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CN104447515B - 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法 - Google Patents

制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法 Download PDF

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CN104447515B CN201410625539.6A CN201410625539A CN104447515B CN 104447515 B CN104447515 B CN 104447515B CN 201410625539 A CN201410625539 A CN 201410625539A CN 104447515 B CN104447515 B CN 104447515B
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Abstract

本发明涉及用于制备色瑞替尼的中间体式(1)所示化合物1和式(2)所示的化合物2，或者化合物2的化学上可接受的盐。其中，R为饱和或不饱和芳环亚甲基、芳杂环亚甲基的苄位形式基团；X为卤素。本发明还涉及一种经过新中间体化合物1和化合物2制备化合物4的方法，其中，由化合物1到化合物2的还原步骤采用硼氢化物或者其组合物以及醇类溶剂；通过催化氢化或者转移氢化方法还原化合物2，生成化合物4。本发明提供的经过化合物1和2制备化合物4的路线，将化学还原步骤与催化氢化相结合，避免了使用昂贵的二氧化铂，有效地降低了合成色瑞替尼的中间体4的成本。

Description

制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备肺癌治疗药物色瑞替尼(ceritinib，LDK378)的新的中间体及其制备方法。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，而且由于环境等各种因素影响，其发病率正在以每年超过3％的速度增加。而在已经确诊的肺癌患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼对ALK+NSCLC患者具有快速，持续并且高活性的抗肿瘤作用。
在目前已公开的文献[J.Med.Chem.2013,56,5675-5690]中，色瑞替尼制备方法如下：
其中，关键中间体4的合成是一个非常重要的合成步骤。根据专利文献WO2008073687A2记载，在合成中间体4的过程中需要采用40％(重量比)的昂贵的二氧化铂进行催化，加氢36小时，收率仅为60％。其中二氧化铂催化剂的成本占据了制备色瑞替尼的原料成本的大约一半以上，导致最终的产品成本非常昂贵，不利于满足广大人民群众的用药需求。因此，寻找成本更低、成品纯度更高的合成路线制备关键中间体4，以便替代现有的色瑞替尼合成路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的用于制备色瑞替尼的中间体及其制备方法，利用此中间体合成色瑞替尼的工艺路线简单，原料成本低廉，适合工业化生产，提高产物纯度，降低产品成本。
已知二氧化铂催化剂的成本是钯碳催化剂成本的30-40倍，但是一般的钯碳催化剂不能将上述化合物中的吡啶还原。本发明人经过大量的尝试后发现，将化合物3制备成季铵盐化合物1之后，吡啶环的季铵盐可以被硼氢化钠、硼氢化钾等还原。通过将吡啶转化成季铵盐形式可以降低还原吡啶芳环的条件。化合物1可以通过硼氢化钠、硼氢化钾还原为化合物2。本发明人发现，硼氢化物(比如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌)可将化合物1的吡啶环还原至化合物2。化合物2中的双键和苄基可以通过常规的钯碳还原为哌啶化合物4。其中化合物4是制备色瑞替尼关键中间体。本发明将化学还原步骤与钯碳催化氢化相结合，有效地降低了合成色瑞替尼的中间体4的成本，解决了关键中间体4的制备成本高的问题。具体合成路线如下所示：
其中，所述季铵盐化合物1为含有芳环或者芳杂环的苄位形式基团的季铵盐；优选地，所述季铵盐为苄基季铵盐，可以由相应的卤化苄(苄位卤化物)与化合物3反应制得。在本发明中，R包括取代或未取代的芳环亚甲基、芳杂环亚甲基的苄位形式基团，其中，所述芳环为C6-C10芳环，所述芳杂环为至少含有选自N、S或O中的一个杂原子的5至8元芳杂环，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C4烷基羰基中的一种或多种；优选地，R为未取代的苄基(或者叫苯甲基)或者苯环上带有取代基的苄基，未取代的二苯甲基或者苯环上带有取代基的二苯甲基，或者未取代的萘甲基或者萘环上带有取代基的萘甲基；X为卤素。化合物2可以与HA进一步制成如下式所示的化学上可接受的盐(简称2盐)：
其中，所述HA为化学上可接受的有机酸或者无机酸。所述其化学上可接受的盐为化学上可接受的有机酸盐或无机酸盐，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐；有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐。
其中，化合物3的制备，可以参考文献方法(CN101616895A)制备。
化合物1的制备，采用化合物3与相应的苄位卤化物反应生成相应的季铵盐。其中，所述苄位卤化物为取代或未取代的芳环或芳杂环的苄位卤化物，其中，所述芳环为C6-C10芳环，所述芳杂环为至少含有选自N、S或O中的一个杂原子的5至8元芳杂环，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C4烷基羰基中的一种或多种；优选地，所述苄位卤化物为氯苄、溴苄、间氟氯苄、碘苄、2-氯甲基萘、2-溴甲基萘、1-氯甲基萘或1-溴甲基萘。
本发明人发现化合物1可以被硼氢化物(如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌)或者其组合物还原，生成相应的3-烯哌啶(即化合物2)，化合物2中的各种苄基保护基为在后续步骤可以通过催化氢化脱除的各种苄基。其中，化合物2如果进一步被还原可以得到相应的N-保护哌啶化合物5，如下反应式所示。化合物1采用本发明的硼氢化物还原条件，得到的是基本纯的化合物2，可能含有一定比例的化合物5。化合物2和化合物5都可以被接下来的催化氢化反应脱除苄基保护基，生成用于制备色瑞替尼的重要中间体化合物4。如下所示。
所述将化合物1转化为化合物的还原反应所用的反应条件为硼氢化物和醇类溶剂。优选地，所述硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌或者其组合物；所述醇类溶剂为常规的C1～C6的低碳链醇，或者其组合物，比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇等。反应温度为-20℃至60℃。
化合物2的脱苄基的方法，可以采用催化氢化，或者转移氢化等方法，催化剂可以是钯碳、钌碳等。当然贵重的铑碳和铂碳，也有一样的功能。氢源可以是氢气，也可以采用转移氢化，比如甲酸胺、甲酸等。本发明所述化合物1和2可用于制备重要中间体化合物4。化合物4，或者化合物4的盐酸盐，或者化合物4的N-BOC保护的中间体，都可用于与嘧啶中间体
化合物偶联，得到色瑞替尼(Ceritinib,或者LDK-378)。总体反应式如下所示:
本发明提供的经过新中间体1和2的制备化合物4的路线，避免了使用昂贵的二氧化铂，大幅降低了关键中间体4的生产成本，可以使制备色瑞替尼的物料成本大幅降低，从而为大幅降低最终产品色瑞替尼成本提供了一种新的方法。另外，该路线得到的化合物4纯度高，最终原料药所有单一杂质不高于0.1％，最终可以制备出高纯度的色瑞替尼。
具体实施方式
下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明。
实施例1. 2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯的制备
将135ml浓硫酸投入反应瓶，搅拌下冰浴冷却，滴加43.4g发烟硝酸。滴完后继续搅拌30min，形成混酸。同时在另一个三口瓶中投入315ml浓硫酸(3.5V)和90.0g2-氯-4-氟-甲苯。冰盐浴冷却下，将上述硝酸和硫酸组成的混酸加至2-氯-4-氟-甲苯的硫酸液中，继续反应1～2小时。搅拌下将反应液缓慢加入碎冰中淬灭，乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯，用水洗涤两次，饱和盐水洗涤一次。有机相浓缩至干，得油状物2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯。
1H NMR(CDCl3):δ7.95(d,3.8,1H),7.51(d,4.2,1H),2.45(s,3H)。
实施例2. 2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯的制备
将2-氯-4-氟-5-硝基-甲苯用1200ml异丙醇溶解并加入2L三口瓶。加入429g无水碳酸钾粉末。搅拌下升温至回流。保持回流下反应～40小时。浓缩除去大部分异丙醇。加入2L水，用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，水洗。浓缩乙酸乙酯，得棕色2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯。
1H NMR(CDCl3):δ7.71(s,1H),7.07(s,1H),4.61(m,1H),2.34(s,3H),1.40(d,3.2,6H)。
实施例3. 4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶的制备
将2-氯-4-异丙氧基-5-硝基-甲苯78g、4-吡啶硼酸42g、碳酸钾97g、二氧六环780mL、纯化水390mL、醋酸钯7.67g、三苯基膦35.85g加入2L三颈瓶中。氮气保护，搅拌回流反应24小时。浓缩除去大部分二氧六环。加入1.5L水，乙酸乙酯萃取两次。合并合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤两次，有机相浓缩至干，得褐色固体4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶，即化合物3。
1H NMR(CDCl3):δ8.72(m,2H),7.71(s,1H),7.31(m,2H),6.89(s,1H),4.63(m,1H),2.21(s,3H),1.38(d,3.0,6H)。
实施例4. 4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓的制备
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶(33g)、溴苄(31.08g)、四氢呋喃(330mL)加入到1000mL反应瓶中。搅拌，加热回流反应过夜。冷却至常温。缓慢加入庚烷330mL。继续搅拌1小时，过滤。滤饼烘干，得4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓。纯度99％。
MS(ESI+):363.2(M)+。1H NMR(DMSO-d6):δ9.40(d,3.4,2H),8.33(d,3.4,2H),7.89(s,1H),7.65-7.68(m,2H),7.45-7.51(m,3H),7.43(s,1H),5.96(s,2H),4.84-4.88(m,1H),2.25(s,3H),1.27(d,3.0.6H)。
实施例5. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺的制备
将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-苄基-溴化吡啶鎓(17.8g)和甲醇(535mL)加入到1000mL反应瓶中。搅拌，冷却。分批加入NaBH4(15.13g)。缓慢加入3N的盐酸9mL。确认无NaBH4残留。蒸除溶剂。加水190mL，搅拌。加入乙酸乙酯(190mL)。分液，收集有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取(190mL×2)。合并有机相，用水和饱和食盐水各洗涤一次(190mL)。有机相蒸干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺。
MS(ESI+):337.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3):δ7.26-7.44(m,5H),6.59(s,1H),6.53(s,1H),5.50(m,1H),4.44(m,1H),3.72(s,2H),3.19-3.24(m,2H),2.72-2.80(m,2H),2.41-2.44(m,2H),2.16(m,3H),1.33(d,3.0,6H)。
实施例6. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺盐酸盐的制备
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺(12.5g)溶于125mL异丙醇中，冷却，滴加氯化氢异丙醇溶液至pH＝1。过滤，收集滤饼，真空干燥得2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺盐酸盐。纯度99％。
MS(ES+):337.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6):δ7.71-7.74(m,2H),7.45-7.47(m,3H),7.22(s,1H),6.90(s,1H),5.56(s,2H),4.65-4.68(m,1H),4.36-4.46(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.51-3.54(m,1H),3.20-3.22(m,1H),2.85-2.89(m,1H),2.20(s,1H),1.28(d,2.86H)。
实施例7. 2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-苯基胺(11.9g)，甲醇(119mL)加入到氢化釜中。氮气保护置换。加热至90度，加压至1.0MPa。反应8小时。冷却至常温，过滤除去催化剂。滤液蒸除溶剂，加入异丙醇119g。冰浴冷却下滴加盐酸异丙醇溶液，调节pH至酸性。过滤，滤饼用异丙醇(12mL)洗涤。烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐。纯度99％。
MS(ESI+):249.3(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6):δ7.18(s,1H),6.92(s,1H),4.62-4.65(m,1H),3.29(d,4.8,2H),2.97-3.03(m,3H),2.22(s,1H),1.97-2.00(m,2H),1.76(d,5.2,2H),1.29(d,2.4,6H)。
实施例8. 5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐的制备
将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(17.00g)和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(市售)(18.32g)加入500mL三口瓶中，加入异丙醇170mL。搅拌加热回流反应过夜。冷却至室温后过滤、洗涤，收集滤饼。滤饼干燥得5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐。纯度99％。
MS(ESI+):558.1(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6):δ10.15(s,1H),9.18-9.38(m,3H),8.54(s,1H),8.06-8.08(m,1H),7.92-7.94(d,3.2,1H)7.73-7.77(t,3.8,1H),7.54-7.58(t,4.0,1H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),4.51-4.57(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.30-3.32(d,5.8,2H),2.93-3.03(m,3H),1.89-1.99(m,5H),1.73-1.77(d,6.4,2H),1.24-1.26(d,3.2,6H),1.10-1.111(d,3.2,6H)。
实施例9. 5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺(LDK-378)的制备
将5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二盐酸盐(6.31g)加入50mL三口瓶中。加入19g丙酮水溶液(3:1，v/v)。搅拌加热至55度，滴加10g约10％的NaOH水溶液。滴加完毕后冷却至室温，以42g纯化水稀释，继续搅拌1小时。过滤，收集滤饼。滤饼真空干燥，得5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺。纯度不低于99％，单一杂质不高于0.1％。
MS(ESI+):558.1(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6):δ8.44(d,3.4,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.49(s,1H),7.30-7.33(m,1H),6.80(s,1H),4.49-4.54(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.02(d,4.8,2H),2.57-2.72(m,3H),2.10(m,3H),1.47-1.60(m,4H),1.21(d,2.4,6H),1.14(d,2.6,6H)。

Claims (12)

1.式(1)所示的用于制备色瑞替尼的中间体化合物：
其中，R为取代或未取代的芳环亚甲基、芳杂环亚甲基，其中，所述芳环为C6-C10芳环，所述芳杂环为含有选自N、S或O中的至少一个杂原子的5至8元芳杂环，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C4烷基羰基中的一种或多种；X为卤素。
2.式(2)所示的用于制备色瑞替尼的中间体化合物及其化学上可接受的盐：
其中，R为取代或未取代的芳环亚甲基、芳杂环亚甲基；其中，所述芳环为C6-C10芳环，所述芳杂环为含有选自N、S或O中的至少一个杂原子的5至8元芳杂环，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C4烷基羰基中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的由式(1)或式(2)所示的用于制备色瑞替尼的中间体化合物，其中，R为未取代的苯甲基或者苯环上带有取代基的苯甲基、或者未取代的萘甲基或者萘环上带有取代基的萘甲基；其中，取代基的定义与权利要求1或2相同。
4.式(1)所示的用于制备色瑞替尼的中间体化合物：
其中，R为未取代的二苯甲基或者苯环上带有取代基的二苯甲基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1‐C6烷基、C3‐C6环烷基、C2‐C6链烯基、C2‐C6链炔基、C1‐C6烷基羰基、C1‐C6烷基胺基、C1‐C4烷基羰基中的一种或多种；X为卤素。
5.式(2)所示的用于制备色瑞替尼的中间体化合物及其化学上可接受的盐：
其中，R为未取代的二苯甲基或者苯环上带有取代基的二苯甲基，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1‐C6烷基、C3‐C6环烷基、C2‐C6链烯基、C2‐C6链炔基、C1‐C6烷基羰基、C1‐C6烷基胺基、C1‐C4烷基羰基中的一种或多种。
6.根据权利要求2或5所述的化合物及其化学上可接受的盐，其中，所述其化学上可接受的盐为化学上可接受的有机酸盐或无机酸盐，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐；有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐。
7.一种以下反应路径所示的由化合物3制备化合物4的方法：
其中，R和X的定义与权利要求1所述相同；
由化合物3制备化合物1的步骤，是采用化合物3与相应的苄位卤化物反应生成相应的季铵盐化合物1；其中，所述苄位卤化物为取代或未取代的芳环或芳杂环的苄位卤化物，其中，所述芳环为C6-C10芳环，所述芳杂环为含有选自N、S或O中的至少一个杂原子的5至8元芳杂环，所述取代基为羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C4烷基羰基中的一种或多种；
由化合物1到化合物2的还原步骤，是采用硼氢化物或者其组合物作为催化剂，以及醇类溶剂进行吡啶嗡盐的还原；
由化合物2通过采用催化氢化或者转移氢化方法脱除苄基保护基，生成用于制备色瑞替尼的中间体化合物4；其中，所用的催化剂是钯碳、钌碳、铑碳或铂碳，所用的氢源为氢气或者采用甲酸胺、甲酸转移氢化，
其中，所述催化氢化方法的反应温度为90℃，反应压力为1MPa。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，由化合物3制备化合物1的步骤中，所述苄位卤化物为氯苄、溴苄、间氟氯苄、碘苄、2-氯甲基萘、2-溴甲基萘、1-氯甲基萘或1-溴甲基萘。
9.根据权 利 要求7所述的方法，其中，由化合物1到化合物2的还原步骤中，所述硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或硼氢化锌；反应温度为-20℃至60℃。
10.根据权利 要求7所述的方法，其中，醇类溶剂为C1～C6的醇，或者其组合物。
11.根据权利 要求10所述的方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇或己醇，或者其组合物。
12.根据权利要求1或2所述的化合物在制备色瑞替尼中的应用。
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