KR20020040795A

KR20020040795A - 심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도

Info

Publication number: KR20020040795A
Application number: KR1020027002626A
Authority: KR
Inventors: 쇼엘켄즈베른바르트; 벤더노르베르트; 랑군발라바트루딘; 유스프살림; 다가나이즈길스; 게스테인허트젤
Original assignee: 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트; 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2002-05-30
Also published as: HK1048267B; DK1216038T3; YU8502A; US20080287403A1; RU2005141759A; UA88265C2; US20040087645A1; DE60022525T2; CN1268331C; CA2382549C; MXPA02001694A; BG110003A; RU2276997C2; HUP0203326A3; ME00429B; ES2246894T3; UA77151C2; EE200200086A; BG106360A; US20050101658A1

Abstract

본 발명은 심혈관 사고 예방용 약제를 제조하기 위해 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 임의로 함께 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도, 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 임의로 함께 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 유효량을 심혈관 사고를 예방할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하는 심혈관 사고를 예방하는 방법, 또는 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제를 함유하는 배합물에 관한 것이다.

Description

심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도{Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events}

레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 안지오텐신 합성 효소를 억제하거나 효능인자 부위에서 상응하는 수용체를 차단시킴으로써 추정될 수 있다. RAS 활성을 억제하는 다수의 제제가 존재하고 이들은 시판되거나 연구 단계에 있으며 대부분은 2개의 광범위한 부류로 분류될 수 있다: 안지오텐신-전환 효소(ACE)의 억제제(이의 공식 명칭은 일반적으로 말단에 "-프릴(pril)"로 표기되거나 활성 대사물인 경우에는 "-프릴라트(prilat)"로 표기된다) 및 안지오텐신 수용체(보다 구체적으로, 현재, AT₁수용체)의 길항제(안지오텐신 II 길항제)[이의 공식 명칭은 일반적으로 말단에 "-sartan"으로 표기된다]. 잠재적으로 날로 중요해지고 있는 부류는 ACE-억제 효과를 갖거나 RAS 활성을 감소시키는 잠재력을 갖고 있어 또한 NEP/ACE 억제제로서 공지되어 있는 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제로서 공지된 약제 부류일 수 있다.

ACE 억제제는 안지오텐신 전환 효소를 억제하여 데카펩타이드 안지오텐신 I가 안지오텐신 II로 전환하는 것을 차단시키는 활성 때문에 당해 분야에 널리 공지되어 있다. ACE 억제제의 기본적인 약리학적 및 임상학적 효과는 안지오텐신 II의 합성을 억제함으로써 비롯되는 것이다. 안지오텐신 II는 강력한 혈압 상승 물질이고 따라서 특히, 고혈압이 안지오텐신 II와 관련되어 있는 동물 및 사람에게 있어서 이의 생합성을 억제함으로써 혈압이 저하될 수 있다. ACE 억제제는 다양한 동물 모델에서 효과적인 항고혈압제이고 사람의 고혈압을 치료하는데 임상적으로 유용하다.

ACE 억제제는 또한 고혈압 및 심부전증과 같은 심장 증상의 치료에 사용된다. 적어도 일부의 ACE 억제제는 심장 증상을 앓는 환자 집단, 즉, 박출(ejection fraction(EF)) 계수가 낮거나 심부전증(HF)을 앓는 환자의 사망률 및 치사율을 개선(즉, 감소)시킬 수 있는 것으로 공지되어 있지만 심실 기능부전이나 HF를 앓고있지 않은 보다 광범위 집단의 높은 위험성을 갖는 환자에게 있어서의 이의 역할은 공지되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명은 일반적으로 심혈관 사고 예방용 약제를 제조하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 심근경색(MI), 협심증의 악화 및 심박 정지를 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 예를 들어, 발현된 관상 심장 질환, 일과성 허혈성 발병 또는 발작의 병력 또는 말초 혈관 질환의 병력으로 인한 심혈관 위험이 증가된 환자에 있어서 예를 들어, 심근경색(MI), 협심증의 악화 또는 심박 정지와 같은 심혈관 사고 예방용 약제의 제조를 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

보다 일반적으로, 본 발명은 좌심실 기능부전 또는 심부전증의 증세가 없는 환자에게 있어서 심혈관 사고 예방용 약제를 제조하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 당뇨병 환자의 심근경색(MI), 발작, 심혈관 사망 또는 현성 신증 예방용 약제를 제조하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 예를 들어, 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 사망, 심근경색, 협심증의 악화, 심박 정지 또는 혈관 재생 과정과 같은 심혈관 사고 예방용 약제의 제조를 위해, 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 당뇨병 또는 당뇨 합병증 예방용 약제를 제조하기 위해, 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도이다.

본 발명의 추가의 양태는 이전에 울혈성 심부전증을 앓지 않은 환자의 울혈성 심부전증(CHF) 예방용 약제를 제조하기 위해, 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 심혈관 사고를 예방하는데 사용하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린을 함유하는 배합물이다.

본 발명의 또 다른 양태는 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제를 함유하는 배합물이다.

추가로, 본 발명의 양태는 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효량을 심혈관 사고를 예방할 필요가 있는 환자, 및 특히 심혈관 위험성이 증가된 환자에게 투여함을 포함하는, 예를 들어, 심근경색, 협심증의 악화 및 심박 정지와 같은 심혈관 사고를 예방하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태는 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효량을 당뇨병 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병 환자의 심근경색, 발작, 심혈관사 또는 현성 신증을 예방하는 방법이다.

본 발명의 추가의 양태는 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린의 유효량과 배합된(병합 치료) 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효량을 예를 들어, 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관사, 심근경색, 협심증의 악화, 심박 정지 또는 혈관 재생 과정, 또는 당뇨병 또는 당뇨 합병증을 예방할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하는 상기 질환과 같은 심혈관 사고를 예방하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태는 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린의 유효량과 배합된(병합 치료) 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효량을 울혈성 심부전증 병력을 갖지 않는 환자에게 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전증 병력을 갖지 않는 환자의 울혈성 심부전증을 예방하는 방법이다.

본 발명은 심혈관 사고 예방용 약제를 제조하기 위한 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 임의로 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도; 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 임의로 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 유효량을 심혈관 사고를예방할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하는 심혈관 사고를 예방하는 방법; 또는 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제를 함유하는 배합물에 관한 것이다.

놀랍게도, 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관사, 심근경색, 협심증의 악화, 심박 정지, 또는 혈관 재생 과정(예를 들어, 관상 동맥회로 이식 수술(CABG), PTCA, 말초 혈관성형 수술, 절단, 경동맥내막절제술) 및 당뇨병 또는 당뇨 합병증(예를 들어, 신장 투석 또는 레이져를 필요로 하는 현성 신증) 또는 신생 미세 알부민뇨증과 같은 대사성 장애가 RAS 시스템의 억제제를 사용하여 좌심실 기능부전 또는 심부전증에 대한 증세를 나타내지 않는 광범위 집단의 높은 위험성을 갖는 환자에게서 예방될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

추가로 매우 놀랍게도, 매우 광범위한 높은 위험성을 갖는 환자의 심혈관 사고가 예를 들어, 항고혈압제(RAS 시스템의 억제제와는 다름), 이뇨제, 콜레스테롤 저하제 또는 아스피린과 함께 효과적인 치료요법으로 예방될 수 있다는 것이 관찰된다.

따라서, 본 발명은 임의로 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 심혈관 사고를 예방할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 심혈관 사고를 예방하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.

높은 위험성이 있는 환자는 예를 들어, 발병 관상 심장 질환, 일과성 허혈성 발병 또는 발작의 병력, 또는 말초 혈관 질환의 병력으로 인해 심혈관 사고가 발생할 위험에 처해있는 환자이다. 또 다른 그룹의 높은 위험성이 있는 환자는 당뇨병을 앓는 환자를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "당뇨병"은 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDMM)으로서 공지된 당뇨병 I형 및 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로서 공지된당뇨병 II형 둘다를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "당뇨병 합병증"은 레이져 치료 또는 투석을 필요로 하는 현성 신증을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 그 자체로 투여 즉시 안지오텐신 II의 합성을 감소시키거나 수용체에서 이의 효과를 차단함으로써 혈관에 대한 안지오텐신 II의 네거티브 효과를 차단하는 임의의 화합물을 포함한다.

RAS의 억제제는 ACE 억제제, 인지오텐신 II의 길항제 및 레닌 억제제 및 프로드럭 및 대사물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함한다.

용어 "안지오텐신 전환 효소 억제제"(ACE 억제제)는 안지오텐신의 생리학적 불활성 데카펩타이드 형태(안지오텐신 I)의 안지오텐신의 혈관수축성 옥타펩타이드 형태로의 신속한 효소적 전환을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 능력을 갖는 제제 또는 화합물 또는 2개 이상의 제제 또는 화합물의 배합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "ACE 억제제"는 또한 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제 활성 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제 활성을 갖는 소위 NEP/ACE 억제제(또한 선택적으로 또는 지속적으로 작용하는 엔도펩티다제 억제제를 언급함)를 포함한다.

본원에 사용하기에 적합한 ACE 억제제의 예는 하기와 같은 화합물이다:

AB-103, 안코베닌, 베나제프릴라트, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, 에쿠아텐, EU-4865, EU-4867, EU-5476, 포록시미틴, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, 15B2, 인돌라프릴, 케토메틸우레아, KRI-1177, KRI-1230, L681176, 리벤자프릴, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, 모벨티프릴, MS-41, 니코티안아민, 펜토프릴, 페나세인, 피보프릴, 렌티아프릴, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-011, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS86127, RU-44403, S-8308, SA-291, 스피라프릴라트, SQ26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, 시네코르, 우티바프릴, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, 이숨, P-0154, 자비시프릴, 아사히 양조장 AB-47, 알라트리오프릴, BMS 182657, 아사히 케미칼 C-111, 아사히 케미칼 C-112, 디아이니폰 DU-1777, 믹산프릴, 프렌틸, 조페노프릴라트, 1(-(1-카복시-6-(4-피페리디닐)헥실)아미노)-1-옥소프로필 옥타하이드로-1-1H-인돌-2-카복실산, 바이오프로젝트 BP1.137, 키에시 CHF 1514, 피손 FPL-66564, 인드라프릴, 페린도프릴라트 및 세르비에 S-5590, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테르모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트 및 스피라프릴.

관심이 높은 특정 그룹의 ACE 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트 및 스피라프릴이다.

많은 이들 ACE 억제제는 특히 상기 그룹중에 열거된 시판되고 있는 화합물이다. 예를 들어, 고도로 바람직한 ACE 억제제인 라미프릴(EP 79022로 공지되어 있음)이 제조원[Aventis]으로부터 상표명 Delix^R또는 Altace^R으로 시판되고 있다. 2개의 보다 바람직한 ACE 억제제인 에날라프릴 또는 에날라프릴 말레에이트, 및 리시노프릴은 제조원[Merck & Co]으로부터 시판되고 있다. 에날라프릴은 상표명 Vasotec^R하에 시판되고 있다. 리시노프릴은 상표명 Prinivil^R하에 시판되고 있다.

본원에 사용하기에 적합한 NEP/ACE 억제제의 예는 미국 특허 제5,508,272호, 제5,362,727호, 제5,366,973호, 제5,225,401호, 제4,722,810호, 제5,223,516호, 제5,552,397호, 제4,749,688호, 제5,504,080호, 제5,612,359호, 제5,525,723호, 제5,430,145호 및 제5,679,671호, 및 유럽 특허원 제0481522호, 제0534263호, 제0534396호, 제0534492호 및 제0671172호에 기술된 억제제를 포함한다.

상기 미국 특허 및 유럽 특허원에서 바람직하게 기술되어 있고 본원 참조로서 열거된 NEP/ACE 억제제가 바람직하다. 특히, NEP/ACE 억제제 오마파트릴라트(미국 특허 제5,508,272호에 기술되어 있음) 또는 MDL 100240(미국 특허 제5,430,145호에 기술되어 있음)이 바람직하다.

용어 "안지오텐신 II 길항제"는 안지오텐신 수용체, 특히 AT₁수용체에서 안지오텐신 II의 결합을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 능력을 갖는 제제 또는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용하기에 적합한 안지오텐신 II 길항제의 예는 예를 들어 하기와 같은 화합물이다:

사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄 실렉세틸, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, 발사르탄, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, 칸데사르탄, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, 이사르탄 칼륨, E-4177, EMD-73495, 에프로사르탄, HN-65021, 이르베사르탄, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, 타소사르탄, 텔미사르탄, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, 이소테올린, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, 사프리사르탄, 사랄라신, 사르메신, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, 졸라사르탄 및 PD-123319.

관심이 높은 특정 그룹의 안지오텐신 II 길항제는 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄 실레섹틸, 발사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 또는 텔미사르탄이다.

본원에 사용하기에 적합한 레닌 억제제의 예는 예를 들어, 하기의 화합물이다: RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U-71038, A 62198, A 64662, A-69729, FK 906 및 FK 744.

RAS 억제제의 약제학적으로 허용되는 유도체는 RAS 억제제의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되고 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(17th Edition, page 1418(1985)]에 기술된 바와 같이 이의 유기염 및 무기염 둘다를 의미하는 것으로 이해된다. 산성 그룹에 대한 물리화학적 안정성 및 용해도 때문에, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹에 대해서는, 특히, 염산염, 황산염, 인산염 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산이 바람직하다.

본원에 사용하기에 적합한 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 사람에게 약제 그 자체로서 서로간의 혼합물로서 또는 약제학적 제제로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 통상적인 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제에 추가로 활성 성분으로서 하나 이상의 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 제제 및 심혈관 사고의 예방에 있어서의 용도 및 이를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상적으로 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.5 내지 95중량%로 함유한다. 약제학적 제제는 공지된 방법대로 제조될 수 있다. 최종 단계에서, RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 하나 이상의 고형 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 배합되고, 경우에 따라 또 다른 약제학적 활성 화합물과 배합되어 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 되고이것이 이어서 사람 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.

RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 함유하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로, 직장으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고 바람직한 투여 형태는 질환의 특정 증상에 좌우된다. RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 수의학 및 사람 의학 둘다에서 그 자체로서 또는 약제학적 보조제와 배합하여 사용될 수 있다.

당해 분야의 기술자는 그의 전문 지식을 바탕으로 바람직한 약제학적 제형으로서 적합한 보조제에 대해 익히 알고 있다. 용매, 겔-형성 제제, 좌제 기재, 정제 보조제 및 또 다른 활성 화합물 부형제 뿐만 아니라 예를 들어, 산화 방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 조절제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.

경구 투여 형태를 위해, 활성 화합물은 보조제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 이에 적합한 첨가제와 혼합되어 통상적인 방법을 사용하여 적합한 투여 형태(예: 정제, 제피 정제, 경질 캅셀제, 액성, 알콜성 또는 유성 용제)로 제형화된다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는 예를 들어, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히, 옥수수 전분이다. 제제는 건식 및 습식 과립 둘다 로서 제형화될 수 있다. 가능한 오일 부형제 또는 용매는 예를 들어, 식물성 또는 동물성 오일(예를 들어, 해바라기 오일 또는 대구간 오일)이다.

피하내 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물은 목적하는 경우, 통상적인물질(예를 들어, 가용화제, 유화제 또는 또 다른 보조제)과 함께 용제, 좌제 또는 유제로 제형화된다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 생리 식염 용액 또는 알콜(예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤), 및 추가로 또한 슈가 용액(예를 들어, 글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.

에어로졸 또는 분무 형태의 투여를 위해 적합한 약제학적 제제는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 특히 에탄올 또는 물, 또는 상기 용매의 혼합물중의 화학식 I의 활성 화합물의 용제, 현탁제 또는 유제이다.

경우에 따라, 제제는 또한 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 같은 또 다른 약제학적 보조제 및 또한 촉진제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로, 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 함유한다.

투여될 활성 화합물의 양 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 작용 효능 및 작용 지속 시간, 추가로 또한 징후 특성 및 성별, 나이, 체중 및 치료될 포유동물각각의 민감성에 따라 다양하다.

평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에게 있어서 하루 투여량은 체중을 기준으로 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg, 바람직하게는 1mg/kg이다.

RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 상기 언급된 증후군의 예방을 위해 또 다른 약리학적 활성 화합물과 함께 사용하여 치료학적으로 유리한 작용을 성취할 수 있다.

본 발명은 추가로, 심혈관 사고를 예방하기 위해, 레닌-안지오텐신 시스템의억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린을 함유하는 배합물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 일반적으로 콜레스테롤 저하제와 배합된 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 배합물에 관한 것이다.

정해진 배합물로서 투여하는 것 뿐만 아니라 본 발명은 또한 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제를 포함하는 약제학적 제제(배합물)에 관한 것이다.

본 발명에 따른 배합물의 약제학적 제제는 예를 들어, 산제로서 각각의 성분을 세밀하게 혼합하거나 적합한 용매(예를 들어, 저급 알콜)중에 각각의 성분을 용해시킴에 이어서 용매를 제거함에 의해 제조될 수 있다.

신규 배합물 및 제제중에 RAS 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제의 중량비는 1:0.01 내지 1:100, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10의 범위에 있다.

전체 신규 배합물 및 제제는 0.5 내지 99.5중량%, 특히, 4 내지 99중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 포유동물에, 바람직하게는 사람에게 사용되는 경우, 다양한 활성 화합물 성분의 투여량은 하루 0.001 내지 100mg/kg의 범위로 다양하다.

전형적으로, 이들 배합물에 대한 각각의 하루 투여량은 이들이 단독으로 투여되는 경우, 기본적으로 최소로 추천된 임상적 용량의 약 5분의 1 내지 최대로 추천된 수준의 범위에 있을 수 있다.

배합 투여를 하는 경우, 하나의 배합 성분의 효과는 또 다른 각각의 성분에 의해 강화될 수 있는데, 즉 신규 배합물 또는 제제의 작용 및/또는 작용 지속시간은 각각의 성분 단독의 작용 및/또는 작용 지속시간보다 강하거나 보다 길게 지속적이다(상승작용 효과). 이로 인해, 배합 투여는 단독 투여와 비교하여 각각의 배합 성분의 투여량을 감소시킨다. 따라서, 신규 배합 및 제제는 투여될 활성 화합물의 양이 상당히 감소될 수 있고 목적하지 않은 부작용이 제거되거나 크게 저하될 수 있다는 장점을 갖는다.

바람직한 배합물은 예를 들어, RAS 억제제로서, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트랜돌라프릴, 트랜돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트 또는 스피라프릴이고 가장 바람직하게는 라미프릴이고 콜레스테롤 저하제로서는 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 플루바스타틴이다.

또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 함께 RAS 시스템의 억제제의 용도를 정의하는데 있어서 용어 "병합 치료"는 배합된 약제의 이득 효과를 제공할 섭생에서 각각의 제제의 연속 방식 투여를 의미하며 예를 들어, 고정비의 이들 활성 제제를 함유하는 단일 캅셀의 경구 투여 또는 각각의 제제에 대한 별도의 다중 캅셀의 경구 주입과 같이 이들 제제를 연속적으로 함께 투여하는 방식을 포함하는 것으로 의도된다.

"병합 치료"는 도관내에서 밝혀진 바와 같이 점막 조직을 통해 직접적으로 흡수되는 것을 포함하여 정맥내, 근육내 또는 또 다른 비경구 경로에 의해 신체로 동시에 또는 연속적으로 투여되는 것을 포함한다. 연속적인 투여는 또한 각각의 성분이 상이한 시점에서 및/또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있지만 서로 병합적으로 작용하여 이득 효과를 제공할 수 있는 약제 배합을 포함한다.

용어 "유효량"은 전형적으로 각각의 제제와 관련된 부작용을 회피하면서 심혈관 사고를 예방하는 병합 치료에 사용하기 위해 적합한 각각의 제제의 양을 의미한다.

배합물에 사용하거나 병합 치료에 유용한 또 다른 항고혈압제 부류의 예는 예를 들어, 칼슘 채널 차단제(또는 칼슘 길항제) 및 베타-차단제이다.

유용한 베타 차단제는 티몰롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 프로파놀롤, 나돌롤 및 핀돌롤프로파놀롤을 포함한다.

유용한 칼슘 채널 차단제는 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 암로디핀, 니모디핀, 이스라디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀을 포함한다.

유용한 이뇨제는 메틸사이클로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 토르세미드, 메톨라존, 푸로세미드, 클로르탈리돈, N-(5-설파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드, 트리암테렌, 클로로티아지드, 인다파미드, 부메타니드, 아밀로리드,스피로놀락톤, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 사이클로티아지드, 퀴네타존, 하이드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드 및 에타크린산을 포함한다.

예를 들어, 유용한 콜레스테롤 저하제는 스타틴이다.

3-하이드록시-오메틸글루타릴-조효소 A(HMGCoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에서 처음에 위치한 율속 단계이다. 이러한 단계는 HMOCoA 리덕타제에 의해 촉매된다. 스타틴은 상기 전환을 촉매하는 HMGCoA 리덕타제를 억제한다. 이와 같이, 스타틴은 총체적으로 강력한 콜레스테롤 저하제이다.

스타틴은 심바스타틴(참조: 미국 특허 제4,444,784호, 프라바스타틴(참조: 미국 특허 제4,346,227호), 세리바스타틴(참조: 미국 특허 제5,502,199호), 메바스타틴(참조: 미국 특허 제3,983,140호), 벨로스타틴(참조: 미국 특허 제4,448,784호 및 미국 특허 제4,450,171호), 플루바스타틴(참조: 미국 특허 제4,739,073호), 콤팍틴(참조: 미국 특허 제4,804,770호), 로바스타틴(참조: 미국 특허 제4,231,938호), 달바스타틴(참조: EP-A 738510), 플루인도스타틴(참조: EP-A 363934), 아토르바스타틴(참조: 미국 특허 제4,681,893호), 아토르바스타틴 칼슘(참조: 미국 특허 제5,273,995호) 및 디하이드로콤팍틴(참조: 미국 특허 제4,450,171호)과 같은 화합물을 포함하고 상기 문헌은 본원에 참조문헌으로 인용된다,

바람직한 스타틴은 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 및 플루바스타틴을 포함한다.

아스피린은 활성 부위에서 혈소판 사이클로옥시게나제를 아세틸화시켜 이를비가역적으로 불활성화시킨다. 사망율을 감소시킬 뿐만 아니라 아스피린은 또한 발작 및 심근경색을 감소시킨다. 아스피린의 효과에 대한 정확한 기작은 공지되어 있지 않다.

본원에 제공된 실시예는 본 발명을 수행하기 위한 다양한 측면을 예시하는 것이지 어떠한 방식으로든지 본 발명을 제한하려고 하는 것은 아니다.

대규모 임상적 연구(HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation)Study)를 계획하여 심혈관 사고를 감소시키는데 있어서 ACE 억제제인 라미프릴과 위약의 효과를 조사하였다. 혈관 질환 또는 당뇨병 및 추가의 위험 요소의 증세를 나타내고 밝혀진 낮은 EF 또는 HF를 갖지 않는 55세 이상에 해당하는 9,297명의 환자중에서 무작위로 추출하여 평균적으로 5년간의 지속시간동안 라미프릴(하루 2.5mg 내지 10mg) 또는 상응하는 위약을 투여하였다. 1차 결과는 처음에 심혈관(CV) 치사, 심근경색 또는 발작이 복합적으로 발생한다는 것이었다. 라미프릴을 투여받은 646명(13.9%)의 환자는 확실히 이득 효과를 나타내었고 816명(17.5%)의 위약 환자는 1차 결과(상대적 위험비인 RR: 0.78, 98% 신뢰 범위: 0.70 내지 0.86, 오차=0.000002)로 나타났기 때문에 기관[the independent Data and Safety Monitoring Board]은 연구를 4.5년에 종료하였다. CV사(6.0% v. 8.0%, RR:0.75, 오차=0.0002)이외에 별도로 심근경색(9.8% v. 12.0%, RR: 0.68, 오차=0.0002)이 상당히 감소하였음이 명백하였다. 총 치사율(10.3% v. 12.2%, RR: 0.00035), 혈관재생 과정(16.0% v. 18.4%, RR:0.85, 오차=0.0013), 심박 정지(0.8% v. 1.2%, RR: 0.63, 오차=0.03), 심부전증(7.4% v. 9.4%, RR: 0.78, 오차=0.0005) 및 당뇨병 합병증(6.4% v. 7.7%, RR: 0.85, 오차=0.017)과 같은 2차 결과가 또한 상당히 감소하였다. 또 다른 결과는 협심증의 악화 또는 새로운 협심증, 또는 새로운 심부전증(병원입원은 고려하지 않음)을 포함한다.

라미프릴은 치사, 심근경색, 발작, 혈관 재생 과정 및 심부전증을 상당히 감소시키고 낮은 EF 또는 심부전증의 증세가 없는, 위험성이 높은 광범위한 환자에게 있어서 당뇨병 합병증을 예방한다.

프로토콜 및 결과는 하기에 제공되는 실시예에 제시되어 있다.

실시예 1

연구 기획

이중 맹검 2 x 2 계승의 무작위 시험에서, HOPE는 9541명의 환자를 대상으로 라미프릴 또는 비타민 E를 평가하였다. 244명 환자를 대상으로 하는 서브연구에서 라미프릴의 낮은 투여량(2.5mg/일)에서 최대 투여량(10mg/일)을 시험하였다. 이들 244명의 환자에 대한 1차 결과는 표 3의 각주에 나타낸다. 따라서, 주요 결과 보고는 10mg의 라미프릴 또는 이와 동일량의 위약을 투여받기 위해 무작위 추출된 9297명의 환자에 대한 것이다. 비타민 E의 효과는 별도로 나타낸다. HOPE의 계획은 문헌[참조: Can J Cardiology 1996; 12(2); 127 - 137]에 발표되었고 이의 요약서는 하기와 같다:

환자 선출

관상 동맥 질환, 발작, 말초 혈관 질환 또는 당뇨병의 병력을 갖고 하나 이상의 또 다른 위험 요소(현재 또는 이전의 고혈압, 전체 콜레스테롤의 상승, 낮은 HDL 콜레스테롤, 현재 흡연, 밝혀진 미세 알부민뇨증 또는 이전의 혈관 질환)를 갖고 있는 55세 이상의 여성 및 남성이 자격 요건이다. HF 병력을 갖는 환자는 ACE-I 또는 비타민 E에 대한 EF가 낮고 고혈압 또는 현성 신증이 통제되지 않는 환자이거나 최근에 MI(4주 미만)에 대한 병력을 갖는 환자는 제외되었다. 이러한 규모가 크고 단순한 시험에서, 모든 환자(이들중 어느 누구도 심부전증 증세를 나타내지 않거나 ACE-I가 요구되는 것으로 고려된다)의 좌심실 기능을 측정한다는 것은 비현실적이다. 대신에, 서브연구에 가입한 3개 센터의 모든 환자(n=496)를 대상으로 초음파 심장 진단을 수행한다. 2.6%가 0.40 미만의 EF를 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 챠트 검사를 통해 5285명의 환자를 대상으로 사전에 무작위 추출하여 심실 기능을 평가함으로써 확인한다. 단지 409명(7.7%)이 낮은 EF를 갖고 어떠한 누구도 무작위 추출전에 심부전증을 갖지 않는 것으로 보고되었다. 일정한 EF를 갖는 것으로 보고된 상기 환자(n=4876)를 대상으로 별도의 분석을 수행한다. 서식으로 통보된 동의를 받은 후에, 모든 적임의 환자들을 이들이 7 내지 10일동안 라미프릴 OD 2.5mg을 투여 받고 이어서 상응하는 위약을 10 내지 14일 동안 투여받는 단계의 시험에 입회한다. 크레아티닌 또는 칼륨 수준이 비정상적으로 발현되는 부작용을 경험하고 불평을 하지 않은 환자 또는 동의를 철회한 환자를 제외시키고 9541명의 환자를 포함시킨다. 9297명의 환자를 무작위 추출하여 하루 10mg의 라미프릴 또는 이에 상응하는 위약을 투여받도록 하고 이중 244명을 무작위 추출하여 낮은용량(2.5mg/일)의 라미프릴을 투여한다.

무작위 추출에서, 환자는 1주일동안 2.5mg OD로 라미프릴을 투여받도록 하고 이어서 3주동안은 5mg OD를 투여받도록 하고 이어서 하루에 1회 10mg을 투여받도록 하고 또는 이에 상응하는 위약을 투여받도록 한다. 추가로, 모든 환자를 무작위 추출하여 하루 비타민 E 400 IU 또는 이에 상응하는 위약을 투여받도록 한다. 이에 따른 검진 방문은 1개월, 6개월 및 이어서 6개월 간격으로 한다. 매번 방문시 일련의 사건, 불평 및 약물 치료의 연구를 변화시키는 부작용에 대한 자료를 수거한다. 모든 1차 및 2차 사건을 추가의 양식으로 문서화하고 표준화된 규정을 사용하여 핵심적으로 판결한다.

연구 편성: 캐나다(129명), 미국(27명) 및 서유럽의 14개의 국가(76명), 아르젠티나 및 브라질(30명) 및 멕시코(5명)의 센터로부터 18개월의 기간(1993년 12월에서 1995년 6월까지)에 걸쳐 환자를 선출한다. 각 기관의 검사부가 프로토콜을 승인하였다. 이러한 연구는 캐나다 기관[Cardiovascular Collaboration Project Office located at the Preventive Cardiology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, McMaster University, Hamilton, Canada.]에 의해 구성되고 통합되었다. 프로젝트 부속 사무실은 영국 런던, 브라질 상파울로 및 아르젠티나 로사리오에 위치한다. 전체 연구에 대한 책임은 기관[Steering Committee]에 있다.

통계학적 분석: 본래에 연구는 참가자들이 평균 3.5년 동안 연구에 참여하는 것으로 계획되었다. 그러나, 이 기간이 종료되는 시점전에 기관[SteeringCommittee](임의의 결과에 대해 판단을 내리지 못함) 치료가 이의 완전한 효과를 나타낼때까지 가능한 시간적 공백이 있음을 주장하여 5년까지 기간을 연장할 것을 요구했다. 5년동안 연간 사고율이 4%임을 가정하는 경우 9000명의 환자에 대해 기준을 정하기 위한 의도로 분석된 0.05의 2개의 측면 알파를 사용하여 13.5%의 상대적 위험 감소를 검출할 수 있을 정도의 기력이 남은 환자는 90%가 될 것이다. 생존 곡선은 카플랜-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 평가되고 로그-랭크(log-rank) 시험을 사용하여 치료가 비교되었다. 계승적 계획으로 인해, 모든 분석은 비타민 E 또는 대조구에 대한 무작위 추출을 위해 단계별로 나누어진다. 서브그라운드(subground) 분석은 콕스-회귀 모델에서의 반응용 시험을 사용하여 수행한다. 이러한 모델은 또한 주요 전조 인자에서의 임의의 불균형에 대해 조정된 치료 효과 평가를 위해 사용되었다. 조정되고 조정되지 않은 분석은 실질적으로 동일한 결과를 나타내고 따라서 조정되지 않은 평가만이 나타낸다.

잠정 분석, 데이타 모니터링 및 조기 종결: 기관[An independent Data and Safety Monitoring Board(DSMB)]은 모든 측면의 연구의 과정을 모니터링하였다. 4개의 정식적인 잠성 분석을 계획하였다. 이득을 위한 통계학적 모니터링 한계는 시험의 전반기동안 4회의 표준 오차 및 후반기 동안의 3회의 표준오차 이상이 될 것을 요구했다. 손상에 대한 각각의 한계는 각각 3회 표준오차 및 2회 표준오차이다. 시험을 중단하거나 계속할 것인가에 대한 결정은 주요 서브그룹에 대한 일관된 결과를 포함하는 추가의 다수 인자에 의존한다. 1999년 3월 22일자로 DSMB 기관은 라미프릴의 효과 이득이 2회의 연속적인 관찰에서 모니터링 한계를 꾸준히 명백하게 추월함으로써 이의 효과에 대한 증거 명백하고 일관성이 있는 것이었기 때문에 시험을 종료할 것을 권유하였다(95% CI에 대한 1차 결과에서의 20%의 상대적 위험비 감소: 12% 내지 28%, Z는 -4.5; p=0.00001). 시험의 결과는 4월 17일 및 4월 24일날 개최된 2회에 걸친 회의에서 조사자들에게 공개되었다. 주요 분석에 대한 모든 사건은 1999년 4월 15일에 종결하였다. 4월 19일자로 개시된 폐쇄적인 우리의 검진 방문을 4월 19일부터 시작하여 1999년 6월 30일자로 종료하는 것으로 계획하였다.

실시예 2

환자 특성:

표 1은 시험에 참가한 환자들의 기본적인 특성을 제공한다. 주지할 것은 여자가 2480명(26.7%), 65세 이상인 환자가 5128명(55.2%), 혈관 질환을 앓는 환자가 8160명(87.8%), 고혈압 병력을 갖는 환자가 4355명(46.8%)이고 당뇨병을 앓는 환자가 3578명(38.5%)이라는 것이다. 이것은 HOPE가 당뇨병중에서도 상당한 수의 위험성이 큰 고혈압을 갖는 여성과 고령층을 대상으로 ACE-I에 대한 가장 큰 규모의 시험을 수행한 것이다.

HOPE 연구 환자의 기본적인 특성

	라미프릴	위약
	n(%)	N(%)
무작위 추출한 수	N = 4645	N = 4652
평균 연령	66(7)	66(7)
여성 수	27.5	25.8
관상 동맥 질환의 병력	3691(79.5)	3784(81.3)
심근경색	2410(51.9)	2482(53.4)
1년 이하	452(9.7)	445(9.6)
1년 초과	1985(42.7)	2070(44.5)
안정한 협심증	2538(54.6)	2609(56.1)
불안정한 협심증	1179(25.4)	1188(25.5)
CABG 수술	1192(25.7)	1207(25.9)
PTCA	853(18.4)	806(17.3)
발작 또는 일과성 허혈성 발병	500(10.8)	513(11.0)
말초 혈관 질환	1963(42.3)	2083(44.8)
고혈압	2212(47.6)	2143(46.1)
당뇨병	1808(38.9)	1770(38.0)
밝혀진 총 상승된 콜레스테롤	3036(65.4)	3089(66.4)
밝혀진 낮은 LDL	842(18.1)	882(19)
흡연	645(13.9)	674(14.5)
약제 주성분
베타 차단제	1820(39.2)	1853(39.8)
아스피린/또 다른 항혈소판 제제	3497(75.3)	3577(76.9)
지질 저하제	1318(28.4)	1340(28.8)
이뇨제	713(15.3)	706(15.2)
칼슘 채널 차단제	2152(46.3)	2228(47.9)
ECG 좌심실 비대증	378(8.1)	405(8.7)
미세 알부민뇨증 수	955(20.6)	1008(21.7)
혈압	139/79	139/79
심장 박동수	69	69
체중 지수	28	28
CABG = 관상동맥 회로 이식 수술, PTCA = 경피적 트랜스휴미날 관상 혈관성형술, No. = 수, LDL= 저밀도 지질단백질, 말초 혈관 질환은 파행, 말초 혈관 질환의 병력 또는 0.90 미만인 발목-팔 BP 비율.

실시예 3

순응도

라미프릴 그룹을 투여받은 환자들 중에서, 연구 또는 공개 라벨 ACE-I를 취한 비율은 1년에 87.4%, 2년에 85.2%, 3년에 82.2%, 4년에 75.5% 및 최종 검진 방문시 78.3%이다. 1년에 82.9%, 2년에 74.8%, 3년에 71.0%, 4년에 62.8% 및 최종검진 방문시 64.6%가 리미프릴 10mg을 투여받는다. 위약을 투여받은 환자들중에서, 공개 라벨 ACE-I에 대한 비율은 각각 3.4%, 6.0%, 8.1%, 10.7% 및 12.7%이다. 연구 말기에, 라미프릴 환자 1.6% 및 위약 환자 1.9%가 안지오텐신-2 수용체 길항제를 투여받는다. 간헐적인 맹검 약제 치료에 대한 가장 공통된 이유는 표 2에 명시되어 있다. 라미프릴 그룹의 보다 많은 환자에서 감기(7.2% v 1.7%) 또는 고혈압(1.8% v 1.4%)에 대한 약제 치료를 중지한다. 대조적으로, 보다 많은 위약 환자에서 조절되지 않는 고혈압(0.3% v 0.6%) 또는 임상적 사고(1.9% v 2.4%)에 대한 맹검 약제 치료를 중지한다. 심부전증에 대한 비연구용 ACE-I를 투여받은 환자의 비율은 활성 그룹에서 3.3%이고 위약 그룹에서 4.5%이고 다백질 뇨증에 대한 환자의 비율은 1.4% v 1.6%이고 고혈압 조절에 대한 환자의 비율은 4.4% v 6.2%이다. 2개의 그룹에서 공개 라벨 A-2 수용체 길항제가 소량으로 사용되는데(1.6% v 1.9%) 그 이유는 ACE-억제제(심부전증 0.6% v 0.8%, 고혈압 1.1% v 1.3%)의 사용과 유사한 양상을 반영하기 위한 것이다.

간헐적인 맹검 약물 치료를 위한 이유

	라미프릴	위약
무작위 추출된 수	4645	4652
임의의 시점에서 중지된 회수^*	1370(33.0)	1247(30.7)
영구적으로 간헐적인 수^*	1207(29.1)	1087(26.7)
중지 이유
감기	335(7.2%)	81(1.7%)
고혈압/현기증	82(1.8%)	65(1.4%)
혈관부종	16(0.3%)	12(0.3%)
조절되지 않은 고혈압	16(0.3%)	30(0.6%)
임상적 사고	90(1.9%)	113(2.4%)
비-연구/ACE-I	124(2.7%)	187(4.0%)
공개 라벨 ACE-I를 사용하기 위한 이유
심부전증	231(5.0%)	320(6.9%)
단백질 뇨증	63(1.4)	73(1.6%)
고혈압	205(4.4%)	289(6.2%)
^*생존 %

실시예 4

혈압

처음 BP는 2개의 그룹에서 139/79이다. 이것은 1개월째에 활성 그룹에서 133/76으로 감소하고 대조구 그룹에서 137/78로 감소하며, 2년째에는 각각 135/76 및 138/78로 감소하고 연구 말기에는 각각 136/76 및 139/77이 된다.

실시예 5

1차 결과 및 총 치사율(표 3)

라미프릴 그룹(13.9%)에서는 위약 그룹(RR: 0.78, 95% CI: 0.70 내지 0.86, p=0.000002)에서의 816명(17.5%)와 비교하여 CV사, MI 또는 발작을 앓는 환자가 646명이다. 추가로, CV 치사율(278 v 371, RR: 0.75, 95% CI: 0.64 내지 0.87, p=0.0002), MI(453 v 559, RR: 0.80, 95% CI: 0.71 내지 0.91, p=0.0005) 및발작(155 v 225, RR: 0.68, 95% CL: 0.56 내지 0.84, p=0.0001)이 각각 별도로 매우 상당히 감소한다. 모든 경우의 치사도는 현저히 감소한다(476 v 567, RR: 0.83, 95% CL 0.74-0.94; p=0.0035).

HOPE 연구에서 1차 결과 및 이의 내용

	라미프릴	위약	RRR(95% CI)	Z	로그 랭크 p
무작위 추출된 수	4645	4652
CV사, MI, 발작^*	646(3.9%)	816(17.5%)	0.78(0.70-0.86	-4.75	0.000002
CV사	278(6.0%)	371(8.0%)	0.75(0.64-0.87)	-3.72	0.0002
MI	453(9.8%)	559(12.0%)	0.80(0.71-0.91)	-3.49	0.0005
발작	155(3.3%)	225(4.8%)	0.68(0.56-0.84)	-3.70	0.0002
총 치사율	476(10.3%)	567(12.2%)	0.83(0.74-0.94)	-2.92	0.0035
^*라미프릴의 투여량이 낮은 경우, 추가의 34/244 사고. 이들 사고로 인해 라미프릴의 경우 13.9%의 1차 사고를 유발하고 위약(RRR: 0.78, 95% CI : 0.70-0.86)의 경우에는 17.5%이다 환자는 하나 이상의 사고를 경험할 수 있음을 주지해야한다.

실시예 6

2차 결과 및 또 다른 결과(표 4)

혈관 재생 과정을 앓는 환자의 수(741 v 854, RR: 0.85, 95% CI: 0.77-0.94, p=0.0013)가 상당히 감소하고 HF로 인해 병원에 입원하는 경우(150 v 176, RR: 0.84, 95% CI: 0.68 내지 1.05, p=0.13)가 적어지는 경향이 있다. 그러나, 불안정한 협심증에 대해서는 이로인해 병원에 입원하는 경우는 없다. 또한, 심박 정지(37 v 58, RR=0.63, p=0.03), 악화된 협심증(1104 v 1220, RR=0.88, p=0.003),새로운 심부전증(343 v 435, RR=0.78, p=0.0005), 새롭게 진단된 당뇨병(108 v 157 RR=0.69, p=0.003)을 앓는 환자의 수 또는 당뇨병 합병증(319 v 378, RR=0.85, p=0.018)을 앓는 환자의 수가 상당히 감소한다.

HOPE 연구에서 2차 결과 및 또 다른 결과

	라미프릴	위약	RRR(95% CI)	Z	로그 랭크 p
무작위 추출된 수	4645	4652
2차 결과
혈관 재생^*	742(16.0%)	854(18.4%)	0.85(0.77-0.94)	-3.22	0.0013
불안정한 협심증 병원입원^*	564(12.1%)	573(12.3%)	0.98(0.87-1.10)	-	n.s.
당뇨병 합병증^+*	298(6.4%)	357(7.7%)	0.83(0.71-0.97)	-2.39	0.017
심부전증병원입원^*	150(3.2%)	176(3.8%)	0.84(0.8-1.05)	-1.53	0.13
또 다른 결과
모든 심부전증^**	343(7.4%)	435(9.4%)	0.78(0.67-0.90)	-3.51	0.0005
심박 정지	37(0.8%)	58(1.2%)	0.63(0.42-0.96)	-2.19	0.03
악화된 협심증^**	1104(23.8%)	1220(26.2%)	0.88(0.81-0.96)	-2.98	0.0029
새로이 진단된 당뇨병	108(3.8%)	157(5.5%)	0.69(0.54-0.88)	-0.31	0.0026
ECG가 변화된 UA	179(3.4%)	185(4.05)	0.96(0.78-1.18)	-	n.s.
핵심적으로 판결된 사고^**는 병원입원과 상관없는 경우를 포함한다.⁺당뇨병 합병증은 당뇨병 신증, 당뇨병 망막증에 대한 신장 투석 및 레이져 치료를 포함한다.

실시예 7

서브그룹 분석(표 5)

1차 결과에 대한 이득 효과는 당뇨병 및 비당뇨병 환자들중에서 계속적으로 관찰된다: 혈관질환에 대한 증세가 있거나 없는 환자, 65세이하 및 이상의 환자,기본적으로 고혈압을 앓거나 앓지 않는 환자 및 기본적으로 미세 알부민뇨증을 앓거나 앓지 않는 환자. 추가로, 관상 동맥 질환에 대한 증세가 있거나 없는 환자, MI를 앓거나 앓지 않는 환자로 이루어진 연구에 참여한 2개 그룹중에서 및 EF가 0.40이상인 환자(n=4676)(317/2339 v 427/2337, RR: 0.73, 95% CI: 0.63 내지 0.84, p=0.00002)중에서 명백하게 이득 효과가 나타났다.

다양한 서브그룹에서 위약과 비교된 라미프릴의 효과: 결과의 일관성 및 95% 상위의 CI는 대부분의 경우 1 미만임을 주지해야한다.

	환자수	위약 비율	1차 복합 결과 RRR(95% CI)
A) 사전에 특정화된 서브그룹
CVD+	8160	18.5	0.78(0.71-0.87)
CVD-	1137	10.1	0.81(0.56-1.20)
당뇨병+	3578	19.6	0.76(0.65-0.89)
당뇨병-	5719	16.3	0.79(0.69-0.91)
B) 또 다른 서브그룹
65세 미만	4169	14.0	0.82(0.70-0.98)
65세+	5128	20.5	0.75(0.66-0.85)
남성	6817	18.5	0.79(0.70-0.89)
여성	2480	14.7	0.76(0.61-0.95)
고혈압+	4355	19.0	0.75(0.65-0.87)
고혈압-	4942	16.3	0.81(0.70-0.93)
CAD+	7475	18.4	0.80(0.71-0.89)
CAD-	1822	13.9	0.71(0.54-0.93)
Prior MI+	4892	20.7	0.79(0.69-0.90)
Prior MI-	4405	14.0	0.77(0.65-0.91)
Cerebro VD+	1013	25.5	0.73(0.56-0.95)
Cerebro VD-	8284	16.6	0.79(0.71-0.88)
PVD+	4046	21.8	0.74(0.64-0.86)
PVD-	5251	14.1	0.84(0.72-0.98)
MA+	1963	26.1	0.71(0.59-0.86)
MA-	7334	15.2	0.82(0.72-0.92)
CVD= 심혈관 질환, CAD= 관상 동맥 질환, MA는 미세 알부민뇨증, PVD= 말초 혈액 질환

실시예 8

시간 경과에 따른 이득 효과

1차 결과에서의 감소는 무작위 추출후에 1년(167 v 197, RR: 0.85, 95% CI: 0.69 내지 1.04) 이내에 명백하고 2년째(323 v 396, RR: 0.81, 95% CI: 0.70 내지 0.94)에 통계학적으로 보다 명백하게 나타난다. 이전 해의 생존상태로 조건화되는 경우 2년째의 상대적 위험은 0.78이고, 3년째는 0.74이고 4년째는 0.73이다.

논의

HOPE 시험은 결정적으로 라미프릴, ACE-I가 미래의 심혈관 사고에 의해 큰 위험에 처할 수 있는, LV 수축성 기능부전 또는 HF의 증세를 나타내지 않는 광범위한 환자에게 이롭다는 것을 증명한다. 이들은 치사율, MI 및 발작을 각각 명백하게 감소시킨다. 관상 혈관 재생, 심박 정지 및 심부전증의 발병 또한 명백하게 감소된다. 라미프릴은 또한 당뇨병 합병증 및 당뇨병이 아닌 환자들중에서의 당뇨병의 발병할 위험성을 감소시킨다.

보다 광범위하게 확대된 ACE-I의 이득 효과

이들 데이타는 실질적으로 ACE-I에 의해 이득을 받을 수 있는 집단을 확대시키고 낮은 EF 또는 HF 및 급성 MI를 앓는 환자를 대상으로 하는 이전의 연구를 보충한다. HOPE 연구를 위해 우선하는 기본적 논리는 ACE 억제가 심부전증 및 좌심실 기능부전 뿐만 아니라 허혈 및 아테롬성경화증과 관련된 사고를 예방한다는 것이다. 본 연구의 결과에 대한 해석에서 가능한 혼돈을 회피하기 위해, 본 발명자는 본 시험을 HF 증세가 없는 환자들에게 국한시키고 밝혀진 낮은 EF를 앓는 환자는 제외시키고자 신중히 숙고하였다. 본 연구는 그러나 아테롬성경화증 및 혈전 혈관 폐색증의 진행과 관련된 결과로 인한 위험에 처할 다수의 환자를 포함한다. 따라서, 관상 동맥 질환(예를 들어, 불안정한 협심증, 안정한 협심증 또는 이전의 혈관 재생 과정)이 발현되고 뇌혈관 질한 또는 말초 동맥 질환의 병력을 갖는 광범위한 환자가 포함된다. 결과로서, 본 발명자는 CV사, MI 또는 발작에 대한 위험성이 증가된 특정 범위의 임상적으로 발현된 아테롬성동맥경화증을 앓는 광범위한 환자에게 있어서의 ACE-I의 가치를 입증할 수 있었다. 이러한 방법은 1차 또는 2차 예방이 아니라 차라리 높은 위험성을 예방하는 전략으로서 이것은 특정 위험 인자의 존재 또는 특정 심혈관 사고의 발생에 의한 환자만을 대상으로 한다기 보다는 미래에 사고날 가능성이 높은 환자를 대상으로 하는 것이다. 본 결과는 아테롬성동맥경화증 또는 이의 합병증의 진행을 예방하는 치료법으로부터 이득을 받을 수 있는 상당한 비율로 CV가 극에 달한 고위험성의 집단을 동정하는데 있어서 본 발명의 방법이 성공적임을 입증한다. 이전의 시험 대상이 된 환자들과의 이러한 발견은 임상학적으로 중요하고 낮은 EF 또는 HF에 대한 증거자료가 CV 사고의 높은 위험에 처한 환자에게 장기적으로 ACE-I를 사용하는 것에 대해 기준이 되지 말아야 한다는 것을 지적하는데 그 이유는 또 다른 임상적 기준이 있기 때문이다.

3578명의 당뇨병 환자가 본 연구에 참여하였고 이중 1100명이 어떠한 임상적인 CVD를 발현하지 않았으며 CV에 대한 위험성이 약 절반으로 저하되었다. 이러함에도 불구하고 본 발명자가 관찰한 RRR은 시험중의 전체 이득 효과와 일맥상통하고이러한 당뇨병중에서 CV사, MI, 발작, 심부전증, 혈관 재생 과정 및 당뇨 합병증의 복합적으로 나타나는 증세가 상당히 감소하였다.

또 다른 예방 전략과 유사한 ACE-I의 이득 효과

ACE-I에 대한 이득 효과의 정도는 4년의 치료 기간동안 베타 차단제(참조: Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis 1985;27(5):335-371), 아스피린(참조: BMJ 1994; 308(6921): 81-106) 및 지질 저하제(참조: Law M. Lipids and cardiovascular disease, Chp 13 In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (Eds), Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. Pg. 191-205)를 사용하는 것과 같은 또 다른 2차 예방 방법에서 관찰되는 것 이상으로 크다. HOPE 및 ACE-I에 대한 이전의 광범위 집단을 대상으로한 시험에서 효과적인 치료법 및 높은 내성 뿐만 아니라 매우 명백한 이득 효과가 입증된 바와 같이, ACE-I는 CV 예방 및 치료에 주요 역할을 한다. 시험의 첫번째 해에서 상대적인 위험성은 약 11%로 감소하고 2년째에는 22%(조건적인 RRR), 3년째에는 26% 및 4년째에는 27%로 감소한다. 이들 데이타는, 2년째에 이득 효과가 매우 신속하게 나타내게 되고 그 다음 년도에서는 감소율이 최소한 유지되면서 증가하게 된다는 것을 지적한다. 이것은 ACE-I의 이득 효과가 장기 치료시 지속적으로 유지되고 증가할 수 있다는 것을 제시한다.

부수적인 입증된 약물 치료를 보충하는 이득 효과

라미프릴의 이득 효과는 아스피린, 베타 차단제 및 지질 저하제를 사용하는 것과 같은 다수의 효과적인 치료법을 받은 환자들중에서 관찰되고 이것은 ACE 억제가 아테롬성혈전 합병증을 예방하는 보충 방법이 될 수 있음을 지적한다. CV 치사율, MI 및 발작이 감소되는 이유가 BP의 감소로 인한 것일 수 있다는 것은 이유의 극히 일부에 지나지 않는데 그것은 연구에 참여한 대다수의 환자가 고혈압(통상적인 정의에 의함)이 아니고 BP가 감소하는 차이가 극히 미소의 차이이기기 때문이다(-3 수축성 /-2 mmHg 이완성). 이완성 BP가 2mmHg로 감소한다는 것은 기껏해야 발작을 약 절반으로 감소시키고 심근경색이 약 4분의 1로 감소될 수 있음을 설명할 뿐이다[문헌참조: Collins R. et al., Lance 1990; 335(8693); 827-838]. 그러나, 고혈압 최적 치료법과 같은 최근 시험[문헌참조: Lansson L. et al., Lancet 1998; 351(9118): 1755-1762]은 예를 들어, 당뇨병에 대한 위험성이 높은 환자에 있어서, BP를 정상적인 범위이내로 저하시키는 것이 이로울 수 있다는 것을 제안하였다. 더욱이, 20년 BP 데이타를 근거로 하는 파밍행 심장 연구에 대한 최근 재분석[문헌참조: Clarke R. et al., Am J Epidermiology 1999; 150(4): (In press)]은 BP의 저하로부터 예상되는 이득 효과의 정도는 과소평가도릴 수 있다는 것을 제안하였다. 이들을 고려한다할지라도, 심장 또는 혈관에 대해 추가로 직접적으로 작용하는 ACE-I의 기작이 중요할 수 있다. 이것은 혈관수축, 혈관 평활근 성장(참조: Lonn EM et al. Circulation 1994;90(4):2056-2069) 및 플라크 붕괴(참조: Schieffer B. et al., Circulation(in press))에 대한 안지오텐신-II의 직접적인 효과; 혈관 내피 기능의 개선, LV 비대증의 감소 및 증가된 섬유소 융해(참조: Lonn EM et al. Circulation 1994; 90(4): 2056-2069)를 길항시킴을 포함한다.

또한, 다수의 환자로부터 심부전증이 발병되어 병원으로 입원하게되는 경우가 감소한다는 것이 LV 수축성 기능이 손상된 증세를 나타내지 않는 환자에게서 관찰된다. 이들 데이타는 낮은 EF의 환자에 대한 SOLVD 예방 시험, ACE-I가 심부전증의 발병을 예방한다는 것을 입증한 SAVE 시험(낮은 EF 조기 후-MI), 및 심부전증으로 인해 병원으로 입원하게 되는 경우의 감소를 지적했던 문서화된 낮은 EF 및 HF를 갖는 환자를 대상으로한 시험을 보충하는 것이다. HOPE 및 이들 연구는 ACE-I가 좌심실 수축성 기능부전의 정도와는 상관없이 심부전증을 발병할 위험성이 높은 환자들에게 유익할 수 있다는 것을 지적한다. 고려되어야만 하는 하나의 현안은 결과가 낮은 EF가 진단되지 않는 환자를 포함함에 의해 어느정도로 영향받을 수 있느냐에 대한 것이다. 이것은 a) 468명의 환자를 연속적으로 참여시킨 3개의 센터에서의 큰 서브연구는 단지 2.6%만이 0.40 이하의 EF를 갖는 것으로 지적하고 있고 b) 상세한 도표 검사는 단지 5% 미만의 환자가 무작위 추출전에 낮은 EF를 갖는 것으로 지적하고 있고 c) 명백한 이득 효과(RR: 0.73, 95% CI: 0.63 내지 0.84; p=0.00002)가 혈관 기능이 보존되어 있는 환자의 서브그룹(n=4676) 및 또한 MI(RR:0.79, 95% CI:0.69 내지 0.90; p=0.0004)의 병력을 갖지 않는 환자에게서 나타나기 때문에 매우 낮은 것으로 짐작된다.

당뇨병에서의 이득 효과에 대한 가능한 기작

당뇨병 합병증이 발병된 다수의 환자 및 당뇨병이 새롭게 발병된 것으로 진단된 다수의 환자들의 수가 상당히 감소되었다. 이들 효과는 개선된 인슐린 민감성 또는 인슐린이 간에서 제거되는 경우의 감소를 통해 매개될 수 있다. 이러한 결과는 카프토프릴에 대해 무작위 추출된 환자를 대상으로 하는 시험에서 이뇨제또는 베타 차단제와 비교하여 새롭게 진단되는 당뇨병이 감소하였음을 지적하는 최근의 카프토프릴 예방 프로젝트 시험의 결과[문헌참조: Hansson L. et al., Lancet 1999; 353(9153):611-616] 및 ACE-억제제로 처리된 당뇨병 II형 중에서 당뇨병 신증의 진행이 감소되었다는을 지적하는 또 다른 시험[문헌참조: Ruggenenti P. et al. Lancet 1999; 354(9176):359-364]의 결과와 일맥상통한다.

안정성 및 허용성

ACE-억제제 라미프릴은 일반적으로 시험에서 널리 허용되고 있다. 감기(5%의 초과)때문에 라미프릴의 투여를 중지한 환자의 수가 증가하는 것을 제외하고는 어떠한 다른 부작용이 흔하게 일어나지는 않는다. 현기증/저혈압(0.3%)으로 인해 약물 치료를 중지하는 환자의 수가 다소 약간 증가되었다. 대다수의 환자(약 80%)는 4.2년동안 지속되는 시험 기간동안 ACE-I의 연구를 계속 수행했다.

결론

HOPE 연구는 라미프릴(장기 작용하는 ACE 억제제)이 위험성이 높은 광범위한 환자를 대상으로 하여 치사율, MI, 발작, 혈관 재생 과정, 심박 정지, 새로운 심부전증 및 당뇨병 합병증을 감소시킴을 명백하게 입증한다. 1000명의 환자를 4년동안 ACE-억제제로 처리하여 160명의 환자를 상기 사고로부터 예방하였다.

본원에 인용된 모든 특허 허여된 문헌, 특허원, 공개된 기사, 책, 참조 매뉴얼 및 요약서의 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야를 보다 상세하게 설명하기 위해 전반적으로 본원에 인용되었다.

본 발명의 범위 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 상기 본 발명의 요지가 다양하게 변형될 수 있기때문에 첨부된 도면에 도시되고 청구항에 정의된 바와 같이 상기된 내용의 모든 요지는 기술하고 설명하기 위함이지 이들로 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기 교시된 내용을 토대로 본 발명은 많이 변화되고 변형될 수 있다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위내에서 본 발명은 특별히 기술된 것과는 다르게 수행될 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims

심혈관 사고 예방용 약제를 제조하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
제1항에 있어서, 심혈관 사고가 심근경색, 협심증의 악화 또는 심박 정지인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 심혈관 위험성이 증가된 환자에게 있어서의 용도.
제3항에 있어서, 심혈관 위험성이, 발현된 관상 심장 질환, 일과성 허혈 발병 또는 발작의 병력, 또는 말초 혈관 질환의 병력으로 인한 것인 용도.
당뇨병 환자에게 있어서의 심근경색, 발작, 심혈관사 또는 현성 신증 예방용 약제를 제조하기 위한 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
심혈관 사고, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증 예방용 약제를 제조하기 위한 또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린과 함께 배합된 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
제6항에 있어서, 심혈관 사고가 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관사, 심근경색, 협심증의 악화, 심박 정지 또는 혈관 재생 과정인 용도.
제6항에 있어서, 심혈관 사고가 울혈성 심부전증 병력을 갖지 않았던 환자의 울혈성 심부전증인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제가 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들중 하나의 유도체인 용도.
제9항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 오마파트릴라트, MDL100240, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트, 스피라프릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 용도.
제9항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제가 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄실렉세틸, 발사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 용도.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제가 칼슘 채널 차단제 또는 베타 차단제인 용도.
레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 콜레스테롤 저하제를 함유하는 배합물.
제13항에 있어서, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제가 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이고 콜레스테롤 저하제가 스타틴인 배합물.
제14항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 오마파트릴라트, MDL100240, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에탈라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트, 스피라프릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이고 스타틴이 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 배합물.
레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 유효량을 심혈관 사고의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관 사고를 예방하는 방법.
제16항에 있어서, 심혈관 사고가 심근경색, 협심증의 악화 또는 심박 정지인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 환자가 증가된 심혈관 위험성을 갖는 방법.
제17항에 있어서, 심혈관 위험성이 발현된 관상 심장 질환, 일과성 허열 발병 또는 발작의 병력, 또는 말초 혈관 질환의 병력으로 인한 것인 방법.
레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 유효량을 당뇨병 환자에게 투여함을 포함하여, 당뇨병 환자의 심근경색, 발작, 심혈관사 또는 현성 신증을 예방하는 방법.
또 다른 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 이뇨제 또는 아스피린 유효량과 함께 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효량을 심혈관 사고, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 예방할 필요가 있는 환자에게투여함을 포함하여, 심혈관 사고, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 예방하는 방법.
제21항에 있어서, 심혈관 사고가 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관사, 심근경색, 협심증의 악화, 심박 정지 또는 혈관 재생 과정인 방법.
제21항에 있어서, 심혈관 사고가 울혈성 심부전증의 병력을 갖고 있지 않았던 환자의 울혈성 심부전증인 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제가 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체인 방법.
제24항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 오마파트릴라트, MDL100240, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트, 스피라프릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 방법.
제24항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제가 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄실렉세틸, 발사르탄, 칸데사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 방법.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제가 칼슘 채널 차단제 또는 베타 차단제인 방법.