[go: up one dir, main page]

SK13912003A3 - 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch - Google Patents

4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch Download PDF

Info

Publication number
SK13912003A3
SK13912003A3 SK1391-2003A SK13912003A SK13912003A3 SK 13912003 A3 SK13912003 A3 SK 13912003A3 SK 13912003 A SK13912003 A SK 13912003A SK 13912003 A3 SK13912003 A3 SK 13912003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
amino
piperidin
benzamide
compound
Prior art date
Application number
SK1391-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK13912003A3 publication Critical patent/SK13912003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, postupu na ich prípravu, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny. Tieto nové zlúčeniny sú užitočné v terapii a najmä pri liečbe bolesti, anxiety a funkčných gastrointestinálnych porúch.
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný ako receptor s úlohou v mnohých telesných funkciách, napríklad systému obehu a bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertoniká. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor δ majú imunomodulačné aktivity.
Identifikácia aspoň troch rôznych populácií receptorov opiátov (μ, δ a κ) je teraz dobre etablovaná a všetky tri sú evidentné v centrálnych a periférnych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri aktivácii jedného alebo viacerých z týchto receptorov sa pozorovala analgézia na rôznych zvieracích modeloch.
S niekoľko málo výnimkami sú momentálne dostupné selektívne opiátové δ ligandy svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Jeden príklad nepeptidického δ-agonistu je SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), s. 359-366 (1995)). Existuje však stále potreba selektívnych δ-agonistov majúcich nielen zlepšenú selektivitu, ale aj zlepšený profil vedľajších účinkov.
Problémom, ktorý bol základom predloženého vynálezu, bolo teda nájdenie nových analgetík so zlepšenými analgetickými účinkami, ale aj so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti aktuálnym μ agonistom, ako aj majúcich zlepšenú systémovú účinnosť.
Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnohé nevýhody vtom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, keď sa podajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že výhodné ô agonistické zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky vykazujú pri systémovom podaní signifikantne konvulzívne účinky.
Objavili sme isté zlúčeniny, ktoré vykazujú prekvapujúco zlepšené vlastnosti, medzi inými zlepšenú potenciu proti δ-agonistom, in vivo potenciu, farmakokinetickú biologickú dostupnosť, in vitro stabilitu a/alebo nižšiu toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcom I
NH.
R1
C) kde
R1 je vybrané z nasledujúcich:
(i) fenyl;
(ii) pyridinyl
N (iii) tienyl
(iv) furanyl (v) imidazolyl (vi) triazolyl
H
N
(vii) pyrolyl (viii) tiazolyl (ix) pyridyl-N-oxid
O
I
M
kde každý fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený Ci-C6 alkyi, NO2, CF3, CrC6 alkoxy, chlór, fluór, bróm, a jód. Substitúcie na fenyle a na heteroaromatickom kruhu môžu prebehnúť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch;
Keď je fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 substituovaný, výhodné substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: CF3, metyl, jód, bróm, fluór a chlór.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 má vyššie uvedený význam a každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl, pyridinyl, tienyl alebo furanyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl alebo pyridinyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je tienyl alebo furanyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj soli a enantioméry zlúčenín vzorca I vrátane solí enantiomérov.
Krok reakcie b v schéme 1 (pozrite ďalej) sa uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca II
kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl; s 3brómbenzonitrilom, použitím paládiového katalyzátora, napr. tris(dibenzylidénacetón) dipaládia(O) (Pd2(dba)3), za prítomnosti bázy, napr. ŕerc-BuONa a fosfínového ligandu, napríklad bis-difenylfosfanyl-dimetyl-9H-xanténu (xantfos), za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III,
(III) z ktorých sa potom odstránia chrániace skupiny, za štandardných podmienok sa bázický hydrolyzujú a alkylujú pomocou buď:
i) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CH2-X, kde R1 má vyššie uvedený význam a X je halogén, s výhodou bróm alebo chlór, a vhodnej bázy, alebo ii) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CHO, kde R1 má vyššie uvedený význam, a vhodného redukovadla, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Medzi bázy vhodné na použitie v štandardnom vyššie uvedenom alkylačnom kroku i) patria okrem iných trietylamín a uhličitan draselný.
Medzi redukovadlá vhodné na použitie v štandardnom kroku redukcie ii) patria okrem iných kyanobórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný.
Krok reakcie b sa alternatívne uskutočňuje ako v schéme 2 (pozrite ďalej) sa uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca IV
CN
PG (IV) kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl; s N,N-dietyl-4-brómbenzamidom, použitím paládiového katalyzátora, napr. (Pd2(dba)3), za prítomnosti bázy, napr. ŕerc-BuONa a fosfínového ligandu, napríklad xantfosu, za vzniku vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca III.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri terapii, najmä na liečbu rôznych stavov bolesti, napríklad chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, akútnej bolesti, rakovinovej bolesti, bolesti spôsobenej reumatoidnou artritídou, migrénou, viscerálnou bolesťou atď. Tento zoznam by sa však nemal vykladať ako vyčerpávajúci.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitné choroby, ako je artritída, na kožné štepy, orgánové transplantáty a podobné chirurgické potreby, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírusové prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri chorobných stavoch, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkcia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo označených verzií zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích aplikáciách, napríklad v pozitrónovej emisnej tomografii (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu hnačky, depresie, anxiety a so stresom súvisiacich porúch, ako sú poruchy poúrazového stresu, panická porucha, generalizovaná anxietná porucha, sociálna fóbia a obsedantná kompuizívna porucha, inkontinencie moču, rôznych psychických chorôb, kašľa, edému pľúc, rôznych gastrointestinálnych porúch, napr. zápchy, funkčných gastrointestinálnych porúch ako syndróm dráždivého čreva a funkčná dyspepsia, Parkinsonova choroba a iné motorické poruchy, traumatického poranenia mozgu, mŕtvice, kardioprotekcie po infarkte myokardu, zranení chrbtice a závislosti od drog, vrátane liečby zneužívania alkoholu, nikotínu, opiátov a iných drog a na poruchy sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako analgetické prostriedky na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie prostriedkov s rôznymi vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy účinkov potrebných na udržanie anestetického stavu (napr. amnézie, analgézie, svalovej relaxácie a upokojenia). V tejto kombinácii sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskuiárne blokátory a opiáty.
Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín vyššie uvedeného vzorca I na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek z vyššie diskutovaných stavov.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby subjektu trpiaceho ktorýmkoľvek z vyššie diskutovaných stavov, pri ktorom sa podá účinné množstvo zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I pacientovi s potrebou takej liečby.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú intermediáty všeobecného vzorca II, II a IV,
kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú intermediáty vzorca X;
kde R1 má význam podľa vyššie uvedeného vzorca I.
V alternatívnej syntetickej ceste zobrazenej na schéme 4 sa kroky a a b schémy 1 alebo kroky aab schémy 2 uskutočňujú reakciou v jednej banke, pričom sa intermediáty všeobecných vzorcov II alebo IV neizolujú. Použitím tohto protokolu sa počiatočná paládiom katalyzovaná syntéza uskutočňuje rovnako ako pre reakcie podľa kroku a schém 1 a 2. Keď sa však reakcia skončí, namiesto izolovania intermediátu vzorca II alebo IV sa pridá druhý arylbromid a ďalšia báza (ŕerc-butoxid sodný) a použijú sa teplotné podmienky kroku b (schémy 1 a 2), čím sa získajú produkty vyššie uvedeného všeobecného vzorca III.
V ďalšej alternatívnej syntetickej ceste sa krok reakcie b v schéme 5 (pozrite ďalej) uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca V.
kde PG je uretánová alebo benzylu podobná chrániaca skupina, napríklad Boe, /\/,/\/-dietyl-4-brómbenzamid, použitím paládiového katalyzátora, napr. tris(dibenzylidénacetón) dipaládia(O) [Pd2(dba)%], za prítomnosti bázy, napr. tercBuONa, a fosfínového ligandu, napríklad bis-difenylfosfanyl-dimetyl-9H-xanténu (xantfos), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VI,
z ktorej sa potom odstráni chrániaca skupina a zlúčenina sa alkyluje vyššie opísanými prostriedkami buď redukčné zlúčeninou všeobecného vzorca R1-CHO alebo priamo použitím zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CH2-X s nasledujúcou konverziou ketálovej funkcie na primárny amid za štandardných podmienok i) hydrolýzou ketálu na aldehyd (vzorec VII), potom ii) oxidáciou aldehydu na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu (vzorec VIII) a iii) amidáciou chloridom amónnym na primárny amid za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vhodné podmienky hydrolýzy na použitie pri štandardnom hydrolytickom kroku (i) zahŕňajú okrem iných vodnú kyselinu chlorovodíkovú v tetrahydrofuráne.
Vhodné podmienky pre oxidačný krok (ii) zahŕňajú okrem iných miešanie pri 0 °C vo vodnom dihydrogenfosforečnane sodnom a chloritane sodnom za prítomnosti nadbytku 2-metyl-2-buténu.
Vhodné podmienky pre amidačný krok (iii) zahŕňajú okrem iných pôsobenie nadbytkom chloridu amónneho za prítomnosti spájacieho činidla, napríklad benzotriazol-1-yloxytrisfosfónium hexafluórfosfátu (ďalej len Py-BOP).
Spôsoby prípravy
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie nasledujúcimi schémami a príkladmi, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Schéma 1: Syntéza intermediátu 1 (metóda 1)
N
Br
Pd(OAc)2 BINAP; terc-BuONa; toluén; 80 °C; 66 %
Br
TFA; CH2CI2 lab. teplota; 74 % -<CN Pd2(dba)3 xantfos terc-BuONa toluén; 110 °C 86 %
Metóda 1a (zlúčenina 3): Terc-butyl ester kyseliny 4-(4dietylkarbamoylfenylamino)piperidín-1-karboxylovej
Do suchej banky obsahujúcej /\/V\/-dietyl-4-brómbenzamid (5,33 g; 1,0 ekv.) a látku 2 (5,0 g; 1,2 ekv.) v suchom toluéne (80 ml) sa pridal BINAP (390 mg; 0,03 ekv.), octan paládnatý (94 mg; 0,02 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (2,80 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkom. Po 2 hodinách sa roztok ochladil, zriedil etylacetátom a premyl jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 65 % až 70 % etylacetátu v hexánoch. Získaný zvyšok sa suspendoval v etylacetáte a hexánoch a oddelil sa filtráciou. Získala sa žltá tuhá látka (5,169 g; 66 % výťažok).
Metóda 1b (zlúčenina 4): Terc-butyl ester kyseliny 4-[(3-kyanofenyl)-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]piperidín-1 -karboxylovej
Do suchej banky obsahujúcej amín 3 (5,10 g) v suchom toluéne (80 ml) sa pridal 3-brómbenzonitril (3,47 g; 1,4 ekv.), xantfos (472 mg; 0,06 ekv.), Pd2(dba)3 (374 mg; 0,03 ekv.) a íerc-butoxid sodný (1,83 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 110 °C pod dusíkom. Po 21 hodinách sa roztok ochladil, zriedil etylacetátom a premyl jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 50 % etylacetátu v hexánoch. Získala sa svetložltá pena (5,60 g; 86 % výťažok).
Metóda 1c (zlúčenina 1): [(3-Kyanofenyl)piperidin-4-yl-amino]-/\/,/\/-dietylbenzamid
Do roztoku látky 4 (5,43 g) v suchom dichlórmetáne (70 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (8,8 ml; 10,0 ekv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod dusíkom. Roztok sa premyl 2 N hydroxidom sodným a vodná fáza sa extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil cez malú vrstvu oxidu kremičitého elúciou 50 % metanolom v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (3,159 g; 74% výťažok).
Schéma 2: Syntéza intermediátu 1 (metóda 2)
NH,
Pd(OAc)2 BINAP; terc-BuONa; toluén; 80 °C; 82 %
HN
CN
N
I boe (2) (5)
a
N
I boe
Metóda 2a (zlúčenina 5); Terc-butyl ester kyseliny 4-(3-kyanofenylamino)piperidín-1karboxylovej
Do suchej banky amín 2 (5,0 g; 1,2 ekv.) a 3-brómbenzonitril (3,79 g; 1,0 ekv.) v suchom toluéne (80 ml) sa pridal BINAP (390 mg; 0,03 ekv.), octan paládnatý (94 mg; 0,02 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (2,8g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C a miešala sa 24 hodín pod dusíkom. Roztok sa ochladil, zriedil etylacetátom a premyl sa dvoma dávkami vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 100% hexánmi až 30% etylacetátu v hexánoch. Získal sa bezfarebný olej (5,12 g; 82 % výťažok).
Metóda 2b: (Zlúčenina 4) ŕerc-butyl ester kyseliny 4-[(3-kyanofenyl)-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]piperidín-1-karboxylovej
Do banky obsahujúcej amín 5 (5,12 g) v suchom toluéne (80 ml) sa pridal N,Ndietyl-4-brómbenzamid (6,10 g; 1,4 ekv.), xantfos (590 mg; 0,06 ekv.), Pd2(dba)3 (467 mg; 0,03 ekv.) a ferc-butoxid sodný (2,29 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 110 °C a miešala sa cez noc pod dusíkom. Po 20 hodinách sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a vodou a prefiltrovala sa cez kremelinu. Organický podiel sa oddelil a vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa naniesol na kolónu v dichlórmetáne a eluoval sa 100 % hexánmi až 60 % etylacetátom v hexánoch. Získala sa oranžová pena (6,67 g; 82 % výťažok).
Metóda 2c (zlúčenina 1): [(3-Kyanofenyl)piperidin-4-yl-amino]-/\/,/\/-dietylbenzamid
Do roztoku látky 4 (5,43 g) v suchom dichlórmetáne (70 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (8,8 ml; 10,0 ekv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod dusíkom. Roztok sa premyl 2 N hydroxidom sodným a vodná fáza sa extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil cez malú vrstvu oxidu kremičitého elúciou 50 % metanolom v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (3,159 g; 74 % výťažok).
Schéma 3: Syntéza z príkladu 1
Intermediát 7: 4-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-/\/,/\/-dietylbenzamid
Do suchej banky obsahujúcej 1-benzylpiperidin-4-ylamín 6 (5,0 ml; 1,2 ekv.) v suchom toluéne (75 ml) sa pridal N,N-dietyl-4-brómbenzamid (5,24 g; 1,0 ekv.), BINAP (383 mg; 0,03 ekv.), octan paládnatý (92 mg; 0,02 ekv.) a terc-butoxid sodný (2,75 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkom. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladila, zriedila etylacetátom a premyla dvoma dávkami vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5% až 10% metanolu v dichlórmetáne. Získaný zvyšok sa povaril v etylacetáte, ochladil a oddelil sa filtráciou. Získala sa svetložltá tuhá látka (5,724 g; 77 % výťažok).
Intermediát 8: [(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-kyanofenyl)amino]-/\/,A/-dietylbenzamid
Do suchej banky obsahujúcej amín 7 (1,767 g; 1,0 ekv.) v suchom toluéne (30 ml) sa pridal 3-brómbenzonitril (1,234 g; 1,4 ekv.), xantfos (224 mg; 0,08 ekv.), Pd2(dba)3 (177 mg; 0,04 eq) a terc-butoxid sodný (650 mg; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 110 °C cez noc pod dusíkom. Po 16 hodinách sa roztok ochladil, zriedil etylacetátom a premyl jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa najprv vyčistil flash chromatografiou elúciou 100% etylacetátu. Vyčistil sa druhýkrát elúciou 2,5% metanolom v dichlórmetáne. Získala sa žltá pena (1,665 g; 73 %).
Príklad 1: 3-[(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
Do roztoku látky 8 (1,58 g) v terc-butanole (50 ml) sa pridal hydroxid draselný (475 mg; 2,5 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 2 hodiny a ochladila sa. Roztok sa zriedil dichlórmetánom a premyl sa jednou dávkou vody. Vodná fáza sa neutralizovala a extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5% až 10% metanolu v dichlórmetáne. Získala sa svetložltá pena (1,556 g; 95% výťažok; > 99% čistota). Zvyšok sa suspendoval v éteri (15 ml) a pridal sa dostatok dichlórmetánu, aby sa získal homogénny roztok. Pridala sa 1 N HCI v éteri (4,9 ml; 1,5 ekv.) a po 30 minútach sa suspenzia nakoncentrovala a tuhá látka sa vysušila pod vysokým vákuom cez noc.
Alternatívna syntéza intermediátu 8: A/,/V-dietyl-4-[[(3-kyanofenyl)[1-(fenylmetyl)-4piperidinyl]amino]benzamid
Schéma 4: Uskutočnenie dvoch po sebe nasledujúcich paládiom katalyzovaných syntéz v jednej banke
(8)
NaO’Bu, toluén, 110 °C, 93 %
Do roztoku 1,07 g 3-brómbenzonitrilu (5,88 mmol) v 15 ml suchého toluénu sa pridalo 1,2 ml 4-amino-/V-benzylpiperidínu, látka 6 (5,89 mmol), 293 mg racemického BINAP (0,47 mmol), 215 mg tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (0,23 mmol) a 790 mg ŕerc-butoxidu sodného (8,23 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkovou atmosférou 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridalo sa 2,26 g /V,/\/-dietyl-4-brómbenzamidu (8,83 mmol) a 790 mg ferc-butoxidu sodného (8,23 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux. Po 20 hodinách sa roztok ochladil na laboratórnu teplotu, reakčná zmes sa zriedila sa etylacetátom (50 ml) a pridala sa voda (30 ml). Zmes sa prefiltrovala cez kremelinu, organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a nakoncentrovala. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 2 % dichlórmetánu v metanole, čím sa získal oranžový olej (2,54 g, 5,45 mmol, 93 %).
(400 MHz, CDCI3) ÔH 1,36 (br s, 6 H, CH3); 1,44 - 1,54 (m, 2 H, CH2); 1,91 (d, J = 12,5 Hz, 2 H, CH2); 2,12 (t, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 2,97 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 3,26 - 3,60 (m, 4 H, NCH); 3,51 (s, 2 H, NCH2Ar); 3,79 - 3,86 (m, 1 H, NCH); 6,86 6,89 (m, 1 H, Ar-H); 6,92 - 6,97 (m, 2 H, Ar-H); 7,12 - 7,15 (m, 1 H, Ar-H); 7,23 - 7,32 (m, 6 H, Ar-H); 7,37 - 7,41 (m, 3 H, Ar-H).
Schéma 5: Alternatívna syntéza cez intermediát 12
NH.
(6)
Pd(OAc)2, BINAP, NaO-t-Bu, toluén 91%
O) toluén, 110 °C, 88 %
Intermediát 9: (1 -Benzylpiperidin-4-yl)-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)amín
Do suchej banky obsahujúcej 2-(3-brómfenyl)-1,3-dioxolán (1,0 ml; 1,0 ekv.) a amín 6 (1,6 ml; 1,2 ekv.) v suchom toluéne (20 ml) sa pridal BINAP (124 mg; 0,03 ekv.), octan paládnatý (30 mg; 0,02 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (0,89 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkom. Po 2 hodinách sa roztok ochladil, zriedil etylacetátom a premyl jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefittroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5 % metanolu v dichlormetáne. Získal sa oranžový olej (2,035 g; 91 % výťažok).
Intermediát 10: [(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-(3-[1,3]dioxolan-2-yIfenyl)amino]-/\/,/Vdietylbenzamid
Do suchej banky obsahujúcej amín 9 (7,61 g) v suchom toluéne (140 ml) sa pridal arylbromid (8,07 g; 1,4 ekv.), xantfos (780 mg; 0,06 ekv.), Pd2(dba)3 (619 mg; 0,03 ekv.) a terc-butoxid sodný (3,03 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 110 °C pod dusíkom. Po 23 hodinách sa roztok ochladil, zriedil etylacetátom a premyl jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 3 % metanolu v dichlormetáne. Získal sa oranžový olej (10,16 g; 88 % výťažok).
Intermediát 11: [(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-formylfenyl)amino]-/V,A/-dietylbenzamid
Do roztoku acetálu 10 (10,16 g) v tetrahydrofuráne (270 ml) sa pridal 2 N roztok HCl (110 mi). Po 16 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridal dichlórmetán (200 ml) a vodná vrstva sa neutralizovala nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a nakoncentrovali a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou etylacetátom. Získal sa oranžový olej (8,31 g; 89 % výťažok).
Intermediát 12: Kyselina 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl)-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]benzoová
Do roztoku aldehydu 11 (490 mg; 1,0 ekv.) v terc-butanole (25 ml) sa pridal 2metyl-2-butén (1,1 ml; 10,0 ekv.) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (1,30 g; 9 ekv.) a chloritanu sodného (1,06 g; 9 ekv.) vo vode (8 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C. Terc-butanol sa oddelil a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (5x15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a nakoncentrovali a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 15 % metanolu až 30 % metanolu v dichlormetáne. Získala sa ružová pena (340,5 mg; 67 % výťažok).
Príklad 1: 3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid (alternatívna syntéza)
Do roztoku kyseliny 12 (420 mg; 1,0 eq) v DMF (8 ml) sa pridal pyBOP (675 mg;
1,5 eq); HOBt (175 mg; 1,5 ekv.), diizopropyletylamín (0,6 ml; 4,0 ekv.) a chlorid amónny (93 mg; 2 ekv.). Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes nakoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (30 ml) a premyl sa vodou (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5 % metanolu v dichlórmetáne. Získal sa svetloružový olej (271,8 mg; 65 % výťažok).
Zlúčeniny z ďalších príkladov sa syntetizovali všeobecnými postupmi opísanými nižšie.
A. Redukčná aminácia intermediátu 1:
CN NaBH(OAc)3,
THF (alebo dichlóretán)
R1-CHO (aldehyd) lab. teplota
Do roztoku amínu 1 v suchom tetrahydrofuráne (THF) alebo 1,2-dichlóretáne sa pridá aldehyd (1 - 1,5 ekv.) apo ňom triacetoxybórhydrid sodný (1 - 1,6 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou dlhší čas (6 - 48 hodín), aby sa zabezpečilo úplné zreagovanie. Reakčná zmes sa potom podrobí štandardnému spracovaniu a štandardnému čisteniu. Množstvo THF alebo 1,2-dichlóretánu nie je podstatné. Výhodné je množstvo zodpovedajúce asi 1 ml/30 mg.
Postup 2A v syntéze zlúčeniny z príkladu 2 uvedeného nižšie je typický.
B. Hydrolýza kyanointermediátu:
O O
Do roztoku kyanointermediátu v terc-butanole sa pridá pomletý hydroxid draselný (KOH) (2,5 ekv.) a výsledná zmes sa zahrieva na reflux asi dve hodiny. Zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a podrobí sa štandardnému spracovaniu a štandardnému čisteniu. Množstvo terc-butanolu nie je podstatné. Výhodné je množstvo zodpovedajúce asi 1 ml/30 mg.
Postup 2B v syntéze zlúčeniny z príkladu 2 uvedeného nižšie je typický.
Príklad 2: 3-[[1 -(2,4-Dichlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid o
2Α: {(3-Kyanofenyl)-[1-(2,4-dichlórbenzyl)piperidin-4-yl]amino}-/V,/V-dietylbenzamid
Do roztoku amínu 1 (556 mg) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridal 2,4díchlórbenzaldehyd (285 mg; 1,1 ekv.). Po 15 minútach pri laboratórnej teplote sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (407,5 mg; 1,3 ekv.) a miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote pod dusíkom. Po 23 hodinách sa reakcia ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa troma dávkami dichlórmetánu. Organický podiel sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a nakoncentroval (LC/MS ukazovala 8 % nespotrebovanej východiskovej látky). Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 2 % až 4 % metanolu v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (644 mg; 81 % výťažok).
2B: 3-[[1-(2,4-Díchlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
Do roztoku látky 13 (644 mg) v terc-butanole (20 ml) sa pridal pomletý hydroxid draselný (169 mg; 2,5 ekv.) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux 90 minút, ochladila sa a zriedila dichlórmetánom. Roztok sa premyl jednou dávkou vody a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa neutralizovala 2 N HCI a extrahovala sa dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5% metanolu v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (610 mg; 92% výťažok; > 99 % čistota). Materiál sa suspendoval v éteri (12 ml) a pridal sa dostatok dichlórmetánu, aby sa získal homogénny roztok. Pridala sa 1 N HCI v éteri (1,7 ml; «
1,5 ekv.) a po 2 hodinách sa suspenzia nakoncentrovala a tuhá látka sa vysušila pod vysokým vákuom.
Ďalšie látky boli pripravené analogicky. Analytické údaje pre syntetické príklady sú uvedené v tabuľke 1 na nasledujúcich stranách.
Tabuľka 1: Analytické údaje pre syntetické príklady
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
1 Ό 3- [(1-Benzylpiperidin- 4- yl)-(4- dietylkarbamoylfenyl) aminojbenzamid (400 MHz, CD3OD) 1,20 (br s, 6 H, CH3) ; 1,67 - 1,76 (m, 2 H, CH2); 2,29 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,28 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2Ar); 3,46 - 3,54 (m, 6 H, NCH2); 4,31 (s, 2 H, Ar-H); 4,38 - 4,44 (m, 1 H, NCHAr); 6,80 (d, J = 11,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 6 Hz, 1 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 8 Hz, 2 H, Ar-H); 7,49 7,53 (m, 6 H, Ar-H); 7,58 (s, 1 H, Ar-H); 7,75 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar-H)
2 XX 3-[[1-(2,4- Dichlórbenzyl)piperidi (400 MHz, CD3OD) 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,71-1,74 (m, 2 H, CH2); 2,27
n-4-ylj-(4- dietylkarbamoylfenyl) aminojbenzamid (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,40 - 3,58 (m, 8 H, NCH2); 4,42 - 4,44 (m, 1 H, NCH); 4,44 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,78 (d, J = 8 Hz, 2 H, Ar-H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH); 7,27 (d, J = 8 Hz, 2 H, Ar-H); 7,45 (d, J = 7 Hz, 1 H, Ar-H); 7,49 (d, J = 7 Hz, 1 H, Ar-H); 7,56 (s, 1 H, Ar-H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,64 (s, 1 H, Ar-H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
3 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl) -(1 -pyridin-4ylmetylpiperidin-4yl)amino]benzamid (400 MHz, DMSO) 1,04 (t, J = 6,5 Hz, 6 H, CH3); 1,77 - 1,80 (m, 2 H, CH2); 2,04 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,19 - 3,27 (m, 6 H, NCH2); 3,38 - 3,40 (m, 2 H, NCH2); 4,26 (t, J = 11 Hz, 1 H, NCH); 4,47 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,36 (br s, 1 H); 7,44 (t, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,49 (s, 1 H, Ar-H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,99 (br s, 1 H); 8,10-8,11 (m, 2 H, Ar-H); 8,89 (d, J = 4,5 Hz, 2 H, Ar-H)
4 \.N h3c 3-{(4- Dietylkarbamoylfenyl) -[1-(1 -metyl-1 Himidazol-2ylmetyl)piperidin-4yl]amino}benzamid (400 MHz, DMSO) 1,04 (t, J = 7 Hz, 6 H, CH3); 1,71 - 1,74 (m, 2 H, CH2); 2,04 - 2,08 (m, 2 H, CH2); 2,46 (s, 3 H, CH3); 3,26 - 3,36 (m, 4 H, NCH2); 3,53 (br s, 2 H, NCH2); 3,91 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,27 (br s, 1 H, NCH); 4,58 (br s, 2 H, NCH2); 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,19 (d, J = 8 Hz, 2 H, Ar-H); 7,36 (br s, 1 H); 7,44 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar-H); 7,49 (s, 1 H); 7,69 7,75 (m, 3 H); 7,97 (br s, 1 H)
5 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)(1-f urán-2ylmetylpiperidin-4yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6 H, CH3); 1,64 - 1,73 (m, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,22 - 3,30 (m, 2 H, NCH2); 3,33 - 3,54 (m, 6 H, NCH2); 4,37 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,37 - 4,41 (m, 1 H, NCH); 6,52 (d, J = 3 Hz, 1 H, Ar-H); 6,70 - 6,71 (m, 1 H, Ar-H); 6,79 - 6,81 (m, 2 H, Ar-H); 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,27 - 7,29 (m, 2 H, Ar-H); 7,48 - 7,52 (m, 1 H, Ar-H); 7,57 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H); 7,65 (s, 1 H, Ar-H); 7,74 (d, J = 7 Hz, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
6 0 3- ((1-(4- Brómbenzyl)piperidin- 4- yl]-(4- dietylkarbamoylfenyl)a mino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6 H, CH3); 1,66 - 1,75 (m, 2 H, CH2); 2,28 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,23 - 3,29 (m, 2 H, NCH2); 3,33 - 3,52 (m, 6 H, NCH2); 4,28 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,37 - 4,43 (m, 1 H, NCH); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,48 - 7,52 (m, 1 H, Ar-H); 7,57 (s, 1 H, Ar-H); 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H)
7 ÚX, 3- {(4- Dietylkarbamoylfenyl)- [1-(4- metylbenzyl) pi peridi n- 4- yl]amino}benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6 H, CH3); 1,71 (q, J = 12 Hz, 2 H, CH2); 2,26 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 2,35 (s, 3 H, CH3); 3,22 3,51 (m, 8 H, NCH2); 4,24 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,38-4,40 (m, 1 H, NCH); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 - 7,37 (m, 7 H, Ar-H); 7,49 - 7,53 (m, 1 H, Ar-H); 7,58 (br s, 1 H, Ar-H); 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H)
8 X“ 3-((4- Dietylkarbamoylfenyl)- (1-furan-3- ylmetylpiperidin-4- yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6 H, CH3); 1,63 - 1,74 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,18 - 3,24 (m, 2 H, NCH2); 3,47 (br s, 4 H, NCH2); 3,56 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,19 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,35 4,43 (m, 1 H, NCH); 6,57 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H); 6,79 - 6,81 (m, 2 H, Ar-H); 7,20 7,22 (m, 1 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,58 7,62 (m, 2 H, Ar-H); 7,74 - 7,76 (m, 2 H, ArH)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
9 ω P 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)- (1-tiofen-3- ylmetylpiperidin-4- yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,19 (br s, 6 H, CH3); 1,64-1,74 (m, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,23 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 3,40 (br s, 4 H, NCH2); 3,53 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,32 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,36 - 4,43 (m, 1 H, NCH); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,20 - 7,22 (m, 2 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,49 - 7,53 (m, 1 H, Ar-H); 7,55 - 7,58 (m, 2 H, Ar-H); 7,67 (d, J = 2Hz, 1 H, Ar-H); 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H)
10 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)(1 -pyridin-2ylmetylpiperidin-4yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,84- 1,86 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,43 - 3,60 (m, 6 H, NCH2); 3,63 (br s, 2 H, NCH2); 4,48 (br s, 1 H, NCH); 4,55 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,81 -6,83 (m, 2 H, Ar-H); 7,25 - 7,32 (m, 3 H, Ar-H); 7,52 - 7,57 (m, 1 H, Ar-H); 7,62 - 7,63 (m, 2 H, Ar-H); 7,70 - 7,72 (m, 1 H, Ar-H); 7,78 - 7,80 (m, 1 H, Ar-H); 8,07 - 8,11 (m, 1 H, Ar-H); 8,72 - 8,73 (m, 1 H, Ar-H)
11 '£)· 3-{(4- Dietylkarbamoylfenyl)- [1-(3H-imidazol-4- ylmetyl)piperidin-4- yljaminojbenzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,80 (q, J = 12 Hz, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,31 - 3,48 (m, 6 H, NCH2); 3,60 (d, J = 11 Hz, 2 H, NCH2); 4,40 -4,46 (m, 1 H, NCH); 4,52 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,57 (s, 1 H, Ar-H); 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,87 (s, 1 H, Ar-H); 9,07 (s, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
12 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)(1 -tiazol-2ylmetylpiperidin-4yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,19 (br s, 6 H, CH3); 1,76 (q, J = 12 Hz, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,36 - 3,49 (m, 6 H, NCH2); 3,70 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,40 -4,48 (m, 1 H, NCH); 4,72 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,28 - 7,31 (m, 2 H, Ar-H); 7,52 (t, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH); 7,59 (s, 1 H, Ar-H); 7,76 - 7,78 (m, 2 H, Ar-H); 7,93 (d, J = 4 Hz, 1 H, Ar-H)
13 'Ώ 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)- (1-tiofen-2- ylmetylpiperidin-4- yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,63 - 1,74 (m, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,28 (t, J = 14 Hz, 2 H, NCH2); 3,41 (br s, 4 H, NCH2); 3,56 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,35 - 4,42 (m, 1 H, NCH); 4,53 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,11 - 7,13 (m, 1 H, ArH); 7,18-7,21 (m, 1 H, Ar-H); 7,25-7,31 (m, 3 H, Ar-H); 7,47 - 7,51 (m, 1 H, Ar-H); 7,57 (t, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H); 7,61 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH)
14 P 3-[(4- Dietylkarbamoylfenyl)- (1-pyridin-3- ylmetylpiperidin-4- yl)amino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,79-1,88 (m, 2 H, CH2); 2,29 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,38 - 3,49 (m, 6 H, NCH2); 3,62 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,41 - 4,49 (m, 1 H, NCH); 4,62 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH); 7,49 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar-H); 7,57 (s, 1 H, Ar-H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 8,17-8,20 (m, 1 H, Ar-H); 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 8,98 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, ArH); 9,17 (s, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
15 U, 3- [[1-(4- Chlórbenzyl)piperidin- 4- yl]-(4- dietylkarbamoylfenyl)a mino]benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,63 - 1,74 (m, 2 H, CH2); 2,27 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,24 (t, J = 10 Hz, 2 H, NCH2); 3,30 - 3,52 (m, 6 H, NCH2); 4,28 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,35 - 4,43 (m, 1 H, NCH); 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,19 - 7,21 (m, 1 H, Ar-H); 7,26 - 7,29 (m, 2 H, Ar-H); 7,45 - 7,51 (m, 5 H, Ar-H); 7,57 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH)
16 \^N HN-^7 3-{(4- Díetylkarbamoylfenyl)- [1-(1H-imidazol-2- ylmetyl)piperidin-4- yl]amino}benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,80 - 1,91 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,42 - 3,48 (m, 6 H, NCH2); 3,64 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,42 - 4,48 (m, 1 H, NCH); 4,73 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH); 7,48 - 7,52 (m, 1 H, Ar-H); 7,57 (s, 1 H, Ar-H); 7,73 - 7,74 (m, 3 H, Ar-H)
17 ΎΊ 3- {(4- Dietylkarbamoylfenyl)- [1-(4- metoxybenzyl)piperidin- 4- yl]amino}benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6 H, CH3); 1,60 - 1,71 (m, 2 H, CH2); 2,27 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,17 - 3,23 (m, 2 H, NCH2); 3,30 - 3,51 (m, 6 H, NCH2); 3,79 (s, 3 H, OCH3); 4,20 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,34 - 4,40 (m, 1 H, NCH); 6,76 - 6,79 (m, 2 H, Ar-H); 6,97 - 7,00 (m, 2 H, Ar-H); 7,18 - 7,20 (m, 1 H, Ar-H); 7,25 - 7,28 (m, 2 H, Ar-H); 7,36 - 7,38 (m, 2 H, Ar-H); 7,47 - 7,51 (m, 1 H, Ar-H); 7,55 - 7,56 (m, 1 H, Ar-H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H)
18 LL 0 3-{(4- Dietylkarbamoylfenyl)- [1-(4- fluórbenzyl)piperidin-4- yl]amino}benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,62 - 1,68 (m, 2 H, CH2); 2,28 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,23 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 3,41 - 3,52 (m, 6 H, NCH2); 4,27 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,35 - 4,41 (m, 1 H, NCH); 6,76-6,79 (m, 2 H, Ar-H); 7,17-7,22 (m, 3 H, Ar-H); 7,25 - 7,28 (m, 2 H, Ar-H); 7,47 - 7,52 (m, 3 H, Ar-H); 7,55 - 7,57 (m, 1 H, Ar-H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov údaje NMR
19 3-{(4- Dietylkarbamoylfenyl)[1-(1 H-pyrol-2yimetyl)piperidin-4yl]amino}benzamid (400 MHz, CD3OD) 1,20 (br s, 6 H, CH3); 1,63 - 1,73 (m, 2 H, CH2); 2,29 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,18 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 3,34 - 3,51 (m, 6 H, NCH2); 4,25 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,34-4,40 (m, 1 H, NCH); 6,15-6,17 (m, 1 H, Ar-H); 6,32-6,33 (m, 1 H, Ar-H); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 6,82 - 6,89 (m, 1 H, Ar-H); 7,20 (dd, J = 1, 2 Hz, 1 H, Ar-H); 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H, ArH); 7,51 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar-H); 7,55 - 7,60 (m, 1 H, Ar-H); 7,74 - 7,76 (m, 1 H, Ar-H); 10,64 (br s, 1 H)
20 Ύ> h3c 3-{(4- Dietylkarbamoylfenyl)[1 -(1 -metyl-1 H-pyrol-2ylmetyl)piperidin-4yljaminojbenzamid (400 MHz, CD3OD) 1,20 (br s, 6 H, CH3); 1,67 - 1,72 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,24 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 3,35 - 3,57 (m, 6 H, NCH2); 3,68 (s, 3 H, CH3); 4,32 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,34 4,42 (m, 1 H, NCH); 6,10-6,13 (m, 1 H, Ar-H); 6,33 - 6,34 (m, 1 H, Ar-H); 6,79 6,83 (m, 3 H, Ar-H); 7,20 - 7,23 (m, 1 H, ArH); 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 7,51 (t, J = 8 Hz, 1 H, Ar-H); 7,57 - 7,60 (m, 1 H, Ar-H); 7,75 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H, Ar-H)
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno podávať orálne, sublingválne, intramuskulárne, subkutánne, lokálne, intranazálne, intraperitoneálne, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikulárne a injekciou do kĺbov.
Výhodnou cestou podania je orálne, intravenózne alebo intramuskulárne podanie.
Dávka bude závisieť od cesty podania, závažnosti choroby, veku a váhy pacienta a ďalších faktorov bežne zvažovaných ošetrujúcim lekárom pri určovaní individuálneho režimu a úrovne dávkovania ako najvhodnejšej pre konkrétneho pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné. Medzi prípravky v tuhej forme patria prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a supozitóriá.
Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu pôsobiť aj ako riedidlá, príchute, solubilizátory, mazadlá, suspendačné prostriedky, spojivá alebo tabletové dezintegrátory; môže to byť aj puzdrový materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzobné vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Pri príprave kompozícií supozitórií sa nízko topiaci vosk, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, najprv roztopí a aktívna zložka sa v ňom disperguje napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, métylcelulóza, nátrium karboxymetylcelulóza, nízko topiaci vosk, kakaové maslo a podobne.
Medzi soli patria okrem iných aj farmaceutický prijateľné soli. Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: acetát, benzénsulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartrát, bromid, kalcium acetát, kamzylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát, teoklát, trietjodid a benzatín.
Medzi príklady farmaceutický neprijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: hydrojodid, perchlorát a tetrafluórborát. Mohli by byť využiteľné aj farmaceutický neprijateľné soli vzhľadom na svoje výhodné fyzikálne a/alebo chemické vlastnosti, napríklad kryštalinitu.
Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú hydrochloridy, sírany a bitartráty.
Hydrochloridové a síranové soli sú osobitne výhodné.
Pojem kompozícia zahŕňa prípravok aktívnej zložky s puzdrovým materiálom ako nosičom dávajúcim kapsľu, v ktorej je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez nich) obalená nosičom, ktorý je takto v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté aj oblátky.
Tablety, prášky, oblátky a kapsuly možno použiť ako tuhé liekové formy vhodné na orálne podanie.
Medzi kvapalné kompozície patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady vodných prípravkov vhodných na parenterálne podanie možno spomenúť roztoky aktívnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo vodno-propylénglykolové roztoky. Kvapalné kompozície možno formulovať aj v roztoku vo vodno-polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na orálne podanie možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, prichutí, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie na orálne použitie možno pripraviť dispergovaním jemne rozomletej aktívnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátrium karboxymetylcelulózou a ďalšími suspendačnými prostriedkami známymi v oblasti farmaceutických formulácií.
Farmaceutická kompozícia je s výhodou v jednotkovej liekovej forme. V takej forme je kompozícia rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotkovou liekovou formou môže byť balený prípravok, pričom balenie obsahuje diskrétne množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou liekovou formou môže byť aj kapsula, oblátka alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodné množstvo ktorýchkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické hodnotenie
In vitro model
Bunková kultúra
A. Ľudské bunky 293S exprimujúce klonované ľudské receptory μ, δ a κ a neomycínovú rezistenciu sa kultivovali v suspenzii pri 37 °C a 5 % CO2 v trepačkových bankách obsahujúcich bezkalciový DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 μρ/ml geneticínu.
B. Myšacie a potkanie mozgy sa odvážili a prepláchli v ľadovo studenom PBS (obsahujúcom 2,5 mM EDTA, pH 7,4). Mozgy sa homogenizovali polytrónom 15 s (myš) alebo 30 s (potkan) v ľadovo studenom lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s fenylmetylsulfonyl fluoridom pridaným bezprostredne pred použitím do 0,5 mM z 0,5 M zásobného roztoku v DMSO:etanol).
Príprava membrány
Bunky sa granulovali a resuspendovali v lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA s prídavkom PMSF bezprostredne pred použitím na 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade 15 min a potom sa homogenizovali polytrónom počas 30 s. Suspenzia sa centrifugovala pri 1000 g (max) počas 10 min pri 4 °C. Supernatant sa odložil na ľad a granuly sa resuspendovali a centrifúgovali ako predtým. Supernatanty z oboch centrifugovaní sa skombinovali a centrifúgovali pri 46 000 g (max) počas 30 min. Granuly sa resuspendovali v studenom tlmivom roztoku Tris (50 mM Tris/CI, pH 7,0) a centrifúgovali sa znova. Konečné granuly sa resuspendovali v membránovom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylénových skúmavkách sa zmrazili v suchom ľade s etanolom a uložili sa pri -70 °C až do použitia. Proteínové koncentrácie sa určili modifikovaným Lowryho testom pomocou SDS.
Skúšky viazania
Membrány sa roztopili pri 37 °C, ochladili sa na ľade, pretlačili sa 3 krát cez ihlu veľkosti 25 a zriedili sa do väzobného tlmivého roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCI2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa uložil pri 4 °C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a do ktorého sa čerstvo pridalo 5 pg/ml aprotinínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, žiadny DTT). Alikvóty po 100 μΙ sa pridali do ľadom chladených 12 x 75 mm polypropylénových skúmaviek obsahujúcich 100 μΙ príslušného rádioligandu a 100 μΙ testovanej zlúčeniny pri rôznych koncentráciách. Celkové (TB) a nešpecifické (NS) viazanie bolo určené za neprítomnosti a prítomnosti 10 μΜ naloxónu. Skúmavky sa vírili a inkubovali pri 25 °C počas 60 - 75 min, na čo sa obsah rýchlo odsal a premyl približne 12 ml/skúmavku ľadového premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCI2) cez filtre GF/B (Whatman) namočené najmenej 2 h vopred v 0,1 % polyetylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa zmerala pomocou beta počítača po máčaní filtrov počas aspoň 12 h v miniampulkách obsahujúcich 6 - 7 ml scintilačnej tekutiny. Ak sa test robí v 96-jamkových platničkách s hlbokými jamkami, filtrácia sa robí cez 96-miestne unifiltre namočené v PEI, ktoré sa premyjú 3 x 1 ml premývacieho tlmivého roztoku a vysušia v peci pri 55 °C počas 2 h. Filtračné platničky sa spočítali v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 50 μΙ MS-20 scintilačnej tekutiny na jednu jamku.
Funkčné testy
Agonistická aktivita zlúčenín sa meria určovaním stupňa, v ktorom komplex zlúčenín s receptorom aktivuje viazanie GTP na G-proteíny, na ktoré sú receptory naviazané. V teste viazania GTP sa GTP[y]35S kombinuje s testovanými zlúčeninami a membránami z buniek HEK-293S exprimujúcich klonované ľudské opiátové receptory alebo z homogenizovaného potkanieho a myšacieho mozgu. Agonisti stimulujú viazanie GTP[y]35S v týchto membránach. Hodnoty EC50 a Emax zlúčenín sa určujú z kriviek dávka - odozva. Uskutočňujú sa posuny krivky dávka - odozva doprava pomocou delta agonistu naltrindolu, aby sa overilo, či je agonistická aktivita sprostredkovaná cez delta receptory.
Skúmavky sa vírili a inkubovali 60 minút pri laboratórnej teplote, prefiltrovali sa na filtroch Unifilters GF/B (vopred namočených vo vode) so zberačom Tomtec alebo Packard použitím 4 ml premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, 5 mM MgCI2, 50 mM NaCI, pH 7,0). Filtre sa vysušila v priebehu 1 hodiny pri 55 °C. Rádioaktivita (počet za minútu) sa počítala v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 65 μΙ scintilačnej tekutiny MS-20 na jednu jamku. Stimulácia (SB) za prítomnosti ligandov je vyjadrená ako percento Emax referenčného agonistu. Hodnoty EC50 pre ligandy v stimulačnom viazaní rádioligandov sa počítajú v báze aktivity. Stredné hodnoty ± S.E.M. pre EC50 a % Emax sa udávajú pre ligandy testované aspoň troma krivkami závislosti dávka odozva.
Postup pre GTP potkanieho mozgu
Membrány potkanieho mozgu sa rozmrazia pri 37 °C, 3 krát sa nechajú prejsť cez ihlu veľkosti 25 s tupým koncom a zriedia sa vo väzobnom roztoku GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 5 mM MgCI2, pH 7,4, pridá sa čerstvé: 1 mM DTT, 0,1 % BSA). 120 μΜ GDP v konečnej koncentrácii sa pridá do membránových zriedení. EC50 a Emax zlúčenín sa vyhodnotí z 10-bodových kriviek dávka - odozva nameraných v 300 pl s vhodným množstvom membránového proteínu (20 pg/jamka) a 100 000 - 130 000 rozpadov za minútu GTPy35S na jamku (0,11 0,14 nM). Bazálne a maximálne stimulované viazanie sa určí za neprítomnosti a za prítomnosti 3 pM SNC-80.
Analýza dát
Špecifické viazanie (SB) sa vypočítalo ako TB-NS a SB za prítomnosti rôznych testovaných zlúčenín sa vyjadrilo ako percento kontrolného SB. Hodnoty IC50 a Hillových koeficientov (nn) pre ligandy pri vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logaritmických kriviek alebo programov na prekladanie kriviek bodmi ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty K, sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné ± S.E.M. hodnoty pre IC5o. K θ nH sa udávajú pre ligandy testované aspoň troma krivkami vytesňovania. Biologická aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Biologické údaje
Pr. HDelta Potkaní mozog Myšací mozog
# (nM) (nM) (nM)
IC50 EC50 %EMax ECS0 %EMax EC50 %EMax
1 - 0,155- 0,246 - 86,24 - 1,319- 39,687 - 1,875- 27,893 -
20 1,47 11,643 116,13 146,254 175,63 342,917 173,21
Experimenty nasýtenia receptorov
Hodnoty Kg rádioligandov sa určili uskutočnením testov viazania na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách od 0,2 do 5-násobku odhadovanej Kg (až do 10 krát, ak sú potrebné množstvá rádioligandu praktické). Špecifické viazanie rádioligandu sa vyjadrilo v pmol/mg membránového proteínu. Hodnoty Kg a Bmax z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych závislostí špecificky viazaného (B) oproti nM voľného (F) rádioligandu z jednotlivca podľa jednomiestneho modelu.
Určenie mechano-alodýnie pomocou Von Freyovho testu
Test sa uskutočnil medzi 08:00 a 16:00 h použitím metódy, ktorú opísal Chaplan et al. (1994). Potkany sa umiestnili do plexisklových klietok na dne z drôteného sita, ktoré umožňovalo prístup k labkám, a nechali sa udomácniť 10-15 min. Testovanou oblasťou bol stred chodidla zadnej labky vyhýbajúc sa menej citlivým chodidlovým vankúšikom. Labky sa dotýkalo pomocou série 8 Von Freyových vlasov s logaritmický narastajúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramov; Stoelting, lll, USA). Von Freyov vlas sa aplikoval odspodu cez podlahu z drôteného sita kolmo na povrch chodidla s dostatočnou silou, aby sa spôsobilo mierne prehnutie oproti labke, a držal sa približne 6-8 sekúnd. Pozitívna odozva sa zaznamenala, ak bola labka prudko odtiahnutá. Myknutie okamžite po odstránení vlasu sa tiež považovalo za pozitívnu odozvu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú reakciu a v takých prípadoch sa stimul opakoval.
Protokol testu
Zvieratá sa testovali na pooperačný deň 1 pre skupinu ošetrenú FCA. Prah 50 % uhýbania sa určil pomocou Dixonovej metódy zdola nahor (1980). Testovanie sa začalo 2,04 g vlasom uprostred série. Stimuly sa vždy prezentovali postupne, či vzostupne alebo zostupne. Za neprítomnosti reakcie odtiahnutia labky na prvotne vybraný vlas sa prezentoval silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Výpočet optimálneho prahu touto metódou vyžaduje 6 reakcií v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a počítanie týchto 6 reakcií začalo, keď sa objavila prvá zmena v reakcii, teda keď sa prvýkrát prekročil prah. V prípadoch, kedy prahy spadali mimo intervalu stimulov, priradili sa hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálne alodynické). Výsledný vzor pozitívnych a negatívnych reakcií sa vyjadril v tabuľkovej forme pomocou konvencie X = žiadne odtiahnutie; O = odtiahnutie a 50 % prah odťahovania sa interpoloval pomocou vzorca:
50% g prah = 10(Xf+kô)/10 000 kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (logaritmické jednotky); k = tabuľková hodnota (z Chaplan et al. (1994)) pre vzor pozitívnych/negatívnch reakcií; a δ = stredný rozdiel medzi stimulmi (logaritmické jednotky). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa skonvertovali na percento maximálneho možného účinku (% MPE) podľa Chaplan et al. 1994. Na výpočet % MPE sa použila nasledujúca rovnica:
% MPE = Prah pod pôsobením liečiva (g) - prah alodýnie (g) x 100 kontrolný prah (g) - prah alodýnie (g)
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné podala (subkutánne, intraperitoneálne, intravenózne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testom, pričom čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom sa menil v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.
Test zvíjania
Kyselina octová vyvoláva brušné kontrakcie pri intraperitoneálnom podaní myšiam. Tie potom typickým spôsobom vystierajú telo. Keď sa podajú analgetiká, tento opísaný pohyb sa pozoruje menej často a liečivo je potenciálne dobrým kandidátom.
Za kompletný a typický reflex zvíjania sa považuje to, keď sú prítomné nasledujúce prvky: zviera sa nehýbe, dolná časť chrbta je mierne preliačená, sú pozorovateľné dolné plochy chodidiel oboch labiek. V tomto teste zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú signifikantnú inhibíciu odoziev zvíjania po orálnom podaní 1-100 pmol/kg.
(i) Príprava roztokov
Kyselina octová (AcOH): 120 μΙ kyseliny octovej sa pridá do 19,88 ml destilovanej vody, aby sa získal konečný objem 20 ml s konečnou koncentráciou 0,6 % AcOH. Roztok sa potom pomieša (vírivka) a je pripravený na injekciu.
Zlúčenina (liečivo): Každá zlúčenina sa pripraví a rozpustí v najvhodnejšom vehikule podľa štandardných postupov.
(ii) Podávanie roztokov
Zlúčenina (liečivo) sa podá orálne, intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.) alebo intravenózne (i.v.) pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) 20, 30 alebo 40 minút (podľa triedy zlúčeniny a jej charakteristík) pred testovaním. Keď sa zlúčenina podáva centrálne - intraventrikulárne (i.c.v.) alebo intratekálne (i.t.), podá sa objem 5 μΙ.
AcOH sa podá intraperitoneálne (i.p.) na dvoch miestach pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) bezprostredne pred testovaním.
(iii) Testovanie
Zviera (myš) sa pozoruje počas 20 minút a počet výskytov (reflexu zvíjania) sa zaznamená a sumarizuje na konci experimentu. Myši sa držia v individuálnych klietkach typu škatule na topánky s kontaktnou podstielkou. Obyčajne sa súčasne pozorujú 4 myši: jedna kontrolná a tri dávky liečiva.
Pre indikácie anxiety a anxiete podobné indikácie sa účinnosť stanovila Geller Seirterovým testom konfliktu u potkanov.
Pre indikáciu funkčnej gastrointestinálnej poruchy sa účinnosť stanovila testom, ktorý opísal Coutinho S. V. et al, American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282 (2): G307 - 16, február 2002, na potkanoch.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    N
    J kde
    R1 je vybrané z nasledujúcich:
    (i) fenyl;
    (ii) pyridinyl (iii) tienyl (iv) furanyl
    p.
    (v) imidazolyl
    H (vi) triazolyl (vii) pyrolyl (viii) tiazolyl (ix) pyridyl-N-oxid kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený Ci-C6 alkyl, NO2, CF3, CrC6 alkoxy, chlór, fluór, bróm, a jód, ako aj ich soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: metyl, CF3, chlór, fluór, bróm, and jód.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je fenyl, pyrolyl, pyridinyl, tienyl alebo furanyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná spomedzi nasledujúcich:
    3-[(1-benzylpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3-[[1-(2,4-dichlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-4-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylmetyl)piperidin-4yl]amino}benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[[1-(4-brómbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(4-metylbenzyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol-4-ylmetyl)piperidin-4yljaminojbenzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiazol-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-2-ylmetylpiperÍdin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[[1-(4-chlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diety!karbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(1H-imidazol-2-ylmetyl)piperidin-4y!]amino}benzamid,
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(4-metoxybenzyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid,
  6. 6.
    6.
  7. 7.
    7.
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(4-fluórbenzyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid, 3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(1 H-pyrol-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid a
    3-{(4-dietylkarbamoylfenyl)-[1-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-ylmetyf)piperidin-4yl]amino}benzamid.
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vo forme svojho dihydrochloridu, sulfátu, tartrátu, ditrifluóracetátu alebo citrátu.
    Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
    O
    PG (II) kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl, 3-brómbenzonitril, použitím paládiového katalyzátora, napr. (Pd2(dba)3), za prítomnosti bázy, napr. ŕerc-butoxidu sodného, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III, z ktorej sa potom odstráni chrániaca skupina za štandardných podmienok a alkyluje sa za redukčných podmienok zlúčeninou všeobecného vzorca R1-CHO za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
    Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl, N,N-dietyl-4-brómbenzamid, použitím paládiového katalyzátora, napr. (Pd2(dba)3), za prítomnosti bázy, napr. ŕerc-butoxidu sodného, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III, z ktorej sa potom odstráni chrániaca skupina za štandardných podmienok a alkyluje sa za redukčných podmienok zlúčeninou všeobecného vzorca R1-CHO za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
    Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri terapii.
    Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri liečbe bolesti, anxiety alebo funkčných gastrointestinálnych porúch.
    Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 ako aktívnu zložku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
    Spôsob liečby bolesti, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu s potrebou manažmentu bolesti.
    Spôsob liečby funkčných gastrointestinálnych porúch, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu trpiacemu touto funkčnou gastrointestinálnou poruchou.
    Spôsob liečby anxiety, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu trpiacemu touto anxietou.
    Zlúčenina vzorca III (III) kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl.
    16. Zlúčenina vzorca X kde R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridinyl, tienyl, furanyl, imidazolyl, triazolyl, pyrolyl, tiazolyl, alebo pyridyl-N-oxid.
SK1391-2003A 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch SK13912003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101769A SE0101769D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
PCT/SE2002/000944 WO2002094782A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13912003A3 true SK13912003A3 (sk) 2004-04-06

Family

ID=20284172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1391-2003A SK13912003A3 (sk) 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7226933B2 (sk)
EP (1) EP1395555B1 (sk)
JP (1) JP2005508289A (sk)
KR (1) KR20030094425A (sk)
CN (1) CN1639123A (sk)
AR (1) AR033758A1 (sk)
AT (1) ATE313528T1 (sk)
BG (1) BG108330A (sk)
BR (1) BR0209670A (sk)
CA (1) CA2446311A1 (sk)
CO (1) CO5540317A2 (sk)
CZ (1) CZ20033089A3 (sk)
DE (1) DE60208192T2 (sk)
EE (1) EE200300554A (sk)
HU (1) HUP0401328A2 (sk)
IL (1) IL158628A0 (sk)
IS (1) IS7028A (sk)
MX (1) MXPA03010440A (sk)
NO (1) NO20035113D0 (sk)
NZ (1) NZ529398A (sk)
PL (1) PL366387A1 (sk)
RU (1) RU2003131966A (sk)
SE (1) SE0101769D0 (sk)
SK (1) SK13912003A3 (sk)
WO (1) WO2002094782A1 (sk)
ZA (1) ZA200308631B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04008797A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008033299A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
US4252812A (en) * 1977-05-23 1981-02-24 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR940003491B1 (ko) * 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
AU2009799A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
JP4498602B2 (ja) 1998-03-10 2010-07-07 リサーチ・トライアングル・インスティチュート 新規なオピエート化合物、その調製法及び使用法
SE9904675D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
CA2402039A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
WO2009028275A1 (ja) * 2007-08-28 2009-03-05 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. シンチレータパネル

Also Published As

Publication number Publication date
IL158628A0 (en) 2004-05-12
WO2002094782A1 (en) 2002-11-28
KR20030094425A (ko) 2003-12-11
RU2003131966A (ru) 2005-05-10
US20040235897A1 (en) 2004-11-25
AR033758A1 (es) 2004-01-07
CA2446311A1 (en) 2002-11-28
NO20035113D0 (no) 2003-11-17
ZA200308631B (en) 2005-02-07
EP1395555A1 (en) 2004-03-10
CN1639123A (zh) 2005-07-13
SE0101769D0 (sv) 2001-05-18
IS7028A (is) 2003-11-12
EP1395555B1 (en) 2005-12-21
PL366387A1 (en) 2005-01-24
US7226933B2 (en) 2007-06-05
HUP0401328A2 (hu) 2004-12-28
DE60208192D1 (de) 2006-01-26
DE60208192T2 (de) 2006-07-13
CZ20033089A3 (en) 2004-06-16
BR0209670A (pt) 2004-04-20
CO5540317A2 (es) 2005-07-29
NZ529398A (en) 2005-08-26
BG108330A (bg) 2004-12-30
JP2005508289A (ja) 2005-03-31
ATE313528T1 (de) 2006-01-15
EE200300554A (et) 2004-02-16
MXPA03010440A (es) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287555B6 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
CZ295557B6 (cs) Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13912003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13972003A3 (en) 4-(Phenyl(piperidin-4-yl) amino) benzamide derivatives and use thereof for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13992003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch