[go: up one dir, main page]

SK282865B6 - Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a medziprodukty - Google Patents

Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK282865B6
SK282865B6 SK1645-97A SK164597A SK282865B6 SK 282865 B6 SK282865 B6 SK 282865B6 SK 164597 A SK164597 A SK 164597A SK 282865 B6 SK282865 B6 SK 282865B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
aminomethyl
water
methylhexanoic acid
methylhexanoic
Prior art date
Application number
SK1645-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK164597A3 (en
Inventor
Todd Michel Grote
Brian Keith Huckabee
Thomas Mulhern
Denis Martin Sobieray
Robert Daniel Titus
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK164597A3 publication Critical patent/SK164597A3/sk
Publication of SK282865B6 publication Critical patent/SK282865B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Spôsob získania kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej z kyseliny (+/-)- 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, pri ktorom sa kyselina (+/-)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová zlúči s kyselinou (S)-mandľovou alebo kyselinou (R)-mandľovou vo vode, alkohole alebo zmesi vody a alkoholu; umožnenie vzniku zrazeniny; zavedenie zrazeniny do polárneho rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotického rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a izolácia pevnej látky zo suspenzie. Vynález sa rovnako týka medziproduktov tohto spôsobu výroby.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-mctylhexánovej a medziproduktov na tento spôsob.
Doterajší stav techniky
Kyselina 3-(aminometyl)-5-metylhexánová, ktorá sa rovnako označuje ako kyselina P-izobutyl-y-aminobutyrová alebo izobutyl-GABA, je potenciálne protikŕčové činidlo, čiže antikonvulzant. Izobutyl-GABA je príbuzný s endogénnym inhibičným neuromediátorom, kyselina γ-aminobutyrová (GABA), ktorý sa dostal do povedomia v súvislosti s reguláciou mozgovej nervovej aktivity.
Všeobecne sa predpokladá, že kontrolou metabolizmu ncuromediátora, akým je kyselina γ-aminobutyrová (GABA), je možné dosiahnuť kontrolu kŕčov. Zníženie koncentrácie GABA v mozgu pod prahovú hodnotu má za následok vznik kŕčov (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23 :3053 - 3061) a pokiaľ sa koncentrácia GABA v mozgu, počas prebiehajúcich kŕčov zvýši, dôjde k ukončeniu záchvatu (Hayashi T., PhYsiol. (London), 1959; 145 : 570 - 578). Výrazom „záchvat“ sa rozumie nadbytočná nesynchronizovaná neurónová aktivita, ktorá prerušuje normálnu funkciu.
S prihliadnutím na dôležitosť GABA ako inhibičného neuromediátora a s prihliadnutím na jej vplyv na kŕčové stavy a ďalšie motorické dysfunkcie, bol vyvinutý celý rad spôsobov, zvyšujúcich koncentrácie GABA v mozgu, Jeden z uvedených spôsobov používa na zvýšenie koncentrácie GABA zlúčeniny, ktoré aktivujú dikarboxylázu (GAD) kyseliny L-glutámovej, pretože ako je známe, koncentrácia GAD a GABA sa mení paralelne a zvýšenie koncentrácie GAD má za následok tiež zvýšenie koncentrácie GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32 : 2751 - 2755; Loscher W., Biochem. Pharmacol., 1982; 31 : 837 - 842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol.. 1982; 31 : 2257 - 2261). Napríklad zlúčenina, akou je kyselina (±)-3-(aminometyl)-5-metylamínová, ktorá je GAD aktivátorom, má schopnosť potlačiť záchvaty a súčasne vylúčiť nežiaduce vedľajšie účinky ataxie (poruchy koordinácie).
Zistilo sa, že protikŕčový účinok izobutyl-GABA je stereoselektivny. To znamená, že S-stereoizomér izobutyl -GABA má lepšiu protikŕčovú aktivitu ako R-stereoizomér, pozri napríklad Yuen a kol., v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1994; 4 (6) : 823 - 826. Z týchto dôvodov by teda bolo prospešné vyvinúť účinný spôsob syntézy S-stereoizoméru izobutyl-GABA.
V súčasnosti sa kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová pripravuje pomocou dvoch syntetických spôsobov. Obidva tieto spôsoby využívajú reakcie, ktoré vyžadujú n-butyllítium a obidva tieto spôsoby zahŕňajú krok, ktorý sa musí vykonať pri nízkych teplotách (< -35 °C) a za starostlivo kontrolovaných podmienok. Tieto syntetické postupy zahŕňajú použitie (4R,5S)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu ako chirálneho pomocného prostriedku na zavedenie stereochemickej konfigurácie, potrebnej na konečný produkt. Pozri napríldad patentový dokument US 08/064,285. Hoci tieto spôsoby poskytujú cieľovú zlúčeninu vo vysokej enantiomerickej čistote, sú náročné na realizáciu v priemyselnom meradle a manipulácia s použitými výbušnými reakčnými činidlami je náročná.
Okrem toho, je možné (±)-izobutyl-GABA syntetizovať spôsobom podľa Andruszkiewicza a kol., Synthesis, 1989;
953. Tu opísaná syntéza používa potenciálne nestabilné nitrozlúčeniny, vrátane nitrometánu, a medziprodukt obsahujúci funkčnú nitroskupinu, ktorý sa redukuje na amín v potenciálne exotermickej a nebezpečnej reakcii. Táto syntéza rovnako používa lítiumbis(trimetylsilylamid) pri -78 °C.
Spôsob podľa vynálezu nepoužíva ani nitrozlúčeniny, ani nevyžaduje nízke teploty alebo silne bázické prostredie. Vynález poskytuje spôsob izolácie S-stereoizoméru izobutyl-GABA z racemickej zmesi izobutyl-GABA, ktoré netrpia uvedenými nedostatkami.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu získania kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-mctylhexánovej z kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, ktorý je charakteristický tým, že sa
a) kyselina (±)-3-(aminometyl)-5-metyl-hexánová zlúči s kyselinou (S)-mandľovou alebo kyselinou (R)-mandľovou vo vode, alkohole alebo zmesi vody a alkoholu;
b) umožní sa vznik zrazeniny;
c) vzniknutá zrazenina sa zavedie do polárneho aprotického rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotického rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie;
a
d) zo suspenzie sa izoluje pevná látka.
Pri výhodnej realizácii spôsobu podľa vynálezu sa kyselina (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová a kyselina (S)-mandľová zlúčia v 3 % (obj./obj.) roztoku vody v izopropylalkohole. Alternatívne sa kyselina (±)-3-(ammometyl)-5-metylhexánová a kyselina (S)-mandľová zlúčia v metanole a izopropylalkohole. Výhodne sa ako polárne aprotické rozpúšťadlo použije dimetylsulfoxid alebo tetrahydrofurán.
Predmetom vynálezu je rovnako medziprodukt na výrobu kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, ktorým je soľ kyseliny mandľovej a kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej. Kyselinou mandľovou je výhodne kyselina (S)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je výhodne kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
Alternatívne je kyselinou mandľovou výhodne kyselina (R)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselina (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová alebo je kyselinou mandľovou výhodne kyselina (R)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
Pri ďalšej výhodnej realizácii spôsobu podľa vynálezu je kyselinou mandľovou výhodne kyselina (S)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselina (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
Kyselinu (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa kondenzáciu zC02r1 izovaleraldehydu s ^cojR2 prevažne za vzniku
; uvedenie 2 do reakcie so zdrojom
kyanidu za vzniku
dekarboxyláciu
hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín; a hydrogenáciu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, v ktorej R1 a R2 sú zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
Alternatívne je možné kyselinu (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú pripraviť spôsobom, pri ktorom sa
XX?.
do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku R ''co^r
dekarboxyláciu za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy a hydrogenáciu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.
V súlade s ďalej uvedenou reakčnou schémou I, vynález poskytuje účinnú syntézu racemickej izobutyl-GABA a spôsob získania (S)-izobutyl-GABA z racemickej izobutyl-GABA.
Reakčná schéma I
fS)*kyseli.na mandľová
VIII v ktorej R1 a R2 sú zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a M znamená atóm vodíka, alkalický kov alebo kov alkalických zemín.
Reakčná schéma I znázorňuje spôsob prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej VII alebo racemic kej 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny, pričom tento spôsob zahŕňa kondenzovanie izovaleraldehydu všeobecného vzorca (I) so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III); uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV); dekarboxyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V); hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI); a hydrogenáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej všeobecného vzorca (VII).
Pri výhodnej realizácii je možné kyselinu (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú pripraviť kondenzáciou izovaleraldehydu I so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III); uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (III) do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV); hydrolýzou a dekarboxyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI); a hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej všeobecného vzorca (VII).
Vynález poskytuje spôsob získania kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej všeobecného vzorca (IX) z kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej všeobecného vzorca (VII), pričom tento spôsob zahŕňa zlúčenie kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a (S)-mandľovej vo vode, alkoholu alebo zmesi vody a alkoholu; vytvorenie zrazeniny; zavedenie zrazeniny do polárneho aprotického rozpúšťadla alebo polárneho aprotického rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a izolovania pevnej látky z vytvorenej suspenzie.
V jednom kroku spôsobu prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej sa izovaleraldehyd ^CO2KÍ kondenzuje s C02r2 , v ktorom sú R1 a R2 zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka. Tento typ reakcie je známy odborníkom v danom odbore ako Knoevenagelova kondenzácia a podmienky, pri ktorých sa táto Knoevenagelova kondenzácia vykonáva, sú odborníkom v danom odbore dobre známe. Kondenzáciu je napríklad možné dosiahnuť pri použití katalytického množstva bázy, ako je napríklad di-n-propylamín. Ďalšie vhodné katalyzátory sú rovnako známe z literatúry. Pozri napríklad Tietze L. F. a Beifuss U. v Comprehensive Organic Synthesis, 1991; 2 : 341 - 394 (Trost B. M., ed.), Pergamon Press. Reprezentatívne príklady vhodných katalyzátorov zahŕňajú pyrolidín, β-alanín, octan amónny, di-izopropylylamín a di-n-propylamín. Tieto bázické katalyzátory je možné rovnako použiť v kombinácii s kyselinou, napríklad s kyselinou p-toluénsulfónovou alebo s kyselinou octovou. Vhodným katalytickým systémom pri spôsobe podľa vynálezu je di-n-propylamín a kyselina octová.
Reakcia spravidla prebieha v uhľovodíkovom rozpúšťadle varenom pod spätným chladičom, ktorým môže byť napríklad toluén, hexán, heptán, metyl, terc-butyléter alebo cyklohexán, za azeotropického odstraňovania vody. Výhodným rozpúšťadlom je hexán. Je potrebné uviesť, že počas reakcie môžu vznikať oleflnové regioizoméry, ktoré sa však v nasledujúcom kroku reakčného postupu premenia na požadovaný produkt.
Reprezentatívne príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izobutylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu a hexylovú skupinu. Reprezentatívne príklady cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu. Reprezentatívne príklady arylových skupín zahŕňajú fenylovú a substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridinylovú skupinu a pod. Arylový zvyšok je možné substituovať jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú zhodné alebo odlišné. Príkladom takých substituentov sú napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm halogénu. R1 a R2 znamenajú výhodne etylovú skupinu.
o2nl
Izovaleraldehyd a '““a11 sa spravidla pridajú do rozpúšťadla spoločne s katalyzátorom a refluktujú za azeotropného odvodu vody. Rovnako je potrebné poznamenať, žc ďalší katalyzátor je možné pridať v okamihu, keď sa rýchlosť azeotropnej izolácie vody spomalí. Vývoj kondenzačnej reakcie je možné monitorovať v danom odbore dobre známymi spôsobmi. Výhodným monitorovacím spôsobom je plynová chromatografia (GC).
Pri ďalšom kroku spôsobu sa
uvedie do reakcie so zdrojom
kyanidu za vzniku sa spravidla uvedie do reakcie so zdrojom kyanidu v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v etanole, metanole, n-propanole, izopropanole, zmesi vody a alkoholov, alebo polárnych aprotických rozpúšťadlách, napríklad dimetylsulfoxide (DMSO) alebo DMSO a vody a následne ošetrí kyselinou. Medzi vhodné príklady zdroja kyanidu je možné zaradiť napríklad kyanovodík, acetónkyanohydrín alebo kyanid alkalického kovu alebo kovu vzácnych zemín, napríklad kyanid sodný, kyanid draselný alebo kyanid horeč-
C02r v tomto kroku je možné použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia, tzn. v surovej forme, alebo sa dá čistiť. Príkladom vhodných kyselín sú napríklad kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina benzoová, kyselina mandľová, kyselina p-toluénsulfónová a pod.
/môže byť dekarboxylovaný za vzniku sR ohriatím
rozpúšťadle spolu so soľou. Príkladom vhodných rozpúšťadiel sú napríklad zmesi vody a polárneho rozpúšťadla, akým je napríklad etanol alebo dimetylsulfoxid (DMSO). Príklady vhodných solí zahŕňajú halogenidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad chlorid sodný, a kyanidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad kyanid sodný, kyanid horečnatý a pod.
4 je možné hydrolyzovať pomocou hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalických zemín za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy môže byť hocijaký hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, známy odborníkom v danom odbore. Medzi príklady vhodných hydroxidov alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy je možné zahrnúť napríklad hydroxid sodný, hydroxid lítny a hydroxid draselný. Príkladom vhodných hydroxidov kovov alkalických zemín sú napríklad hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý. Reakcia spravidla prebieha vo vhodnom protickom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo zmesi vody a polárneho protického rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu alebo izopropanolu.
Karboxylát je možné redukovať tak, aby poskytol soľ kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovcj a alkalického kovu alebo kovu vzácnej zeminy. Karboxylát je možné protónovať minerálnou kyselinou alebo karboxylovými kyselinami tak, aby poskytol karboxylovú kyselinu a potom nitrilovú skupinu karboxylovej kyseliny redukovať. Na druhej strane je možné nitrilovú skupinu karboxylátu redukovať a následne protónovať za vzniku karboxylovej kyseliny. Soľ je možné ošetriť minerálnymi kyselinami alebo karboxylovými kyselinami za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej. Odborníkom v danom odbore je redukcia nitrilových funkčných skupín všeobecne známa. Bežná metóda redukcie nitrilu používa hydrogenačný katalyzátor, napríklad niklovú hubu, v prítomnosti vodíka. Ďalšie katalyzátory zahŕňajú paládium, platinu, ródium, kobalt a nikel. Reakcia spravidla prebieha v rozpúšťadlovom systéme, akým je napríklad zmes vody a polárneho protického rozpúšťadla.
Aminokarboxylát, vzniknutý v dôsledku redukcie nitrilu, je možné premeniť na kyselinovú formu jeho ošetrením kyselinou. Je možné použiť minerálne kyseliny, napríklad kyselinu chlorovodíkovú. Rovnako je možné použiť karboxylové kyseliny, napríklad kyselinu octovú. Použitou kyselinou je výhodne kyselina octová, pričom vedľajším produktom vznikajúcim pri reakcii je MOAc, v ktorom M znamená ión alkalického kovu (Na, K a pod.) a OAc znamená acetátový ión. MOAc je vo vodných alkoholových rozpúšťadlách rozpustnejší ako anorganické soli, napríklad chlorid sodný, chlorid draselný a pod. Takže izolácia produktu je jednoduchá a na odstránenie prebytku solí nie je teda potrebné používať ionexové ošetrenia.
Kyanokyselinu je možné rovnako redukovať pri použití vhodného hydrogenačného katalyzátora, napríklad niklovej huby a vodíka, a polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole, etanole alebo izopropanole v kombinácii s amoniakom alebo zmesou amoniaku a vody. Príkladom ďalších vhodných hydrogenačných katalyzátorov sú napríklad paládium, platina, ródium, kobalt a nikel.
Pri výhodnom rozpracovaní sa zoberie do (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny
bez izolácie medziproduktov. - - môže byť napríklad hydrolyzovaný pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného v alkoholovom rozpúšťadle, ktoré podporuje dekarboxyláciu. Ďalšia hydrolý za pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vode, v alkohole alebo zmesi vody a alkoholu, poskytne karboxylát všeobecného vzorca (VI), ktorý jc možné redukovať pri použití hydrogenačného katalyzátora a následne ošetriť minerálnou vodou za vzniku racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.
Racemickú kyselinu 3-(aminometyl)-5-metylhexánovú je možné izolovať, tzn. enantioméry je možné separovať selektívnou kryštalizáciou s kyselinou (S)-mandľovou. Racemickú kyselinu 3-(aminometyl)-5-metylhcxánovú a kyselinu (S)-mandľovú je možné zlučovať v rozpúšťadle, akým je napríklad voda alebo alkohol, alebo zmes vody a alkoholu za vzniku soli. Príkladom vhodných alkoholov sú napríklad metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol a pod. Z roztoku sa všeobecne vyzráža S,S soľ a diastereomér, ktorým je R,S soľ, zostane v roztoku. Diasteriomerickú čistotu S,S soli je možné zvýšiť ďalšími kryštalizáciami. S cieľom ešte zvýšiť diastereomerickú čistotu, je možné do rekryštalizácii zaviesť ďalšiu kyselinu (S)-mandľovú. Kyselina mandľová sa použije spravidla v prebytku. Rovnako je potrebné uviesť, že kyselinu mandľovú je možné použiť v kombinácii s ďalšou kyselinou v súlade s „Pope-Peachy“ metódou, ktorá je v danom odbore známa.
Odstránenie kyseliny (S)-mandľovej zo soli s cieľom obohatiť kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú je možné vykonať pri použití polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylsulfoxid alebo zmes dimetylsulfoxidu a vody alebo tetrahydroťuránu a vody, pri teplotách, ktoré sa spravidla pohybujú v teplotnom rozmedzí približne od 0 °C do 100 °C.
Výhodou triturácie, ktorej cieľom je získanie S-enantioméru, je prevádzková jednoduchosť a rovnako ekonomické úspory v porovnaní s tradičnými spôsobmi používajúcimi kyselinu a bázu alebo iónovú výmenu.
Alternatívne je možné kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú získať zlúčením kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej s kyselinou (R)-mandľovou za vzniku R,R soli, ktorá vykryštalizuje z roztoku, ktorý zostane obohatený o kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú, ktorú je možné následne izolovať z roztoku v danom odbore známymi spôsobmi.
(R)-Mandľovú soľ kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej je možné izolovať ako medziprodukt, ktorý po ošetrení polárnym aprotickým rozpúšťadlom alebo zmesou vody a polárneho aprotického rozpúšťadla poskytne kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú.
Rovnako je možné získať kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú z racemickej izobutyl-BABA štandardnými metódami, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Je potrebné uviesť, žc izolované pevné látky je možné buď v každom stupni sušiť alebo ich vniesť do nasledujúceho kroku ako rozpúšťadlom zvlhčené pevné látky a v obidvoch prípadoch sa dosiahnu porovnateľné výsledky.
Rovnako je potrebné vziať do úvahy, že zlúčeniny, ktoré sú súčasťou spôsobu podľa vynálezu, sa môžu nachádzať alebo izolovať vo forme hydrátov alebo solvátov, pričom tieto hydráty a solváty rovnako patria do rozsahu vynálezu.
Ďalej uvedené príklady, ktoré majú ilustrovať špecifické uskutočnenia vynálezu majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava etylesteru kyseliny 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej
Izovaleraldehyd (361,6 kg, 4198,3 molov) sa v 4000-litrovej nádobe zlúčil s dietylmalonátom (640,8 kg, 4000,7 molov), hexánom (1000 1), di-n-propylamínom (20,0 kg, 197,6 molov) a ľadovou kyselinou octovou (24,0 kg, 399,7 molu). Zmes sa ohriala na refluxnú teplotu (teplota plášťa sa nastavila na 90 °C) za kontinuálneho odstraňovania vody až do okamihu, keď sa rýchlosť izolácie vody dostatočne zhromaždila (izolovalo sa 69,4 kg vody v porovnaní s 72,0 kg, očakávanými na základe teórie).
V tomto okamihu sa zmes ochladila na teplotu nižšiu ako 60 °C a pridanie ďalšieho katalyzátora do zmesi sa realizovalo pridaním di-n-propylamínu (20,0 kg, 197,6 molov) a ľadovej kyseliny octovej (24,0 kg, 399,7 molov). (Druhé pridanie katalyzátora je iba potenciálne, ale napomáha urýchleniu reakcie). Ukázalo sa, že táto modifikácia vedie k zlepšeniu čistotných profilov a v niektorých prípadoch i k zvýšeniu výťažku v porovnaní s prípadom, keď sa pridá katalyzátor len raz.)
Zmes sa ohriala na refluxnú teplotu (teplota plášťa sa nastavila na 90 °C) a za kontinuálneho odstraňovania vody sa varila pod spätným chladičom ďalších 22,5 hodín alebo až do okamihu, keď plynová chromatografia signalizovala ukončenie reakcie (> 90 % kombinovaného produktu a izoméru). Zmes sa priviedla na teplotu nižšiu ako 40 °C a premyla vodou (2 x 800 1). Organická vrstva sa zahusťovala destiláciou za atmosférického tlaku až do okamihu, keď došlo k odstráneniu väčšiny hexánu. Zostávajúci olej sa ďalšie 2 až 18 hodín zahusťoval vákuovou destiláciou pri 40 °C. Produkt, ktorý' sa získal vo forme bezfarebnej tekutiny (810,0 kg, 88,7 výťažok), obsahoval zmes olefínových izomérov (ktoré sa premenili v nasledujúcom syntetickom kroku na rovnaký produkt). Hlavným izomérom bol etylester 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej kyseliny; za minoritný izomér (spravidla 10 až 13 %, stanovené plynovou chromatografiou) je považovaný etylester 2-karboxyetyl-5-mctyl-3-hexénovej kyseliny. Opis: Bezfarebná až žltá tekutina.
Plynová chromatografia: 74 až 76 % etylesteru 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej kyseliny 10 až 13 % etylesteru 2-karboxyetyl-5-metyl-3-hexénovej kyseliny 87 až 88 % obidvoch izomérov celkom.
'H NMR, poznámka: Chemické posuny a interakcie sú zaznamenané na pozorovanú vzorku zmesi pripravenej opísaným spôsobom. Pozorované integračné výsledky sa vzhľadom na prítomnosť dvoch olefínových izomérov celkom nezhodujú s výsledkami, ktoré by sa dali očakávať pre čistý etylester kyseliny 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej.
'H NMR (CDClj, 200 MHz) : δ 0,91 až 1,02 (m, 6H), 1,23 až 1,37 (m, 6H), 1,78 až 1,85 (m, 1H), 2,16 až 2,23 (m, 2H), 4,19 až 4,36 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
Teplota topenia: Čisté vzorky je možné získať vákuovou destiláciou: 101 °C až 104 °C pri 146,6 Pa až 159,99 Pa alebo 132 °C pri 666,6 Pa.
Príprava etylesteru kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej
Etylester kyseliny 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej (692,7 kg, 3034 molov) sa umiestnil do 4000-litrovej nádoby obsahujúcej kyanid draselný (172,6 kg, 2650 molov) a 2B etanol (700 kg). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 25 °C až 40 °C aspoň 18 hodín alebo až do okamihu, keď sledovanie vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie neukázalo menej ako 5 % etylesteru kyseliny 2-karboxyetyl-5-metyl-2-hexénovej (spravidla 22 až 24 hodín). V tomto okamihu sa do suspenzie pridal hexán (890 l) a následne, pri udržovaní teploty pod 35 °C, sa do suspenzie pomaly pridávala ľadová kyselina octová (175 kg, 2914 molov). Do výslednej hustej suspenzie sa za stáleho miešania pridala voda (820 1). Po separácii vrstiev sa vodná vrstva extrahovala pomocou hexánu (1 x 890 1). Organické vrstvy sa zlúčili a premyli vodou (1 x 420 1). Vodná vrstva sa separovala a zostávajúci organický roztok sa destiloval pri atmosférickom tlaku až do okamihu, keď došlo k odstráneniu väčšiny hexánu. Olej sa potom zahusťoval ďalšie 2 až 19 hodín pomocou vákuovej destilácie pri teplote 40 °C. Produkt sa získal vo forme kvapaliny (752, 6 kg, 93,8 %).
Opis: Bezfarebná až oranžová tekutina.
Výsledky vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 83 až 86 % etylesteru kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej.
'H NMR (DMSO-dĎ, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J = 6,1 Hz), 1,15 až 1,21 (m, 6H), 1,23 až 1,36 (m, 1H), 1,54 až 1,68 (m, 2H), 3,25 až 3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,10 až 4,25 (m, 4H).
Príprava etylesteru kyseliny 3-kyano-5-metylhexánovej
800-litrový destilačný prístroj sa naplnil chloridom sodným (21 kg, 359 molov), etylesterom kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej (80,0 kg, 313 molov), dimetylsulfoxidom (238 kg) a vodou (10,8 kg, 600 molov). Zmes sa ohriala na 137 °C až 148 °C a pri tejto teplote sa udržovala 8,5 hodiny. Potom sa zmes ochladila na teplotu nižšiu ako 50 °C a ošetrila metylterc-butyléterom (125 kg). Zmes sa ochladila na 0 °C až 10 °C a po častiach ošetrila vodou (160 ľ) tak, aby sa teplota udržala pod 40 °C. Po 15 až 30 minútovom miešaní sa vykonala separácia fáz a vodná fáza sa extrahovala metylterc-butyléterom (125 kg). Organické extrakty sa zlúčili s prieplachom nádoby, na ktorý sa použilo 25 kg metylterc-butyléteru, a extrahovali vodou (110 1). Vodná fáza sa odstránila. Metylterc-butyl-éterová fáza sa zahustila pri použití destilácie za atmosférického tlaku približne do teploty vsádzky 65 °C. Vsádzka sa ochladila na 30 °C až 40 °C a ďalej zahusťovala vákuovou destiláciou až do dosiahnutia prijateľného obsahu rozpúšťadla (< 5 % metylterc-butyléter, plošné percentá plynovej chromatografie). Produkt sa získal vo forme hnedého oleja (51,3 kg, 85,7%). Opis: Bezfarebný až tmavohnedý olej.
Plynová chromatografia (% plocha): 86,20 %
Teplota topenia: Čistené vzorky je možné získať vákuovou destiláciou: 99 až 103 °C pri 173,3 až 199,9 Pa.
'H NMR (CDClj, 200 MHz) : δ 0,88 až 0,99 (m, 6H), 1,19 až 1,40 (m, 4H), 1,57 až 1,69 (m, 1H), 1,72 až 1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 16,5 Hz), 2,99 až 3,10 (m, 1H), 4, 21 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
Príprava racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metyl
800-litrový destilačný prístroj sa naplnil etylesterom kyseliny 3-kyano-5-metylhexánovej (50,1 kg, 273 molov) a etylalkoholom 2B (53 kg). Potom sa do zmesi pridal roztok hydroxidu draselného (17,8 kg, 317 molov) vo vode (56 1), pričom sa kontrolovala rýchlosť pridávania tohto roztoku tak, aby sa teplota vsádzky udržovala na teplote nižšej ako 25 °C. Zmes sa miešala pri teplote 20 °C až 25 CC približne 1,5 hodiny.
Vsádzka sa premiestnila do hydrogenačného prístroja obsahujúceho niklovú hubu (15,0 kg, 50 % vodné zvlhčenie) a následne sa preliala etylalkoholom 2B (27 kg). Zmes sa ošetrovala vodíkom pri tlaku 0,345 MPa, približne počas 19 hodín (zastavil sa prívod vodíka).
Nikel sa odstránil filtráciou a filtračný koláč sa premyl zmesou 39 kg etylalkoholu a 111 1 vody. Do filtrátu sa pridala ľadová kyselina octová (22,8 kg, 380 molov), udržujúca vsádzkovú teplotu pod teplotou 40 °C. Vsádzka sa najskôr ohriala na 70 °C až 75 °C s cieľom rozpustiť pevné látky a následne sa pomaly ochladila na teplotu 0 °C až 5 °C s cieľom vykryštalizovania produktu.
Pevná látka sa izolovala v odstredivke a premyla 160 1 izopropylalkoholu, ktorý sa najskôr ochladil na teplotu 0 °C až5°C.
Vlhká pevná látka sa vysušila za vákua pri teplote 35 °C až 45 °C vo vákuovej poschodovej sušičke (28 hodín) a poskytla 31,4 kg (75,1 %) racemickej kyseliny 3-aminometyl-5-metylhexánovej.
Produkt sa určil pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a nukleárne magnetickej rezonancie (NMR). Vodný obsah v tomto produkte predstavoval 9,51 % hmotn. (Karí Fischer). Produkt môže obsahovať rôzne množstvá vody, pohybujúce sa od takmer bezvodého produktu približne až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia: 102,05 % hmotn./hmotn.
Teplota topenia: 166,0 °C až 167,5 °C.
'H NMR (D2O, 200 MHz) : δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,62 až 1,69 (m, 1H), 2,12 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 3,00 (m, 2H).
Príprava racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej
2000-litrový destilačný prístroj sa naplnil etylesterom kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej (286 kg, 1120 molov) a metylalkoholom (100 1). Roztok hydroxidu draselného (60,8 kg, 1 946 molov) v metylalkohole (260 1) sa pridal kontrolovanou rýchlosťou tak, aby teplota vsádzky neprekročila 20 °C až 35 °C. Do vsádzky sa pridalo prepláchnutie 40 1 metylalkoholu, zmes sa ohriala na refluxnú teplotu a 4 až 5 hodín sa varila pod spätným chladičom. Vsádzka sa ochladila na 25 °C až 30 °C a pridal sa roztok hydroxidu draselného (121,6 kg, 2 167 molov) vo vode (200 1) tak, aby sa teplota vsádzky udržala pod 50 °C.
Vsádzka sa zahustila vákuovou destiláciou približne na objem 580 1. Potom sa pridalo 100 1 vody a v destilácii sa pokračovalo až do dosiahnutia objemu približne 5101.
Vsádzka sa premiestnila do 800-litrového hydrogenačného prístroja, obsahujúceho 44,8 kg niklovej huby (50 % vodná vlhkosť), spolu so zmesou 20 1 vody a 30 kg etylalkoholu 2B, predstavujúcej prepláchnutie. Zmes sa ošetrovala vodíkom pri tlaku 0,345 MPa približne počas 19 hodín (zastavil sa prívod vodíka).
Do vsádzky sa pridalo 58 kg etylalkoholu 2B a nikel sa odstránil fdtráciou. Filtračný koláč sa premyl zmesou 100 kg etylalkoholu 2B a 270 1 vody.
Filtrát sa kontrolovanou rýchlosťou premiestnil do 2000-litrového destilačného prístroja, obsahujúceho 222 kg (3697 molov) ľadovej kyseliny octovej pri teplote 50 °C až 60 °C, pri ktorej bol kontrolovaný vývoj plynu a teplota sa udržovala v teplotnom rozmedzí od 50 °C do 60 °C. Prepláchnutie 40 1 vody sa pridalo do vsádzky a teplota sa najskôr zvýšila na 70 °C až 75 °C s cieľom rozpustiť pevné látky a potom pomaly znižovala na 0 °C až 5 °C.
Pevná látka sa izolovala v odstredivke a premyla 570 1 izopropylalkoholu.
Vlhká pevná látka sa vysušila za vákua pri teplote 35 °C až 45 °C vo vákuovej poschodovej sušičke (22 hodín) a poskytla 108,1 kg (72,7 %) racemickej kyseliny 3-aminometyl-5 -metylhexáno vej.
Produkt sa určil pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR). Vodný obsah v tomto produkte predstavoval 1,68 % hmotn. (Karí Fischer). Produkt môže obsahovať rôzne množstvá vody, pohybujúce sa od takmer bezvodého produktu približne až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia: 99,67 % hmotn./hmotn.
Teplota topenia: 166,0 °C až 167,5 °C.
'H NMR (D2O, 200 MHz) : δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H), 2,13 až 2,37 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
Rezolúcia racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej
^'co2h % roztok (hmotn./hmotn.) vody v izopropylalkohole sa pripravil zmiešaním vody (9 kg) a izopropylalkoholu (291 1) v 400-litrovom reaktore. Tento postup sa zopakoval. Rozpúšťadlo sa uložilo v plastových sudoch a použilo v prípade potreby.
400-litrový destilačný prístroj sa naplnil racemickou kyselinou 3-aminometyl-5-metylhexánovou (29,7 kg, 168 molov), kyselinou S-(+)-mandľovou (39,3 kg, 258 molov), a 3 % roztokom (obj./obj.) vody a izopropylalkoholu (244 kg) pripraveným skôr. Zmes sa najskôr ohriala s cieľom rozpustiť pevné látky (približne 65 až 80 °C), ochladila a naočkovala S,S-soľou s cieľom kryštalizácie zmesi diastereomérnych solí kyseliny mandľovej, obohatené S,S-izomérom. Pevná látka sa izolovala v odstredivke a premyla 3 % roztokom vody a izopropanolu (21,5 kg). (Pomer S : R izomérov: 93,7 % S : 6,3 % R). Pevnú látku je možné prípadne v tomto stupni sušiť alebo vniesť do ďalšieho kroku vo forme rozpúšťadlom zvlhčenej pevnej látky).
Vlhká soľ sa umiestnila do 400-litrového destilačného prístroja spolu s kyselinou (S)-(+)-mandľovou (5,8 kg, 38 molov) a 3 % roztokom vody a izopropylalkoholu (121 kg). Zmes sa ohriala s cieľom rozpustiť pevné látky (približne na 65 až 80 °C), ochladila a v prípade potreby naočkovala S,S-soľou s cieľom kryštalizácie zmesi diastereomerických solí kyseliny mandľovej ďalej obohatených S,S-izomérom. Pevná látka sa izolovala v odstredivke a preliala 3 % roztokom vody a izopropylalkoholu (33,3 kg). Pevnú látku je možné v tomto štádiu vysušiť, alebo ju vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom zvlhčenej pevnej látky (pomer S : R izoméru: 99,5 % S : 0,5 % R). Suchá S,S-soľ má spravidla nasledujúce vlastnosti.
Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Teplota topenia: 133 °C až 134 °C.
'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 (m, 1H), 2.11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
Vlhká soľ sa premiestnila do 400-litrového reaktora s tetrahydrofuránom (195 1) a vodou (10 kg). Zmes sa ohriala na 60 °C až 65 °C a ochladila na 0 °C až 5 °C.
Surová (S)-izobutyl GABA vo forme pevnej látky sa izolovala v odstredivke a prepláchla zmesou tetrahydrofuránu (28 1) a vody (1 kg). Pevná látka sa môže v tomto stupni vysušiť, alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom zvlhčenej pevnej látky (pomer S : R izomérov: 100 % S : < 0,05 % R izoméru [nie je možné určiť]).
Vlhká pevná látka sa premiestnila do 200-litrového destilačného prístroja s izopropylaikoholom (113 1) a vodou (38 kg). Zmes sa ohriala s cieľom rozpustiť pevné látky (približne 75 °C až 80 °C), ešte v horúcom stave prefiltrovala a ochladila na 0 až 5 °C s cieľom kryštalizácie (S)-izobutyl GABA. Pevná látka sa izolovala v odstredivke a preliala 25 1 izopropylalkoholu. Vlhká pevná látka sa vysušila vo vákuovej poschodovej sušičke za vákua pri teplote 35 °C až 45 °C a poskytla 7,4 kg (S)-izobutyl GABA. Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia:
99,4 % hmotn./hmotn.
Chirálna čistota (vysokotlaková kvapalinová chromatografia): 100 % S; R-izomér nebol zistený (dolná medza detekcie 0,05 %).
Teplota topenia: 177 °C až 179 °C (rozkladá sa).
'H NMR (D20, 200 MHz): δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H), 2,13 až 2,32 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).
Rezolúcia racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej % roztok (obj./obj.) vody v izopropylalkohole sa pripravil zmiešaním vody (5,7 kg) a izopropylalkoholu (184 I) v 400-litrovom reaktore. Rozpúšťadlo sa uložilo v plastových sudoch a použilo v prípade potreby.
2000-litrový reaktor sa naplnil racemickou kyselinou 3-aminometyl-5-metylhexánovou (117,6 kg, 673 molov). 2000-litrový destilačný prístroj sa naplnil vodou (36 1), kyselinou S-(+)-mandľovou (153,0 kg, 1006 molov) a izopropylalkoholom (1170 1). Zmes kyseliny mandľovej sa ohriala na 55 °C až 65 °C a výsledný roztok sa premiestnil do reaktora, obsahujúceho racemickú kyselinu 3-aminometyl-5-metylhexánovú. Šarža sa ohriala na 50 °C až 65 °C a pri tejto teplote sa udržovala až do úplného rozpustenia pevných látok.
[Poznámka: Šarža sa ohriala a udržovala na minimálnej teplote, nevyhnutnej na rozpustenie pevných látok, čím sa dosiahla minimalizácia kyselinou katalyzovanej rozkladnej reakcie racemickej kyseliny 3-aminometyl-5-metylhexánovej na zodpovedajúci laktám. Tento rozklad je vzhľadom na to, že znižuje výťažok produktu, nežiaduci.]
Zmes sa ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala S,S-soľou (20 g) a ďalej ochladila na 20 °C až 25 °C s cieľom kryštalizácie zmesi diastereomerických solí kyseliny mandľovej, obohatených S,S-izomérom. Potom, čo sa teplota udržovala aspoň 12 hodín na 20 °C až 25 °C sa pevná látka izolovala v odstredivke a preliala už skôr pripraveným 3 % roztokom vody a izopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Pomer S : R izoméru: 92,5 % S : 7,5 % R. Pevnú látku je možné v tomto štádiu vysušiť, alebo ju vniesť do ďalšieho reakčného kroku ako rozpúšťadlom zvlhčenú pevnú látku.]
Rozpúšťadlom zvlhčená S,S-soľ sa umiestni do 800-litrového reaktora. 800-litrový destilačný prístroj sa naplnil vodou (14,4 kg), kyselinou (S)-(+)mandľovou (23,0 kg, 151 molov) a izopropylalkoholom (468 1). Zmes kyseliny mandľovej sa ohriala na 65 °C až 70 °C a výsledný roztok sa premiestnil do reaktora, obsahujúceho rozpúšťadlom zvlhčenú soľ. Šarža sa ohrievala na 60 °C až 70 °C až do okamihu, keď došlo k úplnému rozpusteniu pevných látok alebo, pokiaľ nedošlo k rozpusteniu pevných látok, kým teplota šarže nedosiahla 70 °C.
[Poznámka: Šarža sa ohriala a udržovala na minimálnej teplote nevyhnutnej na rozpustenie pevných látok alebo na dosiahnutie 70 °C, čím sa dosiahla minimalizácia kyselinou katalyzovaného rozkladu na zodpovedajúci laktám. Tento rozklad je vzhľadom na to, že znižuje výťažok produktu, nežiaduci.]
Zmes sa ochladila na 50 °C až 55 °C. Očkovanie S,S-soľou pri tomto teplotnom rozmedzí je síce možné, ale spravidla nie je na indukovanie kryštalizácie, alebo ďalšie diastereomerické obohacovanie, potrebné. Šarža sa ďalej ochladila na 0 °C až 5 °C s cieľom kryštalizácie zmesi diastereomerických solí kyseliny mandľovej obohatenej S,S-izomérom. Potom, čo sa teplota udržovala aspoň 12 hodín v teplotnom rozmedzí od 0 °C do 5 °C, sa pevná látka izolovala v odstredivke a preliala, už skôr pripraveným, 3 % roztokom vody a izopropanolu (100 kg).
[Poznámka: Pomer S : R izomérov: 98,6 % S : 1,4 % R. Pevná látka sa môže v tomto štádiu vysušiť alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom zvlhče nej pevnej látky. Suchá S,S-soľ má spravidla nasledujúce vlastnosti.
Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Teplota topenia: 133 °C až 134 °C [36832 x 88], 'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,87 až 0,92 (m, 6H), 1, 24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55 až 1,76 (m, 1 H), 2,11 až 2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1 H), 7, 43 (s, 5H).J
800-litrový reaktor sa naplnil vodou (31 1), S,S-soľou zvlhčenej rozpúšťadlom a tetrahydrofuránom (595 1). Zmes sa ohriala na 50 °C až 55 °C a potom ochladila na 0 °C až 5 °C. Potom, čo sa teplota 0 °C až 5 °C udržovala aspoň 12 hodín, sa pevná látka izolovala v odstredivke a preliala tetrahydrofuránom (50 1) a potom izopropylalkoholom (501).
[Poznámka: Pomer S : R izomérov: 99,94 % S : 0,06 % R. Pevná, látka sa môže v tomto štádiu vysušiť alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom zvlhčenej pevnej látky.]
800-litrový reaktor sa naplnil vodou (155 1), rozpúšťadlom zvlhčeným CI-1008 a izopropylalkoholom (465 1). Zmes sa ohriala s cieľom rozpustenia pevných látok (približne na teplotu 75 °C až 80 °C), prefiltrovala v ešte horúcom stave a potom ochladila na 40 °C až 45 °C, naočkovala produktom CI-1008 (10 g) a ďalej ochladila na 0 °C až 5 °C s cieľom kryštalizácie CI-1008. Pevná látka sa izolovala v odstredivke a preliala izopropylalkoholom (50 1). Vlhká pevná látka sa vysušila vo vákuovej poschodovej sušičke pri 35 °C až 45 °C a poskytla 32,4 kg CI-1008 (60,4 výťažok).
Opis: Biela až nie celkom biela pevná látka. Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC): 100,32 % hmotn./hmotn.
Chirálna čistota (HPLC): 100 % S, R-izomér nebol zistený (dolná medza detekcie 0,05 %).
‘H NMR (D2O, 200 MHz): 8 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz), 1,62 až 1,65 (m, 1 H), 2,15 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 2,99 (m, 2H). [CD 2586],
Teplota topenia: 177 až 179 °C (rozkladá sa).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob získania kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej z kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) kyselina (±)-3-(aminometyI)-5-metyl-hexánová zlúči s kyselinou (S)-mandľovou alebo kyselinou (R)-mandľovou vo vode, alkohole alebo zmesi vody a alkoholu;
    b) umožní sa vznik zrazeniny;
    c) vzniknutá zrazenina sa zavedie do polárneho aprotického rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotického rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a
    d) zo suspenzie sa izoluje pevná látka.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová a kyselina (S)-mandľová zlúčia v 3 % (obj./obj.) roztoku vody v izopropylalkohole.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová a kyselina (S)-mandľová zlúčia v metanole a izopropylalkohole.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako polárne aprotické rozpúšťadlo použije dimetylsulfoxid.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako polárne aprotické rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán.
  6. 6. Medziprodukt na prípravu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej podľa nároku 1, ktorým je soľ kyseliny mandľovej a kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.
  7. 7. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom je kyselinou mandľovou kyselina (S)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
  8. 8. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom je kyselinou mandľovou kyselina (R)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
  9. 9. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom je kyselinou mandľovou kyselina (R)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
  10. 10. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom je kyselinou mandľovou kyselina (S)-mandľová a kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou kyselina (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
SK1645-97A 1995-06-07 1996-05-13 Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a medziprodukty SK282865B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,874 US5637767A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PCT/US1996/006819 WO1996040617A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK164597A3 SK164597A3 (en) 1998-05-06
SK282865B6 true SK282865B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=23885291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1645-97A SK282865B6 (sk) 1995-06-07 1996-05-13 Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a medziprodukty
SK606-2002A SK283507B6 (sk) 1995-06-07 1996-05-13 Spôsob prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK606-2002A SK283507B6 (sk) 1995-06-07 1996-05-13 Spôsob prípravy kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5637767A (sk)
EP (1) EP0830338B1 (sk)
JP (1) JP3874306B2 (sk)
AT (1) ATE210628T1 (sk)
CA (1) CA2219150C (sk)
CZ (2) CZ296895B6 (sk)
DE (1) DE69617948T2 (sk)
DK (1) DK0830338T3 (sk)
EE (1) EE04053B1 (sk)
ES (1) ES2170231T3 (sk)
GE (1) GEP19991870B (sk)
HU (2) HU228194B1 (sk)
NZ (2) NZ308319A (sk)
PL (3) PL185425B1 (sk)
PT (1) PT830338E (sk)
SI (1) SI0830338T1 (sk)
SK (2) SK282865B6 (sk)
WO (1) WO1996040617A1 (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858736A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
WO1999008667A2 (en) * 1997-08-19 1999-02-25 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
SK287247B6 (sk) * 1999-06-10 2010-04-07 Warner-Lambert Company Llc Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
CN1210253C (zh) * 2000-01-27 2005-07-13 沃尼尔·朗伯公司 不对称合成(s)－(+)－3－(氨甲基)－5－甲基己酸
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
BRPI0508615A (pt) * 2004-03-12 2007-07-31 Warner Lambert Co lingandos de bisfosfina c1-simétrica e seu emprego na sìntese assimétrica de pregabalina
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
GEP20104895B (en) * 2004-06-21 2010-02-25 Warner Lambert Co Preparation of pregabalin and related compounds
EP1866275A1 (en) * 2005-04-06 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
MX2007012606A (es) * 2005-04-11 2008-01-11 Teva Pharma Proceso para elaborar (s)-pregabalina.
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
CA2604624A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
US7763749B2 (en) * 2005-05-10 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
KR20070067077A (ko) * 2005-05-10 2007-06-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 이소부틸글루타르산을 함유하지 않는 프레가발린 및 이의제조 방법
ES2398579T3 (es) * 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
US20070259917A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
US7462738B2 (en) * 2006-05-24 2008-12-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
CA2649117A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
CA2657544C (en) * 2006-07-12 2013-05-28 Generics [Uk] Limited Process for preparing pregabalin
WO2008062460A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline forms of pregabalin
BRPI0803092A2 (pt) * 2007-03-22 2011-08-30 Teva Pharma sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina
WO2008138874A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Chemo Ibérica, S.A. Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US8168828B2 (en) 2007-06-25 2012-05-01 Msn Laboratories, Limited Process for the preparation of pregabalin
WO2009044409A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Natco Pharma Limited Novel resolution process for pregabalin
KR20090101462A (ko) * 2007-10-03 2009-09-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
US20100324139A1 (en) * 2007-12-26 2010-12-23 Generics [Uk] Limited Process to pregabalin
JP5403517B2 (ja) * 2007-12-27 2014-01-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法
US8592625B2 (en) * 2008-01-02 2013-11-26 Zheinjiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for resolving S-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
CA2719892A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Generics [Uk] Limited Novel process
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
WO2009141362A2 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Sandoz Ag Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester
EP2280930A1 (en) * 2008-06-03 2011-02-09 Generics [UK] Limited A novel and efficient method for the synthesis of an amino acid
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010061403A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process to prepare highly pure (s)-pregabalin
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
HUP1000186A2 (en) 2010-04-08 2011-10-28 Richter Gedeon Nyrt Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
WO2012144551A1 (ja) 2011-04-20 2012-10-26 財団法人乙卯研究所 ケイ素含有カルボン酸誘導体
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
JP5572783B1 (ja) 2012-10-18 2014-08-13 有限会社ケムフィズ ケイ素含有カルボン酸誘導体
WO2014072785A2 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Hikal Limited A process for the preparation of pregabalin
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
WO2015189068A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Siegfried Ltd. Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104649919B (zh) * 2015-02-10 2021-02-12 浙江华海药业股份有限公司 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法
MA44212A (fr) 2015-05-26 2018-12-26 Isa Odidi Prégabaline à libération prolongée contrôlée
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN105061234A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 太仓运通生物化工有限公司 一种制备普瑞巴林的方法
CN105085290A (zh) * 2015-08-18 2015-11-25 太仓运通生物化工有限公司 一种合成普瑞巴林的方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN111333529A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 普瑞巴林的一种制备方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
KR20230117591A (ko) 2020-12-04 2023-08-08 라보라토리오스 실레인즈, 에스.에이. 드 씨.브이. 통증 경감을 위한 오피오이드 진통제 및 항경련제를함유하는 안정한 코팅된, 고형의 약학적 조성물
CN112939809A (zh) * 2020-12-30 2021-06-11 江苏恒沛药物科技有限公司 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法
CN116041214A (zh) * 2022-11-15 2023-05-02 奥锐特药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516307A (en) * 1949-01-06 1950-07-25 Gen Mills Inc Vinyl resins plasticized with cyano esters
US3110723A (en) * 1959-08-18 1963-11-12 Rohm & Haas Process for preparing monochlorinated cyanoesters
US3133954A (en) * 1959-08-18 1964-05-19 Rohm & Haas Process for preparing chlorinated cyanoesters
US3444161A (en) * 1965-09-02 1969-05-13 Shionogi Seiyaku Kk Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound
DE1793347A1 (de) * 1968-09-04 1972-02-03 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren
JPS54100316A (en) * 1978-01-25 1979-08-08 Meiji Seika Kaisha Ltd Preparation of derivative of aminobutyric acid
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
DE3227388A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5077425A (en) * 1990-04-02 1991-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nitrile-accelerated hydrocarboxylation
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
RU94046105A (ru) * 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296895B6 (cs) 2006-07-12
CA2219150C (en) 2008-11-18
DE69617948D1 (de) 2002-01-24
CZ291147B6 (cs) 2002-12-11
DE69617948T2 (de) 2002-06-13
EE9700320A (et) 1998-06-15
ATE210628T1 (de) 2001-12-15
ES2170231T3 (es) 2002-08-01
HU229957B1 (hu) 2015-03-30
DK0830338T3 (da) 2002-04-02
HUP9802504A2 (hu) 1999-02-01
PL185557B1 (pl) 2003-06-30
EP0830338B1 (en) 2001-12-12
EP0830338A1 (en) 1998-03-25
HUP9802504A3 (en) 2000-06-28
EE04053B1 (et) 2003-06-16
US5637767A (en) 1997-06-10
HU228194B1 (en) 2013-01-28
HU0500934D0 (en) 2005-12-28
AU5792196A (en) 1996-12-30
US20010016665A1 (en) 2001-08-23
SK164597A3 (en) 1998-05-06
SK283507B6 (sk) 2003-08-05
NZ501628A (en) 2001-09-28
CA2219150A1 (en) 1996-12-19
PL185560B1 (pl) 2003-06-30
SI0830338T1 (en) 2002-04-30
CZ384697A3 (cs) 1998-03-18
WO1996040617A1 (en) 1996-12-19
PL185425B1 (pl) 2003-05-30
US6046353A (en) 2000-04-04
US5840956A (en) 1998-11-24
NZ308319A (en) 2000-02-28
PL323795A1 (en) 1998-04-27
MX9708652A (es) 1998-06-30
GEP19991870B (en) 1999-12-06
AU700091B2 (en) 1998-12-24
PT830338E (pt) 2002-04-29
JPH11506726A (ja) 1999-06-15
JP3874306B2 (ja) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282865B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a medziprodukty
US5616793A (en) Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP1250311B1 (en) Asymmetric synthesis of pregabalin
WO2008009897A1 (en) Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer
EP2017273A1 (en) Process for the enantioselective preparation of pregabalin
EP1235786B1 (en) Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
MXPA97008652A (en) Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
EP0837843B1 (fr) Procede de preparation des formes enantiomeres de l&#39;acide amino alkylaminophenyl propanoique
JP2000044521A (ja) α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160513