SK2142003A3 - Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use - Google Patents
Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK2142003A3 SK2142003A3 SK214-2003A SK2142003A SK2142003A3 SK 2142003 A3 SK2142003 A3 SK 2142003A3 SK 2142003 A SK2142003 A SK 2142003A SK 2142003 A3 SK2142003 A3 SK 2142003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- ethoxy
- propoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, hydroxy , mercapto, amino, formyl Chemical group 0.000 claims description 806
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 281
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 173
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 34
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 13
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHOHVIKZCDXJNK-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetonitrile Chemical compound N#CCN1CCNCC1 XHOHVIKZCDXJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- MWCIFBSDQJFWIE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Br)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 MWCIFBSDQJFWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDKVKFPZULERFV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCCC1 GDKVKFPZULERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTDVHHYSYHHNBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(CC#N)CC1 QTDVHHYSYHHNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLSRIJJGQIAZHW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxymethyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=NC(C#N)=C1 DLSRIJJGQIAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- DNWPHHNJIJAHJZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 DNWPHHNJIJAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQYJMIYZRDNWFL-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 FQYJMIYZRDNWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGPNNNIDDPCLOP-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(pyridin-3-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CN=C1 QGPNNNIDDPCLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMCMKWWPSMSMQU-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCN(C)CC1 RMCMKWWPSMSMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WACGGXLWSGDPHZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 WACGGXLWSGDPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULKTVLPBTPXRFB-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 ULKTVLPBTPXRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYKYCBACTCRLLP-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UYKYCBACTCRLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QCEYSUFQHXTGTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-[methyl(propan-2-yl)amino]propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC(O)CN(C)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 QCEYSUFQHXTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJXBEBMWTIRUQU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCN(CC#N)CC1 VJXBEBMWTIRUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- AYVXLBYVMHZUFF-UHFFFAOYSA-N COC(C(=O)NC(C(=O)N(OCCCC)OC(C)C)(C(N(C)C)(NCC)NC)N(CC)CC)(OCCC)OCC Chemical compound COC(C(=O)NC(C(=O)N(OCCCC)OC(C)C)(C(N(C)C)(NCC)NC)N(CC)CC)(OCCC)OCC AYVXLBYVMHZUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JANJZCFEDLKWOM-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 JANJZCFEDLKWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFKVYXZTVIFTQM-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 IFKVYXZTVIFTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 342
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 288
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 251
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 147
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 130
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 100
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 98
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 239000000463 material Substances 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 52
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 49
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 47
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 45
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 29
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 16
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 12
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCO2 KQMXPHISFRKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021833 Proto-Oncogene Proteins c-yes Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 6
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SHKYVENKHLKXSX-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CO1 SHKYVENKHLKXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- GNFCPNGQEGLALM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 GNFCPNGQEGLALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMZISWGTDQVVCI-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=C2OCOC2=CC=C1Cl JMZISWGTDQVVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQAZIDHOTLRDSD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C2OCOC2=C1 LQAZIDHOTLRDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUTNKFUXNHFBGS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2OCOC2=C1 YUTNKFUXNHFBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- FYHRLUBAVFZTLG-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-7-(2-bromoethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCBr)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 FYHRLUBAVFZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- DLDGRYDIAFYLSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DLDGRYDIAFYLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)CCCO XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMPMEXBHMIYNGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 QMPMEXBHMIYNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEPCUHXQCIATQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 IEPCUHXQCIATQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RTWDQNYRNLVUJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCN(CCCO)CC1 RTWDQNYRNLVUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHJOXXXGCKSNMB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-2-yl)oxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(Cl)=N1 DHJOXXXGCKSNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYGSINULIOZNIV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 IYGSINULIOZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFEVJSKOJXQXCH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylpyridin-2-yl)oxypropan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCCCO)=N1 RFEVJSKOJXQXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMDRLLZVBSDML-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound OCCCN1CCN(CCC#N)CC1 CLMDRLLZVBSDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLWIOFLZKFTSHE-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yloxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOC1=CC=NC=C1 HLWIOFLZKFTSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTWKYBUPVPGWDU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)oxan-4-ol Chemical compound OCCC1(O)CCOCC1 DTWKYBUPVPGWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRLLRVXZIWEVGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F GRLLRVXZIWEVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDNCYIJCRVHXRX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F GDNCYIJCRVHXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSSDJCFSASGNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound OCC1=CC=NC(C#N)=C1 ZJSSDJCFSASGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCTVFEBBEDSVDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1(O)CCNCC1 NCTVFEBBEDSVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMJQGFNUTOJHBP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxymethyl]piperidin-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 PMJQGFNUTOJHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSWMNRBJMBQZRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 GSWMNRBJMBQZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFURAWRDPTVMEH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCOCCN1CCN(C)CC1 SFURAWRDPTVMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODQPZHOXLYATLC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-benzodioxole Chemical compound ClC1=CC=C2OCOC2=C1 ODQPZHOXLYATLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHWBWOYEPJTKFL-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propoxy]-6-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 KHWBWOYEPJTKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010069682 CSK Tyrosine-Protein Kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl vanillate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 2
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 2
- OWGWHOIKKBRQQR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy-3-[methyl(propan-2-yl)amino]propan-2-yl] acetate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC(CN(C)C(C)C)OC(C)=O)C(OC)=CC2=C1Cl OWGWHOIKKBRQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQBDEVTZTYNGGM-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCOCC1 AQBDEVTZTYNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUZXUFAUMIEMI-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCCCC1 FGUZXUFAUMIEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZRIULGMUVXDL-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCCC1 PWZRIULGMUVXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- LCMNOZWTNCADQP-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 LCMNOZWTNCADQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPDNDBPDKZSKP-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 OMPDNDBPDKZSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCUCXPIWBKVIFW-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC1=C2OCOC2=CC=C1Cl RCUCXPIWBKVIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEDQLWFPVBNZSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NEDQLWFPVBNZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHUVXSXDFBEVET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HHUVXSXDFBEVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKQIARFNSJIYGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-7-yl]oxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SKQIARFNSJIYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUSFDTVAVPUXCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NUSFDTVAVPUXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXUFJDVFJIEMIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(CCO)CC1 DXUFJDVFJIEMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMJXLFFMPQLTHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,3-benzodioxol-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC2=C1OCO2 DMJXLFFMPQLTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVZIRXDYGHTEK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-trityloxypropyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FMVZIRXDYGHTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPOAEYHYAYLNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 PJPOAEYHYAYLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUSCFPRYIIJQK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCOCC1 MSUSCFPRYIIJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKQEWFEZNDPLJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 CKKQEWFEZNDPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- YFUMKDXIKGOQDA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-3-methoxypropane Chemical group COCCCOC=C YFUMKDXIKGOQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound OCCOC1CCCCO1 XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLLAALYYLNHBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(CC#N)CC1 IZLLAALYYLNHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNVIJCTBINTDB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CC#N)CC1 YWNVIJCTBINTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLJTBKJMAFZFQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCCC1 SNLJTBKJMAFZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCCC1 DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JAEREODOBCWHRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(OCCOC2OCCCC2)=N1 JAEREODOBCWHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=NC=C1 MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZIOLCZCJJJNOEJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CC=C1 ZIOLCZCJJJNOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMOVJHXZTBCGOB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propanenitrile Chemical compound C1CN(CCC#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 UMOVJHXZTBCGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPYHAWCSDPFTR-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCO OWPYHAWCSDPFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGXMKHJZPWMAC-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOC1=CC=CC=N1 IQGXMKHJZPWMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical class ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBJQYFOSQNXFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethenoxyethyl)morpholine Chemical group C=COCCN1CCOCC1 IDBJQYFOSQNXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXBVAVHLYJXPE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F GNXBVAVHLYJXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBGFTFUWOBESC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-ol 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COc1cc2c(Oc3ccc(Cl)cc3F)ncnc2cc1O KWBGFTFUWOBESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOPJBBCLOBRSC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1(O)CCN(C)CC1 ZVOPJBBCLOBRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIBOTADNKIHAK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-phenoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 SSIBOTADNKIHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VUKLFFMIMLERLM-UHFFFAOYSA-N 4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=NC(C#N)=C1 VUKLFFMIMLERLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UOZOWUOPLNAWRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methoxy-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC(OC)=CC2=C1OCO2 UOZOWUOPLNAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKPTHNYWIFELX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1Cl ZKKPTHNYWIFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBQUWSTIBVCPU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 FIBQUWSTIBVCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDNXEXSQANVCKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)O)=C2OCOC2=C1 HDNXEXSQANVCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FBHDXAHJCOXCOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=C2OCOC2=C1 FBHDXAHJCOXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTIHCJPCFFTDSF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 ZTIHCJPCFFTDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBXNFGJAOLCEL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC2=C1OCO2 HVBXNFGJAOLCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZUZOJGSXXWIS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzodioxol-4-amine Chemical compound NC1=CC(OC)=CC2=C1OCO2 GZZUZOJGSXXWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKXXMOVAZNRFS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1OCO2 KCKXXMOVAZNRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNQXENATQIQBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 DMNQXENATQIQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKBXCYRXJZEGX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 AOKBXCYRXJZEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBGVGHGYQPEBP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCOCCN1CCN(C)CC1 IBBGVGHGYQPEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPPYBWIWZHUQC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 LZPPYBWIWZHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFCPZXJYIXYCS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 ULFCPZXJYIXYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCLOOQOYYFKLX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy)-6-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC(O)CN1CCOCC1 SCCLOOQOYYFKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYPDFHTZCXOFQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-bromopropoxy)-n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCBr)C(OC)=CC2=C1NC1=C2OCOC2=CC=C1Cl UZYPDFHTZCXOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTTVOWNXZQMSI-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCOC1=CC=C2C(=O)NC=NC2=C1 XBTTVOWNXZQMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710137199 Class II receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100037642 Elongation factor G, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000018546 Paxillin Human genes 0.000 description 1
- ACNHBCIZLNNLRS-UHFFFAOYSA-N Paxilline 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1(C)C3(C)CCC4OC(C(C)(O)C)C(=O)C=C4C3(O)CCC1C2 ACNHBCIZLNNLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700031954 Tgfb1i1/Leupaxin/TGFB1I1 Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWBMVVPEYIXOP-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy-3-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]propan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCN(CC#N)CC1 LEWBMVVPEYIXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTBPOLCBHRSIY-UHFFFAOYSA-N [1-[(6-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl)oxy]-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCOCC1 VOTBPOLCBHRSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJOVFYVTOIOKT-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(OC(C)=O)CN1CCOCC1 DHJOVFYVTOIOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLQMHYQDAAFME-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-4-oxo-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 USLQMHYQDAAFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQOUIKKIADMCY-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-4-oxo-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCNCC1 UDQOUIKKIADMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWVJQRDDZIHKW-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCCOCCN1CCN(C)CC1 LHWVJQRDDZIHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOVEIWGGAFCEN-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-7-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 RLOVEIWGGAFCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASISYBZCMDZLCB-UHFFFAOYSA-N [7-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC(O)CN1CCOCC1 ASISYBZCMDZLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISAHLJGALUEOX-UHFFFAOYSA-N [7-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC(O)CN1CCCCC1 XISAHLJGALUEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPIBQJGAWVLIO-UHFFFAOYSA-N [7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC(O)CN1CCCC1 BZPIBQJGAWVLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNCRFWUHAAHOO-UHFFFAOYSA-N [7-[2-hydroxy-3-[methyl(propan-2-yl)amino]propoxy]-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(OCC(O)CN(C)C(C)C)C(OC)=C2 DYNCRFWUHAAHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEIMEAOMLOWIP-UHFFFAOYSA-N [7-[3-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC(O)CN1CCN(CC#N)CC1 AIEIMEAOMLOWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N abts Chemical compound S/1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N\N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isocyanate Chemical compound O=C=NC#N BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003306 cell dissemination Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical class 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YKLVXLQPUAUIGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=CC(OC)=C1OCC1CCN(C)CC1 YKLVXLQPUAUIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KRPFJCUXHWEVMS-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzodioxole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 KRPFJCUXHWEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- IERCYLHVIRNSAZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC2=C1OCO2 IERCYLHVIRNSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYMYQDYDAIWLV-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1OCO2 VWYMYQDYDAIWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHGVIKLVIWPPK-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCNCC1 AUHGVIKLVIWPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXOAXKPNADMIS-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCNCC1 WDXOAXKPNADMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIFTMSDRYXGNF-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 ZRIFTMSDRYXGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISDFDQCSRCCHQ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOCCN1CCN(C)CC1 SISDFDQCSRCCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHHVRLASLSJCG-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 PYHHVRLASLSJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVMANLJBSTPDC-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Br)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 GJVMANLJBSTPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYETUIZCVJQODY-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCC1 GYETUIZCVJQODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJCETJZDWNKOL-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCNCC1 VMJCETJZDWNKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBECEOHCOGIVCU-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperazin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCNCC1 WBECEOHCOGIVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIMVPIOWKYPSO-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 QHIMVPIOWKYPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJBBKNHZKZNHX-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCNCC1 OTJBBKNHZKZNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQYNZJOXHXNPY-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCNCC1 PXQYNZJOXHXNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFBWSIJZYITEH-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KBFBWSIJZYITEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N paxilline Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@]1(C)[C@@]3(C)CC[C@@H]4O[C@H](C(C)(O)C)C(=O)C=C4[C@]3(O)CC[C@H]1C2 ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWDCBBZUYJDNJZ-UHFFFAOYSA-N quinazolin-7-ol Chemical compound C1=NC=NC2=CC(O)=CC=C21 BWDCBBZUYJDNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(O)=O YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YADZDGIBSUOHJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YADZDGIBSUOHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCO)CC1 LRYRQGKGCIUVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC#N)CC1 OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQGXKKCQIGCJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YEQGXKKCQIGCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQJITCMXVEZPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(6-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl)oxy]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NGQJITCMXVEZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUIYNYOLRZVZOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MUIYNYOLRZVZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEPXFKGHRBNRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[4-(1,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=4OCOC=4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CYEPXFKGHRBNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKQLZBRWVKPAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CKKQLZBRWVKPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESXRAHFQIHRBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-[(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C(=CC=C4OCOC4=3)Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MESXRAHFQIHRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDLHOQJZIIQMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromo-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C2OCOC2=C1 JMDLHOQJZIIQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGAUUGYGFROFEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C2OCOC2=C1 VGAUUGYGFROFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFMDMFJPZSLJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-methoxy-1,3-benzodioxol-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(OC)=CC2=C1OCO2 AWFMDMFJPZSLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRLRKOBIHDUBMS-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[NH+](CCCC)CCCC FRLRKOBIHDUBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka chinazolínových derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných soli, ktoré sa vyznačujú protinádorovou účinnosťou, a sú preto užitočné v spôsoboch liečby ľudského alebo zvieracieho tela. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy uvedených chinazolínových derivátov, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapeutických metódach, napríklad pri príprave liečiv na použitie alebo prevenciu pri liečbe tuhých nádorov v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Rad bežných liečebných režimov chorôb bunkovej proliferácie, ako je psoriáza a rakovina, využíva zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu DNA. Takéto zlúčeniny sú toxické vzhľadom na bunky vo všeobecnosti, ale ich toxický účinok na rýchlo sa deliace bunky, ako sú nádorové bunky, môže byť priaznivý. Alternatívny prístup k protirakovinovým činidlám, ktoré pôsobia iným mechanizmom než je inhibícia syntézy DNA, má potenciál, prejavujúci sa zvýšenou selektivitou pôsobenia.
V minulých rokoch sa zistilo, že bunka sa môže stať rakovinovou cestou transformácie časti svojej DNA na onkogén, t. j. gén, ktorý po aktivácii vedie k tvorbe malígnych nádorových buniek (Bradshaw, Mutagenesis, 1, 91 (1986)). Niektoré takéto onkogény zvyšujú produkciu peptidov, ktoré sú receptormi pre rastové faktory. Aktivácia komplexu receptora rastového faktora následne vedie k zvýšeniu bunkovej proliferácie. Napríklad je známe, že niektoré onkogény kódujú tyrozínkinázové enzýmy a že niektorými receptormi rastového faktora sú aj tyrozínkinázové enzýmy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 57, 443 (1988) ;
Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., kapitola 13 (1989)).
Identifikovalo sa, že prvá skupina tyrozinkinázy vzniká z vírusových onkogénov, napríklad pp60v'Src tyrozinkinázy (inak známe ako v-Src) a zodpovedajúcich tyrozínkináz v normálnych bunkách, napríklad pp60c_Src tyrozinkinázy (inak známe ako c-Src) .
Receptory tyrozínkináz sú dôležité pri prenose biochemických signálov, ktoré iniciujú bunkovú replikáciu. Tieto velké enzýmy, ktoré pokrývajú bunkovú membránu, a ktoré sa vyznačujú extracelulárnou väzbovou doménou pre rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor (EGF) a intracelulárna časť, ktorá pôsobí ako kináza na fosforylátové tyrozínové aminokyseliny v proteínoch, takto ovplyvňujú bunkovú proliferáciu. Sú známe rôzne triedy receptora tyrozínkináz (Wilks, Advanced in Cancer
Research, 60, 43-73 (1993)) založené na rodinách rastových faktorov, ktoré sa viažu na rôzne receptory tyrozínkináz. Klasifikácia zahŕňa triedu I receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu rodinu EFG receptorov tyrozínkináz, ako sú EGF, TGFa, Neu a erbB receptory, triedu II receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu inzulínovú rodinu receptorov tyrozínkináz, ako je inzulín a receptory IGFI a inzulínu príbuzné receptory (IRR), a triedu III receptorov tyrozínkináz, zahŕňajúcu rodinu rastového faktora odvodeného od doštičiek (PDGF), ako sú PDGFa, PDGFp a receptory kolónií stimulujúce faktor 1 (CSF1).
Je známe aj to, že niektoré tyrozinkinázy patria do triedy nereceptorových tyrozínkináz, ktoré sú umiestnené intracelulárne, a ktoré sú zahrnuté pri prenose biochemických signálov, ako sú signály, ktoré ovplyvňujú motilitu nádorových buniek, roztrúsenie a invazívnosť a následný metastázový rast nádoru (Ullrich a koľ., Celí, 61, 203-212 (1990); Bolen a kol., FASEB J., 6, 3403-3409 (1992); Brickell a kol., Critical Reviews in Oncogenesis, 3, 401-406 (1992); Bohlen a kol., Oncogene, 8, 2025-2031 (1993); Courtneidge a kol., Semin. Cancer. Biol., 5, 239-246 (1994); Lauffenburger a kol., Celí, 84, .359-369 (1996); Hanks a kol., BioEssays, 19, 137-145 (1996); Parsons a kol., Current
Opinion in Celí Biology, 9, 187-192 (1997); Brown a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1287, 121-149 (1996) a Schlaepfer a kol., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 71, 435-437 (1999) ) . Sú známe rôzne triedy nereceptorových tyrozinkináz, zahŕňajúce rodinu Src, ako Src, Lyn a Yes tyrozinkinázy, rodinu Abl, ako je Abl a Arg, a rodinu Jak, ako je Jak 1 a Tyk 2.
Je známe, že nereceptorové tyrozinkinázy rodiny Src sú značne regulované v normálnych bunkách a v neprítomnosti extracelulárnych stimulov sú udržiavané v inaktívnej konformácii. Niektoré členy Src rodiny, napríklad c-Src tyrozínkináza, sú však často významne aktivované (v porovnaní s normálnymi bunkovými úrovňami) pri zvyčajných rakovinách v prípade ľudí, ako sú gastrointestinálna rakovina, napríklad rakovina hrubého čreva, rakovina konečníka a žalúdka (Cartwright a kol., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 87, 558-562 (1990) a Mao a kol., Oncogene, 15,
3083-3090 (1997)), a rakovina prsníka (Mutuswamy a kol·., Oncogene, 11, 1801-1810 (1995)). Nereceptorové tyrozinkinázy rodiny
Src sa nachádzajú aj pri iných rakovinách v prípade ľudí, ako je napríklad rakovina nemalých pľúcnych buniek (NSCLC), zahŕňajúca adenokarcinómy a rakovinu plochých buniek pľúc (Mazurenko a kol., European Journal of Cancer, 28, 372-7 (1992)), rakovinu močového mechúra (Fanning a kol., Cancer Research, 51, 1457-62,· (1992)), rakovinu pažeráka (Jankowski a kol., Gut, 33, 1033-1038 (1992)), rakovinu prostaty, rakovinu vaječníkov (Wiener a kol., Clin. Cancer Research, 5, 2164-70 (1999)) a rakovinu pankreasu (Lutz a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 243, 503-508 (1998)) . S testovaním ďalších ľudských tkanív na nereceptorové tyrozinkinázy rodiny Src sa dá očakávať rozšírenie na iné typy rakovín.
Ďalej je známe, že prevažná úloha c-Src nereceptorovej tyrozínkinázy spočíva v regulácii zoskupenia fokálnych adhéznych komplexov interakciou s radom cytoplazmatických proteinov zahŕňajúca napríklad fokálnu adhéznu kinázu a paxilin. Ďalej sa c-Src viaže na signalizačné cesty, ktoré regulujú pôsobenie aktínového cytoskeletonu, ktorý uľahčuje bunkovú motilitu. Podobne dôležitú úlohu zohrávajú nereceptorové tyrozínkinázy c-Src, c-Yes a c-Fyn 1 pri signalizácii sprostredkovanej integrínom a pri prerušení spojenia bunka-bunka závislom na cadheríne (Owens a kol., Molecular Biology of the Celí, 11, 51-64 (2000) a Klinghoffer a kol., EMBO Journal, 18, 2459-2471 (1999)). Bunková motilita sa nevyhnutne vyžaduje pre lokalizované nádory na postup cez štádiá rozšírenia do krvného riečišťa, inváziu ďalších tkanív a iniciáciu metastázového nádorového rastu. Napríklad expanzia nádoru hrubého čreva z lokalizovaných miest do invazívnej metastázovej fázy môže byť korelovaná s aktivitou c-Src nereceptorovej tyrozínkinázy (Brunton a kol., Oncogene, 14, 283-293 (1997); Fincham a kol., EMBO J., 17, 81-92 (1998) a Verbeek a kol., Exp. Celí Research, 248, 531-537 (1999)).
Pozorovalo sa, že inhibítor takýchto nereceptorových tyrozínkináz bude cenný ako selektívny inhibítor motility nádorových buniek a ako selektívny inhibítor rozšírenia a invázií rakovinových buniek v prípade cicavcov, vedúce k inhibícii metastázového nádorového rastu. Inhibítor takýchto nereceptorových tyrozínkináz bude cenným najmä ako antiinvazívne činidlo na použitie pri obmedzení a/alebo liečbe tuhých nádorov.
Prekvapivo sme teraz objavili, že určité chinazolínové deriváty sa vyznačujú silnou protinádorovou účinnosťou. Bez toho, aby sme chceli naznačiť, že zlúčeniny opisované v predkladanom vynáleze sa vyznačujú farmaceutickou účinnosťou iba schopnosťou pôsobiť na tento jediný biologický postup, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú protirakovinový účinok cestou inhibície jednej alebo viacerých nereceptorových na tyrozín špecifických proteínových tyrozínkináz, ktoré sú zahrnuté v stupňoch prenosu signálu, ktoré vedú k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázových nádorových buniek. Predpokladá sa najmä, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu poskytujú protirakovinový účinok cestou inhibície Src rodiny nereceptorových tyrozínkináz, napríklad inhibíciou jednej alebo viacerých c-Src, c-Yes a c-Fyn.
Je známe aj to, že c-Src nereceptorový kinázový enzým je zahrnutý do regulácie resorpcie kostí riadenej osteoklastami (Soriano a kol., Celí, 64, 693-702 (1991); Boyce a kol., J. Clin. Invest., 90, 1622-1627 (1992); Yoneda a kol., J. Clin. Invest., 91, 2791-2795 (1993) a Missbach a kol., Bone, 24, 437-449 (1999)). Inhibítor c-Src nereceptorovej kinázy je preto cenným pri prevencii a liečbe chorôb kostí, ako je osteoporóza, Pagetova choroba, metastázové choroby kostí a hyperkalcinémia indukovaná nádorom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné aj pri inhibícii neriadenej bunkovej proliferácie, ktorá vzniká pri rôznych nemalígnych chorobách, ako sú zápalové choroby (napríklad reumatická artritída a zápalové choroby čriev), fibrotické choroby (napríklad hepatická cirhóza, pľúcna fibróza), glomerulonefritída, skleróza multiplex, psoriáza, precitlivenosť kože, choroby krvných ciev (napríklad ateroskleróza alebo restenóza), alergická astma, diabetes závislý od inzulínu, diabetická retinopatia a diabetická nefropatia.
Vo všeobecnosti sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú silnou inhibičnou účinnosťou na Src rodinu nereceptorových tyrozínkináz, napríklad inhibíciou c-Src a/alebo c-Yes, pričom sa vyznačujú menej silnou inhibičnou účinnosťou na iné tyrozínkinázové enzýmy, ako sú receptory tyrozínkináz, napríklad receptor tyrozínkinázy EGF a/alebo receptor tyrozínkinázy VEGF. Ďalej sa určité zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú podstatne lepšou silou proti nereceptorovej tyrozínkináze Src rodiny, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, než proti receptoru tyrozínkinázy VEGF. Takéto zlúčeniny sa vyznačujú dostatočnou silou proti nereceptorovým tyrozínkinázam Src rodiny, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, ktoré sa môžu použiť v množstve, ktoré je dostatočné na inhibíciu, napríklad c-Src a/alebo c-Yes, pričom demonštrujú malú účinnosť vzhľadom na receptor tyrozínkinázy VEGF.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca I
kde m je 0, 1, 2 alebo 3;
každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová ’ skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami, uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoyiovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami, uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
kde X1 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2, a N(R4)C(R4)2, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,, a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina sa 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo (R1)m je alkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne odde lené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, S, SO, S02, N(R5),
CO, CH (OR5), CON(R5), N (R5) CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH a CsC, kde
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo keď vložená skupina je skupina N(R5), R5 môže byť aj alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- v substituente R1 prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HC= substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q2-X2kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6) CO, kde R6 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q2 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viacero atómov halogénu alebo alkylových substituentov s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituenty sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómam'i uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6. atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2' až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q3 kde X3 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, S, SO, S02, N (R7), CO, CH (OR7), CON(R7), N (R7) CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina sa 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina sa 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina sa 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca
-X4~R8 kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Ra je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti a 1 až 6 atómami'uhlíka v alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q4 kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z 0, CO a N (R10), kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q4 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1. až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až' 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty alebo tioxosubstituenty;
R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
n je 0, 1, 2 alebo 3; a
R3 je atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:
-X6-R11
I kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z O a N (R12), kde R12 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a R11 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobec13 ného vzorca:
Q7-X5kde X7 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, S, SO, S02, N (R13), CO, CH (OR13), CON(R13), N (R13) CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S, a N (R13) C (R13) 2, kde R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sa vyberú zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a akákoľvek heterocyklylová skupina v Q5 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty alebo tioxosubstituenty;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
V tomto opise všeobecný výraz „alkylová skupina” zahŕňa alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je propylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina, a cykloalkylová skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je „propylová skupina” sú však špecifické iba pre verziu s priamym reťazcom, odkazy na jednotlivé alkylové skupiny s rozvetveným reťazcom, ako „izopropylová skupina” sú špecifické iba pre verziu s rozvetveným reťazcom a odkazy na jednotlivé cykloalkylová skupiny, ako je cyklopentylová skupina, sú špecifické iba pre skupinu s päťčlenným kruhom. Analogická konvencia sa uplatňuje aj v prípade ostatných generických termínov, ako je napríklad alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahŕňa metoxyskupinu, etoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu a cyklopentyloxyskupinu, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahŕňa metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a cyklohexylaminoskupinu, a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ktorá zahŕňa dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, N-cyklobutyl-N-metylaminoskupinu a N-cyklohexyl-N-etylaminoskupinu.
Je potrebné vziať do úvahy, že ak určité už definované zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách na základe jedného alebo viacerých asymetrických atómov uhlíka, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá sa vyznačuje už uvedenou aktivitou. Syntézy opticky aktívnych foriem sa môžu uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie, ktoré sú veľmi dobre známe v odbore, napríklad syntézami' z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozštiepením racemickej formy. Podobne sa už uvedená aktivita môže hodnotiť použitím štandardných laboratórnych techník opísaných v ďalšej časti predkladaného vynálezu.
Vhodné významy pre už uvedené generické skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré sa uvádzajú v ďalšej časti predkladaného vynálezu .
Vhodné významy pre ktorúkoľvek zo skupín „Q (Q1 až Q2) , keď je arylová skupina alebo arylová skupina v skupine „Q, sú napríklad fenylová skupina alebo naftylová skupina, výhodne fenylová skupina.
Vhodné významy pre ktorúkoľvek zo skupín „Q (Q1 alebo Q3), keď je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v skupine „Q, sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo bicyklo[2.2.1]heptylová skupina, a vhodné významy pre ktorúkoľvek zo skupín „Q (Q1 alebo Q3 ) , keď je cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v skupine „Q, sú napríklad cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina.
Vhodné významy pre ktorúkoľvek zo skupín „Q (Q1 až Q5), keď je heteroarylová skupina alebo heteroarylová skupina v skupine „Q, sú napríklad päťčlenná alebo šesťčlenná monocyklická alebo deväťčlenná alebo desaťčlenná bicyklická skupina s až 5 heteroatómami vybranými z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, ako je napríklad furylová skupina, pyrolylová skupina, tienylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazenylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzotienylová skupina, benzoxazolyiová skupina, benzimidazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, cinolinylová skupina alebo naftyridinylová skupina.
Vhodné významy pre ktorúkoľvek zo skupín „Q (Q1 až Q5), keď je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine „Q, sú napríklad nearomatické, nasýtené alebo čiastočne nasýtené trojčlené až desaťčlenné monocyklické alebo bicyklické kruhy s až 5 heteroatómami vybranými z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, napríklad oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, oxepanylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydro-1,4-tiazinylová skupina, 1,1-dioxotetrahydro-l,4-tiazinylová skupina, piperidylová skupina, homopiperidylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, dihydropyridylová skupina, tetrahydropyridylová skupina, dihydropyrimidinylová skupina alebo tetrahydropyrimidinylová skupina, výhodne, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,l-dioxotetrahydro-4H-l/4-tiazinylová skupina, piperidylová skupina alebo piperazinylová skupina. Vhodný význam pre takúto skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty alebo tioxosubstituenty, je napríklad 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-tioxopyrolidinylová skupina, 2-oxoimidazolidinylová skupina, 2-tioxoimidazolidinylová skupina,
2-oxopiperidylová skupina, 2,5-dioxopyrolidinylová skupina,
2,5-dioxoimidazolidinylová skupina alebo 2,6-dioxopiperidylová skupina.
Vhodné významy pre skupinu „Q”, keď je heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, sú napríklad heteroarylmetylové skupiny, 2-heteroaryletylové skupiny a 3-heteroarylpropylové skupiny. Vynález zahŕňa zodpovedajúce významy pre skupiny „Q, keď je napríklad prítomná skôr než heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti. ‘
Vo všeobecnom vzorci I je v každej polohe 2 a polohe 5 chinazolínového kruhu atóm vodíka. Je potrebné vziať do úvahy, že substituenty R1 sa môžu nachádzať iba v polohe 6, polohe 7 alebo polohe 8 na chinazolinovom kruhu, t. j. poloha 2 a poloha 5 zostávajú nesubstituovaná. Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že skupina R3 môže byť prítomná na 2,3-metyléndioxyfenylovej skupine v rámci všeobecného vzorca I a môže byť umiestnená na fenylovom kruhu alebo na metylénovej skupine 2,3-metyléndioxyskupiny. Výhodne akákoľvek skupina R3, ktorá je prítomná na
2,3-metyléndioxyfenylovej skupine vo všeobecnom vzorci 1 sa nachádza na jej fenylovom kruhu.
Vhodné významy pre ktorékoľvek zo skupín „R (R1 až R13) alebo pre rôzne skupiny v substituente R1 alebo R3 zahŕňajú pre atóm halogénu:
atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu;
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a terc-butylovú skupinu;
pre alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka:
vinylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, alylovú skupinu a but-2-enylovú skupinu;
pre alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka:
etinylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu a but-2-inylovú skupinu;
pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu a butoxyskupinu;
pre alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka:
vinyloxyskupinu a alyloxyskupinu;
pre alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka:
etinyloxyskupinu a 2-propinyloxyskupinu;
pre alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
metyltioskupinu, etyltioskupinu a propyltioskupinu;
pre alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
metylsulfinylovú skupinu a etylsulfinylovú skupinu;
pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfonylovú skupinu a etylsulfonylovú skupinu;
pre alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu a butylaminoskupinu;
pre dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti:
dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, N-etyl-N-metylaminoskupinu a diizopropylaminoskupinu;
pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti:
metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu a terc-butoxykarbonylovú skupinu;
pre N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:
N-metylkarbamoylovú skupinu, N-etylkarbamoylovú skupinu a
N-propylkarbamoylovú skupinu;
pre N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti:
N,N-dimetylkarbamoylovú skupinu, N-etyl-N-metylkarbamoylovú skupinu a N,N-dietylkarbamoylovú skupinu;
pre alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka:
acetylovú skupinu a propionylovú skupinu;
pre alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetoxyskupinu a propionyloxyskupinu;
pre alkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetamidoskupinu a propiónamidoskupinu;
pre N-alkylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: N-metylacetamidoskupinu a N-metylpropiónamidoskupinu;
pre N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
N-metylsulfamoylovú skupinu a N-etylsulfamoylovú skupinu;
pre N,N-dialkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
N,N-dimetylsulfamoylovú skupinu;
pre alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metánsulfonylaminoskupinu a etánsulfonylaminoskupinu;
pre N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti:
N-metylmetánsulfonylaminoskupinu a N-metyletánsulfonylaminoskupinu;
pre alkenoylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka: akrylamidoskupinu, metakrylamidoskupinu a krotónamidoskupinu;
pre N-alkylalkenoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti: N-metylakrylamidoskupinu a N-metylkrotónamidoskupinu;
pre alkinoylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka:
propiolamidoskupinu;
pre N-alkylalkinoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti:
N-metylpropiolamidoskupinu; '' !
pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
aminometylovú skupinu, 2-aminoetylovú skupinu, 1-aminoetylovú skupinu a 3-aminopropylovú skupinu;
pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach:
metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, 1-metylaminoetylovú skupinu, 2-metylaminoetylovú skupinu, 2-etylaminoetylovú skupinu a 3-metylaminopropylovú skupinu;
pre dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti:
dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu,
1-dimetylaminoetylovú skupinu, 2-dimetylaminoetylovú skupinu a
3-dimetylaminopropylovú skupinu;
pre halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
chlórmetylovú skupinu, 2-chlóretylovú skupinu, 1-chlóretylovú skupinu a 3-chlórpropylovú skupinu;
pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:
hydroxymetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu a 3-hydroxypropylovú skupinu;
pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:
metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu, 1-metoxyetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, 2-etoxyetylovú skupinu a
3-metoxypropylovú skupinu;
pre kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:
kyanometylovú skupinu, 2-kyanoetylovú skupinu, 1-kyanoetylovú skupinu a 3-kyanopropylovú skupinu;
pre alkanoylaminoalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:
i acetamidometylovú skupinu, propiónamidometylovú skupinu a
2-acetamidoetylovú skupinu;
a pre alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti :
metoxykarbonylaminometylovú skupinu, etoxykarbonylaminometylovú skupinu, terc-butoxykarbonylaminometylovú skupinu a 2-metoxykarbonylaminoetylovú skupinu.
Vhodné významy pre (R1)^ keď je älkyléndioxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, sú napríklad metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, kde atómy kyslíka sa nachádzajú na. susedných polohách kruhu.
Keď skupina R1 tvorí skupinu všeobecného vzorca (ý-X1- a napríklad X1 je väzbová skupina OC(R4)2, je to atóm uhlíka a nie atóm kyslíka väzbovej skupiny OC(R4)2, ktorý sa viaže na chinazolínový kruh, a atóm kyslíka sa viaže na skupinu Q1. Podobne, keď napríklad skupina CH3 v substituente R1 nesie skupinu -X3-Q3 a napríklad X3 je väzbová skupina C(R7)2O, je to atóm uhlíka a nie atóm kyslíka väzbovej skupiny C(R7)2O, ktorý sa viaže na skupinu CH3, a atóm kyslíka sa viaže na skupinu Q3. Podobná konvencia sa aplikuje v prípade pripojenia skupín všeobecného vzorca Q2-X2- a -X7-Q5.
Ako sa už definovalo, susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka substituenta R1 môžu byť prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny, ako je O, CON(R5) alebo CsC. Napríklad vložením skupiny C=C do etylénového reťazca s 2-morfolinoetoxyskupinou vznikne 4-morfolinobut-2-inyloxyskupina a napríklad vložením skupiny CONH do etylénového reťazca s 3-metoxypropoxyskupinou vznikne napríklad 2-(2-metoxyacetamido)etoxyskupina.
Keď ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC^c- v substituente R1, ako sa už definovalo, prípadne nesie v terminálnej polohe CH2= alebo HC= substituent, ako je skupina všeobecného vzorca Q2-X2-, kde X2 je napríklad NHCO a Q2 je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, takto vzniknutý vhodný substituent R1 zahŕňa napríklad N-heterocyklylalkylkarbamoylvinylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je N-(2-pyrolidin-l-yletyl)karbamoylvinylová skupina, alebo N-heterocyklylalkylkarbamoyletynylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je N-(2-pyrolidin-l-yletyl)karbamoyletinylová skupina.
Keď ktorákoľvek CH2 alebo CH3 skupina v substituente R1, ako sa už definovalo, prípadne nesie na každej uvedenej CH2 alebo CH3 skupine jeden alebo viacero atómov halogénu alebo alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, potom je vhodné, keď sú prítomné na každej CH2 skupine 1 alebo 2 atómy halogénu alebo alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a keď na každej CH3 skupine sú prítomné 1, 2 alebo 3 takéto substituenty.
Keď ktorákoľvek skupina CH2 alebo CH3 v substituente R1, ako sa už definovalo, prípadne nesie na každej uvedenej CH2 skupine alebo CH3 skupine substituent, ako sa už definovalo, takto vzniknuté vhodné substituenty R1 zahŕňajú hydroxysubstituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy~3-morfolinopropoxyskupina, hydroxysubstituované aminoalkoxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, hy droxysubstituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a
2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, hydroxysubstituované aminoalkylaminoskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ako je.2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupina, hydroxysubstituované dialkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ako je 3-dimetylaminoskupina-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je 2-hydroxyetoxyskupina, alkoxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, ako je 2-metoxyetoxyskupina a 3-etoxypropoxyskupina, alkylsulfonylsubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-metylsulfonyletoxyskupina, a heterocyklylsubstituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, ako je
I '
2-morfolinoetylaminometylová skupina, 2-piperazin-l-ýletylaminometylová skupina a 3-morfolinopropylaminometyiová skupina.
Vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad adičná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad sol zlúčeniny všeobecného vzorca I s dostatočne kyslou soľou, napríklad soľou alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je vápenatá alebo horečnatá sol, alebo amóniovou soľou alebo soľou s organickou bázou, ako je metylamin, dimetylamin, trietylamín, piperidín, morfolín alebo tris(2-hydroxyetyl)amin.
Zvláštne nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca. I alebo jeho farmaceutický prijateľné soli,’ kde, ak sa neuvádza inak, každé z m, R1, R2, n a R3 majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v nasledovných odsekoch (a) až (k):
(a) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alki.nylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
ζύ-Χ1kde X1 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí
O, N (R4), CON(R4), N (R4) CO a OC(R4)2, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkýlová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v al kýlovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, N(R5), CON(R5), N (R5)CO, CH=CH a C=C, kde R5 je vodík alebo alkylové skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo keď je vložená skupina N(R5), R3 môže byť aj alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HCsC- vo význame substituenta R1 prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HC= substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q2-X2kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6) CO, kde R6 je atóm vodíka alebo alkylové skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q2 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 pripadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoyloxyskupina sa 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina sa 2 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q3 kde X3 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, N (R7), CON(R7), N (R7) CO, a C(R7)2O, kde R7 je vodík alebo-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q3 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo prípadne nesie jeden substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8 kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 a N (R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a R8 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami .uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q4 kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z 0, N (R10) a CO, kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami, uhlíka, a Q4 je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v- substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(b) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je vybraná zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, vinylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, N-metylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, akrylamidoskupina a propiónamidoskupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q1-X1kde X1 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, NH, CONH, NHCO a OCH2, a Q1 je fenylová skupina, benzylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, 2-tienylová skupina,
1- imidazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-ylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina alebo 4-pyridylová skupina,
2- (imidazol-l-yl)etylová skupina, 3-(imidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(1,2,3-triazolyl)etylová skupina, 3-(1,2,3-triazolyl) propylová skupina, 2-(1,2,4-triazolyl) etylová skupina,,
3- (1,2,4-triazolyl)propylová skupina, 2-pyridylmetylová skupina,
3-pyridylmetylová skupina alebo 4-pyridylmetylová skupina, 2-(2-pyridyl)etylová skupina, 2-(3-pyridyl)etylová skupina alebo
2- (4-pyridyl)etylová skupina, 3-(2-pyridyl)propylová skupina,
3- (3-pyridyl)propylová skupina alebo 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, 2-pyrolidinylová skupina alebo
3- pyrolidinylová skupina, morfolinoskupina, 1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-ylová skupina, piperidinoskupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, 1-homopiperidylová skupina, 3-homopiperidylová skupina alebo 4-homopiperidylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina,
1-pyrolidinylmetylová skupina, 2-pyrolidinylmetylová skupina alebo 3-pyrolidinylmetylová skupina, morfolinometylová skupina, piperidinometylová skupina, 3-piperidylmetylová skupina alebo
4- piperidylmetylová skupina, 1-homopiperidylmetylová skupina,
3-homopiperidylmetylová skupina alebo 4-homopiperidylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-2-yl)-propylová skupina, pyrolidin-2-ylmetylová skupina, 2-(pyroli- din-2-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová
4-(pyrolidin-l-yl)butylová skupina, 2-morfolinoetylová 3-morfolinopropylová skupina, 4-morfolinobutylová
2- (1, l-dioxotetrahydro-42í-l, 4-tiazin-4-yl) etylová
3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propylová
2-piperidinoetylová skupina,
4- piperidinobutylová skupina,
3-piperidinopropylová
2-(piperid-3-yl)etylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina,
3-(piperid-3-yl)propylová skupina, 2-(piperid-4-yl)etylová skupina, 3-(piperid-4-yl)propylová skupina, 2-(homopiperid-l-yl) -etylová skupina, 3-(homopiperid-l-yl)propylová skupina, 2-(pi— perazin-l-yl)etylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skúpi29 na, 4 -(piperazin-l-yl)butylová skupina, 2-(homopiperazin-l-yl)-etylová skupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)propylová skupina, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CONH, NHCO,
I
CH=CH a CC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HCC v substituente R1 prípadne nesie v koncovej polohe CH2= alebo HC^ substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí karbamoylová skupina,
N-metylkarbamoylová skupina, N-etylkarbamoylová skupina, N-propylkarbamoylová skupina, N, N-dimetylkarbamoylová skupina, aminometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-amino.propylová skupina, 4-aminobutylová skupina, metylaminometylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina, 4-metyl aminobutylová skupina, aminoetylová skupina,
4-dimetylaminobutylová dimetylaminometylová skupina, 2-dimetyl-
3-dimetylaminopropylová skupina alebo skupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q2—X2— kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO, NHCO alebo N(Me)C0, a Q2 je skupina vybraná zo súboru, ktorý tvorí pyridylová skupina, pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, pyrolidin-2-ylová skupina, morfolinosku-r pina, piperidinoskupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-'ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, pyrolidin-l-ylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)-propylová skupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butylová skupina, pyrolidin-2-ylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etylová skupina,
3-(pyrolidin-2-yl)propylová skupina, morfolinometylová skupina,
2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 4-morfolinobutylová skupina, piperidinometylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 4-piperidíno butylová skupina, piperid-3-ylmetylová skupina, 2-(piperid-3-yl)etylová skupina, piperid-4-ylmetylová skupina, 2-(piperid-4-yl)etylová skupina, piperazin-l-ylmetylová skupina, 2-(piperazin-l-yl) etylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina alebo 4-(piperazin-l-yl)butylová skupina, a kde ktorákoľvek zo. skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina, acetoxyskupina, acetamidoskupina a N-metylacetamidoskupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
-X3-Q3 kde X3 je priama väzba alebo sa vyberie
CH2O, a Q3 je pyridylová skupina, pyridylmetylová lidin-l-ylová skupina, pyrolidin-2-ylová pina, piperidinoskupina, piperid-3-ylová ová skupina, piperazin-l-ylová skupina, lová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová
-ylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etylová skupina, lidin-2-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, folinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperiz 0, NH, CONH, NHCO a skupina, skupina, skupina, pyromorfolinoskupiperid-4-yl2- (pyrolidin-l-yl)etyskupina, pyrolidin-23-(pyro3-mordinopropylová skupina, piperid-3-ylmetylová skupina, 2-(piperid-3-yl)etylová skupina, piperid-4-ylmetylová skupina, 2—(pi— perid-4-yl)etylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, a kde ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a me toxyskupina, N-metylkarbamoylová skupina a N,N-dimetylkarbamoylová skupina, alebo prípadne nesie 1 substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:
-X4-R8 kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 alebo NH, a R8 je
2- hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, aminometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, metylaminometylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina, 2-etylaminoetylová skupina, 3-etylaminopropylová skupina, dimetylaminometylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina, 3-dimetylaminopropylová skupina, acetamidometylová skupina, metoxykarbonylaminometylová skupina, etoxykarbonylaminometylová skupina alebo terc-butoxykarbonylaminometylová skupina, a zo skupiny všeobecného vzorca:
-X5-Q4 kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 a NH, a Q4 je pyrolidin-l-ylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina,
3- (pyrolidin-l-yl)propylová skupina, morfolinometylová skupina,
2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, piperidinometylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, piperazin-l-ylmetylová skupina, 2-piperazin-l-yletylová skupina alebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, pričom každá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente R prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
(c) m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna a je umiestnená v polohe 6 a/alebo polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, me tylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, vinylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, tetrahydrofu'ran-3-yloxyskupina, tetrahydropyran-3-yloxyskupina, tetrahydropyran-4-yloxyskupina, cyklopropylmetoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(imidazol-l-yl)-propoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxyskupina, pyrid-2-ylmetoxyskupina, pyrid-3-ylmetoxyskupina, pyrid-4-ylmetoxyskupina, 2-(pyrid-2-yl)etoxyskupina, 2-(pyrid-3-yl)etoxyskupina, 2-(pyrid-4-yl)-etoxyskupina, 3-(pyrid-2-yl)propoxyskupina, 3-(pyrid-3-yl)propoxyskupina, 3-(pyrid-4-yl)propoxyskupina, pyrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,
4-morfolinobutoxyskupina, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4/7-1, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupina, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) -propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piper id- 4-y loxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-y1metoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)-propoxyskupina, 2- (piperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)-propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina,
2-(homopiperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylaminoskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propylaminoskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butylaminoskupina, pyrolidin-3-ylaminoskupina, pyrolidin-2-ylmetylaminoskupina,
2-(pyrolidin-2-yl)etylaminoskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propylaminoskupina, 2-morfolinoetylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, 4-morfolinobutylaminoskupina, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl) etylaminoskupina, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4/ί-1, 4-tiazin-4-yl)propylaminoskupina, 2-piperidinoetylaminoskupina, 3-piperid.inopropylaminoskupina, 4-piperidinobutylaminoskupina, piperid-3-ylaminoskupina, piperid-4-ylaminoskupina, piperid-3-ylmetylaminoskupina, 2-piperid-3-yletylaminoskupina, piperid-4-ylmetylaminoskupina, 2-(piperid-4-yl)etylaminoskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etylaminoskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propylaminoskupina, 2-(piperazin-l-yl)etylaminoskupina, 3-(piperazin-1-yl)propylaminoskupina, 4-(piperazin-l-yl)butylaminoskupina,
2- (homopiperazin-l-yl)etylaminoskupina alebo 3-(homopiperazin-1-yl)propylaminoskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a OC, a kde R1 je vinylová skupina alebo etinylová skupina, pričom R1 prípadne nesie v koncovej polohe CH2= alebo Cs substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí N-(2-dimetylaminoetyl)karbamoylová skupina, N-(3-dimetylaminopropyl)karbamoylová skupina, metylaminometylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina, 4-metylaminobutylová skupina, dimetylaminometylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina, 3-dimetylaminopropylová skupina a 4-dimetylaminobutylová skupina, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:
Q2-X2kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z NHCO alebo N(Me)C0, a Q2 je imidazolylmetylová skupina, 2-imidazolyletylová skupina,
3- imidazolylpropylová skupina, pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, 3-pyridylpropylová skupina, pyrolidin-l-yl metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etyiová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butylová skupina, pyrolidin-2-ylmetylová skupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etyiová skupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propylová skupina, morfolinometylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina,
4-morfolinobutylová skupina, piperidinometylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 4-piperidinobutylová skupina, piperid-3-ylmetylová skupina, 2-(piperid-3-yl)etyl, piperid-4-ylmetylová skupina, 2-(piperid-4-yl)etylová skupina, piperazin-l-ylmetylová skupina, 2-(piperazin-l-yl) -etyiová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina alebo
4-(piperazin-l-yl)butylová skupina, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina, acetoxyskupina, acetamidoskupina a N-metylacetamidoskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová
I skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etyiová skupina, N-metylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina a metoxyskupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetylová skupina,
3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina,
3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina,
3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty (d) m je 1 a skupina R1 sa nachádza v polohe 6 alebo polohe 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, benzyloxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolino- r
etoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 4-morfolinobutoxyskupina, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxyskupina, 3 - (1, l-dioxotetrahydro-4Jí-l, 4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)etoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yletoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina,
2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(homopiperazin-l-yl)etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-136
-yl)propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH,
CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina a acetoxyskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
| (e) R2 | je | atóm vodíka; | |||
| (f) n | je | 1 alebo 2 a | skupiny | R3, ktoré | môžu byť rovnaké alebo |
| rôzne, | sa | nachádzajú v | polohe' | 5 a/alebo | polohe 6 2,3-metylén- |
dioxyfenylovej skupiny a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
(g) n je 1 alebo 2 a skupiny R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa nachádzajú v polohe 5 a/alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, izopropenylová skupina, etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
(h) n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 5 a/alebo polohe 6
2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny, najmä v polohe 6, a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
(i) n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí atóm chlóru, atóm brómu a trifluórmetylová skupina;
(j ) n j e 0; a (k) m je 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, benzyloxyskupina, 2-(pyrol-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)propoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupina,
3-(imidazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,4-triazol-l-yí)propoxyskupina, 2-pyŕidylmetoxyskupina, 3-pyridylmetoxyskupina, 4-pyridylmetoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yl)etoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yl)propoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl )propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 4-morfolínobutoxyskupina, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4tf-l, 4-tiazin-4-yl)etoxyskupina,
3- (1, l-dioxotetrahydro-4Jí-l, 4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 2-pi38
3-piperidinopropoxys kúpina, 4-piperidino- piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina,
3-(piperid-3-yl)propoxyskupina,
3-(piperid-4-yl)propoxyskupina,
2-(pipe2- (pipe2-(homoperidinoetoxyskupina, butoxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, rid-3-yl)etoxyskupina, rid-4-yl)etoxyskupina, piperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina,
2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(homopiperazin-l-yl)-etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a CC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupína, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylamínoskupína, dietylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylamínoskupina, N-ízopropyl-N-metylaminoskupína, N-izobutyl-N-metylaminoskupina, N-alyl-N-metylaminoskupina, acetoxyskupina, acetamidoskupina, N-metylacetamidoskupina, 2-pyridyloxyskupina, 3-pyridyloxyskupina a 4-pyridyloxyskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylovú skupina, etylovú skupina, N-metylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, metoxyskupina, metoxymetylová skupina a morfolinometylová skupina, a píperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazín-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je pripadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí metylová skupina, etylová skupina,
2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina,
2-metylaminoetylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina,
2-dimetylaminoetylová skupina, 3-dimetylaminopropylová skupina,
2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina,
2- (piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 pripadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty.
Výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo polohe 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina,. etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 4-morfolinobutoxyskupina, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupina,
3- (1, l-dioxotetrahydro-4ŕí-l, 4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 2-pi40 peridinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidino- butoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina,
2-(piperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, rid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina,
2-(pipe2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina,
3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina,
2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl)propoxyskupi na, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(homopiperazin-l-yl)-etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z O, NH, CH=CH a CsC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina a acetoxyskúpina, a kde ktorákoľvek heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, N-metylkarbamoylová skupina a N,N-dimetylkarbamoylová skupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-1-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina,
2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylamino etylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina, 3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-1-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina,
2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
R2 je atóm vodíka;
n je 0 alebo 1 a R3, ak je prítomné, sa nachádza v polohe 5 alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny, a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo' rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo polohe 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, benzyloxyskupina, 2-(pyrol-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)propoxyskupina, 2-(imidazol-1-yl)etoxyskupina, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(l,2,3-tri azol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2, 3-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2 - (1,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2-pyridylmetoxyskupina, 3-pyridylmetoxyskupina,
4-pyridylmetoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yl)etoxyskupina,
3- (tetrahydropyran-4-yl)propoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)-butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2- (pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,
4- morfolinobutoxyskupina, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4íí-l, 4-tiazin-4-yl)etoxyskupina, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)-propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piper id- 4-y loxy skupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, 2- (piperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-1-yl)propoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl) propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(homopiperazin-l-yl)etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a C=C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina a dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-izobutyl-N-metylaminoskupina, N-alyl-N-metylamínoskupina, acetoxyskupina, acetamidoskupina, N-metylacetamidoskupina, 2-pyridyloxyskupina, 3-pyridyloxyskupina a 4-pyridyloxyskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 pripadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, N-metylkarbamoylová skupina, N,N-dimetylkarbamoylová skupina, metoxyskupina, metoxymetylová skupina a morfolinometylová skupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí metylová skupina, etylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina,
3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina,
3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
R2 je atóm vodíka;
n je 0, la R3, ak je prítomné, sa nachádza v polohe 6
2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a trifluórmetylová skupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podlá vynálezu je chinazolinový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 2 a prvá skupina R1 sa nachádza v polohe 6 a je vybraná z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny a propoxyskupiny, a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná z 2-dimetylaminoetoxyskupiny, 3-dimetylaminopropoxyskupiny, 4-dimetylaminobutoxyskupiny, 2-dietylaminoetoxyskupiny, 3-dietylaminopropoxyskupiny, 4-dietylaminobutoxyskupiny, 2-diizopropylaminoetoxyskupiny, 3-diizopropylaminopropoxyskupiny, 4-diizopropylaminobutoxyskupiny, 2-(N-izopropyl-N-metylamino)etoxyskupiny,
3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxyskupiny, 4-(N-izopropyl-N-metylamino) butoxyskupiny, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(pyrolidin-l-yl ) propoxyskupiny, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupiny, pyrolidin-3-yloxyskupiny, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupiny, pyrolilidin-2-ylmetoxyskupiny, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupiny, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupiny, 2-morfolinoetoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 4-morfolinobutoxyskupiny, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupiny, 3- (1, l-dioxotetrahydro-47í-1,4-tiazin-4-yl)propoxyskupiny, 2-piperidinoetoxyskupiny, 3-piperidinopropoxyskupiny, 4-piperidinobutoxyskupiny, piperid-3-yloxyskupiny, N-metylpiperid-3-yloxyskupiny, piperid-4-yloxyskupiny, N-metylpiperid-4-yloxyskupiny, piperid-3-ylmetoxyskupiny, N-metylpiperid-3-ylmetoxyskupiny, piperid-4-ylmetoxyskupiny, N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupiny, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupiny,
2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupiny, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupiny, 3-(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupiny, 2-(piperid-4-yl)-etoxyskupiny, 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupiny, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupiny, 3-(N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupiny,
2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupiny, 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butoxyskupiny,
2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl) propoxyskupiny, 4-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)butoxyskupiny, 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxyskupiny, 2-metylsulfonyletoxyskupiny a 3-metylsulfonylpropoxyskupiny, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu alebo acetoxyskupinu, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v druhej skupine R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;
R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 5 alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, etinylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 2 a prvá skupina R1 je β-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí
2- dimetylaminoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropoxyskupina, 4-ďi- metyiaminobutoxyskupina, 2-dietylaminoetoxyskupina, 3-dietylaminopropoxyskupina, 4-dietylaminobutoxyskupina, 2-diizopropylaminoetoxyskupina, 3-diizopropylaminopropoxyskupina, 4-diizopropyľ aminobutoxyskupina, 2-(N-izopropyľN-metylamino)etoxyskupina,
3- (N-izopropyľN-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-izopropyl-N-me- tylamino)butoxyskupina, 2-(N-izobutyl-N-metylamino)etoxyskupina,
3- (N-izobutyl-N-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-izobutyl-N-metylamino) butoxyskupina, 2-(N-alyl-N-metylamino)etoxyskupina,
3- (N-alyl-N-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-alyl-N-metylamino)-butoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinoprop oxyskupina, 4-morfolinobutoxyskupina, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1, 4-tiazin-4-yl)etoxyskupina, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskúpina, N-metylpiperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, N-metylpiperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, N-mety lpiperid- 3-y lmet oxyskupina, N-kyanometylpiperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupina, N-kyanometylpiperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)-etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, 3-(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupina,
2- (piperid-4-yl)etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina, 3- (N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-1-yl)propoxyskupina, 4-(homopiperid-l-yl)butoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl) etoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupina,
3- (piperazin-l-yl)propoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-[2-(piperazin-l-yl)etoxy]-etoxyskupina, 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxyskupina,
2-metylsulfonyletoxyskupina, 3-metylsulfonyIpropoxyskupina,
2-(tetrahydropyran-4-yl)etoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yl)-propoxyskupina, 2-(pyrol-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)prop- oxyskupina,
2-(2-pyridyloxy)etoxyskupina,
3-(2-pyridyloxy)propoxyskupina,
2-(3-pyridyloxy)etoxyskupina, oxyskupina,
2-(4-pyridyloxy)etoxyskupina,
3-(3-pyridyloxy)prop3- (4-pyridyloxy)propoxyskupina,
2-pyridylmetoxyskupina,
3-pyridylmetoxyskupina a
4-pyridylmetoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu, a kde ktorákoľvek heteroarylová skupina v druhej skupine R1 pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z atómu chlóru, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a metylovej skupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v druhej skupine R1 pripadne nesie alebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, metylovej skupiny a oxoskupiny;
R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 6
2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu chlóru a atómu brómu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 2 a prvá skupina R1 je 6-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí
2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskúpina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4/7-1,4-tiazin-4-yl) etoxyskupina, 3- (1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, N-metylpiperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina,
N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupina,
2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, 3-(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)-etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina, 3-(N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupina,
2- (4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-
-yl)propoxyskupina, 2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupina,
3- (4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) etoxy]etoxyskupina, 2-metylsulfonyletoxyskupina,
3-metylsulfonylpropoxyskupina, 2-(4-pyridyloxy)etoxyskupina,
3-pyridylmetoxyskupina a 2-kyanopyrid-4-ylmetoxyskupina;
R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 6
2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu chlóru a atómu brómu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, kde:
m je 2 a prvá skupina R1 je 6-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí
3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 3-(l,l-dioxotetrahydro-4/7-1,4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, N-metylpiperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl) etoxyskupina, 3- (4-metylpiperazin-l-yl) propoxyskupina, 3 - (4-r -kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina a 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) etoxy]etoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu,
R2 je atóm vodíka; a n je 0;
alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Obzvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý tvorí:
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolín),
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(1,1-dioxotetra49 hydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxy]chinazolín,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-pyrolid-l-ylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]chinazolín,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]chinazolín,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-piperidinopropoxy)-chinazolín,
6- metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-metylpiperid-4-yl)-metoxy)chinazolín,
7- [2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolín,
7-[2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxy]-6-metoxy-4-
-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín,
7-[3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]-6-metoxy-
-4- (2,3-metyléndioxyanilino) chinazolín, a
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)—7—{2—[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoxy]etoxy}chinazolín;
alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Ďalšia obzvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, vybraný zo súboru, ktorý tvorí:
4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)—7 —[3 —(4-kyanometylpiperazin-1-yl)propoxy-6-metoxychinazolin,
4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-[3-(pyrolidin-1-yl)propoxy]chinazolín,
4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(6-bróm-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(3-piperidínopropoxy)chinazolin,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-T-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy]chinazolin,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)etoxy]-chinazolin,
6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-pyridylmetoxy)-chinazolin,
4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-kyanopyrid-4-ylmetoxy)-6-metoxychinazolín, a
4-(6-chÍór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolin;
alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná sol sa môže pripraviť akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy pre prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Takéto postupy, ak sa použijú na prípravu chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, sa pokladajú za ďalší rys predkladaného vynálezu a sú ilustrované nasledovnými reprezentatívnymi variantmi postupov, v ktorých, ak sa neuvádza inak, m, R1, R2, n a R3 majú už uvedené významy. Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava východiskových materiálov sa opisuje v spojení s nasledovnými reprezentatívnymi variantmi postupov a v sprievodných príkladoch. Alternatívne sa môžu nevyhnutné východiskové materiály získať postupmi analogickými s ilustrovanými postupmi, ktoré sú odborníkovi známe.
(II) (a) Reakcia chinazolínu všeobecného vzorca II
kde L je odštiepitelná skupina a m a R1 majú akékolvek už definované významy s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, s anilínom všeobecného vzorca III
(III) kde R2, n a R3 majú akékoľvek už definované významy s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, a následne sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni zvyčajnými spôsobmi.
Reakcia sa môže zvyčajne uskutočniť v prítomnosti vhodnej kyseliny alebo vhodnej bázy. Vhodnou kyselinou je napríklad anorganická kyselina, ako napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková. Vhodnou bázou je napríklad organická amínová báza, ako napríklad pyridín, 2,6-lutidin, kolidín, 4-dimetylaminopyridin, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo napríklad hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný.
Vhodná odštiepitelná skupina L je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina, aryloxyskupina alebo sulfonyloxyskupina, napríklad atóm chlóru, atóm brómu, metoxyskupina, fenoxyskupina, pentafluórfenoxyskupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4
-sulfonyloxyskupina. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol alebo ester, ako metanol, etanol, izopropanol alebo etylacetát, halogenované rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, éter, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatické rozpúšťadlo, ako je toluén, alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlo, ako je N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad od 10 do 250 ’C, výhodne v rozsahu od 40 do 120 ’C.
Typicky chinazolínový derivát všeobecného vzorca II môže reagovať s anilínom všeobecného vzorca III v prítomnosti protického rozpúšťadla, ako je izopropanol, zvyčajne v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad plynný chlorovodík v dietyléteri alebo kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozsahu napríklad 25 až 150 °C, výhodne pri teplote blízko teploty varu reakčného rozpúšťadla.
Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I sa môže získať týmto postupom vo forme voľnej bázy alebo sa alternatívne môže získať vo forme soli s kyselinou všeobecného vzorca H-L, kde L má už uvedený význam. Ak je žiaduce získať voľnú bázu zo soli, soľ sa môže spracovať s vhodnou bázou, napríklad- organickým amínom, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undéc-7-én, alebo napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ochranné skupiny môžu byť vo všeobecnosti vybrané z ktorejkoľvek skupiny opísanej v literatúre alebo zo skupín, ktoré sú odborníkovi známe, a môžu sa zaviesť známymi spôsobmi.
Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akýmkoľvek známym spôsobom opísaným v literatúre alebo spôsobom, ktorý je odborníkovi zná53 my, pričom tieto spôsoby sú vybrané tak, aby odstránenie ochranných skupín prebehlo s minimálnym škodlivým vplyvom na iné skupiny v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sú uvedené v ďalšej časti predkladaného vynálezu, pričom v prípadoch, kde sa používa výraz „nižší, ako je napríklad nižší alkyl, potom to znamená, že skupina má 1 až 4 atómy uhlíka. Je potrebné uviesť, že tieto príklady nie sú výlučné. Ak sa špecifické príklady metód na odstránenie ochranných uvádzajú v ďalšej časti predkladaného vynálezu, podobne nie sú výlučné. Použitie ochranných skupín a spôsoby ich odstránenia sa špeciálne neuvádza, spadajú však do rozsahu predkladaného vynálezu.
Ochranná skupina karboxylovej skupiny môže byť zvyšok alifatického alebo arylalifatického alkoholu tvoriaceho ester alebo silanolu tvoriaceho ester (uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka). Príklady skupín chrániacich karboxylovú skupinu zahŕňajú alkylové skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylová skupina a terc-butylová skupina); nižšia alkoxy-nižšie alkylové skupiny (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina a izobutoxymetylová skupina); nižšia acyloxy-nižšie alkylové skupiny, napríklad acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina a pivaloyloxymetylová skupina); nižšia alkoxykarbonyloxy-nižšie alkylové skupiny (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylová skupina a 1-etoxykarbonyloxyetylová skupina); aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina, 4-metoxybenylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižši alkyl)-silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl-nižšie alkylové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová skupina). Metódy vhodné najmä na odstránenie skupín chrániacich karboxylovú skupinu zahŕňajú napríklad štiepenie katalyzované kyselinou, bázou, kovom alebo enzýmami.
Príklady skupín chrániacich hydroxylové skupiny zahŕňajú nižšie alkylové skupiny (napríklad terc-butylová skupina); nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina); nižšie alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl-nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina) a aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina) .
Príklady skupín chrániacich aminoskupiny zahŕňajú formylovú skupinu, aryl-nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina a 1,4-dimetoxybenzylová skupina a trifenylmetylová skupina); di-4-anizylmetylové skupiny a furylmetylové skupiny; nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl-nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina,
4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina) a benzylidénové skupiny a substituované benzylidénové skupiny.
Metódy vhodné na odstránenie ochranných skupín hydroxylovej skupiny a aminoskupiny zahŕňajú napríklad kyslo, bázický, kovom alebo enzýmami katalyzovanú hydrolýzu v prípade skupín, ako je
2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenáciu v prípade sku55 pin, ako je benzylová skupina, a fotolýzu v prípade skupín, ako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy sa dajú nájsť v J. March, Advanced Organic Chemistry,
4. vydanie, John Wiley & Sons, New York 1992, pokiaľ ide o reakčné podmienky a reakčné činidlá, a v T. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York 1991, pokiaľ ide o ochranné skupiny.
Chinazolínové východiskové materiály všeobecného vzorca II sa môžu získať zvyčajnými postupmi. Napríklad 3,4-dihydrochinazolin-4-ón všeobecného vzorca IV
(IV) kde m a R1 majú akýkoľvek už definovaný význam s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, môže reagovať s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, fosforylchlorid alebo zmes chloridu uhličitého a trifenylfosfínu, a následne sa ktorákoľvek ochranná skupina odstráni zvyčajnými spôsobmi.
Takto získaný 4-chlórchinazolín sa môže previesť, ak je to žiaduce, na 4-pentaf luórf enoxychinazolín reakciou s pe'ntaf luórfenolom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný, a v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je N, N-dimetylformamid.
2,3-Metyléndioxyanilinové východiskové materiály všeobecného vzorca III sa môžu získať zvyčajnými spôsobmi, ako sa opisuje v príkladoch.
(b) Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R1 je skupina všeobecného vzorca
kde Q1 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, a X1 je atóm kyslíka, sa nechá kondenzovať, zvyčajne v prítomnosti dehydratačného činidla, chinazolínový derivát všeobecného vzorca V
HO
(V)
kde m, R1, R2, n a R3 majú už uvedené významy s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, s vhodným alkoholom, kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, a následne sa ktorákoľvek ochranná skupina odstráni zvyčajnými spôsobmi.
Vhodné dehydratačné činidlo je napríklad karbodiimidové činidlo, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, alebo zmes azozlúčeniny, ako je dietylazodikarboxylát alebo di-terc-butylazodikarboxylát, a fosílnu, ako je trifenylfosfin. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, chloroform alebo chlorid uhličitý, pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, chloroform alebo chlorid uhličitý, a pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(c) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je aminosubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je
2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina alebo 3-dimetylaminopropoxyskupina) sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je halogénsubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo vhodným aminom. ·
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, ako sa už definovalo, a pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti .
(d) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxyskupina, sa uskutočňuje štiepením chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylmetoxyskupina.
Štiepenie sa zvyčajne môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom známym pre takúto transformáciu. Reakcia, pri ktorej dochádza k štiepeniu, sa môže uskutočniť napríklad spracovaním chinazolínového derivátu s alkylsulfidom alkalického kovu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je etántiolát sodný, alebo napríklad spracovaním s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je lítiumdifenylfosfid. Alternatívne sa štiepenie môže zvyčajne uskutočniť napríklad spracovaním chinazolínového derivátu s halogenidom hlinitým alebo boritým, ako je bromid boritý. Štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je arylmetoxyskupina sa môže uskutočniť naprí58 klad hydrogenáciou chinazolínového derivátu v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, ako je paládium, alebo reakciou s organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou. Takéto reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako sa už definovalo, a pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(e) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, sa uskutočňuje štiepením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje chránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu.
Vhodnými ochrannými skupinami pre aminoskupinu sú napríklad akékoľvek už opísané ochranné skupiny pre aminoskupinu.
Vhodné metódy na štiepenie takýchto skupín chrániacich aminoskupinu sa už opísali. Vhodnou ochrannou skupinou je najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, ktorá sa môže štiepiť použitím zvyčajných reakčných podmienok, ako je kyslo katalyzovaná hydrolýza, napríklad v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.
(f) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa uskutočňuje alkyláciou, zvyčajne v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už opísalo, chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje hydroxyskupinu alebo primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, ako je to vhodné.
Vhodné alkylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky pre alkyláciu hydroxyskupiny na alkoxyskupinu alebo substituovanou alkoxyskupinu alebo na alkyláciu aminoskupiny na alkylaminoskupinu alebo substituovanú alkylaminoskupinu, napríklad alkylhalogenid alebo substituovaný alkyl59 halogenid, napríklad alkylchlorid, alkylbromid alebo alkyljodid s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaný alkylchlorid, alkyl- bromid alebo alkyljodid s až 6 atómami uhlíka, zvyčajne v prítomnosti vhodnej bázy, inertnom rozpúšťadle alebo ako sa riedidle, už definovalo, vo vhodnom ako sa už definovalo, pri teplote v rozsahu napríklad 10 až
140 °C, zvyčajne ;pri teplote blízkej teplote miestnosti.
Zvyčajne sa príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka uskutočňuje reduktívnou aminačnou reakciou. Napríklad príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje N-metylovú skupinu sa uskutočňuje tak, že zodpovedajúca zlúčenina obsahujúca skupinu NH môže reagovať s formaldehydom v prítomnosti vhodného redukčného činidla. Vhodné redukčné činidlo je napríklad hydridové redukčné činidlo, napríklad alumíniumhydrid alkalického kovu, ako je lítiumalumíniumhydrid, alebo výhodne borohydrid alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, trietylborohydrid sodný, trimetoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad tetrahydrofuráne a dietyléteri v prípade silnejších redukčných činidiel, ako je lítiumaluminiumhydrid, a napríklad dichlórmetáne alebo protickom rozpúšťadle, ako je metanol a etanol, v prípade menej silných redukčných činidiel, ako je triacetoxyborohydrid sodný a kyanoborohydrid sodný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 80 °C, zvyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(g) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je aminohydroxydisubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je 2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina alebo 3-(N-alyl-N— metylamino)-2-hydroxypropoxyskupina) sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje epoxysubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným amínom.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako sa už definovalo, a pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
(h) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje hydroxyskupinu, sa uskutočňuje štiepením zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje chránenú hydroxyskupinu.
Vhodnými ochrannými skupinami pre hydroxylovú skupinu sú napríklad akékoľvek už opísané ochranné skupiny pre hydroxyskupinu. Vhodné metódy na štiepení takýchto chránených hydroxylových skupín sa už takisto opísali. Vhodnou ochrannou skupinou je najmä nižšia alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, ktorá sa môže štiepiť použitím zvyčajných reakčných podmienok, ako sú podmienky, kedy sa používa bázický katalyzátor, napríklad v prítomnosti amoniaku.
Ak sa požaduje farmaceutický prijateľná sol chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, napríklad adičná sol s kyselinou, potom sa táto soľ získa napríklad reakciou chinazolínového derivátu s vhodnou kyselinou, pričom sa použije známy postup.
Biologické skúšky ,
Nasledovné skúšky sa môžu použiť na meranie účinkov zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov tyrozínkinázy c-Src, ako inhibítorov in vitro proliferácie c-Src transfekovaných fibroblastových. buniek, ako inhibítorov in vitro migrácie pľúcnych nádorových buniek A549 v prípade ľudí, a ako inhibítorov in vivo rastu xenoimplantátov tkaniva A549 v prípade holých myší.
a) Skúška enzýmu in vitro
Schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať fosforyláciu peptidového substrátu obsahujúceho tyrozín enzýmom c-Src kinázou sa skúma použitím konvenčnej skúšky ELISA.
Roztok substrátu [100 μΐ 20 μg/ml roztoku polyaminokyseliny
Poly (Glu, Tyr) 4 : 1 (Sigma, katalógové č. P0275) vo fosfátovom pufrovom fyziologickom roztoku (PBS) obsahujúcom 0,2 mg/ml azidu sodného] sa pridá do každé jamky 96-jamkovej imunodoštičky (Nunc, katalógové č. 439454) a doštičky sa utesnia a uložia sa pri teplote 4 °C počas 16 hodin. Nadbytok substrátového roztoku sa odstráni, alikvóty hovädzieho sérumalbuminu (BSA; 150 μΐ 5 % roztoku PBS) sa prevedú do každej substrátom potiahnutej skúšobnej jamky a uskutoční sa inkubácia pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, aby sa blokovala nešpecifická väzba. Skúšobné jamky sa premyjú postupne PBS obsahujúcim 0,05 % obj./obj. Tween 20 (PBST) a Hepes pufrom pH 7,4 (50 mM, 300 μΙ/jamku) a následne sa vysajú dosucha.
Každá testovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide a zriedi sa destilovanou vodou, aby sa získali série riedení (od 100 μΜ do 0,001 μΜ). Do každej jamky premytej skúšobnej doštičky sa prenesú časti (25 μΐ) každého riedenia testovanej zlúčeniny. „Totálne kontrolné jamky obsahujú iba zriedený DMSO miesto testovanej zlúčeniny. Do každej testovanej jamky (s výnimkou „slepých kontrolných jamiek, ktoré obsahujú iba chlorid horečnatý bez ATP) sa pridajú alikvóty (25 μΐ) vodného roztoku chloridu horečnatého (80 mM) obsahujúce adenozín-5'-trifosfát (ATP; 40 μΜ).
Aktívna ľudská c-Src kináza (rekombinantný enzým exprimovaný v hmyzích bunkách Sf9 získaný od Upstate Biotechnology Inc., produkt 14-117) sa zriedi bezprostredne pred použitím faktorom 1 : 10 000 enzýmovým riedidlom obsahujúcim 100 mM pufra Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortovanadičnan sodný, 2 mM ditiotreitol a 0,02 % BSA. Na zahájenie reakcií sa do každé jamky pridajú alikvóty (50 μΐ) čerstvo zriedeného enzýmu a doštičky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 20 minút. Supernatantová kvapalina sa odstráni z každej jamky a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Myšia IgG antifosfotyrozínová protilátka (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321; 100 μΐ) sa zriedi v pomere 1 : 6000 PBST obsa62 hujúcim 0,5 % hmotn./objem BSA a pridá sa do každé jamky. Doštičky sa inkubujú počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Kvapalný supernatant sa odstráni a každá jamka sa premyje štyrikrát
PBST. Ovčia antimyšia Ig protilátka (Amersham, katalógové č. NXA
931; 100 μΐ) viazaná na chrenovú peroxidázu (HRP) sa zriedi v pomere 1 : 500 PBST obsahujúcim 0,5 % hmotn./objem BSA a táto zmes sa pridá do každej jamky. Doštičky sa inkubujú počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Supernatantová kvapalina sa odstráni a jamky sa premyjú štyrikrát PBST.
!
PCSB tobolky (Sigma, katalógové č. P4992) sa rozpustia v destilovanej vode, aby sa získal fosfát-citrátový pufor pH 5 (50 mM) obsahujúci 0,03 % peroxoborátu sodného. Alikvót tohto pufra (50 ml) sa zmieša s 50 mg tabletou kyseliny 2,2'-azinobis(3-etylbenzotiazolín-6-sulfónovej) (ABTS; Boehringer, katalógové č. 1204 521) . Do každej jamky sa pridajú alikvóty výsledného roztoku (100 μΐ). Doštičky sa inkubujú počas 20 až 60 minút pri teplote miestnosti, až kým hodnota optickej hustoty „totálnych kontrolných jamiek meraná pri 405 nm použitím spektrofotometra na čítanie doštičiek nie je približne 1,0. „Slepé (bez ATP) a „totálne (bez zlúčeniny) kontrolné hodnoty sa použijú na stanovenie rozsahu riedenia testovanej zlúčeniny, pri ktorej dôjde k 50 % inhibícii aktivity enzýmu.
b) Skúška na proliferáciu NIH3T3 (c-src 3T3) fibroblastu transfekovaného pomocou c-Src ih vitro
Táto skúška určuje schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať proliferáciu fibroblastových buniek myši NIH (National Inštitúte of Health) 3T3, ktoré sa stabilne transfekovali s aktívnym mutantom (Y530F) ľudskej c-Src.
Použitím postupu podobného tomu, ktorý opísal Shalloway a kol., Celí, 49, 65-73 (1987), sa bunky NIH 3T3 transfekovali s aktivujúcim mutantom (Y530F) ľudskej c-Src. Výsledné bunky c-Src
3T3 sa typicky očkovali pri 1,5 x 104 buniek na jamku do 96-jam63 kových tkanivovou kultúrou ošetrených čistých skúšobných doštičiek (Costar), každá obsahujúca médium zahŕňajúce Dulbeccovo modifikované Eagleho médium (DMEM; Sigma) a 0,5 % zárodočného hovädzieho séra (FCS), 2 mM glutamínu, 100 jednotiek/ml penicilínu a 0,1 mg/ml streptomycínu v 0,9 % vodnom roztoku chloridu sodného. Doštičky sa inkubujú cez noc pri teplote 37 °C v zvlhčenom (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátore.
Testované zlúčeniny sa solubilizujú v DMSO, pričom vznikne 10 mM zásobný roztok. Alikvóty zásobného roztoku sa zriedia už opísaným médiom DMEM a pridajú sa do príslušných jamiek. Uskutoční sa sériové zriedenie, aby sa získal rozsah testovaných koncentrácií. Každá doštička obsahuje kontrolné jamky, do ktorých sa nepridala testovaná zlúčenina. Doštičky sa inkubujú cez noc pri teplote 37 °C v zvlhčenom (7,5 % CO2; 95 % vzduchu) inkubátore .
Značkovacie činidlo BrdU (Boehringer Mannheim, katalógové č. 647 229) sa zriedi v pomere 1 : 100 v médiu DMEM obsahujúcom 0,5 % FCS a do každej jamky sa pridajú alikvóty (20 μΐ), aby sa získala finálna koncentrácia 10 μΜ. Platne sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 2 hodín. Médium sa dekantuje. Do každej jamky sa pridá denaturačný roztok (roztok FixDenat, Boehringer Mannheim, katalógové č, 647 229; 50 μΐ) a doštičky sa umiestnia na doskovú trepačku pri teplote miestnosti počas 45 minút. Supernatant sa dekantuje a jamky sa premyjú PBS (200 μΐ na jamku). Potom sa zriedi anti-BrdU-peroxidázový roztok (Boehringer Mannheim, katalógové č. 647 229) v pomere 1 : 100 v PBS obsahujúcom 1 % BSA a 0,025 % sušeného z povrchu odobraného mlieka (Marvel™, Premier Beverages, Stafford, GB) , a do každej jamky sa pridá alikvót (100 μί) výsledného roztoku. Doštičky sa umiestnia na doskovú trepačku pri teplote miestnosti počas 90 minút. Jamky sa premyjú päťkrát PBS, aby sa odstránil neviazaný konjugát protilátky. Doštičky sa odsajú dosucha a do každej jamky sa pridá tetrametylbenzidínový substrátový roztok (Boehringer
Mannheim, katalógové č. 647 229; 100 μΐ) . Doštičky sa mierne trepú na doskovej trepačke, pričom dôjde v priebehu 10 až 20 minút k vývoju farby. Absorbancia jamiek sa meria pri 690 nm. Stanoví sa rozsah inhibicie bunkovej proliferácie pri každom rozsahu koncentrácií testovanej zlúčeniny a odvodí sa antiproliferačná hodnota .IC50·
c) Mikrokvapôčková migračná skúška in vitro
Táto skúška určí schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať migráciu adherentných bunkových línií, napríklad ľudskej nádorovej bunkovej línie A549.
Médium RPMI (Sigma) obsahujúce 10 % FCS, 1 % L-glutamínu a 0,3 % agarózy (Difco, katalógové č. 0142-01) sa zohrieva na vodnom kúpeli na teplotu 37 °C. Zásobný roztok 2 % agarového roztoku sa tepelne spracuje v autokláve a uchováva sa pri teplote 42 °C. Potom sa pridá bezprostredne pred použitím k médiu RPMI (10 ml) alikvót agarového roztoku (1,5 ml). Bunky A549 (prírastkové č. ATCC CCL 185) sa suspendujú pri koncentrácii 2 x 107 buniek/ml v médiu udržiavanom pri teplote 37 ’C.
Potom sa prenesie kvapka (2 μΐ) zmesi bunky/agaróza pipetou do stredu každej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky s plochým dnom ošetrenej netkanivovou kultúrou (Bibby Sterilin, katalógové č. 642 000). Doštičky sa umiestnia na krátky čas na ľad, aby sa urýchlilo gélovatenie kvapiek obsahujúcich agarózu. Do každej jamky sa prenesú alikvóty média (90 μΐ) , ktoré sa ochladilo na teplotu 4 °C, pričom sa dbá na to, aby nedošlo k porušeniu mikrokvapiek. Potom sa zriedia testované zlúčeniny z 10 mM zásobného roztoku v DMSO použitím média RPMI, ako sa už opísalo. Do jamiek sa prenesú alikvóty zriedených testovaných zlúčenín (10 μΐ), pričom sa opäť dbá na to, aby nedošlo k porušeniu mikrokvapiek. Tieto doštičky sa inkubujú pri teplote 37 °C v zvlhčenom (7,5 % CO2; 95 % vzduch) inkubátore počas asi 48 hodín.
Migrácia sa skúma vizuálne a vzdialenosť migrácie sa meria spätne k okraju agarovej kvapky. Migračná inhibičná IC50 sa odvodí preložením stredných migračných hodnôt vzhľadom na koncentráciu testovanej zlúčeniny.
d) In vivo skúška na rast xenoimplantátu
Táto skúška meria schopnosť zlúčenín inhibovať rast ľudského karcinómu A549 rastúcemu ako nádor v prípade atymických holých myší (kmeň Alderley Park nu/nu). Celkovo asi 5 x 106 buniek A549 v matrigéli (Beckton Dickinson, katalógové č. 40234) sa injikuje podkožné do ľavého boku každej testovanej myši a výsledné nádory sa nechajú rásť asi počas 14 dní. Veľkosť nádoru sa meria dvakrát týždenne použitím kapilár a vypočíta sa teoretický objem. Zvieratá sa vyberú, aby sa dosiahla kontrola a liečené skupiny mali približne rovnakú priemernú veľkosť nádoru; Testované zlúčeniny sa pripravia ako suspenzia v guľovom mlyne s 1 % polysorbátovým vehikulom a dávkujú sa jedenkrát denne počas asi 28 dní. Zisťujú sa účinky na rast nádoru.
Hoci farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sú rôzne vďaka ich odlišným štruktúram, môže sa vo všeobecnosti aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I demonštrovať nasledovnými koncentráciami alebo dávkami v jednom alebo viacerých uvedených testoch (a) , (b) , (c) a (d) :
Test (a):
Test (b):
Test (c):
Pri teste (d) hodnota IC50 v rozsahu napríklad 0,001-10 μΜ;
hodnota IC50 v rozsahu napríklad 0,01-20 μΜ;
aktivita v rozsahu napríklad 0,01-25 μΜ;
aktivita v rozsahu napríklad 1- 200 mg/kg.
a pri použití zlúčeniny podľa vynálezu v účin nej dávke sa nezistila žiadna fyziologicky neakceptovateľná to xicita. Preto sa neočakávajú žiadne nevhodné účinky, keď sa podá zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľ66 ná sol, ako sa už definovala, v rozsahu už opísaných dávok.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol spoločne s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
Kompozícia podľa vynálezu môže byť vo forme vhodnej na perorálne podanie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsule, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovatelné prášky alebo granule, sirupy alebo liečebné nápoje), alebo vo forme vhodnej na miestne podanie (napríklad krémy, masti, gély alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie), alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou (napríklad jemne rozotrený prášok alebo tekutý aerosól), alebo vo forme vhodnej na podanie insufláciou (napríklad jemne rozotrený prášok), alebo vo forme vhodnej na parenterálne injekcie (napríklad sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intravaskulárne alebo infúzne dávkovanie), alebo vo forme vhodnej na rektálne podanie (napríklad čapíky).
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu získať použitím známych postupov a použitím zvyčajných farmaceutických pomocných látok dobre známych v odbore. Tak môžu kompozície predpokladané na orálne použitie obsahovať napríklad jedno alebo viacero farbív, sladidiel, aromátov a/alebo konzervačných činidiel .
Množstvo aktívnej zložky, ktorá sa bude kombinovať s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na prípravu jednotlivej dávkovej formy sa bude líšiť v závislosti od liečeného hostiteľa a od konkrétnej cesty podania. Napríklad formulácie predpokladané na orálne podanie budú vo všeobecnosti obsahovať 0,5 mg až 0,5 g aktívneho činidla (vhodnejšie 0,5 až 100 mg, napríklad od 1 do 30 mg) , zmiešané s vhodným a zvyčajným množstvom pomocných látok, ktoré môže tvoriť od asi 5 do okolo 98 % hmotnostných cel kového prostriedku.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účely zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude prirodzene líšiť v závislosti od charakteru a vážnosti stavu, veku a pohlavia zvieraťa alebo pacienta, a cesty podania v súlade so všeobecnými princípmi medicíny.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely sa bude zlúčenina vo všeobecnosti podávať tak, aby denná dávka v rozsahu napríklad 0, 1 mg až 75 mg/kg telesnej hmotnosti, ak sa to požaduje, bola rozdelená do niekoľkých dávok. Vo všeobecnosti sa nižšie dávky podávajú pri parenterálnom podaní. Tak napríklad pri intravenóznom podaní sa vo všeobecnosti použije dávka v rozsahu napríklad 0,1 mg až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Podobne pri podaní inhaláciou je dávka v rozsahu napríklad 0,05 mg/kg až 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Orálne podanie je však výhodné, najmä vo forme tablety. Typicky budú jednotkové dávkové formy obsahovať 0,5 mg až 0,5 g zlúčeniny podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický, prijateľnú soľ, ako sa už definovala, na použitie v metóde liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
Ako sa už uviedlo, je známe, že hlavná úloh.a c-Src nereceptorovej tyrozínkinázy spočíva v regulácii bunkovej motility, ktorá sa nevyhnutne požaduje pri lokalizovaných nádoroch, aby došlo k postupu rozšírenia do krvného riečišťa, invázii ostatných tkanív a k iniciácii metastázového rastu nádoru. Teraz sme zistili, že chinazolínové deriváty podľa predkladaného vynálezu sa vyznačujú silnou protinádorovou aktivitou, o ktorej sa predpokladá, že sa získa inhibíciou jednej alebo viacerých nereceptorových, vzhľadom na tyrozín špecifických proteinkináz, ako je c-Src kináza, ktoré sú obsiahnuté v stupňoch prenosu signálov, ktoré vedú k agresívnosti a migračnej schopnosti metastázových nádorových buniek.
Preto sú chinazolinové deriváty podlá predkladaného vynálezu cenné ako protinádorové činidlá, najmä ako selektívne inhibítory motility, rozšírenia a agresívnosti rakovinových buniek v prípade cicavcov vedúce k inhibícii metastázového rastu nádoru. Chinazolinové deriváty podlá vynálezu sú cenné najmä ako antiinvazívne činidlá pri obmedzení a/alebo liečbe tuhých nádorov. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné najmä pri prevencii alebo liečbe nádorov, ktoré sú senzitívne na inhibíciu jednej alebo viacnásobnej nereceptorovej tyrozínkinázy, ako je c-Src kináza, ktorá sa podieľa na prenose signálov vedúcich k agresívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek. Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri prevencii alebo liečbe nádorov, ktoré sú sprostredkované iba alebo čiastočne inhibíciou enzýmu c-Src, t. j. zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na produkciu inhibičného účinku c-Src enzýmu v prípade teplokrvných živočíchov, ak je takáto liečba potrebná. Zlúčeniny podlá vynálezu budú užitočné najmä pri liečbe tuhých, nádorov.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala, na prípravu liečiva na použitie ako antiinvazivne činidlo pri obmedzení a/alebo liečbe tuhých nádorov.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob na vyvolanie antiinvazívneho účinku obmedzením a/alebo liečením tuhých nádorov v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek, ak je takáto liečba potrebná, ktorý spočíva v tom, že sa podá uvedenému živočíchovi účinné množstvo chinazolínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala, na pri69 pravú liečiva na použitie pri prevencii alebo liečbe tuhých nádorov v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečby tuhých nádorov v prípade teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý spočíva v tom, že sa podá v prípade potreby uvedenému človekovi účinné množstvo chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala, na prípravu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečbe nádorov, ktoré sú citlivé na inhibiciu nereceptorových kináz, ako je c-Src kináza, a ktoré sa podieľajú na prenose signálov vedúcich k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečby nádorov, ktoré sú citlivé na inhibíciu nereceptorových kináz, ako je c-Src kináza, a ktoré sa podieľajú na prenose signálov vedúcich k invazívnosti a migračnej schopnosti metastázujúcich nádorových buniek, kde spôsob zahŕňa podanie uvedenému živočíchovi účinného množstva chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako už bolo definované.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa už definovala, na prípravu liečiva na použitie pri poskytovaní inhibičného účinku na c-Src kinázu.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob poskytnutia inhibičného účinku na c-Src kinázu, ktorý zahŕňa podanie uvedenému živočíchovi účinného množstva chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľΊΟ nej soli, ako sa už opísalo.
Antiinvazívna liečba, ako sa už opísala, sa môže použiť ako samotná terapia alebo môže zahŕňať popri chinazolínovom deriváte podľa vynálezu zvyčajnú chirurgiu, rádioterapiu alebo chemoterapiu. Takáto chemoterapia môže zahŕňať jednu alebo viacero z nasledovných kategórií:
(i) ďalšie antiinvazívne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteinázy, ako je marimastat, a inhibítory funkcie receptorového aktivátora plazminogénovej urokinázy);
(ii) antiproliferačné/antineoplastické liečivá a ich kombinácie používané v lekárskej onkológii, napríklad alkylačné činidlá (napríklad cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogen mustard, melfalan, chlorambucil, busulfan a nitrózomočoviny); antimetabolity (napríklad antifoláty, ako fluórpyrimidíny, ako
5-fluóruracil a tegafur, raltitrexed, metotrexat, cytozín-arabinozid a hydroxymočovina, napríklad jeden z výhodných metabolitov opísaných v Európskej patentovej prihláške 562 734, ako je kyselina (2 S)-2-{o-fluór-p-[N-(2,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-ylmetyl)-N-prop-2-inylamino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)butánová; protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny, ako adriamycín, bleomycín, doxorubicín, daunomyc.ín, epirubicín a idarubicín, mitomycín-C, daktinomycín a mitramycín); antimitotiká (napríklad vinkaalkaloidy, ako vinkristín, vinblastín, vindezín a vinorelbín, a taxoidy, ako taxol a taxoter); inhibítory topoizomeráz (napríklad epipodofylotoxíny, ako etopozid a tenipozid, amsakrín, topotekan, kamptotecín).
(iii) cytostatiká, napríklad antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén) , antiandrogény (napríklad bicalutamid, flutamid, nilutamid, cyproteron-acetát), agonisty a antagonisty LHRH (napríklad goserelín, leuprorelín a buserelín), progesteróny (napríklad megesterol-acetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol a exe mestan) a inhibítory 5a-reduktázy, ako je finasterid;
(iv) inhibítory funkcie rastového faktora; takéto inhibítory zahŕňajú napríklad protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínkinázy a serín/treonínkinázy, napríklad inhibítory rodiny epidermálneho rastového faktora (napríklad inhibítory tyrozínkinázy EGFR, N-(3-chlór-4-fluórfenyl)-7-metoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolín-4-amín (ZD 1839), N-(3-etiny1fenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-amin (CP 358774) a 6-akrylamido-N-(3-chlór-4-fluórfenyl)-7-(3-morfolinopropoxy)chínazolín-4-amín (CI 1033)), napríklad inhibítory rodiny rastového faktora odvodené od doštičiek a inhibítory rodiny rastového faktora hepatocytov; a (v) antiangiogénne činidlá, ako sú činidlá, ktoré inhibujú vaskulárny endoteliálny rastový faktor, ako sú zlúčeniny opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354, a činidlá, ktoré pôsobia inými mechanizmami (napríklad linomid, inhibítory funkcie integrínu ανβ3 a angiostatín).
Takáto súbežná liečba sa môže dosiahnuť súčasným, postupným alebo oddeleným podaním jednotlivých zložiek liečby. Takéto kombinačné produkty obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu v už opísanom dávkovom rozsahu a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo v odsúhlasenom dávkovom rozsahu.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický produkt obsahujúci chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, ako sa už definoval, a ďalšie protirakovinové činidlo, ako sa už definovalo, na spojitú liečbu rakoviny.
Hoci sú zlúčeniny všeobecného vzorca I primárne cenné ako terapeutické činidlá na použitie v prípade teplokrvných živočíchov (vrátane ľudí), sú užitočné aj v prípadoch, kdekoľvek sa požaduje inhibičný účinok na c-Src kinázu. Tak sú užitočné ako farmakologické štandardy na použitie pri vývoji nových biológie72 kých testov a pri výskume nových farmakologických činidiel.
Vynález sa bude v ďalšej časti ilustrovať príkladmi, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu a kde vo všeobecnosti :
(i) operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, čo je teplota 17 až 25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón, ak sa neuvádza inak;
(ii) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných tuhých podielov filtráciou;
(iii) stĺpcová flash-chromatografia a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na silikagéli Merck (katalógové č. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (katalógové č. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany; vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňovala na oxide kremičitom pre reverznú fázu C18, napríklad na kolóne pre preparatívnu chromatografiu na reverznej fáze Dynamax C-18 60 Á;
(iv) výťažky sa uvádzajú iba na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
(v) konečné produkty všeobecného vzorca I mali uspokojivé výsledky pri mikroanalýze; štruktúra konečných produktov všeobecného vzorca I sa potvrdila jadrovou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostnými spektrálnymi technikami; hmotnostné spektrálne údaje EAB sa získali použitím Platformovho spektrometra a zaznamenávali sa pozitívne iónové údaje alebo negatívne iónové údaje; hodnoty posunov protónovej magnetickej rezonancie sa merali v škále delta (protónové magnetické rezonančné spektrá sa určili použitím spektrometra Jeol JNM EX 400 operujúceho pri intenzite poľa 400 MHz, spektrometra Varian Gemini 2000 operujúceho pri intenzite poľa 300 MHz alebo spektrometra Brucker AM300 operujúceho pri intenzite póla 300 MHz); používajú sa nasledovné skratky: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký;
(vi) intermediáty sa vo všeobecnosti úplne necharakterizovali a čistota sa odhadla na základe chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC), infračervenej (IR) alebo NMR analýzy;
(vii) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automatickom zariadení Mettler SP62 na prístroji s olejovým kúpeľom; teploty topenia pre konečné produkty všeobecného vzorca I sa stanovili po kryštalizácii zo zvyčajných organických rozpúšťadiel, ako sú etanol, metanol, acetón, éter, hexán, samotné alebo v zmesi;
(viii) používajú sa nasledovné skratky:
| DMF | N,N-dimetylformamid |
| DMSO | dimetylsulfoxid |
| THF | tetrahydrofurán |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolín
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (0,1 g), 2,3-metyléndioxyanilínu (0,048 g), pentan-2-olu (5 ml) a roztoku chlorovodíka v izopropanole (6 M, 4 kvapky) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa pentan-2-olom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,138 g) ako dihydrochloridová soľ.
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a CF3COOD) : | 2,35 (m, 2H), 2,5 | (m, | 2H) , | 3, 15 |
| (m, | 2H), 3,3 | (m, 2H) , 3,55 (d, | 2H), 3,8 (t, 2H), | 4,05 | (s, | 3H) , |
| 4,35 | (t, 2H) | , 6,1 (s, 2H) , 7,0 | (m, 3H) , 7,4 (s, | 1H) , | 8,2 | (s, |
| 1H) , | 8,85 (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 439 [M+H]+;
Elementárna analýza: Nájdené C 52,8; H, 5,56; N, 10,68;
Pre C23H26N4O5.2HC1.0,5H2O vypočítané C, 53,08; H, 5,62; N, 10,77 %.
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
I
Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (J. Med. Chem., 20, 146-149 (1977); 10 g), (3-dimetylamino-2-azaprop-2-en-l-ylidén)dimetylamóniumchloridu (Goldovo činidlo, 7,4 g) a dioxánu (100 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Pridá sa octan sodný (3,02 g) a kyselina octová (1,65 ml) a reakčná zmes sa zohrieva počas ďalších 3 hodín. Zmes sa odparí a k zvyšku sa pridá voda. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa. Materiál sa rekryštalizuj e z kyseliny octovej a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,7 ,g).
Po zopakovaní takto opísanej reakcie sa zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (35 g), tionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v N-metylpyrolidin-2-óne (250 ml) a získa sa roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu.
Fenol (29,05 g) sa rozpusti v N-metylpyrolidin-2-óne (210 ml) a po častiach sa za chladenia pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 11,025 g). Výsledná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná viskózna suspenzia sa zriedi N-metylpyrolidin-2-ónom (180 ml) a mieša sa cez noc. Pridá sa už uvedený roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu a výsledná suspenzia sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a za miešania sa vyleje do vody (1,5 1). Zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Takto získaný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje soľankou a prefiltruje sa cez filtračný papier. Roztok sa odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa trituruje dietyléterom. Získa sa tak 7-benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (87,8 g).
NMR spektrum (CDC13) : 4,09 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 12H) ,
7,63 (s, 1H) .
Zmes časti (36,95 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (420 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa mechanicky rozmieša vo vode, zalkalizuje sa pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa cez noc. Voda sa dekantuje a výsledná tuhá látka sa suspenduje v acetóne. Po rozmiešaní sa biela tuhá látka izoluje filtráciou, premyje sa acetónom a vysuší sa, čím sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (26,61 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 3,97 (s, 3H) , 7,22 (s, 1H) , 7,3 (m, 3H) , 7,47 (t, 2H), 7,56 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 10,7 (s, 1H) .
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (25,27 g),
3-morfolinopropylchloridu (18,48 g), uhličitanu draselného (39,1 g) a DMF (750 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 90 °C počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje etylacetátom. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolín (31,4 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,97 (m, 2H) , 2,39 (t, 4H) , 2,47 (t, 2H) ,
3,58 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H) , 7,31 (m, 3H), 7,36 (s,
1H), 7,49 (t, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) .
Zmes takto získaného materiálu a 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (800 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa dekantuje a zakoncentruje sa na objem 250 ml. Zmes sa zalkalizuje na pH 9 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 400 ml). Spojené extrakty sa prefiltrujú cez filtračný papier a filtrát sa odparí. Výsledná tuhá látka sa trituruje etylacetátom a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (23,9 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,91 (m, 2H) , 2,34 (t, 4H) , 2,42 (t, 2H) , 3,56 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (t, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7, 96 (s, 1H), 12,01 (s, 1H) .
Zmes takto získaného materiálu, tionylchloridu (210 ml) a DM F (1,8 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Tionylchlorid sa odstráni odparením vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa prenesie do vody a zalkalizuje sa na pH 8 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 400 ml) . Spojené extrakty sa premyjú vodou a solankou a vysušia sa nad síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a odparí sa. Výsledná tuhá látka sa trituruje etylacetátom a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín !
(17,39g).
NMR spektrum (CDC13) : 2,1-2,16 (m, 2H) , 2,48 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H) , 4,29 (t, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
3-Morfolinopropylchlorid použitý ako činidlo sa pripraví nasledovne :
Zmes morfolínu (52,2 ml), l-bróm-3-chlórpropánu (30 ml) a toluénu (180 ml) sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 3 hodin. Tuhá látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa dekantuje od ďalšej tuhej látky, ktorá sa usadila a olej sa prečistí vákuovou destiláciou, čím sa získa 3-morfolinopropylchlorid (37,91 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,85 (m, 2H) , 2,3 (t, 4H) , 2,38 (t, 2H) , 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H).
2,3-Metyléndioxyanilín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes kyseliny 2,3-dihydroxybenzoovej (5 g), metanolu (50 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (10 kvapiek) sa mieša a zohrieva na teplotu 60 °C počas 24 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prenesie do etylacetátu. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa metyl 2,3-dihydroxybenzoát (2,19 g) .
NMR spektrum (CDCI3) : 3,95 (s, 3H) , 5,7 (s, 1H) , 6,8 (t, 1H) ,
7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).
Po zopakovaní predošlej reakcie sa zmes metyl 2,3-dihydroxybenzoátu (2,8 g), fluoridu draselného (4,8 g) a DMF (45 ml) mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pridá sa dibrómmetán (1,28 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 120 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje sa do vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu 9:1. Získa sa tak metyl 2,3-metyléndioxybenzoát (2,3 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDC13) : 3,95 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H) ,
6,85 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 2 N vodného roztoku hydroxidu draselného (15,5 ml) a metanolu (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Roztok sa zakoncentruje na zhruba jednu štvrtinu pôvodného objemu a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Zmes sa okyslí na pH 3,5 pridaním 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa izoluje' filtráciou a premyje sa postupne vodou a dietyléterom. Získa sa tak kyselina 2,3-metyléndioxybenzoová (1,87 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 6,1 (s, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,15 (d, 1H) ,
7,3 (d, 1H), 13,0 (br s, 1H).
Takto získaný materiál sa suspenduje v bezvodom dioxáne (30 ml) a pridá sa bezvodý difenylfosforylazid · (2,45 ml), trietylamín (1,6 ml) a terc-butanol (9 ml) . Zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zakoncentruje sa odparením a zriedi sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje postupne 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu 19 : 1. Získa sa tak terc-butyl 2,3-metyléndioxyfenylkarbamát (1,98 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,55 (s, 9H) , 5,95 (s, 2H) , 6,4 (br s, 1H) ,
6,55 (d, 1H), 6,8 (t, 1H) , 7,45 (d, 1H).
N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) sa pridá k roztoku terc-butyl 2,3-metyléndioxyfenylkarbamátu (1,9 g) v etanole (38 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Etanol sa odparí a zvyšná vodná fáza sa premyje dietyléterom a neutralizuje sa na pH 7 pridaním tuhého hydroxidu draselného. Výsledná zmes sa prefiltruje a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 2,3-metylén dioxyanilín (1,0 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 3,0 (br s, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 6,3 (m, 2H) ,
7,25 (t, 1H).
Príklad 2
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 1, reaguje vhodný 4-chlórchinazolín s vhodným 2,3-metyléndioxyanilínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke I. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke I sa získa ako dihydrochloridová soľ.
Tabuľka I
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | 3- (1, l-dioxotetrahydro-4/f-l, 4-tiazin-4-yl)propoxy | vodík |
| [2] | 3-(pyrolidin-1-y1)propoxy | vodík |
| [3] | 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy | vodík |
| [4] | 3-piperidinopropoxy | vodík |
| [5] | N-metylpiperidin-4-ylmetoxy | vodík |
| [6] | 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxy | vodík |
| [7] | metoxy | vodík |
| [8] | benzyloxy | vodík |
| [9] | 3-(pyrolidin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [10] | 3-morfolinopropoxy | 6-chlór |
| [11] | 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [12] | N-metylpiperidin-4-ylmetoxy | 6-chlór |
| [13] | benzyloxy | 6-chlór |
| [14] | 3-morfolinopropoxy | 6-bróm |
| [15] | 3-metylsulfonylpropoxy | 6-bróm |
| [16] | 3-morfolinopropoxy | 5-metoxy |
| [17] | 2-acetoxy-3-morfolinopropoxy | Vodí k |
| [18] | 2-acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy | vodík |
| [19] | 2-acetoxy-3-piperidinopropoxy | vodík |
| [20] , | 2-acetoxy-3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)— propoxy | vodík |
| [21] | 2-acetoxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)-propoxyskupina | vodí k |
| [22] | 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy | 5-metoxy |
| [23] | 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxy | vodík |
| [24] | piperid-4-ylmetoxy | vodík |
| [25] | 2-(piperid-4-yl)etoxy | vodík |
| [26] | N-(2-morfolinoetyl)piperid-4-ylmetoxy | vodík |
Poznámky:
[1] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,35 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,75 (br s, 4H), 3,85 (br s, 4H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H) ,
6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 487 [M+H]+.
4-Chlór-7-[3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-tiazin-4-yl)prop81 oxy]-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (20,3 g), tionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín.
Zmes takto získaného 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu, uhličitanu draselného (50 g), 4-chlór-2-fluórfenolu (8,8 ml) a DMF (500 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 5 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vyleje sa do vody (2 1) a počas niekoľkých minút sa mieša pri teplote miestnosti. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa vodou. Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne, prefiltruje sa a spracuje sa aktívnym uhlím. Výsledný roztok sa prefiltruje a odparí sa, čím sa získa tuhá látka, ktorá sa trituruje dietyléterom. Získa sa tak 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (23,2 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,98 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 7,42 (m, 9H) ,
7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Zmes takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, pridá sa toluén a zmes sa odparí. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a potom acetónom. Výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa, čím sa získa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín ako trifluóracetátová soľ (21,8 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
3- (1, ľDioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) propan-l-ol (4,2 g) a 1, 1'-(azodikarbonyl)dipiperidín (11,7 g) sa pridajú postupne k zmesi 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (5,0 g), tributylfosfínu (11,1 ml) a dichlórmetánu (150 ml) . Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi dietyléterom (300 ml) a zrazenina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Takto získaný materiál sa trituruje etylacetátom a vysuší sa, čim sa získa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-[3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxy]-6-metoxychinazolin (5,4 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,86 (m, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 2,92 (m, 4H) , 3,08 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (t, 2H) , 7,4 (m, IH) , 7,42 (s, IH), 7,56 (m, 2H) , 7,68 (m, IH) , 8,54 (s, IH) .
Zmes časti (3,5 g) takto získaného materiálu a 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (56 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa tuhým hydrogenuhličitanom sodným, pričom sa získa hustá pasta, ktorá sa zriedi vodou a prefiltruje sa. Tuhá látka sa prenesie do banky a dvakrát sa azeotropicky destiluje s toluénom, čím sa získa suchá tuhá látka. Tuhá látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Získa sa tak 7-[3- (1, l-dioxotetrahydro-4Jí-1,4-tiazin-4-yl)propoxy]-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,26 g) ako biela tuhá látka.
Hmotnostná spektrum: 368 [M+H]+.
Po zopakovaní predošlej reakcie sa zmes 7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxy]-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (4,2 g), tionylchloridu (45 ml) a DMF (0,1 ml) zohrieva na teplotu varu počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi toluénom a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do vody a zalkalizuje sa na pH 8 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa premyje postupne vodou a solankou. Organický roztok sa prefil truje cez filtračný papier a odparí sa, čím sa získa oranžová tuhá látka, ktorá sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Výsledná tuhá látka sa trituruje dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa 4-chlór-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) propoxy] -6-metoxychinazolín (2,27 g).
Hmotnostné spektrum: 386 [M+H]+.
3- (1, l-Dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) propán-l-ol pou- žitý ako medziprodukt sa pripraví nasledovne:
Zmes 3-aminopropan-l-olu (0,65 ml) a divinylsulfónu (1 g) sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 45 minút. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a prečisti sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Získa sa tak 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propan-l-ol (0,8 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,7-1,8 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H);
Hmotnostné spektrum: 194 [M+H]+.
[2] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,8 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,35 (t, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) ,
4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H) , 7,4 (s, .1H) 8,2 (s, 1H) ,
8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 423 [M+H]+.
4- Chlór-7-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes kyseliny 4-hydroxy-3-metoxybenzoovej (8,4 g), 3-(pyrolidin-l-yl) propylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 77, 2272 (1955); 14,75 g), uhličitanu draselného (13,8 g), jodidu draselného (1,66 g) a DMF (150 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etanole (75 ml), pridá sa 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (75 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zmes sa zakoncentruje odparením a okyslí sa pridaním koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa premyje dietyléterom a potom sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije stĺpec živice Diaion HP20SS (obchodná značka Mitsubishi), a eluuje sa vodou a potom gradientom metanolu (0 až 25 %) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2). Metanol sa odstráni odparením a vodný zvyšok sa vymrazí, čím sa získa hydrochlorid kyseliny 3-metoxy-4-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]benzoovej (12,2 g).
| NMR | spektrum | (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,2 (m, | 2H) , | 3,15 (t, | 2H), 3,3 |
| (t, | 2H), 3,5 | (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,82 | (s, | 3H), 4,05 | (d, 2H), |
| 4, 15 | ' (t, 2H), | 7,07 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), | 7,59 | (d, 1H). |
Takto získaný materiál sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (40 ml) a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridá dymivá kyselina dusičná (2,4 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí a k zvyšku sa pridá zmes ľadu a vody. Zmes sa odparí. Tuhý zvyšok sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2) a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije stĺpec živice Diaion HP20SS, a eluuje sa gradientom metanolu (0 až 50 %) vo vode. Zakoncentrovaním frakcií odparením sa získa zrazenina, ktorá sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa tak hydrochlorid kyseliny
5-metoxy-2-nitro-4-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]benzoovej (12,1 g, 90 %) .
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 3,3 (t, 2H), 3,6-3,7 (m,
2Η), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Zmes časti (9,63 g) takto získaného materiálu, tionylchloridu (20 ml) a DMF (0,05 ml) sa zohrieva na teplotu 45 °C počas
1,5 hodiny. Nadbytok tionylchloridu sa odparí vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropiicky destiluje s toluénom, aby došlo k odstráneniu posledných stôp. Výsledná tuhá látka sa suspenduje v zmesi THF (250 ml) a dichlórmetánu (100 ml) a zmesou sa prebubláva počas 30 minút amoniak. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 1,5 hodiny. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí vo vode a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije stĺpec živice Diaion HP20SS, a eluuje sa gradientom metanolu (0 až 5 %) vo vode. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením frakcií obsahujúcich produkt. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a roztok sa zriedi dietyléterom. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 5-metoxy-2-nitro-4-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]benzamid (7,23 g).
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) 1,85-1, 95 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,31 (t, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) .
Zmes časti (1,5 g) takto získaného materiálu, koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a metanolu (20 ml) sa zohreje na teplotu 50 °C, čím sa získa roztok. Po častiach sa pridá
I železný prášok (1,3 g) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije stĺpec živice Diaion HP20SS, a eluuje sa vodou a potom zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Frakcie obsahujúce produkt sa zakoncentruj ú odparením a výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa tak hydrochlorid
2-amino-5-metoxy-4-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]benzamidu (1,44 g).
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,9 (br s, 2H) , 2,05 (br s, 2H), 2,2 (br s, 2H) , 3,05 (br s, 2H) , 3,3 (t, 2H) , 3,61 (br s, 2H) , 3,8 (s, 3H), 4,11 (t, 2H) , 7,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) .
Po zopakovaní predošlej reakcie sa zmes hydrochloridu 2-amino-5-metoxy-4-[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]benzamidu (5,92 g),
Goldovho činidla (3,5 g) a dioxánu (50 ml) zohrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Pridá sa kyselina octová (0,7 ml) a octan sodný (1,33 g) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas ďalších 5 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zalkalizuje sa na pH 8 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného a prečistí sa na stĺpci živice Diaion HP20SS, pričom sa eluuje gradientom metanolu (0 až 50 %) vo vode. Frakcie obsahujúce produkt sa zakoncentrujú odparením a potom sa vymrazia, čím sa získa 6-metoxy-7-[3-(pyrolidin-l-yl) propoxy] -3, 4-dihydrochinazolin-4-ón (4,55 g).
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) 1,9 (m, 2H), 2,0-2,01 (m, 2H) ,
2,2-2,3 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,34 (t, 2H) , 3,6-3,7 (br s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4,27 (t, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) .
Zmes časti (1,7 g) takto získaného materiálu, tionylchloridu (25 ml) a DMF (0,2 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Nadbytok tionylchloridu sa odparí vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a premyje sa 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa 4-chlór-6-metoxy-7-[3-(pyrolidin-l-yl) -propoxy]chinazolín (1,94 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 1,8 (br s, 4H) , 2,17 (m, 2H) , 2,6 (br s,
4H), 2,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
[3] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,35 (m, 2H) , 2,9 (s, 3H) ,
3,3-4,0 (br s, 10H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 452 [M+H]+.
4-Chlór-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 3-brómpropanolu (20 ml), N-metylpiperazínu (29 ml) , uhličitanu draselného (83 g) a etanolu (200 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí destiláciou pri teplote asi 60 až 70 °C a tlaku asi 0,2 mm Hg a získa sa 1-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazín (17 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,72 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H) ,
2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
4-Toluénsulfonylchlorid (3,2 g) sa pridá k miešanej zmesi
1-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínu (2,4 g), trietylamínu (4,6 ml) a dichlórmetánu (60 ml) a výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a prefiltruje'sa cez filtračný papier. Organický filtrát sa odparí a získa sa 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl-4-tolénsulfonát ako olej, ktorý pri státí kryštalizuje (3,7 g).
Hmotnostné spektrum: 313 [M+H]+.
Zmes trifluóracetátovej soli 4-(4-chlor-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (3,2 g), 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl-4-toluensulfonátu (3,0 g), uhličitanu draselného (6,1 g) a
DMF (60 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 90 °C počas 5 hodín.
Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje sa do vody (700 ml) a extrahuje sa päťkrát etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Etylacetátový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho (0,88 g/ml) 100 : 8 : 1. Takto získaný materiál sa trituruje dietyléterom. Získa sa tak 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxy]chinazolín (1,64 g).
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,95 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,35 (m, 8H) , 2,44 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,22 (t, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Po zopakovaní predošlej reakcie sa zmes 4-(4-chlor-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]chinazolínu (2,6 g) a 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (45 ml) mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje sa pridaním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho (0,88 g/ml) 50 : 1 : 1. Získa sa tak 6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,8 g).
Hmotnostné spektrum: 333 [M+H]+.
Po zopakovaní predošlej reakcie sa zmes 6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,15 g), tionylchloridu (25 ml) a DMF (0,18 ml) mieša a zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s toluénom. Zvyšok sa prenesie do vody, zalkalizuje sa pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa štyrikrát dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú postupne vodou a solankou a prefiltrujú sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amónneho (0,88 g/ml) 100 : 8 : 1. Takto získaná tuhá látka sa trituruje acetónom, prefiltruje sa a vysuší sa, čím sa získa
4-chlór-6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]chinazolín (1,2 g).
Hmotnostné spektrum: 351 [M+H]+.
[4] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-de a CF3COOD) : 1, | 4 (m, 1H), | 1,7-1,9 (m, 5H), |
| 2,35 | (m, 2H), | 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, | 2H), 3,55 | (m, 2H), 4,05 (s, |
| 3H) , | 4,3 (t, | 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 | (m, 3H), 7 | ,45 (s, 1H), 8,25 |
| (s, | 1H), 8,85 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 437 [M+H]+.
4-Chlór-7-(3-piperidinopropoxy)-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 1,44 g) sa v priebehu 20 minút pridá po častiach k roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (Medzinárodná patentová prihláška WO 97/22596, príklad 1; 8,46 g) v DMF (70 ml). Zmés sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát (5,65 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a vyleje sa do zmesi ladu a vody (400 ml) obsahujúcej 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) . Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a petroléteru (te90 plota varu 60 až 80 °C) a výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-benzyloxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,11. (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H) ,
5.9 (s, 2H) ,' 7,27 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,47 (t, 2H) , 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Zmes časti (7 g) takto získaného materiálu, 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,7 g) ako katalyzátora, DMF (50 ml), metanolu (50 ml), kyseliny octovej (0,7 ml) a etylacetátu (250 ml) sa mieša pri atmosférickým tlakom vodíka počas 40 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje dietyléterom, výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,36 g).
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,1 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5,89 (s, 2H) , 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Dietylazodikarboxylát (3,9 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5 g), 3-brómpropanolu (2,21 ml), trifenylfosfínu (6,42 g) a dichlórmetánu (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Získa sa tak 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3Lpivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,12 (s, 9H) , 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H) ,
3.9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Zmes časti (2,89 g) takto získaného materiálu a piperidínu (10 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vod91 ný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak
6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,4 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,15 (d, 9H) , 1,35-1,5 (m, 1H) , I,i6—1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H) , 2,2-2,3 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) .
Zmes takto získaného materiálu a 7 N roztoku amoniaku v metanole (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa postupne dietyléterom a zmesou dietyléteru a dichlórmetánu 1:1a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3, 4-dihydrochinazolin-4-ón (1,65 g).
NMR spektrum (DMSO-de) : 1,3-1,4 (m, 2H) , 1,4-1,55 (m, 4H) , 1,85-1,95 (m, 2H) , 2,35 (br s, 4H) , 2,4 (t, 2H) , 3,9 (s, ,3H) ,
4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) .
Zmes takto získaného materiálu, tionylchloridu (15 ml) a DMF (1,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa odparí. Pridá sa toluén a zmes sa znovu odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (ktorého alkalita sa upraví na pH 10 pridaním 6 N vodného hydroxidu sodného). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (1,2 g).
| NMR spektrum | (DMSO-d6) | : 1, | 35-1,45 | (m, | 2H) , | 1,5-1,6 | (m, | 4H) |
| 1, 9-2,05 (m, | 2H), 2,4 | (br | s, 4H), | 2,45 | (t, | 2H), 4,0 | (s, | 3H) |
| 4,29 (t, 2H), | 7,41 (s, | 1H) , | 7,46 (s, | 1H) , | 8,9 | (s, 1H) . |
[5] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,6 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,15
| (m, | 1H) , | 2,75 | (s, | 3H) , | 3,05 (m, | 2H) , | 3,5 | (m, | 2H) , | 4,0 | (s, 3H), |
| 4,15 | (d, | 2H) , | 6,1 | (s, | 2H), 7,0 | (m, | 3H) , | 7,4 | (s, | 1H) , | 8,2 (s, |
| 1H) , | 8,85 | (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 423 [M+H]+.
4-Chlór-7- (N-metylpiperid-4-ylmetoxy) -6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Roztok di-terc-butylkarbonátu sa po kvapkách boxylátu (30 g) pridá k miešanému v etylacetáte (150 (41,7 g) v etylacetáte (75 ml) roztoku etyl piperidín-4-karml), ktorý sa v ľadovom kúpeli ochladí na teplotu 0 až °C.
Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas hodín.
(300 ml) (200 ml)
Organická vrstva
0,1 N vodným sa oddelí, roztokom (200 ml) roztokom (200
Zmes sa vyleje do vody premyje sa postupne vodou kyseliny chlorovodíkovej hydrogenuhličitanu sodného sa nad síranom horečnatým a odparí
-karboxylát (48 g) .
nasýteným vodným soľankou (200 ml) , vysuší
Získa sa tak etyl N-terc-butoxykarbonylpiperidín-4NMR spektrum (CDCI3) : 1,25 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,55-1,7 (m,
2H), 1,8-2,0 (d, 2H) , 2,35-2,5 (m, 1H) , 2,7-2,95 (t, 2H),
3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá lítiumalumíniumhydrid (1 M roztok v THF; 133 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Postupne sa pridá voda (30 ml) a 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa mieša počas 15 minút. Výsledná zmes sa prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a tuhé látky sa premyjú etylacetátom. Filtrát sa premyje postupne vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetylpiperidín (36,3 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 1,05-1,2 (m, 2H) , 1,35-1, 55 (m, 10H),
1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H) , 3,4-3,6 (t, 2H) , 4,0-4,2 (br s, 2H).
1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktán (42,4 g) sa pridá k roztoku N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetylpiperidínu (52,5 g) v terc-butylmetyléteri (525 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Zmes sa potom ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 5 °C a po kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridá roztok
4-toluénsulfonylchloridu (62,8 g) v terc-butylmetyléteri (525 ml), pričom sa reakčná teplota udržiava asi na 0 °C. Výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Pridá sa petroléter (teplota varu 60 až 80 °C, 1 1) a zrazenina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí a získa sa tuhý zvyšok, ktorý sa rozpustí v dietyléteri. Organický roztok sa premyje postupne 0,5 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)piperidín (76,7 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,0-1,2 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,55-2,75 (m, 2H) , 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) .
Časť (40 g) takto získaného materiálu sa pridá k suspenzii etyl 4-hydroxy-3-metoxybenzoátu (19,6 g) a uhličitanu draselného (28 g) v DMF (200 ml) a výsledná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi vodu a zmes etylacetátu a dietyléteru. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Výsledný olej sa kryštalizuje z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 5 °C. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa petroléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak etyl 4-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-3-metoxybenzoát (35 g), t. t. 81 až 83 °C.
| NMR spektrum | (CDC13) : 1,2-1,35 | (m, | 2H) , | 1,4 | (t, 3H), | 1,48 | (s, |
| 9H), 1,8-1,9 | (d, 2H), 2,0-2,15 | (m, | 2H) , | 2,75 | (t, 2H), | 3,9 | (d, |
| 2H), 3,95 (s, | 3H), 4,05-4,25 (br | s, | 2H) , | 4,35 | (q, 2H), | 6, 85 | (d, |
ΙΗ), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) .
Takto získaný materiál sa . rozpustí v kyseline mravčej (35 ml), pridá sa formaldehyd (12 M, 37 % vo vode; 35 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 3 hodín. Výsledná zmes sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa chlorovodík (3 M roztok v dietyléteri; 40 ml) . Zmes sa zriedi dietyléterom a potom sa trituruje, až kým sa neutvori tuhá látka. Tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu cez noc pri teplote 50 °C. Získa sa tak etyl-3-metoxy-4-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)benzoát (30,6 g).
NMR spektrum (DMSO-dg): 1,29 (t, 3H) , 1,5-1,7 (m, 2H) , 1,95 (d,
| 2H) , | 2,0-2,15 | (br s, 1H) , | 2,72 | (s, | 3H) , | 2,9-3,1 (m, 2H), | |
| 3,35 | -3, 5 (br s, | 2H), 3,85 (s, | 3H) , | 3,9 | -4,05 | (br | s, 2H), 4,3 (q, |
| 2H) , | 7,1 (d, 1H) | , 7,48 (s, 1H) | , 7,6 | (d, | 1H) . |
Takto získaný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne (75 ml) a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa najskôr kyselina trifluóroctová (37,5 ml) a potom v priebehu 15 minút po kvapkách roztok dymívej kyseliny dusičnej (24 M; 7,42 ml) v dichlórmetáne (15 ml). Výsledný roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Prchavé materiály sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa dietyléter a výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Tuhá látka sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml) a pridá sa chlorovodík (3 M roztok v dietyléteri; 30 ml) a následne dietyléter (500 ml). Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa tak etyl-5-metoxy-4-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)-2-nitrobenzoát (28,4 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,3 (t, 3H) , 1,45-1,65 (m, 2H) , 1,75-2,1 (m, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,9-3,05 (m, 2H) , 3,4-3,5 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H) , 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) .
Zmes časti (3,89 g) takto získaného materiálu, 10 % platiny na aktívnom uhli (50 % vlhkosť; 0,389 g) a metanolu (80 ml) sa mieša pri tlaku vodíka 0,18 MPa, až kým neskončí sorpcia vodíka. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml) a zalkalizuje sa na pH 10 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetátu a dietyléteru 1:1a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou etylacetátu a dietyléteru 1:1a organické extrakty sa spoja, premyjú sa postupne vodou a soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje zmesou petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a dietyléteru. Takto získaná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa petroléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa tak 2-amino-5-metoxy-4-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)benzoát (2,58 g), t. t. 111 až 112 °C.
| NMR | spektrum | (CDC13) : 1, 35 | (t, 3H), 1,4-1,5 | (m·, | 2H) , | 1,85 (m, | |
| 3H) , | 1,95 (t, | 2H), 2,29 (s, | 3H), 2,9 (d, | 2H) , | 3, 8 | (s, | 3H), 3,85 |
| (d, | 2H), 4,3 | (q, 2H) , 5,55 | (br s, 2H) , | 6, 13 | (s, | 1H) , | 7,33 (s, |
1H) .
Zmes etyl-2-amino-5-metoxy-4-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)benzoátu (16,1 g), formamidínovej. soli kyseliny octovej (5,2 g) ,a
2-metoxyetanolu (160 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 115 °C počas 2 hodín. Každých 30 minút sa v priebehu nasledovných 4 hodín po častiach pridá ďalšia formamidínová soľ kyseliny octovej (10,4 g) a v zohrievaní sa pokračuje počas 30 minút po poslednom pridaní. Výsledná zmes sa odparí. Tuhý zvyšok sa mieša v zmesi dichlórmetánu (50 ml) a etanolu (100 ml) . Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa zakoncentruj e na konečný objem 100 ml. Výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C. Takto získaná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa studeným etanolom a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa tak 6-metoxy-7-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-
| -ón | (12,7 g) . | |||
| NMR | spektrum (DMSO-dg) : 1,25-1,4 (m, | - 2H), | 1,75 (d, | 2H), 1,9 (t, |
| 1H) , | 1,9 (š, 3H), 2,16 (s, 2H), 2, | 8 (d, | 2H), 3,9 | (s, 3H), 4,0 |
| (d, | 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), | 7,97 | (s, 1H). |
Zmes časti (2,8 g) takto získaného materiálu, tionylchloridu (28 ml) a DMF (0,28 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zrazenina sa trituruje dietyléterom. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa dietyléterom. Tuhá látka sa potom rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín (2,9 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,75-1,9 (m, 4H) , 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[6] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi: NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,9 (s, 3H) , 3,5-3,95 (br s,
14H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (br s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) ,
7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 482 [M+H]+.
4-Chlór-6-metoxy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) etoxy]-etoxy}chinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Diizopropylazodikarboxylát (5,78 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6,0 g), 2-(2-chlóretoxy)etanolu (2,5 ml), trifenylfosfinu (7,7 g) a dichlórmetánu (150 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu 4 : 1. Získa sa
I tak 7-[2-(2-chlóretoxy)etoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6,32 g).
| NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,15 (s, | 9H), 3,8 | (m, 4H), 3,85 | (m, 2H), |
| 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H) , 5,9 | (s, 2H), | 7,25 (s, 1H), | 7,5 (s, |
| 1H), 8,4 (s, 1H); | |||
| Hmotnostné spektrum: 413 [M+H]+. | |||
| Zmes časti (4,0 g) takto | získaného | materiálu a | N-metyl- |
| piperazínu (60 ml) sa mieša a | zohrieva | na teplotu 80 | °C počas |
hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 6-metoxy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxy}-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,91 g).
Hmotnostné spektrum: 477 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného (7,95 ml) a metanolu (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Alkalita roztoku sa upraví na pH 10 pridaním 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes’ .sa odparí a zvyšok sa trituruje dichlórmetánom. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Výsledný zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a metanolu. Získa sa tak 6-metoxy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxy}-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,24 g).
Hmotnostné spektrum: 363 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, tionylchloridu (22 ml) a DMF (0,2 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa odparí, pridá sa toluén a zmes sa znovu odparí. K zvyšku sa pridá dichlórmetán a voda a výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a alkalita sa upraví na pH 12 postupným pridaním tuhého hydrogenuhličitanu sodného a 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Výsledná žltá tuhá látka sa trituruje zmesou pentánu a dietyléteru. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxy}chinazolín (1,19 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H), 2,2-2,45 (br s, 8H) , 2,5 (t, 2H) , 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,4 (t, 2H) ,
7,45 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 381 [M+H]+.
[7] 4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa opisuje v Európskej patentovej prihláške č. 0 566 226 (príklad 1). Produkt sa získa ako monohydrochloridová soľ a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 4,0 (s, 6H) , 6,05 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) ,
7,35 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 326 [M+H]+.
[8] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije izopropanol miesto pentan-2-olu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 30 minút. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d5 a CF3COOD) : 4,0 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,45 (m, 4H) , 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H),
8,85 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 402 [M+H]+.
[9] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,35 (m, 2H) , 3,15
3,35 (m, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) ,
3H) , 4,35 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15
7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
(m,2H),
4,05(s, (d,1H),
Hmotnostné spektrum: 455 a 457 [M-H]'.
6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Sulfurylchlorid (72,5 ml) sa po kvapkách pridá v priebehu
1,7 hodiny k miešanej zmesi benzodioxolu (100 g), chloridu hlinitého (0,43 g) a difenylsulfidu, (0,55 ml). Akonáhle reakcia začne vývojom oxidu siričitého, reakčná zmes sa ochladí vo vodnom kúpeli na teplotu približne 22 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút. Reakčná zmes sa odplyní vo vákuu, prefiltruje sa a filtrát sa destiluje pri atmosférickom tlaku, pričom sa použije Vigreuxova destilačná kolóna. Získa sa tak 5-chlór-l,3-benzodioxol; teplota varu 185 až 187 °C.
NMR spektrum (CDCI3) : 6,0 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,75-6,9 (m, 2H) .
Zmes diizopropylamínu (4,92 ml) a THF (100 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C a po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne; 14 ml). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas’ 15 minút.
ť
Po kvapkách sa pridá 5-chlór-l,3-benzodioxol (3,73 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút. V priebehu 30 minút sa prebubláva reakčnou zmesou suchý plynný oxid uhoľnatý. Výsledná reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalšej hodiny. Pridá sa voda a organické rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa okyslí na pH 2 pridaním 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa postupne vodou. a dietyléterom. Získa sa tak kyselina 5-chlór-l,3-benzodioxol-4-karboxylová
100 (5,4 g).
NMR spektrum (DMSO-de) : 6,15 (s, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 13,7 (br s,
1H) .
Časť (1 g) takto získaného materiálu sa rozpusti v 1,4-dioxáne (15 ml) a postupne sa pridá bezvod.ý terc-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) a trietylamín (0,73 ml). Výsledná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5 % vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa premyje postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu 9 : 1. Získa sa tak teŕc-butyl 5-chlór-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát (1,1 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) 1,45 (s, 9H) , 6,1 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H) ,
6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu (1,1 g), kyseliny trifluóroctovej (6 ml) a dichlórmetánu (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilín (0,642 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 5,15 (s, 2H) , 6,0 (s, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H).
[10] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum (DMSO-dg | a CF3COOD) : | 2,35 | (m, | 2H) , | 3,15 | (m, | 2H) , |
| 3,35 | (m, 2H) , 3,8 (m, | 2H), 4,0 (m, | 2H) , | 4, | 05 (s, | 3H) , | 4,35 | (m, |
| 2H) , | 6,15 (s, 2H), 7, | 05 (d, 1H) , | 7,15 | (d, | 1H) , | 7,45 | (s, | 1H) , |
101
8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 473 a 475 [M+H]+.
[11] Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 4:1. Takto získaný materiál sa rozpusti v zmesi dichlórmetánu a metanolu a pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v dietyléteri. Takto získaná dihydrochloridová sol sa izoluje filtráciou a vysuší sa a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a | CF3COOD) | : 2, 65 | (m, 2H), 2,9 | (s, | 3H) , | |
| 3,35- | -3,55 (br | m, 6H), 3,7 | -3,9 | (br | m, 4H) | , 4,05 (s, 3H), | 4,35 | (m, |
| 2H) , | 6,15 (s, | 2H) , 7,05 | (d, | 1H) | , 7,15 | (d, 1H), 7,45 | (s, | 1H) , |
| 8,25 | (s, 1H), | 8,85 (s, IM: | 1 ; |
Hmotnostné spektrum: 486 a 488 [M+H]+.
[12] Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 9:8:2. Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a metanolu a pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v dietyléteri. Takto získaná dihydrochloridová soľ sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-dg a K2CO3) : 1,55 (m, . 2H) , 1,9 | (m, | 2H), 2,0 |
| (m, | 1H), 2,5 | (m, 5H) , 3,15 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , | 4,05 | (m, 2H), |
| 6,1 | (s, 2H), | 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,2 (s, | 1H) , | 7,9 (s, |
| 1H) , | 8,35 (d, | 1H), 9,55 (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 455 a 457 [M-H]'.
[13] Použije sa nasledovný variant štandardného reakčného postupu:
Zmes 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolinu (3 g), 5-chlór-2,3-metyléndioxyanilinu (1,88 g), 6 M roztoku chlorovodíka v
102 izopropanole (0,166 ml) a izopropanolu (60 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa izopropanolom a dietyléterom. Získa sa tak požadovaný produkt ako dihydrochloridová sol (4,18 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 4,0 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,25 (s, IH), 8,8 (s, IH).
[14] Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku s rastúcou polaritou. Produkt sa získa ako voľná báza a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a | CF3COOD) | : 2,3 | (m, | 2H) , | 3, | 15 | (m, | 2H), 3,35 | |
| (t, | 2H) , 3,55 | (d, | 2H) , | 3,7 (t, | 2H) , | 4,0 | (s, | 3H | ) , | 4,05 | (m, 2H), |
| 4,35 | (t, 2H), | 6, 15 | (s, | 2H), 7, | 05 (d, | IH) | , 7, | 3 | (d, | IH) | , 7,4 (s, |
| IH) , | 8,15 (s, | IH) , | 8,9 | (s, IH); |
Hmotnostné spektrum: 517 a 519 [M+H]+.
6-Bróm-2,3-metyléndioxyanilín použitý ako východiskový materiál sa pripraví z 5-bróm-l,3-benzodioxolu (Aldrich Chemical Company), pričom sa použijú analogické postupy, ako sú postupy opísané v poznámke [9] pre prípravu 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilínu. Tak sa postupne získa:
kyselina 5-bróm-l,3-benzodioxol-4-karboxylová;
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) 6,15 (s, 2H) , 6,95 (d, IH) , 7,1 (d, IH);
Hmotnostné spektrum: 243 [M-H]-;
terc-butyl 5-bróm-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát;
NMR spektrum (DMSO-dô) : 1,45 (s, 9H) , 6,1 (s, 2H) , 6,80 (d, IH),
103
7,1 (d, 1H), 8,70 (s, 1H) ; a
6-bróm-2,3-metyléndioxyanilín ;
NMR spektrum (DMSO-de) : 5,05 (s, 2H) , 6,0 (s, 2H) , 6,25 (d, 1H) ,
6, 9 (d, 1H);
I
Hmotnostné spektrum: 216 a 218 [M+H]+ .
[15] Reakčný produkt sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku s rastúcou polaritou. Produkt sa získa ako voľná báza a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H),
7.3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 510 a 512 [M+H]+;
Elementárna analýza:
Nájdené C, 47,44; H, 4,24; N, 7,92;
Pre C2oH2oBrN306S vypočítané C, 47,07; H, 3,95; N, 8,23 %.
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín použitý ako východiskový materiál sa opisuje v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/47212 (príklad 50) .
[16] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi':
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (br s, 5H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) ,
7.4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 469 [M+H]+;
Elementárna analýza:
Nájdené C, 51,59; H, 6,01; N, 9,46;
104
Pre C24H28N4O6.2,1HC1.0,8H2O vypočítané C, 51,52; H, 5,71; N,
10,01 %.
5-Metoxy-2,3-metyléndioxyanilín použitý ako východiskový materiál sa pripraví zo 4-bróm-6-metoxy-l,3-benzodioxolu (J. Org. Chem., 50, 5077 , (1985)) použitím analogických postupov ako sú postupy, ktoré sa opisujú v poznámke [9] pre prípravu 6-chlór-2,3-metyléndioxyanilínu. Tak sa postupne získa:
kyselina 6-metoxy-l,3-benzodioxol-4-karboxylová;
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,75 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 6,7 (s, 1H) ,
6,85 (s, 1H) , 13,0 (br s, 1H) ;
terc-Butyl 6-metoxy-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát;
NMR spektrum (DMSO-ds): 1,45 (s, 9H) , 3,7 (s, 3H), 5,95 (s, 2H) ,
6,4 (s, 1H) , 6,55 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 290 (M+Na)+; a
5-Metoxy-2,3-metyledioxyanilín ;
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,6 (s, 3H) , 4,95 (br s, 2H) , 5,85 (s,
2H), 5,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 168 [M+H]+.
[17] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
Hmotnostné spektrum: 497 [M+H]+.
7-(2-Acetoxy-3-morfolinopropoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (40 g), 2,3-epoxypropylbromidu (16,8 ml), uhličitanu draselného (36 g) a DMF (400 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 70 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa vyleje do zmesi ľadu a vody (1,5 1) a výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa
105 postupne vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (46,7 g).
Zmes časti (8 g) takto získaného materiálu, morfolínu (5,8 ml) a chloroformu (120 ml) sa zohrieva na teplotu varu po1 ' ] čas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Získa sa tak
7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón ako pena (8,2 g).
| NMR | spektrum | (CDC13) : 1,2 (s, 9H) | , 2,5 (m, 2H) , 2,6 (m, | 2H) , | 2,7 |
| (m, | 2H), 3,5 | (br s, 1H) , 3,75 ( | m, 4H), 3,95 (s, 3H) , | 4,15 | (m, |
| 2H) , | 4,25 (m, | 1H), 5,95 (s, 2H), | 7,15 (s, 1H), 7,65 (s, | 1H) , | 8,2 |
| (s, | 1H) . |
Zmes takto získaného materiálu a nasýteného roztoku metanolického amoniaku sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa odparí a výsledná tuhá látka sa premyje dietyléterom a zmesou dietyléteru a dichlórmetánu 19 : 1. Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6,34 g).
NMR spektrum (DMSO-dô) : 2,4 (m, 6H) , 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 4,95 (br s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) .
Zmes časti (5,2 g) takto získaného materiálu, anhydridu kyseliny octovej (20 ml) a pyridínu (1 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Výsledná zmes sa vyleje do zmesi ladu a vody a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa potom ochladí v ľadovom kúpeli a pomaly sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, aby došlo k úprave pH na hodnotu 9. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako
106 elučné činidlo použije zmes dichlormetánu a metanolu 93 : 7. Získa sa tak 7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón ako tuhá látka (5 g) .
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,05 (s, 3H) , 2,4 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) ,
3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 5,25 (m, 1H) , 7,2 (s, 1H) ,' 7,45 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 378 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, tionylchloridu (60 ml) a DMF (0,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa odparí, pridá sa toluén a zmes sa znovu odparí. K zvyšku sa pridá zmes ladu a vody a zmes sa zalkalizuje na pH 8,5 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlormetánu a metanolu 91 : 3. Získa sa tak 7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-4-chlor-6-metoxychinazolín ako pena (4,56 g).
NMR spektrum (CDC13) : 2,1 (s, 3H) , 2,55 (m, 4H) , 2,7 (d, 2H) , 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 5,45 (m, 1H) ,
7,4 (d, 2H), 8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 396 a 398 [M+H]+.
[18] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
Hmotnostné spektrum: 481 [M+H]+.
7-[2-Acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón reaguje s pyrolidínom použitím analogického postupu ako je postup, ktorý sa opisuje v druhom odseku poznámky
107 [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-[2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón.
Takto získaný materiál sa podrobí analogickým reakciám, ako sú reakcie opísané v treťom až piatom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa ša . tak 7-[2-acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín.
NMR spektrum (CDC13 a CD3COOD) : 2,05 (s, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 3,45 (br s, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,4 (d, 2H) , 5,65 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[19] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi: Hmotnostné spektrum: 495 [M+H]+.
7-(2-Acetoxy-3-piperidinopropoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón reaguje s piperidinom použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v druhom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón.
Takto získaný materiál sa podrobí analogickej sekvencii reakcií, ako sa opisuje v treťom až piatom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)-4-chlor-6-metoxychinazolín.
NMR spektrum (CDC13 a CD3COOD) : 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H) , 2,1 (s, 3H) , 3,2 (br s, 4H) , 3,5 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) ,
5,7 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
[20] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
108
Hmotnostné spektrum: 535 [M+H]+.
7- [2-Acetoxy-3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy]-4-chlór—
-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
7- (2,3-Epoxypropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón reaguje s 1-kyanometylpiperazinom použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v druhom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-[3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-ón.
Takto získaný materiál sa podrobí analogickej sekvencií reakcii, ako sa opisuje v treťom až piatom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7- [2-acetoxy-3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy] -4-chlór-6-metoxychinazolín.
NMR spektrum (CDC13) : 2,1 (s, 3H) , 2,65 (br s, 10H) , 3,5 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H) , 5,45 (m, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 434 až 436 [M+H]+.
1-Kyanometylpiperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 1-(ťerc-butoxykarbonyl)piperazínu (5 g), 2-chlóracetonitrilu (1,9 ml), uhličitanu draselného (4 g) a DMF (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije dietyléter. Získa sa tak 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-kyanometylpiperazín ako tuhá látka (5,7 g) .
109
NMR spektrum (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) , 2,5 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H) ,
3,55 (s, 2H).
Zmes takto získaného materiálu, kyseliny trifluóroctovej (20 ml) a dichlórmetánu (25 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa odparí, pridá sa toluén a zmes sa znovu odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 9:1. Získa sa tak trifluóracetátová soľ
1-kyanometylpiperazínu, ktorá sa spracuje tuhým hydrogenuhličitanom sodným v zmesi dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu, čím sa získa voľná báza (2,9 g).
NMR spektrum (CDC13 a DMSO-dg) : 2,7 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H), 6,2 (br s, 1H).
[21] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi: Hmotnostné spektrum: 483 [M+H]+.
7-[2-Acetoxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón reaguje s N-izopropyl-N-metylamínom použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v druhom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-[2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón.
Takto získaný materiál sa podrobí analogickej sekvencii reakcií, ako sa opisuje v treťom až piatom odseku poznámky [17], ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 7-[2-acetoxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín.
NMR spektrum (CDC13) : 1,0 (d, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,6
110 (m, 1H), 2,75 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H),
4,45 (m, 1H), 5,35 (m, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,85 (s, [22] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD): | 1,3 (m, 2H), | 1,7 | (m, | 2H) , |
| 1,9- | •2,2 (m, 4H) , 2,8 (s, 3H) , 3,05 | (m, 2H) , 3,5 | (m, | 2H) , | 3,75 |
| (s, | 3H), 4,05 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H), | 6,05 (s, 2H) , | 6,55 (s, | 1H) , |
6,7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) .
[23] Ako reakčné rozpúšťadlo sa miesto 2-pentanolu použije izopropanol a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas
1,5 hodiny. Reakční zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa. Zmes zvyšku a dichlórmetánu (5 ml) sa zriedi 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, etylacetátu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 9 : 10 : 1. Takto získaný materiál sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v izopropanole. Takto získaná dihydrochloridová sol sa izoluje filtráciou a vysuší sa a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) 1,4-1,5 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m,
| 3H) , | 2,0 | (d, | 2H) , | 2,75 (s, | 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (d, | 2H), 4,0 |
| (s, | 3H) , | 4,3 | (t, | 2H), 6,1 | (s, 2H), 7,0 (m, 3H) , 7,38 | (s, 1H), |
| 8,12 | (s, | 1H) , | 8,9 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 437 [M+H]+.
4-Chlór-6-metoxy-7-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy]chinazolín použitý ako východiskový materiál sa opisuje v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/47212 (príklad 241).
[24] Ako vhodný 4-chlórchinazolin sa použije 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín, ako reakčné
111 rozpúšťadlo sa miesto pentan-2-olu použije izopropanol, pridá sa
M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,02 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Produkt sa získa ako monohydrochloridová sol a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO- | -d6 a | CF3COOD) : 1,5-1,65 | (m, | 2H) | , 2,0 | (d, | 2 H) | |
| 2,15 | -2,3 (m, | 1H) , | 2,95 | (m, | 2H), 3,3-3,4 | (m, | 2H) , | 4,02 | (s, | 3H) |
| 4,1 | (d, 2H), | 6, 07 | (s, | 2H) , | 7,0 (s, 3H), | 7,4 | (s, | 1H) , | 8,25 | (s |
1H), 8,65 (m, 1H), 8,8 (s, 1H) , 8,95 (m, 1H);
Hmotnostné spektrum: 409 [M+H]+.
7-(N-terc-Butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji; 1,44 g) sa v priebehu 20 minút pridá po častiach k roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (Medzinárodná patentová prihláška WO 97/22596, príklad 1; 8,46 g) v DMF (70 ml) . Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát (5,65 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a vyleje sa do zmesi ľadu a vody (400 ml) obsahujúcej 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) . Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty *
sa premyjú solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-benzyloxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10 g).
NMR spektrum (DMSO-dô): 1/11 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H) ,
5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,47 (t, 2H) , 7,49 (d,
2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
112
Zmes časti (7 g) takto získaného materiálu, 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,7 g) ako katalyzátora, DMF (50 ml), metanolu (50 ml), kyseliny octovej (0,7 ml) a etylacetátu (250 ml) sa mieša pri atmosférickým tlaku vodíka počas 40 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,36 g).
NMR spektrum (DMSO-d5): 1,1 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5,89 (s, 2H) , 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) .
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (4 g), N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)piperidínu (10 g), uhličitanu draselného (7 g) v DMF (50 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi vodu a zmes etylacetátu a dietyléteru. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Výsledný olej sa kryštalizuje z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 5 °C. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa petroléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Zmes 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-6-metoxy-3-. -pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6 g) a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Takto získaná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa zmesou dietyléteru a dichlórmetánu 49 : 1 a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,3 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,12-1,3 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,8 (d,
113
2Η), 2,02 (m, 1H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,02 (m, 4H) ,
7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H).
Zmes časti (0,2 g) takto získaného materiálu, chloridu uhličitého (0,15 ml), trifenylfosfínu (0,25 g) a 1,2-dichlóretánu (10 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu 5 : 4 : 1. Získa sa tak 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín (0,07 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,15-1,3 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,8 (d,
2H), 2,08 (m, 1H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 4,02 (m, 5H) , 4,12 (d, 2H) ,
7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 408 [M+H]+.
N-terc-Butoxykarbonyl-4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)piperidín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Roztok di-terc-butyldikarbonátu (41,7 g) v etylacetáte (75 ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku etyl piperidín-4-karboxylátu (30 g) v etylacetáte (150 ml), ktorý sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 až 5 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Zmes sa vyleje do vody (300 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne vodou (200 ml), 0,1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (200 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a soľankou (200 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak etyl N-terc-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylát (48 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 1,25 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H),
3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
114
Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá lítiumalumíniumhydrid (1 M roztok v THF; 133
Zmes sa mieša pri teplote °C počas 2 hodín. Postupne sa pridá sodného (10 ml) a zmes prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a tuhé látky acetátom. Filtrát sa premyje postupne vodou a sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetylpiperidín (36,3 g).
voda (30 ml) a 2 N vodný sa mieša počas 15 minút.
roztok hydroxidu
Výsledná zmes sa sa' premyjú etylsoľankou, vysuší
NMR spektrum (CDCI3) : 1,05-1,2 (m, 2H) ,
1,35-1,55 (m, 10H),
1,6-1,8 (m, 2H) , 2,6-2,8 (t, 2H) , 3,4-3,6 (t,
4,0-4,2 (br s, sa pridá k roztoku
N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetylpiperidínu -butylmetyléteri a zmes sa mieša počas 15 minút.
Zmes sa potom ochladí v
g) v tercteplote miestnosti ľadovom kúpeli na te(52,5 plotu 5 °C a v priebehu hodín sa po
4-toluénsulfonylchloridu (62,8 g) (525 ml) , pričom teplota °C.
Výsledná zmes sa mieša sa počas 1 hodiny.
°C, a získa
Pri reakčnej zmesi sa nechá zohriať na kvapkách pridá roztok terc-butylmetyléteri udržiava približne na teplotu miestnosti
Pridá sa petroléter (teplota varu 60 až
1) a zrazenina sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí sa tuhý nický roztok sa zvyšok, ktorý sa chlorovodíkovej, premyje postupne vodou, nasýteným čítanú sodného a odparí sa. Získa rozpustí v dietyléteri. Orga0,5 N vodným roztokom kyseliny vodným roztokom hydrogenuhlisoľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a sa tak N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)piperidín (76,7 g) .
NMR spektrum (CDCI3) :
(s, 9H), 1,65 (d,
1H) ,
4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,8 (d,
2H) .
2H) ,
1,75-1,9 (m, 2H),
2,45 (s, 3H), 2,55-2,75
115 [25] Ako vhodný 4-chlórchinazolín sa použije 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín, ako reakčné rozpúšťadlo sa miesto pentan-2-olu použije izopropanol, pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,02 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Produkt sa získa ako monohydrochloridová soľ a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) 1,4-1,55 (m, 2H) , 1,9 (br s,
2H), 1,95 (d, 2H), 2,95 (m, 2H) , 3,4 (d, 2H) , 4,1 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) ,
8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 423 [M+H]+.
7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu (2 g), N-terc-butoxykarbonyl-4-[2-(4-toluénsulfonyloxy)etyl]piperidínu (2,84 g), uhličitanu draselného (1,8 g) a DMF (20 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 95 °C počas 2,5 hodiny. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyleje do zmesi ľadu a vody. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-ón (2 g).
NMR spektrum (DMSO-dg): 1,0-1,15 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).
Zmes 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2 g) a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (30 ml) sa mieša pri te116 plote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Takto získaná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa zmesou dietyléteru a dichlórmetánu 49 : 1 a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,3 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,0-1,15 (m, 2H) , 1,4 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,9-4,0 (m, 2H), 4,18 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum 404 [M+H]+.
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v poslednom odseku poznámky [24], ktorá sa týka prípravy 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolínu, reaguje 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,2 g) s chloridom uhličitým a trifenylfosfinom a získa sa 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)etoxy]-4-chlór-6-metoxychinazolín (0,03 g).
NMR spektrum (DMSO-d6) : 1,0-1,2 (m, 2H) , 1,4 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,92 (d, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (m, 2H) ,
7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
N-terc-Butoxykarbonyl-4-[2-(4-toluénsulfonyloxy)etyl]piperidin použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 4-toluénsulfonylchloridu s N-terc-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyetyl)-piperidínom (Medzinárodná patentová prihláška WO 00/47212, príklad 126) použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v poslednom odseku poznámky [24], ktorá sa týka prípravy N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluénsulfonyloxymetyl)piperidínu.
[26] Ako reakčné rozpúšťadlo sa miesto 2-pentanolu použije izopropanol, pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v izopropanole a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3 hodin. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na
117 oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku s rastúcou polaritou. Takto získaný materiál sa rozpustí v dietyléteri a pridá sa 3 M roztok chlorovodíka v dietyléteri. Zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa. Výsledný produkt sa získa ako monohydrochloridová soľ a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,7-1,9 (m, 2H) , 2,15 (d, 2H) ,
2,37 (m, 1H) , 3,1-3,35 (m, 6H) , 3,6-3,7 (m, 6H) , 3,8 (m, 4H) ,
4,05 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H) , 7,02 (s, 3H), 7,4 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 522 [M+H]+.
4-Chlór-6-metoxy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperid-4-ylmetoxy]-chinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
Zmes 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-6-metoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (12 g), kyseliny trifluóroctovej (25 ml) a dichlórmetánu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a zriedený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a pentánu. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákúu. Získa ' sa tak 6-metoxy-7-piperid-4-ylmetoxy-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (9,1 g).
NMR spektrum (DMSO-dô): 1,15 (s, 9H) , 1,2-1,35 (m, 2H) , 1,78 (d,
2H), 1,95 (m, 1H) , 2,6 (m, 2H) , 3,05 (d, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (d, 2H), 5,92 (s, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 404 [M+H]+.
Zmes časti (1 g) takto získaného materiálu, hydrochloridovej
118 soli 2-morfolinoetylchloridu (0,55 g), jodidu draselného (0,21 g), hydrogenuhličitanu sodného (0,625 g) a metanolu (23 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 2,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chro matografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 9:1. Zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a pentánu. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperid-4-ylmetoxy]-3-pivaloyloxymetyl-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,42 g).
NMR spektrum (DMSO-ds) : 1,15 (s, 9H) , 1,25-1,4 (m, 2H) , 1,7-1,9
| (m, | 3H) , | 1,9-2,1 | (m, | 2H), 2, | 4 (m, 8H) | , 2,95 | (br s, 2H) , | 3,58 (m, |
| 4H) , | , 3,9 | (s, 3H) , | 4, | 01 (d, | 2H), 5,9 | (s, 2H) | , 7,18 (s, | 1H), 7,5 |
| (s, | 1H) , | 8,38 (s, | 1H) |
Hmotnostné spektrum: 517 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje zmesou dietyléteru a dichlórmetánu 4:1. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7- [N- (2-morfolinoetyl) piperid-4-ylmetoxy] - 3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,29 g).
NMR spektrum (DMSO-dô) : 1,25-1,4 (m, 2H) , 1,7-1,85 (m, 4H) ,
1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (d, 8H) , 2,92 (br s, 2H) , 3,55 (m, 4H) ,
3,88 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,1 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 403 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, tionylchloridu (5 ml) a DMF (0,05 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Zmes sa
119 odparí, pridá sa toluén a zmes sa znovu odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a ochladený 2 N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak
4-chlór-6-metoxy-7-[N-(2-morfolinoety)piperid-4-ylmetoxy]chinazolín (0,115 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,25-1,4 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, . 3H) , 1,98 (m, 2H) , 2,4 (d, 8H) , 2,92 (d, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 4,02 (s, 3H) ,
4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 421 a 423 [M+H]+.
Príklad 3
7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín
Zmes hydrochloridu 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolínu (21 g), formiátu amónneho (30,2 g), 10 % paládia na aktívnom uhlí (4,8 g) ako katalyzátora, vody. (26 ml) a DMF (350 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Výsledný olej sa trituruje dietyléterom. Takto získaná tuhá látka sa trituruje vodou, izoluje sa filtráciou, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Takto získaný materiál sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 9:1. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (15 g).
NMR spektrum (DMSO-dg) : 3,95 (s, 3H) , 6,0 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H) ,
6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 312 [M+H]+.
120
Príklad 4
4- (6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín
Zmes dihydrochloridu 7-benzyloxy-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolínu (3,3 g) a kyseliny trifluóroctovej (60 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Zmes sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a metanolom a zmes sa zalkalizuje na pH 7,5 pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Metanol sa odparí a výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa vodou. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (2,5 g).
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 3,95 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H),
10,7 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 346 a 348 [M+H]+.
Príklad 5
Monohydrochloridová soľ 6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolínu
Dietylazodikarboxylát (0,101 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (0,1 g), 3-metylsulfonylpropan-l-olu (0,057 g), trifenylfosfínu (0,168 g) a dichlórmetánu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša
I ’ pri teplote miestnosti. Po niekoľkých minútach sa pridá ďalšia časť trifenylfosfínu (0,084 g) a 3-metylsulfonylpropan-l-olu (0,022 g) a následne sa po kvapkách pridá dietylazodikarboxylát (0,050 ml). Po niekoľkých minútach sa pridá tretia časť rovnakého množstva týchto činidiel. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu 10 : 6 : 1. Takto získaný materiál sa trituruje 6 M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Získa sa tak zlúčenina
121 uvedená v názve (0,108 g) ako biela tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD): 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 432 [M+H]+.
3-Metylsulfonylpropan-l-ol použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (67 %, 25 g) sa po častiach pridá k miešanej zmesi 3-metyltiopropan-ľolu (5 ml) a dichlórmetánu a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na alumine, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1, a získa sa požadovaný východiskový materiál ako olej (4,18 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 2,1 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H);
Hmotnostné spektrum: 139 [M+H]+.
Príklad 6
Monohydrochloridová sol 6,7-di(2-metoxyetoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 1, reaguje 1, 4-chlór-6, 7-di(2-metoxyetoxy)chinazolín (US Patent č. 5,747,498 ; 0,1 g) s 2,3-metyléndioxyanilínom (0,048 g) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,121 g).
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 3,5 (s, 6H) , 3,8 (m, 4H) , 4,35 (m, 4H), 6,05 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) ,
8,85 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 414 [M+H]+.
122
Príklad 7
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-[2-(pyrolidin-1-yl)etoxy]chinazolín
Dietylazodikarboxylát (0,182 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (0,2 g), N-(2-hydroxyetyl)pyrolidínu (0,086 g), trifenylfosfínu (0,303 g) a dichlórmetánu (3 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 45 : 4 : 1. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,033 g) ako biela tuhá látka.
| NMR | spektrum | (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,9 (m, | 2H), 2,1 | (m, | 2H) , | 3,2 |
| (m, | 2H), 3,7 | (m, 2H), 3,8 (m, 2H) , 4,05 | (s, 3H), | 4,6 | (m, | 2H) , |
| 6,2 | (s, 2H), | 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 | (s, 1H), | 8,2 | (s, | 1H) , |
| 8,95 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 441 a 443 [M-H]-.
Príklad 8
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 7, reaguje vhodný 7-hydroxychinazolín s vhodným alkoholom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke II. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke II sa získa ako voľná báza.
123
Tabuľka II
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | 3-diizopropylaminopropoxy | vodík |
| [2] | 3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-tiazin-4-yl) — propoxy | 6-chlór |
| [3] | 3-piperidinopropoxy | 6-chlór |
| [4] | 3-metylsulfonylpropoxy | 6-chlór |
| [5] | 3-diizopropylaminopropoxy | 6-chlór |
| [6] | 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy | vodík |
| [7] | 2-piperidinoetoxy | 6-chlór |
| [8] | 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy | 6-chlór |
| [9] | 2-(pyrol-l-yl)etoxy | 6-chlór |
| [10] | 2-(2-oxopyrolidin-l-yl)etoxy | 6-chlór |
| [11] | 2-(4-pyridyloxy)etoxy | 6-chlór |
| [12] | 3-(4-pyridyloxy)propoxy | 6-chlór |
| [13] | 3-(4-pyridyloxy)propoxy | vodík |
| [14] | 3-(6-metylpyrid-2-yloxy)propoxy | vodík |
| [15] | 3-(6-metylpyrid-2-yloxy)propoxy | 6-chlór |
| [16] | 3-(2-pyridyloxy)propoxy | vodík |
| [17] | 3-(2-pyridyloxy)propoxy | 6-chlór |
124
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [18] | 2-(6-chlórpyrid-2-yloxy)etoxy | vodík |
| [19] | 2-(6-chlórpyrid-2-yloxy)etoxy | 6-chlór |
| [20] | 2-kyanopyrid-4-ylmetoxy | 6-chlór |
| [21] | 2-kyanopyrid-4-ylmetoxy | vodík |
| [22] | 2-(N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperid-4-yl)etoxy | vodík |
| [23] | 2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)etoxy | vodík |
| [24] | 2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-y1)etoxy | 6-chlór |
| [25] | etoxy | vodík |
| [26] | 3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [27] | 3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)— propoxy | vodík |
| [28] | 2-(4-pyridyloxy)etoxy | vodík |
| [29] | N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy | 6-chlór |
| [30] | 3-(cis-4-kyanometyl-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)propoxy | vodík |
| [31] | 3-(cís-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)propoxy | vodík |
| [32] | 3-(4-mezylpiperazin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [33] | 3-[4-(2-kyanoetyl)piperazin-l-yl]propoxy | 6-chlór |
| [34] | 3-(4-izobutyrylpiperazin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
Poznámky
Hmotnostné spektrum: 453 [M+H]+.
[1] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,3 (m, 12H) , 2,25 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, IH) , 8,1 (s, IH), 8,9 (s, IH) ;
125
3-Diizopropylaminopropan-l-ol použitý ako východiskový materiál sa pripraví podľa postupu opísaného v Tetrahedron Lett., 35, 761 (1994).
[2] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) | : 2,35 i(m, | 2H), 3,5 | (m, 2H), 3,65 |
| (m, 4H) , 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, | 3H), 4,35 | (m, 2H) , | 6,15 (s, 2H), |
| 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7, | 4 (s, 1H), | 8,15 (s, | 1H), 8,9 (s, |
| 1H) ; | |||
| Hmotnostné spektrum: 521 a 523 | [M+H]+. |
[3] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 | a CF3COOD) | : 1,4 | (m, 1H), | 1,7 | (m, | 3H) , | 1,85 |
| (m, | 2H), 2,3 | (m, 2H), | 2,95 (m, | 2H) , | 3,3 (m, | 2H) , | 3, 55 | (m, | 2H) , |
| 4,05 | (s, 3H), | 4,3 (m, | 2H), 6,15 | (s, | 2H), 7,05 | (d, | 1H) , | 7,15 | (d, |
| 1H) , | 7,4 (s, | 1H), 8,15 | (s, 1H), | 8,95 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 471 a 473 [M+H]+.
[4] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 466 a 468 [M+H]+.
I [5] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg) : 0,95 (d, 12H) , 1,85 (m, 2Ή) , 2,6 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,15 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 485 a 487 [M-H]-.
[6] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
126
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,9 (s, 3H) , 3,3-3,9 (br s, 8H) , 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 438 [M+H]+;
I
Elementárna analýza: Nájdené C, 61,75; H, 6,24; N, 15,6;
Pre C23H27N5O4 0,5H2O vypočítané C, 61,87; H, 6,32; N, 15,68 %.
1-(2-Hydroxyetyl)-4-metylpiperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-brómetanolu (2,36 g), N-metylpiperazínu (1,26 g), uhličitanu draselného (5,0 g) a etanolu (150 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje zmesou dichlórmetánu a acetónu. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa požadovaný východiskový materiál (0,87 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 2,18 (s, 3H) , 2,3-2,7 (br m, 8H) , 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[7] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,4 (m, | 4H), 1,7 | (m, | 3H) , | 1,85 |
| (m, | 2H), 3,1 | (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,7 | (m, 2H) , | 4,05 | (s, | 3H) , |
| 4,6 | (m, 2H) , | 6,15 (s, ,2H), 7,05 (d, 1H) , | 7,15 (d, | 1H) , | 7,45 | (s, |
1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 455 a 457 [M+H]+.
[8] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,9 (s, 3H) , 3,3-3,9 (br s,
8H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
127
Hmotnostné spektrum: 472 a 474 [M+H]+.
[9] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 4,05 (s, 3H) , 4,4 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H), 6,05 (d, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , í
7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 439 a 441 [M+H]+.
2-(Pyrol-l-yl)etanol použitý ako východiskový materiál sa pripraví analogickým postupom, ako je postup opísaný v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 931.
[10] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a | CF3CO | OD): 1,95 | (m, | 2H), 2,25 | (t, | 2H) , ·3,5 |
| (t, | 2H) , 3,65 | (t, 2H), | 3,95 | (s, 3H), | 4,25 | (t, 2H), | 6,1 | (s,· 2H), |
| 6, 95 | (d, 1H), | 7,05 (d, | 1H) , | 7,2 (s, | 1H) , | 7,85 (s, | 1H) , | 8,3 (s, |
| 1H) , | 9,45 (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 457 a 459 [M+H]+.
[11] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg) : 3,95 (s, 3H) , 4,5 (m, 4H) , 6,05 (s, 2H) ,
6,95 (d, 1H) , 7,05 (m, 3H) , 7,25 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 467 ’a 469 [M+H]+.
4-(2-Hydroxyetoxy)pyridín použitý ako východiskový materiál sa pripraví analogickým postupom, ako je postup opísaný v J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1987, 1867.
[12] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,3 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,3 (m, 4H) ,
6,05 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,25 (s,
1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,45 (s, 1H);
128
Hmotnostné spektrum: 481 a 483 [M+H]+.
4-(3-Hydroxypropoxy)pyridín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Hydroxid sodný (6,66 g) sa pridá k zmesi 4-chlórpyridín hydrochloridu (10 g), 1,3-propándiolu (24 ml) a DMSO (100 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 20 hodín. Zmes sa zakoncentruje odparením DMSO (asi 80 ml) vo vákuu a výsledná zmes sa zriedi ľadom a vodou a extrahuje sa štyrikrát etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu 12 : 7 : 1. Získa sa tak
4-(3-hydroxypropoxy)pyridín (3,13 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 2,05 (m, 2H) , 3,0 (br s, 1H), 3,85 (m, 2H),
4,15 (t, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,35 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum: 154 [M+H]+.
[13] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6) : 2,3 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,3 (m, 4H) ,
6,05 (s, 2H), 6,85 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 445 [M-H].
[14] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO· | -d6) : | 2,25 (m, | 2H) | , 2, | 4 (s, | 3H) , | 3, | 95 (s, 3H), |
| 4,3 | (t, 2H), | 4,45 | (t, | 2H), 6,1 | (s, | 2H) , | 6, 65 | (d, | 1H | ), 6,85 (m, |
| 3H) , | 6,95 (d, | 1H) , | 7,2 | (s, 1H), | 7,6 | (t, | 1H) , | 7,85 | (s | , 1H), 8,35 |
(s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 461 [M+H]+.
129
2-(3-Hydroxypropoxy)-6-metylpyridín požitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Hydroxid sodný (3 g) sa pridá k zmesi 6-chlór-2-metylpyridínu (3,3 ml), 1,3-propándiolu (11 ml) a DMSO (35 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 20 hodín. Zmes sa
I ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa ľadom a vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu 4:1. Získa sa tak 2-(3-hydroxypropoxy)-6-metylpyridín (3,5 g) ako olej .
NMR spektrum (CDCI3) : 1,95 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 3,7 (m,2H), 4,1 (br s, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,45 (t,
1H) .
[15] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg) : 2,25 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,85 (d,
1H), 6,95 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 495 a 497 [M+H]+.
[16] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-dg) : 2,2 | (m, 2H), | 3, 95 | (s, | 3H) , | 4,1 (t, 2H), |
| 4,2 | (t, 2H), | 6,05 (s, 2H) , | 6,2 (t, | 1H) , | 6,4 | (d, | 1H) , 6,9 (m, |
| 2H) , | 6,95 (d, | 1H), 7,15 (s, | 1H), 7,4 | (m, | 1H) , | 7,7 | (d, 1H), 7,85 |
| (s, | 1H), 8,4 | (s, 1H), 9,6 (s | , 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 447 [M+H]+.
2-(3-Hydroxypropoxy)pyridín použitý ako východiskový mate130 riál sa pripraví reakciou 2-chlórpyridínu a 1,3-propándiolu, pričom sa použije analogický postupu, ako je postup opísaný v poznámke [14].
[17] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF.
Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6) | : 2,2 (m, | 2H) , | 3,95 (s, | 3H) , | 4,1 (t, | 2H) , |
| 4,2 | (t, 2H), | 6,1 (s, | 2H), 6,2 | (t, | 2H) , 6,4 | (d, | 1H) , 6,95 | (d, |
| 1H) , | 7,1 (d, | 1H), 7,2 | (s, 1H), | 7,4 | (m, 1H), | 7,65 | (d, 1H), | 7,85 |
| (s, | 1H), 8,35 | (s, 1H), | 9,5 (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 481 a 483 [M+H]+.
[18] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF. Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (kolóna Isolute SCX), pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanôlického roztoku amoniaku 18 : 1. Takto získaný produkt sa vyznačuje následovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6) : 3,95 (s, 3H) , 4,5 (m, 2H) , 4,65 (m, 2H) ,
6,05 (s, 2H) , 6,9 (m, 4H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,8 (m,
2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 467 a 469 [M+H]+.
6-Chlór-2-(2-hydroxyetoxy)pyridín použitý ako východiskový materiál sa. pripraví nasledovne: 1
Hydrid sodný (50 % disperzia v minerálnom oleji; 0,48 g) sa po častiach pridá k miešanej zmesi 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etanolu (1,36 ml) a DMF (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom pri teplote 80 °C počas 15 minút. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa 2,6-dichlórpyridín (1,48 g) a výsledná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje
131 solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán. Získa sa tak
2-chlór-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]pyridín (2 g) ako olej .
NMR spektrum (CDC13) : 1,4-1,9 (m, 6H) , 3,5 (m, 1H) , 3/75 (m, 1H) ,
| 3,85 1H) , | (m, 6,9 | 1H) , 4,05 (m, 1H), 4,5 (m, (d, 1H), 7,5 (t, 1H). | 2H), 4,7 | (m, 1H), | 6,7 (d, |
| Zmes takto získaného materiálu, | kyseliny | octovej | (20 ml), | ||
| vody | (4 | ml) a THF (8 ml) sa mieša a | zohrieva | na teplotu 80 °C |
počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a dietyléteru 3:2. Získa sa tak 6-chlór-2-(2-hydroxyetoxy)pyridín (0,98 g) ako olej.
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,5 (br s, 1H) , 3,9 (m, 2H) ,
4,45 (m, 2H), 6,7 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 174 a 176 [M+H]+.
[19] Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (kolóna Isolute SCX) , pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 18 : 1. Takto získaný produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6) | : 4,05 (s, | 3H) | , 4,5 (m, 2H) , 4,65 | (m, | 2H) , | |
| 6,1 | (s, 2H), | 6,9 | (t, | 2H), 7,05 | (d, | 1H), 7,15 (d, 1H), | 7,3 | (s, |
| 1H) , | 7,8 (t, | 1H) , | 7,85 | (s, 1H), | 8,35 | (s, 1H) , 9,5 (br s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 501 a 503 [M+H]+.
[20] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 4,05 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H) ,
132
6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,85 (d,
1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 462 a 464 [M+H]+.
2-Kyano-4-hydroxymetylpyridín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v J. Het. Chem., 30, 631 (1993), sa 4-hydroxymetylpiperidín prevedie na 4-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)pyridín-2-karbonitril.
Zmes takto získaného materiálu (3,37 g), terc-butylamóniumfluoridu (1 M roztok v THF; 24 ml) a THF (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok' sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a etylacetátu s rastúcou polaritou. Získa sa tak 2-kyano-4-hydroxymetylpyridín (1,37 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDC13) : 2,25 (br s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 7,55 (d,
1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (d, 1H).
[21] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 4,0 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 6,0 (s, 2H) , 6,85-7,0 (m, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum: 428 [M+H]+.
[22] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (CDC13) : 1,45 (s, 9H) , 1,6 (m, 4H) , 2,1 (m, 2H) , 3,2 (s, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,4 (t, 2H) ,
133
6,05 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,05 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,7 (s, 1H);
Hmotnostná spektrum: 539 [M+H]+.
N-terc-Butoxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)piperidín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes terc-butyl 4-oxopiperidín-l-karboxylátu (5 g), etylbrómacetátu (4,17 ml), zinkového prášku (2,46 g) a THF (40 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu, aby došlo k zahájeniu reakcie. Keď reakcia začne, teplota reakčnej zmesi sa reguluje občasným ponorením zmesi do ľadového kúpeľa. Po 2 hodinách sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu 6:1. Získa sa tak terc-butyl 4-etoxykarbonylmetyl-4-hydroxypiperidín-l-karboxylát (6,5 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 1,3 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H) , 2,5 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 3,85 (br s, 2H) ,
4,2 (m, 2H).
Roztok takto získaného materiálu v THF (30 ml) sa pridá k miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,86 g) v THF (45 ml) , ktorá sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa koncentrovaný (40 %) vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zakoncentruje čiastočným odparením. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)piperidín ako olej.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) , 1,5 (m, 2Hj , 1,7 (m, 2H) ,
134
1,75 (m, 2H), 2,2 (br s, 1H) , 2,9 (s, 1H), 3,2 (m, 2H) , 3,75 (m,
2H) , 3,95 (m, 2H) .
[23] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,5 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H), 3,65 (m, 4H)., 4,0 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H) ,
7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 440 [M+H]+.
4-Hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)tetrahydropyrán použitý ako vý- chodiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogických postupov, ako sú postupy opísané v poznámke [22] pre konverziu terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu na N-(terc-butoxykarbonyl-4-hydroxyetyl)piperidín, reaguje tetrahydropyran-4-ón s etylbrómacetátom a získa sa etyl 2—(4— -hydroxytetrahydropyran-4-yl)acetát.
NMR spektrum (CDC13) : 1,3 (t, 3H) , 1,65 (m, 4H) , 2,5 (s, 2H) , 4, 6 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,2 (q, 2H),
Ten sa postupne redukuje a získa sa 4-hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)tetrahydropyrán.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,7 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) , 2,25 (br s, 1H) ,
2,9 (br s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,95 (m, 2H).
[24] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,5 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H), 3,6 (m, 4H) , 4,0 (m, 5H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) ,
7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 474 a 476 [M+H]+.
[25] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu chloroform. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
135
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,45 (t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 340 [M+H]+.
[26] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-dg a CF3COOD) : | 1,4 | (s, | 9H) , | 2,05 | (m, | 2H), 2,45 |
| (m, | 4H) , 2,6 | (m, 2H) , 3,35 (m, | 4H) , | 3, 95 | (s, | 3H) , | 4,2 | (m, 2H), |
| 6,1 | (s, 2H), | 6,95 (d, 1H), 7,05 | (d, | 1H) , | 7,2 | (s, | 1H) , | 7,85 (s, |
| 1H) , | 8,3 (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 572 a 574 [M+H]+.
1- (terc-Butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin použitý ako východiskový materiál sa pripraví použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v Európskej patentovej prihláške č. 0 388 309:
Zmes 3-brómpropanolu (25 ml), 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a etanolu (200 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí destiláciou a získa sa požadovaný východiskový materiál ako olej.
[27] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi: NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,4 (s, 9H) , 1,95 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H) ,
| 2,45-2,6 (m, 6H) , 3,95 | (s, | 3H) , | 4,2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H) , | |
| 6,8-7,0 (m, 3H), 7,2 (s, | 1H) , | 7,8 | (s, 1H), 8,35 | (s, 1H), 9,5 (s, |
| 1H) ; | ||||
| Hmotnostné spektrum: 538 | [M+H] |
[28] Voľná báza z reakčného produktu sa spracuje 6 M roztokom chlorovodíka v dietyléteri a získa sa dihydrochloridová soľ,
136 ktorá sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 4,0 (s, 3H) , 4,68 (br s, 2H) ,
4,9 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H) , 7,0 (2s, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,85 (d, 2H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostná spektrum: 433 [M+H]+.
[29] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
Hmotnostné spektrum: 543 a 545 [M+H]+.
[30] Ako reakčné rozpúšťadlo sa použije miesto dichlórmetánu DMF a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,12 (s, | 3H) , | 1,13 (s, | 3H) , | 2,3 | |
| (m, | 2H) , | 2,8 | (m, 4H), 3,3 (m, 2H) , 3,65 | (d, | 2H), 4,0 | (s, | 3H) , |
| 4,05 | (s, | 2H) | , 4,35 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , | 7,0 | (m, 3H), | 7,35 | (s, |
| 1H) , | 8,1 | (s, | 1H), 8,9 (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 505 [M+H]+.
cis-3, 5-Dimetyl-4-kyanometyl-l-(3-hydroxypropyl)piperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes cis-2,6-dimetylpiperazínu (4,3 g), 3-brómpropanolu (5,2 g), uhličitanu draselného (15,6 g) a acetonitrilu (30 ml) sa mieša a zohrieva na . teplotu 80 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 21 : 1. Získa sa tak cis-3,5-dimetyl-l-(3-hydroxypropyl) piperazín (5,84 g).
Zmes časti (2,5 g) takto získaného materiálu, tritylchloridu (4,25 g), 4-dimetylaminopyridinu (0,018 g), trietylamínu (2,2 ml) a DMF (40 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 40 °C počas
137 hodin. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa cis-3,5-dimetyl-1-(3-trityloxypropyl)piperazín (5 g) ako pena.
NMR spektrum (DMSO-d6 a CD3COOD) : 1,18 (s, 3H) , 1,2 (s, 3H) , 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) ,
3,15 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 15H).
Zmes takto získaného materiálu, 2-brómacetonitrilu (0,925 ml), uhličitanu draselného (5 g), tri-n-butylamóniumjodídu (0,44 g) a DMF (12 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 40 °C počas 6 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaný materiál sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 17 : -3. Získa sa tak cis-3,5-dimetyl-4-kyanometyľľ (3-trityloxypropyl) piperazín (2,7 g) ako guma.
Zmes cis-3,5-dimetyl-4-kyanometyl-l-(3-trityloxypropyl)piperazínu (3 g), IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a metanolu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšný vodný roztok sa zalkalizuje na pH 11 pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa a odparí sa. Takto získaný materiál sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 9 : 1. Získa sa tak cis-3,5-dimetyl-4-kyanometyl-1-(3-hydroxypropyl)piperazín (0,4 g) ako guma.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,07 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H) , 1,75 (m, 2H) ,
1,9 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,7 (m, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 3,75 (s, 2H), 3,8 (t, 2H).
[31] Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín.
138
Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spe | ktrum (DMSO-d6 | a | CF3COOD) : 1,28 (s, | 3H), 1,3 | (s, | 3H) , | 2,35 |
| (m, | 2H) | , 3,05 (t, 2H | ) , | 3,4 (m, 2H) , 3,65 | (m, 2H), | 3, 9 | (d, | 2H) , |
| 4,0 | (s, | 3H), 4,3 (t, | 2H) | , 6,1 (s, 2H), 7,0 | (m, 3H), | 7,4 | (s, | 1H) , |
| 7,4 | (s, | 1H), 8,1 (s, | 1H) | 8,9 (s, 1H) ; | I |
Hmotnostné spektrum: 466 [M+H]+.
[32] Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) ,
3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (t, 2H) , 3,6-3,9 (m, 4H)„ 4,05 (s, 3H) ,
4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H) , 7,1 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (s,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 550 [M+H]+.
1-(3-Hydroxypropyl)-4-mezylpiperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Mezylchlorid (0,966 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 1-benzylpiperazínu (2 g), trietylamínu (1,74 ml) a dichlórmetánu (30 ml), ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu 7:3. Získa sa tak l-benzyl-4-mezylpiperazín (2,5 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDCI3) : 2,6 (m, 4H) , 2,8 (s, 3H) , 3,3 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H) ;
Hmotnostné spektrum: 255 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, cyklohexénu (30 ml), oxidu
139 paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora (20 %; 0,5 g) a etanolu (70 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-mezylpiperazín (1,58 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDC13) : 2,8 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H) ;
Hmotnostné spektrum: 165 [M+H]+.
Zmes takto získaného materiálu, 3-brómpropanolu (1,13 ml), uhličitanu draselného (1,73 g) a acetonitrilu (10 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 40 °C počas 4 hodín a potom na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Nadbytok uhličitanu draselného sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu s rastúcou polaritou. Získa sa tak 1-(3-hydroxypropyl)-4-mezylpiperazín (1,95 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,8 (m, 2H) , 2,6-2,7 (m, 6H) , 2,8 (s, 3H) ,
3,3 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,5 (br s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 223 [M+H]+.
[33] Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DM | SO-d6 a | CF3COOD) : 2,3 | (m, | 2H) , | 2, 95 | (t, | 2H) , | 3,2 | |
| (t, | 2H) , | 3,4 | (t, | 2H), 2 | ,9-3,7 (br m,' | 8H) , | 4,05 | (s, . | 3H) , | 4,35 | (t, |
| 2H) , | 6,2 | (s, | 2H) | , 7,05 | (d, 1H), 7,15 | (d, | 1H) , | 7,4 | (s, | 1H) , | 8,15 |
| (S, | 1H) , | 8,9 | (S, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 525 [M+H]+.
3-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazin-l-yl]propionitrií použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Akrylonitril (0,827 ml) sa pridá k zmesi 1-benzylpiperazínu (2 g), dichlórmetánu (20 ml) a metanolu (20 ml) a výsledná zmes
140 sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 97 : 3. Získa sa tak 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)propionitril (2,63 g) ako olej.
| NMR spektrum (CDCI3) : 2,5 (m, | 10H), 2,7 | (t, | 2H) , | 3,55 | (s, | 2H) , |
| 7,3 (m, 5H) ; | ||||||
| Hmotnostné spektrum: 230 [M+H]+ | • | |||||
| Takto získaný materiál sa | spracuj e | analogicky | , ako | sa | opi- | |
| suje v posledných dvoch odsekoch poznámky | [32], | ktorá | sa | týka |
prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]propionitril (1,36 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 1,7 (m, 2H) , 2,3-2,7 (m, 14H) , 3,8 (t, 2H) ;
Hmotnostné spektrum: 198 [M+H]+.
[34] Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 0,95 (d, 6H) , 2,05 (t, 2H),
2,45 (m,
3H), 4,2
4H), 2,6 (t, 2H), (m, 2H),
6,05 (s,
2,85 (m,
2H), 6,9
1H), 3,5 (d,1H), (m,4H),
7,05(d,
3,95(s,
1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 542 a 544 [M+H]+.
1-(3-Hydroxypropyl)-4-izobutyrylpiperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Izobutyrylchlorid (1,3 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 1-benzylpiperazínu (2 g), trietylamínu (1,74 ml) a dichlórmetánu (30 ml), ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša , sa počas hodiny. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horeč141 natým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu 3:2. Získa sa tak l-benzyl-4-izobutyrylpiperazín (2,6 g) ako olej.
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD): 1,15 (d, 6H) , 2,45 (m, 4H) , 2,8 f (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3 (m, 5H);
Hmotnostné spektrum: 247 [M+H]+.
Takto získaný materiál sa spracuje analogicky, ako sa opisuje v posledných dvoch odsekoch poznámky [32]., ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov. Získa sa tak 1-(3-hýdroxypropyl)-4-izobutyrylpiperazín (1,7 g) ako olej.
NMR spektrum (CDC13) : 1,1 (d, 6H) , 1,7 (m, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 2,6 (t, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (t, 2H) ,
4,7 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 215 [M+H]+.
Príklad 9
7-(2-Homopiperid-l-yletoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanílino)-6-metoxychinazolín
Zmes 7-(2-brómetoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolínu (0,48 g), homopiperidínu (0,322 ml), jodidu sodného (0,002 g), DMF (5 ml) a acetonitrilu (6 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 45 °C počas 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 19 : 1. Takto získaný materiál sa trituruje dietyléterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,4 g) ako tuhá látka.
142
| NMR | spektrum | (DMSO· | -d6 a CF3COOD) : 1,65 | (m, | 4H) , | 1,9 | (m, | 4H), 3,35 |
| (m, | 2H), 3,55 | (m, | 2H), 3,7 (m, 2H), | 4,0 | (s, | 3H) , | 4,6 | (m, 2H) , |
| 6,1 | (s, 2H), | 7,0 | (m, 3H) , 7,45 (s, | 1H) , | 8,15 | (s, | 1H) , | 8,9 (s, |
1Η) ;
Hmotnostné spektrum: 437 [M+H]+.
7-(2-Brómetoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
1,ľ-(Azodikarbonyl)dipiperidin (6 g) sa pridá k miešanej zmesi 7-hydroxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolínu (3 g), 2-brómetanolu (1 ml), tributylfosfínu (5,9 ml) a chloroformu (300 ml), ktorá sa zohrieva na teplotu 40 °C počas 10 minút a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a acetonitrilu 11 : 9. Získa sa tak 7-(2-brómetoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolin (1,8 g).
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,9 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,55 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 3H) , 7,2 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 9,65 (br s, 1H).
Príklad 10
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 9, reaguje vhodný 7-haloalkoxychinazolín s vhodným amínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke III. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke III sa získa ako voľná báza.
143
Tabuľka III
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | 2- (pyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [2] | 2-piperidinoetoxy | vodík |
| [3] | 3-(homopiperid-l-yl)propoxy | vodík |
| [4] | 3-(cis-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [5] | 3-(4-hydroxypiperid-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [6] | 3-[N,N-di(2-hydroxyetyl)amino]propoxy | 6-chlór |
Poznámky [1] Ako východiskový materiál sa použije 7-(2-brómetoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolin, ako jediné reakčné rozpúšťadlo sa použije DMF a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 27 °C počas 4 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-dg | a CF3COOD) | : 1,9 (m, | 2H), 2,1 | (m, | 2H) , | 3,2 |
| (m, | 2H), 3,7 | (m, 2H), | 3,75 (m, | 2H), 4,0 | (s, 3H), | 4,55 | (m, | 2H) , |
| 6,1 | (s, 2H), | 7,0 (m, | 3H), 7,45 | (s, 1H), | 8,15 (s, | 1H) , | 8,9 | (d, |
1H) ;
Hmotnostné spektrum: 407 [M-H]’.
[2] Ako východiskový materiál sa použije 7-(2-brómetoxy)-4-(2,3
144
-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolín, ako jediné reakčné rozpúšťadlo sa použije DMF a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 30 °C počas 3,5 hodiny. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrurŕi | (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,4 (m, | 1H), 1,7 (m, | 3H) , | 1,9 |
| (m, | 2H), 3,1 | (t, 2H), 3,6 (m, 2H) , 3,65 | (m, 2H) , 4,05 | (s, | 3H) , |
| 6,1 | (s, 2H), | 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H) , | 8,15 (s, 1H), | 8,9 | (s, |
1H) ;
Hmotnostné spektrum: 423 [M+H]+.
[3] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dô a CF3COOD) : 1,6 (m, 4H) , 1,8 (m, 4H) , 2,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) ,
4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H),
8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 451 [M+H]+.
7-(3-Chlórpropoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolin použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
Zmes 7-hydroxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolinu (2 g) a DMF (40 ml) sa zohrieva, až kým sa východiskový materiál úplne nerozpustí. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a postupne sa pridá 3-chlórpropylbromid (0,826 ml), tetrabutylamóniumjodid (0,237 g) a uhličitan cézny (4,2 g). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 21 : 1. Získa sa tak 7-(3-chlórpropoxy)-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolín (1,8 g).
145
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) ,
8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 388 a 390 [M+H]+.
[4] Ako jediné reakčné rozpúšťadlo: sa použije acetonitril a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 5 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,23 (s, 3H) , 1,31 (s,3H) ,
2,35 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,85(m,
2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H),7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 498 a 500 [M-H]'.
7-(3-Brómpropoxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolin použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
1,1(Azodikarbonyl)dipiperidín (0,725 g) sa pridá k miešanej zmesi 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (0,5 g), 3-brómpropanolu (0,234 ml), tributylfosfínu (0,715 ml), dichlórmetánu (50 ml) a THF (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa druhá časť tributylfosfínu (0,357 ml) a 1,ľ -(azodikarbonyl)-dipiperidínu (0,362 g) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín, yýsledná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a acetonitrilu 7:3. Získa sa tak 7-(3-brómpropoxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxynilino) -6-metoxychinazolín (0,3 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-dg) : 2,35 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) ,
4,25 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) ;
146
Hmotností spektrum: 466 [M+H]+.
[5] Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 16 hodin.
Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6) 1,4 | (m, 2H), 1,75 | (m, 2H) | , 1,95 | (m, | 2H) , |
| 2,0 | (m, 2H), | 2,4 (t, 2H) , | 2,75 (m, 2H) , | 3,5 (m | , ' 1H) , | 3, 95 | (s, |
| 3H) , | 4,2 (t, | 2H) , 4,55 (s, | 1H), 6,1 (s, | 2H), 6, | 95 (d, | 1H) , | 7,1 |
| (d, | 1H), 7,2 | (s, 1H), 7,85 | (s, 1H), 8,35 | (s, 1H), | 9,5 (s | , 1H) | r |
Hmotnostné spektrum: 487 [M+H]+.
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-chlórpropoxy)-6-
-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolinu (1,5 g), 3-chlórpropylbromidu (0,54 ml), uhličitanu draselného (1,5 g) a DMF (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolín (1,34 g).
NMR spektrum (DMSO-dg): 2,25 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (t, 3H) ,
4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H).
[6] Ako východiskový materiál sa použije 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxychinazolín a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 16 hodín. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg) : 1,9 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 3,35-3,5 (m,
8H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) ,
147
9,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 491 [M+H]+.
Príklad 11
Dihydrochloridová sol 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-[3-(piperazin-l-yl)propoxy]chinazolínu
Zmes 7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolínu (0,286 g), kyseliny trifluóroctovej (0,5 ml) a dichlórmetánu (6 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaný materiál sa trituruje 6 M roztokom chlorovo-
| díka v dietyléteri. | Získa | sa | tak | zlúčenina | uvedená v názve |
| (0,205 g). | |||||
| NMR spektrum (DMSO-dg | a CF3COOD) : | 2,35 | (m, 2H), | 3,2-3,9 (m, 10H), | |
| 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H) , | 6,12 | (s, | 2H), 7,0 | (s, 1H), 7,1 (s, | |
| 1H), 7,38 (s, 1H), 8, | 15 (s, | 1H) , | 8,85 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 472 a 474 [M+H]+.
Príklad 12
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy]-6-metoxychinazolín
Zmes 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-[3-(piperazin-l-yl ) propoxy ] chinazolínu (0,19 g), 2-chlóracetonitrilu (0,038 ml), jodidu draselného (0,020 g), uhličitanu draselného (0,139 g) a DMF (2,5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou
148 chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 93 : 7. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,13 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 3,05
| (m, | 2H), 3,15 | (m, | 2H) , 3,35 (m, | 2H) , | 3, | 65 (m, 2H) , 3, 9 (s, 2H) , |
| 3,9 | (s, 2H), | 4,05 | (s, 3H)., 4,35 | (m, | 2H) | , 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, |
| 1H) , | 7,15 (d, | 1H) , | 7,4 (s, 1H), | 8,15 | (S, | 1H), 8,9 (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 509 a 511 [M-H]';
Elementárna analýza:
Nájdené C, 58,41; H, 5,62; N, 15,93;
Pre C25H27CIN6O4.0,2H2O vypočítané C, 58,35; H, 5,37; N, 16,33 %.
Príklad 13
Dihydrochloridová soľ 6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(piperazin-l-yl)propoxy]chinazolínu
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 11, reaguje 7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-propoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín s kyselinou trifluóroctovou a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,3-2,4 (m, 2H) , 3,2-3,95 (m, 10H), 4,05 (s, 3H) , 4,38 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 438 [M+H]+.
Príklad 14
7-[3-(4-Kyanometylpiperazin-l-yl)propoxy] -6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolín
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 12, reaguje 6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(piperazin-l-yl) propoxy] chinazolín s 2-chlóracetonitrilom a získa
149
| sa zlúčenina | uvedená v názve | ako | tuhá | látka. | |||
| NMR spektrum | (DMSO-d6) : 2,1 | (m, | 2H) , | 2,45-2,7 | (m, | 11H) , | 3,5 (s, |
| 2H), 4,0 (s, | 3H) , 4,25 (t, | 2H) , | 6, 0 | (s, 2H), | 6,7 | (d, | 1H), 6,9 |
(t, 1H) , 7,0 (m, -2H), 7,75 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 477 [M+H]+.
Príklad 15
4-(6-Bróm-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin
Hexametyldisilazid sodný (1 M roztok v THF; 0,626 ml) sa pridá k roztoku 6-bróm-2,3-metyléndioxyanilínu (0,135 g) v DMF (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Pridá sa roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (3,5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 80 : 17 : 3. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,045 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-dô a CF3COOD) : 1,4 (m, 1H) , 1,7 (m, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 !(d, 1H) , 7,3 (d,
1H) , 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 515 a 517 [M+H]+;
Elementárna analýza:
Nájdené C, 55,74; H, 5,30; N, 10,76;
Pre C24H27BrN4O4 vypočítané C, 55,93; H, 5,28; N, 10,87 %.
150
Príklad 16
4-(6-Bróm-2, 3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-[3-(4-mety1piperazin-l-yl)propoxy]chinazolin
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v
I príklade 15, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin so 6-bróm-2,3-metyléndioxyanilínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka.
| NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,3 (m, 2H) , 2,95 | (s, | 3H) , |
| 3,2-3,9 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, | 2H) , | 6,15 |
| (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 | (s, | 1H) , |
8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 530 a 532 [M+H]+;
Elementárna analýza:
Nájdené C, 54,25; H, 5,54; N, 12,8;
Pre C24H2sBrN5O4 vypočítané C, 54,35 ; H, 5,32; N, 13,2 %.
Príklad 17
7-[2-(4-Hydroxypiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolin
Zmes 7-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperid-4-yl)-etoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (0,067 g), kyseliny trifluóroctovej (0,5 ml) a dichlórmetánu (3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,015 g);
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,75 (m, 4H) , 2,05 (t, 2H) , 3,1 (m, 4H) , 4,0 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) ,
7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
151
Hmotnostné spektrum: 439 [M+H]+.
Príklad 18
7-[2-(4-Hydroxy-N-metylpiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolin
Zmes 7-[2-(4-hydroxypiperid-4-yl)etoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolínu (0,065 g), formaldehydu (40 % vodný roztok, 0,2 ml) a kyseliny mravčej (2 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa zalkalizuje na pH 9,5 pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlormetánu, metanolu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 80 : 17 : 3. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,021 g) ako tuhá látka.
| NMR spektrum i | ;DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,8 | (m, 4H), | 2,05 | (m, | 2H) , | 2,8 |
| (s, 3H), 3,15 | (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , | 4,0 (s, | 3H) , | 4,35 | (m, | 2H) , |
| 6,05 (s, 2H) , | 6, 95 (m, 3H) , 7,4 (s, | 1H), 8,1 | (s, | 1H) , | 8,85 | (s, |
1H) ;
Hmotnostné spektrum: 453 [M+H]+.
Príklad 19
Dihydrochloridová soľ 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolínu
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 11, reaguje 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperid-4-ylmetoxy)-4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolín s kyselinou trifluóroctovou. Takto získaný materiál sa trituruje 6 M roztokom chlorovodíka v dietyléteri. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve.
152
NMR spektrum (DMSO-cU) : 1,5-1,65 (m, 2H) , 2,0 (d, 2H) , 2,2 (m,
1H) , 2,95 (m, 2H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,12 (d, 2H) ,
6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,22 (s,
1H), 8,8 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 443 a 445 [M+H]+.
Príklad 20
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-kyanometylpiperid-4-ylmetoxy)-6-metoxychinazolín
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 12, reaguje 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolin s 2-chlóracetonitrilom a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-ds) : 1,65 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) ,
7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 480 a 482 [M-H]',
Príklad 21
Dihydrochloridová sol 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu
Zmes dihydrochloridu 7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (0,104 g) a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (oxid kremičitý ošetrený amoniakom od firmy International Sorbent Technology Ltd., katalógové č. 9470-0100), pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 19 : 1. Takto získaný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a za miešania sa pridá 6 M roztok chlorovodíka v izopropanole (0,3 ml). Pridá sa dietyléter (10 ml) a výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou,
153 premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,095 g).
| NMR | spektrum (DMSO-dô | a CF3COOD) : | 3,15-3,45 | (m, | 4H) , | 3,54 | (d, | |
| 2H) , | 3,74-3,91 (d, 2H) | , 3,97 | (d, | 2H) , 4,02 | (s, | 3H) , | 4,24 | (d, |
| 2H) , | 4,49-4,58 (m, 1H) | , 6,08 | (s, | 2H) , 6,96- | 7,04 | (m, | 3H) , | 7,47 |
| (s, | 1H), 8,23 (s, 1H), | 8,88 (s, | 1H) | r |
Hmotnostné spektrum: 455 [M+H]+.
Príklad 22
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 21, sa štiepi vhodný 7-(2-acetoxypropoxy)chinazolín a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke IV. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke IV sa získa ako dihydrochloridová soľ.
Tabuľka IV
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | 2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy | vodík |
| [2] | 2-hydroxy-3-piperidinopropoxy | vodík |
| [3] | 3- (4-kyanometylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy | vodík |
| [4] | 2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)— propoxy | vodík |
154
Poznámky [1] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,85-1,98 (m, 2H) , 1,99-2,1(m,
| 3, 07 | -3,2 | (m, 2H), | 3,33-3,42 (m, 2H), | 3,57-3,68 | (m, | 2H) |
| (s, | 3H) , | 4,22 (d, | 2H), 4,34-4,43 (m, | 1H), 6,08 | (s, | 2H) |
| 7,04 | (m, | 3H), 7,45 | (s, 1H), 8,22 (s,' 1H) | , 8,87 (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 439 [M+H]+.
| [2] | Produkt sa vyznačuje | nasledovnými charakteristickými údajmi: | ||
| NMR | spektrum (DMSO-dg a | CF3COOD) : 1,36-1,51 (m, | 1H), 1,65- | 1,78 |
| (m, | 2H), 1,79-1,92 (m, | 3H), 2,93-3,11 (m, 2H) , | 3,32-3,74 | (m, |
| 2H) , | 3,54 (t, 2H), 4,02 | (s, 3H), 4,24 (d, 2H), | 4,46-4,54 | (m, |
| 1H) , | 6,08 (s, 2H) , 6,95-7 | ,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H) | , 8,2 (s, | 1H) , |
| 8,88 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 453 [M+H]+.
[3] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum: (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,54-3,12 (m, 4H) , 3,13-3,48 (m, 3H), 3,55-3,71 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,22-4,3 (m, 2H), 4,46-4,59 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 7,95-7,03 (m,3H) ,
7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 493 [M+H]+.
[4] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,2-1,36 (m, 6H) , 2,78 (d, 3H) , 3,04-3,71 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 4,24 (d, 2H) , 4,41-4,55(m,
1H), 6,05 (s, 2H), 5, 88-6, 06 (m, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 8,36(s,
1H), 8,82 (s, 1H), 9,5-10,1 (m, 1H), 11,65 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 441 [M+H]+.
155
Príklad 23
Dihydrochloridová sol 7-[ (2.R)-2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl) -propoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu
Zmes pyrolidinu (0,016 ml),7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolínu (0,03 g), chloroformu (0,5 ml) a etanolu (0,5 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 40 °C počas 7 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (4 ml). Pridá sa polystyrénová izokyanátová živica (pripravená podľa postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 119, 4882 (1997); plnenie: 1 mmol/g; 0,3 g) a zmes sa pretrepáva pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Živica sa odstráni filtráciou a premyje sa dichlôrmetánom. Filtrát sa odparí a takto získaný surový produkt sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku s rastúcou polaritou. Takto získaný materiál sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a metanolu 9:1 (3 ml) a pridá sa 2,2 M roztok chlorovodíka v dietyléteri (1 ml). Zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,026 g).
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,85-2,15 (m, 4H) , 3,06-3,25 (m, 2H) , 3,31-3,47 (m, 2H) , 3,6-3,74 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 4,8 (d, 2H), 4,38-4,46 (m, 1H), 6,1 (s, 2H) , 6,94-7,05 (m, 3H), 7,49 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H)·;
Hmotnostné spektrum: 439 [M+H]+.
7-[(2R)-2,3-Epoxypropoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
(2R)-(-)-Glycidyltozylát (3,2 g) sa pridá k zmesi 7-hydroxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxychinazolinu (4 g), uhličitanu draselného (8,8 g) a DMF (80 ml) a zmes sa mieša pri
156 teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou a filtrát sa odparí, čím sa získa prvý podiel reakčného produktu. Zrazenina sa trituruje zmesou etylacetátu a 5 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa ďalší podiel reakčného produktu. Oba podiely sa spoja a prečistia sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu 12 : 7 : 1. Získa sa tak 7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-chinazolín (3,11 g) ako tuhá látka.
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,85 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Príklad 24
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 22, reaguje 7-[ (22?)-2,3-epoxypropoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino) chinazolín s vhodným amínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke V. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke V sa získa ako dihydrochloridová soľ.
Tabuľka V
157
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | (2R)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy | vodík |
| [2] | (2R)-3-(homopiperid-l-yl)-2-hydroxypropoxy | vodík |
| [3] | (2R)-2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)-propoxy | vodík |
| [4] | (2R)-2-hydroxy-3-(N-izobutyl-N-metylamino)- -propoxy | vodík |
| [5] | 3-[(2S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrolidin-l-yl]-(2R)-2-hydroxypropoxy | vodík |
| [6] | (2R)-3-(N-alyl-N-cyklopentylamino)-2-hydroxypropoxy | vodík |
| [7] | (2R)-3-(N-alyl-N-metylamino)-2-hydroxypropoxy | vodík |
| [8] | (2R)-2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy | 6-chlór |
| [9] | (2R)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy | 6-chlór |
| [10] | (2R)-3-(homopiperid-l-yl)-2-hydroxypropoxy | 6-chlór |
| [11] | (2R)-2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)- -propoxy | 6-chlór |
| [12] | (2R)-2-hydroxy-3-(N-izobutyl-N-metylamino)- -propoxy | 6-chlór |
| [13] | 3-[(2 S)-2-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pyrolidin-l-yl]-(2R)-2-hydroxypropoxy | 6-chlór |
| [14] | (2R)-3-(N-alyl-N-metylamino)-2-hydroxypropoxy 1 | 6-chlór |
Poznámky [1] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,35-1,5 (m, 1H) , 1,65-1,94 (m,
5H), 2,93-3,13 (m, 2H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 3,49-3,61 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,47-4,57 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H),
6,94-7,05 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 451 [M-H].
158 [2] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,55-1,75 (m, 4H) , 1,76-1,96 (m, 4H), 3,2-3,34 (m, 3H) , 3, 38-3,57 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H) , 4,42-4,52 (m, 1H) , 6,09 (s, 2H) , 6, 94-7,04 (m, 3H) ,
7,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 467 [M+H]+.
[3] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,21-1,39 (m, 6H) , 2,81 (s, 3H), 3, 08-3,77 (m, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H) , 4,39-4,53 (m, 1H), 6,08 (s, 2H) , 6,92-7,05 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 439 [M—H]-.
[4] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 0,91-1,1 (m, 6H) , 2,05-2,22 (s, 1H), 2,91 (br s, 3H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,08-3,48 (m, 3H), 4,03 (s, 3H) , 4,17-4,34 (m, 2H) , 4,45-4,59 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) ,
6, 92-7,06 (m, 3H), 7,49 (s, 1H) , 8,28 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 455 [M+H]+.
[5] Východiskovým materiálom na prípravu aminu je N,N-dimetyl·-L-prolinamid. Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,78-2,0 (m, 2H) , 2,09-2,2 (m,
1H), 2,52-2,63 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 3,02 (m, 3H) , 3,23-3,36 (m, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 3', 86-3, 96 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 4,16-4,3 (m, 2H) , 4,39-4, 48 (m, 1H) , 4,85 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6, 93-7,06 (m, 3H), 7,44 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 510 [M+H]+.
[6] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
159
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,5-2,16 (m, 8H) , 3,25-3, 44 (m,
| 2H) , | 3, | 65-4,02 | (m, | 2H) , | 3,92 | (d, 1H), 4,03 (s, | 3H) , | 4,13- |
| (m, | 2H) | , 4,42- | 4,57 | (m, | 1H) , | 5, 55-5,73 (m, 2H) , | 6, 02-6, 17 | |
| 3H) , | B, | 96-7,03 | (m, | 3H) , | 7,41 | (s, 1H) , 8,18 (s, | 1H) , | 8,89 |
1H) ;
Hmotnostné spektrum: 493 [M+H]1+.
[7]
Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,86 (br s, 3H) , 3,19-3,46 (m,
| 2H) , | 3,74- | -3,98 (m, 2H) , | 4,03 | (s, 3H), | 4,25 | (d, | 2H) , | 4,42-4,53 |
| (m, | 1H) , | 5,52-5,65 (m, | 2H) , | 5, 94-6, 06 | (m, | 1H) , | 6, 08 | (s, 2H), |
| 6, 94 | -7,05 | (m, 3H), 7,43 | (br s, | 1H), 8,18 | (s, | 1H) , | 8,89 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 437 [M-H].
[8] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,8-1,99 (m, 2H) , 2,0-2,11 (m, 2H), 3,08-3,22 (m, 2H) , 3, 33-3,46 (m, 2H) , 3,59-3,71 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 4,25 (d, 2H) , 4,36-4,45 (m, 1H) , 6,16 (d, 2H) , 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 471 a 473 [M-H]’.
4-(6-Chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-metoxychinazolín použitý ako východiskový materiál sa pripraví reakciou 4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu a (2R)-(-)-glycidyltozylátu použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 23, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov. Takto získaný materiál sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,85 (m, 1H) , 2,95 (t, 1H) ,
3,45 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 4, 65 (m, 1H), 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,.9 (s, 1H) ;
160
Hmotnostné spektrum: 400 a 402 [M-H].
[9] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,31-1,52 (m, IH) , 1,65-1,97 (m, 5H) , 2,9-3,13 (m, 2H) , 3,19-3,42 (m, 2H) , 3,.47-3,61 (m, 2H) ,
4,03 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H) , 4,45-4,59 (m, IH) , 6,16 (s, 2H) , 7,07 (d, IH), 7,16 (d, IH), 7,49 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,91 (s, IH) ;
Hmotnostné spektrum: 485 a 487 [M-H].
[10] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d5 a CF3COOD) 1,52-1,76 (m, 4H) , 1,77-2,02 (m, 4H), 3,15-3,34 (m, 3H) , 3,36-3,59 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H), 4,42-4,57 (m, IH), 6,52 (s, 2H) , 7,06 (d, IH), 7,16 (d, IH), 7,53 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,9 (s, IH) ;
Hmotnostné spektrum: 499 a 501 [M-H]'.
[11] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR spektrum (DMSO-dô a | CF3COOD) : | 1,2- | 1,4 | (m, 6H), 2,81 | (s, | 3H) , | |
| 3,07-3,74 (m, 3H), 4,04 | (s, | 3H), | 4,27 | (d, | 2H), 4,4-4,54 | (m, | IH) , |
| 6,16 (m, 2H), 7,07 (d, | IH) , | 7,15 | (d, | IH) , | 7,51 (br s, | IH) , | 8,28 |
| (br s, IH), 8,9 (s, IH); |
Hmotnostné spektrum: 473 a 475 [M-H].
[12] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO- | ds a | CF3COOD) : 0,91-1,13 (m, 6H) , | 2,06-2,2 | |
| (m, | IH) , | 2, 91 | (s, | 3H) , | 2,92-3,04 (m, IH) , 3,06-3,47 | (m, 3H) |
| 4,04 | (s, | 3H) , | 4,26 | (d, | 2H), 4,44-4,61 (m, IH) , 6,16 | (s, 2H) |
| 7,07 | (d, | IH) , | 7,16 | (d, | IH), 7,51 (s, IH), 8,28 (s, IH) | , 8,9 (s |
| IH) ; |
Hmotnostné spektrum: 487 a 489 [M-H]'.
161 [13] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-d6 a | CF3COOD) : | 1,77-2,01 (m, | 2H) , | 2,08- | 2,22 |
| (m, | 1H) , 2,53-2,63 (m, | 1H), 2, | 95 (s, 3H), | 3, 01 | (s, | 3H) , | |
| 3,22 | -3,56 (m, | 2H) , 3,51 | (m, 1H), | 3, 85-3, 96 (m, | 1H) , | 4,03 | (s, |
| 3H) , | 4,17-4,3 | (m, 2H), 4, | 39-4,49 (m, 1H), 4,84 (t | , 1H), | 6,16 | (S, | |
| 2H) , | 7,07 (d, | 1H) , 7,16 | (d, 1H), | 7,45 (s, 1H), | 8,22 | (s, | 1H) , |
| 8, 91 | (s, 1H); |
Hmotnostné spektrum: 542 a 544 [M-H].
[14] Produkt sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD): 2,83 (br s, 3H), 3,16-3,44 (m,
2H), 3,73-4,0 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,42-4,55 (m, 1H) , 5,51-5,64 (m, 2H) , 5,91-6,02 (m, 1H) , 6,16 (s, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7,50 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 471 a 473 [M-H].
Príklad 25
Dihydrochloridová soľ 4-(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v príklade 1 s výnimkou toho, že miesto pentan-2-olu sa ako reakčné rozpúšťadlo použije izopropanol a že reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 3,5 hodiny, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,15 g) s 2,2-difluór-l,3-benzodioxol-4-ylamínom (0,092 g). Takto získaná zrazenina sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 19 : 1. Takto získaný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 6 M roztok chlorovodíka v dietyléteri. Takto získaná dihydrochloridová sol sa izoluje filtráciou a vysuší sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve
162 (0,045 g).
| NMR | spektrum (DMSO-d6 a | CF3COOD) | : 2, : | 35 (m, 2H) , | 3,15 | (m, | 2H) , |
| 3, 35 | (m, 2H) , 3,55 (d, | 2H), 3,8 | (t, | 2H), 3,9 (m, | 2H) | , 4,0 | (s, |
| 3H) , | 4,35 (t, 2H) , 7,35 | (m, 2H), | 7,45 | (m, 2H) , 8,3 | (s, | 1H) , | 8,95 |
| (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 475 [M+H]+.
Príklad 26
6-Metoxy-7-[2-(5-metyl-2-morfolinometylimidazol-l-yl)etoxy]-
-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín
Di-terc-butylazodikarboxylát (0,063 g) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-chinazolínu (0,055 g), 1-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazolu (0,046 g), trifenylfosfinu (0,072 g) a dichlórmetánu (1 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa dichlórmetánom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,052 g).
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 2,55 (s, 3H) , 3,1 (br s, 4H) ,
3,8 (br s, 4H), 4,05 (s, 3H) , 4^6 (s, 2H) , 4,9 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 519 [M+H]+.
1-(2-Hydroxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-metyl-l-tritylimidazolu (J. Heterocyclic Chem., 19,
253 (1982); 32,5 g), metylbrómacetátu (11,4 ml) a acetónu (500 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a zohrieva sa na teplotu varu počas 45 minút. Zmes sa odparí a
163 zvyšok sa trituruje dietyléterom. Výsledná zrazenina sa izoluje filtráciou a mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny v zmesi dietyléteru (200 ml) a nasýteného metanolického roztoku amoniaku (20 ml). Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu 49 : 1. Získa sa tak metyl 2-(5-metylimidazol-l-yl)acetát (6 g) .
NMR spektrum (CDC13) : 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H) ,
6.8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Roztok časti (1,7 g) takto získaného materiálu v dietyléteri (20 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,76 g) v dietyléteri (70 ml), ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a postupne sa po kvapkách pridá 6 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (2,4 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa 1-(2-hydroxyetyl)-5-metylimidazol (1,1 g).
NMR spektrum (CDC13) : 2,17 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H) , 3,92 (t, 2H) ,
6,6 (s,.1H), 7,24 (s, 1H).
terc-Butyldimetylsilylchlorid (9,05 g) sa pridá k miešanej zmesi 1-(2-hydroxyetyl)-5-metylimidazolu (6,4 g), imidazolu (7,5 g) a dichlórmetánu (30 ml), ktorá sa ochladí na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa vyleje do vody. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čim sa získa
1-(2-terc-butyldimetylsilyloxyetyl)-5-metylimidazol (11,7 g).
NMR spektrum (CDC13) : -0,04 (s, 6H) , 0,85 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H) ,
3.8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
164
Takto získaný materiál sa rozpusti v THF (400 ml) a roztok sa ochladí na teplotu -60 °C. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 40 ml) a zmes sa mieša pri teplote -50 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu -60 °C a po kvapkách sa pridá DMF (12,5 ml). Výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Pridá ša dietyléter (500 ml) a reakčná zmes sa vyleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaný materiál sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku s rastúcou polaritou. Získa sa tak 1-(2-terc-butyldimetylsilyloxyetyl)-2-formyl-5-metylimidazol (11 g).
NMR spektrum (CDC13) : -0,1 (s, 6H) , 0,79 (s, 9H) , 2,32 (s, 3H) , 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Časť (0,79 g) takto získaného materiálu sa. rozpustí v dichlórmetáne (24 ml) a pridá sa morfolín (0,263 ml) a kyselina octová (0,175 ml). Po kvapkách sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (0,8 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné 'činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 49 : 1. Získa sa tak 1-(2-terc-butyldimetylsilyloxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,5 g).
NMR spektrum (CDC13) : 0,0 (s, 6H) , 0,82 (s, 9H) , 2,25 (s, 3H) ,
2,45 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 12 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (0,26 ml) a metanolu (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje pentánom. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou a
165 vysuší sa vo vákuu. Tuhá látka sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny v zmesi dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku. Zmes sa pŕefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 19 : 1. Získa sa tak
1-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,25 g).
| NMR | spektrum | (CDC13) : 2,2 | (s, 3H), | 2,6 | (br s, 4H) , 3,58 (s, | 2H) , |
| 3,7 | (m, 4H), | 3,85 (t, 2H), | 4,1 (t, | 2H) , | 6,5-6,9 (br s, 1H) , | 6, 65 |
| (s, | 1H) . | |||||
| Príklad 27 | ||||||
| Použitím | analogického | postupu, | ako | je postup opísaný v | pri- |
klade 26 s výnimkou toho, že reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, reaguje vhodný 7-hydroxychinazolín s vhodným alkoholom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke VI. Keď je každá reakcia dokončená, reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku s rastúcou polaritou. Získaný produkt sa po chromatografickom prečistení rozpustí v dietyléteri a pridá sa 6,3 M roztok chlorovodíka v izopropanole. Výsledná dihydrochloridová soľ sa izoluje filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Ak sa neuvádza inak, každá zlúčenina opísaná v tabuľke VI sa získa ako dihydrochloridová soľ.
166
Tabuľka VI
| Zlúčenina č. a pozn. | R1 | R2 |
| [1] | 2-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]— etoxy | vodík |
| [2] | 2-[2-(N-metylkarbamoyl)pyrolidin-l-yl]etoxy | vodík |
| [3] | 2-(2-karbamoylpyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [4] | 2-(2-piperidinokarbonylpyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [5] | 2-(2-morfolinokarbonylpyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [6] | 2-[2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)-pyrolidin-l-yl]etoxy | vodík |
| [7] | 2-[2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-pyrolidin-l-yl]etoxy | vodík |
| [8] | 2-(2-metylpyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [9] | 2-(2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)etoxy | vodík |
| [10] | 3-pyridylmetoxy | vodík |
| [11] | 4-pyridylmetoxy | vodík |
Poznámky [1] Voľná báza sa získa chromatografickým prečistením a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,8-1,95 (m, 3H) , 2,05-2,2 (m,
1H), 2,7 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,8-3,9 (m, 2H) ,
167
4,02 (s, 3H) , 4,5 (m, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,96 (s,
3H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 480 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)-N,N-dimetylpyrolidín-2-karboxamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolínu (10,75 g), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimídu (10,6 g), hydrochloridu dimetylamínu (5,33 g), 4-dimetylaminopyridínu (6,1 g) a dichlórmetánu (200 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa vyleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne 1 N vodným roztokom hydrogensíranu draselného, 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa
1-(terc-butoxykarbonyl)-N,N-dimetyl-L-prolínamid (11,2 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 1,4 a 1,5 (2 s, 9H) , 1,8-1,9 (m, 2H) ,
1,95-2,2 (m, 2H) , 3,0 a 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 a
4,7 (2m, 1H).
Zmes časti (0,24 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Pridá sa nepatrný nadbytok 2 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a zrazenina sa izoluje filtráciou a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydr.ochloridová sol N,N-dimetyl-L-prolínamidu. (0,25. g).
I . · . ·
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,7-2,0 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) .
Zmes hydrochloridovej soli N,N-dimetyl-L-prolínamidu (6,3 g), 2-brómetanolu (3,8 ml), uhličitanu draselného (14 g) a acetonitrilu (70 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 16 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného
168 metanolického roztoku amoniaku 24 : 1. Získa sa tak (25)-1-(2-hydroxyetyl)-N,N-dimetylpyrolidín-2-karboxamid (3,4 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,6 (m, 1H) , 1,6-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,3 (m, 2H) , 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,25-3,4 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 187 [M+H]+.
[2] Ako východiskový materiál sa použije (25)-1-(2-hydroxyetyl)-N-metylprolínamid. Dihydrochloridová soľ sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
Hmotnostné spektrum: 466 [M+H]+.
(25)-1-(2-Hydroxyetyl)-N-metylprolínamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolínu (5,4 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (5,3 g), metylamín hydrochloridu (2,2 g), 4-dimetylaminopyridínu (3 g) a dichlórmetánu (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Výsledná zmes sa vyleje do vody a organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne 1 M vodným roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak l-(terc-butoxykarbonyl)-N-metyl-L-prolínamid (5,6 g).
Hmotnostné spektrum: 229 [M+H]+.·
Zmes časti (4,4 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluóroctovej (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Výsledná tuhá látka sa izoluje filtráciou, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak trifluóracetátová sol N-metyl-A-prolínamidu (3,7 g).
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,85-2,05 (m, 3H) , 2,2-2,3 (m,
1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
169
Zmes časti (2,5 g) takto získaného materiálu, 2-brómetanolu (2,15 ml), uhličitanu draselného (5,5 g) a acetonitrilu (20 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a odparí sa a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes .dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 49 : 1. Získa sa tak (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-N-metylprolinamid (0,5 g).
NMR spektrum (CDC13) : 1,6-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum: 173 [M+H]+.
[3] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-prolínamid. Dihydrochloridová sol sa vyznačuje následovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD): | 1,75-2,02 | (m, | 2H) , | 2,03-2,19 |
| (m, | 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,3-3, | 43 (m, 1H) | , 3, | 7-3,91 | (m, 3H), |
| 4,03 | (s, 3H), 4,28-4,43 (m, 1H) , | 4,45-4,65 | (m, | 2H) , | 6,08 (s, |
| 2H) , | 6, 94-7,04 (m, 3H) , 7,42 (s, | 1H) , 8,21 | (s, | 1H) , | 8,88 (s, |
1H) ;
Hmotnostné spektrum: 452 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)prolínamid použitý ako východiskový
I materiál sa pripraví reakciou L-prolínamidu a 2-brómetanolu použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v poznámke [2]. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,6-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,25 (m, 1H),
2,35-2,45 (m, 1H) , 2,6-2,7 (m, 1H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3,1 (m,
1H), 3,2-3,3 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 5,6 (br s, 1H) , 7,4 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 159 [M+H]+.
170 [4] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidin. Dihydrochloridová sol sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,28-1,75 (m, 7H) , 1,76-1,99 (m, 2H), 2,0-2,25 (m, 1H) , 3,02-3,19 (m, 1H), , 3,22-3,5 (m, 3H) ,
3,53-3, 65 (m, 1H), 3,68-3,9 (m, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 4,44-4,63 (m,
2H) , 4,74-4,89 (m, 1H) , 6,36 (s, 2H) , 6,91-7,07 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);
Hmotnostná spektrum: 520 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogického postupu, ako je postup opísaný v poznámke [2] , reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolín s piperidinom a získa sa (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrolidin, ktorého ochranná skupina sa odstráni, a reaguje s
2-brómetanolom. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H) , 2,1-2,2 (m, 1H) , 2,45-2,5 (m, 1H) , 2,55-2,65 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 1H) ,
3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H) ;
Hmotnostná spektrum: 227 [M+H]+.
[5] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidin. Dihydrochloridová. sol sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) : 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m,
3H) , 2,15 (m, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 3,3-3,9 (m, 8H) , 4,05 (s, 3H) ,
4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Hmotnostná spektrum: 522 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidín použitý
171 ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogických postupov, ako sú postupy opísané v poznámke [2], reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-A-prolín s morfolínom a získa sa (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrolidín, ktorého ochranná skupina sa odstráni,, a reaguje s
2-brómetanolom. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál.
NMR spektrum (CDC13) : 1,7-2,0 (m, 4H) , 2,1-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,6-2,7 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 2H) ,
3,4-3,8 (m, 10H);
Hmotnostné spektrum: 229 [M+H]+.
[6] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín. Volná báza sa získa chromatografickým prečistením a vyznačuje sa nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (CDCI3) : 1,41-1,49 (m, 2H) , 1,81-1,91 (m,2H),
1, 92-2,02 (m, 1H), 2,93-3, 03 (m, 1H), 3,19-3,28 (m,1H),
3,35-3,42 (m, 1H) , 3,56-3,77 (m, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,25-4,38 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 6,4-6,45 (m, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,91(m,
1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (d, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: 535 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)-pyrolidín 'použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne :
Použitím analogických postupov, ako sú postupy opísané v poznámke [2] , reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolín s 1-metylpiperazínom a získa sa (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrolidín, ktorého ochranná skupina sa odstráni, a reaguje s 2-brómetanolom. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál.
NMR spektrum (CDCI3) : 1,7-2,05 (m, 4H) , 2,1-2,25 (m, 1H) , 2,32
172 (s, 3H) , 2,35-2,5 (m, 4H) , 2,6-2,7 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 1H) ,
3.3- 3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 242 [M+H]+.
[7] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-l-(2-hydroxyetyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidin. Dihydrochloridová soľ sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg a CF3COOD) 1,29-1,52 (m, 2H) , 1,55-2,03 (m, 5H) , 2,07-2,23 (m, 1H) , 2,93-3,08 (m, 1H) , 3,18-3,45 (m, 3H) , 3,46-3,59 (m, 1H) , 3,72-3,93 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 4,43-4,71 (m, 3H) , 6,09 (s, 2H) , 7,94-7,06 (m, 3H) , 7,39 (s, 1H) , 8,2 (s,
1H), 8,89 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 504 [M-H].
(2 S) -1- (2-Hydroxyetyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)pyrolidin použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogických postupov, ako sú postupy opísané v poznámke [2], reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolín s pyrolidínom a získa sa (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-(pyrolidin-l-ylkarbonyl) pyrolidin, ktorého ochranná skupina sa odstráni, a reaguje s 2-brómetanolom. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál .
NMR spektrum (CDC13) : 1,7-2,05 (m, 8H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,55-2,7 (m, 1H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,2-3,3 (m, 2H) ,
3.4- 3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum: 213 [M+H]+.
[8] Ako východiskový materiál sa použije (2R)-1-(2-hydroxyetyl)-2-metylpyrolidín. Dihydrochloridová soľ sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6 a CF3COOD) : 1,45 (d, 3H) , 1,6-1,7 (m, 1H) ,
1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 2H),
173
3,7-3,8 (m, IH) , 3,9 (m, IH) , 4,05 (s, 3H) , 4,6 (br s, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,45 (s, 1H) , 8,25 (s, IH) , 8,9 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: 423 [M+H]+.
(2R)-1-(2-Hydroxyetyl)-2-metylpyrolidin použitý ako výchoI diskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes (2R)-2-metylpyrolidínu (0,853 g), 2-brómetanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu počas 18 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Výsledný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa ako .elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a nasýteného metanolického roztoku amoniaku 49 : 1. Získa sa tak (22?)-1-(2-hydroxyetyl) -2-metylpyrolidín (0,35 g).
NMR spektrum (CDCI3) : 1,1 (d, 3H) , 1,3-1,5 (m, 1H) , 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, IH) , 2,15 (m, IH) , 2,28 (m, IH) , 2,4-2,5 (m, IH) ,
2,95-3,05 (m, IH), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H) ;
Hmotnostné spektrum: 130 [M+H]+.
[9] Ako východiskový materiál sa použije (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidin. Dihydrochloridová sol sa vyznačuje nasledovnými charakteristickými údajmi:
| NMR | spektrum | (DMSO-dg a CF3COOD) | : 1,4-1,5 (m, IH) , | i,e | 55-1, 8 | (m, |
| IH) , | 1,8-2,0 | (m, IH),’ 2,0-2,12 | (m, IH), 2,12-2,25 | (m, | IH) ,' | 3,35 |
| (s, | 3H), 3,7 | (m, 4H), 3,8-4,0 | (m, 2H) , 4,05 (s, | 3H) , | 4,05 | (s, |
| 3H) , | 4,6 (m, | 2H), 6,1 (s, 2H) , | 6,1 (s, 2H), 7,0 | (m, | 3H) , | 7,45 |
(s, IH), 8,25 (s, IH), 8,9 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: 453 [M+H]+.
(2S)-1-(2-Hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Použitím analogického postupu, ako je postúp opísaný v po174 známke [8], reaguje (2S)-metoxymetylpyrolidín s 2-brómetanolom a získa sa (2S)-1-(2-hydroxyetyl)-2-metoxymetylpyrolidín.
NMR spektrum (CDC13) : 1,5-1,65 (m, 1H) , 1,65-1,8 (m, 2H) , 1,8-2,0
| (m, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,6 | (m, 1H), 2,8 | (m, 1H), | 2,95-3,05 (m, | ||
| 1H), 3,17 (m, 1H), 3, | 3 (t | , 1H) , 3,.35 | (t, 1H), | 3„ 37 | (s, 3H), |
| 3,5-3,7 (m, 2H). | |||||
| [10] Dihydrochloridová | soľ | sa vyznačuje | nasledovnými | charakte- | |
| ristickými údajmi: |
| NMR | spektrum | (DMSO-de | a | CF3COOD) : 4,05 | (s, | 3H), 5,6 | (s, | 2H) , | 6,1 | |
| (s, | 2H), 7,0 | (s, 3H), | 7, | 6 | (s, 1H), 8,2 | (m, | 1H) , 8,3 | (s, | 1H) , | 8,8 |
| (d, | 1H), 8,9 | (s, 1H), | 9, | 05 | (d, 1H), 9,2 | (s, | 1H) ; |
Hmotnostné spektrum: 403 [M+H]+.
[11] Dihydrochloridová soľ sa vyznačuje nasledovnými charakte ristickými údajmi:
NMR spektrum: (DMSO-d6 a CF3COOD) : 4,1 (s, 3H) , 5,75 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,5 (s, 1H) , 8,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum: 403 [M+H]+.
Ďalej sa názorne uvádzajú reprezentatívne farmaceutické dávkovacie formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčeninu X) na terapeutické alebo profylaktické použitie v prípade ľudských subjektov:
(a) Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X100
Laktóza Ph. Eur 182,75
Kroskarmelóza sodná12,0
Pasta z kukuričného škrobu (5 obj. % pasty) 2,25 Stearát horečnatý3,0
175 (b) Tableta II
Zlúčenina X
Laktóza Ph. Eur .
Kroskarmelóza sodná
Kukuričný škrob
Polyvinylpýrolidón (5 obj. % pasty)
Stearát horečnatý (c) Tableta III
Zlúčenina X
Laktóza Ph. Eur
Kroskarmelóza sodná
Pasta z kukuričného škrobu (5 obj. %
Stearát horečnatý (d) Kapsula
Zlúčenina X
Laktóza Ph. Eur
Stearát horečnatý (e) Injekcia I
Zlúčenina X
M roztok hydroxidu sodného
0,1 M HCI (na úpravu pH na 7,6) Polyetylénglykol 400
Voda na doplnenie injekcie do 100 % (f) Injekcia II
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
0,lM roztok hydroxidu sodného
Voda na doplnenie injekcie do 100 % mg/tableta
223,75
6, 0
15,0
2.25
3,0 mg/tableta
1,0
93.25
4,0 pasty) 0,75
1,0 mg/kapsula
488.5
1.5 (50 mg/ml)
5,0 % hmotn./obj .
15,0 % obj./obj.
4.5 % hmotn/obj.
(10 mg/ml)
1,0 % hmotn/obj.
3.6 % hmotn./obj.
15,0 % obj./obj.
176 (g) Injekcia III
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
Kyselina citrónová
Polyetylénglykol 400
Voda na doplnenie injekcie (1 mg/ml pufrovaná na pH 6)
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
do 100 '% (h) Aerosól I mg/ml
Zlúčenina X
10,0
Trioleát sorbitanu
13,5
Trichlórfluórmetán
910,0
Dichlórdifluórmetán
490,0 (i) Aerosól II mg/ml
| Zlúčenina X | 0,2 | |
| Trioleát sorbitanu | 0,27 | |
| Trichlórfluórmetán | 70,0 | |
| Dichlórdifluórmetán | 280,0 | |
| Dichlórtetrafluóretán | 1094,0 | |
| (j) | Aerosól III | mg/ml |
| Zlúčenina X | 2,5 | |
| Trioleát sorbitanu | 3,38 | |
| Trichlórfluórmetán | 67,5 | |
| Dichlórdifluórmetán | 1086,0 | |
| Dichlórtetrafluóretán | 191, 6 | |
| (k) | Aerosól IV | mg/ml |
| Zlúčenina X | 2,5 | |
| Sójový lecitin | 2,7 | |
| Trichlórfluórmetán | 67,5 | |
| Dichlórdifluórmetán | 1086,0 | |
| Dichlórtetrafluóretán | 191, 6 |
177 (1) Masť ml
| Zlúčenina X | 4 0 mg |
| Etanol | 300 μΐ |
| Voda | 300 μΐ |
| l-Dodecylcyklohepten-2-ón | 50 μΐ |
| Propylénglykol | do 1 ml |
Poznámka
Uvedené formulácie sa môžu pripraviť štandardnými technikami používanými vo farmaceutickom odbore. Tablety (a) až. (c) môžu byť entericky potiahnuté štandardnými prostriedkami, napríklad acetát-ftalátom celulózy. Aerosólové formulácie (h) až (k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými aerosólovými dávkovačmi a suspendačné činidlá trioleát sorbitanu a sójový lecitín sa môžu nahradiť alternatívnym suspendačným činidlom, ako je monooleát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I kde m je 0, 1, 2 alebo 3, každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna, sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylovú skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka,179N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až . 6: atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:(ý-X1kde X1 je priama väzba, alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2, a N(R4)C(R4)2, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6J atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo (R1)m je alkyléndioxys'kupina s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, S, SO, S02,N (R5), CO, CH (OR5), CON(R5), N (R5) CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH aC^c, kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo keď vložená skupina je skupina N(R5), R5 môže byť aj alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka,180 a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC^c- v substituente R1 prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HCs substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:Q2-X2kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N(R6) CO, kde R6 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q2 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 pripadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 jeden alebo viacero atómov halogénu alebo alkylových substituentov s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo substituent je vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s181
- 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovéj časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonyľ aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:-X3-Q3 kde X3 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí O, S, SO, SO2, N (R7), CO, CH (OR7), CON(R7), N (R7) CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, C(R7)2O, C(R7)2S a N(R7)C(R7)2, kde R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q3 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až1826 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupína s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N, N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:- X4-R8 kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 a N (R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a R8 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkýlová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného183 vzorca :-X5-Q4 kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z O, N (R10) a CO, kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q4 je arylová skupina, arylalkylová.skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty alebo tioxosubstituenty;R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;n je 0, 1, 2 alebo 3; aR3 je atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 ató184 mami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alebo sa vyberie zo skupiny všeobecného vzorca:-Xs-Ru kde X6 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 a N (R12), kde R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a R11 je halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:Q7-X5kde X7 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí0, S, SO, S02, N (R13), CO, CH (OR13), CON(R13), N (R13) CO, SO2N(R13),185N(R13)SO2, C(R13)2O, C(R13)2S, a N (R13) C (R13) 2, kde R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q5 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sa vyberú zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a akákoľvek heterocyklylová skupina v Q5 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty alebo tioxosubstituenty, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.2. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé R2, n a R3 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktorá môže byť rovnaká alebo rôzna sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkenoylaminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkenoylovej časti, alkinoylaminoskupina s 3 až 6186 atómami uhlíka a N-alkylalkinoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 6 atómami uhlíka v alkinoylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:kde X1 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, N (R4), CON(R4), N (R4) CO a OC(R4)2, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q1 je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami1 uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a kde susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, N (R5) , CON(R5), N (R5)CO, CH=CH a C=Cf kde R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo keď je vložená skupina N(R5), R5 môže byť aj alkanoylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2=CH- alebo HC=C- vo význame substituenta R1 prípadne nesie v zakončení CH2= alebo HCs substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:Q2-X2 kde X2 je priama väzba alebo sa vyberie z CO a N (R6) CO, kde Re je187 atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q2 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,I a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na každej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka a N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:-X3-Q3 kde X3 je priama väzba alebo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí 0, N (R7), CON(R7), N (R7) CO, a C(R7)2O, kde R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q3 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek arylová, heteroarylová alebo heteročyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo prípadne nesie jeden substituent vybraný zo skupiny všeobecného vzorca:188-X4-R8 kde X4 je priama väzba alebo sa vyberie z 0 a N(R9), kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a R8 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo zo skupiny všeobecného vzorca:-Xs-Q4 kde X5 je priama väzba alebo sa vyberie z 0, N (R10) a CO, kde R10 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, a Q4 je heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty.
- 3. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé R2, n a R3 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, m je 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo polohe 7 a vyberie sa zo189 súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, benzyloxyskupina, 2-(pyrol-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)propoxyskupina, >2-(imidazol-1-yl) etoxyskupina, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxyskupina,2- (1,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2-pyridylmetoxyskupina, 3-pyridylmetoxyskupina,
- 4-pyridylmetoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yl) etoxyskupina,3- (tetrahydropyran-4-yl)propoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)-butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,4- morfolinobutoxyskupina, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupina, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4fí·-!, 4-tiazin-4-yl) -propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)-propoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)-propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-ylpropoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina,2-(homopiperazin-l-yl)etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)-propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a C^C, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vy190 braný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, acetoxyskupina, acetamidoskupina, N-metylacetamidoskupina, 2-pyridyloxyskupina, 3-pyridyloxyskupina a 4-pyridyloxyskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 pripadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, N-metylkarbamoylová skupina, N, N-dimetylkarbamoylová skupina, metoxyskupina, metoxymetylová skupina a morfolinometylová skupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí metylová skupina, etylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina,3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina,3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty.1914. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1, n a R3 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, a R2 je vodík.
- 5. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca. I podľa nároku 1 alebo jeho, farmaceutický prijateľná soľ, kde každé m, R1 a R2 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, n je 1 alebo 2 a skupiny R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sa nachádzajú v polohe 5 a/alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 6. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde, každé m, R1 a R2 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1, a n je 0.
- 7. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde:m je 1 alebo 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo polohe 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupina, 2-(1,2, 4-triazol-l-yl)-etoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolino192 etoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 4-morfolinobutoxyskupina, 2- (1, l-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupina,3- (1, l-dioxotetrahydro-4ŕí-l, 4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina,
piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, rid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, rid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina, 2- (pipe- 2-(pipe- 2-(homo- piperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina,2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl)propoxyskupi na, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(homopiperazin-l-yl)-etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 sú prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a OC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina a acetoxyskupina, á kde ktorákoľvek heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, N-metylkarbamoylová skupina a N,N-dimetylkarbamoylová skupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substi193 tuentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí 2-metoxyetylová skupina,3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina,3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina,3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;R2 ; j e vodík;n je 0 alebo 1 a R3, ak je prítomné, nachádza sa v polohe 5 alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, etinylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina;alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou. - 8. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde :m je 2 a každá skupina R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sa nachádza v polohe 6 a/alebo polohe 7 a vyberie sa zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, benzyloxyskupina, 2-(pyrol-l194-yl) etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)propoxyskupina, 2-(imidazol-1-yl)etoxyskupina, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxyskupina,2- (1,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxyskupina, 2-pyridylmetoxyskupina, 3-pyridylmetoxyskupina,4-pyridylmetoxyskupina, 2- (tetrahydropyran-4-yl)etoxyskupina,3- (tetrahydropyran-4-yl)propoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)-butoxyskupina, pyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,4- morfolinobutoxyskupina, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxyskupina, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-tiazin-4-yl)-propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)-propoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)-propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-l-yl)propoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-l-yl) propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina,2-(homopiperazin-l-yl)etoxyskupina alebo 3-(homopiperazin-l-yl)-propoxyskupina, a kde ktorékoľvek susedné atómy uhlíka v ktoromkoľvek alkylénovom reťazci s 2 až 6 atómami uhlíka v substituente R1 šúI prípadne oddelené vložením do reťazca skupiny vybranej z 0, NH, CH=CH a OC, a kde ktorákoľvek zo skupín CH2 alebo CH3 v substituente R1 prípadne nesie na uvedenej skupine CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý tvorí hydroxyskupina, aminoskupina, metoxyskupina, metylsulfonylová skupina, metylaminoskupina, dimetylamínoskupína, dietylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-izopropyl-N-metylaminoskupina, N-izobutyl-N-metylaminoskupina, N-alyl-N-metylaminoskupina,195 acetoxyskupina, acetamidoskupina, N-metylacetamidoskupina, 2-pyridyloxyskupina, 3-pyridyloxyskupina a 4-pyridyloxyskupina, a kde ktorákoľvek fenylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, metylová skupina, etylová' skupina, N-metylkarbamoylová skupina, . N,N-dimetylkarbamoylová skupina, metoxyskupina, metoxymetylová skupina a morfolinometylová skupina, a pyrolidin-2-ylová skupina, piperid-3-ylová skupina, piperid-4-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina alebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituente R1 je prípadne N-substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí metylová skupina, etylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, kyanometylová skupina, 2-aminoetylová skupina, 3-aminopropylová skupina, 2-metylaminoetylová skupina, 3-metylaminopropylová skupina, 2-dimetylaminoetylová skupina, 3-dimetylaminopropylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina,3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina,3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina alebo 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, pričom posledných 8 uvedených substituentov prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a ktoré sú vybrané z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej skupiny a metoxyskupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v substituente na R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;R2 je atóm vodíka;n je 0 alebo 1 a R3, ak je prítomné, nachádza sa v polohe 62,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a trifluórmetylová skupina;196 alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 9. Chinazolinový derivát všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde:m je 2 a prvá skupina R1 sa nachádza v polohe 6 a je vybraná z hydroxyskupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny a propoxyskupiny, a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná z 2-dimetylaminoetoxyskupiny, 3-dimetylaminopropoxyskupiny, 4-dimetylaminobutoxyskupiny, 2-dietylaminoetoxyskupiny, 3-dietylaminopropoxyskupiny, 4-dietylaminobutoxyskupiny, 2-diizopropylaminoetoxyskupiny, 3-diizopropylaminopropoxyskupiny, 4-diizopropylaminobutoxyskupiny, 2-(N-izopropyl-N-metylamino)etoxyskupiny, 3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxyskupiny, 4-(N-izopropyl-N-metylamino) butoxyskupiny, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(pyrolidin-l-yl ) propoxyskupiny , 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupiny, pyrolidin-3-yloxyskupiny, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupiny, pyrolidin-2-ylmetoxyskupiny, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupiny, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupiny, 2-morfolinoetoxyskupiny, 3-morfolinopropoxyskupiny, 4-morfolinobutoxyskupiny, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4/ŕ-l, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupiny, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4#-1,4-tiazin-4-yl)propoxyskupiny, 2-piperidinoetoxyskupiny, 3-piperidinopropoxyskupiny, 4-piperidinobutoxyskupiny, piperid-3-yl oxyskupiny, N-metylpiperid-3-yloxyskupiny, piperid-4-yloxyskupiny, N-metylpiperid-4-yloxyskupiny,N-metylpiperid-3-ylmetoxyskupiny,N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupiny,2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupiny, piny, 3--etoxyskupiny, piperid-3-ylmetoxyskupiny, piperid-4-ylmetoxyskupiny,2- piperid-3-yletoxyskupiny,3- (piperid-3-yl)propoxysku-2-(piperid-4-yl)3-(piperid(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupiny,2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupiny, — 4—yl)propoxyskupiny, 3-(N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupiny,2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(4-metylpiperazin-l--yl)propoxyskupiny, 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butoxyskupiny,2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupiny, 3-(4-kyanometylpipe razin-l-yl)propoxyskupiny, 4-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)butoxy197 skupiny, 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxyskupiny, 2-metylsulfonyletoxyskupiny a 3-metylsulfonylpropoxyskupiny, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu alebo acetoxyskupinu', a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v druhej skupine R1 prípadne nesie 1 alebo 2 oxosubstituenty;R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 5 alebo polohe 6 2,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, etinylovej skupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny;alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 10. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde:m je 2 a prvá skupina R1 je β-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí2- dimetylaminoetoxyskupina, 3-dimetylaminopropoxyskupina, 4-di- metylaminobutoxyskupina, 2-dietylaminoetoxyskupina, 3-dietylaminopropoxyskupina, 4-dietylaminobutoxyskupina, 2-diizopropylaminoetoxyskupina, 3-diiz'opropylaminopropoxy skupina, 4-diizopropylaminobutoxyskupina, 2-(N-izopropyl-N-metylamino)etoxyskupina,3- (N-izopropyl-N-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-izopropyl-N-me- tylamino) butoxyskupina, 2-(N-izobutyl-N-metylamino)etoxyskupina,3-(N-izobutyl-N-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-izobutyl-N-metylamino)butoxyskupina, 2-(N-alyl-N-metylamino)etoxyskupina,3-(N-alyl-N-metylamino)propoxyskupina, 4-(N-alyl-N-metylamino)-butoxyskupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-1-yl)propoxyskupina, 4-(pyrolidin-l-yl)butoxyskupina, pyrolidin198-3-yloxyskupina, N-metylpyrolidin-3-yloxyskupina, pyrolidin-2-ylmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-2-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 4-morfolinobutoxyskupina, 2-(1, l-dioxotetrahydro-4/ί-1, 4-tiazin-4-yl) etoxyskupina, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4ŕí-l, 4-tiazin-4-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 4-piperidinobutoxyskupina, piperid-3-yloxyskupina, N-metylpiperid-3-yloxyskupina, piperid-4-yloxyskupina, N-metylpiperid-4-yloxyskupina, piperid-3-ylmetoxyskupina, N-mety lpipe r id- 3-y lme t oxy skupina, N-kyanometylpiperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina, N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupina, N-kyanometylpiperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperid-3-yl)-etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-3-yl)propoxyskupina, 3-(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupina,2- (piperid-4-yl)etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-y1)propoxyskupina, 3-(N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupina, 2-(homopiperid-l-yl)etoxyskupina, 3-(homopiperid-1-yl)propoxyskupina, 4-(homopiperid-l-yl)butoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl) etoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupina,3- (piperazin-l-yl)propoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(piperazin-l-yl)butoxyskupina, 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 4-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)butoxyskupina, 2-[2-(piperazin-l-yl)-etoxy]etoxyskupina, 2- [2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxyskupina, 2-metylsulfonyletoxyskupina, 3-metylsulfonylpropoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yl)etoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yl)propoxyskupina, 2-(pyrol-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrol-l-yl)-propoxyskupina,2- (2-pyridyloxy)etoxyskupina,3-(2-pyridyloxy)-propoxyskupina,2- (3-pyridyloxy)etoxyskupina,3-(3-pyridyloxy)-propoxyskupina,2- (4-pyridyloxy)etoxyskupina,3-(4-pyridyloxy)-propoxyskupina,2-pyridylmetoxyskupina,3-pyridylmetoxyskupina a 4-pyridylmetoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa199 viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu, a kde ktorákoľvek heteroarylová skupina v druhej skupine R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z atómu chlóru, kyanoskupiny, hydroxyskupiny a metylovej' skupiny, a kde ktorákoľvek heterocyklylová skupina v druhej skupine R1 prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, metylovej skupiny a oxoskupiny;R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 62,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu chlóru a atómu brómu;alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 11. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde:m je 2 a prvá skupina R1 je 6-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)etoxyskupina, 3-(1,1-dioxo2-piperidinoetoxypiperid-3-ylmetoxyskupina, piperid-4-ylmetoxyskupina,2- piperid-3-yletoxyskupina,3- (piperid-3-yl)propoxysku- tetrahydro-4H-l,4-tiazin-4-yl)propoxyskupina, skupina, 3-piperidinopropoxyskupina, N-metylpiperid-3-ylmetoxyskupina, N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupina,2-(N-metylpiperid-3-yl)etoxyskupina, pina, 3-(N-metylpiperid-3-yl)propoxyskupina, 2-(piperid-4-yl)-etoxyskupina, 2-(N-metylpiperid-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperid-4-yl)propoxyskupina,3-(N-metylpiperid-4-yl)propoxyskupina,2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)etoxyskupina,2003-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]etoxyskupina, 2-metylsulfonyletoxyskupina,3-metylsulfonylpropoxyskupina, 2-(4-pyridyloxy)etoxyskupina,3-pyridylmetoxyskupina a 2-kyanopyrid-4-ylmetoxyskupina;R2 je atóm vodíka; a n je 0 alebo n je 1 a skupina R3 sa nachádza v polohe 62,3-metyléndioxyfenylovej skupiny a je vybraná z atómu chlóru a atómu brómu;alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
- 12. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde:m je 2 a prvá skupina R1 je 6-metoxyskupina a druhá skupina R1 sa nachádza v polohe 7 a je vybraná zo súboru, ktorý tvorí3- (N-izopropyl-N-metylamino)propoxyskupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4/í-l, 4-tiazin-4-yl) propoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, N-metylpiperid-4-ylmetoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupina, 3—(4— -kyanometylpiperazin-l-yl)propoxyskupina a 2-[2-(4-metylpiperazin-l-yl) etoxy]etoxyskupina, a kde ktorákoľvek skupina CH2 v druhej skupine R1, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka prípadne nesie na uvedenej CH2 skupine hydroxyskupinu;R2 je vodík; a n je 0;alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 13. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý tvorí:2016-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-Ί-(3-morfolinopropoxy)--chinazolín,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(1,1-dioxotetrahydro-4ŕí-l,.4-tiazin-4-yl) propoxy] chinazolín,I f6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(pyrolidin-l-yl)-propoxy)chinazolín,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]chinazolín,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy]chinazolín,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-piperidinopropoxy)-chinazolín,6- metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(N-metylpiperid-4-yl--metoxy)chinazolín,7- [2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]-6-metoxy-4--(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín,7-[2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-metylamino)propoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín,7-[3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]-6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)chinazolín, a6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-{2-[2-(4-mety1piperazin-l-yl)etoxy]etoxy}chinazolín,4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-[3-(4-kyanometylpiperazin-l-yl) propoxy]-6-metoxychinazolín,4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7--[3-(pyrolidin-l-yl)propoxy]chinazolín,4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(3-piperidino202 propoxy)chinazolin,4-(6-bróm-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoxy]chinazolin,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-[2-(4-pyridyloxy)etoxy]-chinazolin,6-metoxy-4-(2,3-metyléndioxyanilino)-7-(3-pyridylmetoxy)chinazolin,4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-7-(2-kyanopyrid-4-ylmetoxy)-6-metoxychinazolin, a4-(6-chlór-2,3-metyléndioxyanilino)-6-metoxy-7-(N-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolin;alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
- 14. Spôsob prípravy chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, ktorý zahŕňa:(a) reakciu chinazolínu všeobecného vzorca II vzorca III kde L je odštiepiteľná skupina a m a R1 majú akýkoľvek význam definovaný v nároku 1 s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, s anilínom všeobecného203 (III) kde R2, n a R3 majú akékoľvek významy definované v nároku 1 s výnimkou, že ktorákoľvek skupina môže byť, ak je to nevyhnutné, chránená, a následne sa ktorákoľvek prítomná ochranná skupina odstráni zvyčajnými spôsobmi;(b) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R1 je skupina všeobecného vzorca (ý-X1kde Q1 je arylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, a X1 je atóm kyslíka, sa nechá kondenzovať, zvyčajne v prítomnosti dehydratačného činidla, chinazolinový derivát všeobecného vzorca V (V) kde m, R1, R2, n a R3 majú významy uvedené v nároku 1 s výnimkou, že ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chrá204 nená, s vhodným alkoholom, kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné chránená, a následne sa ktorákoľvek ochranná skupina odstráni zvyčajnými spôsobmi;(c) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je aminosubštituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je halogénsubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo vhodným amínom;(d) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je hydroxyskupina, sa uskutoční štiepenie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylmetoxyskupina;(e) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, sa uskutoční štiepenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje chránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu;(f) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa uskutoční alkylácia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje hydroxyskupinu alebo primárnu alebo sekundárnu skupinu, ako je to vhodné;(g) pri príprave zlúčenín všeobecného'vzorca I, kde R1 je aminohydroxydisubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje epoxysubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo s vhodným amínom; alebo (h) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje hydroxyskupinu, sa uskutoční štiepenie zodpovedajúcej zlúčeniny205 všeobecného vzorca I, kde R1 obsahuje chránenú hydroxyskupinu;a keď sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I, táto soľ sa môže získať použitím zvyčajného postupu.
- 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako sa definuje v nároku 1, v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 16. Chinazolínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ako sa definuje v nároku 1, na použitie v spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
- 17. Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ako sa definuje v nároku 1, na prípravu liečiva na použitie ako antiinvazivne činidlo na obmedzenie a/alebo liečbu tuhých nádorov.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00402320 | 2000-08-21 | ||
| EP01401006 | 2001-04-19 | ||
| PCT/GB2001/003649 WO2002016352A1 (en) | 2000-08-21 | 2001-08-15 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2142003A3 true SK2142003A3 (en) | 2003-07-01 |
Family
ID=26073540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK214-2003A SK2142003A3 (en) | 2000-08-21 | 2001-08-15 | Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7115615B2 (sk) |
| EP (1) | EP1313727A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004506732A (sk) |
| KR (2) | KR100821446B1 (sk) |
| CN (1) | CN100347169C (sk) |
| AR (1) | AR033560A1 (sk) |
| AU (2) | AU7860901A (sk) |
| BR (1) | BR0113358A (sk) |
| CA (1) | CA2419301C (sk) |
| CZ (1) | CZ2003486A3 (sk) |
| EE (1) | EE05387B1 (sk) |
| IL (2) | IL154131A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03001332A (sk) |
| MY (1) | MY129809A (sk) |
| NO (1) | NO326515B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523702A (sk) |
| PL (1) | PL202812B1 (sk) |
| RU (1) | RU2267489C2 (sk) |
| SK (1) | SK2142003A3 (sk) |
| TW (1) | TWI280960B (sk) |
| WO (1) | WO2002016352A1 (sk) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| WO2002030924A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| EP1381599B1 (en) * | 2001-04-19 | 2008-09-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US7501516B2 (en) | 2001-07-16 | 2009-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0128109D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| WO2003047582A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
| JP4608215B2 (ja) * | 2002-02-01 | 2011-01-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン化合物 |
| TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| EP1528925B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-04-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP4703183B2 (ja) | 2002-07-15 | 2011-06-15 | シンフォニー エボルーション， インク． | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
| GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7462623B2 (en) * | 2002-11-04 | 2008-12-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors |
| CN100354278C (zh) * | 2002-11-04 | 2007-12-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为src酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| OA13309A (en) | 2002-12-20 | 2007-04-13 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth. |
| US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| GB0307333D0 (en) * | 2003-03-29 | 2003-05-07 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| EP1667991B1 (en) | 2003-09-16 | 2008-05-14 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| PL2210607T3 (pl) | 2003-09-26 | 2012-01-31 | Exelixis Inc | N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka |
| JP5032851B2 (ja) | 2004-02-03 | 2012-09-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| BRPI0511132A (pt) | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| EP1751142A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-02-14 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| CA2564199A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| CA2580913A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
| GB0427697D0 (en) * | 2004-12-17 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CN101243030B (zh) * | 2005-08-17 | 2012-02-01 | 宇部兴产株式会社 | 4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法 |
| EP2044084B1 (en) * | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EP2923703B1 (en) | 2006-12-15 | 2018-09-19 | NantBio, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
| EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| ME01461B (me) | 2008-02-07 | 2014-04-20 | Boehringer Ingelheim Int | Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju. |
| NZ589883A (en) | 2008-05-13 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US20100069340A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
| CA2738809C (en) * | 2008-09-29 | 2015-11-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators |
| EP2387563B2 (en) | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
| AU2010258853B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-07-31 | Nantbio, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
| JP2012529517A (ja) | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| CN102617463A (zh) * | 2012-02-28 | 2012-08-01 | 苏州卡耐博生物技术有限公司 | 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法 |
| US11920164B2 (en) | 2014-07-30 | 2024-03-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Media for culturing naive human pluripotent stem cells |
| PL3781561T3 (pl) | 2018-04-18 | 2024-07-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory enzymów modyfikujących grupę metylową, kompozycje i ich zastosowania |
| CA3100977A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| EP3914698B1 (en) | 2019-01-23 | 2024-12-11 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Culture media for pluripotent stem cells |
| CN116120273A (zh) * | 2023-02-15 | 2023-05-16 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备5-溴苯并[d][1,3]二氧-4-胺的方法 |
| WO2025009910A1 (ko) * | 2023-07-04 | 2025-01-09 | 부산대학교 산학협력단 | 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| ES2108120T3 (es) | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5736534A (en) | 1994-02-23 | 1998-04-07 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
| WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (sk) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ES2161290T3 (es) | 1995-03-30 | 2001-12-01 | Pfizer | Derivados de quinazolina. |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| AU719434B2 (en) | 1996-02-13 | 2000-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
| GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ATE227283T1 (de) | 1996-07-13 | 2002-11-15 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AUPO257096A0 (en) * | 1996-09-25 | 1996-10-17 | Bhp Steel (Jla) Pty Limited | Production of striped coatings on strip |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| EP1082311A1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| ATE292121T1 (de) | 1998-08-21 | 2005-04-15 | Parker Hughes Inst | Chinazolinderivate |
| KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| IL132366A0 (en) * | 1998-10-15 | 2001-03-19 | Cell Pathways Inc | Methods for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| SI1154774T1 (en) * | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| KR20020068261A (ko) | 1999-02-27 | 2002-08-27 | 베링거 잉겔하임 파르마 카게 | 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제효과를 갖는 4-아미노-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체 |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2384291A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| IL148489A0 (en) | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| NZ521421A (en) | 2000-04-07 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| WO2002030924A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| AU2002212436A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| EP1381599B1 (en) | 2001-04-19 | 2008-09-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US7501516B2 (en) | 2001-07-16 | 2009-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
-
2001
- 2001-08-15 EE EEP200300071A patent/EE05387B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 CN CNB018177409A patent/CN100347169C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 CZ CZ2003486A patent/CZ2003486A3/cs unknown
- 2001-08-15 MX MXPA03001332A patent/MXPA03001332A/es active IP Right Grant
- 2001-08-15 IL IL15413101A patent/IL154131A0/xx unknown
- 2001-08-15 KR KR1020037002441A patent/KR100821446B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 US US10/344,678 patent/US7115615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 SK SK214-2003A patent/SK2142003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 PL PL360591A patent/PL202812B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 EP EP01956688A patent/EP1313727A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-15 AU AU7860901A patent/AU7860901A/xx active Pending
- 2001-08-15 RU RU2003107683/04A patent/RU2267489C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 JP JP2002521453A patent/JP2004506732A/ja not_active Ceased
- 2001-08-15 WO PCT/GB2001/003649 patent/WO2002016352A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-15 KR KR1020087005460A patent/KR20080027400A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-15 NZ NZ523702A patent/NZ523702A/en unknown
- 2001-08-15 BR BR0113358-6A patent/BR0113358A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 AU AU2001278609A patent/AU2001278609B2/en not_active Ceased
- 2001-08-15 CA CA002419301A patent/CA2419301C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 MY MYPI20013907A patent/MY129809A/en unknown
- 2001-08-21 AR ARP010103972A patent/AR033560A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 TW TW90122895A patent/TWI280960B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-26 IL IL154131A patent/IL154131A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 NO NO20030795A patent/NO326515B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ523702A (en) | 2004-08-27 |
| CN100347169C (zh) | 2007-11-07 |
| PL360591A1 (en) | 2004-09-06 |
| NO20030795L (no) | 2003-04-04 |
| IL154131A (en) | 2010-04-15 |
| RU2267489C2 (ru) | 2006-01-10 |
| JP2004506732A (ja) | 2004-03-04 |
| NO20030795D0 (no) | 2003-02-20 |
| NO326515B1 (no) | 2008-12-22 |
| AU7860901A (en) | 2002-03-04 |
| WO2002016352A1 (en) | 2002-02-28 |
| IL154131A0 (en) | 2003-07-31 |
| EE200300071A (et) | 2004-12-15 |
| KR20030022416A (ko) | 2003-03-15 |
| MY129809A (en) | 2007-05-31 |
| MXPA03001332A (es) | 2004-07-08 |
| US7115615B2 (en) | 2006-10-03 |
| PL202812B1 (pl) | 2009-07-31 |
| EE05387B1 (et) | 2011-02-15 |
| KR20080027400A (ko) | 2008-03-26 |
| CN1471527A (zh) | 2004-01-28 |
| TWI280960B (en) | 2007-05-11 |
| AR033560A1 (es) | 2003-12-26 |
| EP1313727A1 (en) | 2003-05-28 |
| CA2419301C (en) | 2009-12-08 |
| AU2001278609B2 (en) | 2005-04-14 |
| US20040034046A1 (en) | 2004-02-19 |
| CZ2003486A3 (cs) | 2003-05-14 |
| KR100821446B1 (ko) | 2008-04-10 |
| CA2419301A1 (en) | 2002-02-28 |
| BR0113358A (pt) | 2003-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2419301C (en) | Quinazoline derivatives | |
| CA2407371C (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| US6849625B2 (en) | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity | |
| AU2001278609A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| AU2001260482A1 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| JP4307843B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| JP2004512335A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| WO2002092577A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| JP2004511480A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| RU2276151C2 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения опухолей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |