DE69617948T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminomethyl)-5-Methylhexansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminomethyl)-5-MethylhexansäureInfo
- Publication number
- DE69617948T2 DE69617948T2 DE69617948T DE69617948T DE69617948T2 DE 69617948 T2 DE69617948 T2 DE 69617948T2 DE 69617948 T DE69617948 T DE 69617948T DE 69617948 T DE69617948 T DE 69617948T DE 69617948 T2 DE69617948 T2 DE 69617948T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acid
- methylhexanoic acid
- water
- methylhexanoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- -1 alkaline earth metal carboxylate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 13
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical group [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- ZJMWDULLCAJDLQ-OGFXRTJISA-N (3R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O.CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O ZJMWDULLCAJDLQ-OGFXRTJISA-N 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-4-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)=CCC(C)C LCPQXKAEQQWPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-4-ethoxycarbonyl-7-methyloctanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C(CC(C)C)C#N MBZSCAJFNRHIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-7-methyloct-5-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(O)=O)C=CC(C)C UBMASBWZWXREGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)CC(C)C WBQBMWWPFBMMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N magnesium dicyanide Chemical compound [Mg+2].N#[C-].N#[C-] FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002897 effect on convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und ein Verfahren zur Gewinnung von (S)-3-(Aminomethyl)-5- methylhexansäure aus (±)-3-(Aminomethyl) -5-methylhexansäure.
- 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, die auch β-Isobutyl-γ-aminobuttersäure oder Isobutyl-GABA genannt wird, ist einstarkes Krampfmittel. Isobutyl-GABA ist mit dem endogenen Hemmneurotransmitter γ-Aminobuttersäure oder GABA, der an der Regulation der Hirnneuronenaktivität beteiligt ist, verwandt.
- Es wird angenommen, dass Krämpfe durch eine Kontrolle des Metabolismus des Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure bekämpft werden können. Wenn die Konzentration von GABA unter einen Schwellenwert im Gehirn fällt, entstehen Krämpfe (A. Karlsson et al., Biochem. Pharmacol., 1974; 23 : 3053- 3061), und wenn der GABA-Spiegel im Gehirn während Krämpfen steigt, hören die Anfälle auf (T. Hayashi, Physiol. (London), 1959; 145 : 570-578). Der Ausdruck "Anfall" bedeuteteine übermäßige nichtsynchronisierte neuronale Aktivität,- die eine normale Funktion zerstört.
- Wegen der Bedeutung von GABA als Hemmneurotransmitter und dessen Wirkung auf Krampfzustände und andere motorische Dysfunktionen wurde eine Vielzahl von Versuchen unternommen, die Konzentration von GABA im Gehirn zu erhöhen. In einem Versuch wurden Verbindungen, die L-Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) aktivieren, zur Erhöhung der Konzentrationen von GABA verwendet, da die Konzentrationen von GAD und GABA parallel variieren und erhöhte GAD-Konzentrationen zu erhöhten GABA-Konzentrationen führen (P. Janssens de Varebeke et al., Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751-2755; W. Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 837-842;
- N. Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982; 31 : 2257- 2261). Beispielsweise besitzt die Verbindung (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, ein GAD-Aktivator, die Fähigkeit, Anfälle zu unterdrücken, während die unerwünschte Nebenwirkung einer Ataxie vermieden wird.
- Es wurde ermittelt, dass die krampflösende Wirkung von Isobutyl-GABA stereoselektiv ist. Das heißt, das S-Stereoisomer von Isobutyl-GABA zeigt eine bessere Krampfmittelaktivität als das R-Stereoisomer. Siehe beispielsweise Yuen et al., in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4(6): 823-826). Daher wäre es vorteilhaft, ein effizientes Verfahren zur Synthese des S-Stereoisomers von Isobutyl- GABA zu besitzen.
- Derzeit wird (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure auf zwei Synthesewegen hergestellt. Diese Wege verwenden jeweils~Reaktionen, die n-Butyllithium erfordern, und beide Wege enthalten eine Stufe, die bei niedrigen Temperaturen (≤ -35ºC) unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden muss. Diese Synthesewege umfassen die Verwendung von (4% 55)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon als chiralen Hilfsstoff zur Einführung der im Endprodukt benötigten stereochemischen Konfiguration. Siehe beispielsweise US Aktenzeichen Nr. 08/064 285, die hier als Bezug aufgenommen ist. Obwohl diese Wege die Zielverbindung in hoher Enantiomerenreinheit liefern, sind sie in großem Maßstab schwierig durchzuführen und sie verwenden kostenaufwendige Reagenzien, die schwierig zu handhaben sind.
- Außerdem kann (±)-Isobutyl-GABA gemäß Andruszkiewicz et al., Synthesis, 1989; 953, synthetisiert werden. Die dort beschriebene Synthese verwendet möglicherweise instabile Nitroverbindungen einschließlich von Nitromethan und ein Zwischenprodukt, das eine funktionelle Nitrogruppe enthält, die in einer möglicherweise exothermen und gefährlichen Reaktion zu einem Amin reduziert wird. Die Synthese verwendet auch Lithiumbis(trimethylsilylamid) bei -78ºC. Das vorliegende Verfahren verwendet keine Nitroverbindungen, erfordert keine niedrigen Temperaturen oder erfordert keine stark basischen Bedinungen.
- In Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 18A (1991), S. 182/183 und in Römpp-Chemie-Lexikon, Band 4 (1991), S. 2623, ist die Trennung bestimmter optisch reiner Enantiomere beschrieben. Diese Dokumente erwähnen jedoch die Trennung von γ-Aminosäuren nicht. Außerdem erfordern die offenbarten Verfahren den Schutz der Aminosäuren durch zusätzliche Verfahrensstufen.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer effizienten Synthese von Isobutyl-GABA und der Trennung von racemischem Isobutyl-GABA zur Bildung des S-Stereoisomers von Isobutyl-GABA, wobei die im vorhergehenden angegebenen Probleme vermieden werden.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und deren S-Form, (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, durch:
- a. Kondensieren von Isovalerianaldehyd mit
- zur primären Bildung von
- b. Umsetzen des
- mit einer Cyanidquelle zur Bildung von
- c. Decarboxylieren des
- zur Bildung von
- d. Hydrolysieren des
- mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid zur Bildung eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarboxylatsalzes;
- e. Hydrieren des Alkali- oder Erdalkalimetallcarboxylatsalzes zur Bildung von (±)-3-(Aminomethyl)-5- methylhexansäure, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeuten, und
- f. optional Auftrennen der erhaltenen (±)-3-(Aminomethyl)- 5-methylhexansäure nach Standardtrennverfahren, um (S)- 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure zu erhalten.
- In einem bevorzugten Verfahren werden die Decarboxylierungs- und Hydrolysestufen c.) und d.) miteinander kombiniert, um das Carboxylatsalz zu bilden.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens, wobei die Trennstufe a. das Vereinigen von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)-Mandelsäüre in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und Alkohol;
- b. das Ausfallen eines Niederschlags;
- c. das Einführen des Niederschlags in ein polares aprotisches Lösemittel oder ein Gemisch aus einem polaren aprotischen Lösemittel und Wasser zur Bildung einer Aufschlämmung; und
- d. das Gewinnen des Feststoffs aus der Aufschlämmung umfasst.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens, wobei die Trennstufe
- a. das Vereinigen von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (R)-Mandelsäure in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol zur Bildung des 4R, R) -Salzes;
- b. das Auskristallisieren des Salzes aus der Lösung;
- c. das Isolieren der (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure aus der Lösung umfasst.
- Bevorzugt ist ein Trennverfahren, wobei die (±)-3- (Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)- oder (R)-Mandelsäure in einer 3%igen (V/V) Lösung von Wasser in Isopropylalkohöl vereinigt werden.
- Ebenfalls bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die (±)- 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)- oder (R)- Mandelsäure in Methanol oder Isopropanol vereinigt werden. Bevorzugte polare Lösemittel sind Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung einer Verbindung mit der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeuten,
- vorzugsweise einer Verbindung mit R&sub1; und R&sub2; gleich Ethyl. Durch die Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung einer Verbindung mit der Formel
- worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall ist und R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl ist,
- vorzugsweise einer Verbindung mit M gleich Natrium oder Kalium.
- Bevorzugt sind die Mandelsäuresalze von 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, wobei die Mandelsäure (S)- Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist, oder wobei die Mandelsäure (R)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (R)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist, oder
- wobei die Mandelsäure (R)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl) -5-methylhexansäure (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist, oder
- wobei die Mandelsäure (S)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (R)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist.
- Gemäß dem folgenden Reaktionsschema T erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer effizienten Synthese von tacemischem Isobutyl-GABA und eines Verfahrens zur Gewinnung von (S)-Isobutyl-GABA aus racemischem Isobutyl-GABA. REAKTIONSSCHEMA I
- worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl sind; und M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall ist.
- Das Reaktionsschema I erläutert ein Verfahren zur Herstellung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (VII oder racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure), wobei das Verfahren Kondensieren von Isovalerianaldehyd (I) mit (II) zur Bildung von (III); Umsetzen von (III) mit einer Cyanidquelle zur Bildung von (IV); Decarboxylieren von (IV) zur Bildung von (V); Hydrolysieren von (V) mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid zur Bildung von (VI); und Hydrieren von (VI) zur Bildung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (VII) umfasst.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure durch Kondensieren von Isovalerianaldehyd (I) mit (II) zur Bildung von (III); Umsetzung von (III) mit einer Cyanidquelle zur Bildung von (IV); Hydrolysieren und Decarboxylieren von (IV) (Stufe g) zur Bildung von (VI); und Hydrieren von (VI) zur Bildung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (VII) hergestellt werden.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Gewinnung von (S)-3- (Aminomethyl)-5-methylhexansäure (IX) aus (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (VII), wobei das Verfahren Vereinigen von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)- Mandelsäure in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol; Ausfallen eines Niederschlags; Einführen des Niederschlags in ein polares aprotisches Lösemittel oder ein polares aprotisches Lösemittel und Wasser zur Bildung einer Aufschlämmung; und Gewinnen des Feststoffs aus der Aufschlämmung umfasst.
- In einer Stufe des vorliegenden Verfahren zur Herstellung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure wird Iso-
- valerianaldehyd mit
- , worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeuten, kondensiert. Dieser Reaktionstyp ist einem Fachmann als Knoevenhagel-Kondensation bekannt und die Bedingungen, unter denen eine Knoevenhagel- Kondensation durchgeführt werden kann, sind einem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann die Kondensation unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Base, wie Di-n-propylamin, erreicht werden. Andere geeignete Katalysatoren sind in der Literatur bekannt. Siehe beispielsweise L. F. Tietze und U. Beifuss in "Comprehensive Organic Synthesis", 1991; 2 : 341-394 (Hrsg. B. M. Trost), Pergamon Press. Repräsentative Beispiele für geeignete Katalysatoren umfassen Pyrrolidin, β-Alanin, Ammoniumacetat, Diisopropylamin und Di-npropylamin. Diese basischen Katalysatoren können auch in Verbindung mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, verwendet werden. Ein bevorzugtes Katalysatorsystem im erfindungsgemäßen Verfahren ist Di-n-propylamin und Essigsäure.
- Im allgemeinen wird die Reaktion in einem rückfließenden Kohlenwasserstofflösemittel, das, ohne hierauf beschränkt zu sein, Toluol, Hexan, Heptan, Methyl-tert.- butylether oder Cyclohexan umfasst, unter azeotroper Entfernung von Wasser durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösemittel ist Hexan. Es ist anzumerken, dass Olefinregioisomere ebenfalls in der Reaktion gebildet werden können, jedoch in das gewünschte Produkt in einer anschließenden Stufe in der Reaktionsfolge umgewandelt werden.
- Repräsentative Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Repräsentative Beispiele für C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Repräsentative Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl und substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl und dergleichen. Die Aryleinheit kann mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein. Beispiele für diese Gruppen umfassen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Halogen. Vorzugsweise sind R&sub1; und R&sub2; gleich Ethyl. Im allgemeinen werden der Isovalerianaldehyd und
- zusammen mit dem Katalysator zu dem Lösemittel gegeben und unter azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückflußkühlung erhitzt. Es ist auch möglich, dass weiterer Katalysator zugesetzt werden kann, wenn die Rate der azeotropen Wassersammlung langsamer wird. Das Fortschreiten der Kondensationsreaktion kann nach einschlägig bekannten Verfahren überwacht werden. Ein bevorzugtes Überwachungsverfahren ist Gaschromatographie (GC).
- In einer anderen Stufe des vorliegenden Verfahrens wird
- mit einer Cyanidquelle unter Bildung
- von
- umgesetzt. Im allgemeinen wird
- mit einer Cyanidquelle in einem
- polaren protischen Lösemittel, wie Ethanol, Methanol, n-Propaol, Isopropanol, einem Gemisch aus Wasser und Alkoholen oder polaren aprotischen Lösemitteln, wie Dimehylsulfoxid (DMSO) oder DMSO/Wasser umgesetzt und anschließend mit einer Säure behandelt. Beispiele für geeignete Cyanidquellen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Blausäure, Aceton, Cyanhydrin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Magnesiumcyanid.
- Das
- in dieser Stufe kann in der
- nächsten Stufe ohne Reinigung, d. h. in Rohform, verwendet werden oder es kann gereinigt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
- Das
- kann zur Bildung von
- durch Erhitzen von
- in einem Lösemittel mit einem Salz decarboxyliert werden. Beispiele für geeignete Lösemittel umfassen Gemische aus Wasser und einem polaren Lösemittel, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Beispiele für geeignete Salze umfassen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhalogenide, wie Natriumchlorid, und Alkalimetall- und Erdalkalimetallcyanide, wie Natriumcyanid, Magnesiumcyanid und dergleichen.
- Das
- kann mit einem Alkalimetall- hydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid zur Bildung eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarboxylatsalzes hydrolysiert werden. Das Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid kann ein beliebiges, einschlägig bekanntes Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid sein. Beispiele für geeignete Alkalimetallhydroxide urhfassen Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Kaliumhydroxid. Beispiele für geeignete Erdalkalimetallhydroxide umfassen Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid. Die Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten protischen Lösemittel, wie Wasser, oder einem Gemisch aus Wasser und einem polaren protischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt.
- Das Carboxylatsalz kann reduziert werden, wobei das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von (±)-3-(Aminomethyl)-5- methylhexansäure erhalten wird. Das Carboxylatsalz kann mit Mineralsäuren oder Carbonsäuren protoniert werden, wobei die Carbonsäure erhalten wird, und die Nitrilgruppe der Carbonsäure kann dann reduziert werden. Umgekehrt kann die Nitrilgruppe des Carboxylatsalzes reduziert werden und anschließend protoniert werden, wobei die Carbonsäure gebildet wird. Das Salz kann mit Mineralsäuren oder Carbonsäuren behandelt werden, wobei (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure erhalten wird. Ein Fachmann ist mit der Reduktion von funktionellen Nitrilgruppen vertraut. Ein übliches Verfahren zur Reduktion eines Nitrils verwendet einen Hydrierungskatalysator, wie Nickelschwamm, in Gegenwart von Wasserstoff. Andere Katalysatoren umfassen Palladium, Platin, Rhodium, Cobalt und Nickel. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Lösemittelsystem, wie einem Gemisch aus Wasser und einem polaren protischen Lösemittel, durchgeführt.
- Das nach der Nitrilreduktion gebildete Aminocarboxylat kann in der Säureform durch Behandeln des Aminocarboxylats mit einer Säure erhalten werden. Die Mineralsäuren, wie Salzsäure, können verwendet werden. Carbonsäuren, wie Essigsäure, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise ist die Säure Essigsäure, da ein durch die Reaktion gebildetes Nebenprodukt MOAc ist, wobei M ein Alkalimetallion (Na, K und dergleichen) ist und OAc ein Acetation ist. Das Salz MOAc ist in wässrigen alkoholischen Lösemitteln löslicher als anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen. Daher ist die Isolierung des Produkts vereinfacht und die Notwendigkeit einer Ionenaustauschbehandlung zur Entfernung überschüssiger Salze wird vermieden.
- Die Cyanosäure kann auch unter Verwendung eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie Nickelschwamm, und von Wasserstoff in einem polaren Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, in Kombination mit Ammoniak oder einem Gemisch von Ammoniak und Wasser reduziert werden. Beispiele für andere geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium, Platin, Rhodium, Cobalt und Nickel.
- In einem bevorzugten Verfahren wird
- in (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ohne Isolierung von Zwischenprodukten überführt. Beispielsweise kann
- unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem Alkohollösemittel, das die Decarboxylierung fördert, hydrolysiert werden. Ferner ergibt eine Hydrolyse unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und Alkohol das Caboxylat (VI), das mit einem Hydrierungskatalysator reduziert und anschließend mit einer Mineralsäure behandelt werden kann, wobei racemische 3- (Aminomethyl)-5-methylhexansäure erhalten wird.
- Racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure kann durch selektive Kristallisation mit (S)-Mandelsäure aufgetrennt werden, d. h. die Enantiomere können getrennt werden. Racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)-Mandelsäure können in einem Lösemittel, wie Wasser oder einem Alkohol, oder einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol vereinigt werden, wobei ein Salz gebildet wird. Beispiele für geeignete Alkohole umfassen Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol und dergleichen. Im allgemeinen fallen die S,S-Salze aus der Lösung aus und das Diastereomer, das R,S-Salz, verbleibt in Lösung. Die Diastereomerenreinheit des S,S-Salzes kann durch weitere Kristallisationen erhöht werden. Weitere (S)-Mandelsäure kann bei den Umkristallisationen zugegeben werden, um die Diastereomerenanreicherung zu erhöhen. Im allgemeinen wird ein Überschuss von Mandelsäure verwendet. Es ist auch anzumerken, dass Mandelsäure in Verbindung mit einer anderen Säure gemäß dem einschlägig bekannten "Pope- Peachy"-Verfahren verwendet werden kann.
- Die Entfernung der (S)-Mandelsäure aus dem Salz zur Bildung von angereicherter (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure kann unter Verwendung eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Dimethylsulfoxid, oder Gemischen von Dimethylsulfoxid und Wasser oder Tetrahydrofuran und Wasser bei Temperaturen von typischerweise im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC durchgeführt werden.
- Eine Verreibung zur Bildung des S-Enantiomers besitzt den Vorteil, dass sie arbeitsmäßig einfach und wirtschaftlicher als traditionelle Säure/Base- oder Ionenaustauschverfahren ist.
- Alternativ kann (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure durch eine Vereinigung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure mit (R)-Mandelsäure unter Bildung des R,R-Salzes erhalten werden, wobei das R,R-Salz aus der Lösung auskristallislert und eine an (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure angereicherte Lösung zurückläßt, wobei die Säure dann aus der Lösung durch einschlägig bekannte Verfahren isoliert werden kann.
- Das (R)-Mandelsäuresalz von (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure kann als Zwischenprodukt isoliert, mit einem polaren aprotischen Lösemittel oder Gemisch aus Wasser und einem polaren aprotischen Lösemittel behandelt werden, wobei die (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure erhalten wird.
- Es ist ebenfalls möglich, (S)-3-(Aminomethyl)-5- methylhexansäüre aus racemischem Isobutyl-GABA nach einschlägig bekannten Standärdtrennverfahren zu erhalten. Es ist anzumerken, dass die isolierten Feststoffe in jeder Stufe der Trennung getrocknet werden können oder in die nächste Stufe als lösemittelfeuchte Feststoffe mit vergleichbaren Ergebnissen übertragen werden können.
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der neuen Verbindungen
- worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeuten;
- worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkali-. metall ist;
- worin R&sub1; wie im vorhergehen- den definiert ist; und
- Die Verbindungen gemäß dem vorliegenden Verfahren können auch in Form von Hydraten oder Solvaten gebildet oder isoliert werden, die in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen sollen.
- Die folgenden Beispiele sollen spezielle Ausführungsformen der Erfindung erläutern. BEISPIELE Herstellung von 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäureethylester
- Isovalerianaldehyd (361,6 kg, 4198,3 mol) wurde mit, Diethylmalonat (640,8 kg, 4000,7 mol), Hexan (1000 l), Din-propylamin (20,0 kg, 197,6 mol) und Eisessig (24,0 kg, 399,7 mol) in einem 4000-1-Gefäß vereinigt. Das Gemisch wurde unter Rückflußkühlung erhitzt (Manteltemperatur auf 90ºC eingestellt), wobei Wasser kontinuierlich entfernt wurde, bis die Wassersammlungsrate deutlich abnahm (69,4 kg Wasser wurden gegenüber nach der Theorie erwarteten 72,0 kg gesammelt).
- An dem Zeitpunkt wurde das Gemisch auf unter 60ºC gekühlt und eine zweite Katalysatorzugabe wurde durch Beschicken des Gemischs mit Di-n-propylamin (20,0 kg, 197,6 mol) und Eisessig (24,0 kg, 399,7 mol) durchgeführt. (Die zweite Katalysatorzugabe ist optional, trägt jedoch zu einer schnelleren Beendigung der Reaktion bei. Diese Modifizierung zeigt gegenüber einer einzigen Katalysatorzugabe in einigen Fällen verbesserte Reinheitsprofile und Ausbeuten.)
- Das Gemisch wurde unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser weitere 22,5 h oder bis die Reaktion durch einen GC-Test als vollständig beurteilt wurde (> 90% vereinigtes Produkt und Isomer) unter Rückflußkühlung erhitzt (Manteltemperatur auf 90ºC eingestellt). Das Gemisch wurde auf < 40ºC gebracht und mit Wasser (2 · 800 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck eingeengt, bis der größte Teil des Hexans entfernt war. Das verbliebene Öl wurde durch Vakuumdestillation bei 40ºC während 2-18 h weitet eingeengt.
- Das Produkt wurde als farblose Flüssigkeit (810,0 kg, 88,7% Ausbeute) erhalten und es enthielt ein Gemisch aus Olefinisomeren (beide Isomere werden in der nächsten Synthesestufe in das gleiche Produkt umgewandelt). Das Hauptisomer ist 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäure-ethylester; das Nebenisomer (typischerweise 10-13% nach GC) ist vermutlich 2-Carboxyethyl-5-methylhex-3-ensäure-ethylester. Beschreibung: Farblose bis gelbe Flüssigkeit GC-Test: 74-76% 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäureethylester; 10-13% 2-Carboxyethyl-5-methylhex-3-ensäureethylester; beide Isomere insgesamt 87-88%.
- ¹H-NMR, Anmerkung: Die chemischen Verschiebungen und Multiplizitäten sind gemäß der Beobachtung für eine Probe des nach dem im vorhergehenden beschriebenen Verfahren hergestellten Gemischs angegeben. Die beobachtete Integrationsergebnisse sind etwas verschieden von den für reinen 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäure-ethylester erwarteten aufgrund des Vorhandenseins von zwei Olefinisomeren. Daher wurde die Integration wie für eine reine Probe von 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäure-ethylester erwartet angegeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 0,91-1,02 (m, 6H), 1,23-1,37 (m, 6H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz).
- Siedepunkt: Gereinigte Proben können durch Vakuumdestillation erhalten werden; 101-104ºC bei 1,1-1,2 mm Hg; oder 132ºC bei 5 mm Hg. Herstellung von 2-Carboxyethyl-3-cyano-5-methylhexansäureethylester
- 2-Carboxyethyl-5-methylhex-2-ensäure-ethylester (692,7 kg, 3034 mol) wurde in ein 4000-1-Gefäß, das Kaliumcyanid (172,6 kg, 2650 mol) und 2B Ethanol (700 kg) enthielt, gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde mindestens 18 h lang oder bis ein HPLC-Test weniger als 5% 2-Carboxyethyl- 5-methylhex-2-ensäure-ethylester ergab (typischerweise 22 - 24 h) bei 25-40ºC gerührt. Hexan (890 l) wurde zur Aufschlämmung gegeben. Eisessig (175 kg, 2914 mol) wurde unter Beibehalten einer Temperatur von < 35ºC langsam zugegeben. Die erhaltene dicke Aufschlämmung wurde unter Rühren mit Wasser (820 l) versetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Hexan (1 · 890 l) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (1 · 420 l) gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und die verbliebene organische Lösung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, bis der größte Teil des Hexans entfernt war. Das Öl wurde dann weiter durch Vakuumdestillation bei 40ºC während 2-19 h eingeengt. Das Produkt wurde als Flüssigkeit (752,6 kg, 93,8%) erhalten.
- Beschreibung: Farblose bis orange Flüssigkeit HPLC-Test: 83-86% 2-Carboxyethyl-3-cyano-5-methylhexansäure-ethylester.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J = 6,1 Hz), 1,15-1,21 (m, 6H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H) 3,25-3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,10-4,25 (m, 4H). Herstellung von 3-Cyano-5-methylhexansäure-ethylester
- Ein 800-1-Destillationsgefäß wurde mit Natriumchlorid (21 kg, 359 mol), 2-Carboxyethyl-3-cyano-5-methylhexansäure-ethylester (80,0 kg, 313 mol), Dimethylsulfoxid (238 kg) und Wasser (10,8 kg, 600 mol) beschickt. Das Gemisch wurde 8,5 h auf 137-148ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf unter 50ºC gekühlt und mit Methyl-tert.-butylether (125 kg) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0-10ºC gekühlt und mit Wasser (160 ml) in Portionen behandelt, um die Temperatur unter 40ºC zu halten. Nach 15- bis 30-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die. wässrige Phase wurde mit Methyl-tert.-butylether (125 kg) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer Gefäßspüllösung (25 kg Methyl-tert.-butylether) vereinigt und mit Wasser (110 l) extrahiert. Die Wasserphase wurde verworfen. Die Methyl-tert.-butyletherphase wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck bis zu einer Chargentemperatur von etwa 65ºC eingeengt. Die Charge wurde auf 30-40ºC gekühlt und durch Vakuumdestillation bis zu einem akzeptablen Lösemittelgehalt (< 5% Methyl-tert.-butylether nach Flächen-%-GC-Analyse) weiter eingeengt. Das Produkt wurde als braunes Öl erhalten (51,3 kg, 85,7%).
- Beschreibung: Farbloses bis dunkelbraunes Öl
- GC-Test (Flächen-%): 86,20%
- Siedepunkt: Gereinigte Proben können durch Vakuumdestillation erhalten werden: 99-103ºC bei 1,3-1,5 mm Hg.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz): δ 0,88-0,99 (m, 6H), 1,19-1,40 (m, 4H), 1,57-1,69 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 16,5 Hz), 2,99-3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz). Herstellung von racemischer 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
- Ein 800-1-Destillationsgefäß wurde mit 3-Cyano-5-methylhexansäure-ethylester (50,1 kg, 273 mol) und Ethylalkohol 2B (53 kg) beschickt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (17,8 kg, 317 mol) in Wasser (56 l) wurde zugegeben, wobei die Zugaberate so gesteuert wurde, dass die Chargentemperatur unter 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde etwa 1,5 h lang bei 20-25ºC gerührt.
- Die Charge wurde in eine Hydriervorrichtung, die Nikkelschwamm (15,0 kg, 50% wasserfeucht) enthielt, übertragen und anschließend mit Ethylalkohol 2B (27 kg) gespült. Das Gemisch wurde etwa 19 h mit Wasserstoff bei etwa 50 psi behandelt (Ende der Wasserstoffaufnahme).
- Das Nickel wurde durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wurde mit einem Gemisch von 39 kg Ethylalkohol 2B und 111 l Wasser gespült. Das Filtrat wurde mit Eisessig (22,8 kg, 380 mol) versetzt, wobei die Chargentemperatur bei weniger als 40ºC gehalten wurde. Die Charge wurde zuril Lösen der Feststoffe auf 70-75ºC erhitzt. Die Charge wurde zur Kristallisation des Produkts langsam auf 0-5ºC gekühlt.
- Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gesammelt und mit zuvor auf 0-5ºC gekühlten 160 l Isopropylalkohol gespült.
- Der feuchte Feststoff wurde in einer Vakuumhordentrocknungsvorrichtung unter Vakuum bei 35-45ºC (28 h) getrocknet, wobei 31,4 kg (75,1%) racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure erhalten wurden.
- Das Produkt wurde durch HPLC und NMR charakterisiert. Der Wassergehalt für dieses Produkt betrug 9,51 Gew.-% (Karl Fischer). Das Produkt kann eine variable Menge Wasser, die von nahezu wasserfrei bis 10,2% (Monohydrat) reicht, enthalten.
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff
- HPLC-Test: 102,05 Gew.-%
- Schmelzpunkt: 166,0-167,5ºC
- NMR (D&sub2;O, 200 Mz): δ 0,86-0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,62-1,69 (m, 1H), 2,12-2,35 (m, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H). Herstellung von racemischer 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
- Ein 2000-ml-Destillationsgefäß wurde mit 2-Carboxyethyl-3-cyano-5-methylhexansäure-ethylester (286 kg, 1120 mol) und Methylalkohol (100 ml) beschickt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (60,8 kg, 1046 mol) in Methylalkohol (260 l) wurde unter Steuerung der Zugaberate derart, dass die Chargentemperatur etwa 20-35ºC betrug, zugegeben. Eine Spüllösung von 40 l Methylalkohol wurde zur Charge gegeben und das Gemisch wurde 4-5 h unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Charge wurde auf 25-30ºC gekühlt und eine Lösung von Kaliumhydroxid (121,6 kg, 2167 mol) in Wasser (200 l) wurde unter Beibehalten einer Chargentemperatur von unter 50ºC zugegeben.
- Die Charge wurde durch Vakuumdestillation auf ein Volumen von etwa 580 l eingeengt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die Destillation wurde bis zu einem Volumen von etwa 510 l fortgesetzt.
- Die Charge wurde in eine 800-1-Hydriervorrichtung, die 44,8 kg Nickelschwamm (50% wasserfeucht) enthielt, zusammen mit einem Gemisch von 20 l Wasser und 30 kg Ethylalkohol 2B als Spüllösung übertragen. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff mit etwa 50 psi während etwa 18-19 h behandelt (Ende der Wasserstoffaufnahme).
- Zu der Charge wurden 58 kg Ethylalkohol 2B gegeben und das Nickel wurde durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit einem Gemisch von 100 kg Ethylalkohol 28 und 270 l Wasser gespült.
- Das Filtrat wurde in ein 2000-1-Destillationsgefäß, das 222 kg (3697 mol) Eisessig enthielt, bei 50-60ºC unter Steuerung der Zugaberate derart, dass die Gasentwicklung gesteuert und die Temperatur bei 50-60ºC gehalten wurde, übertragen. Eine Spüllösung von 40 l Wasser wurde zur Charge gegeben und die Temperatur wurde zum Auflösen der festen Stoffe auf 70-75ºC erhöht. Die Charge wurde zur Kristallisation des Produkts langsam auf 0-5ºC gekühlt.
- Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gesammelt und mit 570 l Isopropylalkohol gespült
- Der feuchte Feststoff wurde in einer Vakuumhordentrockenvorrichtung unter Vakuum bei 35-45ºC (22 h) getrocknet, wobei 108,1 kg (72,7%) racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure erhalten wurde. Das Produkt wurde durch HPLC und NMR charakterisiert. Das Produkt kann variable Wassermengen, die von nahezu wasserfrei (1,68 Gew.-% in diesem Beispiel) bis etwa 10,2% (Monohydrat) reichen, enthalten.
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff
- HPLC-Test: 99,67 Gew.-%
- Schmelzpunkt: 166-167,5ºC
- ¹H-NMR (D&sub2;O, 200 MHz): δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H). Trennung von racemischer 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
- Eine Lösung von 3% (V/V) Wasser in Isopropylalkohol wurde durch Mischen von Wasser (9 kg) und Isopropylalkohol (291 l) in einem 400-l-Reaktor hergestellt. Dies wurde wiederholt. Das Lösemittel wurde in Plastiktrommeln gelagert und nach Bedarf verwendet (siehe die folgende Beschreibung).
- Ein 400-l-Destillationsgefäß wurde mit racemischer 3- (Aminomethyl)-5-methylhexansäure (29,7 kg, 168 mol), S-(+)- Mandelsäure (39,3 kg, 258 mol) und 3% (V/V) Wasser/Isopropylalkohollösung (244 kg), die vother zubereitet wurde, beschickt. Das Gemisch wurde zum Auflösen der Feststoffe erhitzt (etwa 65-80ºC), abgekühlt und mit S. S-Salz beimpft, um das an S,S-Isomer angereicherte Gemisch der diastereomeren Mandelatsalze auszukristallisieren. Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gesammelt und mit 3% Wasser/Isopropanol (21,5 kg) gespült. (S/R- Isomerenverhältnis: 93,7% S. 6,3% R. Der Feststoff kann in diesem Stadium optional getrocknet oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden).
- Das feuchte Salz wurde in ein 400-l-Destillationsgefäß zusammen mit (S)-(+)-Mandelsäure (5,8 kg, 38 mol) und 3% Wasser/Isopropylalkohol (121 kg) gegeben. Das Gemisch wurde zum Auflösen der Feststoffe erhitzt (etwa 65-80ºC), abgekühlt und bei Bedarf mit S. S-Salz beimpft, um am S. S-Isomer stärker angereichertes Gemisch der diastereomeren Mandelatsalze auszukristallisieren. Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gesammelt und mit 3% Wasser/Isopropylalkohol (33,3 kg) gespült. Der Feststoff kann optional in diesem Stadium getrocknet oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden (S/R-Isomerenverhältnis: 99,5% S : 0,5% R). Das getrocknete S,S-Salz besitzt typischerweise die folgenden Eigenschaften:
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff;
- Fp 133-134ºC;
- ¹H-NMR (D&sub2;O, 200 MHz: δ 0,87-0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55-1,76 (m, 1H), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H).
- Das feuchte Salz wurde in einen 400-l-Reaktor mit Tetrahydrofuran (195 l) und Wasser (10 kg) überführt. Das Gemisch wurde auf 60-65ºC erwärmt und auf 0-5ºC abgekühlt. Der Feststoff aus rohem (S)-Isobutyl-GABA wurde auf einer Zentrifuge gewonnen und mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran (28 l) Wasser (1 kg) gespült. Der Feststoff kann optional in diesem Stadium getrocknet werden oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden (S/R-Isomerenverhältnis: 100% S : < 0,05% R-Isomer (nicht erfasst)). Der feuchte Feststoff wurde in ein 200-1-Destillationsgefäß mit Isopropylalkohol (113 l) und Wasser (38 kg) überführt. Das Gemisch wurde zur Auflösung der Feststoffe erhitzt (etwa 75-80ºC), heiß filtriert und auf 0-5ºC abgekühlt, um das (S)-Isobutyl-GABA auszukristallisieren. Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gewonnen und mit 25 l Isopropylalkohol gespült. Der feuchte Feststoff wurde in einer Vakuumhordentrocknungsvorrichtung unter Vakuum bei 35-45ºC getrocknet, wobei 7,4 kg (S)-Isobutyl-GABA erhalten wurden.
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff
- HPLC-Test: 99,4 Gew.-%
- Chirale Reinheit (HPLC): 100% S. R-Isomer nicht erfasst (Erfassungsgrenze 0,05%).
- Schmelzpunkt: 177-179ºC (Zersetzung) ¹H-NMR (D&sub2;O, 200 MHz: δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,13-2,32 (m, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H).
- Eine Lösung von 3% (V/V) Wasser in Isopropylalkohol wurde durch Vermischen von Wasser (5,7 kg) und Isopropylalkohol (184 l) in einem 400-l-Reaktot hergestellt. Das Lösemittel wurde in Kunststofffässern gelagert und nach Bedarf verwendet (siehe Beschreibung unten).
- Ein 2000-l-Reaktor wurde mit racemischer 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (117,6 kg, 673 mol) beschickt. Ein 2000-l-Destillationsgefäß wurde mit Wasser (36 l), S-(+)-Mandelsäure (153,0 kg, 1006 mol) und Isopropylalkohol (1170 l) beschickt. Das Mandelsäuregemisch wurde auf 55 - 65ºC erhitzt und die entstandene Lösung wurde in den racemische 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure enthaltenden Reaktor überführt. Die Charge wurde auf 50-65ºC gerade so lange erhitzt, bis die Feststoffe gelöst waren.
- [Anmerkung: Das Erhitzen der Charge und die Temperatur sollen auf dem zum Auflösen der Feststoffe notwendigen Minimum gehalten werden, um eine säurekatalysierte Zersetzung von racemischer 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure zum entsprechenden Lactam zu minimieren. Diese Zersetzung ist unerwünscht, da sie die Produktausbeute verringert.]
- Das Gemisch wurde auf 40-45ºC gekühlt, mit S,S-Salz (20 g) beimpft und weiter auf 20-25ºC gekühlt, um das an dem S,S-Isomer angereicherte Gemisch diastereomerer Mandelatsalze auszukristallisieren. Nach dem Beibehalten einer Temperatur von 20-25ºC während mindestens 12 h wurde der Feststoff auf einer Zentrifuge gewonnen und mit einer früher hergestellten 3% Wasser/Isopropanollösung (100 kg) gespült.
- [Anmerkung: S/R-Isomerenverhältnis: 92,5% S : 7,5% R. Der Feststoff kann optional in diesem Stadium getrocknet oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden.] Das lösemittelfeuchte S. S-Salz wurde in einen 800-1- Reaktor gegeben. Ein 800-l-Destillationsgefäß wurde mit Wasser (14,4 kg), (S)-(+)-Mandelsäure (23,0 kg, 151 mol) und Isopropylalkohol (468 l) beschickt. Das Mandelsäuregemisch wurde auf 65-70ºC erhitzt und die entstandene Lösung wurde in den das lösemittelfeuchte Salz enthaltenden Reaktor überführt. Die Charge wurde auf 60-70ºC gerade so lange erhitzt, dass die Feststoffe gelöst wurden, oder wenn die Feststoffe nicht gelöst wurden, bis die Chargentemperatur 70ºC erreichte.
- [Anmerkung: Das Erhitzen der Charge und die Temperatur sollen auf dem entweder zum Auflösen der Feststoffe oder zum Erreichen von 70ºC notwendigen Minimum gehalten werden, um eine säurekatalysierte Zersetzung zum entsprechenden Lactam zu minimieren. Diese Zersetzung ist unerwünscht, da sie die Produktausbeute verringert.]
- Das Gemisch wurde auf 50-55ºC gekühlt. Ein Beimpfen mit S,S-Salz bei dieser Temperatur ist optional, wird jedoch typischerweise nicht benötigt, um eine Kristallisation oder eine weitere Diastereomerenanreicherung zu induzieren. Die Charge wurde des weiteren auf 0-5ºC gekühlt, um das an dem S,S-Isomer angereicherte Gemisch diastereomerer Mandelatsalze auszukristallisieren. Nach dem Beibehalten einer Temperatur von 0-5ºC während mindestens 12 h wurde der Feststoff auf einer Zentrifuge gewonnen und mit einer früher hergestellten 3% Wasser/Isopropanollösung (100 kg) gespült.
- [Anmerkung: S/R-Isomerenverhältnis: 98,6% S : 1,4% R. Der Feststoff kann optional in diesem Stadium getrocknet oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden.] Das getrocknete S,S-Salz besitzt typischerweise die folgenden Eigenschaften:
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff; Fp 133-134 ºC [36832 · 88];
- ¹H-NMR (D&sub2;O, 200 MHz: δ 0,87-0,92 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,55-1,76 (m, 1H), 2,11-2,52 (m, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 7,43 (s, 5H)].
- Ein 800-l-Reaktor wurde mit Wasser (31 l), dem lösemittelfeuchten 5,5-Salz und Tetrahydrofuran (595 l) beschickt. Das Gemisch wurde auf 50-55ºC erwärmt und auf 0 - 5ºC abgekühlt. Nach dem Beibehalten einer Temperatur von 0 - 5 ºC während mindestens 12 h wurde der Feststoff auf einer Zentrifuge gewonnen und mit Tetrahydrofuran (50 l) und anschließend mit Isopropylalkohol (50 l) gespült. [Anmerkung: S/R-Isomerenverhältnis: 99,94% S : 0,06% R. Der Feststoff kann optional in diesem Stadium getrocknet oder als lösemittelfeuchter Feststoff weitergetragen werden.)
- Ein 800-l-Reaktor wurde mit Wasser (155 l), dem lösemittelfeuchten CI-1008 und Isopropylalkohol (465 l) beschickt. Das Gemisch wurde zum Auflösen der Feststoffe erhitzt (etwa 75-80ºC), heiß filtriert, auf 40-45ºC abgekühlt, mit CI-1008 (10 g) beimpft und des weiteren auf 0ºC bis -5ºC abgekühlt, wobei das CI-1008 auskristallisiert. Der Feststoff wurde auf einer Zentrifuge gewonnen und mit Isopropylalkohol (50 l) gespült. Der feuchte Feststoff wurde in einer Vakuumhordentrocknungsvorrichtung unter Vakuum bei 35-45ºC getrocknet, wobei 32,4 kg CI-1008 (60,4% Ausbeute) erhalten wurden.
- Beschreibung: Weißer bis weißlicher Feststoff
- HPLC-Test: 100,32 Gew.-%
- Chirale Reinheit (HPLC): 100% S; R-Isomer nicht erfasst (Erfassungsgrenze 0,05%)
- ¹H-NMR (D&sub2;O, 200 MHz: δ 0,86-0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,62-1,65 (in, 1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,94- 2,99 (m, 2H). [CD 2586]
- Schmelzpunkt: 177-179ºC (Zersetzung)
Claims (22)
1. Verfahren
zur Herstellung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-
methylhexansäure und deren S-Form, (S)-3-(Aminomethyl)-5-
methylhexansäure, durch:
a. Kondensieren von Isovalerianaldehyd mit
zur primären Bildung von
b. Umsetzen des
mit einer Cyanidquelle zur Bildung von
c. Decarboxylieren des
zur Bildung von
d. Hydrolysieren des
mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid zur Bil-
dung eines Alkali- oder
Erdalkalimetallcarboxylatsalzes;
e. Hydrieren des Alkali- oder
Erdalkalimetallcarboxylatsalzes zur Bildung von (±)-3-(Aminomethyl)-5-
methylhexansäure, wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder
unterschiedlich sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl,
Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl bedeuten, und
f. optional Auftrennen der erhaltenen (±)-3-(Aminomethyl)-
5-methylhexansäure nach Standardtrennverfahren, um (S)-
3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die
Decarboxylierungs- und Hydrolysestufen c. und d. miteinander kombiniert
werden, uni das Carboxylatsalz zu bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; und R&sub2; von
Ethyl sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der
Lsovalerianaldehyd und
in Gegenwart von Di-n-propylamin und Essigsäure kondensiert
werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die
Cyanidquelle Kaliumcyanid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Hydrierung
in Gegenwart von Wasserstoff und Nickelschwamm durchgeführt
wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Trennstufe
a. das Vereinigen von
(±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)-Mandelsäure in Wasser, einem Alkohol
oder einem Gemisch aus Wasser und Alkohol;
b. das Ausbildenlassen eines Niederschlags;
c. das Hineingeben des Niederschlags in ein polares
aprotisches Lösemittel oder ein Gemisch aus einem polaren
aprotischen Lösemittel und Wasser zur Bildung einer
Aufschlämmung; und
d. das Gewinnen des Feststoffs aus der Aufschlämmung
umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Trennstufe
a. das Vereinigen von
(±)-3-(Aminomethyl)-S-methylhexansäure und (R)-Mandelsäure in Wasser, einem Alkoho l oder
einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol zur Bildung
i des (R, R)-Salzes;
b. das Auskristallisieren des Salzes aus der Lösung;
c. das Isolieren der
(S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure aus der Lösung
umfasst.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die (±)-3-
(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)- oder
(R)-Mandeläure in einer 3%igen v/v-Lösung von Wasser in
Isopropylalkohol vereinigt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die (±)-3-
(Aminomethyl)-5-methylhexansäure und (S)- oder
(R)-Mandelsäure in Methanol und Isopropanol vereinigt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei das polare
aprotische Lösemittel Dimethylsulfoxid ist,
13. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei das polare
aprotische Lösemittel Tetrahydrofuran ist.
14. Verbindung der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sind und
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl
bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R&sub1; und R&sub2; Ethyl
sind.
16.
Verbindung mit der Formel
worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein
Erdalkalimetall ist und R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-
Cycloalkyl bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin M Natrium oder
Kalium ist.
18. Die Mandelsäuresalze von
(±)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure.
19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Mandelsäure
(S)-Mandelsäure und die 3-(Amninomethyl)-5-methylhexansäure
(S)-3-(Aminomethyl)-S-methylhexansäure ist.
20. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Mandelsäure
(R)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
(R)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist.
21. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Mandelsäure
(R)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
(S)-3-(Aminomethyl)-S-methylhexansäure ist.
22. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Mandelsäure
(S)-Mandelsäure und die 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure
(R)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,874 US5637767A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| PCT/US1996/006819 WO1996040617A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69617948D1 DE69617948D1 (de) | 2002-01-24 |
| DE69617948T2 true DE69617948T2 (de) | 2002-06-13 |
Family
ID=23885291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69617948T Expired - Lifetime DE69617948T2 (de) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminomethyl)-5-Methylhexansäure |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5637767A (de) |
| EP (1) | EP0830338B1 (de) |
| JP (1) | JP3874306B2 (de) |
| AT (1) | ATE210628T1 (de) |
| CA (1) | CA2219150C (de) |
| CZ (2) | CZ291147B6 (de) |
| DE (1) | DE69617948T2 (de) |
| DK (1) | DK0830338T3 (de) |
| EE (1) | EE04053B1 (de) |
| ES (1) | ES2170231T3 (de) |
| GE (1) | GEP19991870B (de) |
| HU (2) | HU229957B1 (de) |
| NZ (2) | NZ308319A (de) |
| PL (3) | PL185557B1 (de) |
| PT (1) | PT830338E (de) |
| SI (1) | SI0830338T1 (de) |
| SK (2) | SK282865B6 (de) |
| WO (1) | WO1996040617A1 (de) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858736A (en) * | 1996-05-17 | 1999-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles |
| ES2200184T7 (es) | 1996-07-24 | 2015-02-10 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor |
| AU9019198A (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-08 | Warner-Lambert Company | Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants |
| OA11962A (en) * | 1999-06-10 | 2006-04-17 | Warner Lambert Co | Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids. |
| PT1250311E (pt) * | 2000-01-27 | 2004-07-30 | Warner Lambert Co | Sintese assimetrica de pregabalina |
| GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| EP1543831A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| KR100823758B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2008-04-21 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｃ1-대칭 비스포스핀 리간드 및 프레가발린의 비대칭합성에서의 이들의 용도 |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| DK1831154T3 (da) * | 2004-06-21 | 2010-04-12 | Warner Lambert Co | Fremstilling af pregabalin og relaterede forbindelser |
| US7417165B2 (en) * | 2005-04-06 | 2008-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| EP1768950A2 (de) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Herstellungsverfahren für (s)-pregabalin |
| MX2007000524A (es) * | 2005-05-10 | 2007-03-28 | Teva Pharma | Metodo para la preparacion de pregabalina y sales de ella. |
| WO2006121557A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| ATE523484T1 (de) * | 2005-05-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure |
| BRPI0605833A (pt) * | 2005-05-10 | 2007-12-18 | Teva Pharma | pregabalina livre de ácido isobutilglutárico e um processo para sua preparação |
| ES2398579T3 (es) | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| WO2007127309A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
| WO2007139933A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| EP1913147A2 (de) | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Enzymatische auflösung für die herstellung von pregabalin-zwischenprodukten |
| EP1912931A2 (de) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | (s)-prägabalin-nitril-präparat |
| EP2054375A2 (de) * | 2006-07-12 | 2009-05-06 | Merck Generics (UK) Limited | Verfahren zur herstellung einer gamma-aminosäure |
| WO2008062460A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
| KR101036536B1 (ko) * | 2007-03-22 | 2011-05-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 |
| WO2008138874A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Chemo Ibérica, S.A. | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin |
| EP1992609A1 (de) * | 2007-05-14 | 2008-11-19 | Dipharma Francis S.r.l. | Verfahren für die Herstellung einer (S)(+)-3-(Aminomethyl)-5-Methylhexan-Säure |
| US8168828B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-05-01 | Msn Laboratories, Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2009044409A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Natco Pharma Limited | Novel resolution process for pregabalin |
| US20090137842A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-05-28 | Vollerner Yuri | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
| ITMI20072262A1 (it) * | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico |
| WO2009087674A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-07-16 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| CN101965328A (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 普瑞巴林的制备方法 |
| US7879903B2 (en) | 2007-12-27 | 2011-02-01 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Optically active 3-aminopyrrolidine salt, process for production thereof, and method for optical resolution of 3-aminopyrrolidine |
| DE112008003594B4 (de) | 2008-01-02 | 2018-04-26 | Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Neues Abtrennverfahren von S-3-Aminomethyl-5-Methylhexansäure |
| WO2009125427A2 (en) * | 2008-02-18 | 2009-10-15 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| NZ588894A (en) * | 2008-04-04 | 2012-12-21 | Process for preparing (s)-pregabalin by chiral resolution | |
| EP2110372A1 (de) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Zwischenprodukte für die Herstellung von Pregabalin und deren Herstellungsverfahren |
| CN101585778B (zh) * | 2008-05-19 | 2014-08-13 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种普瑞巴林制备方法 |
| EP2294207B1 (de) * | 2008-05-21 | 2012-09-26 | Sandoz AG | Verfahren zur stereoselektiven enzymatischen Hydrolyse von 5-methyl-3-nitromethylhexansäureester |
| JP2011522027A (ja) * | 2008-06-03 | 2011-07-28 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | アミノ酸の新規かつ効率的な合成方法 |
| KR20100107500A (ko) * | 2008-06-23 | 2010-10-05 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법 |
| WO2010061403A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process to prepare highly pure (s)-pregabalin |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| IT1394292B1 (it) | 2009-05-07 | 2012-06-06 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la sintesi di pregabalina |
| ES2362913B1 (es) | 2009-12-24 | 2012-05-24 | Moehs Iberica S.L. | Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina. |
| HUP1000186A2 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| US8895769B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-11-25 | Kemphys Ltd. | Silicon-containing carboxylic acid derivative |
| EP2527319A1 (de) | 2011-05-24 | 2012-11-28 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Kristalline Formen von Pregabalin und Co-Formern zur Behandlung von Schmerzen |
| WO2014061714A1 (ja) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | 公益財団法人乙卯研究所 | ケイ素含有カルボン酸誘導体 |
| US10023885B2 (en) | 2012-11-07 | 2018-07-17 | Hikal Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| CN103980144B (zh) * | 2014-05-16 | 2018-08-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法 |
| WO2015189068A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Siegfried Ltd. | Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids |
| CN104086439B (zh) * | 2014-06-30 | 2018-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法 |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| CN104649919B (zh) * | 2015-02-10 | 2021-02-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法 |
| EP3302425A4 (de) | 2015-05-26 | 2018-12-26 | Isa Odidi | Pregabalin mit gesteuerter verlängerter freisetzung |
| CN105175276A (zh) * | 2015-07-25 | 2015-12-23 | 安徽东凯生物科技有限公司 | 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| CN105085290A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-25 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种合成普瑞巴林的方法 |
| CN105061234A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种制备普瑞巴林的方法 |
| CN105348125A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-02-24 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 |
| CN111333529A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-06-26 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 普瑞巴林的一种制备方法 |
| CN109942446B (zh) * | 2019-04-17 | 2021-09-07 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| EP4230199A4 (de) | 2020-12-04 | 2024-07-31 | Laboratorios Silanes, S.A. de C.V. | Stabile beschichtete feste pharmazeutische zusammensetzung eines opioid-analgetikums und eines antiepileptikums gegen schmerzen |
| CN112939809A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-06-11 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法 |
| CN116041214B (zh) * | 2022-11-15 | 2025-04-22 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林中间体的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2516307A (en) * | 1949-01-06 | 1950-07-25 | Gen Mills Inc | Vinyl resins plasticized with cyano esters |
| US3110723A (en) * | 1959-08-18 | 1963-11-12 | Rohm & Haas | Process for preparing monochlorinated cyanoesters |
| US3133954A (en) * | 1959-08-18 | 1964-05-19 | Rohm & Haas | Process for preparing chlorinated cyanoesters |
| US3444161A (en) * | 1965-09-02 | 1969-05-13 | Shionogi Seiyaku Kk | Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound |
| DE1793347A1 (de) * | 1968-09-04 | 1972-02-03 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren |
| JPS54100316A (en) * | 1978-01-25 | 1979-08-08 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of derivative of aminobutyric acid |
| US4428887A (en) * | 1982-07-14 | 1984-01-31 | Monsanto Company | Method of producing mono-substituted terminal diesters |
| DE3227388A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von (alpha)-substituierten ss-dicarbonyl-, ss-cyancarbonyl- und ss-dicyanverbindungen |
| US4760089A (en) * | 1985-09-09 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5077425A (en) * | 1990-04-02 | 1991-12-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nitrile-accelerated hydrocarboxylation |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
| HU222776B1 (hu) * | 1992-05-20 | 2003-10-28 | Northwestern University | (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállításának új hexánsav- és butándisav-származék köztitermékei és ezek előállítása |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,874 patent/US5637767A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-13 CZ CZ19973846A patent/CZ291147B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PT PT96914618T patent/PT830338E/pt unknown
- 1996-05-13 GE GEAP19964087A patent/GEP19991870B/en unknown
- 1996-05-13 PL PL96350438A patent/PL185557B1/pl unknown
- 1996-05-13 NZ NZ308319A patent/NZ308319A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 HU HU0500934A patent/HU229957B1/hu unknown
- 1996-05-13 PL PL96323795A patent/PL185425B1/pl unknown
- 1996-05-13 JP JP50055997A patent/JP3874306B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 DK DK96914618T patent/DK0830338T3/da active
- 1996-05-13 PL PL96350439A patent/PL185560B1/pl unknown
- 1996-05-13 NZ NZ501628A patent/NZ501628A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 HU HU9802504A patent/HU228194B1/hu unknown
- 1996-05-13 EP EP96914618A patent/EP0830338B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 DE DE69617948T patent/DE69617948T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 SK SK1645-97A patent/SK282865B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 AT AT96914618T patent/ATE210628T1/de active
- 1996-05-13 EE EE9700320A patent/EE04053B1/xx unknown
- 1996-05-13 SK SK606-2002A patent/SK283507B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ES ES96914618T patent/ES2170231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CZ CZ20010732A patent/CZ296895B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006819 patent/WO1996040617A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 SI SI9630390T patent/SI0830338T1/xx unknown
- 1996-05-13 CA CA002219150A patent/CA2219150C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-06 US US08/796,159 patent/US5840956A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-26 US US09/140,163 patent/US6046353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-05 US US09/412,258 patent/US20010016665A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69617948T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminomethyl)-5-Methylhexansäure | |
| DE69619809T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (s)-3-(aminoethyl)-5-metylhexansäure | |
| EP1801093B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren | |
| EP2262760A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminodicarbonsäure-n,n-diessigsäuren | |
| DE1938513B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol | |
| DE2449492A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin | |
| EP0068219B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und N-tert. Alkylaminen | |
| CH702298B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyanoalkylpropionat-Derivaten. | |
| DE2147620C2 (de) | Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Verbindungen | |
| DE69520947T2 (de) | Diarinopropanole abgeleitet von aminosäuren | |
| DE4425071C2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
| DE69608862T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2-Hydroxy-4-Arylbuttersäure oder deren Ester und Zwischenprodukt dafür | |
| DE4425068A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver L-Aminosäuren, neue optisch aktive L-Aminosäuren mit raumerfüllenden Seitengruppen und deren Verwendung | |
| DE2932198A1 (de) | Verfahren zur herstellung von o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure und neue zwischenprodukte zur durchfuehrung des verfahrens | |
| DE19505994C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem tert-Leucinol und dessen Verwendung | |
| DE19604102C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N,N'-Dibenzylethylendiamindiacetat | |
| DE69526173T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen | |
| DE3137377C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Prolin | |
| EP0006140B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxycarbonsäureamiden | |
| AT254890B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen | |
| CH650772A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-2-onen aus 3-pyrrolin-2-onen und verfahren zur herstellung der 3-pyrrolin-2-on-ausgangsstoffe. | |
| DE2345775C3 (de) | Enaminsulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AU700091C (en) | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| DD285343A5 (de) | Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und ihrer salze | |
| DE2032952A1 (en) | Penicillamines - mfrg using two stage hydrolysis of thiazolidine carbonitrile to form carboxylic acid intermediate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |