SK280074B6 - Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô - Google Patents
Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô Download PDFInfo
- Publication number
- SK280074B6 SK280074B6 SK687-94A SK68794A SK280074B6 SK 280074 B6 SK280074 B6 SK 280074B6 SK 68794 A SK68794 A SK 68794A SK 280074 B6 SK280074 B6 SK 280074B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- trifluoromethylaniline
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález opisuje spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Flunixín, známy tiež ako 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridínkarboxylová kyselina, je účinné analgetikum, najmä vhodné na parenterálnu administráciu. 2-Metyl-3-trifluórmetylanilín (MTA) je cenný medziprodukt na prípravu flunixínu, ktorý je však ťažké pripraviteľný vzhľadom na unikátne umiestnenie troch rôznych substituentov v polohách 1-, 2- a 3- benzénového jadra. Heinz W. Gschwend a Walton Fuhrer, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979); opisujú špecifické orto substitúcie N-pivaloylanilinov cez dilítne species s n-butyllítiom. J. M. Muchowski a M. Venuti, J. Org. Chem. 45, 4798-4801, opisujú orto funkcionalizáciu N-t-butoxykarbonylderivátov t-butyllítiom a predpokladajú, že táto skupina je ľahšie odstrániteľná ako N-pivaloylová skupina. UK Patent Application 2194533 opisuje prípravu 2-amino-6-trifluórmetyltoluénu (t. j. 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu) z dichlórtrifluórmetyltoluénu. Je žiaduce navrhnúť spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktu, MTA, s tak malým alebo ešte menším počtom krokov ako v predtým spomenutých spôsoboch. Je taktiež žiaduce pripraviť nové medziprodukty, ktoré dovoľujú ľahkú a výhodnú metyláciu do polohy orto k dusíku s tvorbou malého alebo žiadneho množstva nežiaducich vedľajších produktov.
Podstata vynálezu
Medziprodukty opísané v predkladanom vynáleze sa dajú použiť na prípravu flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí. Predkladaný vynález je výhodný na prípravu flunixínu a jeho medziproduktu MTA s tak malým počtom krokov, ako v predtým uvedených spôsoboch. Predkladaný vynález je výhodný taktiež z dôvodu opísania nových medziproduktov na prípravu MTA, ktoré umožňujú jeho ľahkú a výhodnú prípravu. Spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov a postupy ich uskutočnenia sú opísané.
Podstatou navrhovaného riešenia je spôsob prípravy flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahŕňa
a) metyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
ktorá je hydrolyzovaná kyselinou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, alebo podľa druhého alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Zje blokujúci halogénatóm, je hydrolyzovaná kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
kde Z1 je blokujúci halogénatóm, a vystavenie zlúčeniny VII pôsobeniu redukčného činidla za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, alebo podľa tretieho alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je vodík, sa získa separáciou zlúčeniny (VI) z reakčnej zmesi a jej kyslou hydrolýzou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, alebo podľa štvrtého alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je vodík, sa získa hydrolýzou reakčnej zmesi kyselinou a nasledujúcou separáciou 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu,
c) konverzia 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu získaného týmito spôsobmi v kroku b) na 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridínkarboxylovú kyselinu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) je metylovaná použitím butyllítia a dimetylsulfátu a kyselinou je kyselina bromovodíková.
Ďalším znakom vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde Z je blokujúci halogénatóm, ktorý zahŕňa metyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
qcHú# (ΠΙ), kde Z je definované, alkyl- alebo aryllítnym činidlom a metylujúcim elektrofilným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Výhodne Z je chlór, alkyllítnym činidlom je butyllítium a metylujúcim elektrofilným činidlom je dimetylsulfát.
Ďalším znakom vynálezu je spôsob prípravy 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, ktorý zahŕňa hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
použitím bromovodíka za vzniku 2-metyl-3-trifluónnetylanilínu.
Vynález chráni aj medziprodukt všeobecného vzorca (V), kde Zje definované,
b) podľa postupu prvého alternatívneho postupu a) zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je blokujúci halogénatóm, je vystavená pôsobeniu redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
CÍCHah
v ktorom Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm. Z je výhodne chlór. Uvedené medziprodukty sa dajú použiť na prípravu flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí. Predkladaný vynález je výhodný na prípravu flunixínu a jeho medziproduktu s takým malým počtom krokov, ako v predtým uvedených spôsoboch. Predkladaný vynález jc výhodný taktiež z dôvodu opísania nových medziproduktov na prípravu 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA), ktoré umožňujú jeho ľahkú a výhodnú prípravu. Tento spôsob a rôzne príklady ich uskutočnenia sú uvedené ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Jednotlivé termíny používané v tomto vynáleze najprv spresníme.
Termín alkyllítium označuje lítne činidlo s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom substituente, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, hexyl atď. Ako alkyllítium je výhodne použitý n-butyl, t-butyl alebo sec-butyl.
Termín aryllítium označuje lítne činidlo obsahujúce benzénové jadro, ako je fenyl.
Termín halo označuje chlór, bróm, jód alebo fluór.
Termín metylujúci elektrofil označuje činidlá všeobecného vzorca CH3-X, kde X je akýkoľvek vhodný odstupujúci anión ako je CH3OSO3' (dimetylsulfát), CH3SO3, CC13SO3’, CF3SO3‘, CHj-fenyl-SOí, fenyl-SOf, J’ (metyljodid), Br (metylbromid), Cľ atď.
Termín blokujúci halogénatóm označuje ktorýkoľvek Z = Z1 na benzénovom jadre, ktorý zabraňuje metylácii v tejto polohe na jadre, ale môže byť nahradený vodíkom za podmienok redukcie. Takýmto blokujúcim halogénatómom môže byť chlór, bróm, jód alebo fluór.
Podľa spôsobov A, B, C a D môže byť pivaloylanilid so všeobecným vzorcom (V) pripravený metyláciou pivaloylanilidu so všeobecným vzorcom (III) vystavením látky III pôsobeniu alkyl- alebo aryllítia a metylujúceho elektrofilu v rozpúšťadle za podmienok vhodných pre vznik pivaloylanilidu so všeobecným vzorcom (V). Alkyl- alebo aryllítne činidlo, môže byť použité v množstve od nadbytku do dvoch molov alkyl- alebo aryllítneho činidla na mol látky III, výhodne od 3 do 2 molov alkyl- alebo aryllítneho činidla, ešte výhodnejšie od 2,2 do 2,1 molu alkyl- alebo aryllítneho činidla.. Metylujúci elektrofil môže byť použitý' v množstve od nadbytku do ekvimolámeho množstva na mol látky III, výhodne od 2 do ekvimolámeho množstva metylujúceho elektrofilu, výhodnejšie od 1,0 do 1,1 molu metylujúceho elektrofllu. Reaktanty je možné zmiešať pri teplotách od -25 do 0 °C, výhodnejšie od -25 do -15 °C.
Podľa spôsobu A je možné zlúčeninu VI 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid pripraviť zmiešaním pivaloylanilidu V, kde Z - Z] je blokujúci halogénatóm, s redukčným činidlom za podmienok katalytickej hydrogenácie, alebo redukciou pri použití soli kyseliny mravčej a katalyzátora. Pri nahradení blokujúceho halogénatómu vodíkom sa dá katalytická hydrogenácia uskutočniť hydrogenačným katalyzátorom ako je paládium na aktívnom uhlí v C, až C8 alkohole ako je metanol. Hydrogenácia je výhodne realizovaná pri teplote 35 °C a pri tlakoch vyšších ako 105 Pa, Ako vychytávač vznikajúcej halogénovodíkovej kyseliny (t. j. HBr, HC1, HF alebo Hl) z nahradeného blokujúceho halogénatómu je použitý octan sodný. Vychytávač je možné použiť v množstvách od nadbytku do ekvimolámeho množstva na mól blokujúceho halogénatómu, výhodne
1,2 mólu vychytávača. Podľa alternatívneho postupu sa dá zlúčenina VI pripraviť redukciou pivaloylanilidu V v alkohole za prítomnosti soli kyseliny mravčej (pozri Journal of Organic Chemistry 42, 3491 (1977)). Vhodné soli sú amónne, trietylamónna alebo sodná soľ kyseliny mravčej. Zo zlúčeniny VI je možné 2-metyl-3-trifluórmetylanilin (MTA) pripraviť hydrolýzou látky VI kyselinou vhodnou na podporenie hydrolýzy pivaloylovej skupiny (t. j. -NHCOC(CH3)3 na aminoskupinu (t. j. -NH2). Vhodné kyseliny zahŕňajú minerálne kyseliny ako sú kyseliny sírová, fluorovodíková, chlorovodíková, fosforečná, jodovodíková a bromovodíková, výhodne kyselina bromovodíková (bromovodík alebo HBr). Kyselina môže byť použitá v množstvách od nadbytku do ekvimolámeho množstva na mól zlúčeniny VI, výhodne od 20 do 4 mólov kyseliny, výhodnejšie od 4 do 7 mólov kyseliny na mól zlúčeniny VI. Spojenie reaktantov môže byť uskutočnené pri teplotách od 70 °C do bodu varu reakčnej zmesi, výhodne od 90 do 150 °C, výhodnejšie od 110 do 120 °C .
Podľa spôsobu B je možné zlúčeninu VII, kde Z = Z] je blokujúci halogénatóm, pripraviť hydrolýzou zlúčeniny koncentrovanou kyselinou. Takáto koncentrovaná kyselina môže zahŕňať silné organické kyseliny, ako sú alkyl alebo arylsulfónové kyseliny vrátane metánsulfónovej a paratoluénsultónovej kyseliny. Ďalšie koncentrované kyseliny môžu zahŕňať silné anorganické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná. Zlúčeninu VII je možné redukovať na MTA za podmienok redukcie, ako je opísané v spôsobe A.
Podľa spôsobu B sa dá zlúčenina VI, kde Z je vodík, separovať z reakčnej zmesi, ktorá obsahuje taktiež 2-metyl-5-triflLiórmetylpivaloylanilid ako nežiaduci izomér pri použití scparačných procedúr ako je rekryštalizácia z toluénu etylacetátu alebo acetónu. Zlúčeninu VI je možné hydrolyzovať na MTA použitím procedúr (pozri spôsob A).
Podľa spôsobu D sa dá reakčná zmes obsahujúca zlúčeninu V a taktiež 2-metyl-5-trifluórmetylpivaloylanilid ako nežiaduci izomér hydrolyzovať kyselinou ako je to opísané (pozri spôsob A). MTA je možné z reakčnej zmesi regenerovať procedúrami ako je frakčná destilácia.
MTA pripravený spôsobmi A, B, C a D sa dá použiť na prípravu flunixínu známymi spôsobmi, ktoré sú opísané napr. v U. S. patentoch 3,337,570; 3,839,344 a 3,891,761. Všeobecne je 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-amino]-3-pyridínkarboxylová kyselina (flunixín) pripravovaná zmiešaním MTA a 2-chlómikotínovej kyseliny v prítomnosti kyslého katalyzátora ako je kyselina p-toluénsulfónová s následnou acidifikáciou vodného roztoku. Megluminovú soľ flunixínu je možné pripraviť zmiešaním flunixínu s N-metyl-D-glukamínom vo vhodnom rozpúšťadle ako je izopropanol a izoláciou precipitovaného produktu.
Príklad I
Príprava MTA a megluminovej soli flunixínu spôsobom A
C(CHj)i
1. Roztok 70 g 2-chlór-5-trifluórmetylpivaloylanilidu v 210 ml tetrahydrofuránu je ochladený na teplotu -25 °C pod dusíkovou atmosférou, a potom je pomaly pri teplote -25 °C pridané 345 ml 1,6 M roztoku butyllítia (2,2 ekvi valentu) v hexáne. Po pridaní butyll ítia sa teplota zmesi nechá vystúpiť na -15 °C; reakčná zmes je udržovaná pri tejto teplote 2 hodiny a potom ochladená na -25 °C a do zmesi je pridané 34,7 g (1,1 ekvivalentu) dimetylsulfátu pri teplote -20 °C, zmes sa mieša v priebehu 10 minút, a potom sa pridá 140 ml vody. Zmes sa zahrieva na 50 °C a vrstvy sa separujú. Organická vrstva sa premyje trikrát 35 ml vody pri 50 °C a odparí sa. Tuhý zvyšok jc kryštalizovaný z toluénu, 50,4 g (69 % výťažok) 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa získa v podobe ihlíc s teplotou topenia 160,5 až 161 °C.
2. 1,6 g paládia (5 % na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku 32,0 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu a 10,7 g (1,2 ekvivalentu) octanu sodného v 130 ml metanolu. Zmes je hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa a pri teplote 35 °C počas 3 hodín. Katalyzátor je odstránený filtráciou a filtrát sa odparí. Odparok je rozpustený v 100 ml toluénu a 50 ml 2 M vodného NaOH za zahrievania. Vrstvy sa separujú a toluénová vrstva je dvakrát premytá 20 ml vody a odparená. Odparok je rekryštalizovaný z toluénu, 27 g (95 % výťažok) 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa získa v podobe ihlíc s teplotou topenia 123,5 až 125 °C.
3. 10 g 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa hydrolyzuje za refluxu v 40 ml 48 % koncentrovanej HBr počas 3 hodín. Zmes je ochladená na 20 °C a vliata do 40 g zmesi vody a ľadu. pH zmesi je adjustované na hodnotu 9 koncentrovaným NaOH a zmes je dvakrát extrahovaná 30 ml dichlórmetánu, extrakty sú sušené K2CO3 a odparené za vzniku 6,5 g (96 %) 2-metyl-3-trifluórmetylanilinu (MTA) v podobe oleja, ktorý tuhne počas státia.
4. Zmes 368 g (2,1 mólu) 2-metyl-3-trifluórmetylanilinu, 158,0 g (1,0 molu) kyseliny 2-chlórnikotínovej a 15,0 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulľónovej (kyslý katalyzátor) v 400 ml vody je zahrievané na teplotu 100 °C počas 24 hodín. Potom je pridaný roztok 145 g hydroxidu draselného v 225 ml vody a pH roztoku je udržované na hodnote 11. Roztok je zriedený na objem 1,2 1 vodou a ochladený na 50 °C, pH je adjustované na hodnotu 11 a zmes je odfarbovaná pôsobením 7 g aktívneho uhlia a 15 g pomocného filtračného materiálu a vyčerená filtráciou. Filtrát je zriedený 750 ml vody a pH je upravené na 5,0 koncentrovanou kyselinou sírovou. Pretrepaním suspenzie počas 10 minút a filtráciou sa získa 83 % výťažok surovej precipitovanej 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl)amino]-3-pyridínkarboxylovej kyseliny (flunixínu). Zlúčeninu je možné ďalej purifikovať kryštalizáciou z metanolu a premytím vodou.
5. Megluminová soľ flunixínu
296 g, 1 mol 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny a 201,0 g, 1,03 mol, N-metyl-D-glukamínu je rozpustené v dvoch litroch refluxujúceho izopropanolu. Zahrievanie sa odstráni a pridá sa 30 g aktívneho uhlia a 15 g pomocného filtračného materiálu a zmes sa zahrieva pri refluxe počas 15 minút. Po vyčerení filtráciou je filtrát premiešavaný najskôr pri teplote 45 qC, pokiaľ sa nevytvára precipitát, a znovu premiešavaný pri teplote 15 °C počas 1 hodiny. Precipitát sa odfiltruje, premyje studeným izopropanolom a suší pri teplote 70 °C. Získa sa 95 % výťažok megluminovej soli flunixínu.
Príklad 2
Príprava MTA spôsobom B
H6r
REDUKCIA
150 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa hydrolyzuje refluxovaním v 700 ml 48 % koncentrovanej HBr počas 7 hodín. pH je upravené na hodnotu 9 koncentrovaným NaOH a organická vrstva je separovaná a destilovaná s vodnou parou za vzniku 76,3 g (71 %) 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylanilínu ako oleja, ktorý· tuhne počas státia. 2 g paládia (5 % na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku 20 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylanilínu a 9,4 g,
1,2 ekvivalentu, octanu sodného v 100 ml metanolu. Zmes je hydrogenovaná pri tlaku 345 kPa a pri teplote 25 °C počas 5 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Odparok je rozpustený v 60 ml t-butylmetylétere a 20 ml 2 M vodného NaOH. Vrstvy sú oddelené a t-butylmetyléterová vrstva sa premyje dvakrát 10 ml vody, vysuší K2CO3 a odparí za vzniku 15,8 g (94 %) 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA) vo forme oleja, ktorý tuhne počas státia.
Príklad 3
Príprava MTA spôsobom C
Roztok 9,8 g 3-trifhjórmetylpivaloylanilidu v 40 ml tetrahydrofuránu je ochladený na teplotu -10 °C pod atmosférou dusíka, a potom sa pomaly pridá 58 ml 1,6 M (2,3 ekvivalentu) roztoku n-butyllítia v hexáne. Po pridaní sa roztok zakalí a zmes sa mieša pri teplote -2 °C počas 2 hodín a opäť ochladí na -25 °C. Do zmesi sa pomaly pridá
7,2 g, (1,4 ekvivalentu) dimetylsulfátu a zmes sa mieša pri -20 °C počas 10 minút, a ďalej 40 ml vody a 10 ml 25 % amoniaku. Zmes je ohriata na teplotu miestnosti a vrstvy sú separované. Organická vrstva sa premyje 20 ml vody, vysuší K2CO3 a odparí. Kryštalizáciou z acetónu sa získa 5,6 g nie celkom bielych ihlíc a dvojnásobnou rekryštalizáciou z acetónu sa získa 4,6 g (44 %) 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme ihlíc s teplotou topenia 123 až 124 °C. Rovnakým postupom pri použití HBr, ako v príklade 1, je 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid hydrolyzovaný na MTA.
Príklad 4
Príprava MTA spôsobom D
Reakčná zmes z príkladu 3 obsahujúca surový 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid je hydrolyzovaná HBr, ako je opísané v príklade 1. Frakčnou destiláciou reakčnej zmesi za vákua sa získa MTA.
Príprava východiskových látok.
Východiskovú zlúčeninu III, ktorá je používaná v predkladanom vynáleze je možné pripraviť podľa nasledujúcej rovnice:
Trifluórmetylanilín so všeobecným vzorcom (I), kde Zje vodík alebo blokujúci halogénatóm, je zmiešaný s pivaloylchloridom alebo anhydridom v rozpúšťadle za prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III), ako je opísané v Gschwend a Fuhrer, supra. Vhodné zásady zahrnujú uhličitan lítny, sodný, draselný, cézny, hydroxid sodný, draselný a trietylamín. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú etylacetát, dichlórmetán, acetón a toluén.
Príklad preparácie 2-metyl-3-trif1uórmetylpivaloylanilidu.
58,7 g 2-chlór-5-trifluórmetylanilínu sa rozpustí v 180 ml acetónu a do roztoku sa pridá 47,7 g (1,5 ekvivalentu) uhličitanu sodného. Do zmesi je pomaly za stáleho miešania pridané 43,4 g (1,2 ekvivalentu) pivaloylchloridu a zmes je ochladená na teplotu < 30 °C a je miešaná pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Acetón je odparený za zníženého tlaku a zvyšok je rozpustený v 300 ml vody a 180 ml toluénu, zmes sa zahrieva na 70 °C počas 15 minút a vrstvy sa separujú. Toluénová vrstva je štyrikrát premytá 30 ml vody a odparená za zníženého tlaku za vzniku 82,4 g (98 %) 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme oleja, ktorý tuhne počas státia.
Príklad preparácie 3-trifluórmetylpivaloylanilidu.
Do zmesi 48,3 g (1,0 ekvivalentu) 3-trifluórmetylanilínu a 35,0 g (1,1 ekvivalentu) uhličitanu sodného v 150 ml etylacetátu je za stáleho miešania pridané 40 g (1,1 ekvivalentu) pivaloylchloridu, zmes je ochladená na teplotu < 30 °C a mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, do zmesi sa pridá 150 ml vody a zahreje sa na teplotu 55 °C počas 30 minút. Vrstvy sú separované a organická vrstva je vysušená K2CO> a odparená. Tuhý odparok je kryštalizovaný z izopropanolu za vzniku 67,4 g (92 %) 3-trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme ihlíc s teplotou topenia 109,5 až 110 °C.
Spôsoby A, B,C a D
MTA
FLUNIXÍN
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález opisuje spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov, ktoré sa dajú použiť na prípravu analgetík na parenterálnu administráciu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) metyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde Zje vodík alebo blokujúci halogénatóm, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) kde Z je definované,b) podľa postupu prvého alternatívneho postupu a) zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je blokujúci halogénatóm, je vystavená pôsobeniu redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) ktorá je hydrolyzovaná kyselinou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilinu, alebo podľa druhého alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je blokujúci halogénatóm, je hydrolyzovaná kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) v ktorom Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm.7. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom Z je vodík.8. Medziprodukt podľa nároku 6, v ktorom Zje chlór.Koniec dokumentu kde Z1 je blokujúci halogénatóm, a vystavenie zlúčeniny VII pôsobeniu redukčného činidla za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, alebo podľa tretieho alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Zje vodík, sa získa separáciou zlúčeniny VI z reakčnej zmesi a jej kyslou hydrolýzou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu, alebo podľa štvrtého alternatívneho postupu zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde Z je vodík, sa získa hydrolýzou reakčnej zmesi kyselinou a nasledujúcou separáciou 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu,c) konverzia 2-metyl-3-trifluórmetylanilinu získaného týmito spôsobmi v kroku b) na 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylovú kyselinu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (III) je metylovaná použitím butyllítia a dimetylsulfátu a kyselinou je kyselina bromovodíková.
- 3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde Z je blokujúci halogénatóm podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že zahrnuje metyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde Z je definované, alkyl- alebo aryllítnym činidlom a metylujúcim elektrofilným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V).
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že Z je chlór, alkyllítnym činidlom je butyllítium a metylujúcim elektrofílným činidlom je dimetylsulfát.
- 5. Spôsob prípravy 2-metyl-3-trríluórmetylanilínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) použitím bromovodíka za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu
- 6. Medziprodukt všeobecného vzorca (V) na prípravu flunixínu podľa nároku 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK68794A3 SK68794A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK280074B6 true SK280074B6 (sk) | 1999-07-12 |
Family
ID=25208786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK687-94A SK280074B6 (sk) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5484931A (sk) |
| EP (1) | EP0619809B1 (sk) |
| JP (2) | JP2535135B2 (sk) |
| KR (1) | KR100206629B1 (sk) |
| AT (1) | ATE129701T1 (sk) |
| AU (1) | AU659530B2 (sk) |
| BG (1) | BG62137B1 (sk) |
| CA (1) | CA2126210C (sk) |
| CZ (2) | CZ289634B6 (sk) |
| DE (1) | DE69205842T2 (sk) |
| DK (1) | DK0619809T3 (sk) |
| ES (1) | ES2079242T3 (sk) |
| GR (1) | GR3018476T3 (sk) |
| HK (1) | HK185796A (sk) |
| HU (2) | HU217545B (sk) |
| NZ (1) | NZ246433A (sk) |
| PL (1) | PL175962B1 (sk) |
| RU (1) | RU2081105C1 (sk) |
| SK (1) | SK280074B6 (sk) |
| WO (1) | WO1993013070A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK280074B6 (sk) * | 1991-12-20 | 1999-07-12 | Schering Corporation | Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô |
| JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
| FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
| CN101351459A (zh) | 2005-07-05 | 2009-01-21 | 万有制药株式会社 | 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法 |
| ATE548026T1 (de) * | 2007-12-14 | 2012-03-15 | Intervet Int Bv | Verfahren zur rückgewinnung von flunixin aus pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
| CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
| CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
| CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
| CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
| CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
| CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
| CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123536C (sk) * | 1963-07-09 | |||
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
| CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
| US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
| US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
| DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
| JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB2194533B (en) * | 1986-08-13 | 1990-08-22 | Central Glass Co Ltd | Dichlorotrifluoromethyl nitrotoluenes and pharmaceutical and herbicidal amino derivatives thereof |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
| SK280074B6 (sk) * | 1991-12-20 | 1999-07-12 | Schering Corporation | Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô |
| US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280074B6 (sk) | Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô | |
| CA2669069A1 (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
| SU509231A3 (ru) | Способ получени производныхморфолина | |
| WO2008035380A2 (en) | An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts | |
| CN119390714A (zh) | 方法和化合物 | |
| JPH0134219B2 (sk) | ||
| JPS6243993B2 (sk) | ||
| EP0276000B1 (en) | Process for producing alpha-(benzylidene)-acetonylphosphonates | |
| JPS644508B2 (sk) | ||
| JPH03130252A (ja) | ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法 | |
| JP2805114B2 (ja) | α，β−不飽和ケトエステル誘導体 | |
| US5637720A (en) | Intermediate for (E)-4-[[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acids | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| SU403174A1 (sk) | ||
| SU376942A1 (ru) | вСЕСОЮЗНАЯ/ | |
| JPH037266A (ja) | ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 | |
| IE49338B1 (en) | Indanyloxaminic derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL69863B1 (sk) | ||
| JPH0687787A (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| JPS63216877A (ja) | 含フツ素ピリミジン誘導体 | |
| JPS582950B2 (ja) | シンキナピリドピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ | |
| WO2006126730A1 (ja) | 二環式ピリミジン化合物及びその製造方法 | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| JPS6149299B2 (sk) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20121216 |