CN102617463A - 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，两者分子结构式为(I)和(II)所示：其中：R1与R2相同，为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环，所述5～6元不饱和杂环内含有一个或多个N，O或S原子。化合物(I)和(II)的制备分别以4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)和4-羟基-3甲氧基苯甲酸甲酯(II-i)为起始原料经过一些列反应得到。本发明提供的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，为全新的结构化合物，具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性；它们的制备步骤是将成熟的工艺优化组合而成，反应稳定，重现性好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及喹啉衍生物及其制备方法和喹唑啉类衍生物及其制备方法。
背景技术
酪氨酸激酶是一种特异地将蛋白质底物上的某些酪氨酸残基磷酸化，从而调节其功能的酶。酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee(Robinson，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶(receptor protein tyro sine kinases，RPTKs)的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。
配体(如EGF)在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化(dimerization)形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。这类受体主要有EGFR(表皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍生的生长因子受体)，FGFR(纤维细胞生长因子受体)，VEGFR(血管内皮细胞生产因子受体)等(史爱新，傅得兴，中国医学杂志，2008，14，1001-1005)。
以这些受体作为肿瘤治疗靶点，为开发新型的肿瘤药提供了可能，受体酪氨酸激酶抑制剂就是以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号传导，具有抑制肿瘤生产作用的治疗剂(Faivre S，Delbaldo C，J ClinOncol，2006，24，25-35)。
曾妮卡有限公司专利：PCT/GB 97/00344中报道过一系列喹唑啉衍生物或其药用盐，其衍生物的药物组合物用于受体酪氨酸激酶抑制剂性质，治疗增生疾病如癌症方面。上海恒瑞医药有限公司专利：申请号：200910045382.9，中报道了一种新的喹唑啉类化合物以及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐以及代谢产物和代谢前体或前药，用作蛋白激酶抑制剂。三菱制药株式会社专利：WO02/066445报道了一系列喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、光学活性体或消旋体或者非对映异构体混合物，具有优良的酪氨酸特异性的蛋白激酶抑制活性。
由专利EP0520722，EP0566226，WO95/15758，WO95/19169，WO96/09294，WO96/15118等已知，部分在4-位带有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性，从EP0602851和WO95/23141分析，某些在4-位具有杂芳基氨基取代基的喹唑啉衍生物也具有受体酪氨酸激酶抑制活性。专利WO97/17329中记载了具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是：提供一种具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性的喹啉衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：喹啉衍生物，其结构通式(I)如下所示：
其中：R1为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环；所述5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环内含有一个或多个N，O或S原子。
所述喹啉衍生物，其优选结构式如下，但不限于这些结构式：
本发明所要解决的第二个技术问题是：提供一种喹啉衍生物的制备方法。
为解决第二个技术问题，本发明采用的技术方案为：一种喹啉衍生物的制备方法，其制备步骤为：
以4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)为起始原料，经过上保护反应、硝化、还原、环合、氯代、去保护、Mitsunobu反应得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)，化合物(I-viii)与化合物NH2-R1反应得到目标通式化合物(I)。
本发明所要解决的第三个技术问题是：提供一种新的同样具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性的喹唑啉衍生物。
为解决第三个技术问题，本发明所采用的技术方案为：喹唑啉衍生物，其分子结构式(II)如下：
其中：R2为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环；所述5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环内含有一个或多个N，O或S原子。
所述喹唑啉衍生物(II)，其优选结构式如下，但不限于这些结构式：
本发明所要解决的第四个技术问题是：提供一种喹唑啉衍生物的制备方法。
为解决第四个技术问题，本发明所采用的技术方案为：喹唑啉衍生物(II)的制备方法，其制备步骤为：
以4-羟基-3甲氧基苯甲酸甲酯(II-i)为起始原料，经过上保护、硝化、还原、环合、取代、去保护、取代、去酰化、氯化反应得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)喹唑啉(II-x)，化合物(II-x)与化合物NH2-R2反应得到通式化合物(II)。
本发明有益效果：本发明提供的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，为全新的结构化合物，具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性；它们的制备步骤是将成熟的工艺优化组合而成，反应稳定，重现性好。
具体实施例
下面结合实施例对本发明进一步说明。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或液相与质谱连用仪(LCMS，Agilent 1100)确定。1H NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚矾(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)动作为单位给出。
实施例1：
4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)的制备：
1)将4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)(40g，240mmol)，溴苯(31.4ml，260mmol)和碳酸钾(99.6g，360mmol)混合溶液投入DMF中(800mL)，加热至40℃过夜(12-18h)反应。反应液冷却至室温，在冰浴中重结晶，过滤，水洗后真空干燥，得到1-(4-苄氧基-3甲氧苯基)酮(I-ii)(61g，99％)。
2)将中间体1-(4-苄氧基-3甲氧苯基)酮(I-ii)(5.0g，19.5mmol)溶解于75ml二氯甲烷中，反应温度控制在0±2℃，保持此温度，搅拌下滴加硝酸(1.5mL，90Wt.％质量浓度)和浓硫酸(1.8mL，96.2Wt.％质量浓度)混合酸；0℃搅拌反应1h后，滴加硝酸(0.5mL，90Wt.％质量浓度)，反应液搅拌20min；将反应液加入二氯甲烷(25mL)中，倒入水中(60mL)，合并有机相后用饱和碳酸氢钾水溶液(60mL×2)冲洗两次，用硫酸钠干燥后真空干燥；将干燥过的剩余物加入DMF(3mL)和乙醚(70mL)混合液中，搅拌至固体完全析出，过滤后用小量乙醚冲洗，干燥后得到黄色固体1-(4-苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯酮(I-iii)(3.6g，收率61％)；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，CDCl3)，δ(ppm)：7.64(s，1H)，7.42-7.35(m，5H)，6.76(s，1H)，5.21(s，2H)，3.93(s，3H)，2.48(s，3H)。
3)将铁粉(477mmol，27g)投入醋酸铵(500mmol，31g)，1-(4-苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯酮(I-iii)(120mmol，36g)，甲苯(500mL)和水的混合溶液中，回流反应过夜(12-18h)直到反应结束；通过硅藻土过滤后用乙酸乙酯洗涤；有机相用水和饱和氯化钠水溶液冲洗，硫酸钠干燥，得1-(2-氨基4-苄氧基-5-甲氧基)苯酮(I-iv)，收率90％；
1H NMR(Bruker ARX-400核磁仪，CDCl3)，δ(ppm)：7.408-7.298(m，5H)，7.130(s，IH)，6.155(br，2H)，6.104(s，1H)，5.134(s，2H)，3.834(s，3H)，2.507(s，3H)。
4)1-(2-氨基4-苄氧基-5-甲氧基)苯酮(I-iv)(108mmol，29.3g)加入DME(二甲醚)中(700mL)，混合溶液投入甲醇钠(432mmol，23.35g)中；混合物搅拌30min，加入甲酸乙酯(540mmol，44mL)搅拌反应过夜(通常为12-18h，如反应不完全需补加甲醇钠，反应用LC/MS监控)；反应结束后用水(40mL)稀释，用盐酸中和，将沉淀过滤后水洗，真空干燥得到7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇(I-v)(22g，收率72％)。
1H NMR(Bruker ARX-400核磁仪，CDCl3)，δ(ppm)：10.7(br，1H)，7.703(s，1H)，7.493-7.461(t，1H)，7.431-7.413(br d，2H)，7.372-7.333(s，2H)，7.296-7.283(d，1H)，6.839(s，1H)，6.212-6.193(d，1H)，5.212(s，2H)，3.965(s，3H)。
5)三氯氧磷(300mL)加入7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇(I-v)(40g，140mmol)，混合溶液加热回流2h；将反应混合物倒入冰和碳酸钠的混合物中，再加入固体碳酸氢钠将溶液pH调整至8，在室温下搅拌反应12-18h；过滤水洗后干燥得浅棕色固体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(I-vi)(40.2g，95％)；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.61(s，1H)，7.57-7.37(m，8H)，5.32(s，2H)，3.98(s，3H)。
6)将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(I-vi)(6.8g，20mmol)投入TFA(三氟乙酸，80mL)中，加热回流5.5h；旋蒸(水浴加热，普通真空水泵减压)除去挥发性物质，水层中残余物和混合溶液通过饱和碳酸氢钠溶液调整至中性，过滤水洗后，用乙醚冲洗，真空条件下干燥得到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(I-vii)(4.1g，收率98％)。
7)将偶氮二乙酯(1.20mL，76mmol)缓慢滴加至三苯基膦(20g，76mmol)，4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉(I-vii)(10g，47mmol)，3-吗啉-1-丙醇(7.5g，52mmol)，二氯甲烷(500mL)的混合溶液中，溶剂混合物在室温下搅拌4h，柱层析纯化后干燥得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(10.5g，收率66％)；
1HNMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97(quin，2H)。
实施例2：
(3-氯-4氟苯基)-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-氨(I-a)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(33.68g，0.1mol)和3-氯-4-氟苯胺(14.50g，0.1mol)以及DMF(250mL)混匀后加热至回流1h，旋蒸除去多余溶剂；剩余物中加入甲苯减压浓缩，重复三次；剩余物中再加入异丙醇(100mL)，室温搅拌1h，抽滤；滤饼加至3-氯-4-氟苯胺(7.25g，0.05mol)的异丙醇溶液(150mL)中，加热回流3h，TLC(薄层色谱)检测反应完全；降温至室温，减压蒸干，向所得的浅黄色固体中加入水(200mL)，加热至60℃，用饱和氢氧化钠溶液调至pH＝9.5～10.0，冷却后析晶、过滤，滤饼柱层析纯化，得白色固体(38.29g，收率86％)；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.14(d，1H)，6.85-6.84(d，1H)，6.67(s，1H)，6.54-6.53(s，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.58-3.56(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例3：
[6-甲氧基-7-(3-吗啉-1-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-氨(I-b)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(16.84g，0.05mol)溶于150mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-5-氨基嘧啶(5.73g，0.0053mol)及三乙胺11g(0.1mol)，加热至80℃，搅拌4h；冷却至室温，将其缓慢倒入100mL水中，搅拌10min，抽滤，将滤饼加入15mL体积分数为80％的乙醇水溶液中，加热至80℃，搅拌5min，再缓慢滴加5mL水，冷却至室温，抽滤，滤饼干燥后柱层析得白色固体16.58g，收率81％；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.60(d，1H)，8.38(s，2H)，7.55(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，6.67(s，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例4
(2，4-二甲基-嘧啶-5-基)-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-氨(I-c)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(33.61g，0.1mol)与2，4-二甲基-5-氨基嘧啶(13.55g，1.1mol)和异丙醇(300mL)，加入到500mL的反应器中，在N2保护下室温搅拌1h，后加热至回流反应8h，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼活性炭脱色，加入氨水(20mL)，室温搅拌6h，二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，柱层析得到白色固体(33.46g，收率79％)；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.62(d，1H)，8.41(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，6.57(s，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例5
(2-氯甲基-嘧啶-4-基)-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-氨(I-d)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(33.68g，0.1mol)溶于乙醇(150mL)中，滴加溶有2-氯甲基-4-氨基嘧啶(14.36g，0.1mol)的乙醇溶液100mL，搅拌下加热回流反应12h；减压浓缩至干，剩余物中加入水(60mL)，冷却至0℃，加入冰水(60mL)，继续搅拌30min，过滤，滤饼用冰水(50mL)洗涤，柱层析纯化，得白色结晶状固体39.5g，收率89％；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.61(d，1H)，7.96(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，6.87(s，1H)，6.93(d，1H)，4.33(s，2H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例6
5-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基-氨]-尼古丁腈(I-e)的制备：
将3-氰基-5-氨基吡啶(11.91g，0.1mol)溶于50mL甲醇中，慢慢滴加至4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(33.68g，0.1mol)，在N2保护下加入到乙腈(120mL)中，搅拌至全溶，回流下搅拌反应过夜(12-18h)；反应液旋蒸除去乙腈，剩余物中加入水(50mL)，全溶后用乙酸乙酯(150mL×3)三次提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入正己烷(120mL)，搅拌析晶，过滤，滤饼柱层析纯化，得类白色固体33.56g，收率80％；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.93(s，1H)，8.61(d，1H)，8.47(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61(s，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例7
3-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基-氨]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(I-f)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)(33.68g，0.1mol)悬浮于300mL无水乙腈中，加入CDI(N，N′-羰基二咪唑，19.45g)，于35℃反应3h，依次加入3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(17.97g，0.105mol)、三乙胺(110mL，0.1mol)，于60℃反应24h，析出大量橘黄色固体，冷却至10℃，过滤，0～5℃乙腈洗涤，粗品烘干后柱层析纯化后得橘黄色固体42.45g，收率90％；
1H NMR(Bruker AV-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，6.37(s，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，2.25(s，3H)，1.97-1.95(m，2H)。
实施例8
4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)喹唑啉的(II-x)制备：
a)将4-羟基-3甲氧基苯甲酸甲酯(II-i)(7.29g，40mmol)溶于DMF(25mL)、碳酸钾(8.29g，60mmol)、苄基溴(5.26mL，44mmol)的混合溶液中；混合物加热到100℃，搅拌反应3h；冷却至室温，加水，该产品用乙酸乙酯萃取至TLC检测产物消失，合并有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤；经无水硫酸钠干燥，脱除溶剂得4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(II-ii)，无需进一步纯化直接投入下一步反应。
b)硝酸(45mL，0.963mol)和醋酸(45mL)的混合物被放置在冰浴中，搅拌下滴加步骤a)所得4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(II-ii)溶于200mL醋酸(10.3g，50mmol)形成的溶液；反应混合物在-10℃搅拌20min，混合物中加入冰水(250mL)，并通过添加氢氧化钠水溶液(质量浓度40Wt.％)调节pH至沉淀不再增加，过滤，用清水洗净，干燥得灰色固体4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(II-iii)(30g，98％)；LCMS(Agilent 1100)：318[M+1]+。
c)4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(II-iii)(4g，12.6mmol)投入配有搅拌器，温度计，回流冷凝器，氢气发生装置的20mL反应器中，加入铂硫化碳粉(0.2g)，二甲醚(20mL)，上述混合物在氢气气氛中常温搅拌下反应7h；反应完成后，将反应混合物放置10天，过滤，反应混合物减压蒸馏得到浅棕色固体2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(II-iv)(3.17g，87％)；
1H NMR(Bruker ARX-400核磁仪，CDCl3)，δ(ppm)：7.31-7.41(m，6H)，6.15(s，1H)，5.37(brs，2H)，5.09(s，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。
d)将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(II-iv)(5.09g，17.7mmol)与甲酰胺甲酯在190℃反应5h，反应结束后将混合物冷却，倒入水中加入氯化钠进行冲洗；将沉淀物过滤，水洗，减压干燥得到棕褐色棕色固体7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II-v)(4g，80％)；
1H NMR(Bruker ARX-400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：12.10(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.23(s，1H)，5.26(s，2H)，3.88(s，3H)；
e)氢化钠(1.44g，60Wt.％，36mmol)在20min内分批加入7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II-v)(8.46g，30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，混合物搅拌1.5h；氯特戊酸(5.65g，37.5mmol)滴入混合物在室温下搅拌2h；用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，加入冰水(400mL)和2mol/L的盐酸水溶液(4mL)中；分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗净，干燥(硫酸镁)后蒸干；固体用乙醚和石油醚混合磨碎，过滤，收集固体并在真空条件下干燥得7-苄氧基-6-甲氧基-3-三甲基乙酰-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II-vi)(10g，收率84％)；
1H NMR(Bruker AV400，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.34(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(d，2H)，7.47(t，2H)，7.35(m，1H)，7.27(s，1H)，5.9(s，2H)，5.3(s，2H)，3.89(s，3H)，1.11(s，9H)。
f)将7-苄氧基-6-甲氧基-3-三甲基乙酰-3，4-二氢-喹唑啉(II-vi)(7g，17.7mmol)投入乙酸乙酯(250mL)、DMF(50mL)、甲醇(50mL)、醋酸(0.7mL)的混合液中，加入10Wt.％钯炭催化剂(700mg)，常压在氢气气氛下搅拌反应40min；滤除催化剂、减压蒸馏去除溶剂，乙醚冲洗，残留物收集，过滤，真空干燥，得到7-羟基-6-甲氧基-3-三甲基乙酰-3，4-二氢-喹唑啉(II-vii)(4.36g，收率80％)；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.5(s，1H)，7.48(s，1H)，7.0(s，1H)，5.89(s，2H)，3.89(s，3H)，1.11(s，9H)。
g)将7-羟基-6-甲氧基-3-三甲基乙酰-3，4-二氢-喹唑啉(II-vii)(2g，6.5mmol)溶解于DMF(16mL)中，投入碳酸钾(1.26g，9.1mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶(1.26g，7.8mmol)；在氩气保护下90℃搅拌反应1.5h，过滤出多余碳酸钾，减压蒸馏旋干DMF，得油状物在真空条件下过夜(12-18h)，得2.8g产品：6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)-3-三甲基乙酰-3，4-二氢-喹唑啉(II-viii)；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.40(s1，H)，7.50(s，1H)，7.15(s，1H)，5.95(s，2H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.50(m，4H)，1.40(m，2H)，1.10(s，9H)；
h)将6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)-3-三甲基乙酰-3，4-二氢-喹唑啉(II-viii)(2.35g，5.45mmol)投入甲醇(50mL)中，室温下搅拌过夜(12-18h)反应；挥发物在真空状态下去除，残渣用乙醚磨碎，过滤，用乙醚醚/二氯甲烷(体积比为1/1)进行柱层析纯化，真空干燥得到6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)-3，4-二氢-喹唑啉(II-ix)(1.65g，收率95％)；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.9(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，4.15(t，2H)，3.9(s，3H)，2.4(t，2H)，2.35(br s，4H)，1.85-1.95(m，2H)，1.4-1.55(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)。
i)将6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)-3，4-二氢-喹唑啉(II-ix)(1.5g，4.7mmol)加入混有DMF(1.5mL)的亚硫酰氯(15mL)中，加热回流3h；冷却后，挥发物在真空状态下去除；甲苯萃取，然后用6倍原料当量的20Wt.％氢氧化钠水溶液调节pH＝10，分去水层合并有机层，用饱和氯化钠水溶液冲洗，硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂；残留物通过柱层析纯化，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)喹唑啉(II-x)(1.21g，收率76％)；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.9(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，4.29(t，2H)，4.0(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，1.9-2.05(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.35-1.45(m，2H)。
实施例9
(3-氯-4氟苯基)-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基]-氨(II-a)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-丙氧基)喹唑啉(II-x)(33.78g，0.1mol)和3-氯-4-氟苯胺(15.23g，0.105mol)投入二氯甲烷(300mL)溶液，冰水浴冷却控制温度5℃，回流反应12h，减压浓缩至干；加入氢氧化钠(4.5g)的水(30mL)溶液，回流搅拌，冷却，过滤，滤饼用水洗涤、柱层析纯化，得白色晶体36.65g，收率82％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.93(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，7.10(d，1H)，6.93(s，1H)，6.71(d，1H)，6.60(s，1H)，4.29(t，2H)，4.01(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，2.06-1.95(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)。
实施例10
[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基)-氨(II-b)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-丙氧基)喹唑啉(II-x)(33.78g，0.1mol)溶于DMF中，加入2-甲基-5-氨基嘧啶(11.46g，0.105mol)及三乙胺11g(0.1mol)，加热至80℃，搅拌4h；冷却至室温，将其缓慢倒入100mL水中，搅拌10min，抽滤，固体柱层析，得到32g产品，收率78％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.92(s，1H)，8.42(s，2H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，6.77(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，2.49(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，2.05-1.95(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)。
实施例11
(2，4-二甲基-哌啶-5-基)-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基]-氨(II-c)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-丙氧基)喹唑啉(II-x)(33.78g，0.1mol)与2，4-二甲基-5-氨基嘧啶(13.55g，1.1mol)加入250mL1，2-二氯乙烷中，加入异丙醇回流反应19h，过滤，滤饼用1，2-二氯乙烷洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得无色透明液体，固化柱层析后，得白色晶体36.08％，收率85％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.91(s，1H)，8.44(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，6.87(s，1H)，4.29(t，2H)，4.01(s，3H)，2.45(t，2H)，2.43(s，3H)，2.40(br s，4H)，2.33(s，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.61-1.53(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)。
实施例12
(2-氯甲基-嘧啶-4-基)-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基]-氨(II-d)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-丙氧基)喹唑啉(II-x)(33.78g，0.1mol)溶于异丙醇(260mL)中，滴加2-氯甲基-4-氨基嘧啶(14.36g，0.1mol)，搅拌下加热回流反应12h；减压浓缩至干，剩余物中加入水(60mL)，冷却至0℃，加入冰水(60mL)，继续搅拌30min，过滤，滤饼用冰水(50mL)洗涤，室温减压干燥，柱层析后得白色结晶状固体39.6g，收率88％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.92(s，1H)，7.95(d，1H)，6.63(d，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，6.44(s，1H)，4.31(d，2H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，1.9-2.05(m，2H)，1.65-1.56(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。
实施例13
5-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基-氨]-尼古丁腈(II-e)的制备：
将3-氰基-5-氨基吡啶溶(11.91g，0.1mol)于甲醇中，慢慢滴加至4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-丙氧基)喹唑啉(II-x)(33.78g，0.1mol)，回流下搅拌反应过夜(12-18h)；反应液减压蒸除乙腈，剩余物中加入水(50mL)，全溶后用乙酸乙酯(100mL×3)三次提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入正己烷(120mL)，搅拌析晶，过滤，滤饼减压干燥，柱层析后得类白色固体31.54g，收率75％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.93(s，1H)，8.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，6.25(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，1.9-2.05(m，2H)，1.65-1.56(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。
实施例14
3-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4a，8a-二氢-喹唑啉-4-基-氨]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(II-f)的制备：
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(II-x)(33.78g，0.1mol)和3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(17.97g，0.105mol)溶于无水DMF，升温至回流反应2h；TCL分析确定反应终点，反应完毕，慢慢冷却到室温，反应液倒入水中，用250mL乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和氯化钠水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得油状液体，柱层析，真空干燥得白色固体43g，收率91％；
1H NMR(Bruker AV400核磁仪，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.92(s，1H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，6.59(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，2.45(t，2H)，2.4(br s，4H)，1.9-2.05(m，2H)，1.65-1.56(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。
Claims (6)
1.喹啉衍生物，其分子结构式(I)如下：
其中：R1为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环；所述5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环内含有一个或多个N，O或S原子。
2.根据权利要求1所述喹啉衍生物，优选结构为：
3.权利要求1或2所述喹啉衍生物的制备方法，其制备步骤为：
以4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)为起始原料，经上保护反应、硝化、还原、环合、氯代、去保护、Mitsunobu反应得4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉(I-viii)，化合物(I-viii)与化合物NH2-R1反应得到目标通式化合物(I)。
4.喹唑啉衍生物，其分子结构式(II)如下：
其中：R2为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环；所述5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环内含有一个或多个N，O或S原子。
5.根据权利要求4所述喹唑啉衍生物，其优选结构式为：
6.权利要求4或5所述喹唑啉衍生物的制备方法，其制备步骤为：
以4-羟基-3甲氧基苯甲酸甲酯(II-i)为起始原料，经上保护反应、硝化、还原、环合、取代、去保护、取代、去酰化、氯化反应得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶丙氧基)喹唑啉(II-x)，化合物(II-x)与化合物NH2-R2反应得到通式化合物(II)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |