SK282910B6 - Vodný liekový prípravok vo forme roztoku na výrobu aerosólov bez hnacieho plynu - Google Patents

Abstract

Vodný liekový prípravok vo forme roztoku na výrobu aerosólov bez hnacieho plynu na inhaláciu, obsahujúci farmakologicky aktívnu účinnú látku a komplexotvornú látku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liekových prípravkov vo forme vodných roztokov na výrobu aerosólov bez hnacieho plynu na inhaláciu.

Doterajší stav techniky

Použitie dávkovacích aerosólov bolo v posledných 20-tich rokoch pevnou súčasťou terapie obštrukčných ochorení pľúc, najmä astmy. Obyčajne sa ako hnacie plyny používali fluorované a chlórované uhľovodíky. Po tom, čo sa rozpoznali škodlivé vlastnosti týchto hnacích plynov pre ozón, vo zvýšenej miere sa vynakladalo úsilie vyvinúť k nim alternatívy. Ako jedna alternatíva sa ponúka vyvinutie rozprašovačov, pri ktorých sa vodné roztoky farmakologicky aktívnych látok rozprašujú pod vysokým tlakom tak, že vznikne hmla inhalovateľných častíc. Výhodou týchto rozprašovačov je, že sa úplne môže vynechať použitie hnacích plynov.

Takéto rozprašovače sú napríklad opísané v PCT patentovej prihláške WO 91/14468, ktorú sem zahrnujeme odkazom. Pri tam opísaných rozprašovačoch sa roztoky definovaného objemu, obsahujúce účinné látky, rozprašujú s použitím vysokých tlakov cez malé dýzy, takže vznikajú inhalovatcľnč aerosóly so strednou veľkosťou častíc medzi 3 a 10 mikrometrami. Ďalej rozvinutý variant uskutočnenia uvedených rozprašovačov je opísaný v PCT/EP96/04351. Na obr. 6 znázornený rozprašovač nesie ochrannú značku Respimat®.

Na inhaláciu určené liečivé látky sú obyčajne rozpustené vo vodnom alebo etanolovom roztoku, pričom podľa vlastností rozpúšťania sa účinných látok sú vhodné aj zmesi rozpúšťadiel z vody a etanolu.

Ďalšími zložkami rozpúšťadla sú popri vode a/alebo etanole prípadne ďalšie spolurozpúšťadlá, rovnako môže liekový prípravok obsahovať chuťové látky a ďalšie farmakologické pomocné látky. Príkladmi spolurozpúšťadiel sú také rozpúšťadlá, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad alkoholy, najmä izopropylalkohol, glykoly, najmä propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín.

Spolurozpúšťadlá sú vhodné na to, aby zvýšili rozpustnosť pomocných látok a prípadne účinných látok.

Podiel rozpustenej liečivej látky v hotovom liekovom prípravku je medzi 0,001 a 30 %, výhodne medzi 0,05 a 3 %, výhodnejšie medzi 0,1 až 2 % (hmotnosť/objem). Maximálna koncentrácia liečivej látky závisí od rozpustnosti v rozpúšťadle a od potrebného dávkovania na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.

Ako liečivé látky v prípravkoch podľa vynálezu sa môžu použiť všetky látky, ktoré sú vhodné na inhalačné použitie a sú rozpustné v stanovenom rozpúšťadle. Zvlášť dôležité sú liečivé látky na liečenie chorôb dýchacích ciest. Ide pritom najmä o betamimetiká, anticholinergiká, antialergiká, antihistaminiká a o steroidy, ako aj o kombinácie týchto účinných látok.

Pri hromadných lekárskych prehliadkach sa teraz zistilo, že v úvode opísané rozprašovače môžu pri použití vodných roztokov liečivých látok (obyčajne sa ako rozpúšťadlo použije «destilovaná alebo demineralizovaná (vymieňače iónov) voda) vykazovať anomálie pri rozprašovaní. Tieto anomálie rozprašovania sa prejavujú ako zmena rozprašovacieho obrazca aerosólu s tým následkom, že v extrém nom prípade v dôsledku zmeneného rozdelenia strednej veľkosti kvapôčok (zmena podielu aerosólu, vnikajúceho do pľúc) nie je viac zaručené presné dávkovanie jednotlivej dávky, ktorá sa má aplikovať pre pacienta. Tieto anomálie rozprašovania nastávajú najmä vtedy, keď sa rozprašovač používa v určitých intervaloch, napríklad s prestávkami 3 a viac dni medzi jednotlivými použitiami. Je možné, že príčinou týchto anomálií rozprašovania, ktoré v extrémnom prípade môžu viesť až k výpadku zariadenia, sú mikroskopické usadeniny v oblasti výstupu dýzy.

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že tieto anomálie rozprašovania viac nenastávajú, keď vodné liekové prípravky, ktoré sa majú rozprašovať, obsahujú definované účinné množstvo komplexotvornej látky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú vodné liekové prípravky vo forme roztoku na výrobu aerosólov bez hnacieho plynu, ktoré obsahujú účinné množstvo komplexotvornej látky, najmä EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová) alebo jej solí.

Prípravky podľa vynálezu obsahujú ako rozpúšťadlo vodu, prípadne sa na zvýšenie rozpustnosti môže pridať až do 70 % objemových, výhodne 30 až 60 % objemových etanolu.

Môžu sa pridať ďalšie farmakologické pomocné látky, ako napríklad konzervačné prostriedky, najmä benzalkoniumchlorid. Výhodné množstvo konzervačnej látky, najmä benzalkoniumchloridu, je medzi 8 a 12 mg/100 ml roztoku.

Vhodnými komplexotvomými látkami sú tie, ktoré sú farmakologicky prijateľné, najmä také, ktoré sú už podľa zákonov o liečivách prípustné. Zvlášť vhodné sú EDTA, kyselina nitrilotrioctová, kyselina citrónová a kyselina askorbová, ako aj ich soli. Zvlášť výhodná je disodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej.

Množstvo komplexotvornej látky sa zvolí tak, že sa pridá účinné množstvo komplexotvornej látky, takže viac nenastanú anomálie rozprašovania.

Pre komplexotvornú látku Na-EDTA je účinné množstvo medzi 10 a 1000 mg/100 ml roztoku, najmä medzi 10 a 100 mg/100 ml roztoku. Výhodné rozmedzie množstva komplexotvornej látky je medzi 25 a 75 mg/100 ml roztoku, najmä medzi 25 a 50 mg/100 ml roztoku.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa môžu principiálne použiť ako účinné látky alebo kombinácia účinných látok vo vodnom liekovom prípravku podľa tohto vynálezu. V jednotlivých prípadoch môže byť na zlepšenie rozpustnosti potrebné použiť buď vyšší obsah etanolu alebo solubilizátor. Tiotropiumbromid, 3-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-8,8dimetyl-,8-azoniabicyklo-[3.2.1]-okt-6-én-bromid

Ako betamimetiká:

Bambuterol	Bitolterol	Karbuterol	Formoterol
Klenbuterol	Fenoterol	Hexoprenalin	Procaterol
Ibuterol	Pirbuterol	Salmeterol	Tulobuterol
Reproterol	Salbutamol	Sulfonterol	Terbutalin

-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, erytro-5'-hydroxy-8'-( 1 -hydroxy-2-izopropylaminobutyi)-2H-1,4-benzoxazin-3 -(4H)-ón, 1 -(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-terc-butylamino)etanol, 1 -(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-terc-butylamino)etanol.

Ako anticholinergiká:

Ipratropiumbromid Oxitropiumbromid Trospiumchlorid Ν-β-fluóretylnortropínestermetobromid kyseliny benzilovej

SK 282910 Β6

Ako steroidy:

Budesonid

Beclometason (resp, 17,21-dipropionát) Dexametazón-21 -izonikotinát

Flunisolid

Ako antialergiká:

Dinatriumcromoglicat

Nedocromil

Epinastin

Príkladmi steroidov, ktoré sa dajú použiť ako účinná látka v liekovom prípravku podľa tohto vynálezu, sú:

Seratrodast Pranlukast Butixocort Deflazacort

Mykofenolát mofetil Zileutón

Budezonid

Fluticazó

Promedrol

Mometazón furoát

Beclometazón, Douglas Ciclometazón

Fluocortin-butyl Deflazacort

Ciclometazón Prednikarbát Tixocortol-pivalát Lotrizón

Tipredan leometazón enbutát

Cloprednol

Halogénmetazón

Alclometazón

Alisactid ílvdrokortizón-butyrátpropionát Alcometazón-dipropionát Canesten-HC

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ako roztok liečivej látky sa použil roztok ipratropiumbromidu (c = 333 mg/100 ml) s pH hodnotou 3,4 a konzervačným prostriedkom benzalkoniumchloridom (c = 10 mg/100 ml). Testované roztoky buď neobsahovali žiadnu EDTA, alebo obsahovali EDTA v koncentrácii c = 0,1 mg, 1 mg, 50 mg a 75 mg/100 ml ako disodnú soľ.

Na test sa použili vždy dovtedy nepoužité Respimat prístroje (technické údaje: objem aplikovaného liekového prípravku asi 15 μΐ, tlak asi 3.10⁴ kPa (300 bar), 2 prúdy, zrážajúce sa z dvoch dýzových otvorov veľkosti 5x8 pm). Spôsob testovania sa naplánoval tak, že prístroje sa 5 x uviedli do činnosti, potom boli 3 dni v pokoji, potom sa opäť 5x uviedli do činnosti a v rytme tohto intervalu sa prevádzkovali ďalej. V každej sérii meraní sa skúmalo 15 prístrojov, výsledky, resp. anomálie rozprašovania sú zostavené do tabuľky 1.

Deprodón Fluticazón-propionát

Metylpridnizolón-aceponát Halogénpredón-acetát

Mometazón

Hydrokortizón-aceponát Ulobetazol-propionát Meprednizón Dexametazón

Medryzón Fluocinolónacetonid Deprodón-propionát Fluocinonid Difluprednát Dexametazónizonikotinát Fluocortolóncapronát

Mometazón-furoát Mometazón Hydrokortizón Fluórmetolón Betametazón Fluclorolónacetonid Parametazón-acetát Aristocort-diacetát Mazipredón Betametazón-valerát Beclometazón-dipropionát Formocortál

Tabuľka 1

Číslo pokusu	Koncentrácia EDTA v mg/100 ml	Počet prístrojov s anomáliami rozprašovania	Čas testovania v dňoch
1	0	2	20
2	0	5	9
3	0,1	5	6
4	1	6	6
5	50	0	200
6	50	0	200
7	75	0	200
8	75	0	200

Príklady prostriedkov (pre Fenoterol a Ipratropiumbromid)

Triamcinolón-hexacetonid

Formcbolón

Cloprednol

Clobetazón

Endrizón Halcinonid Clobetasol Diflorazón Amcinonid Cortivazol Fluodexan

Budezonid

Flunisolid

Fluazacort

Hydrokortizón-17-butyrát Fluocortin

Betametazón-dipropionát Betametazónadamantoát Trií ostaň

Clobetazón

Zložky	Zloženie v mg/100 ml
Fenoterol	833,3
Benzalkoniumchlorid	10,0
EDTA’	50,0
HCI (IN)	ad pH 3,2

Demetex trimacinolón-benetonid metylester-17-propionát 9a-chlór-6ct-fluór-11 β, 17a-díhydroxy-16a-mety 1-3 -oxo-1,4-androstadién- ^-karboxylovej kyseliny

Ďalšími zvlášť výhodnými účinnými látkami na prípravu vodných liekových prípravkov na inhalačné použitie sú: β-sympatikomimetiká:

napríklad Fenoterol, Salbutamol, Formoterol, Terbutalin;

Anticholinergiká:

napríklad Ipratropium, Oxitropium, Thiotropium; Steroidy: napríklad Beclometazón dipropionát, Budezonid, Flunizolid; Peptidy: napríklad inzulín; Prostriedky proti bolesti: napríklad Fentanyl.

Je samozrejmé, že ak je to potrebné, použijú sa také farmakologicky prijateľné soľné formy, ktoré sa v rozpúšťadle podľa tohto vynálezu rozpúšťajú.

Ďalej vysvetlíme výhody liekového prípravku podľa tohto vynálezu na príkladoch.

Zložky	Zloženie v mg/100 ml
Fenoterol	333,3
Benzalkoniumchlorid	10,0
EDTA’	50,0
HCI (IN)	ad pH 3,4

Analogicky s uvedenými príkladmi sa pripravili nasledujúce roztoky.

Účinná látka	Koncentrácia mg/100 ml	Benzalkoniumchlorid	EDTA’	Rozpúšťadlo
Berotec	104 - 1667	10 mg	50 mg	voda
Atrovent	831333	10 mg	50 mg	voda
Berodual (Atrovent) (Berotec)	42 - 667 104- - 1667	10 mg 10 mg	50 mg 50 mg	voda voda

Salbutamol	104-1667	10 mg	50 mg	voda
Combivent (Atrovent) (Salbutamol)	167-667 833 -1667	10 mg 10 mg	50 mg 50 mg	voda voda
Ba 679 Br	4-667	10 mg	50 mg	voda
BEA 2108 Br	17-833	10 mg	50 mg	voda
Oxivent	416 -1667	10 mg	50 mg	voda

Vo forme disodnej soli

7. Liekový prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia komplexotvomej látky je medzi 25 a 100 mg/100 ml roztoku.

8. Liekový prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje až do 70 % objemových etanolu.

9. Liekový prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku v koncentrácii od 0,001 do 2 g/100 ml roztoku.

Berotec -fenoterolhydrobromid Atrovent -ipratropiumbromid

Berodual - fenoterolhydrobromid plus ipratropiumbromid Combivent - ipratropiumbromid plus salbutamol

Ba 679 Br -tiopropiumbromid

BEA 2108 Br -3-[(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy]-8,8-dimetyl-,8-azoniabicyklo-[3.2.1]- okt-6-én-bromid

Pre účinné látky prichádza v závislosti od dávky na jeden zdvih a od ich rozpustnosti do úvahy koncentračný rozsah od 10 mg do 20 000 mg/100 ml. Udané dávkovania sa počítajú na základe terapeuticky účinnej jednotlivej dávky asi 12 mikrolitrov na zdvih. Pri zmenenom objeme jednotlivej dávky sa môžu koncentrácie účinnej látky liekového prípravku zmeniť.

Pre komplexotvomé látky (napríklad diNa-EDTA) je koncentračný rozsah medzi 10 až 1000 mg/100 ml (v závislosti tiež od pH hodnoty roztoku). Výhodná oblasť je medzi 25 mg a 100 mg/100 ml.

Množstvo benzalkoniumchloridu by malo byť v oblasti od 8 do 12 mg/100 ml.

Roztoky sa pomocou 0,1 alebo IN HC1 nastavili na pH 3,2 alebo 3,4. Všetky koncentračné údaje sa vzťahujú na 100 ml hotového roztoku účinnej látky.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vodný liekový prípravok vo forme roztoku na výrobu aerosólov bez hnacieho plynu na inhaláciu, obsahujúci farmakologicky aktívnu účinnú látku alebo kombináciu farmakologicky účinných látok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje komplexotvomú látku.
2. 2. Liekový prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je určená na inhalačné použitie, najmä na liečenie chorôb dýchacích ciest.
3. 3. Liekový prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je vybraná zo skupiny: betamimetiká, anticholinergiká, antialergiká a/alebo antihistaminiká.
4. 4. Liekový prípravok podľa nároku 1, 2 alebo 3, v y značujúci sa tým, že účinná látka je vybraná zo skupiny fenoterol, fenoterolhydrobromid, ipratropiumbromid, salbutamol, tiotropiumbromid, 3-[(hydroxydi-2-ticnylacetyl)oxy]-8,8-dimetyl-,8-azoniabicyklo-[3.2.1]-okt-6-én-bromid, oxivent, ipratropiumbromid plus fenoterolhydrobromid, ipratropiumbromid plus salbutamol.
5. 5. Liekový prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že komplexotvornou látkou je kyselina nitrilotrioctová, kyselina citrónová, kyselina askorbová alebo ich soli.
6. 6. Liekový prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že komplexotvornou látkou je EDTA alebo jej soli.