimidyyli
; 130 Ph 4 -CH=CHCN H
•y ] 131 Ph 4-CH=CHCOMe H
y 132 Ph 4-CH=CHCOOH H
* ' 133 Ph 4-CH=CHN02 H
‘ 3 0 134 Ph 4-CH=CH- H
·*·., CH2NMe2 *
135 (E)-4-F-C6H5CH= H H
’ CH-
136 2-(4-fluori- H H
|t· » 35 fenyyli) -2- metyylietyyli
T 137 4-F-C6H5C (CH3) - H H
: CH-
138 fenyylitio H H
• 40 139 bentsyylitio H H
•. · ; 140 Cg^CH (CH3) S - H H
Esim. R1X R3 R4 Sp. Massa- nro °C spektri (M+H)+ 116568 57 5 141 4 - fluorifenoksi H H 126-128 360
142 4-fluoribentso- H H
yyii 143 sykloheksyylioksi H H öljy 331 144 fenoksi H H 130-131 325 10 145 bentsyylioksi H H 95-97 339
146 3-pyridyylioksi H H
147 C6H5C (=0) CH2- H H
148 fenoksimetyyli H H
149 fenyylimetyylitio H H
15 150 C^C (=0) CH2- H H
151 1-piperdinyyli H H 140- 316 140,5 152 CgHjC^C- H H 94-96 350a 153 1-pyrrolyyli H H 133-135 298 20 a (M+NH4) +
Taulukko 2 116568 58 *2γv; 5 6 R3
Esim. R‘X R2 R3 R4 Sp. Massa- nro spektri (M+H) + 10 -
301 4-MePh 5 -MeS02-2 - H H
pyridyyli
302 4 - F - Ph 5 -MeS02-2 - H H
pyridyyli 15 303 Ph 2 -MeS02-5 - H H 104,5- 310 pyridyyli 107
304 Ph 3 -F-4 -MeS02-Ph H H
305 Ph 2-Cl-4-MeS02-Ph H H
306 Ph 3 - Me-4 - MeSOjPh H H
2 0 3 07 Ph 3 -MeO-4 -MeS02- H H
Ph
3 08 4-MeOPh 5-MeS02-2- H H
pyridyyli
309 4-MeOPh 2-MeS02-5- H H
; 25 pyridyyli
‘ ; 310 4-MePh 2 -MeS02-5- H H
pyridyyli
: .* 311 4 - F - Ph 2-MeS02-5- H H
·; j pyridyyli .. 30 312 Ph 4 -H2NS02-Ph H H 183-184 310 116568 59
Taulukko 3 :χ) 5
Esim. R*X R2 A Sp. Massa- spektri (M+H) + 10 401 Ph 4 -MeS02Ph 2,3-naftyyli 139- 359 140 402 4-F-Ph 4-MeS02Ph 1,2-naftyyli 403 4-F-Ph 4-MeS02Ph 1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-naftyyli 15 404 4-F-Ph 4-MeSOjPh 1,2,3,4-tetrahydro- 5,6-naftyyli 405 4-F-Ph 4-MeS02Ph 5,6-bentsotienyyli 406 4-F-Ph 4-MeS02Ph l-Me-6,5-indolyyli 407 4-F-Ph 4-MeS02Ph 4,5-bentsosyklo- 20 heptyyli 408 4-F-Ph 4-MeS02Ph 5,6-indanyyli 409 4-F-Ph 4-MeS02Ph 5,6-bentsimi- datsolyyli 410 Ph 4-MeS02Ph 2,3-pyridyyli 126- 310 .·, ; 25 128 ' ‘ 411 4-F-Ph 4-MeS02Ph 2,3-pyridyyli 147- 328 *·' ; 148 j ‘ ,* 412 4-MeO-Ph 4-MeS02Ph 2,3-pyridyyli 138- 340 ... 13 9 .. 3 0 413 4-MePh 4-MeS02Ph 2,3-pyridyyli 116568 60 Käyttökelpoisuus
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat prostaglandiinisynteesin estäjiä, ja sen vuoksi niillä on käyttöä tulehdussairauksien hoidossa ja kuumelääkkeinä. Keksinnön mu-5 kaisten yhdisteiden prostaglandiini G/H-syntaasinestoak-tiivisuus osoitetaan käyttämällä prostaglandiini G/H-eston määrityksiä, esimerkiksi käyttämällä määritystä, joka kuvataan alla prostaglandiini G/H-syntaasinestäjien määritystä varten. Keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet estä-10 vät selektiivisesti PGHS-2-aktiivisuutta ja PGE2-tuotantoa ihmisen monosyyteissä, kuten osoitetaan alla kuvattua so-lumääritystä käyttämällä. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kyky vähentää pyreesiä in vivo, esimerkiksi alla kuvattua eläinmallia käyttämällä osoitettuna. Keksinnön mukai-15 silla yhdisteillä on in vivo tulehduksenestoaktiivisuutta alla kuvattuja akuutin ja kroonisen tulehduksen standar-dieläinmalleja käyttämällä osoitettuna. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös kyky tukahduttaa/estää kipua in vivo, alla kuvattua analgesian eläinmallia käyttäen osoi-20 tettuna.
Tässä käytettäessä μg tarkoittaa mikrogrammaa, mg .< : tarkoittaas milligrammaa, g tarkoittaa grammaa, μΐ tar- • * · koittaa mikrolitraa, ml tarkoittaa millilitraa, 1 tar- « » . * t t « . koittaa litraa, nM tarkoittaa nanomolaarista, μΜ tar- * ' ·
’ y 25 koittaa mikromolaarista, mM tarkoittaa millimolaarista, M
I | I I
tarkoittaa molaarista ja nm tarkoittaa nanometriä. Sigma i * * “ tarkoittaa yhtiötä Sigma-Aldrich Corp. , St. Louis, MO.
: Yhdisteen katsotaan olevan aktiivinen alla kuvatus sa prostaglandiini G/H-syntaasinestomäärityksessä, jos se : 30 estää prostaglandiini G/H-syntaasia IC^-arvolla < 300 μΜ.
Selektiivisillä PGHS-2:n estäjillä nähdään suhde IC^ vs. PGHS-l/lCjo vs. PGHS - 2 , joka on > 1.
• · « ;<t Prostaglandiini G/H-syntaasinestomääritys '•y* Prostaglandiini G/H-syntaasin (syklo-oksygenaasi, ! 35 PGHS, Cox) aktiivisuus määritettiin spektrofotometrisesti 61 1 16568 oleellisesti tavalla, jonka on kuvannut Kulmacz et ai. (viite). Tässä määrityksessä käytetään pelkistävää TMPD(4,4,4',4'-tetrametyylifenyylidiamiini)-substraattia, joka hapetettaessa antaa tulokseksi intensiivisen sinisen 5 värin, jota voidaan tarkkailla 610 nrrullä. Määritystä sovellettiin 96-kaivoiselle mikrotiitterilevymuotoon alla kuvatulla tavalla. Testiyhdisteitä inkuboitiin entsyymi-lähteen, joko PGHS-l:n tai PGHS-2:n kanssa, 125 μΐ:ssa puskuria (40 μΜ Tris-maleaatti, 0,8 % Tween 20:tä, 1,2 μΜ 10 hemiä, 0,4 mg/ml gelatiinia, pH 6,5) 2 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, jona ajankohtana reaktio aloitettiin lisäämällä 125 μΐ arakidonihappoa puskurissa (0,1 M Tris/ HC1, 0,2 % Tween 20:tä, pH 8,5) lopulliseen arakidonaatti-konsentraatioon 100 μΜ. Reaktiolevy sijoitettiin välit-15 tömästi mikrotiitterilukijaan, ja otettiin lukemia 610 nm:llä 1,5 minuutin ajan 3-s välein. Reaktionopeudet lastettiin absorbanssi ajan funktiona-käyrän lineaarisen osan kulmakertoimesta. Nopeuksia kontrollinäytteillä, joista puuttuivat lisätyt estäjät, käytettiin kunkin tes-20 tiyhdisteen estoprosentin laskemiseen. Tulokset esitetään IC50-arvona, joka on lisätyn yhdisteen konsentraatio, joka ,·, ; aiheuttaa kontrollinopeuden 50-%:isen eston.
‘ Vertailu kyvystä estää suosien PGHS 2:ta verrattuna , PGHS l:een suoritettiin vertaamalla IC^-arvoja, jotka saa- < t » ’’ 25 tiin entsyymin kahta isoformia vastaan. Suhdetta PGHS 1 IC50/PGHS 2 IC50 kutsutaan selektiivisyyssuhteeksi. Yhdis-“ teitä, joilla on suurempi se lektiivi syys suhde, ovat ne V 1 yhdisteet, joilla on suurempi teho entsyymin PGHS-2-iso- formia kohtaan.
: ; ; 3 0 Taulukoissa A alla esitetään keksinnön mukaisten
edustavien yhdisteiden aktiivisuus edellä kuvatussa pros-taglandiini G/H-syntaasinestomäärityksessä. Taulukossa A
* * » ilmaistaan IC50-arvot asteikolla: +++ = IC50 on < 10 μΜ, i > ++ = 1¾ on 10 - 50 μΜ, ja + = IC50 on 50 - 300 μΜ (μΜ = : ; : 35 mikromolaarinen) .
116568 62
Taulukko Ά
Esim nro IC^, (PGHS2) 1 ++ 5 2 ++ 3 ++ 4 ++ 5 +++ 6 + 10 16 + 20 ++ 41 ++ 42 + + + 43 + 15 47 ++ 48 +++ 49 + + 50 ++ 51 + 20 52 + 53 + 70 ++ 71 ++ 78 + 25 79 + 80 ++ 81 ++ 87 + 93 ++ 30 141 +++ 143 +++ ; 144 +++ ’ : 145 + ’! ·1 151 + + 35 152 +++ : · 153 + ·; · 305 + .. 312 +++ : '·· 401 ++ 40 410 ++ ’·' 1 411 ++ 412 ++ f · » » « ·
Solumääritys _»’ 45 Ihmisen ääreisveren monosyyttejä saatiin normaalin ’·' ‘ luovuttajan verestä leukoforeesilla ja eristettiin elut- riaatiolla. Monosyyttejä suspendoitiin RPMI-väliaineeseen | tasolle 2 x 106 solua/ml; ja siirrostettiin määrä 200 μΐ/ 116568 63 kaivo 96-kaivoisille mikrotiitterilevyille. Soluihin lisättiin sopiva konsentraatio testiyhdisteitä DMSO:ssa siten, että lopullinen DMSO-konsentraatio oli 0,5 % väliaineessa. Soluja ja yhdistettä tai DMS0:ta yksinään inkuboi-5 tiin 37 °C:ssa 1 tunti, jona ajankohtana soluja stimuloitiin määrällä 1 μg/ml LPS:ää (lipopolysakkaridi, Salmonella typehrium, 5 mg/ml 0,l-%:isessa TEA:n vesiliuoksessa) PGHS-2-entsyymiaktiivisuuden ja prostaglandiinituotannon indusoimiseksi. Soluja inkuboitiin 17,5 tuntia 37 °C:ssa 10 ilmakehässä, jossa oli 95 % ilmaa ja 5 % C02:ta, jolloin viljelysupernatantteja poistettiin prostaglandiini E2(PGE2) -muodostuksen laajuuden määrittämiseksi EIA:lla (PerSeptive Diagnositics). Testiyhdisteiden kyky estää PGE2-tuotantoa 50-%:illa verrattuna DMSO:lla käsiteltyihin 15 viljelmiin esitetään IC50-arvolla, ja se edustaa mittaa tehosta PGHS-2-isotsyymiä vastaan.
Taulukossa B alla esitetään keksinnön mukaisten edustavien yhdisteiden aktiivisuus edellä kuvatussa solu-määrityksessä. IC^-arvot esitetään taulukossa B asteikol-2 0 la: +++ = ICjo on < 10 nM, ++ = IC50 on 10 - 50 nM, ja + = IC50 on 51 - 100 nM (nM = nanomolaarinen) * · *
Taulukko B
t ( I . f , Esim. nro 1¾ (PGE2) : ,· 25 -- :· : 2 ++ :\ 4 + : ' 5 ++ • *! * * 20 + + v '30 41 + 48 ++ 49 + : 81 + 144 + 35 t i » * Rotan antipyreksiatesti ’···“ Testiyhdisteiden antipyreettinen aktiivisuus määri- • tettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Smith ja Ham- 116568 64 bourger (J. Pharmacol. Exp. Ther., 54, 346-351, (1935)).
Koiraspuolisia rottia tasapainotetaan testihuoneessa 7 tunnin ajan päivänä 1, jolloin ruoka poistetaan, ja rotille annostellaan (s.c.) 20-%:ista Schiffin panimohiivaa 5 (suolaliuoksessa) kuumeen indusoimiseksi. Ylläpidetään myös kontrolliryhmää, joka saa pelkästään suolaliuosta. Päivänä 2 alkaen 19 tuntia annostelun jälkeen mitataan rottien lämpötilat, ja eläimile annostellaan joko p.o., s.c., i.p. tai i.v. testiyhdisteen tai vehikkelin sopivat 10 annokset. Tämän jälkeen mitataan lämpötilat joka tunti 6 tunnin ajan. Pyreesi määritellään kontrolli- ja hiivain-jisoitujen eläinten välisen keskimääräisen rektaalisen lämpötilan muutokseksi. Antipyreettinen aktiivisuus heijastaa testiyhdisteiden tuottaman keskimääräisen rektaali-15 sen lämpötilan alenemisen laajuutta niillä eläimillä, joille on annosteltu yhdistettä verrattuna eläimiin, jotka saivat vain vehikkeliä. ED^-arvo lasketaan yhdisteen annokseksi, joka vaaditaan pyreesin vähentämiseen 50 %:lla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin edellä ku-20 vatussa rotan antipyreksiatestissä, ja niillä oli ED^-ar-vot < 30 mg/kg.
. . Rotan karrageenan-käpälän turvotustesti * s ; * \ Testiyhdisteiden tulehduksenestoaktiivisuus määri tettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Winter, C. A., ' 25 Risley, E. A. ja Nuss, G. W. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 1 111, 544-547 (1962)), ja se esitellään lyhyesti seuraavas- * t * ti. Koiraspuoliset Lewis-rotat saavat injektion, jossa on : : : 0,1 ml l-%:ista karrageenania (suolaliuoksessa) toisen takakäpälän pöhjakudokseen. Kontrollirotillle injisoidaan j 3 0 pelkästään suolaliuosta. 3 tuntia myöhemmin käpäläm turpo- * * > * aminen määritetään tulehdusvasteen mittana. Eläimille an- • netaan testiyhdisteitä tai vehikkeliä joko p.o., s.c., V ' i.p. tai i.v. 1 tunti ennen käpälän pohjaan injisointia.
Testiyhdisteiden tuottama takakäpälän turvotuksen vähene-: 35 minen vehikkelikontrolleihin verrattuna edustaa mittaa tu- 116568 65 lehduksenestoaktiivisuudesta. ED^-arvo lasketaan yhdisteen annoksena, joka vaaditaan käpälän turpoamisen suuruuden vähentämiseen 30 %:lla.
Rotan adj uvan11inive1tulehdustesti 5 Tulehduksenestoaktiivisuus arvioitiin menetelmällä, jonka on kuvannut Pearson, C.M. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 91, 95-101 (1956)). Lyhyesti, koiraspuoliset Lewis-rotat saivat täydellisen Freundin adjuvantin injektion (0,1 ml 5 mg/ml keveässä mineraaliöljyssä) tai mineraali-10 öljyä yksinään (0,1 ml) takakäpälän pohjaan. 18. päivänä injektion jälkeen määritetään nivelen turpoaminen verrattuna mineraaliöljyllä injisoituun kontrolliin tulehduksen mittana. Eläimille annetaan yhdisteitä tai vehikkeliä joko p.o., s.c., i.p. tai i.v. päivästä 0 päivään 18. Nivelen 15 turpoamisen väheneminen annostelluilla eläimillä vehikke-likontrolleihin verrattuna on tulehduksenestoaktiivisuuden mitta. Lasketaan ED^-arvo lasketaan yhdisteen annoksena, joka vaaditaan nivelen turpoamisen suuruuden vähentämiseen 50 %:illa verrattuna kontrolleihin.
20 Rotan Randall-Selitto-testi
Kivunlievitysaktiivisuutta arvioitiin rotan tuleh-; tunut hiiva-käpälä-testillä, joka oli modifioitu menetel- mästä, jonka ovat kuvanneet Randall, L. O. ja Sei it to, J.
.., J. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 3, 409-419 (1957)) käyt- • > · • ** 25 tämällä Ugo Basile -analgesiometriä (Stoelting). Paaston neita koiraspuolisia rottia seulottiin molemmilla takakä-: *· pälillä esihiivakynnyskipuvasteen suhteen (ääntely tai V ’· pyristely) , joka oli alle 15 cm liukusiirtyminen analge- siometrillä. Sitten oikeanpuoleinen takakäpälä tulehdutet-; 30 tiin injisoimalla subplantaarisesti (0,1 ml) Fleischmannin F". aktiivisen kuivahiivan 20-%:ista vesisuspensiota. Yhdis- teitä annosteltiin p.o., s.c., i.p. tai i.v. 2 tuntia hii- * « > ‘ vainjektion jälkeen. Kipureaktiokynnykset määritettiin 0,5, 1, 2 ja 4 tuntia myöhemmin. Lasketaan ED^-arvo yhdis- 116568 66 teen annoksena, joka vaaditaan kipukynnyksen kohottamiseksi 30 %:lla kontrolleihin verrattuna.
Annostelu ja formulointi
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraali-5 sesti käyttämällä mitä tahansa sellaiseen antoon alalla tunnettua farmaseuttisesti hyväksyttävää annostelumuotoa. Aktiivinen valmistusaine voidaan toimittaa kiinteissä an-nostelumuodoissa, kuten kuivina jauheina, rakeina, tabletteina tai kapseleina, tai nestemäisissä annostelumuodois-10 sa, kuten siirappeina tai vesisuspensioina. Aktiivista valmistusainetta voidaan antaa yksinään, mutta yleensä se annetaan farmaseuttisen väliaineen kanssa. Eräs arvokas teos farmaseuttisten annostelumuotojen suhteen on käsikirja Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. 15 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa sellai sissa oraalisissa annostelumuodoissa, kuten tabletit, kapselit (joista kukin sisältää jatkuvasti vapauttavia tai ajoitetusti vapauttavia formulaatioita), pillerti, jauheet, rakeet, eliksiirit, tinktuurat, suspensiot, siirapit 20 ja emulsiot. Samoin niitä voidaan antaa myös laskimon-sisäisessä (bolus tai infuusio), vatsaontelonsisäisessä, ,· ; ihonalaisessa tai lihaksensisäisessä muodossa, joissa kai- ! kissa käytetään farmaseuttisen alan ammattimiesten hyvin ,, , tuntemia annostelumuotoja. Halutun yhdisteen tehokasta • *’ 25 mutta ei-toksista määrää voidaan käyttää tulehdus- tai ' ’ kuume1ääkkeenä.
: ·· Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa millä V · tahansa tavalla, joka tuottaa aktiivisen aineen kontaktin aineen vaikutuskohdan, PGHS-2:n kanssa, nisäkkään kehossa.
: 30 Niitä voidaan antaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, joka on käytettävissä lääkkeiden yhteydessä, joko yksit-täisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten aineiden '* ‘ yhdistelmänä. Niitä voidaan antaa yksinään, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisen väliaineen kanssa, joka va- 116568 67
Iitaan valitun antoreitin ja farmaseuttisen standardikäy-tännön mukaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annosteluohje vaih-telee tietysti riippuen tunnetuista tekijöistä, kuten eri-5 tyisen aineen farmakodynaamisista ominaispiirteistä ja sen antotavasta ja -reitistä; vastaanottajan lajista, iästä, sukupuolesta, terveydentilasta, lääketieteellisestä tilasta ja kehonpainosta; oireiden luonteesta ja laajuudesta; samanaikaisen hoidon tyypistä; käsittelyn taajuudesta; 10 antoreitistä, potilaan munuaisten ja maksan toiminnasta, ja kahitusta vaikutuksesta. Tavallinen lääkäri tai eläinlääkäri voi helposti määrittää ja määrätä lääkkeen tehokkaan määrän, joka vaaditaan tilan etenemisen estämiseen, vastustamiseen tai pysäyttämiseen.
15 Yleisohjeena kunkin aktiivisen valmistusaineen päi vittäinen oraalinen annostelu, käytettäessä ilmaistuihin vaikutuksiin, on alueella noin 0,001 - 1 000 mg/kg kehonpainoa, edullisesti välillä noin 0,01 - 100 mg/kg kehonpainoa päivässä, ja edullisimmin välillä noin 1,0 20 20 mg/kg/päivä. Normaalilla miespuolisella aikuisella ih misellä, jonka kehonpaino on noin 70 kg, tämä tarkoittaa : annostelua 70 - 1 400 mg/päivä. Laskimonsisäisesti, edul- i t * ! lisimmat annokset ovat alueella noin 1-10 mg/kg/min va- . kionopeuksisen infuusion aikana. Edullisesti keksinnön • ' 25 mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksittäisenä päiväannok sena, tai kokonaispäiväannostelu voidaan antaa jaettuina : ·· annoksina kaksi, kolme tai neljä kertaa päivässä.
V : Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa int- ranasaalisessa muodossa sopivien intranasaalisten vehikke-; 30 lien paikallisen käytön kautta, tai ihon läpi annettavia reittejä, käyttämällä niitä ihon läpi antavien iholaasta-rien muotoja, jotka ovat ammattimiesten hyvin tuntemia. Ihon läpi vapauttavan järjestelmän muodossa annettavaksi annostelu on tietysti jaksottaisen sijasta jatkuvaa koko : 35 annostelun keston.
68 1 1 6568
Keksinnön mukaisissa menetelmissä tässä yksityiskohtaisesti kuvatut yhdisteet voivat muodostaa aktiivisen valmistusaineen, ja niitä annetaan tyypillisesti seoksena sopivien farmaseuttisten laimennusaineiden, täyteaineiden 5 tai väliaineiden kanssa (joita kutsutaan tässä yhteisesti väliaineiksi), jotka on valittu sopivasti aiotun antomuo-don suhteen, ts. oraalisten tablettien, kapselien, eliksiirien, siirappien ja vastaavien, ja yhdenmukaisesti tavanomaisten farmaseuttisten käytäntöjen kanssa.
10 Esimerkiksi oraaliseen antoon tabletin tai kapselin muodossa aktiivinen lääkekomponentti voidaan yhdistää oraalisen, ei-toksisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän, inertin väliaineen, kuten laktoosin, tärkkelyksen, sakkaroosin, glukoosin, metyyliselluloosan, magnesiumstearaa-15 tin, dikalsiumfosfaatin, kalsiumsulfaatin, mannitolin, sorbitolin ja vastaavien kanssa; oraaliseen antoon neste-muodossa, oraalinen lääkekomponentti voidaan yhdistää minkä tahansa oraalisen, ei-toksisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän inertin väliaineen, kuten etanolin, glyserolin, 20 veden ja vastaavien kanssa. Lisäksi, haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, voidaan seokseen sisällyttää myös sopi-.· ; via sideaineita, voiteluaineita, hajoamista edistäviä ai- ! neita ja väriaineita. Sopivia sideaineita ovat mm. tärk- .. , kelys, gelatiini, luonnonsokerit, kuten glukoosi tai • ·[ 25 β-laktoosi, maissimakeutusaineet, luonnon- ja synteettiset kumit, kuten akaasia, traganttikumi tai natriumalginaatti, : *· karboksimetyyliselluloosa, polyetyleeniglykoli, vahat, ja V : vastaavat. Näissä annostelumuodoissa käytettyjä voiteluai neita ovat mm. natriumoleaatti, natriumstearaatti, magi’ : ; 30 nesiumstearaatti, natriumbentsoaatti, natriumasetaatti, • * * · natriumkloridi ja vastaavat. Hajoamista edistäviä aineita ovat, näihin rajoittumatta, mm. tärkkelys, metyylisellu-* loosa, agar, bentoniitti, ksantaanikumi ja vastaavat.
'···' Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös li- * 35 posomivapautus järjestelmien, kuten pienten yksilamellisten 116568 69 rakkuloiden, suurten yksilamellisten rakkuloiden, ja moni-lamellisten rakkuloiden muodossa. Liposomeja voidaan muodostaa erilaisista fosfolipideistä, kuten kolesterolista, stearyyliamiinista tai fosfatidyylikoliineista.
5 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös yhdistää liukoisten polymeerien kanssa suunnattavina lääkkeenväli-aineina. Sellaisia polymeerejä voivat olla mm. polyvinyy-lipyrrolidoni, pyraanikopolymeeri, polyhydroksipropyylime-takryyliamidi-fenoli,polyhydroksietyyliaspartamidifenoli, 10 tai polyetyleenioksidi-polylysiini, joka on substituoitu palmitoyylitähteillä. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää biohajoavien polymeerien luokkaan, jotka biohajoavat polymeerit ovat käyttökelpoisia lääkkeen kontrolloidun vapautumisen saavuttamisessa, esimerkiksi poly-15 maitohappoa, polyglykolihappoa, polymaito- ja polyglykoli-hapon kopolymeerejä, poly-e-kaprolaktonia, polyhydroksi-voihappoa, polyortoestereitä, polyasetaaleja, polydihydro-pyraaneja, polysyaaniasylaatteja, ja hydrogeelien verk-koutettuja tai amfipaattisia blokkikopolymeerejä.
20 Annostelumuodot (farmaseuttiset koostumukset), jotka soveltuvat antoon, voiovat sisältää noin 1 - 100 mg t· ; aktiivista valmistusainetta annosteluyksikköä kohden. Ak- • I · ! tiivistä valmistusainetta on tavallisesti läsnä näissä „ , farmaseuttisissa koostumuksissa määrä noin 0,5 - 95 pai- • ·* 25 no-% koostumuksen kokonaispainon pohjalta.
' * Aktiivinen valmistusaine voidaan antaa oraalisesti ί ’*· kiinteissä annostelumuodoissa, kuten kapseleina, tabletti : teinä ja jauheina, tai nestemäisissä annostelumuodoissa, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina. Sitä voi-; 30 daan myös antaa parenteraalisesti steriileissä nestemäi- sissä annostelumuodoissa. Gelatiinikapselit voivat sisäl-tää aktiivista valmistusainetta ja jauhettuja väliaineita, • · t ’·’ ’ kuten laktoosia, täkkelystä, selluloosajohdannaisia, mag- nesiumstearaattia, steariinihappoa, ja vastaavia. Saman- • 35 laisia laimennusaineita voidaan käyttää puristettujen tab- 116568 70 lettien valmistukseen. Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa jatkuvasti vapauttaviksi tuotteiksi lääkkeen jatkuvan vapautuksen aikaansaamiseksi tuntien ajaksi. Puristetut tabletit voivat olla sokeripäällysteisiä tai kal-5 vopäällysteisiä kaikkien epämiellyttävien makujen peittämiseksi ja tabletin suojaamiseksi ilmakehältä, tai suolistossa liukenevaksi päällystettyjä ruoansulatuskanavassa tapahtuvaa selektiivistä hajoamista varten. Oraaliseen antoon tarkoitetut nestemäiset annostelumuodot voivat si-10 sältää väriä ja aromiainetta potilaan hyväksynnän lisäämiseksi. Yleensä vesi, sopiva öljy, suolaliuos, vesipohjainen dekstroosi (glukoosi), ja vastaavat sokeriliuokset ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykolit ovat sopivia väliaineita parenteraalisia liuoksia varten. 15 Parenteraaliseen antoon tarkoitetut liuokset sisältävät edullisesti aktiivisen valmistusaineen vesiliukoista suolaa, sopivia stabilointiaineita, ja mikäli välttämätöntä, puskuriaineita. Hapetuksenestoaineet, kuten natriumbisul-fiitti, natriumsulfiitti ja/tai askorbiinihappo, ovat so-20 pivia stabilointiaineita. Käytettyjä ovat myös sitruuna-happo ja sen suolat ja natrium-EDTA. Lisäksi parenteraali-,·, : set liuokset voivat sisältää säilöntäaineita, kuten bent- '_ ! salkoniumkloridi, metyyli- tai propyyliparabeeni, ja kloo-
* I
... ributanoli. Sopivia farmaseuttisia väliaineita kuvataan ’ ·’ 25 teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company, joka on tämän alan standardiviiteteos.
* · : " Käyttökelpoisia farmaseuttisia annostelumuotoja keksinnön V : mukaisten yhdisteiden antoon voidaan kuvata seuraavasti:
Kapselit * 30 Kapseleita valmistetaan tavanomaisilla menettelyta- « * » · voilla niin, että annosteluyksikkö on 500 mg aktiivista valmistusainetta, 100 mg selluloosaa ja 10 mg magnesium'll’ stearaattia. Suuri määrä yksikkökapseleita voidaan valmis- '··* taa myös täyttämällä kaksiosaisia kovakuorisia gelatiinis- 35 tandardikapseleita kunkin 100 mg:11a jauhettua aktiivista 116568 71 valmistusainetta, 150 mg:11a laktoosia, 50 mg:11a selluloosaa, ja 6 mg:11a magnesiumstearaattia.
Siirappi
Paino-% 5 Aktiivinen valmistusaine 10
Nestemäinen sokeri 50
Sorbitoli 20
Glyseriini 5
Aromi, väri ja säilöntäaine tarpeen mukaan 10 Vesi tarpeen mukaan
Lopullinen tilavuus säädetään 100 %:iin lisäämällä tislattua vettä.
Vesisuspensio
Paino-% 15 Aktiivinen valmistusaine 10
Natriumsakkariini 0,01
Keltrol® (elintarvikelaatuinen ksantaanikumi) 0,2 Nestemäinen sokeri 5
Aromi, väri ja säilöntäaine tarpeen mukaan 20
Vesi tarpeen mukaan ,·. : Ksantaanikumia lisätään hitaasti tislattuun veteen ! ennen aktiivisen valmistusaineen ja formulaation loppujen , valmistusaineiden lisäämistä. Lopullinen suspensio ajetaan * [ 25 homogenisoijan läpi lopputuotteiden hienouden varmistami-
* M : I
seksi.
* » :Uudelleensuspendoitava jauhe v · Paino-%
Aktiivinen valmistusaine 50,0 • 3 0 Laktoosi 35,0 * » * *
Sokeri 10,0
Akaasia 4,7 ’·* ‘ Natriumkarboksyylimetyyliselluloosa 0,3 i * 116568 72
Kukin valmistusaine jauhetaan hienoksi ja sekoitetaan sitten tasaiseksi yhteen. Vaihtoehtoisesti jauhe voidaan valmistaa suspensioksi ja sitten suihkukuivata. Puolikiinteä geeli 5 Paino-%
Aktiivinen valmistusaine 10
Natriumsakkariini 0,02
Gelatiini 2
Aromi, väri ja säilöntäaine tarpeen mukaan 10 Vesi tarpeen mukaan
Gelatiini valmistetaan kuumaan veteen. Hiernoksi jauhettu aktiivinen valmistusaine suspendoidaan gelatiini -liuokseen, ja sitten loput valmistusaineet sekoitetaan mukaan. Suspensio täytetään sopivaan pakkaussäiliöön ja 15 jäähdytetään geelin muodostamiseksi.
Puolikiinteä tahna
Paino-%
Aktiivinen valmistusaine 10
Gelcarin® (karrageeninkumi) 1 20 Natriumsakkariini 0,01
Gelatiini 2 .· ; Aromi, väri ja säilöntäaine tarpeen mukaan * t lii» .. , Vesi tarpeen mukaan • ’ 25 Gelcarin® liuotetaan kuumaan veteen (noin 80 °C), » 1 t . 1 ja sitten hienoksi jauhettu aktiivinen valmistusaine sus-: “ pendoidaan tähän liuokseen. Natriumsakkariini ja formulaa- V · tion loput valmistusaineet valmistetaan suspensioon sen ollessa yhä lämmintä. Suspensio homogenisoidaan ja täyte- ; 30 tään sitten sopiviin astioihin.
* 1 1 ·
Emulgoitava tahna
Paino-% * · · ' Aktiivinen valmistusaine 30 1 Tween® 80 ja Span® 80 6 : 3 5 Keltrol® 0,5
Mineraaliöljy 63,5 116568 73
Kaikki valmistusaineet sekoitetaan huolellisesti yhteen homogeenisen tahnan valmistamiseksi.
Pehmeäkuoriset gelatiinikapselit
Valmistetaan seosta, jossa on aktiivista valmis-5 tusainetta syötävässä öljyssä, kuten soijaöljyssä, puuvil-lansiemenöljyssä tai oliiviöljyssä, ja injisoidaan positiivisen syrjäytyspumpun avulla gelatiiniin pehmeäkuoris-ten gelatiinikapselien muodostamiseksi, jotka sisältävät 100 mg aktiivista valmistusainetta. Kapselit pestään ja 10 kuivataan.
Tabletit
Tabletteja voidaan valmistaa tavanomaisilla menettelytavoilla niin, että annosteluyksikkö on 500 mg aktiivista valmistusainetta, 150 mg laktoosia, 50 mg sellu-15 loosaa ja 10 mg magnesiumstearaattia.
Suuri määrä tabletteja voidaan valmistaa myös tavanomaisilla menettelytavoilla niin, että annosteluyksikkö on 100 mg aktiivista valmistusainetta, 0,2 mg kolloidista piidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikroki-20 teistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. Voidaan lisätä sopivia päällysteitä hyväksyttävyyden .· ; lisäämiseksi tai imeytymisen viivästyttämiseksi.
! Injisoitavat valmisteet .. , Parenteraalinen koostumus, joka soveltuu injektiol- i I I 1 ( 25 la antoon, valmistetaan sekoittamalla 1,5 paino-% aktii- • i » » vista valmistusainetta 10-tilavuus-%:iseen propyleenigly- • · : “ koliin vedessä. Liuos tehdään isotooniseksi natriumklori- V : dilla ja steriloidaan.
Suspensio : 30 Vesisuspensio valmistetaan oraaliseen antoon niin, että kukin 5 ml sisältää 100 mg hienojakoista aktiivista valmistusainetta, 200 mg natriumkarboksimetyyliselluloo-saa, 5 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sorbitoliliuosta, '···’ U.S.P. ja 0,025 ml vanilliinia.
116568 74
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa yhdistelmänä toisen terapeuttisen aineen kanssa. Kaavan I mukainen yhdiste ja sellainen toinen terapeuttinen aine voidaan antaa erikseen tai fysikaalisena yhdistelmänä yksit-5 täisannosteluyksikössä, missä tahansa antomuodossa ja eri antoreittejä, kuten edellä kuvataan.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan formuloida yhteen toisen terapeuttisen aineen kanssa yksittäisannosteluyksi-köksi (ts. yhdistetty yhteen kapseliin, tablettiin, jau-10 heeseen tai nesteeseen ja vastaaviin). Kun kaavan I mukaista yhdistettä ja toista terapeuttista ainetta ei formuloida yhteen yksittäisannosteluyksiköksi, kaavan I mukainen yhdiste ja toinen terapeuttinen aine voidaan antaa oleellisesti samanaikaisesti, tai missä tahansa järjestyk-15 sessä; esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa ensain, minkä jälkeen annetaan toinen aine. Kun ei anneta samanaikaisesti, kaavan I mukaisen yhdisteen ja toisen terapeuttisen aineen anto tapahtuu edullisesti alle noin 1 tunti, edullisemmin alle noin 5-30 minuuttia erillään. 20 Kaavan I mukaisen yhdisteen antoreitti on edulli sesti oraalinen. Vaikka on edullista, että kaavan I mukai- . nen yhdiste ja toinen terapeuttinen aine annetaan molemmat ‘ » · ! samaa reittiä (ts. esimerkiksi molemmat oraalisesti), voi- i * · t ,, , daan ne haluttaessa antaa kumpikin eri reittejä ja eri » « • ·* 25 annostelumuodoissa (ts. esimerkiksi yhdistelmätoitteen * » ! · toinen komponentti voidaan antaa oraalisesti, ja toinen « t
: “ komponentti voidaan antaa laskimonsisäisesti). Kaavan I
v ; mukaisen yhdisteen annostelu annettaessa yksinään tai yh distelmänä toisen terapeuttisen aineen kanssa voi vaihdel-; ; : 30 la riippuen eri tekijöistä, kuten erityisen aineen farma- kodynaamisista ominaispiirteistä ja sen antotavasta ja 1 ) f -reitistä, vastaanottajan iästä, terveydentilasta ja pai- I ) | * nosta, oireiden luonteesta ja laajuudesta, samanaikaisen • · '·* hoidon luonteesta, hoidon taajuudesta, ja halutusta vaiku- : 35 tuksesta, kuten edellä kuvataan. Erityisesti yksittäisan- 116568 75 nosteluyksikkönä toimitettuna on olemassa mahdollisuus yhdistettyjen aktiivisten valmistusaineiden väliseen kemialliseen vuorovaikutukseen. Tästä syystä, kun kaavan I mukaista yhdistettä ja toista terapeuttista ainetta yhdis-5 tetään yksittäisannostuyksikköön, ne formuloidaan siten, että vaikka aktiiviset valmistusaineet on yhdistetty yk-sittäisannosteluyksikköön, aktiivisten valmistusaineiden välinen fysikaalinen kontakti on minimoitu (ts. vähentynyt) . Esimerkiksi yksi aktiivinen valmistusaine voi olla 10 suolistossa liukenevaksi päällystetty. Päällystämällä yhden aktiivisista valmistusaineista suolistossa liukenevaksi on mahdollista paitsi minimoida yhdistettyjen aktiivisten valmistusaineiden välinen kontakti myös kontrolloida yhden näistä komponenteista vapautumista ruoansulatuskana-15 vassa siten, että yksi näistä komponenteista ei vapaudu mahassa vaan suolissa. Yksi aktiivisista valmistusaineista voidaan myös päällystää jatkuvasti vapauttavalla materiaalilla, joka aikaansaa jatkuvan vapautumisen koko ruoansulatuskanavassa ja toimii myös yhdistettyjen aktiivisten 20 valmistusaineiden välisen fysikaalisen kontaktin minimoiden. Lisäksi jatkuvasti vapautuva komponentti voi olla ,* ; suolistossa liukenevasti päällystetty siten, että tämän t t ! komponentin vapautumista tapahtuu vain ohutsuolessa. Yhä ,,, edelleen toiseen lähestymistapaan liittyisi yhdistelmä- ' 25 tuotteen formulointi, jossa yhdistelmätuotteessa yksi kom ponentti on päällystetty jatkuvasti vapauttavalla ja/tai * i i » I suolistossa vapautuvaksi tekevällä polymeerillä, ja toinen V ; komponentti on myös päällystetty polymeerillä kuten alhai sen viskositeetin omaavalla hydroksipropyylimetyylisellu-• 30 loosalaadulla (HPMC) tai muilla alalla tunnetuilla sopi- villa materiaaleilla, aktiivisten komponenttien edelleen erottamiseksi. Polymeeripäällys toimii muodostaen lisäes- i > * ’’’ ' teen vuorovaikutukselle toisen komponentin kanssa.
’···’ Nämä samoin kuin muut tavat keksinnön mukaisten yh- ;'; 35 distelmätuotteiden välisen kontaktin minimoimiseksi, an- 116568 76 nettiinpä ne yksittäisannostelumuodossa tai erillisissä muodoissa mutta samanaikaisesti samalla tavalla, ovat ammattimiehelle selviä, kun hänet on varustettu tässä selityksellä .
5 Keksintöön luetaan mukaan myös farmaseuttiset rea- genssipakkaukset, jotka ovat käyttökelpoisia esimerkiksi tulehdussairauksien hoidossa tai estossa ja jotka sisältävät yhden tai useita astioita, jotka sisältävät farmaseuttista koostumusta, joka käsittää terapeuttisesti te-10 hokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä. Sellaiset reagenssipakkaukset voivat edelleen, haluttaessa, sisältää yhtä tai useita erilaisista tavanomaisista farmaseuttisen reagenssipakkauksen komponenteista, kuten esimerkiksi astioita, joissa on yhtä tai useaa farmaseuttisesti hyväk-15 syttävää väliainetta, muita astioita, ja vastaavia, kuten ammattimiehille on selvää. Reagenssipakkaukseen voi myös sisältyä ohjeita, joko liitelehtinä tai etiketteinä, joista ilmoitetaan annettavien komponenttien määrät, yleisan-to-ohjeet ja/tai ohjeet komponenttien sekoittamiseksi.
20 Tässä selityksessä olisi ymmärrettävä, että määri tellyt materiaalit ja olosuhteet ovat tärkeitä keksinnön toteutuksessa, mutta ettei ei-määriteltyjä materiaaleja ja 1 olosuhteita suljeta pois sikäli kuin ne eivät estä keksin nön etuja toteutumasta.
' ·’ 25 Käsitkeen "koostuu oleellisesti" tässä selityksessä käytettäessä on tarkoitettu omaamaan tavanomaisen tarkoi-; *· tuksensa; ts. että kaikki määritellyt materiaalit ja olo- ϊ suhteet ovat hyvin tärkeitä keksinnön toteutuksessa, mutta ettei ei-määriteltyjä materiaaleja ja olosuhteita ole sul-• 30 jettu pois sikäli kuin ne eivät estä keksinnön etuja to- teutumasta.
t;t Edellä oleva selitys sisältää kaiken informaation, ’*' ’ jota pidetään välttämättömänä jotta ammattimies osaisi toteuttaa vaaditun keksinnön. Koska mainitut viitteet voi- 116568 77 vat antaa käyttökelpoista lisäinformaatiota, mämä mainitut materiaalit liitetään kuitenkin täten viitteeksi.
Vaikka tämä keksintö on kuvattu erityisten suoritusmuotojen suhteen, näiden suoritusmuotojen yksityiskoh-5 tia ei saa pitää rajoituksina. Keksinnön hengestä ja suoja-alasta poikkeamatta voidaan tehdä erilaisia ekvivalentteja, muutoksia ja modifikaatioita ja ymmärreätään, että sellaiset samanarvoiset suoritusmuodot ovat osa tätä keksintöä .
> * • >

Claims (23)

116568
1. Yhdiste, jonka kaava on p2 R4 (I) R1X^j^KR3 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin J, K, ja L ovat toisistaan riippumatta CR3, CR4 tai N; X on yksinkertainen sidos, (ts. X puuttuu), -(CHR5)2-, 10 -CH=CR5-, -CR5=CH-, -CsC-, -(CHR5)pZ-, -Z(CHR5)p-, -C(=0)CH2 tai -CH2C(=0)-; Z on O tai S; R1 on fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, 2-naftyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, C5_7- 15 sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, C5-7-sykloalkenyyli, edellyttäen, että kun R1 on kiinnittynyt suoraan heteroatomiin, mainittu heteroatomi ei ole kiinnittynyt hiileen, jossa on kaksoissidos sykloalkeenirenkaassa, ; 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on ! 20 furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, ,, . N-metyylipyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyrat- * ‘ solyyli, 3-pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli, indo- lyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsotiatsolyyli, : ‘ bentsoksatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsoisotiatsolyy- 25 li, bentsisoksatsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli tai piperidinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjes-I telmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R7; 116568 R2 on R8 r8 R8 -^ ^—S02Y _ -^^)~S02Y tai -—SOsY Y on -CH3 tai NH2; R3 on H, F, Br, Cl, I, CN, Cx^-alkyyli, joka on substituoi-5 tu 0 - 1 ryhmällä R12, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkenyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R13, N02, NR15R16, S(0)mRn, S02NR15aR16, -C (=0) R6, -C00R17, -C (=0) NR15aR16 tai OR18; R4 on H, F, Br, Cl, I, C]_2-alkyyli, Ci_2~alkoksi, Ci-2-halo-10 geenialkyyli, -CF3, -SR10a, tai vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäisissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voivat yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostaa 5-7-jäsenisen hiilisyklisen tai heterosyklisen rengasjärjestel-15 män, mainitun heterosyklisen rengasjärjestelmän sisältäessä 1-3 heteroatomia ryhmästä N, 0 ja S; R5 on Cx-2-alkyyli, Ci_2-alkoksi tai Ci_2-halogeenialkyyli; R6 on vety, Ci_6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmäl- « ’ lä R14, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, ‘ ‘ 20 C5-7-sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, ; ,· 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on furyyli, tienyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N-metyyli- pyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratsolyyli, pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli tai pyrimidinyy- 25 li, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on sub- ; stituoitu 0-2 ryhmällä R7; • * « [!!.' R7 on hiilessä oleva substituentti, joka on H, F, Br, Cl, I, Ci-4-alkyyli, fenyyli, CH20H, CH2OCH3, Ci_4-alkoksi, Ci_4- : halogeenialkyyli, -SR10, NR15R16, -C(=0)R10, CH2COOR17 tai : : 30 OR19; edellyttäen että kun X on yksinkertainen sidos, niin • R7 ei ole orto-asemassa X:ään nähden. 116568 R8 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, C^-alkyyli, Ci_4-alkoksi tai -CH^CHCOOR17; R9 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkoksi;
5 R10 on H tai Ci_4-alkyyli; R10a on Cx-4-alkyyli; R11 on Ci-4-alkyyli, Ci_2-fluorialkyyli, fenyyli tai bentsyy- li; R12 on F, OR18, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 10 ryhmällä R9, -CN, -C(=0)R6, -COOR17, -C (=0) NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pi-peridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, pyridinyy-li, piperidatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai tet-rahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjär-15 jestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R13 on -CN, -C(=0)R5, -COOR17, -N02 tai NR15R16; R14 on F, OH, Cx-4-alkoksi, NH2, fenyyli, joka on substituoitu 0 - 2 ryhmällä R9, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, -COOR17 tai -C(=0)NH2, jolloin aryyli on fenyyli tai naftyy-20 li; R15 on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, C6-io~aryyli, C3_7-sykloalkyyli, C4_u-sykloalkyylialkyy- li, C2-4-alkenyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_6-alkyylikarbonyyli, Ci_6- ' " alkoksikarbonyyli, C7_14-aryylialkoksikarbonyyli, C6-io_aryy- • .· 25 lioksikarbonyyli, Ci-g-alkyyliaminokarbonyyli, C6-io-a^yyli_ ’ : karbonyyli, Ci_6-alkyylisulfonyyli, C6-io_aryylisulfonyyli, : .. C7_i4-alkyyliaryylisulfonyyli tai C7_i4-aryylialkyylisulfonyy- : /: li; R15a on H, Ci_4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä : 30 R23, Cg-io-aryyli, C3_7-sykloalkyyli, C4-n-sykloalkyylialkyy- · * « ‘ li, C2-4-alkenyyli tai Ci_4-alkoksi; /’ R16 on H tai Ci_4-alkyyli; tai / · vaihtoehtoisesti, R15 ja R16 voivat olla yhdessä -(CH2)4-, /j " (CH2) 5-, -(CH2)20(CH2)2- tai -(CH2)2NR21(CH2)2-, /_ 35 R17 on Ci-4-alkyyli tai aryylialkyyli, jolloin aryyli on fe nyyli tai naftyyli; 11656b R18 on Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R24, C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, Ci-6_alkyylikarbonyyli, Ci-6~ alkyyliaminokarbonyyli, C7-i4-aryylialkyylikarbonyyli tai C6-io_ aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9;
5 R19 on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci_4-alkoksial- kyyli, Ci_4-alkyylikarbonyyli, Ci_6-alkyyliaminokarbonyyli, C7_i4-aryylialkyylikarbonyyli tai C6-io_aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R21 on Ci-4-alkyyli tai bentsyyli;
10 R23 on H, F, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -C(=0)R6, -COOR17, -C (=0) NHR16, tai heterosyklinen rengas järjestelmä, joka on morfolinyyli, piperidinyyli, pyrro-lidinyyli, furyyli, tienyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoi-15 tu 0 - 2 ryhmällä R9; R24 on H, F, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkyylikarbonyylioksi, C (=0) R6, -COOR17, -C(=0)NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pi-20 peridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, piperidinyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; I t m on 0 - 2; ja '· '· p on 0 - 1, • ,·’ 25 edellyttäen, että ’: '1 (1) kun J ja L ovat kumpikin typpi ja K on CR4, niin R4 ei voi olla SR10a, ja : f. (2) kun R4X on substituoimaton fenyyli, J, K ja L ovat CR3 tai CR4 ja R3 ja R4 ovat H, niin R2 ei ole . . 30 ··* —d h—so2nh2 s I 116568
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että J on CH tai N; 5 kumpikin ryhmistä K ja L on toisistaan riippumatta CR3 tai CR4; X on yksinkertainen sidos, -G=c- tai -(CHR5)PZ-/ R3 on: H, F, Br, CN, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0 -1 ryhmällä R12, Ci_4-halogeenialkyyli, N02, SOmRu, -C(=0)R6 10 tai OR18; R4 on H, F, CH3, tai vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäisissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voivat yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostaa 5 - 7-15 jäsenisen hiilisyklisen rengasjärjestelmän; R6 on vety, Ci_6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R14, tai fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; ja R7 on hiilessä oleva substituentti, joka on H, F, Br, Ci-4-20 alkyyli, CH2OH, CH2OCH3, Ci-4-alkoksi, Ci_4-halogeenialkyyli, NR15R16 tai -C (=0) R10.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste tai sen ‘ farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu sii tä, että: ; ·' 25 R8 on H; R9 on H; ! . R12 on F, OR18, CN, -COOR17; ; i: R14 on H; R15 on H, tai Ci-4-alkyyli; : 30 R16 on H tai Ci_4-alkyyli; . / R18 on H tai Ci_4-alkyyli; R19 on Ci-4-alkyyli. 116568
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jonka kaava on Me SO 2 Ua) tunnettu siitä, että
5 R1X on fenyyli, 4-fluorifenyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metok- sifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 4-hydroksimetyylifenyyli, 4-metoksimetyylifenyyli, 4-dimetyyliaminofenyyli, 4-formyy-lifenyyli, 2-naftyyli, 5-metoksi-2-naftyyli, 2-kinolinyyli, 3-kinolinyyli, 2-bentsotienyyli, 5-bentsotienyyli, 3-pyri-10 dyyli, fenyyliasetylenyyli, fenoksi, sykloheksenyyli, syk- loheksyyli, 4-fluorifenoksi, sykloheksyylioksi, bentsyyli-oksi, 1-pyrrolyyli tai 1-piperidinyyli; ja R3 on vety, 4-hydroksi, 4-nitro, 5-nitro tai 4-aseto.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste tai sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu sii tä, että R3X on fenyyli; ja • R3 on vety, 4-hydroksi, 4-nitro, 5-nitro tai 4-aseto; tai ; R1X on 4-fluorifenyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, , *. 20 3,4-dimetoksifenyyli, 4-hydroksimetyylifenyyli, 4-metoksi metyylifenyyli, 4-dimetyyliaminofenyyli, 4-formyylifenyyli, « 2-naftyyli, 5-metoksi-2-naftyyli, 2-kinolinyyli, 3-kinoli-' nyyli, 2-bentsotienyyli, 5-bentsotienyyli, 3-pyridyyli, fe- ’ * nyyliasetylenyyli, fenoksi, sykloheksenyyli, sykloheksyyli, 25 4-fluorifenoksi, sykloheksyylioksi, bentsyylioksi, 1-pyrro- · lyyli tai 1-piperidinyyli; ja R3 on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -n e t t u siitä, että se on Ί' 30 2-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-3-fenyylinaftaleeni tai :· 3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-fenyylipyridiini. 116568
7. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää tulehdusta estävän määrän kaavan (I') mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, 5 R2 ^ R4 R1x^r\R3 (1') jolloin J, K, ja L ovat toisistaan riippumatta CR3, CR4 tai N; 10. on yksinkertainen sidos, (ts. X puuttuu), -(CHR5)2-, -CH=CR5-, -CR5=CH-, -CsC-, -(CHR5)pZ-, -Z(CHR5)p-, -C(=0)CH2 tai -CH2C(=0)-; Z on O tai S; R1 on fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, 15 2-naftyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R7, C5-7- sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, C5--7- sykloalkenyyli, edellyttäen, että kun R1 on kiinnittynyt suoraan heteroatomiin, mainittu heteroatomi ei ole kiinnit- • tynyt hiileen, jossa on kaksoissidos sykloalkeenirenkaassa, 20 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on : ; furyyli, tienyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, : N-metyylipyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyrat- solyyli, 3-pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli, indo- ,· -t lyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsotiatsolyyli, « · 25 bentsoksatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsoisotiatsolyy- li, bentsisoksatsolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli tai • 1 h * piperidinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjes- ·,,,· telmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R7; • l · 116568 R2 on R® R8 R® —O— · —CVs°*y tai —<t^-s°2y Y on -CH3 tai NH2;
5 R3 on H, F, Br, Cl, I, CN, Cx-4-alkyyli, joka on substituoi-tu 0 - 1 ryhmällä R12, Cx-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkenyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R13, N02, NR15R16, S(0)mRn, S02NR15aR16, -C (=0) R6, -C00R17, -C (=0) NR15aR16 tai OR18;
10 R4 on H, F, Br, Cl, I, Cx_2-alkyyli, Ci_2~alkoksi, Cx_2-halo-geenialkyyli, -CF3, -SR10a, tai vaihtoehtoisesti, kun R3 ja R4 ovat substituentteja vierekkäisissä hiiliatomeissa, R3 ja R4 voivat yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostaa 5-7-15 jäsenisen hiilisyklisen tai heterosyklisen rengasjärjestel-män, mainitun heterosyklisen rengasjärjestelmän sisältäessä 1-3 heteroatomia ryhmästä N, O ja S; R5 on Cx_2-alkyyli, Cx_2-alkoksi tai Cx_2-halogeenialkyyli; : R6 on vety, Ci-6-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmäl- ' 20 lä R14, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, : : C5_7-sykloalkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R9, : 5 - 10-jäseninen heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on furyyli, tienyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, N-metyyli-; ; pyrrolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, pyratsolyyli, 25 pyridinyyli, pyridatsinyyli, pyratsinyyli tai pyrimidinyy- ; li, joka mainittu heterosyklinen rengas j ärj estelmä on sub stituoitu 0-2 ryhmällä R7; » ;· R7 on hiilessä oleva substituentti, joka on H, F, Br, Cl, . : I, Cx-4-alkyyli, fenyyli, CH20H, CH2OCH3, Cx-4-alkoksi, Ci-4- 30 halogeenialkyyli, -SR10, NR15R16, -C(=0)R10, CH2COOR17 tai OR19; edellyttäen että kun X on yksinkertainen sidos, niin 8 "7 I R ei ole orto-asemassa X:ään nähden. 116568 R8 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai -CH=CHCOOR17; R9 on H, F, Br, Cl, I, hydroksi, Ci-4-alkyyli tai Cj-4-al-koksi;
5 R10 on H tai Ci-4-alkyyli; R10a on Ci-4-alkyyli; R11 on Ci-4-alkyyli, Ci-2-fluorialkyyli, fenyyli tai bentsyy-li; R12 on F, OR18, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 10 ryhmällä R9, -CN, -C(=0)R6, -C00R17, -C (=0) NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pi-peridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, pyridinyy-li, piperidatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai tet-rahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjär-15 jestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R13 on -CN, -C (=0) R6, -C00R17, -N02 tai NR15R16; R14 on F, OH, Ci-4-alkoksi, NH2, fenyyli, joka on substituoitu 0 - 2 ryhmällä R9, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, -C00R17 tai -C(=0)NH2, jolloin aryyli on fenyyli tai naftyy-20 li; R15 on H, Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, C6-io-aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-u-sykloalkyylialkyy- li / C2_ 4-alkenyyli, Ci_4-alkoksi, Ci_6-alkyylikarbonyyli, Cx-g- ‘ alkoksikarbonyyli, C7_i4-aryylialkoksikarbonyyli, C6-10-aryy- ; ,*’ 25 lioksikarbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C6_i0-aryyli- t karbonyyli, Ci_6-alkylsulfonyyli, C6-io-arylsulfonyyli, C7_14- . alkyyliaryylisulfonyyli tai C7_i4-aryylialkyylisulfonyyli; ; '· R15a on H, Cx-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-1 ryhmällä R23, C6-10- aryyli, C3-7-sykloalkyyli, C4-n-sykloalkyylialkyy- ; *, 30 li, C2-4-alkenyyli tai Ci_4-alkoksi; * * R16 on H tai Ci-4-alkyyli; tai *" vaihtoehtoisesti, R15 ja R16 voivat olla yhdessä -(CH2)4-, •\i>: -(CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2- tai -(CH2)2NR21(CH2)2-, :>t>: R17 on Ci_4-alkyyli tai aryylialkyyli, jolloin aryyli on fe- • \ 35 nyyli tai naftyyli; 116568 R18 on Ci-4-alkyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R24, C6_10-aryyli, C3_7-sykloalkyyli, Ci-6-alkyylikarbonyyli, Ci_6- alkyyliaminokarbonyyli, C7_i4-aryylialkyylikarbonyyli tai Cö-lo-aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9;
5 R19 on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci_4-alkoksial- kyyli, Ci_4-alkyylikarbonyyli, Ci-6-alkyyliaminokarbonyyli, C7_i4-aryylialkyylikarbonyyli tai C6-io-aryylikarbonyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; R21 on Ci-4-alkyyli tai bentsyyli;
10 R23 on H, F, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, -C(=0)R6, -COOR17, -C(=0)NHR16, tai heterosyklinen rengas j ärj estelmä, joka on morfolinyyli, piperidinyyli, pyrro-lidinyyli, furyyli, tienyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoi-15 tu 0 - 2 ryhmällä R9; R24 on H, F, NR15R16, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 ryhmällä R9, Ci_4-alkoksi, Ci-4-alkyylikarbonyylioksi, C(=0)R6, -COOR17, -C (=0)NR15R16, tai heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on morfolinyyli, pi-20 peridinyyli, pyrrolidinyyli, furyyli, tienyyli, piperidi nyyli tai tetrahydropyridinyyli, joka mainittu heterosyklinen rengasjärjestelmä on substituoitu 0-2 ryhmällä R9; • m on 0 - 2; j a • p on 0 - 1, ; : 25 edellyttäen, että kun J ja L ovat kumpikin typpi ja K on ; CR4, niin R4 ei voi olla SR10a. ; , 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, . ; tunnettu siitä, että kaavan (I') mukainen yhdiste on patenttivaatimuksissa 2-5 määritelty yhdiste. · 30 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, * · 'il,' tunnettu siitä, että kaavan (I') mukainen yhdiste on 2-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-3-fenyylinaftaleeni, 3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-fenyylipyridiini tai : : 2-(4-aminosylfonyylifenyyli)-1-bifenyyli. * 35 10. Patenttivaatimuksissa 7-9 määritellyn kaavan ! (I1) mukaisen yhdisteen käyttö prostaglandiini H-syntaasin i » 116568 estämiseen nisäkkäällä tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen.
11. Patenttivaatimuksissa 7-9 määritellyn kaavan (I’) mukaisen yhdisteen käyttö tulehdussairauden hoitoon 5 nisäkkäällä tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen.
12. Patenttivaatimuksissa 7-9 määritellyn kaavan (I') mukaisen yhdisteen käyttö pyreesin hoitoon nisäkkäällä tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseen. » t » » • 1 > t * 116568
FI971312A 1994-09-29 1997-03-27 Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö FI116568B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31499194 1994-09-29
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors
PCT/US1995/012225 WO1996010012A1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Novel prostaglandin synthase inhibitors
US9512225 1995-09-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI971312L FI971312L (fi) 1997-03-27
FI971312A0 FI971312A0 (fi) 1997-03-27
FI116568B true FI116568B (fi) 2005-12-30

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI971312A FI116568B (fi) 1994-09-29 1997-03-27 Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (fi)
EP (1) EP0783486B1 (fi)
JP (1) JP3753434B2 (fi)
KR (1) KR100367378B1 (fi)
CN (1) CN1125044C (fi)
AT (1) ATE185558T1 (fi)
AU (1) AU703105B2 (fi)
BR (1) BR9509212A (fi)
CA (1) CA2200707C (fi)
CZ (1) CZ296974B6 (fi)
DE (1) DE69512797T2 (fi)
DK (1) DK0783486T3 (fi)
ES (1) ES2139943T3 (fi)
FI (1) FI116568B (fi)
GR (1) GR3031763T3 (fi)
HU (1) HU227862B1 (fi)
MX (1) MX9701893A (fi)
NZ (1) NZ293859A (fi)
PL (1) PL180948B1 (fi)
RU (1) RU2184109C2 (fi)
SK (1) SK283023B6 (fi)
UA (1) UA70275C2 (fi)
WO (1) WO1996010012A1 (fi)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
DK0912518T3 (da) * 1996-07-18 2003-12-08 Merck Frosst Canada Inc Substituerede pyridiner som selektive cyclooxygenase-2 inhibitorer
JP4008498B2 (ja) 1996-07-31 2007-11-14 塩野義製薬株式会社 新規パラテルフェニル化合物
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
PT1041987E (pt) * 1997-12-22 2006-07-31 Euro Celtique Sa Forma farmaceutica de dosagem oral, compreendendo uma combinacao de um agonista de opioide e naltrexona
NZ505192A (en) * 1997-12-22 2003-05-30 Euro Celtique S A method of preventing abuse of opioid dosage forms , whereby opioid agonist and opioid antagonist are only extractable together
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
EP2301542A1 (en) 2000-02-08 2011-03-30 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
DE60122939T2 (de) * 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
SI1414451T1 (sl) 2001-08-06 2009-10-31 Euro Celtique Sa Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
EP1639997A1 (en) 2002-04-05 2006-03-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independant release of active compounds
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003270778B2 (en) 2002-09-20 2009-10-08 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
EP1556083B1 (en) * 2002-10-08 2011-02-02 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by admisnistering an antibody against nerve growth factor and compositions containing the same
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004041256A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Novo Nordisk A/S Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
CA2921578C (en) 2002-12-24 2017-02-14 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
EP2191846A1 (en) 2003-02-19 2010-06-02 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID and composition containing the same
MXPA05009771A (es) 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1663229B1 (en) 2003-09-25 2010-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
KR101504729B1 (ko) * 2004-04-07 2015-03-19 리나트 뉴로사이언스 코프. 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증 치료용 약학적 조성물
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
SI1907374T1 (sl) * 2005-07-26 2012-11-30 Glaxo Group Ltd Derivati benzilpiperazina uporabni za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
HUE032156T2 (en) 2006-06-19 2017-09-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
EP2041093B1 (en) * 2006-06-28 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
EP2155643B1 (en) * 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2010003963A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
MY163020A (en) 2009-02-27 2017-07-31 Cadila Healthcare Ltd A process for the preparation of etoricoxib
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
SI3333188T1 (sl) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S.A. Protitelesa proti NGF in njihova uporaba
CA2991217C (en) 2010-12-22 2020-06-09 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5889030B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 多環式芳香族化合物の製造方法
AR086516A1 (es) 2011-05-20 2013-12-18 Alderbio Holdings Llc Composiciones anti-peptido relacionado con el gen de la calcitonina y su uso
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
JP6629069B2 (ja) 2012-06-06 2020-01-15 ゾエティス・エルエルシー イヌ化抗ｎｇｆ抗体およびその方法
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
EP2953618B1 (en) 2013-02-05 2020-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2016000810A (es) 2013-07-23 2016-08-05 Euro Celtique Sa Combinacion de oxicodona y naloxona para su uso en el tratamiento de dolor en pacientes que sufren de dolor y una enfermedad que resulta la disbiosis intestinal y/o aumento del riesgo de la translocacion bacteriana intestinal.
EP3426288A4 (en) 2016-04-15 2019-10-30 Alder Biopharmaceuticals, Inc. ANTI-PACAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
MX2020003341A (es) 2017-10-18 2020-09-17 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad.
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
HRP20240736T1 (hr) 2017-11-24 2024-11-08 Jubilant Episcribe Llc Heterociklički spojevi kao inhibitori prmt5
CN111819197B (zh) 2018-03-12 2025-03-11 硕腾服务有限责任公司 抗ngf抗体及其方法
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
KR20240049275A (ko) 2021-08-27 2024-04-16 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항-cgrp 항체를 사용한 군발성 두통의 치료
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (fi) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
DK0679157T3 (da) * 1993-01-15 1998-07-27 Searle & Co Nye 3,4-diarylthiophener og analoge deraf til anvendelse som antiinflammatoriske midler

Also Published As

Publication number Publication date
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
CN1166167A (zh) 1997-11-26
AU703105B2 (en) 1999-03-18
BR9509212A (pt) 1998-01-27
PL180948B1 (pl) 2001-05-31
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
AU3640995A (en) 1996-04-19
FI971312L (fi) 1997-03-27
US5593994A (en) 1997-01-14
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
HUT77344A (hu) 1998-03-30
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
ATE185558T1 (de) 1999-10-15
CN1125044C (zh) 2003-10-22
EP0783486A1 (en) 1997-07-16
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
US5932586A (en) 1999-08-03
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
HU227862B1 (en) 2012-05-02
CA2200707C (en) 2006-08-08
PL319385A1 (en) 1997-08-04
UA70275C2 (en) 2004-10-15
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
SK283023B6 (sk) 2003-02-04
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
MX9701893A (es) 1997-06-28
CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
ES2139943T3 (es) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116568B (fi) Uudet prostaglandiinisyntaasin estäjät, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja niiden käyttö
CA2285548C (en) Nicotinamide derivatives
US5095031A (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5935990A (en) Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US7361671B2 (en) Substituted heteroarylalkanoic acids
PT1807072E (pt) Derivados de cicloalquil lactama como inibidores de 11- beta-hidroxi-esteróide desidrogenase 1
IE912595A1 (en) Derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and¹indolizine, process for their preparation as well as the¹compositions containing them
KR20090096690A (ko) Ｃｒｔｈ2 길항제 및 항알레르기제로 유용한 폴리사이클릭 산 화합물
CN103864754B (zh) 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2006111553A (ja) スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2002020462A1 (fr) Derives d&#39;acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
KR100303377B1 (ko) 신규피롤유도체
CZ259399A3 (cs) Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
BRPI0418306B1 (pt) composto n-[(1s,1ar,7br)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c]cromen-1-il]-n’-[5-(4-(sulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]ureia, composição farmacêutica e uso do dito composto para profilaxia ou tratamento de infecções por hiv-1
KR20020087942A (ko) 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체
JP4630555B2 (ja) アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HC Name/ company changed in application

Owner name: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY

FG Patent granted

Ref document number: 116568

Country of ref document: FI

MA Patent expired