SK2692002A3 - Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events - Google Patents

Description

Farmaceutické prostriedky obsahujúce inhibítory renin-angiotenzínového systému a ich použitie na prevenciu kardiovaskulárnych príhod, diabetu a jeho komplikácii

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia inhibítora renínangiotenzinového systému (RAS), alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, prípadne spoločne s iným antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, na prípravu liečiva na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie kardiovaskulárnych príhod, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva inhibítora renin-angiotenzínového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, prípadne spoločne s iným antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, pacientovi, ktorý takúto prevenciu vyžaduje. Predkladaný vynález sa ďalej týka kombinačného produktu, ktorý obsahuje farmaceutický prijatelný derivát a činidlo znižujúce cholesterol.

Doterajší stav techniky

Renín-angiotenzínový systém (RAS) možno ovplyvňovať pomocou inhibície enzýmov, ktoré syntetizujú angiotenzíny, alebo pomocou blokovania príslušných miest na receptoroch efektorov. Existuje veľa predávaných činidiel alebo činidiel v štádiu výskumu, ktoré inhibujú aktivitu RAS, a mnohé spadajú do dvoch širokých tried: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorých schválené názvy všeobecne končia na ,,-pril alebo, v prípade účinných metabolitov na ,,-prilát, a antagonisty angiotenzínových receptorov (špecifickejšie, v súčasnosti, ATi~receptorov) (antagonisty angiotenzínu II), ktorých schválené názvy všeobecne končia na ,,-sartan. Potencionálne môže mať rastúci význam tiež skupina liečiv, známa ako inhibítory neutrálnej endopeptidázy (ΝΕΡ), ktoré môžu mať účinok ACE-inhibítorov alebo potenciál na znižovanie aktivity RAS, a preto sú tiež známe ako NEP/ACEinhibitory.

ACE inhibítory sú v odbore dobre známe pre svoj inhibičný účinok na angiotenzín konvertujúci enzým, čím inhibujú konverziu dekapeptidu angiotenzínu I ná angiotenzín II. Hlavné farmakologické a klinické účinky ACE inhibítorov vyplývajú zo supresie syntézy angiotenzínu II. Angiotenzín II je účinná látka zvyšujúca krvný tlak, a preto výsledkom inhibície jeho biosyntézy môže byť zníženie krvného tlaku, najmä u zvierat a ľudí, ktorých hypertenzia sa spája s angiotenzínom II. ACE-inhibítory sú účinné antihypertenzívne činidlá v rozličných živočíšnych modeloch a dajú sa klinicky použiť na liečenie hypertenzie ľudí.

ACE inhibítory sa používajú aj na liečenie ochorení srdca, ako sú hypertenzia a zlyhávanie „srdca. Je známe, že aspoň niektoré ACE inhibítory môžu zlepšovať (t.j. znižovať) morbiditu a mortalitu v populácii pacientov s ochoreniami srdca, t.j. pacientov s nízkou ejekčnou frakciou (EE) alebo so zlyhávaním srdca (HF), avšak ich úloha u širšej populácie vysoko rizikových pacientov bez ventrikulárnej dysfunkcie alebo zlyhávania srdca je neznáma.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa všeobecne týka použitia inhibítora renín-angiotenzínového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na prípravu liečiva na prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia inhibítora renín-angiotenzínového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na prípravu liečiva na prevenciu infarktu myokardu (MI), zhoršovanie angíny a zástavy srdca.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia inhibitora renin-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijatelného derivátu na prípravu liečiva na .prevenciu kardiovaskulárnych príhod, ako sú napr. infarkt myokardu (MI), zhoršovanie angíny alebo zástava srdca u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom, napríklad kvôli prejavom koronárneho ochorenia srdca, anamnézy tranzitórnych ischemických atakov alebo mŕtvice, alebo anamnézy ochorenia periférnych ciev.

Všeobecnejšie sa predkladaný vynález týka použitia inhibítora renin-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, na prípravu liečiva na prevenciu kardiovaskulárnych príhod bez prejavov dysfunkcie ľavej komory alebo zlyhávania srdca.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia inhibitora renin-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, na prípravu liečiva na prevenciu infarktu myokardu (MI), mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia alebo prejavov nefropatie u pacientov s diabetom.

Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je použitie inhibitora renin-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s iným antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, na prípravu liečiva na prevenciu kardiovaskulárnych príhod, napríklad mŕtvice, kongestivneho zlyhávania srdca, kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu, zhoršovania angíny, zástavy srdca alebo revaskularizačných postupov.

Ešte ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je použitie inhibitora renin-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s iným antihypertenzivom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, na prípravu liečiva na prevenciu diabetu a diabetických komplikácií.

Iným uskutočnením predkladaného vynálezu je použitie inhibítora renín-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s iným antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, na prípravu liečiva na prevenciu kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) pacienta, ktorý kongestívnym zlyhávaním srdca predtým netrpel.

Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je kombinovaný produkt, obsahujúci inhibítor renín-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a iné antihypertenzivum, činidlo znižujúce cholesterol, diuretikum alebo acylpyrín, použiteľný na prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Ešte ďalším kombinovaný produkt uskutočnením predkladaného vynálezu je obsahujúci inhibítor renín-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, a činidlo znižujúce cholesterol.

Predkladaný kardiovaskulárnych vynález sa príhod, zhoršovania angíny účinného množstva a zástavy inhibítora ďalej týka spôsobu napríklad infarktu srdca, zahŕňajúceho renín-angiotenzinového prevencie myokardu, podávanie systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi, ktorý takúto prevenciu vyžaduje, a najmä u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.

Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie infarktu myokardu, mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia alebo prejavov nefropatie u pacienta s diabetom, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzinového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spomenutému pacientovi.

Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie kardiovaskulárnych príhod, napríklad mŕtvice, kongestívneho zlyhávania srdca, kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu, zhoršovania angíny, zástavy srdca alebo revaskularizačných postupov alebo diabetu či komplikácií diabetu, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzínového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s účinným množstvom iného antihypertenziva, činidla znižujúceho cholesterol, diuretika alebo acylpyrínu pacientovi,

I ktorý takúto prevenciu vyžaduje (kombinovaná liečba).

Ešte ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu prevencie kongestívneho zlyhávania srdca u pacienta, ktorý kongestívnym zlyhávaním srdca predtým netrpel, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzínového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s účinným množstvom iného antihypertenziva, činidla znižujúceho cholesterol, diuretika alebo acylpyrínu (kombinovaná liečba) .

Podrobný opis vynálezu

Prekvapivo sa zistilo, že kardiovaskulárnym príhodám, ako sú mŕtvica, kongestívne zlyhávanie srdca, kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, zhoršovanie angíny, zástava srdca alebo revaskularizačné postupy, ako sú transplantačná chirurgia koronárneho arteriálneho bypassu (CABG), PTCA, periférna angioplastická chirurgia, amputácia, karotidálna endarteriektómia a metabolických porúch, ako je diabetes alebo komplikácie diabetu, ako sú prejavy nefropatie, renálna dialýza alebo laserová liečba alebo nová mikroalbuminúria, sa dá predchádzať u širokej populácie vysoko rizikových pacientov bez prejavov dysfunkcie ľavej komory alebo zlyhávania srdca, použitím inhibítora renín-angiotenzínového systému.

Ďalej sa, a veľmi prekvapivo, pozorovala prevencia týchto kardiovaskulárnych príhod u veľmi širokého rozmedzia vysoko rizikových pacientov, užívajúcich naviac inú účinnú terapiu, ako napríklad antihypertenziva (iné ako inhibítory renín-angiotenzínového systému), diuretiká, činidlá znižujúce cholesterol alebo acylpyrín.

Preto predkladaný vynález opisuje nový spôsob prevencie kardiovaskulárnych príhod, zahŕňajúci podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzínového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, prípadne spoločne s iným antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom pacientovi, ktorý takúto liečbu vyžaduje.

Vysoko rizikoví pacienti sú napríklad tí pacienti, ktorí sú v riziku kardiovaskulárnej príhody kvôli evidentnému koronárneho ochorenia srdca, anamnézii tranzitórnych ischemických atakov alebo mŕtvice, alebo anamnézii periférneho vaskulárneho ochorenia. Iná skupina vysoko rizikových pacientov zahŕňa pacientov s diabetom.

Termín „diabetes, ako sa tu používa, .zahŕňa jednak diabetes typu I, ktorý poznáme aj ako diabetes mellitus závislý od inzulínu (IDDM), tak diabetes typu II, známy taktiež ako diabetes mellitus nezávislý od inzulínu(NIDDM).

Termíny „diabetické komplikácie, „komplikácie diabetu, ako sa tu použili, zahŕňajú prejavy nefropatie, potrebu laserovej liečby alebo dialýzy.

Termín „inhibítor renín-angiotenzínového systému (RAS) alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, ako sa tu použil, znamená ľubovoľnú zlúčeninu, ktorá sama o sebe alebo pri podávaní blokuje negatívne účinky angiotenzínu II na cievy, a to buď pomocou zníženia syntézy angiotenzínu II alebo blokovaním jeho účinkov na receptore.

Medzi inhibítory RAS patria inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonisty angiotenzínu II a renínové inhibítory, a ich farmaceutický prijateľné deriváty, čo zahŕňa profarmaká a metabolity.

Termín „inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu („ACE inhibítor) označuje činidlo či zlúčeninu, alebo kombináciu dvoch alebo viacerých činidiel či zlúčenín, ktoré majú schopnosť enzymatickú konverziu formy angiotenzínu blokovať, čiastočne alebo úplne, rýchlu neúčinnej dekapeptidovej I) na vazokonstrikčnú fyziologicky (angiotenzin angiotenzínu tzv. NEP/ACE (angiotenzin inhibitory

II) . Termín „ACE oktapeptidovú formu inhibítor zahŕňa aj ako selektívne alebo neutrálnej endopeptidázy), ktoré majú (NEP) a inhibičný duálne účinné inhibitory inhibičný účinok na neutrálnu endopeptidázu účinok na angiotenzin konvertujúci enzým (ACE).

Príklady ACE inhibítorov vhodných na použitie v rámci predkladaného vynálezu sú napríklad nasledujúce zlúčeniny: AB-103, ancovenin, benazeprilát, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975,. Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroxymithin, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, indolapril, ketometylmočoviny, KRI-1177, KRI-1230, L681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nicotianamin, pentopril, fenacein, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS

86127, RU-44403, S-8308, SA-291, spiraprilát, SQ26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum, P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical C-lll, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilát, kyselina (1-(l-karboxy-6-(4-piperidinyl)hexyl)amino)-1-oxopropyl-oktahydro-lH-indol-2-karboxylová, Bioproject perindoprilát a Servier S-5590,

BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, benazepril, alacepril, ' kaptopril, fosinopril, quinapril, trandolapril, cilazapril, delapril, fosinoprilát, imidapril, ramipril, ramiprilát, saralazin-acetát, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, a spirapril.

enalapril, lis inopril, enalaprilát, perindopril, temocapril, quinaprilát

Skupina ACE inhibítorov veľkého významu zahŕňa alacepril, benazepril, kaptopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, fosinoprilát, imidapril, lisinopril, enalaprilát,

ramipril, ramiprilát, saralazin-acetát, temocapril, trandolapril, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, quinaprilát a spirapril.

Mnohé z týchto ACE inhibítorov sú komerčne dostupné, najmä ACE inhibítory uvedené v tu uvedenej skupine. Napríklad veľmi výhodný ACE inhibítor ramipril (známy z EP 79022) predáva firma Aventis, napr. pod ochrannou známkov Delix® alebo Altace®. Enalapril alebo Enalapril Maleate a Lisinopril predstavujú dva výhodnejšie ACE inhibítory predávané firmou Merck & Co. Enalapril sa predáva pod ochrannou známkou Vasotec . Lisinopril sa predáva pod ochrannou známkou Prinivil .

Príklady predkladaného

NEP/ACE inhibítorov vhodných na použitie v rámci zverej nené vynálezu zahŕňajú NEP/ACE inhibítory v US patentových spisoch č. 5,508,272, 5,362,727,

5,366,973,

5,225,401,

4,722,810,

5,223,516,

5,552,397,

4,749,688,

5,504,080,

5,612,359,

5,525,723, 5,430,145 a 5,679,671 a v európskych patentových prihláškach 0481522, 0534263, 0534396,

0534492 a 0671172.

Výhodné' sú tie NEP/ACE inhibítory, ktoré sú označené ako výhodné v uvedených US patentových spisoch a v európskych patentových prihláškach a zmieňuje sa o nich aj táto prihláška patentu. Obzvlášť výhodným NEP/ACE inhibítorom je omapatrilát (zverejnený v US patentovom spise č. 5,508,272), alebo MDL 100240 (zverejnený v US patentovom spise č. 5,430,145).

Termín „antagonista angiotenzínu II zahŕňa činidlo alebo zlúčeninu, alebo kombináciu dvoch alebo viacerých činidiel alebo zlúčenín, ktoré majú schopnosť blokovať, čiastočne alebo úplne, väzbu angiotenzínu II na angiotenzínové receptory, špecificky na ATi receptor.

Príklady antagonistov angiotenzínu II, vhodných na použitie v rámci predkladaného vynálezu, sú napríklad nasledujúce zlúčeniny: saralazin acetát, candesartan cilexetil, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150340, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, losartan kálium, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, tasosartan, telmisartan, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, isoteolin, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartan, saralazin, Sarmesin, WK-1360, X-6830, ZD-6888, ZD-7155, ŽD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, zolasartan a PD-123319.

Skupina antagonistov angiotenzinu II vysokého významu zahŕňa saralazin acetát, candesartan cilexetil, valsartan, candesartan, losartan-kalium, eprosartan, irbesartan, tasosartan alebo telmisartan.

Príklady renínových inhibítorov, vhodných na použitie v rámci predkladaného vynálezu, sú napríklad nasledujúce zlúčeniny: enalkrein, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U-71038, A 62198, A 64662, A-69729, FK 906 a FK 744.

Rozumie sa, že farmaceutický prijateľné deriváty inhibítorov RAS zahŕňajú fyziologicky tolerovateľné soli inhibítorov

RAS, pričom fyziologicky tolerovateľnými soľami sa rozumejú jednak ich organické, ako aj anorganické soli, ako sa opísali v Remington's Pharmaceuticals Sciences (17. vydanie, str. 1418,

1985). Kvôli fyzikálnej a chemickej stabilite a rozpustnosti sú pre kyselinové skupiny výhodné, medzi inými, sodné, draselné, vápenaté a amónne soli; pre skupiny bázické sú výhodné, medzi inými, soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny benzoovej, kyseliny maleínovej, ;kyseliny fumárovej, kyseliny vínnej a kyseliny p-toluénsulfónovej.

Inhibítory RAS, vhodné na použitie v rámci predkladaného vynálezu, alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, možno použiť u zvierat, výhodne u cicavcov, a najmä u ľudí, ako liečivo tak, ako sú, v zmesi s iným liečivom, alebo vo forme farmaceutických prípravkov.

Predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú, ako účinnú látku, aspoň jeden inhibítor RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, okrem obvyklých farmaceutický neškodných pomocných a prídavných látok, a ich použitia na prevenciu srdcových príhod, a prípravy liečiv na tento účel. Tieto farmaceutické prípravky obvykle obsahujú 0,1 až 99 % hmotn., výhodnejšie 0,5 až 95 % hmotn., inhibítora RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu. Tieto farmaceutické prípravky sa dajú pripraviť známymi spôsobmi. Na tento účel sa inhibítor RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát vnesie, spoločne s jednou alebo viacerými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými pomocnými a/alebo prídavnými látkami, a pokiaľ je to žiaduce, v kombinácii s inou farmaceutický účinnou zlúčeninou, do vhodnej formy na podávanie alebo dávkovacej formy, ktoré sa potom dajú použiť ako liečivá v humánnej medicíne alebo veterinárnej medicíne.

Liečivá, inhibítor RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, sa môžu podávať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo pomocou inhalácie, pričom výhodné podávanie závisí od konkrétnych príznakov ochorenia. Inhibítor RAS a/alebo jeho farmaceutický derivát sa dá podlá predkladaného vynálezu alebo spoločne s farmaceutickými pomocnými veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.

použiť tak, ako je, látkami, jednak vo

Odborník v odbore na základe svojich požadovaný pozná pomocné látky, ktoré sú pre prípravok vhodné. Okrem rozpúšťadiel, čapíkových báz, tabletových pomocných zlúčenín pomocných látok, sa dajú použiť dispergujúce činidlá, emlugátory, odborných poznatkov farmaceutický činidiel tvoriacich gél, látok a ďalších účinných napríklad antioxidanty, odpeňovadlá, činidlá upravujúce vôňu, konzervačné činidlá, alebo farbivá.

solubilizačné činidlá

V prípade orálnej aplikačnej formy sa účinná zlúčenina zmieša s prídavnými látkami, ktoré sú na tento účel vhodné, ako sú pomocné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá, a vložia sa pomocou obvyklých spôsobov do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, poťahované tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Inertnými pomocnými látkami, ktoré sa dajú použiť, sú napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Prípravky môžu byť v podobe jednak suchých, tak aj vlhkých granúl. Použiteľnými olejovými pomocnými látkami alebo rozpúšťadlami sú napríklad rastlinné oleje alebo živočíšne oleje, ako sú slnečnicový olej alebo rybí tuk.

I

Na subkutánne alebo intravenózne podávanie sa účinné zlúčeniny vnesú do roztoku, suspenzie, alebo emulzie, a pokiaľ je to žiaduce, spoločne s látkami zvyčajne vhodnými na tento účel, ako sú solubilizačné činidlá, emulgátory alebo iné pomocné látky. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, ' napr. etanol, propanol, glycerol a ďalej tiež roztoky cukrov, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo alternatívne zmes rôznych spomenutých rozpúšťadiel.

Farmaceutickými prípravkami, ktoré sú vhodné na podávanie vo forme aerosólov alebo spréjov, sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej zlúčeniny vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako sú najmä etanol a voda, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Ak sa to vyžaduje, môže prípravok obsahovať tiež ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, a taktiež hnací plyn. Takéto prípravky zvyčajne obsahujú účinnú látku v koncentráciách, ktoré sa pohybujú približne v rozmedzí od 0,1 do 10, najmä približne od 0,3 do 3 % hmotn..

Dávka účinnej zlúčeniny na podávanie a frekvencia podávania bude závisieť od účinnosti a času trvania účinku použitej zlúčeniny, a ďalej tiež od povahy indikácie a od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakčných vlastností liečeného cicavca.

V priemere denná dávka tvorí u pacienta s hmotnosťou približne 75 kg aspoň 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až približne 20 mg/kg, výhodne 1 mg/kg, vztiahnuté na telesnú hmotnosť.

Inhibítor RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát sa dá použiť na dosiahnutie výhodného liečebného účinku tiež spoločne s ďalšími farmaceutický účinnými zlúčeninami na prevenciu už uvedených syndrómov.

Predkladaný vynález sa ďalej týka kombinovaného produktu, ktorý obsahuje inhibítor renín-angiotenzínového systému, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a ďalšieho antihypertenzíva, činidla znižujúceho cholesterol, diuretika alebo acylpyrínu, na použitie na prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Predkladaný vynález sa ďalej veľmi všeobecne týka kombinácie inhibítora RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu s činidlom znižujúcim cholesterol.

Okrem podávania v podobe pevnej kombinácie sa predkladaný vynález týka tiež spoločného, oddeleného alebo postupného podávania inhibítora RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu s ďalším antihypertenzívom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom.

Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich inhibítor RAS a jeho farmaceutický prijateľný derivát a činidlo znižujúce cholesterol (kombinovaný produkt).

Farmaceutické prostriedky kombinovaného produktu podlá predkladaného vynálezu možno pripraviť napríklad buď pomocou intenzívneho miešania jednotlivých zložiek v podobe prášku, alebo -rozpúšťaním jednotlivých komponentov vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alkohol, a potom odstránením rozpúšťadla.

Hmotnostný pomer inhibítora RAS a/alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu k činidlu znižujúcemu cholesterol sa v týchto nových kombináciách a prostriedkoch pohybuje v rozmedzí od 1:0,01 do 1:100, výhodne od 1:0,1 do 1:10.

Tieto nové kombinácie a prostriedky môžu celkom obsahovať 0,5 až 99,5 % hmotn., najmä 4 až 99 % hmotn., týchto účinných zlúčenín.

Pokiaľ sa používajú podľa predkladaného vynálezu u cicavcov, výhodne u ľudí, pohybujú sa dávky rozličných účinných zložiek napríklad v rozmedzí od 0,001 do 100 mg/kg/deň.

Typicky sa individuálne denné dávky pre tieto kombinácie môžu pohybovať približne od jednej pätiny minimálnych doporučovaných klinických dávok až po maximálne doporučované úrovne pre jednotky, pokiaľ sa podávajú jednotlivo.

Pri kombinovanom podávaní môže byť účinok jednej zložky kombinácie zosilovaný príslušnou druhou zložkou, t.j. účinok a/alebo čas trvania účinku novej kombinácie alebo prostriedku je silnejší alebo dlhšie trvajúci ako účinok a/alebo čas trvania účinku odpovedajúcich jednotlivých zložiek (synergicky účinok). Toto vedie pri kombinovanej liečbe k zníženiu dávky príslušných zložiek kombinácie, v porovnaní s individuálnym podávaním. Preto sú tieto nové kombinácie a prostriedky výhodné tým, že sa dá značne znížiť množstvo podávanej účinnej zlúčeniny, a dajú sa odstrániť alebo veľmi znížiť nežiaduce vedľajšie účinky.

Výhodné kombinované produkty môžu obsahovať ako inhibítory RAS napríklad alacepril, benazepril, kaptopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilát, fosinopril, fosinoprilát, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilát, saralazin-acetát, temokapril, trandolapril, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, quinaprilát alebo spirapril, najvýhodnejšie ramipril, a ako činidlo znižujúce cholesterol lovastatín, pravastatín, simvastatín alebo fluvastatín.

Termín „kombinovaná liečba, ktorý sa použil na definovanie použitia inhibítora RAS spoločne s ďalším antihypertenzivom, činidlom znižujúcim cholesterol, diuretikom alebo acylpyrínom, má zahŕňať podávanie každej látky postupne v režime, ktorý poskytne prospešné účinky kombinácie liečiv, a má zahŕňať aj spoločné podávanie týchto činidiel v podstate súbežne, ako napríklad pomocou orálneho užitia jednotlivej tobolky s pevným pomerom týchto účinných látok alebo užitím viacerých samostatných toboliek pre každú z látok.

Termín „kombinovaná liečba zahŕňa tiež súčasné alebo postupné podávanie intravenóznou, intramuskulárnou alebo inou parenterálnou cestou do tela, čo zahŕňa tiež priamu absorpciu cez slizničné tkanivo, ako pri ceste dutinami. Postupné podávanie tiež zahŕňa kombináciu liečiv, pri ktorej sa dajú jednotlivé prvky podávať v rôznych časoch a/alebo rôznymi cestami, avšak tieto prvky pôsobia na dosiahnutie prospešného účinku spoločne.

Termín „účinné množstvo je určený na vymedzenie množstva každého . z činidiel, na použitie v rámci kombinovanej liečby, pomocou ktorého sa dá dosiahnuť cieľ v podobe prevencie srdečnej príhody, bez toho, aby došlo k nepriaznivým vedľajším účinkom, ktoré sa spájajú s každým z činidiel.

Príklady tried iných antihypertenzív na použitie v kombinovanom produkte, alebo použiteľných v kombinovanej liečbe, sú napríklad blokátory kalciového kanálu (alebo kalciový antagonisty) a beta-blokátory.

Medzi použiteľné beta-blokátory patria timolol, atenolol, metoprolol, propanolol, nadolol a pindololpropanolol.

Medzi použiteľné blokátory kalciového kanálu patrí diltiazem, felodipin, nifedipin, amlodipin, nimodipin, isradipin, nitrendipin a'verapamil.

Medzi použiteľné diuretiká patrí metyclotiazid, hydrochlorotiazid, torasemid, metolazon, furosemid, chlortalidon, N-(5-sulfamoyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)acetamid, triamteren, chlórtiazid, indapamid, bumetanid, amilorid, spironolakton, bendroflumetiazid, benztiazid, cyklotiazid, quinetazon, hydroflumetiazid, polytiazid, trichlórmetiazid a kyselina etakrynová. '

Príkladom použiteľných činidiel znižujúcich cholesterol sú statíny.

Konverzia 3-hydroxy-0-metylglutaryl-koenzýmu A (HMGCoA) na mevalonát je skorým a mieru určujúcim stupňom v metabolickej ceste biosyntézy cholesterolu. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom HMGCoA reduktázou. Statíny inhibujú HMGCoA reduktázu v jej katalytickom účinku na túto konverziu. Preto sú statíny kolektívne velmi účinné činidlá znižujúce cholesterol.

Medzi statíny patria také zlúčeniny ako simvastatín, zverejnený v US 4,444,784, pravastatín, zverejnený v US 4,346,227, cerivastatín, zverejnený v US 5,502,199, mevastatín, zverejnený v US 3,983,140, velostatín, zverejnený v US 4,448,784 a US 4,450,171, fluvastatín, zverejnený v US ^: 4,739,073, compactin, zverejnený v US 4,804,770, lovastatín, zverejnený v US 4,231,938, dalvastatín, zverejnený v EP-A 738510, fuindostatín, zverejnený v EP-A 363934, atrovastatín, zverejnený v US 4,681,893, atrovastatín-kalcium, zverejnený v US 5,273,995 a dihydrocompactin, zverejnený v US 4,450,171, pričom sa tu všetky tieto uvedené dokumenty zahrnuli zmienkou.

Medzi výhodné statíny patrí lovastatín, pravastatín, simvastatín a fluvastatín.

Acylpyrín nevratne inaktivuje doštičkovú cyklooxygenázu pomocou acetylácie tohto enzýmu v účinnom mieste. Okrem zníženia mortality, znižuje acylpyrín tiež počet mŕtvie a infarktov myokardu. Presný mechanizmus tohoto prospešného účinku acylpyrínu nie je známy.

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu rozličných aspektov uskutočnenia predkladaného vynálezu, avšak nie sú v žiadnom prípade určené na akékoľvek obmedzenie rozsahu predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uskutočnila sa rozsiahla klinická štúdia (štúdia HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)) na dôkaz účinku ACE inhibítora ramiprilu, oproti placebu, na zníženie kardiovaskulárnych príhod. Náhodne sa vybralo 9297 vysoko rizikových pacientov (vo veku aspoň 55 rokov, s dokázaným cievnym ochorením alebo diabetom¹ plus s jedným ďalším rizikovým faktorom), bez prejavov nízkej ejekčnej frakcie (EF) alebo zlyhávania srdca (HF) mg/deň) alebo vhodné výsledkom bol prvý infarktu myokardu alebo mŕtvice.

, ktorí placebo výskyt užívali ramipril (2,5 mg až 10 v priemere 5 rokov. Primárnym kardiovaskulárneho (CV) úmrtia,

Monitoring

Štúdia sa ukončila po 4,5 rokoch nezávislým Data and Safety

Board, pretože sa presvedčivo dokázal prospešný účinok.

646 pacientov (relatívne (13,9 %) pacientov užívajúcich ramipril a 816 užívajúcich placebo pocítilo primárny riziko, RR predstavujúce 0,78, 95 výsledok

O. o interval spoľahlivosti predstavujúci

0,70 až 0,86;

p=0,000002).

Pozorovali sa jasné a značné zníženia oddelene u kardiovaskulárnych úmrtí (6,0 % oproti 8,0 predstavujúce

0,75, p=0,0002), infarktu myokardu (9,8 % oproti 12,0 %, RR predstavujúce 0,68, p=0,0002). Sekundárne výsledky, ako sú celková mortalita (10,3 % oproti 12,2 %

RR predstavujúce

0,00035), revaskularizačné postupy (16,0 % predstavujúce 0,85, p=0,0013), zástavy srdca oproti 18,4 %, RR % oproti 1,2 oproti diabetu taktiež predstavujúce 0,63, p=0,03), zlyhávanie

9,4 %, (6,4 % značne novej angíny'

RR predstavujúce oproti 7,7 %, RR znížili. Ďalšie

0,78, p=0,0005) predstavujúce 0,85, výsledky zahŕňali alebo nové zlyhávanie srdca (bez komplikácie p=0,017) sa zhoršovanie ohľadu na hospitalizáciu).

Ramipril značne znižuje mortalitu, výskyt infarktu myokardu, mŕtvice, revaskularizačných postupov a zlyhávania srdca a predchádza komplikáciám diabetu, u širokého rozsahu vysoko rizikových pacientov bez nízkej ejekčnej frakcie alebo zlyhávania srdca.

Protokoly a výsledky sa opísali v nižšie uvedených príkladoch.

faktoriálnom, náhodnom pokuse sa

Príklad 1

Spôsob uskutočnenia štúdie

V dvojitom slepom, 2x2

HOPE hodnotili ramipril a vitamín

9541 pacientov.

V pridruženej štúdii zahŕňajúcej 244 pacientov Sa testovala nízka dávka (2,5 mg/deň) oproti plnej dávke (10 mg/deň) ramiprilu. Primárne výstupy u týchto 244 pacientov sú uvedené v doplnku k tabuľke 3. Preto sa hlavné výsledky uviedli pre 9297 náhodne vybraných pacientov, ktorým sa podávalo 10 mg ramiprilu alebo príslušné placebo. Účinky vitamínu E sú uvedené samostatne. Spôsob uskutočnenia HOPE sa publikoval (Can J. Cardiology 1996; 12 (2); 127-137) , a stručný prehľad sa uvádza ďalej .

Zaraďovanie/vyradovanie pacientov

Vhodní boli muži a ženy, pokiaľ boli vo veku 55 rokov a starší, s predchádzajúcim ochorením koronárnych artérií, mŕtvicou, periférnym cievnym ochorením alebo diabetom plus s aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom (súčasná alebo skoršia hypertenzia, zvýšený celkový cholesterol, nízky HDL cholesterol, terajšie fajčenie cigariet, preukázaná mikroalbuminúria alebo predchádzajúce cievne ochorenie) . Pacienti so zlyhávaním srdca, s nízkou ejekčnou frakciou, pacienti užívajúci ACE inhibítory alebo vitamín E, s nekontrolovanou hypertenziou alebo prejavmi nefropatie, alebo nedávnym infarktom myokardu (< 4 týždne) sa vyradili. V tomto rozsahu jednoduchej štúdie bolo nepraktické merať funkciu ľavej komory srdca u všetkých pacientov (z ktorých žiaden netrpí zlyhávaním srdca alebo sa nepokladá za vyžadujúceho ACE inhibítory) . Namiesto toho sa zhotovili echokardiogramy u všetkých pacientov (n=496) z 3 centier, ktorí sa zahrnuli do pridruženej štúdie. U 2,6 % sa zistila ejekčná frakcia nižšia ako 0,40. Okrem toho sa z kontroly diagramov zistilo, že u 5285 pacientov sa uskutočnil predbežný náhodný výber a hodnotenie ventrikulárnej funkcie. Zistilo sa len 409 (7,7 %) pacientov s nízkou ejekčnou frakciou a žiaden z nich netrpel zlyhávaním srdca. pred náhodným výberom. Uskutočnila sa samostatná analýza pacientov so zistenou normálnou ejekčnou frakciou (n=4876). Po obdržaní písomného súhlasu sa u všetkých vhodných pacientov započalo s cyklom, v priebehu ktorého užívali 2,5 mg ramiprilu jedenkrát za deň počas 7 až 10 dní, nasledované placebom počas 10 až 14 dní. Pacienti, ktorí neboli povoľní (užili < 80 % tabliet), pacienti, u ktorých sa prejavili vedľajšie účinky, u ktorých sa zistili abnormálne hladiny kreatinínu alebo draslíka, alebo ti, ktorí odvolali súhlas, sa vyradili. 9541 bolo zaradených; 9297 sa náhodne vybralo na užívanie ramiprilu v dávke 10 mg/deň alebo vhodného placeba, 244 sa náhodne vybralo na užívanie nízkej dávky (2,5 mg/deň) ramiprilu.

Po náhodnom výbere v dávke 2,5 mg jedenkrát jedenkrát denne jedenkrát denne, náhodne vybrali užívaniu ramiprilu týždňa, potom 5 a následne 10 mg mg sa sa pacienti vystavili denne počas jedného počas ďalších 3 týždňov, alebo užívaniu vhodného placeba. Okrem toho pacienti na užívanie vitamínu E v dávke 400 medzinárodných jednotiek za deň alebo užívanie vhodného placeba. Následné návštevy sa uskutočnili po 1 mesiaci, 6 mesiacoch a potom v šesťmesačných intervaloch. Pri každej návšteve sa zhromažďovali· údaje o prejavoch, spoľahlivosti a vedľajších účinkoch vedúcich k zmene testovanej medikácie. Všetky primárne a sekundárne prejavy sa zdokumentovali do ďalších formulárov a centrálne sa spracovali pomocou štandardizovaných definícií.

Organizácia štúdie:

Pacienti sa získali v priebehu osemnásťmesačného obdobia (december 1993 až jún 1995) z centier v Kanade (129), USA (27), západoeurópskych krajinách (76), Argentíne a Brazílii (30) a

Mexiku (5) . Hodnotiacou komisiou každej z inštitúcii sa schválil protokol. Štúdiu organizovala a koordinovala inštitúcia Canadiari

Cardiovascular Collaboration Project Office pri Preventive

Cardiology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, Mc Master University, Hamilton, Canada. Ďalšie pomocné inštitúcie sídlili v Londýne, Veľká Británia; Sao Paulo, Brazília; a Rosario, Argentína. Zodpovednosť za celú štúdiu prevzala riadiaca komisia (Steering Committee).

Štatistické analýzy:

Pôvodne sa navrhlo, že štúdia bude sledovať účastníkov v priemere počas

3,5 roka. Avšak pred koncom tohto obdobia riadiaca komisia zistila (bez toho, aby poznala akékoľvek výsledky), že by mohlo dôjsť k oneskoreniu, týkajúceho sa prejavenia plných účinkov liečby, a doporučila predĺženie sledovania až na 5 rokov.

Za predpokladu, že početnosť javov, stanovená na základe snahy ošetrujúceho lekára určitým spôsobom liečiť, predstavuje 4 % za rok počas 5 rokov, u 9000 pacientov, mala by schopnosť zistiť 13,5 % zníženie relatívneho rizika predstavovať 90 %, pri použití dvojstranného alfa-testu (0,05). Krivky prežitia sa zhotovili pomocou Kaplan-Meierovej metódy a porovnania uskutočnené použitím log-rank testu. Kvôli faktoriálnemu uskutočneniu sa všetky analýzy rozvrstvili podľa náhodného výberu na pacientov užívajúcich vitamín E a kontrolu. Pridružené analýzy sa uskutočnili pomocou interakčných testov v Coxovom regresnom modele. Tento model sa použil tiež na odhady liečebného účinku, upravené pre akúkoľvek nerovnováhu v kľúčových prognostických faktoroch. Výsledky upravených i neupravených analýz boli prakticky rovnaké, a preto sa uviedli len neupravené odhady.

Priebežné analýzy, sledovanie údajov a skoršie ukončenie:

Vývoj 'všetkých aspektov štúdie sledovala nezávislá inštitúcia Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Naplánovali sa štyri formálne priebežné analýzy. Požadovaná hranica štatistického sledovania pre priaznivé účinky predstavovala prekročenie štyroch štandardných odchýlok, pre prvú polovicu štúdie, a troch štandardných odchýlok v druhej polovici. Pre nepriaznivé účinky predstavovali príslušné hranice tri, respektíve dve štandardné odchýlky. Rozhodnutie, či ukončiť alebo pokračovať v štúdii, nezáviselo od počtu ďalších faktorov, zahŕňajúcich konzistenciu výsledkov naprieč kľúčovými skupinami.

22. marca 1999 nezávislá inštitúcia DSMB doporučila ukončiť štúdiu kvôli zreteľným a trvalým prejavom priaznivého účinku ramiprilu, ktorý stále a zreteľne presahoval hranicu sledovania v dvoch po sebe idúcich sledovaniach (20 % zníženia relatívneho rizika v primárnych výstupoch, s 95 % intervalom spoľahlivosti predstavujúcim 12 až 28 %, Z predstavujúce -4,5; p=0,00001). Výsledky štúdie sa bádateľom zverejnili na dvoch schôdzkach konaných 17. apríla a 24. apríla. Ukončenie pre všetky javy pre hlavnú analýzu sa stanovilo na 15. apríla 1999. S rozborom sledovania sa započalo 19. apríla a plánovalo sa, že sa skompletizuje do 30. júna 1999.

Príklad 2

Charakteristiky pacientov:

Tabuľka 1 ukazuje základnú charakteristiku pacientov na začiatku štúdie. Významné je, že sa do štúdie zaradilo 2480 žien (26,7 %) , 5128 jednotlivcov starších ako 65 rokov (55,2 %), 8160 jednotlivcov s cievnym ochorením (87,8 %), 4355 pacientov s anamnézou hypertenzie (46,8 %) a 3578 jednotlivcov s diabetom (38,5 %) . Toto robí zo štúdie HOPE najrozsiahlejšiu štúdiu pôsobenia ACE inhibitorov u žien, ľudi v pokročilom veku, medzi diabetikmi, ,a štúdiu s významným počtom vysokorizikových hypertonikov.

Tabuľka 1

Základné charakteristiky pacientov na počiatku štúdie HOPE

	Ramipril	Placebo
	n (%)	N (%)

Počet náhodne vybraných	N=4645	N=4652
Priemerný vek	66 (7)	66 (7)
Počet žien	27,5 %	25,8 %
Anamnéza ochorení koronárnych tepien	3691 (79,5)	3784 (81,3)
Infarkt myokardu	2410 (51,9)	2482 (53,4)
< 1 rok	452 (9,7)	445 (9, 6) '
> 1 rok	1985 (42,7)	2070 (44,5)
Stabilná angína pectoris	2538 (54, 6)	2609 (56,1)
Nestabilná angína pectoris	1179 (25,4)	1188 (25,5)
CABG chirurgia	1192 (25,7)	1207 (25,9)
PTCA	853 (18,4)	806 (17,3)
Mŕtvica alebo tranzitórne ischemické ataky	500 (10,8)	513 (11,0)
Periférne cievne ochorenia	1963 (42,3)	2083 (44,3)
Hypertenzia	2212 (47,6)	2143 (46,1)
Diabetes	1808 (38,9)	1770 (38,0)
Známy zvýšený celkový cholesterol	3036 (65,4)	3089 (66,4)
Známy nízky LDL	842 (18,1)	882 (19,0)
Terajšie fajčenie cigariet	645 (13,9)	674 (14,5)
Lieky na začiatku:
Beta-blokátory	1820 (39,2)	1853 (39,8)
Acylpyrín/iné protidoštičkové lieky	3497 (75,3)	3577 (76,9)
Činidlá znižujúce lipidy	1318 (28,4)	1340 (28,8)
Diuretiká	713 (15,3)	706 (15,2)
Blokátory kalciového kanálu	2152 (46,3)	2228 (47,9)
Hypertrofia ľavej komory srdca	378 (8,1)	405 (8,7)
Počet jedincov s hyperalbuminúriou	955 (20,6)	1008 (21,7)
Krvný tlak	139/79	139/79
Tep	69	69
BMI	28	28

CABG

PTCA transplantačná chirurgia koronárneho arteriálneho bypassu perkutánna transluminálna koronárna angioplastika

LDL lipoprotein s nízkou denzitou

BMI Body Mass Index (index telesnej hmotnosti)

Periférne cievne ochorenia zahŕňajú klaudikácie, anamnézu periférneho arteriálneho ochorenia alebo pomer tlaku na členku a na ramene predstavujúci < 0,90.

Príklad 3

Spoľahlivosť

Medzi jedincami zo skupiny užívajúcej ramipril predstavoval podiel užívajúcich testovaný alebo ľubovoľný ACE inhibítor

87.4 % po prvom roku, 85,2 % po dvoch rokoch, 82,2 % po troch rokoch, 75,5 % po štyroch rokoch a. 78,3 % pri poslednej návšteve. 82,9 % užívalo 10 mg ramiprilu po prvom roku, 74,8 po dvoch rokoch, 71,0 % po troch rokoch, 62,8 % po štyroch rokoch a

64.6 % pri poslednej návšteve. Medzi jedincami užívajúcimi placebo predstavoval podiel ľubovoľného ACE inhibítora 3,4 %, 6,0 %, 8,1 %, 10,7 % respektíve 12,7 %. Na konci štúdie užívalo

1.6 % pacientov, ktorým sa podával ramipril, a 1,9 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo, antagonistu pre angiotenzín II. Najbežnejšie dôvody na prerušenie slepého podávania sa uviedli v tabuľke 2. U viacerých pacientov v skupine užívajúcej ramipril sa podávanie ukončilo kvôli kašľu (7,2 % oproti 1,7 %) alebo hypertenzii (1,8 % oproti 1,4 %). Naproti tomu sa slepé podávanie u viacerých pacientov zo skupiny užívajúcej placebo ukončilo kvôli nekontrolovateľnej hypertenzii (0,3 % oproti 0,6 %), alebo kvôli klinickej príhode (1,9 % oproti 2,4 %) . Podiel pacientov, ktorý užívali iný ako testovaný ACE inhibítor kvôli zlyhávaniu srdca, predstavoval 3,3 % v skupine užívajúcej ramipril, a 4,5 % v skupine užívajúcej placebo, kvôli proteinúrii 1,4 %, respektíve 1,6 % a kvôli kontrole hypertenzie

4.4 %, respektíve 6,2 %. Použitie ľubovoľných antagonistov receptora pre angiotenzín II bolo v obidvoch skupinách nízke (1,6 % resp. 1,9 %), avšak dôvody sú podobné ako pri užívaní ACE inhibítorov (zlyhávanie srdca 0,6 % oproti 0,8 %, hypertenzia

4

1,1 % oproti 1,3 %) .

Tabulka 2

Dôvody pre ukončenie slepého podávania

	Ramipril	Placebo
Počet náhodne vybraných	4645	4652
Počet ukončení v lubovolnom čase’	1370 (33,0)	1247 (30,7)
Počet trvalých prerušení’	1207 (29,1)	1087 (26,7)
Dôvody ukončenia
Kaše!	335 (7,2 %)	81 (1,7 %)
Hypotenzia/závrate	82 (1,8 %)	65 (1,4 %)
Angioedém	16 (0,3 %)	12 (0,3 %)
Nekontrolovaná hypertenzia	16 (0,3 %)	30 (0,6%)
Klinické príhody	90 (1,9 %)	113 (2,4 %)
Iný ako testovaný ACE inhibítor	124 (2,7 %)	187 (4,0 %)
Dôvody na použitie ľubovoľného ACE in;	libítora
Zlyhávanie srdca	231 (5,0 %)	320 (6,9 %)
Proteinúria	63 (1,4 %)	73 (1,6 %)
Hypertenzia	205 (4,4 %)	289 (6,2 %)

% živých

Príklad 4

Krvný tlak

Spätný tlak na začiatku štúdie predstavoval v oboch skupinách 139/79.

V priebehu štúdie poklesol na

133/76 v aktívnej skupine a na 137/78 v kontrolnej skupine po j ednom mesiaci, 135/76 a

138/78 po dvoch rokoch a

136/76 a 139/77 na konci štúdie.

Primárne výstupy a celková mortalita (tabulka 3)

Príklad 5

V skupine užívajúcej ramipril bolo 646 pacientov (13,9 %), u ktorých došlo ku kardiovaskulárnemu (CV) úmrtiu, infarktu myokardu (IM) alebo mŕtvici, v porovnaní s 816 pacientami v skupine užívajúcej placebo (relatívne riziko (RR) 0,78, 95 % interval spoľahlivosti (Cl) 0,70-0,86; p=0,0002). Ďalej došlo k značnému zníženiu, oddelene, u kardiovaskulárnej mortality (278 oproti 371, RR 0,75, 95 % Cl 0,64-0,78; p=0,0002), u infarktu myokardu (453 oproti 559, RR 0,80, 95 % Cl 0,71-0,91; p=0,0005) a mŕtvice (255 oproti 225, RR 0,68, 95 % Cl 0,56-0,84; p=0,0001). Výrazne sa znížila aj celková mortalita (476 oproti 567, RR 0,83, 95 % Cl 0,74-0,94; p=0,0035).

Tabuľka 3

Primárne výstupy štúdie HOPE a ich zložky

	Ramipril	Placebo	RR (95 % Cl)	Z	Log-rank P
Počet náhodne vybraných	4645	4652
CV úmrtie, IM, mŕtvica*	646 (13,9 %)	816 (17,5 %)	0,78 (0,70-0,86)	-4,75	0,000002
CV úmrtie	278 (6,0 %)	371 (8,0 %)	0,7 5 (0,64-0,87)	-3,72	0,0002
IM	453 (9,8 %)	559 (12,0 %)	0,8 (0,71-0,91)	-3,49	0,0005
Mŕtvica	155 (3,3 %)	225 (4,8 %)	0, 68 (0,56-0,84)	-3,70	0(0002
Celková mortalita	476 (10,3 %)	567 (12,2 %)	0,38 (0,74-0,94)	-2,92	0,0035

Došlo k ďalším 34/244 príhodám pri nízkej dávke ramiprilu. Zhrnutie týchto príhod vedie k 13,9 % primárnych príhod v skupine užívajúcej ramipril oproti 17,5 % v skupine užívajúcej placebo (RRR 0,78, 95 % Cl 0,70-0,86). U pacientov mohlo dôjsť k viac ako jednej príhode.

Príklad 6

Sekundárne a ďalšie výstupy (tabuľka 4)

Došlo k značnému zníženiu počtu pacientov, ktorí podstúpili revaskularizačné postupy (742 oproti 854, RR 0,85, 95 % Cl 0,77-0,94; p=0,0013) a bol zistený trend znižovania počtu hospitalizácií kvôli zlyhávaniu srdca (150 oproti 176, RR 0,84, 95 % Cl 0,68-1,05; p=0,13). Avšak, nezistil sa žiaden vplyv na počet hospitalizácií kvôli nestabilnej angíne. Taktiež došlo k zníženiu počtu pacientov zo zástavou srdca (37 oproti 58, RR 0,63, p=0,03)., zhoršovaním angíny (1104 oproti 1220, RR 0,88, p=0,003), novým zlyhávaním srdca (343 oproti 435, RR 0,78, p=0,0005), novo diagnostikovaným diabetom (108 oproti 157, RR 0,69, p=0,003), alebo pacientov s prejavmi diabetických komplikácií (319 oproti 378, RR 0,85, p=0,018).

Tabuľka 4

Sekundárne a ďalšie výstupy štúdie HOPE

	Ramipril	Placebo	RR (95 % Cl)	Z	Log-rank P
Počet náhodne vybraných	4645	4652
Sekundárne výstupy
Revaskularizá- cia*	742 (16,0 %)	854 (18,4 %)	0,85 (0,77-0,94)	-3,22	0,0013
Hospitalizácia pre nestabilnú angínu*	564 (12,1 %)	573 (12,3 %)	0,98 (0,87-1,10)	-	nestano- vené
Diabetické komplikácie	298 (6,4 %)	357 (7,7 %)	0,83 (0,71-0,94)	-2,39	0,017
Hospitalizácia kvôli	150	176	0,84	-1,53	0,13

zlyhávaniu srdca*	(3,2 %)	(3,8 %)	(0,68-1,05)
Ďalšie výstupy
Zlyhávanie srdca celkom**	343 (7,4 %)	435 (9,4 %)	0,78 (0,67-0,90)	-3,51	0,0005
Zástavy srdca	37 (0,8 %)	58 (1,2 %)	0, 63 (0,42-0,96)	-2, 19	0,03
Zhoršovanie angíny	1104 (23,8 %)	1220 (26,2 %)	0,88 (0,81-0,96)	-2,98	0,0029
Nová diagnóza diabetu	108 (3,8 %)	157 (5,5 %)	0, 69 (0,54-0,88)	-3,01	0,0026
UA so zmenami ECG i	179 (3,4 %)	185 (4,0 %)	0, 96 (0,78-1,18)	-	nestano- vené

Centrálne posudzované príhody zahŕňa prípady bez ohľadu na hospitalizáciu ⁺ diabetické komplikácie zahŕňajú diabetickú nefropatiu, renálnu dialýzu a laserovú liečbu diabetickej retinopatie

UA nestabilná angína

Príklad 7

Podskupinové analýzy (tabuľka 5)

Priaznivý vplyv na primárne výstupy .sa pacientmi s diabetom a bez diabetu; ženami pozoroval mužmi, aj medzi pacientov s prejavmi vaskulárnych ochorení a bez týchto preη avov, pacientov mladších a starších ako 65 rokov, pacientov s hypertenziou a bez hypertenzie, a pacientov s mikroalbuminúriou a bez nej, na začiatku štúdie. Okrem toho sa pozoroval zreteľný priaznivý účinok medzi oboma skupinami pacientov zahrnutých do štúdie, s ochorenia alebo bez nich , prejavmi koronárneho arteriálneho s infarktom myokardu alebo bez neho, s dokázanou ejekčnou frakciou vyššou alebo rovnou '0,40 (317/2339 oproti 427/2337, RR 0,73, 95 % CI

Vplyv ramiprilu v porovnaní s placebom v rôznych podskupinách

Za povšimnutie stojí konzistencia výsledkov a to, že horná medza % Cl bola vo väčšine prípadov menšia ako 1.

0, 63-0,84, ρ=0, 00002) .

Tabuľka 5

	Počet pacientov	Podiel placeba	Kombinovaný primárny výstup RR (95 %CI)
A) Vopred stanovené podskupiny
CVD+	8160	18,5	0,78 (0,71-0,87)
CVD-	1137	10,1	0,81 (0,56-1,20)
Diabetes+	3578	19, 6	0,76 (0, 65-0,89)
Diabetes-	5719	16,3	0,79 (0,69-0,91)
B) Ďalšie podskupiny
Vek < 65	4169	14,0	0,82 (0,70-0,98)
Vek 65+	5128	20,5	0,75 (0,66-0,85)
Muži	6817	18, 5	0,79 (0,70-0,89)
Ženy	2480	14,7	0,76 (0,61-0,95)
Hypertenzia+ ·	4355	19,0	0,75 (0,65-0,87)
Hypertenzia-	4942	16, 3	0,81 (0,70-0,93)
CAD+	7475	18,4	0,80 (0,71-0,89)
CAD-	1822	13, 9	0,71 (0,54-0,93)
Predchádzajúci MI+	4892	20,7	0,79 (0,69-0, 90)
Predchádzajúci MI-	4405	14,0	0,77 (0,65-0,91)
Mozgové VD+	1013	25,5	0,73 (0,56-0,95)
Mozgové VD-	8284	16, 6	0,79 (0,71-0,88)
PVD+	4046	21, 8	0,74 (0, 64-0,86)
PVD-	5251	14,1	0,84 (0,72-0,98)
MA+	1963	26, 1	0,71 (0,59-0,86)
MA-	7334	15,2	0,82 (0,72-0,92)

CVD kardiovaskulárne ochorenie

CAD	koronárne arteriálne ochorenie
VD	vaskulárne (cievne).ochorenie
PVD	periférne vaskulárne ochorenie
MA	mikroalbuminúria

Príklad 8

Časový priebeh priaznivých účinkov

Zníženie u primárnych výstupov sa zaznamenalo 1 rok po náhodnom výbere (167 oproti 197, RR 0,85, 95 % Cl 0,69-1,04) a štatisticky významným sa stalo po dvoch rokoch (323 oproti 396, RR 0,81, 95 % Cl 0,70-0, 94). Pod podmienkou prežitia až do predchádzajúceho roku, predstavovalo relatívne riziko v druhom roku 0,78, v treťom roku 0,74 a 0,73 v roku štvrtom.

Súhrn výsledkov

Štúdia HOPE presvedčivo dokázala, že ramipril, t.j. ACE inhibítor, má priaznivé účinky u širokého rozmedzia pacientov bez prejavov systolickej dysfunkcie ľavej komory srdca alebo zlyhávania srdca, u ktorých je vysoké riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod. Pozorovali sa zreteľné zníženia v každom z nasledujúcich výstupov, t.j. mortalite, výskyte infarktu myokardu a mŕtvice. Taktiež počet koronárnych revaskularizácií, zástav srdca a objavenia zlyhávania srdca sa zreteľne znížil. Ramipril znižuje taktiež riziko diabetických komplikácií; a objavenie diabetu u nediabetikov.

Priaznivé účinky ACE inhibítorov sa teraz rozšírili

Tieto údaje podstatne rozšírili populáciu, ktorá môže ťažiť z účinkov ACE inhibítorov, a sú doplnením predchádzajúcich štúdií u pacientov s nízkou ejekčnou frakciou alebo zlyhávaním srdca a akútnym infarktom myokardu. Základnou hypotézou štúdie HOPE bolo to, že by inhibícia ACE mohla predchádzať ochoreniam, ktoré súvisia s ischémiou a aterosklerózou, okrem zlyhávania srdca a dysfunkcie ľavej komory. Na zabránenie potencionálnych nedorozumení v interpretácii výsledkov štúdie sa rozsah tejto štúdie po zrelej úvahe obmedzil na pacientov bez zlyhávania srdca a frakciou.

vyradili sa pacienti s dokázanou nízkou ejekčnou Napriek tomu štúdia zahŕňala veľký počet jednotlivcov objavenia niektorého z výstupov súvisiacich siou aterosklerózy a trombotickej vaskulárnej oklúzie.

s progrePreto sa zahrnulo široké rozmedzie pacientov s ľubovoľnými prejavmi ochorenia stabilnej koronárnych artérií (napr. nestabilnej angíny angíny, alebo s predchádzajúcou revaskularizáciou), s predchádzajúcim periférnych ciev mozgovým cievnym ochorením alebo ochorením v anamnéze. Výsledkom toho je, že môžeme demonštrovať hodnotu ACE inhibítora u širokého spektra pacientov s paletou klinických prejavov aterosklerózy, ktorá zvyšuje riziko kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice. Tento postup nie je ani primárnou ani sekundárnou prevenciou, je skôr stratégiou prevencie vysokého rizika, ktorá zahŕňa jednotlivcov s vysokou pravdepodobnosťou budúcej príhody, skôr ako by zahŕňala len pacientov s prítomnosťou špecifického rizikového faktora alebo výskyt špecifickej kardiovaskulárnej príhody. Súčasné výsledky potvrdzujú úspešnosť tohto postupu v identifikácii vysoko rizikovej populácie so značnou mierou kardiovaskulárnych výstupov, ktorá bude pravdepodobne ťažiť z liečby, ktorá predchádza progresii aterosklerózy alebo jej komplikácií. Tieto poznatky spolu s poznatkami z predchádzajúcich štúdií majú veľký klinický význam a naznačujú, o nízkej že by údaj kritériom ejekčnej frakcii alebo zlyhávaní srdca inhibítorov u na dlhodobé používanie ACE mal byť pacientov s vysokým klinickým rizikom kritériám.

Na začiatku z ktorých

1100 vaskulárneho kardiovaskulárnych štúdie bolo 3578 pacientov s diabetom, sa nezistili klinické príznaky kardiokardiovaskulárnych výstupov bolo ochorenia, a ktorých riziko nižšie približne o polovicu.

Napriek tomu bolo pozorované riziko v rámci štúdie v súlade s celkovými priaznivými účinkami, a medzi týmito diabetikmi sa kombinovaný výstup kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu, mŕtvice, zlyhávania srdca, revaskularizácie a diabetických komplikácií značne znížil.

Priaznivé účinky ACE inhibítorov podobné iným preventívnym stratégiám

Hodnota priaznivého účinku ACE inhibítorov je aspoň taká veľká, ako hodnota pozorovaná u iných preukázaných sekundárnych prevencii, ako u beta-blokátorov (Yusuf S. a kol., Prog Cardiovasc Dis 1985; 335-371), acylpyrínu (BMJ 1994; 308(6921): 81-106) a činidiel znižujúcich lipidy (Law M. Lipids and cardiovascular disease, kapitola 13 v: Yusulf S. , Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (edit.), Evidence BAsed Cardiology, London: BMJ Books, 1998, str. 191-205) v priebehu štvorročného liečenia. Vzhľadom na širokú populáciu v rámci štúdie HOPE a v rámci predchádzajúcich štúdii, týkajúcich sa ACE inhibítorov, vzhľadom na jasný dôkaz priaznivých účinkov ACE inhibítorov, pokiaľ sa podávajú ako doplnok k iným účinným terapiám a vzhľadom na vysokú tolerovateľnosť ACE inhibítory hrajú veľmi dôležitú úlohu v prevencii a liečbe kardiovaskulárny ochorení. Relatívne zníženie rizika v prvom roku štúdie bolo približne o 11 %, táto hodnota vzrástla na 22 % (podmienené RRR) v druhom roku, 26 % v treťom roku a 27 % v štvrtom roku. 'Tieto údaje naznačujú veľmi rýchly, nástup priaznivých účinkov s nárastom odchýlky v druhom roku, ktorá sa aspoň udržuje a snáď sa v ďalších rokoch zvyšuje. Toto naznačuje, že priaznivé účinky ACE inhibítorov sú pravdepodobne trvalé a snáď sa počas dlhodobej liečby zvyšujú.

Súbežné podávanie ACE inhibítorov a vyskúšaného liečiva má ďalšie priaznivé účinky

Priaznivé účinky ramiprilu sa pozorovali u pacientov užívajúcich mnohé liečivá, ako sú acylpyrín, beta-blokátory a činidlá znižujúce lipidy, čo naznačilo, že inhibícia ACE poskytuje ďalší spôsob prevencie aterotrombotických komplikácií. Len malá časť zníženia kardiovaskulárnej mortality, výskytu infarktu myokardu a mŕtvice sa dá považovať za výsledok poklesu spätného tlaku, pretože väčšina pacientov na začiatku štúdie nemala vysoký krvný tlak (podlá obvyklých definícií) a rozdiel v poklese spätného tlaku bol velmi malý (-3 mm ortuťového stĺpca systolický/-2 mmHg diastolický). Pokles o 2 mm u diastolického spätného tlaku by mohol vysvetliť približne polovicu znížení výskytu infarktu myokardu (Collins R. a kol., Lancet 1990; 335(8693): 827-868) . Avšak nedávne štúdie, ako napr. Hypertension Optimum Treatment (Hansson L. a kol., Lancet 1998; 351 (9118): 1755-1762) naznačovali, že pre vysoko rizikových pacientov napr. diabetikov, môže byť priaznivé zníženie spätného tlaku až do „normálneho rozmedzia. Okrem toho nedávne reanalýzy štúdie Framingham Heart Study založenej na dvadsaťročných údajoch o spätnom tlaku (Čiarke R. a kol., Am J Epidemiology 1999; 150(4): v tlači) naznačujú, že očakávaná miera priaznivých účinkov zníženia spätného tlaku môže byť podcenená. Napriek týmto úvahám je možné, že doplnkové priame mechanizmy ACE inhibítorov na srdce alebo cievnu sústavu sú dôležité. Tieto mechanizmy zahŕňajú antagonistické pôsobenie na priame účinky angiotenzínu II na vazokonstrikciu, proliferáciu cievnej hladkej svaloviny (Lonn EM a kol., Circulation 1994; 90(4): 2056-2069) a ruptúru plaku (Schieffer B. a kol., Circulation, v tlači); zlepšenie funkcie cievneho endotelu, zníženie hypertrofie ľavej komory srdca a zvýšenie fibrinolýzy (Lonn EM a kol., Circulation 1994; 90 (4): 2056-2069).

Pozoroval sa taktiež objavilo zlyhávanie srdca, hospitalizovaní, a to u systolickej funkcie ľavej pokles počtu pacientov, u ktorých sa alebo boli kvôli zlyhávaniu srdca poškodenia dopĺňajú pacientov bez prejavov komory srdca. Tieto údaje

SOLVD preventívnu štúdiu u frakciou, pacientov s nízkou ejekčnou a štúdiu SAVE (nízka ejekčné frakcia včasné po infarkte

3 myokardu), ktoré ukazujú, že ACE inhibítory predchádzajú objaveniu zlyhania srdca;, a štúdie u pacientov s dokumentovanou nízkou ejekčnou frakciou a zlyhávaním srdca, ktoré naznačujú pokles počtu hospitalizácií kvôli zlyhávaniu srdca. Štúdie HOPE a tieto štúdie naznačujú, že ACE inhibítory sú pravdepodobne hodnotné pre pacientov s vysokým rizikom objavenia .zlyhávania srdca, bez ohľadu na stupeň systolickej dysfunkcie ľavej komory srdca. Jednou z otázok, o ktorých je nutné uvažovať, je miera, ktorou môžu byť výsledky ovplyvnené zahrnutím jednotlivcov s nediagnostikovanou nízkou ejekčnou frakciou. Táto miera je pravdepodobne veľmi nízka, pretože a)rozsiahla pomocná štúdia v troch centrách, zahŕňajúca 468 pacientov ukázala, že len u 2,6 % bola ejekčná frakcia nižšia ako 0,40; b) rozsiahle skúmanie diagramov ukázalo len < 5 pacientov s nízkou ejekčnou frakciou pred náhodným výberom; a c) pozorovali sa zreteľne priaznivé účinky (RR 0,73, 95 % Cl 0,63 až 0,84; p=0, 00002) u podskupiny pacientov (n=4676) s dokumentovanou zachovanou ventrikulárnou funkciou a tiež u pacientov bez predchádzajúceho infarktu myokardu (RR 0,79, 95 % Cl 0,69 až 0,90; p=0,0004).

Možné mechanizmy priaznivých účinkov u diabetu

Pozoroval sa výrazný pokles počtu pacientov, u ktorých sa objavili diabetické komplikácie a počtu pacientov, u ktorých sa diabetes novo diagnostikoval. Tieto účinky mohli byť spôsobené prostredníctvom zlepšenej senzitivity · k inzulínu alebo prostredníctvom zníženia pečeňového cleaŕence inzulínu.· Tieto výsledky sú taktiež v súlade s výsledkami nedávnej štúdie Captopril Prevention Project (Hansson L. a kol., Lancet 1999; 353(9153): 611-616), ktorá naznačila pokles v novo diagnostikovanom diabete u pacientov náhodne vybraných na užívanie kaptoprilu v porovnaní s diuretikom alebo beta-blokátorom, a ďalšia štúdia naznačujúca, že sa u pacientov s diabetom typu II liečených ACE inhibítorom znižuje progres diabetickej nefropatie (Ruggeneti P.' a kol., Lancet 1999; 354 (9176): 359-364).

Bezpečnosť a tolerovatelnosť

ACE inhibitor ramipril pacienti v priebehu štúdie všeobecne dobre znášali. Okrem nárastu počtu pacientov, u ktorých sa podávanie ramiprilu ukončilo kvôli kašľu (rozdiel predstavujúci 5 %), nebol žiaden iný vedľajší účinok signifikantne viac častý. Pozoroval sa malý nesignifikantný nárast počtu pacientov, u ktorých sa podávanie ukončilo kvôli závratom/hypotenzii (0,3 %). Väčšina pacientov (približne 80 %) však užívala ACE inhibitor počas 4,2 rokov trvajúcej štúdie.

Záver

Štúdia HOPE zreteľne dokazuje, že ramipril, t.j. dlho pôsobiaci ACE inhibitor, znižuje mortalitu, výskyt infarktu myokardu, mŕtvie, mieru revaskularizácie, výskyt zástavy srdca, nového zlyhávania srdca a diabetických komplikácií u širokej palety vysoko rizikových pacientov. Liečením tisícky pacientov ACE inhibítormi počas 4 rokov sa predchádza u 160 pacientov objaveniu ľubovoľnej z uvedených príhod.

Obsah všetkých patentov, patentových prihlášok, publikovaných článkov, kníh, referenčných manuálov a anotácií tu citovaných sa tu zahŕňajú zmienkou v celom ich rozsahu, na výstižnejšie opísanie štádia, v ktorom sa odbor, ktorého sa predkladaný vynález týka, nachádza.

V už opísanom sa dajú uskutočniť rozličné zmeny, bez toho aby došlo k odchýleniu od poľa pôsobnosti a náplne vynálezu. Myslí sa, že všetko, čo obsahuje už uvedený opis vynálezu, alebo sa definovalo v pripojených patentových nárokoch, sa má pokladať za ilustratívne a opisné, a nie za obmedzenie rozsahu predkladaného, vynálezu. V súlade s už spomenutým sa môžu vyskytnúť rôzne modifikácie a variácie predkladaného vynálezu. Je preto jasné, že v rozsahu pripojených patentových nárokov možno predkladaný vynález použiť aj iným spôsobom, ako tým, ktorý sa tu konkrétne opísal.

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie inhibítora renín-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, na prípravu lieku na prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

   2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom je kardiovaskulárnou príhodou infarkt myokardu, zhoršovanie angíny alebo zástava srdca. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2 u pacienta so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.
2. 4. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom kardiovaskulárne riziko existuje kvôli prejavujúcemu sa koronárnemu ochoreniu srdca, anamnéze tranzitórnych ischemických záchvatov alebo mŕtvice, alebo anamnéze periférnych vaskulárnych ochorení.
3. 5. Použitie inhibítora renín-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu na prípravu lieku na prevenciu infarktu myokardu, mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia alebo zjavnej nefropatie u diabetických pacientov.
4. 6. Použitie inhibítora renín-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s ďalším antihypertenzívom alebo činidlom znižujúcim cholesterol alebo diuretikom alebo acylpyrínom, na prípravu lieku na prevenciu kardiovaskulárnych príhod, diabetu alebo komplikácií diabetu.'
5. 7. Použitie podlá nároku 6, pri ktorom je kardiovaskulárnou príhodou mŕtvica, kongestívne zlyhávanie srdca, kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, zhoršovanie angíny, zástava srdca alebo revaskularizačné postupy.
6. 8. Použitie podľa nároku 6, pri ktorom je kardiovaskulárnou príhodou kongestívne zlyhávanie srdca u pacienta, ktorý predtým kongestívnym zlyhávaním srdca netrpel.
7. 9. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 8, pri ktorom je inhibítorom renín-angiotenzinového systému inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, antagonista angiotenzínu II alebo farmaceutický prijateľný derivát ktoréhokoľvek z nich.
8. 10. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom sa inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu vyberie zo skupiny zahŕňajúcej omapatrilát, MDL 100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilát, fosinopril, fosinoprilát, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilát, saralazínacetát, temocapril, trandolapril, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, quinaprilát a spirapril alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
9. 11. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom sa antagonista angiotenzínu II vyberie zo skupiny zahŕňajúcej saralazín acetát, candesartan-cilexetil, valsartan, candesartan, losartan kálium, eprosartan, irbesartan, tasosartan alebo telmisartan alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
10. 12. Použitie podľa nárokov 6, 7 alebo 8, pri ktorom je antihypertenzívom blokátor kalciového kanála alebo beta-blokátor.
11. 13. Kombinovaný produkt obsahujúci inhibítor renín-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a činidlo znižujúce cholesterol.
12. 14. Kombinovaný produkt podľa nároku 13, vyznačuj úci sa tým, že inhibítorom renín-angiotenzinového systému je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo jeho farmaceuticky prijateľný derivát a činidlom znižujúcim cholesterol je statín.
13. 15. Kombinovaný produkt podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že sa inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu vyberie zo skupiny zahŕňajúcej omapatrilát, MDL 100240, alacepril, benazepril, captopril, delapril, enalapril, enalaprilát, fosinopril, cilazapril, fosinoprilát, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilát, saralazin acetát, temocapril, trandolapril, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, quinaprilát a spirapril a ich farmaceutický prijateľné deriváty a statin sa vyberie zo skupiny zahŕňajúcej lovastatín, pravastatin, simvastatin a fluvastatin a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
14. 16. Spôsob prevencie kardiovaskulárnych príhod zahŕňajúci podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzínového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi, ktorý takúto prevenciu potrebuje.
15. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárnou príhodou je infarkt myokardu, zhoršovanie angíny alebo zástava srdca.
16. 18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že pacient má zvýšené kardiovaskulárne riziko.
17. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárne riziko existuje kvôli prejavujúcemu sa koronárneho ochorenia srdca, anamnéze tranzitórnych ischemických záchvatov alebo mŕtvice alebo anamnéze periférneho vaskulárneho ochorenia.
18. 20. Spôsob prevencie infarktu myokardu, mŕtvice, kardiovaskulárneho úmrtia alebo zjavnej nefropatie u diabetického pacienta zahŕňajúci podávanie účinného množstva inhibítora renin-angiotenzinového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu uvedenému pacientovi.
19. 21. Spôsob prevencie kardiovaskulárnych príhod, diabetu alebo diabetických komplikácií zahŕňajúci podávanie účinného množstva inhibítora renín-angiotenzínového systému alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spoločne s účinným množstvom ďalšieho antihypertenzíva alebo činidla znižujúceho cholesterol alebo diuretika alebo acylpyrínu, pacientovi, ktorý takúto prevenciu potrebuje.
20. 22. Spôsob podlá nároku 21, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárnou príhodou je mŕtvica, kongestívne zlyhávanie srdca, kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, zhoršovanie angíny, zástava srdca alebo revaskularizačné postupy.
21. 23. Spôsob podlá nároku 21, vyznačujúci sa tým, že kardiovaskulárnou príhodou je kongestívne zlyhávanie srdca u pacienta, ktorý predtým kongestívnym zlyhávaním srdca netrpel.
22. 24. Spôsob podlá nároku 16 až 23, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom renín-angiotenzínového systému je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, antagonista angiotenzínu II alebo farmaceutický prijateľný derivát ktoréhokoľvek z nich.
23. 25.

    Spôsob podľa nároku 24, vyznaču úci sa tým, že sa inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu vyberie zo skupiny zahŕňajúcej omapatrilát,

    MDL 100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilát, fosinopril, fosinoprilát, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilát, saralazín acetát, temocapril, trandolapril, trandolaprilát, ceranapril, moexipril, quinaprilát ä spirapril alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
24. 26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa antagonista angiotenzínu II vyberie zo skupiny zahŕňajúcej saralazin acetát, candesartan cilexetil, valsartan, candesartan, losartan kálium, eprosartan, irbesartan, tasosartan alebo telmisartan alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
25. 27. Spôsob podľa nárokov 21, 22 alebo 23, vyznačuj úci sa t ý m , že antihypertenzívom je blokátor kalciového kanálu