CN112939809A - 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种1‑氰基‑3‑甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，属于医药技术(有机合成)这一技术领域，其技术要点在于：包括以下步骤：(1)、将异戊醛、丙二酸二乙酯和溶剂在催化剂二丙胺和乙酸存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到CNDE01产品；(2)、将CNDE01、氰化钠、水和溶剂加入到一个密闭釜，在二氧化碳作用下反应得到CNDE产品。本申请旨在提供一种1‑氰基‑3‑甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，解决了现有生产工艺的缺点，具有原料成本低、产品纯度和产率高、三废少等优点。
Description
技术领域
本申请涉及一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，属于医药技术(有机合成)领域。
背景技术
1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的英文名称是：Propanedioic acid， 2-(1-cyano-3-methylbutyl)-1，3-diethyl ester；CAS#：186038-82-4；结构式如下：
CNDE是合成普瑞巴林的关键中间体(文献为：Org.Process Res.Dev.2008，12(3)，392-398 Development of a Chemoenzymatic Manufacturing Process forPregabalin)。
普瑞巴林(商品名：Lyrica)，化学名为：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由Warner-Lambert 公司开发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2003年由辉瑞公司在美国提出注册申请；2004 年12月，FDA批准普瑞巴林作为治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛的药物上市。普瑞巴林是美国和欧洲认可的第一个同时适用于治疗上述两种疼痛的药物。2005年6月，普瑞巴林获批用于辅助治疗成年人局部发作性癫痫。2007年普瑞巴林被美国《时代》周刊评为“2007 年十大医学进步”之一。普瑞巴林，全球累计销售超过150亿美元，2010年获批进入中国。
目前，CNDE的合成路线主要有以下3种：
第一种方式：US5840956A和CN101497578A等专利提供的方法是异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，经过knoevenagel反应，再和氰化钠进行加成反应生成CNDE。
反应过程如下：
该路线是目前国内外采用的大生产工艺路线，但是普遍存在缩合产物杂质多，分离纯化困难，导致产品纯度和收率都不高的缺点。尤其是氰化钠加成反应后处理，产生大量的废水，需要处理合格后才能排放，污染非常严重。
第二种方式：CN105061234A和CN 103450045A提供了以氢氰酸进行加成的方法，但是氢氰酸毒性大，具有使用和存放不方便的缺点。对有氢氰酸资源的生产企业，该路线存在一定的原料成本优势，对其他企业来说该路线没有意义。
反应如下：
第三种方式：沈阳东瑞精细化工有限公司在CN101948406A专利中披露了一条新颖的合成路线，以异戊醛、氰化钠和苯磺酰氯反应，再与溴化钾反应得到2-溴-4-甲基戊腈；最后与丙二酸二乙酯在强碱存在下缩合得到CNDE产品。
反应如下：
该路线中间体2-溴-4-甲基戊腈在碱性条件下，极容易发生消除反应，导致产品纯度差，难以纯化去除烯烃杂质。同时使用了溴化钾、钠氢和苯磺酰氯等价格高的试剂，大大增加了 CNDE的原料成本。
综上所述，寻找一种具备“原料成本低、产品纯度和产率高、三废少”优势的CNDE生产路线，成为一个亟待解决的技术问题。
发明内容
本申请的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了一种CNDE的制备新方法。
一种CNDE的制备方法，包括以下步骤：
S1，CNDE01的制备：异戊醛、丙二酸二乙酯和溶剂经过反应得到CNDE01；
S2，CNDE的制备：
S2-1，将CNDE01、氰化钠、水和溶剂加入到一个密闭釜，在二氧化碳作用下反应得到目标产品CNDE的碳酸氢钠/碳酸缓冲溶液；
S2-2，反应结束，加入己烷过滤去除固体(反应物料加入己烷过滤去除固体)；
S2-3，有机层回收溶剂得到CNDE(滤液减压脱去溶剂，得到CNDE成品)。
反应式如下：
进一步，步骤S1中，具体包括：
S1-1：将异戊醛、丙二酸二乙酯、二丙胺、乙酸和溶剂投入反应釜，通过油浴加热升温至回流，共沸分水直至原料消耗至丙二酸二乙酯/(异戊醛+丙二酸二乙酯+CNED01)≤4％(GC 面积归一)；反应结束，降温至20-40℃，加入水洗涤；其中，二丙胺与乙酸均为催化剂；
S1-2：有机层减压回收溶剂后，得到CNDE01。
进一步，步骤S1-1中，所述的溶剂为环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷的任意一种。
进一步，步骤S2-1中，具体包括：CNDE01、水、溶剂、氰化钠投入到密闭釜中，升温至30-150℃反应，通入二氧化碳，控制釜内压力为0.1-10个大气压，反应至CNDE01/(CNDE01 +CNED02)小于3％(GC面积归一)，反应结束。
进一步，步骤s2-1用的溶剂为DMF、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜，优选乙醇。
进一步，步骤S2-1中，CNDE01、水、溶剂、氰化钠投入到密闭釜中，升温至40-60℃反应。
进一步地，步骤S2-1中，通入二氧化碳，控制釜内压力为1-5个大气压。
本申请的有益效果：
第一，本申请提供了一种新的氰基加成技术，通过使用二氧化碳与水原位产生碳酸，从而原位产生氢氰酸进行氰基加成反应，具有工艺操作安全，由于反应体系碱性弱，减少了水解、脱羧等副反应，大大提高反应选择性，使得产品纯度高。同时由于反应后处理采取了过滤去除生成的碳酸氢钠固体，大大减少了废水的产生。
第二，发明人团队在研究CNDE的制备过程中，出乎意料地发现：通过使用二氧化碳气体和水在原位产生的碳酸，从而原位产生氢氰酸与CNDE01进行加成，碳酸也能够有效的酸化反应生成的1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的钠盐，从而降低了反应体系的碱性。与制备 CNDE的传统生产方法(例如辉瑞：WO2008062460A1和US5840956A专利报道：先与氰化钠反应，再用乙酸中和)相比，由于氰化钠的碱性很强，在反应过程容易导致原料或者产品酯的水解、脱羧等副反应，使CNDE的产品收率和品质降低；而二氧化碳在反应体系里，可以维持弱酸性从而避免酯的水解等副反应，大大提高了收率和产品的纯度。
特别需要说明的是：二氧化碳是一种安全廉价的气体，其在水中转化为碳酸；室温下，饱和的二氧化碳水溶液维持在pH为5.6-5.8。如果将二氧化碳的压力提高至5个大气压，则饱和的二氧化碳水溶液pH维持在3.8-4.0，和乙酸的pH相当。
现有技术的生产工艺如下：
其中：M是钠或者钾。
本申请的工艺如下：
第三，发明人经过检索：“甲基丁基丙二酸二乙酯or CNDE”and异戊醛and丙二酸二乙酯，在CNTXT以及EPO中经过检索，检索结果为：0。
同时，“甲基丁基丙二酸二乙酯or CNDE”and“二氧化碳or CO2”，在CNTXT以及EPO中进行检索，检索结果为：0。
由此可知，本申请提出的方式是开创性的。而对于本申请的方案而言，其生产反应条件：“将CNDE01、水、溶剂、氰化钠投入一个密闭釜，升温至40-60℃反应，通入二氧化碳，控制釜内压力为0.1-10个大气压，反应至原料CNDE01小于3％(其是判断反应何时停止的核心指标)；反应物料加入己烷过滤去除固体，滤液减压脱去溶剂，得到CNDE成品”，也是本申请的核心发明构思之一。
附图说明
图1是实施例1的CNDE结构确认的1H NMR谱图；
图2是实施例1的CNDE结构确认的13C NMR谱图；
图3是实施例1的CNDE纯度检测的HPLC谱图。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于科研人员理解本申请的制备技术要点，但是不能限制本申请的内容。
本申请的基础构思在于：
一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，(1)、将异戊醛、丙二酸二乙酯和溶剂在催化剂二丙胺和乙酸存在下进行Knoevenage1缩合反应，得到CNDE01产品；(2)、将CNDE01、氰化钠、水和溶剂加入到一个密闭釜，在二氧化碳作用下反应得到CNDE 产品：
上述的反应式如下：
具体步骤为：
步骤1：将异戊醛、丙二酸二乙酯、二丙胺、乙酸和溶剂(溶剂采用环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷；优选甲基环己烷)投入反应釜，通过油浴加热升温至回流，共沸分水直至原料消耗至丙二酸二乙酯/(异戊醛+丙二酸二乙酯+CNED01)≤4％(GC面积归一)。反应结束，降温至20-40℃，加入水洗涤。有机层减压回收溶剂后，得到CNDE01产品。
步骤2：将CNDE01、水、溶剂(溶剂采用DMF、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜的任意一种；优选乙醇)、氰化钠投入一个密闭釜，升温至30-150℃(优选40-60℃)反应，通入二氧化碳(使用二氧化碳与体系里的水原位产生碳酸，二氧化碳的压力为0.1-10大气压，优选1-5大气压)，控制釜内压力为0.1-10个大气压，反应至CNDE01/(CNDE01+CNED02)小于3％(GC 面积归一)；反应物料加入己烷过滤去除固体，滤液减压脱去溶剂，得到CNDE成品。
实施例1：
步骤1：CNDE01的制备
在500mL的反应釜内依次加入138.5g丙二酸二乙酯、78.1g异戊醛、4.5g二丙胺、5.5g 乙酸和200g甲基环己烷，升温到回流分水；开始阶段，内温在80℃左右，后逐渐增加到105℃，大约10小时，分水器里几乎没有水珠采出，取样中控(控制原料丙二酸二乙酯含量≤4％)，反应完毕后将体系降温至40℃以下，反应物料里加入150g水洗涤，静置分层，分出有机层，有机相在50℃下减压脱溶，得到200.2g粗产品，收率为93.7％，纯度为92.4％。
步骤2：CNDE的制备
将100.1g CNDE01、115g乙醇、10g水和20.1g氰化钠投入一个不锈钢的密闭釜，升温至30-40℃反应，通入二氧化碳气体，控制釜内压力位1-2atm，保持2小时取样中控(控制原料CNDE01≤3％)；反应物料加入200g己烷过滤去除固体(注意安全操作：废弃物含有少量的氰化物，使用双氧水和碱进行淬灭氰离子)，滤液(己烷层)先常压脱去大部分溶剂，温度在80℃以下，然后降温到50℃，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到CNDE产品104.7g，标定含量为94.6％，产品纯度为95.2％，收率为87.6％。
1H NMR(CDCl3)，400MHz，δ4.28(m，4H)，3.54(d，J＝8.2Hz，1H)，3.31(m，1H)，1.91(m，1H)，1.68(m，1H)，1.31(m，1H)，1.31(dt，J＝13.3，7.1Hz，6H)，0.98(t，J＝6.3Hz，6H).
13C NMR(CDCl3)，100MHz δ166.18，119.34，62.42，53.86，38.86，29.46，26.15，23.10，20.94， 14.01
产品的1H-NMR和13C-NMR和纯度检测的HPLC谱图，见附图1、附图2和附图3。
本申请的产品纯度检测采用如下的HPLC条件：
实施例2：
步骤1：CNDE01的制备
在500mL的反应釜内依次加入138.5g丙二酸二乙酯、78.1g异戊醛、4.5g二丙胺、5.5g 乙酸和150g环己烷，升温到回流分水；开始阶段，内温在70℃左右，后逐渐增加到85℃，大约10小时，分水器里几乎没有水珠采出，取样中控(控制原料丙二酸二乙酯含量≤4％)，反应完毕后将体系降温至40℃以下，反应物料里加入150g水洗涤，静置分层，分出有机层，有机相在45℃下减压脱溶，得到198.6g粗产品，收率为90.7％，纯度为90.2％。
步骤2：CNDE的制备
将100g CNDE01、115g DMF、10g水和20.1g氰化钠投入一个不锈钢的密闭釜，升温至 150℃反应，通入二氧化碳气体，控制釜内压力位5atm，保持2小时取样中控(控制原料CNDE01≤3％)；反应物料加入200g己烷过滤去除固体(注意安全操作：废弃物含有少量的氰化物，使用双氧水和碱进行淬灭氰离子)，滤液先常压脱去大部分溶剂，温度在80℃以下，然后降温到50℃，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到CNDE产品98.3g，标定含量为92.8％，产品纯度为91.0％，收率为80.6％。
实施例3：
步骤1：CNDE01的制备
在500mL的反应釜内依次加入138.5g丙二酸二乙酯、78.1g异戊醛、5.0g二丙胺、5.5g 乙酸和160g庚烷，升温到回流分水；开始阶段，内温在80℃左右，后逐渐增加到98℃左右，大约8小时，分水器里几乎没有水珠采出，取样中控(控制原料丙二酸二乙酯含量≤4％)，反应完毕后将体系降温至40℃以下，反应物料里加入150g水洗涤，静置分层，分出有机层，有机相在45℃下减压脱溶，得到201.5g粗产品，收率为91.3％，纯度为89.5％。
步骤2：CNDE的制备
将100g CNDE01、130g异丙醇、10g水、20.1g氰化钠投入一个不锈钢的密闭釜，升温至40-60℃反应，通入二氧化碳气体，控制釜内压力位10atm，保持2小时取样中控(控制原料CNDE01≤3％)；反应物料加入200g庚烷过滤去除固体(注意安全操作：废弃物含有少量的氰化物，使用双氧水和碱进行淬灭氰离子)，滤液先常压脱去大部分溶剂，温度在80℃以下，然后降温到50℃，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到 CNDE产品101.5g，标定含量为93.8％，产品纯度为93.4％，收率为84.2％。
实施例4：
步骤1：CNDE01的制备
在500mL的反应釜内依次加入138.5g丙二酸二乙酯、78.1g异戊醛、5.0g二丙胺、5.5g 乙酸和180g己烷，升温到回流分水；开始阶段，内温在70℃左右，后逐渐增加到78℃左右，大约8小时，分水器里几乎没有水珠采出，取样中控(控制原料丙二酸二乙酯含量≤4％)，反应完毕后将体系降温至40℃以下，反应物料里加入150g水洗涤，静置分层，分出有机层，有机相在45℃下减压脱溶，得到202.3g粗产品，收率为90.7％，纯度为88.5％。
步骤2：CNDE的制备
将100.1g CNDE01、200g 95％乙醇、28.1g氰化钾投入一个不锈钢的密闭釜，升温至 40-60℃反应，通入二氧化碳气体，控制釜内压力位4-6atm，保持3小时取样中控(控制原料 CNDE01≤3％)；反应物料加入200g庚烷过滤去除固体(注意安全操作：废弃物含有少量的氰化物，使用双氧水和碱进行淬灭氰离子)，滤液先常压脱去大部分溶剂，温度在80℃以下，然后降温到50℃，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到CNDE 产品99.6g，标定含量为92.1％，产品纯度为89.7％，收率为81.3％。
实施例5：
步骤1：CNDE01的制备
在500mL的反应釜内依次加入138.5g丙二酸二乙酯、78.1g异戊醛、5.0g二正丙基胺、6.0g乙酸和160g庚烷，升温到回流分水；开始阶段，内温在80℃左右，后逐渐增加到95℃左右，大约9小时，分水器里几乎没有水珠采出，取样中控(控制原料丙二酸二乙酯含量≤4％)，反应完毕后将体系降温至40℃以下，反应物料里加入150g水洗涤，静置分层，分出有机层，有机相在45℃下减压脱溶，得到196.5g粗产品收率为92.7％，纯度为92.2％。
步骤2：CNDE的制备
将100.1g CNDE01、160g二甲基亚砜、20g水和19.8g氰化钠投入一个不锈钢的密闭釜，升温至60℃反应，通入二氧化碳气体，控制釜内压力为9-10atm，保持2小时取样中控(控制原料CNDE01≤3％)；反应物料加入200g己烷过滤去除固体(注意安全操作：废弃物含有少量的氰化物，使用双氧水和碱进行淬灭氰离子)，滤液先常压脱去大部分溶剂，温度在80℃以下，然后降温到50℃，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到 CNDE产品100.7g，标定含量为91.5％，产品纯度为92.3％，收率为82.4％。
对比实施例1：
向烧瓶中加入20.0g氰化钠、100g CNDE01和120g无水乙醇，升温到内温为50-55℃；保持2小时，取样检测(控制CNDE01＜3％)。降温到20～25℃，滴加27.5g冰醋酸，滴加过程有少量气泡产生保持搅拌0.5个小时；滴加87.6g自来水，滴加完毕搅拌半个小时，静置分层。水层使用56.5g己烷萃取一次，静置分层，合并有机层；对合并后的有机层用100mL*2自来水洗涤2次，分去水层(注意：合并水层，用双氧水+碱淬灭氰基)；有机层在60℃下，进行减压至真空度为-0.09～-0.1MPa脱溶至没有馏分采出为止，得到CNDE产品96.3g，标定含量为83.5％，产品纯度为84.6％，收率为71.2％。
以上所举实施例为本申请的较佳实施方式，仅用来方便说明本申请，并非对本申请作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本申请所提技术特征的范围内，利用本申请所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本申请的技术特征内容，均仍属于本申请技术特征的范围内。
Claims (7)
1.一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，CNDE01的制备：异戊醛、丙二酸二乙酯和溶剂经过反应得到CNDE01；
S2，CNDE的制备，即1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备：
S2-1，将CNDE01、氰化钠、水和溶剂加入到一个密闭釜中，在二氧化碳作用下反应得到CNDE；
S2-2，反应结束，加入己烷过滤去除固体；
S2-3，有机层回收溶剂得到CNDE；
所述的制备方法的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中，具体包括：
S1-1：将异戊醛、丙二酸二乙酯、二丙胺、乙酸和溶剂投入反应釜，通过油浴加热升温至回流，共沸分水直至原料消耗至“丙二酸二乙酯/(异戊醛+丙二酸二乙酯+CNED01)≤4％”；反应结束，降温至20-40℃，加入水洗涤；其中，二丙胺与乙酸均为催化剂；
S1-2：有机层减压回收溶剂后，得到CNDE01。
3.根据权利要求2所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，所述的溶剂为环己烷、甲基环己烷、己烷、庚烷的任意一种。
4.根据权利要求1至3任意一种所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S2-1中，具体包括：CNDE01、水、溶剂、氰化钠投入到密闭釜中，升温至30-150℃反应，通入二氧化碳，控制釜内压力为0.1-10个大气压，反应至“CNDE01/(CNDE01+CNED02)小于3％”，反应结束。
5.根据权利要求4任意一种所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S2-1用的溶剂为DMF、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜中的任意一种。
6.根据权利要求4任意一种所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S2-1中，CNDE01、水、溶剂、氰化钠投入到密闭釜中，升温至40-60℃反应。
7.根据权利要求4任意一种所述的一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，步骤S2-1中，通入二氧化碳，控制釜内压力为1-5个大气压。
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| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
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