CN104193674B - 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，首先将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入甲苯以及相转移催化剂，控制温度在40-45℃，反应4-5小时后，调节溶液PH至10-11，搅拌后静置分层，水层PH调节至5-6，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；将所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流0.5-1.5小时后，过滤，降温至50-60℃，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。本发明方法降低了反应温度，节省能源的同时缩短了反应时间。合成操作简便，对设备要求较低，便于工业化操作。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺的合成方法。
技术背景
氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍生物，是环氧化酶抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛使用。目前，我国农业部已批准部分兽药厂生产氟尼辛葡甲胺。在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。
目前，文献报道关于氟尼辛的合成主要有三种方法：1、US5484931报道以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水做溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热回流24小时以上得到氟尼辛，收率为83％。该方法需要使用过量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高，经济性差，反应时间较长，后处理操作繁琐，收率较低。2、US5248781报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，无溶剂加热200℃或二甲苯中回流反应得到氟尼辛乙酯经过水解得到氟尼辛，收率在43.2％-58.5％。该方法反应温度高，转化率低，不易后处理。3、Heterocycles，38(10)，1994,2243-2246报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，乙二醇为溶剂，165℃反应6小时得到氟尼辛乙酯，然后除去溶剂，在甲醇中水解得到氟尼辛，两部收率77.4％。该方法两部反应，反应温度高，需除去高沸点的乙二醇，水解反应后处理复杂，收率较低。
中国专利CN103694167A公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水作溶剂，氧化铜和对甲苯磺酸作为催化剂，进行反应。该制备方法在已有文献报道的对甲基苯磺酸作催化剂前提下，加入氧化铜，大大增加了催化效率，使反应高效进行，缩短反应时间，提高了收率。得到的氟尼辛与葡甲胺在乙腈溶剂中成盐，重结晶得到氟尼辛葡甲胺，总收率约为90％。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作方便简单，对设备要求不高，适合工业化大生产。但该专利主要原料为2-甲基-3-三氟甲基苯胺，使用2倍量的投料比例，其回收，提纯和利用有较高难度，这必然引起整个生产成本的升高。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，其反应时间缩短、反应温度降低、收率提高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)首先将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，这样2-氯烟酸能更好的溶于碱水中，加入甲苯与氢氧化钠水溶液形成两相溶剂，以及相转移催化剂，控制温度在40-45℃，反应4-5小时后，调节溶液PH至10-11(优选用氢氧化钠溶液调节)，搅拌10-15min，静置分层，水层PH调节至5-6(优选用硫酸调节)，搅拌1小时后过滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥得氟尼辛；
(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流0.5-1.5小时(优选1小时)后，反应液趁热过滤，降温至50-60℃此时有晶体析出，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，以便晶体彻底析出，晶体抽滤经异丙醇洗涤可得到质量完全符合美国药典35(USP35)要求的氟尼辛葡甲胺，两部反应总收率达到85％以上。
所述2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1.05-1：1，所述2-氯烟酸与氢氧化钠溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:1，2-氯烟酸的质量与水的体积比为1:6-10，水与甲苯体积比为1:1；所述的相转移催化剂是；氯化苄基三乙胺(TEBAC)，用量为2-氯烟酸投料质量的0.5％-1％。
步骤(2)中氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为1:1.02-1.20，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1:5-7。
与现有技术相比，本发明氟尼辛葡甲胺的合成的特点如下：
1.氟尼辛的合成应用相转移催化反应，反应比较彻底，产品收率提高，总收率可达到85％以上。
2.本发明方法降低了反应温度，节省能源的同时缩短了反应时间。
3.合成操作简便，对设备要求较低，便于工业化操作。
具体实施方式
实施例1
(1)将4g氢氧化钠溶于95ml水中，待氢氧化钠完全溶解冷却后，将18.4g2-甲基-3-三氟甲基苯胺与15.7g2-氯烟酸加入氢氧化钠溶液搅拌溶解后，加入95ml甲苯，及0.157gTEBAC,控制温度在40℃搅拌反应4小时；反应液降至常温后用3mol/LNaOH溶液调节PH至10后，搅拌10min，静置20min后去除上层有机相，再将所得水相用4mol/L硫酸调节至PH至5，搅拌1小时后，抽滤后滤饼用纯化水洗涤，烘干。得产品28.4g，收率95.9％。
(2)取20.0g(1)所得产品氟尼辛与14.5gN－甲基葡萄糖胺加入到120ml异丙醇中，加热至回流1小时后，趁热过滤得滤液静置，待滤液降温至50℃搅拌结晶，体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤，干燥，得氟尼辛葡甲胺30.5g，收率为92％，纯度99.8％(根据美国药典35的检测方法)。
取本品0.175g，精密称定，加冰醋酸50ml溶解后，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于24.57mg的C14H11F3N2O2·C7H17NO5。计算公式：
V0：空白消耗滴定液的体积，ml；
V：样品所消耗滴定液体积，ml；
F：校正因子(滴定液标定浓度与标示浓度之比)；
T：每1ml滴定液相当于被测物质的重量，mg；
W：供试品的重量,g；
| 供试品编号 | 1 | 2 | 空白 |
| 供试品 g | 0.1749 | 0.1751 | 0.00 |
| 滴定液初读数 ml | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 滴定液终读数 ml | 7.14 | 7.15 | 0.05 |
| 滴定液消耗 ml | 7.14 | 7.15 | 0.05 |
ω％＝(ω1％+ω2％)/2＝99.8％
根据文献查询，本方法相对于US5484931与US5248781介绍的方法，在氟尼辛的制备过程中避免了加热回流，反应条件更加温和节省能源，反应时间缩短，反应全过程可控制在7小时左右；相对于CN103694167A介绍的方法，2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺投料比为1:2，加热回流，本方法2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺投料比1:1.05-1：1，40-50℃反应，反应条件温和，且生产成本较低，避免了原料2-甲基-3-三氟甲基苯胺的大量回收，操作简单。
实施例2
(1)将4g氢氧化钠溶于95ml水中，待氢氧化钠完全溶解冷却后，将18.5g2-甲基-3-三氟甲基苯胺与15.7g2-氯烟酸加入氢氧化钠溶液搅拌溶解后，加入95ml甲苯，及0.157gTEBAC,控制温度在45℃搅拌反应4小时；反应液降至常温后用3mol/LNaOH溶液调节PH至10后，搅拌10min，静置20min后去除上层有机相，再将所得水相用4mol/L硫酸调节至PH至6，搅拌1小时后，抽滤后滤饼用纯化水洗涤，烘干。得产品28.2g，收率95.3％
(2)取20.0g(1)所得产品氟尼辛与14.5gN－甲基葡萄糖胺加入到120ml异丙醇中，加热至回流1小时后，趁热过滤得滤液静置，待滤液降温至50℃搅拌结晶，体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤，干燥，得氟尼辛葡甲胺30.2g，收率为91％，纯度99.9％。
实施例3
(1)将4g氢氧化钠溶于106ml水中，待氢氧化钠完全溶解冷却后，将18.4g2-甲基-3-三氟甲基苯胺与15.7g2-氯烟酸加入氢氧化钠溶液搅拌溶解后，加入106ml甲苯，及0.157gTEBAC,控制温度在40℃搅拌反应4小时；反应液降至常温后用3mol/LNaOH溶液调节PH至11后，搅拌10min，静置20min后去除上层有机层，再将所得水层用4mol/L硫酸调节至PH至5，搅拌1小时后，抽滤后滤饼用纯化水洗涤，烘干。得产品27.9g，收率94.3％.
(2)取20.0g(1)所得产品氟尼辛与14.5gN－甲基葡萄糖胺加入到130ml异丙醇中，加热至回流1小时后，趁热过滤得滤液静置，待滤液降温至55℃搅拌结晶，体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤，干燥，得氟尼辛葡甲胺30.4g，收率为91.7％，纯度99.9％。
实施例4
(1)将4g氢氧化钠溶于100ml水中，待氢氧化钠完全溶解冷却后，将18.4g2-甲基-3-三氟甲基苯胺与15.7g2-氯烟酸加入氢氧化钠溶液搅拌溶解后，加入100ml甲苯，及0.157gTEBAC,控制温度在43℃搅拌反应4小时；反应液降至常温后用3mol/LNaOH溶液调节PH至11后，搅拌10min，静置20min后去除上层有机相，再将所得水相用4mol/L硫酸调节至PH至5，搅拌1小时后，抽滤后滤饼用纯化水洗涤，烘干。得产品28.1g，收率94.9％
(2)取20.0g(1)所得产品氟尼辛与14.5gN－甲基葡萄糖胺加入到120ml异丙醇中，加热至回流1小时后，趁热过滤得滤液静置，待滤液降温至60℃搅拌结晶，体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤，干燥，得氟尼辛葡甲胺30.9g，收率为93％，纯度99.9％。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (8)
1.一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入甲苯以及相转移催化剂，控制温度在40-45℃，反应4-5小时后，调节溶液PH至10-11，搅拌后静置分层，水层PH调节至5-6，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；
(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流0.5-1.5小时后，过滤，降温至50-60℃，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺；
所述2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1.05-1：1，所述2-氯烟酸与氢氧化钠溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:1，氯烟酸与水的质量体积比为1:6-10，水与甲苯体积比为1:1；
所述的相转移催化剂是；氯化苄基三乙胺，用量为2-氯烟酸投料质量的0.5％-1％；
所述步骤(2)中氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为1:1.02-1.20，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1:5-7。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中用3mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液PH至10-11。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中搅拌10-15min，静置分层。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中水层用4mol/L硫酸溶液PH调节至5-6。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中搅拌1-2小时后过滤。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中用纯化水洗涤滤饼。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中加热回流1小时。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)加热回流0.5-1.5小时后，反应液趁热过滤。
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