DE69915084T2

DE69915084T2 - Methode zur vermeidung oder verzögerung von katheterbedingter gefässrückbildung

Info

Publication number: DE69915084T2
Application number: DE69915084T
Authority: DE
Inventors: Michael Donald BLACK
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: AP1708A; JP2002525321A; BR9914098A; DK1117392T3; NO20011615L; YU23901A; ID30255A; UA73292C2; DE69915084D1; SK4122001A3; EE200100199A; EA200100370A1; NO20011615D0; SI1117392T1; ES2214872T3; EP1117392A1; AP2001002112A0; KR20010079955A; HUP0103648A2; IL141953A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Auf Kathetern basierende Revaskularisationsverfahren (wie die percutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA], Atherektomie, Stents und Laserablation) beabsichtigen, Patienten mit sympotmatischer (Angina Pectoris) koronarer Arterienerkrankung (CAD) eine schnelle und anhaltende Linderung ihrer Leiden zu bieten. Die Wirksamkeit von PTCA, dem meist verbreiteten dieser Verfahren, bei der Linderung von Angina und der Erhöhung von Belastungsgrenzen ist wohl bekannt. Diese Methode ist jedoch infolge des Risikos von akuten Komplikationen, die bei diesem Verfahren auftreten können, wie z. B. Tod, ein nicht tödlicher Myocardinfarkt (Mn, oder die Notwendigkeit einer koronaren Arterienbypassnottransplantation (CABG), beschränkt. Weiters weist die PTCA technische Beschränkungen auf, die von der Lage der Stenose abhängig sind, und sie besitzt eine Restenoserate von bis zu 40%. PTCA und ähnliche Techniken sind am erfolgreichsten, wenn sie kurze, begrenzte Abschnitte des koronaren Arteriensystems erweitern. Stenosen länger als 2 cm sind mit einer reduzierten Erfolgsrate verbunden. Um die mit der PTCA verbundenen Probleme zu umgehen, wurden andere Rekanalisationsmethoden erprobt, aber diese Methoden sind mit ähnlichen Restenoseraten und zusätzlich mit deren eigenen inhärenten Nachteilen behaftet. Zur Zeit ist keine effektive Behandlung von Restenose bekannt.
Entscheidend ist, daß Rekanalisationsverfahren die eigentliche Erkrankung, die die koronare Arterienstenose, nämlich durch die Bildung von atherosklerotischem Belag verursacht, nicht beeinflussen. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen, denen zufolge eine lipidsenkende Therapie den Krankheitsverlauf beeinflussen kann. Der erste von diesen gründet auf der Erkenntnis mehrerer Studien, daß durch eine Veningerung des Lipidproteins niedriger Dichte, Cholesterin (LDL-C), der Krankheitsverlauf der Arteriosklerose verlangsamt oder sogar ein Rückgang der bereits existierenden Beläge bewirkt werden kann. Die durch den Belagsrückgang bewirkte, geringe Vergrößerung des Lumen-Bereiches ist nicht ausreichend, um die damit einhergehende, substantielle Verringerung der koronaren ischämischen Ereignisse zu erklären.
Eine zweite Hypothese besagt, daß durch die lipidsenkende Therapie weiche fetthaltige Beläge mehr faserförmig werden und dadurch das Risiko einer plötzlichen Ruptur verringert wird. Es wurde beobachtet, daß ein Großteil der klinischen Ereignisse von kleineren und mittleren Läsionen (< 70% Stenose) verursacht wird, die abrupt zu ernsten Verstopfungen fortschreiten. Histologische Untersuchungen lassen vermuten, daß ein großer Lipid-Pool und üppig lipidbeladene, schaumartige Zellen in der gefaserten Kappe des Ateroms, es dazu prädisponieren, zu reißen gefolgt von Belagszersetzung. Experimentelle und mechanische Studien haben gezeigt, daß eine lipidsenkende Therapie die Anzahl der lipidbeladenen intimalen Makrophagen verringert und in einem frühen Stadium des Rückbildungsprozesses flüssiges Cholesterylester zu kristallinem Cholesterin-Monohydrat hydrolysiert. Das kann die Steifheit des Lipid-Komplexes vergrößern. Eine lipidsenkende Therapie verringert schließlich beides, den Cholesterylester-Propf und Cholesterin-Monohydrat Ablagerungen. Aus diesem Grund kann eine lipidsenkende Therapie eine Stabilisierung der Läsionen bewirken, zusätzlich zur Verringerung ihrer Größe. Jedoch bleibt die Korrelation zwischen der Lipid-Steifheit und der Reduzierung von kardialen Ereignissen weiterhin eine Spekulation.
Eine dritte Theorie besagt, daß eine Verringerung des Plasma-Cholesterins eine Besserung der endothelialen Dysfunktion zur Folge hat. Sowohl an Menschen, als auch an Tieren durchgeführte Studien haben gezeigt, daß CAD und/oder Hypercholesterinämie die koronare arterielle Vasodilation, die vom Endothelium vermittelt wird, beeinträchtigt. Studien an Tieren zeigten, daß eine endothelium-abhängige Erweiterung der Blutgefäße nach einer Cholesterinsenkung gefördert wird. Eine Studie von Gould, et al, an 15 Patienten läßt vermuten, daß eine intensive Cholesterinsenkung über einen Zeitraum von 90 Tagen die myokardiale Perfusions-Kapazität bei Patienten mit CAD vergrößert, wie mit Positronemissionstomographie (PET) nach intravenöser Verabreichung von Dipyridamol nachgewiesen wurde, höchst wahrscheinlich über eine Verbesserung der endothelialen Funktion.
Letztlich kann eine Anzahl von hämorrheologischen Faktoren (z. B. Fibrinogen, Faktor VII, Plasma-Viskosität, Hämatokrit, Gerinnung roter Blutkörperchen und die Gesamtzahl der weißen Zellen) sowohl zu akuten thrombotischen Ereignissen als auch zur Entwicklung von Atherosklerose beitragen. Es hat sich gezeigt, daß eine lipidsenkende Therapie die ganze Blut-Viskosität, die Plasma-Viskosität und die Gerinnung roter Blutkörperchen erhöht.
Abgesehen vom gegenwärtigem Mechanismus haben viele klinische Versuche gezeigt, daß eine Korrelation zwischen der Lipidsenkung und verbesserten Herzfunktionen besteht. Eine kürzlich veröffentlichte Studie, die skandinavische Simvastatin Survival Study, konnte ebenfalls zeigen, daß eine Lipidsenkung in einer hyperlipämischen Bevölkerung zu einer 42%-igen Reduktion der kardialen Mortalität und zu mehr als einer 30%igen Reduktion der Gesamtsterblichkeit führt.
Obwohl die Hypercholesterinämie eine der wichtigsten Risikofaktoren für CAD ist, hat keine Studie die langfristigen Folgen einer dramatischen Lipidsenkung mit der Rekanalisation der koronaren Arterien verglichen. Eine Studie, die eine alternative Methode einer medizinischen Behandlung mit der Chirurgie verglichen hat, war die Angioplasty Compared to Medicine (ACME) Study. Die ACME-Studie verglich die Ergebnisse der PTCA mit der medizinischen Therapie der Angina (antianginale Medikation) und der Belastungsgrenze bei Patienten mit Einzelgefäß-CAD. Obwohl die PTCA eine schnellere und umfassendere Erleichterung bei Angina bietet als medizinische Therapie und auch mit einer besseren Performance beim Belastungtest verbunden ist, weist die mit PTCA behandelte Patientengruppe ein häufigeres Auftreten von kardialen Ereignissen und wiederholten Revaskularisationen auf.
Obwohl die PTCA manchmal bei asymptomatischen Patienten oder bei solchen mit nur schwachen Symptomen von Angina Pectoris trotz eines positiven Belastungstests verwendet wird, ist es bestreitbar, ob die PTCA oder ähnliche Eingriffe bei dieser Patientenpopulation indiziert sind.
Ich habe nun im Rahmen einer open-label, zufallsverteilten und multizentrischen Studie an asymptomatischen oder schwach bis mittel symptomatischen Patienten mit LDL-C ≥ 130 mg/dL ermittelt, daß sich eine dramatische Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei einer dramatischen Lipidsenkung durch Atorvastatin im Vergleich zu Rekanalisationsverfahren einstellt. Eine dramatische Lipidsenkung durch Atorvastatin verzögert erheblich oder vermeidet sogar die Notwendigkeit für eine Rekanalisation bei diesen Patienten.
Atorvastatin ist ein HMG-CoA Reduktase-Hemmstoff, der gegenwärtig als Lipitor^® vermarktet wird. Er ist ein Mitglied der „Statin"-Gruppe organischer Verbindungen. Vorklinische und klinische Studien haben gezeigt, daß Atorvastatin das gesamte Plasma-Cholesterin, LDL-C, das Lipoprotein sehr niedriger Dichte, Cholesterin (VLDL-C), und Triglyceride (TG) verringert. Darüber hinaus ging aus klinischen Studien hervor, daß Atorvastatin mehrere mögliche Vorteile gegenüber den zur Zeit vermarkteten Statin-Redulctase-Hemmstoffen aufweist, wie z. B. erhöhte LDL-C und TG Senkung. Diese Faktoren können mögliche Effekte auf kardiale Ergebnisse erweitern.
In einer 6-wöchigen, placebokontrollierten, dosisvariierenden Studie an 70 hypercholesterinämischen Patienten reduzierten Atorvastatin Dosen von 2,5 bis 80 mg/Tag das LDL-C um 25% bis 61%, reduzierten erheblich das gesamte Cholesterin und Apolipoprotein B (apo B) und reduzierten den TG-Spiegel um bis zu 32%. Es wurden keine signi fikanten Änderungen des Lipoproteins hoher Dichte, Cholesterin (HDL-C), des Apolipoproteins AI (apo AI) oder Lp(a) und keine negativen, arzneimittelbedingten, ernsten Ereignisse berichtet. Andere Phasen 2 und 3 der klinischen Studien an über 400 Versuchspersonen und Patienten bestätigen diese Resultate. Die bei den Patienten am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Kopfweh, Infektionen (meist Verkühlungen), Verstopfung und Rückenschmerzen.
Wenngleich bislang noch nicht am Menschen selbst studiert, zeigt eine Studie an Hasen, daß Atorvastatin letztlich einen starken Einfluß auf atherosklerotische Läsionen besitzt wie andere Reduktase-Hemmstoffe. Die Behandlung von mit Cholesterin genährten neuseeländischen weißen Hasen mit gleichermaßen wirksamen Dosen von verschiedenen HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffen während der Dauer von 8 Wochen resultierte in spezifischen Änderungen der Größe der Läsionen, des Monozyt-Makrophagen Bereiches, und der relativen Zellzusammensetzung der atherosklerotischen Läsionen. Atorvastatin verkleinerte die Größe der ilial-femoralen Läsionen um ungefähr 68%, reduzierte erheblich die extrazelluläre Matrix und den Bereich der glatten Muskelzellen um 63% und verringerte den Prozentsatz der wahrnehmbaren thorakalen aortischen Läsionen, verglichen mittels Verlaufskontrollen. Atorvastatin bewirkt diese Effekte in einem größeren Ausmaß als die anderen ausgewerteten Statin-Reduktase-Hemmstoffe.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines cholesterinsenkenden Wirkstoffes, um eine auf Kathetern basierende Revaskularisation bei Patienten, die an einer koronaren Arterienerkrankung leiden und eine solche Behandlung benötigen, zu verhindern oder hinauszuschieben, wobei der besagte cholesterinsenkende Wirkstoff in einer Menge verabreicht werden muß, die eine dramatische Lipidsenkung bewirkt. Dabei wird ein cholesterinsenkender Wirkstoff, der aus der Statin-Klasse der HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe gewählt wird, z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin und Mevastatin, verabreicht. Andere zu verabreichende cholesterinsenkende Wirkstoffe umfassen jene, die aus der Klasse der Fibrate gewählt sind, z. B. Gemfibrozil, Ciprofibrat und Bezafibrat. In einer anderen Ausgestaltung wird ein Carboxyalkyl Ether als cholesterinsenkender Wirkstoff verwendet, um erfindungsgemäß das LDL-Cholesterin dramatisch zu vermindern und da bei die Notwendigkeit für eine auf Kathetern basierende Revaskularisation bei an koronarer Arterienerkrankung leidenden Patienten zu vermeiden bzw. hinauszuschieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen sind solche, die bei Tieren eine Senkung des Choleresterins (LDL) bewirken. Typisch für die allgemein gebräuchlichen cholesterinsenkenden Wirkstoffe sind die Fibrate, die HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe, d. h., die Statine und eine neue Gruppe von Verbindungen, bekannt als Carboxyalkyl Ether. Die cholesterinsenkenden Wirkstoffe werden in einer Dosis und Häufigkeit verabreicht, die eine dramatische Senkung des LDL-Cholesterinspiegels bewirken. Der Ausdruck „dramatische Senkung des LDL-Cholesterinspiegels" meint die Reduktion des Serums LDL-Cholesterin um mindestens 40% und vorzugsweise um bis zu 50% oder mehr vom Beginn der Behandlung weg. Dieser LDL-Cholesterinspiegel entspricht üblicherweise einer LDL Serumkonzentration von 100 mg/dL oder weniger, vorzugsweise 80 mg/dL und sogar niedriger, 70 mg/dL, oder weniger. Um eine dramatische Senkung des Cholesterins zu erreichen, wird der cholesterinsenkende Wirkstoff üblicherweise in einer Dosis verabreicht, die ausreichend ist, um eine Senkung von LDL-C unter etwa 100 mg/dL zu erzielen. Beispielsweise beträgt für einen Erwachsenen normalen Gewichts von ungefähr 70 kg die typische Dosis von Atorvastatin, die zur Erreichung einer dramatischen Cholesterinsenkung verwendet wird, etwa 50 bis 150 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 80 mg pro Tag. Andere cholesterinsenkende Wirkstoffe können in ähnlichen Dosen verabreicht werden, um eine dramatische Cholesterinsenkung zu bewirken, und in manchen Fällen können die Wirkstoffe in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, um erfindungsgemäß eine solche dramatische Cholesterinsenkung zu erreichen.
Zahlreiche cholesterinsenkende Wirkstoffe sind bekannt und können dazu verwendet werden, eine dramatische Cholesterinsenkung gemäß der Methode dieser Erfindung zu verursachen. Typische Wirkstoffe, die im Rahmen der Methode dieser Erfindung verwendet werden, beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf Fibrate (z. B. Clofibrate, Gemfibrozil, Fenofibrate, Ciprofibrate und Bezafibrate), Niacin, Carboxyalkyl Ether, Thiazolinedion, eicosapentaenoic Säure (EPA) und EPA enthaltende Zusammensetzungen (z. B. Max EPA, Super(EPA).
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Thiazolinedione umfassen z. B. Darglitazon, Pioglitazon, BRL49653 (Rosiglitazon) und Troglitazon.
Die in der Erfindung verwendeten Carboxyalkyl Ether sind im U.S. Patent Nr. 5,648,387 beschrieben. Im Speziellen besitzen solche Verbindungen die Struktur der Formel
wobei n und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 2 bis 9 sind;
R₁, R₂, R₃ und R₄ sind unabhängig voneinander C₁-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, können einen carbozyklischen Ring vervollständigen, der 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
Y₁ und Y₂ sind unabhängig voneinander COOH, CHO, Tetrazol und COOR₅, wobei R₅ ein C₁-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl ist;
und wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen mit einer oder zwei Gruppen, gewählt aus Halo, Hydroxy, C₁-C₆ alkoxy oder Phenyl, substituiert werden können.
Bevorzugte Carboxyalkyl Ether für die Verwendung in der Erfindung besitzen die obige Formel, wobei n und m gleich sind und R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Alkyl ist.
Weiters bevorzugte Carboxyalkyl Ether sind solche, in denen Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander COOH oder COOR₅ sind, wobei R₅ ein Alkyl ist.
Die meist bevorzugten Carboxyalkyl Ether für die Verwendung in der Erfindung besitzen die Formel
wobei n und m jeweils ganze Zahlen 2, 3, 4 oder 5, Idealerweise 4 oder 5 sind.
Ein speziell bevorzugter Carboxyalkyl Ether für die Verwendung in der Erfindung besitzt die Formel
Die Fähigkeit cholesterinsenkender Wirkstoffe, eine dramatische Senkung von LDL-Cholesterin zu bewirken und dabei die Notwendigkeit einer auf Kathetern basierenden Revaskularisation bei Patienten, bei denen eine koronare Arterienerkrankung diagnostiziert wurde, zu vermeiden oder hinauszuschieben, wurde in klinischen Versuchsstudien bestätigt. Die folgenden detaillierten Beispiele werden in einer erläuternden Weise dargestellt, um die bemerkenswerte Fähigkeit von dramatisch cholesterinsenkenden Wirkstoffen zu illustrieren, erfindungsgemäß die Notwendigkeit einer auf Kathetern basierenden Revaskularisation zu vermeiden oder hinauszuschieben.
BEISPIEL 1
Atorvastatin wurde in einer multizentrischen, open-label, klinischen Versuchsstudie, die 341 Patienten umfaßte, ausgewertet. Dieser Versuch hat den Zweck, zu bestimmen, ob eine dramatische Lipidsenkung mit einem cholesterinsenkenden Wirkstoff eine bemerkenswerte Verzögerung oder sogar eine Umgehung der Notwendigkeit einer auf Kathetern basierenden Revaskularisation bei Patienten mit der Diagnose koronale Arterienerkrankung bewirken kann.
ZIEL(E) DER STUDIE
Das Ziel dieser Studie besteht darin, den klinischen Verlauf einer dramatischen Lipidsenkung mit Atorvastatin mit einer Revaskulatisationsbehandlung (AVERT), gefolgt von gewöhnlicher Nachbehandlung, bei asymptomatischen oder schwach bis mittel symptomatischen Patienten mit CAD und LDL-C ≥ 130 mg/dL, die für ein Rekanalisationsverfahren in Frage kommen, zu vergleichen. Dies wird durch die Ausweitung kardiovaskulärer Ergebnisse, der Gesamtsterblichkeit, der Lebensqualität, der ökonomischen Beurteilung der Ergebnisse und der Sicherheitsmaßnahmen erreicht.
ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIE
Dies ist eine 18-monatige, open-label, zufallsverteilte, multizentrische Studie an 341 Patienten mit erhöhtem LDL-C (≥ 130 mg/dL, egal ob sie nun lipidsenkende Medikation erhalten oder nicht), die sich einer Angiographie unterzogen haben. Die für diese Studie qualifizierten Patienten, sind solche, deren Angiogramm anzeigt, daß sie für ein Relcanalisationsverfahren in Frage kommen und die eine asymptomatische oder schwach bis mittel symptomatische CAD (bezüglich der Angina Pectoris Symptome mit oder ohne antianginaler Therapie) aufweisen. Die Patienten müssen der Klasse 1 oder 2, bezüglich der Klassifikation der Angina-Symptome der Canadian Cardiovascular Society, angehören und müssen fähig sein, volle 4 Minuten eines Bruce protocol treadmill Tests oder einen 20-W/min Fahrradversuchstest auf dem Rücken liegend zu absolvieren. Qualifizierte Patienten werden nach dem Zufallspririzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: Gruppe 1 erhält Atorvastatin 80 mg QD und Gruppe 2 wird einem Rekanalisationsverfahren mit folgender Nachbehandlung unterzogen.
POPULATION DER STUDIE
Quelle und Anzahl der Patienten
Quelle: Patienten werden aus der Population der Patienten rekrutiert, die sich gerade oder dabei sind, sich einer Angiograhie zu unterziehen und bei denen ein Rekanalisationsverfahren empfohlen wird.
Anzahl der Patienten: 341 (163 Patienten erhalten Atorvastatin, 178 werden einer Revaskularisation unterzogen)
Auswahlkriterien für Patienten
Aufnahmekriterien

– Männer oder Frauen. Gebärfähige Frauen können aufgenommen werden, müssen aber planen, während des Verlaufs dieser Studie nicht schwanger zu werden und müssen eine Methode der Geburtenkontrolle praktizieren, die vom Prüfer als geeignet betrachtet wird. Wenn die Methode auf hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln für länger als 3 Monate beruht, was gewährleistet, daß die Therapie während der ganzen Studie konstant bleibt, darf die Patientin teilnehmen. Wenn eine Patientin schwanger wird oder während der Studie zu stillen beginnt und Atorvastatin erhält, muß sie sofort ausgeschlossen werden;
– Patienten bei denen ein mit regulatorischen Wirkstoffen erprobtes Rekanalisationsverfahren empfohlen wird;
– Patienten mit ≥ 1 größerem koronaren Gefäß, das niemals einer Intervention mit ≥ 50 % Stenose ausgesetzt war;
– Patienten mit LDL-C ≥ 130 mg/dL (≥ 3,4 mmol/L) wie mit der Friedewald-Formel berechnet;
– Patienten ist es erlaubt, zur selben Zeit lipidsenkende Medikation zu nehmen, während der LDL-C bestimmt wird;
– Patienten mit einem Serum TG ≤ 400 mg/dL (≤ 4,5 mmol/L);
– Patienten, die einen 4-minütigen Bruce protocol treadmill Test oder einen 20-W/min Fahrradtest auf dem Rücken liegend bestehen, ohne daß ein Nachweis von Ischämie (ST Segment-Depression von ≥ 2 mm) erbracht werden kann; und,
– Patienten mit asymptomatischer oder schwach bis mittel symptomatischer CAD (Klasse I oder II bezüglich der Klassifikation des Anginagrades der Canadian Cardiovaskular Society (CCS)).

Ausschließungskriterien

– Patienten unter 18 bzw. über 80 Jahre;
– Stillende oder schwangere Frauen;
– Patienten mit linker Hauptstammstenose oder 3-Gefäßerkrankung (definiert als das Vorhandensein von ≥ 50% Stenose in allen 3 größeren koronaren Arterien);
– Patienten mit instabiler Angina oder Patienten, die nach leichter Belastung Angina aufweisen;
– Patienten, denen empfohlen wird, sich einer direkt unmittelbaren Angioplastie zu unterziehen, um einem akuten MI zu entgehen;
– Patienten, die im Laufe der vergangenen 28 Tage einen MI erlitten haben;
– Patienten mit einer bekannten Auswurffraktion < 40%;
– Patienten mit CHF der NYHA Klasse III oder IV;
– Patienten, die einer CABG unterzogen wurden, sofern eine augenblickliche Rekanalisation für ein natürliches Gefäß empfohlen wird und ein aktuelles Angiogramm zeigt, daß Bypass-Transplantationen vorhanden sind;
– Patienten, bei denen aufgrund des aktuellen Angiogramms ein CABG empfohlen wird;
– Patienten, die im Lauf der letzten 6 Monate einem Rekanalisationsverfahen unterzogen wurden;
– Patienten, die im Durchschnitt mehr als 21 alkoholische Getränke pro Woche konsumieren (ungefähr 277 g reiner Alkohol);
– Patienten mit einer signifikanten Funktionsstörung der Niere, einem aktiven Leberleiden, oder einer Funktionsstörung der Leber, SGOT (AST) oder SGPT (ALT) > 2 × die Obergrenze des normalen (ULN) Bereiches;
– Patienten mit CPK Spiegeln > 3 × ULN oder mit einer unerklärlichen Erhöhung von CPK;
– Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert als ein diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg, der durch das Verschwinden aller Geräusche (Korotkoff-Phase V) nach ruhigem Sitzen für zumindest 3 Minuten identifiziert werden kann, egal ob sie gleichzeitig antihypertonische Medikation nehmen oder nicht;
– Patienten, die als Teilnehmer der Studie unzuverlässig sein könnten, basierend auf dem Wissen des Prüfers über den Patienten, als auch solche, die Alkoholmißbrauch betreiben;
– Patienten, die gleichzeitig an einer anderen Studie teilnehmen oder innerhalb einer 30-tägigen Phase vor der Selektion für die gegenwärtige Studie an einer anderen Studie teilnahmen;
– Patienten, die auf HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe hypersensibel reagieren;
– Patienten mit anderen signifikanten Anomalien, bei denen der Prüfer das Gefühl hat, daß sie die Sicherheit des Patienten oder die erfolgreiche Teilnahme an der Studie betreffen könnten.

Verbotene Medikation oder Sicherheitsmaßnahmen
Folgende Medikationen sind während dieser Studie in Gruppe 1 (Atorvastatin-Therapie) nicht erlaubt:

– Lipidregulierende Medikamente: Niacin, Probucol, Meamucil^® (> 2 Eßlöffel pro Tag), Fibrate und Derivate, andere HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe oder Tran;
– Immunosuppressive Wirkstoffe; und,
– Medikamente, von denen bekannt ist, daß sie in Kombination mit HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffen (z. B. Cyclosporin, Erythromycin, Gemfibrozil oder Niacin) mit Rhabdomyolyse in Verbindung gesetzt werden können.

Es gibt keine Einschränkungen für die Medikation der Patienten aus der Gruppe 2 dieser Studie (Rekanalisationsverfahren, gefolgt von einer Nachbehandlung).
Dosierung und System irgend einer chronischen, gleichzeitig erlaubten Medikation müssen während der ganzen Studie entsprechend gehandhabt werden.
Patienten der Gruppe 1, die während des Ausleseverfahrens eine lipidsenkende Medikation erhielten, müssen eine solche Medikation zum Zeitpunkt der Zufallsverteilung auf die beiden Gruppen unterbrechen und an Stelle dessen Atorvastatin einnehmen. Patienten der Gruppe 2, die während des Ausleseverfahrens eine lipidsenkende Medikation erhielten, können mit dieser Medikation fortsetzen, falls gewünscht.
Die gelegentliche Verwendung von Antaciden ist erlaubt.
Eine intensive antianginale Therapie wird Patienten beider Behandlungsgruppen dringendst empfohlen.
AUFBAU UND METHODIK DER STUDIE
Aufbau der Studie
Dies ist eine 18-monatige, open-label, zufallsverteilte, Parallelgruppenstudie, die eine dramatische Lipidsenkung durch Atorvastatin (80 mg QD) mit einem Rekanalisationsverfahren mit folgender Nachbehandlung vergleicht. Die Studie wird an Patienten mit LDL-C ≥ 130 mg/dL und TG ≤ 400 mg/dL durchführt, die eine asymptomatische oder schwache bis gemäßigte CAD (mit oder ohne antianginaler Therapie) aufweisen und bei denen ein Rekanalisationsverfahren empfohlen wird. „Normale Behandlung" repräsentiert eine hetereogene Mischung von Therapien, die die Verwendung eines Kalziumkanalblok kers oder eine lipidsenkende Therapie (umfassend eine Diät, Verhaltensänderung oder antihyperlipidemische Medikation) umfassen kann. Patienten, die einer Angiographie unterzogen wurden oder sich einer Angiographie unterziehen werden, werden für die auf den Ergebnissen des Angiogramms und anderer Aufnahmekriterien beruhenden Studie in Betracht gezogen. Die Studie wird in der Weise durchgeführt, daß an allen Studienplätzen ein gemeinsames Protokoll verwendet wird. Die Leiter der Studie und die Patienten werden nicht zur Behandlungsgruppe ausgeblendet, aber zu Lipidmessungen während der ganzen Studie.
Ablauf der Studie
Der Ablauf der Visiten für diese Studie und die durchzuführenden Prozeduren werden bei jeder Visite genauestens überwacht. Jedoch kann ein Patient aus Gründen der Sicherheit jederzeit empfangen werden. Es dürfen zwischen der Auslesevisite (Visite S1) und der ersten Visite der Behandlungsphase (Visite T1) nicht mehr als 6 Wochen liegen, und nicht mehr als 8 Wochen zwischen dem Angiogramm und dem ursprünglichen Rekanalisationsverfahren für Patienten der Gruppe 2. Der ganze Laborablauf, wie klinische Labormessungen sowie Lipoprotein- und Apolipoprotein-Bestimmungen, die für das Maß der Wirksamkeit verwendet werden, werden in einem zentralen Labor durchgeführt. Ein Teil der Probe, der bei der Auslesevisite eingeholt wurde, kann zum Zwecke einer schnellen Untersuchung in ein lokales Labor geschickt werden, um die Eignung eines Patienten zu bestimmen. Der Rest der Proben wird in ein zentrales Labor geschickt (aufgeteilte Proben).
Die Zeitpunkte der klinischen Visiten sollen während der Studie gleichmäßig sein und für Patienten der Gruppe 1 sollte Atorvastatin immer ungefähr zur selben Tageszeit, d. h., vor dem Einschlafen, genommen werden. Klinische Visiten während der ganzen Phase der Studie, bei denen Lipidprofile bestimmt werden, dürfen nur nach einer mindestens 12 Stunden andauernden Nüchternheit (Wasser ist erlaubt) erfolgen. Die einzige Ausnahme stellt die Auslesevisite dar, bei der es zwar erwünscht, aber nicht notwendig ist, daß sich die Patienten im nüchternen Zustand befinden. Den Patienten der Gruppe 1 muß die Blutprobe 6 bis 18 Stunden nach der letzten Einnahme des Medikaments entnommen werden. Der Aufbau der obigen Studie ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1, Aufbau der Studie
Auslesephase
Das Ziel der Auslesephase besteht darin, die Qualifikation eines Patienten für die Zufallsverteilung auf die beiden Gruppen in dieser Studie zu beurteilen.
Wenn die Anstalt üblicherweise die Angiographie und dann die Rekanalisationsprozedur zu einem späteren Zeitpunkt durchführt, wird folgender Ablauf der Ereignisse eingehalten (nach Tabelle 1):
Patienten, die einer Angiographie unterzogen wurden, und die koronalen Kriterien erfüllen und keine koronalen Ausschlußkriterien aufweisen, werden in diese Studie aufgenommen. Der Leiter der Studie sollte den Patienten über die Studie informieren, die Krankengeschichte des Patienten und seine Einwilligung einholen, Blut für Lipidmessungen und die Bestimmung klinischer Laborparameter abnehmen und einen Belastungstest sowie eine ärztliche Untersuchung durchführen. Wenn er oder sie für diese Studie auf der Basis seiner oder ihrer Lipidmessungen und der Ergebnisse des Belastungstests qualifiziert ist und keine Ausschließungskriterien vorliegen, wird er oder sie gemäß einem Zufallscode dazu ausgewählt, entweder Atorvastatin zu erhalten oder einem Rekanalisationsverfahren mit folgender Nachbehandlung unterzogen zu werden. Alle Ausleseprozeduren müssen innerhalb von 6 Wochen nach dem Angiogramm beendet und der Patient auf die Gruppen zufallsverteilt werden. Das ursprüngliche Rekanalisationsverfahren in der Gruppe 2 muß innerhalb von 8 Wochen nach dem Angiogramm beendet sein.
Wenn die Anstalt das Rekanalisationsverfahren üblicherweise während der Katheterisierung für das Angiogramm durchführt, wird folgender Ablauf eingehalten:
Der Leiter der Studie sollte den Patienten über die Möglichkeit einer Qualifizierung für diese Studie informieren und sollte vor der Angiographie seine Einwilligung einholen. Zusätzlich sollte eine Krankengeschichte erstellt, ein Belastungstest und eine ärztliche Untersuchung durchgeführt und Blut für Lipidmessungen und die Bestimmung klinischer Laborparameter abgenommen werden. Wenn der Patient für diese Studie auf der Basis seiner Lipidmessungen und der Ergebnisse des Belastungstests qualifiziert ist und keine der Ausschließungskriterien aufweist, sollte er einer Angiographie unterzogen werden und dann, wenn der Patient den die koronaren Arterien betreffenden Aufnahmekriterien genügt und keine koronalen Ausschließungskriterien aufweist, gemäß einem Zufallscode ausgewählt werden, entweder Atorvastatin zu erhalten oder einem Rekanalisationsverfahren gefolgt von gewöhnlicher Nachbehandlung unterzogen zu werden.
Patienten aus Nordamerika müssen sich einem Bruce protocol treadmill Test unterziehen, während Patienten aus Europa entweder einen Bruce protocol treadmill Test oder einen 20-W/min Fahrradtest auf dem Rücken liegend absolvieren können. Die Protokolle für beide Tests sind wohl bekannt. Um sich für diese Studie zu qualifizieren, müssen die Patienten fähig sein, 4 Minuten eines Bruce protocol treadmill Tests oder einen 20- W/min Fahrradtest auf dem Rücken liegend zu bestehen, ohne dabei einen objektiven Nachweis von Ischämie (ST Segment Depression von ≥ 2mm) zu entwickeln. Wenn ein Patient 4 Minuten absolvieren kann, sollte er solange, wie es ihm möglich ist, auch den Rest des Tests durchmachen.
Wenn Blut für klinische Labormessungen abgenommen wird, sollte die Probe aufgeteilt werden. Eine Hälfte der Probe wird zum Zwecke einer schnellen Untersuchung an ein lokales Labor geschickt, um die Eignung des Patienten zu bestimmen, die andere Hälfte wird an ein zentrales Labor geschickt. Alle folgenden Proben sollten in ihrer Ganzheit an das zentrale Labor geschickt werden.
Die Ergebnisse der Angiographie werden (in manchen Fällen nachträglich) in die CRFs der Studie aufgenommen. Die Angiographiefilme sollten an Ort und Stelle als Quelldokumente aufbewahrt werden.
Die zufallsgemäße Verteilung darf nicht später als 6 Wochen nach der Angiographie erfolgen und der Eingriff an Patienten der Gruppe 2 muß innerhalb von 8 Wochen nach der Angiographie durchgeführt werden.
Open-label Behandlungsphase
Alle Patienten werden nach dem Zufallspririzip entweder der Gruppe 1 oder der Gruppe 2 entsprechend einem Zufallscode zugeordnet. Patienten der Gruppe 1 müssen jede lipidsenkende Medikation, die sie erhalten haben, unterbrechen und mit der open-label Therapie mit Atorvastatin 80 mg (zwei 40 mg-Tabletten), pro Tag einmal vor dem Schlafengehen eingenommen, beginnen. Patienten der Gruppe 2 werden dem empfohlenen Rekanalisationsverfahren mit folgender Nachbehandlung unterzogen. „Normale Behandlung" repräsentiert eine verschiedenartige Mischung von Therapien, die eine lipidsenkende Therapie (z. B. Diät, Verhaltensänderung oder antihyperlipidemische Medikation) beinhalten kann oder auch nicht. Die normale Behandlung wird von den Leitern der Studie oder vom früheren Arzt des Patienten (oder wer auch immer typischer Weise die nachfolgende Behandlung des Patienten bestimmt) nach deren oder seinem eigenen Ermessen bestimmt. Diese Patienten wenden sich wieder an den Leiter der Studie, wie besprochen, und berichten, welche Therapie(en) sie erhalten. Da eine Vielzahl von Personen die Nachbehandlung des Patienten bestimmen kann und eine Vielzahl von Personen den Patienten im Rahmen einer Studienvisite zu Gesicht bekommt (z. B. der Leiter der Stu die, Krankenschwestern, Mitarbeiter), werden wir, um Fehler zu reduzieren, eine Standardliste mit Fragen an die Patienten zur Verfügung stellen.
Patienten beider Behandlungsgruppen sollten täglich ein Aspirin nehmen. Eine optimale antianginale Therapie wird allen Patienten dringendst empfohlen.
Die Visite T1 (Woche O) ist die Visite, bei der qualifizierte Patienten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt werden. Das ist derselbe Tag, an dem die Angiographie und das Rekanalisationsverfahren (für die Patienten der Gruppe 2) in Einrichtungen, die die Angiographie mit dem Rekanalisationsverfahren kombinieren, durchgeführt werden. In Anstalten, die die Angiographie vom Rekanalisationsverfahren trennen, ist es der Tag, an dem der Leiter der Studie weiß, daß der Patient allen Aufnahmekriterien genügt und keine Ausschließungskriterien aufweist, dem Patienten eine Nummer zuweist und den Zufallscode öffnet, um zu bestimmen, welcher Behandlungsgruppe der Patient zugeordnet wird. Es ist nicht notwendigerweise der Tag, an dem das Rekanalisationsverfahren an den Patienten der Gruppe 2 durchgeführt wird.
Für den Zweck dieser Studie werden Informationen über das ursprüngliche Rekanalisationsverfahren in der Gruppe 2 und jedes andere Rekanalisationsverfahren in beiden Gruppen in die CRFs der Studie aufgenommen. Diese beinhalteten Typen von Eingriffen, Gefäßeingriffe, den Prozentsatz der Stenose vor und nach dem Eingriff und den Erfolg des Verfahrens (definiert als eine > 20%-ige Änderung im luminalen Durchmesser der Einengung und als der zurückbleibende Durchmesser < 50% Stenose ohne Eintritt des Todes, akuten MI, der Notwendigkeit für eine akute CABG während des Krankenhausaufenthaltes).
Um ein Revaskularisationsverfahren nach der Zufallsverteilung zu erhalten (und nach dem ursprünglichen Rekanalisationsverfahren in der Gruppe 2), sollte ein Patient den objektiven Nachweis einer Verschlechterung seines Zustandes erbringen, die durch einen der folgenden Punkte defniert ist.

– Eine Restangina mit ECG-Änderungen; oder
– Eine Verschlechterung innerhalb von 3 Minuten bei einem Bruce protocol treadmill Test oder einem Fahrradtest auf dem Rücken liegend (Zeit ≥ 2 mm ST Segment Depression) während einer maximalen antianginalen Therapie; oder
– Ein akuter Myokard-Infarkt, bestätigt durch objektive Indizien.

Patienten, die ein nicht tödliches ischämisches Ereignis erleiden oder die zu irgend einem Zeitpunkt nach der Zufallsverteilung einem Revaskularisationsverfahren unterzogen werden (anders als die anfängliche Rekanalisation in der Gruppe 2), sollten nicht von der Studie ausgeschlossen werden.
Klinische Visiten erfolgen nach 6 und 12 Wochen, 6 Monaten und danach alle 6 Monate. Bei allen Visiten werden Blutproben entnommen und an das zentrale Labor zur Bestimmung der Sicherheitsparameter, der Lipoproteine und der zusätzlichen Parametern geschickt. Das zentrale Labor benachrichtigt die Anstalt und den Auftraggeber, wenn das LDL-C des Patienten auf < 50 mg/dL abfällt. Der Leiter der Studie kann nach seinem Ermessen eine Reduktion der Atorvastatindosis erwägen. Ein Patient kann aus Gründen der Sicherheit jederzeit untersucht werden.
Der die Lebensqualität betreffende Fragebogen, der SF-36 Health Survey (SF-36), wird zu Beginn (Visite T1), nach 6 Monaten, und am Ende der Studie ausgefüllt. Dies ist ein kurzer, 36 Punkte umfassender Fragebogen, der entwickelt wurde, um den allgemeinen Gesundheitszustand aus der Sicht des Patienten zu bestimmen. Der SF-36 ist in einer Vielzahl von Sprachen verfügbar und kann vom Patienten in üblicherweise 5 bis 10 Minuten ausgefüllt werden. Während der Studie sollte der Patient zu einer gesunden Lebensweise angehalten werden, die das Diätverhalten, Rauchergewohnheiten oder Bewegungsgewohnheiten betreffen kann.
Beurteilung der Wirksamkeit
Primäre Parameter für die Wirksamkeit
Der primäre Parameter für die Wirksamkeit betrifft die Häufigkeitsraten, die mit einem ischämischen Ereignis in jeder Behandlungsgruppe assoziiert werden können. Um zusätzlich den Anteil, der mit einem ischämischen Ereignis assoziiert ist, zu bestimmen, haben wir ein Interesse daran, in der Behandlungsgruppe die Gesamtzahl dieser ischämischen Ereignisse und die Verteilung eines jeden dieser, ischämische Vorfälle definierende Ereignisse auszuwerten. Ein ischämisches Ereignis ist definiert als das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse: Herztod, Herzstillstand, ein nicht tödlicher MI, ischämisches CVA, CABG, Rekanalisation (anders als das ursprüngliche Rekanalisationsverfahren in Gruppe 2) oder instabile Angina mit objektiven Indizien.
Sekundäre Parameter der Wirksamkeit
Die Auswertung der sekundären Parameter der Wirksamkeit umfassen folgendes:

– Die Zeit von der Zufallsverteilung bis zum Auftreten eines ischämischen Ereignisses;
– Eine Änderung in der Angina-Klasse (CCS);
– Die Prozentänderung des LDL-C, HDL-C, des gesamten Cholesterins, des gesamten TG, apo Al, apo B, und LP(a) von Beginn an;
– Die mit dem SF-36 Fragebogen ermittelte Lebensqualität (QOL); und,
– Die gesamte Sterblichkeitsrate.

Andere Parameter von Interesse umfassen:

– Patienten in der Atorvastatingruppe (Gruppe 1), die einer PTCA oder einem anderen Rekanalisationsverfahren unterzogen werden, weisen im Vergleich zu Patienten der Gruppe 2 (alle Patienten dieser Gruppe haben eine PTCA oder eine ähnliche Prozedur), folglich ihre eigenen ischämischen Häufigkeitsraten auf;
– Die Auswertung der Anzahl der PTCAs oder anderer Rekanalisationsverfahren, die in der Atorvastatingruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Behandlung erforderlich sind; und
– Eine Analyse der Korrelation zwischen der Häufigkeitsrate von ischämischen Ereignissen und der LDL-C und Triglyceridmessungen.

Wirtschaftliche Beurteilung
Diese Studie beurteilt die Kosten der Behandlung asymptomatischer oder schwach bis mittel symptomatischer Patienten entweder mit Atorvastatin oder mit einem Rekanalisationsverfahren gefolgt von gewöhnlicher Behandlung. Die in Betracht gezogenen Kosten umfassen die Kosten der klinischen Eckpunkte, die Kosten der Behandlung (Rekanalisationsverfahren oder Atorvastatinmedikation) und die Behandlung, die mit ernsten zuordenbar nachteiligen Ereignissen verbunden sind. Ernst zuordenbar nachteilige Ereignisse sind für die Gruppe 2 definiert als Pseudoanaeurismus, Leistenhematom, Anfallbluten, abrupter Gefäßverschluß, Dissektion oder Reaktion auf Kontrastfarbe; und für die Gruppe 1 als Hepatitis oder Rhabdomyolyse. Informationen über allgemeine Kosten für die Dienstleistungen für die oben genannten Ereignisse und Eingriffe wurden von nationalen Datenbanken eingeholt. Zusätzlich können diese Kosten auch von manchen oder allen der an der Studie teilnehmenden Anstalten einkassiert werden.
Beurteilung der Sicherheit
HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe wurden mit zwei wichtigen Nebeneffekten in Verbindung gebracht: erhöhter Lebertransaminase und dem Auftreten von Myopathie. Dementsprechend müssen bei allen Patienten bei jeder vorher ausgemachten Visite, wie allgemein empfohlen, die AST, ALT und CPK gemessen werden. Zusätzlich sollten Patienten aus der Gruppe 2 entsprechend den verwendeten Wirkstoffen überwacht werden.
Die ärztliche Untersuchung
Bei der Auslesevisite (S1) wird eine ärztliche Untersuchung durchgeführt und eine Krankengeschichte angelegt, eine wiederholte ärztliche Untersuchung wird danach alle 6 Monate durchgeführt. Signifikante schädliche Änderungen werden als negative Ereignisse vermerkt.
Negative Ereignisse
Negative Ereignisse werden bei jeder klinischen Visite und bis zu 15 Tage nach dem Ende der Behandlung aufgezeichnet.
Laborauswertung
Die gesamten klinischen Laboruntersuchungen umfassen eine Harnanalyse von Ames Multistix^® und werden während der Auslese, Woche 0 (Visite T1), im Monat 6 und am Ende der Studie durchgeführt. Eine verkürzte klinische Laboruntersuchung von wichtigen Sicherheitsparametern (Leberenzyme CPK) wird bei allen anderen Visiten bei Patienten beider Behandlungsgruppen durchgeführt. Eine verifizierte, klinisch signifikante Abnormalität der Laborwerte, die während der Studie auftritt, wird als ein negatives Ereignis aufgezeichnet und wird verfolgt, bis sie verschwindet oder eine zufriedenstellende Erklärung gefunden wird. Erhöhungen in den Laborwerten, die mit der medizinischen Therapie, die aus „normaler Behandlung" (Gruppe 2) besteht, in Verbindung gebracht werden kann, sollen vom jeweiligen Leiter der Studie bzw, behandelnden Arzt entsprechend gehandhabt werden. Den Erhöhungen in CPK und Lebertransaminasespiegeln, die während der Therapie mit Atorvastatin (Gruppe 1) auftreten, sollten folgendermaßen begegnet werden:

– Wenn zu irgend einem Zeitpunkt der Studie der ALT- oder AST-Spiegel des Patienten in den Bereich > 3 × ULN steigt, soll der Patient für eine Wiederholung der Laboruntersuchung innerhalb einer Woche (+/–3 Tage) vorgemerkt werden. Wenn bei dieser Wiederholung der Wert weiterhin im Bereich > 3 × ULN liegt, soll die Dosis um 50% (auf 40 mg QD) reduziert werden. Patienten, die die Studie mit reduzierten Dosen fortsetzen, sollten innerhalb einer weiteren Woche (+/–3 Tage) verbesserte ALT/AST-Spiegel aufweisen. Wenn bei der Wiederholung der Wert weiterhin im Bereich > 3 × ULN liegt, soll die Dosierung ein weiteres Mal halbiert werden, auf 20 mg QD. Falls notwendig kann die Dosierung weiter auf 10 mg QD halbiert werden, oder der Patient kann die Atorvastatin-Medikation unterbrechen und trotzdem in der Studie bleiben.
– Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie der CPK Spiegel des Patienten in den Bereich > 10 × ULN steigt, sollte der Patient innerhalb einer Woche (+/– 3 Tage) für eine Wiederholung der Laboruntersuchung vorgemerkt werden. Wenn bei dieser Wiederholung der Wert nach wie vor im Bereich > 10 × ULN liegt und zusammen mit einer Muskelanspannung oder Schwäche einhergeht, muß Atorvastatin abgesetzt werden, aber der Patient kann in der Studie bleiben.
– Wenn der Wiederholungswert weiterhin im Bereich > 10 × ULN liegt, ohne Muskelanspannung oder Schwäche, sollte die Dosis um 50% (40 mg QD) reduziert werden. Patienten, die die Studie mit einer reduzierten Dosis fortsetzen, sollten ihre CPK Spiegel innerhalb einer Woche (+/– 3 Tage) bereinigt haben. Wenn der Wiederholungswert nach wie vor im Bereich > 10 × ULN liegt, ohne Symptome, sollte die Dosis noch einmal halbiert werden, auf 20 mg QD. Falls notwendig kann die Dosis noch einmal halbiert werden (10 mg QD) oder der Patient unterbricht die Atorvastatinmedikation und bleibt in der Studie.

Die Patienten sollten dazu angehalten werden, sich bei unerklärlichen Muskelschmerzen, Anspannung oder Schwäche, insbesondere wenn sie mit Fieder oder Unwohlsein einhergehen, unverzüglich zu melden.
Hinweis: Nachdem ein Patient seine Atorvastatindosis infolge erhöhter Leberenzyme oder erhöhter CPK-Spiegel verringert hat, kann der Patient nicht mehr auf die höhere Dosis zurückgesetzt werden. Die vorübergehende Aussetzung oder Unterbrechung der Atorvastatinmedikation sollte bei einem Patienten mit einem Risikofaktor, der zur Entwicklung eines Nierenversagens, im weiteren zu Rhabdomyolysis, prädisponiert, und ernste akute Infektionen umfaßt, erwogen werden; Hypotonie; eine große Operation; Trauma; eine ernste Stoffwechselerkrankung, endokrine- oder elektrolytische Funktionsstörungen; und unkontrollierte Anfälle.
Sicherheitsprofil
Bei jeder Visite werden die folgenden Minimum-Sicherheitsdaten aufgenommen: Herzschlag, Blutdruck und Gewicht.
Elektrokardiogramm Ein Standardelektrokardiogramm mit 12 angeschlossenen Auflagen wird während des Beginns der Behandlungsphase (Visite T1) und alle sechs Monate danach durchgeführt.
DATENANALYSE UND STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN
Überlegungen zur Stichprobe
Die mit dieser Studie verbundene statistische Analyse zieht eine große Anzahl von Parametern in Betracht. Der primäre Parameter der Wirksamkeit ist die Häufigkeitsrate eines ischämischen Ereignisses (definiert als das Auftreten von zumindest einem der folgenden Ereignisse: Herztod, Herzstillstand, nicht tödlicher MI, ischämische CVA, CABG, Rekanalisation [anders als das ursprüngliche Verfahren in Gruppe 2] oder instabile Angina mit objektiven Indizien). Der sekundäre Analyseparater zieht in Betracht: die Zeit von der Zufallsverteilung bis zum Auftreten eines ischämischen Ereignisses; die Änderung in der Angina-Klasse; die Prozentänderung einer Anzahl von Lipidparametern von Beginn bis zum Ende der Behandlung; eine Feststellung der Lebensqualität (QOL) (basierend auf den Ergebnissen des SF-36 Health Survey); und die Gesamtsterblichkeitsrate.
Die Stichprobe basiert auf einer Anzahl von Patienten, die erforderlich ist, um einen verläßlichen statistischen Test zu erhalten, um den Unterschied in der Häufigkeitsrate von ischämischen Ereignissen in beiden Gruppen zu überprüfen. Zusätzlich stellt die empfohlene Stichprobe eine adäquate Stichprobe für einen aussagekräftigen statistischen Test dar, um die beiden Gruppen an der Zeit bis zum Eintritt eines ischämischen Ereignisses und an der Änderung der Lipidparameter von Beginn weg zu vergleichen.
In der Annahme einer Häufigkeitsrate von 35% für die Gruppe mit gewöhnlicher Behandlung und einer 20%-igen Häufigkeitsrate für die Atorvastatingruppe liegt die empfohlene Stichprobe bei 340 Patienten (170 pro Gruppe). Die abgeleitete Stichprobe gewährleistet ein Signifikanzniveau von 0,05 mit 85%-igem Vermögen, einen signifikanten Unterschied in dieser Häufigkeitsrate bei beiden Gruppen zu entdecken. Bei der Bestimmung der Stichprobe zogen wir eine erwartete 5%-ige Patienten drop-out Rate in Betracht.
Die statistische Analyse wird an allen zufallsverteilten Patienten durchgeführt.
Analyse der primären Parameter der Wirksamkeit
Der primäre Parameter der Wirksamkeit ist definiert als die Häufigkeitsrate eines ischämischen Ereignisses. Der Cochran-Mantel-Haenszel Test wird verwendet, um die ischämische Häufigkeitsrate der beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen. Dieser Test bietet uns eine Methode, mit der sich das Verhältnis zwischen den beiden Gruppen während der Einstellung anderer Variablen in diesem Modell vergleichen läßt. Ungleiche Verhältnisse mit einem 95%-igen Konfidenzintervall können ebenfalls erstellt werden.
Bei einer Nachuntersuchung werden wir die Verteilung der ersten ischämischen Ereignisse (sie sind unterhalb definiert) auf die beiden Behandlungsgruppen untersuchen:
Eine anschauliche Statistik für die Gesamtzahl an ischämischen Ereignissen pro Behandlungsgruppe wird erstellt.
Analyse der sekundären Parameter der Wirksamkeit
Die folgenden sekundären Parameter werden analysiert:

– Zeit von der Zufallsverteilung bis zum Auftreten eines ischämischen Ereignisses;
– Änderungen in der Anginaklasse;
– Prozentänderung der folgenden Lipidparameter von Beginn bis zum Ende der Behandlung:
– LDL-C,
– HDL-C,
– Gesamtes Cholesterin,
– Gesamtes TG,
– Apo B,
– Apo AI, und
– Lp(a)
– Bestimmung der Lebensqualität (QOL) und
– Gesamtsterblichkeitsrate.

Um die beiden Behandlungsgruppen an der Zeit bis zum Auftreten eines ischämischen Ereignisses zu vergleichen, werden wir eine Überlebensanalyse durchführen, die eine Cox Regressionsanalyse in einem Modell, das folgende Struktur hat, verwendet:
Zeit bis zu einem ischämischen Ereignis = I₁ I₂ „Trial" „Treatment"
wobei: I₁ den Patienten darstellt, der eine einfache oder doppelte Gefäßerkrankung auf weist;
I₂ stellt den asymptomatischen oder symptomatischen Patienten dar;
„Trial" ist eine Indikatorvariable, die das betreffende Zentrum identifiziert, dem der Patient angehört; und
„Treatment" identifiziert die Gruppe, der der Patient zufällig zugeteilt wurde.
Bei der Verwendung der Cox Regressionsanalyse werden wir die beiden Behandlungsgruppen an der Überlebenszeit während der Einstellung der begleitenden Variablen vergleichen, die in das Modell einbezogen werden, und jegliche kontrollierte Beobachtungen in Betracht ziehen. Für die kontrollierten Beobachtungen wird die Überlebenszeit definiert als:

– Wenn ein Patient vor dem Ende der 18 Monate dauernden Nachbehandlung ausscheidet, werden wir nichts unversucht lassen, den Patienten zu kontaktieren, um den genauen Zeitpunkt eines ischämischen Ereignisses, falls ein solches eintritt, zu erfassen; und wenn wir beim Kontaktieren des Patienten nicht erfolgreich sind, wird die Überlebenszeit die Zeit von der Zufallsverteilung bis zum letzten Kontakt sein; und
– Wenn ein ischämisches Ereignis nicht während der Studie auftritt, dann ist die Überlebenszeit jene Zeitdauer von der Zufallsverteilung bis zum Ende der Studie.

Zusätzlich wird die Interaktion zwischen „Trial" und „Treatment" untersucht.
Bei der Verwendung von PL (Product-Limit) Abschätzungen von Kaplan und Meir, werden wir Abschätzungen der Überlebenskurve mit 95%-igem Konfidenzintervall insgesamt und innerhalb jedes Zentrums bieten können. Zusätzlich werden wir Graphiken der abgeschätzten Überlebenskurve für beide Behandlungen liefern.
Die Änderung in der Angina-Klasse, die Prozentänderung von Beginn an bis zum Ende der Behandlung, die die beschriebenen Lipidparameter betrifft, und das Maß der Lebensqualität werden mit folgendem Model analysiert: Y = YB I1 I2 „Trial" „Treatment";wobei I₁ und I₂, wie oben definiert sind; und Y_B entspricht dem Startwert von Y.
Ein 95%-iges Konfidenzintervall wird für den Unterschied in der Prozentänderung für jeden dieser Parameter insgesamt und innerhalb jedes „Trials" generiert. Wieder werden wir die Interaktion zwischen „Trial" und „Treatment" untersuchen.
Um die Gesamtsterblichkeitsraten der beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen, werden wir den oben erwähnten Cochran-Mantel-Haenszel-Test bei der Diskussion der primären Parameter der Wirksamkeit anwenden. Wieder werden ungleiche Verhältnisse mit einem 95%-igen Konfidenzintervall produziert.
Andere Parameter, die von Interesse sind, umfassen:

– Patienten in der Atorvastatingruppe, die sich einer PTCA oder einem anderen Rekanalisationsverfahren unterziehen, werden folglich ihre eigenen Häufigkeitsraten ischämischer Ereignisse aufweisen, verglichen mit Patienten in der Behandlungsgruppe mit Rekanalisationsverfahren und gewöhnlicher Behandlung (alle Patienten in dieser Gruppe haben eine Rekanalisationsverfahren);
– Eine Auswertung der Anzahl von PTCA oder anderen Rekanalisationsverfahren, die in der Atorvastatingruppe erforderlich sind, verglichen mit Gruppe 2;
– Eine Korrelationsanalyse zwischen der Häufigkeitsrate der ischämischen Ereignisse und der LDL-C und Triglyceridmessungen.

Auch wird eine zusätzliche Analyse der primären Parameter der Wirksamkeit durchgeführt, die jene CABGs und Rekanalisationsverfahren ausschließt, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten und nicht durch die im Abschnitt Open-label Behandlungsphase dargestellten Kriterien für einen Eingriff indiziert waren.
Die Ergebnisse der vorangegangenen Studie stellen fest, daß die dramatische Senkung von LDL mit einem cholesterinsenkenden Wirkstoff genug effizient ist, die Notwendigkeit einer auf Kathedern basierenden Revaskularisation zu verhindern bzw. hinauszuschieben. Bei der Untersuchung von 341 Patienten zeigten nur 13% jener Personen, die mit hohen Dosen (80 mg) Atorvastatin behandelt wurden, ein negatives Herzereignis in den darauffolgenden 18 Monaten, während 21% der Patienten, deren Verstopfung mit einem angioplastischen Verfahren entfernt wurde, negative Herzereignisse innerhalb derselben Zeitperiode erlitten. Die mit Atorvastitin behandelten Patienten konnten ihr LDL Cholesterin im Durchschnitt auf 77 mg/dL von 140 mg/dL zu Beginn der Behandlung reduzieren. Dies liegt weit unter dem Wert von 130 mg/dL, der als Vorgabe für Menschen ohne Herzerkrankungen angesehen wird, und dem Grenzwert von 100 mg/dL für Patienten mit Symptomen einer Herzerkrankung. LDL Cholesterin bei Patienten, die mit Angioplastie behandelt wurden, fiel während der Studie auf ungefähr 119 mg/dL. Diese Studie bestärkt eindeutig, daß ein LDL-Spiegel weit unterhalb des Grenzwerts von 100 mg/dL unerwartet besser ist und bevorzugt werden soll. Die Ergebnisse bestätigen, daß eine dramatische Senkung von LDL durch das Anwenden einer effizienten Menge cholesterinsenkender Wirkstoffe, die Patienten befähigt, eine kostspielige Angioplastie ohne der Angst, da mit das Risiko einer Herzattake zu vergößern, zu umgehen. Die Daten bestärken, daß es 87% der nach dem Zufallsprinzip der Atorvastatin-Behandlung zugeordneten Patienten, die ursprünglich Kandidaten für eine Angioplastie waren, möglich war, für die Dauer des 18-monatigen Versuches nur allein bei der Medikamententherapie zu verweilen, ohne dabei irgend ein nachteiliges kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden.

Claims

Verwendung eines cholesterinsenkenden Wirkstoffs in einer Menge, die eine dramatische Senkung von LDL Cholesterin um zumindest 40% der Grundlinie verursacht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine auf Kathetern basierende Revaskularisation bei Patienten, die an koronaler Arterienerkrankung leiden und bei denen eine solche Behandlung notwendig wäre, vermeidet oder aufschiebt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin der Cholesterinwert auf 10 einen Spiegel unter 100 mg/dL gesenkt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin der cholesterinsenkende Wirkstoff ein HMG-CoA Reduktase-Hemmstoff ist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin der HMG-CoA Reduktase-Hemmstoff aus den Stoffen Atorvastatin, Mevastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Pravastatin, und Lovastatin, oder aus einem pharmazeutisch zulässigen Salz von diesen gewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 4, worin der verabreichte HMG-CoA Reduktase-Hemmstoff Atorvastatin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 5, worin die verabreichte Menge 25 von Atorvastatin zwischen 50 mg/Tag bis 150 mg/Tag beträgt.
Verwendung nach Anspruch 6, worin Atorvastatin in einer Dosis von etwa 80 mg/Tag verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, worin der cholesterinsenkende Wirkstoff ein Carboxyalkyl Ether der Formel
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 8, worin der verabreichte cholesterinsenkende Wirkstoff eine 6,6'-Oxybis-(2,2-Dimethyl-Capronsäure), oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin der cholesterinsenkende Wirkstoff aus Fibraten ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, worin der cholesterinsenkende Wirkstoff aus Clofibraten, Gemfibrozil, Fenofibraten, Ciprofibraten und Benafibraten ausgewählt ist.