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KR101255074B1 - 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR101255074B1
KR101255074B1 KR1020067008451A KR20067008451A KR101255074B1 KR 101255074 B1 KR101255074 B1 KR 101255074B1 KR 1020067008451 A KR1020067008451 A KR 1020067008451A KR 20067008451 A KR20067008451 A KR 20067008451A KR 101255074 B1 KR101255074 B1 KR 101255074B1
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베르트란드 르 보우르도넥
크리스토퍼 더블유. 아젤로
밍후아 구
구오-후아 츄
폴 안슨 투틸
라라 케이. 레이스터
진 큐. 초우
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Abstract

본 발명은 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물, 및 이의 약제학적 사용을 위한 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드(opioid) 수용체의 리간드이며, 이는 특히 동통, 불안, 위장 장애 및 그 밖의 δ 오피오이드 수용체 매개된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

Description

스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법{SPIROCYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS OF THEIR USE}
본 발명은 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체(스피로(2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘의 유도체를 포함), 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들을 약제학적으로 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 통증, 불안증, 위장질환 및 그 밖의 δ 오피오이드 수용체-매개된 상태를 치료 및/또는 예방하기에 유용하다.
인간을 포함한 많은 종의 중추신경 및 말초신경계 둘 모두에 존재하는 적어도 3 가지의 상이한 오피오이드 수용체(μ, δ 및 κ)가 있다. 문헌[Lord, J. A. H., et al., Nature, 1977,267, 495]. δ 오피오이드 수용체의 활성화는 다양한 동물 모델에서 마취를 유도한다. 문헌[Moulin, et al., Pain, 1985, 23, 213]. 일부의 연구에서는 δ 오피오이드 수용체에서 작용하는 진통제가 μ 및 κ 오피오이드 수용체 활성화와 연관된 부수적인 부작용을 지니지 않는 것으로 제시되고 있다. 문헌[Galligan, et al.,J. Pharm. Exp. Ther.,1985, 229,641]. δ 오피오이드 수용체는 순환계에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. δ수용체에 대한 리간드는 면 역조절활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Dondio, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 10,1075]. 또한, 선택적인 δ 오피오이드 수용체 효능제는 기관 및 세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Su, T-P, Journal of Biomedical Science, 2000,9 (3), 195-199]. δ 오피오이드 수용체에 대한 리간드는 따라서 마취제, 항고혈압제, 면역조절제 및/또는 그 밖의 제제로서 효능적인 용도가 있을 수 있다.
많은 선택적인 δ 오피오이드 리간드는 본래 펩티드성이며, 그러므로, 전신투여 경로에 의한 투여에 부적합한다. 일부 비-펩티드성 δ 오피오이드 수용체 리간드가 개발되었다. 참조예(E. J. Bilsky, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995,273(1), 359-366; WO 93/15062, WO 95/04734, WO 95/31464, WO96/22276, WO 97/10216, WO01/46192, WO 02/094794, WO02/094810, WO 02/094811, WO02/094812, WO02/48122, WO 03/029215, WO03/033486, JP-4275288, EP-A-0,864,559, US-A-5,354,863, US-B-6,200,978, US-B-6,436,959 및 US 2003/0069241).
많은 비-펩티드성 δ 오피오이드 수용체 조절제가 존재하지만, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 유익한 약제학적 특성을 제공하기 위한 방법으로 사용될 수 있는 선택적인 δ 오피오이드 수용체 활성을 지닌 화합물의 요구가 여전히 존재하고 있다. 본 발명은 그 밖의 중요한 요구뿐만 아니라 이러한 요구에 관한 것이다.
발명의 요약
한가지 특징으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물에 관한 것이다:
Figure 112006030640430-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R1 및 R3이 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R1 및 R2가 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R2 및 R3이 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
단, R2는
Figure 112006030640430-pct00002
이 아니고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
n은 정수 0, 1, 2 또는 3이며;
A 및 B는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이들이 결합되는 탄소 원자 사이에 이중결합을 형성하고;
R4는 -Y-W이며;
Y는 단일 결합, C(Ra)(Rb), C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb), 또는 C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)이고;
W는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 -CH2-, -O-, -S-, -SO, -SO2, 또는 -N(R5)-이며;
R5는 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -CORb, 또는 -SO2Rb이고;
J는 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
단, (a) J가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 할로겐, 히드록시, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음) , 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐 고리를 형성하고;
W가 치환되지 않은 나프틸, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐, 페녹시, 1,3-벤조디옥사졸릴 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이며;
n이 1이고,
R1 및 R3이 각각 H이며,
A 및 B가 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하고,
Y가 단일 결합이며;
X가 -0-이면;
R2은 H 또는 메틸이 아니고;
단, (b) J가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 페닐 고리를 형성하며,
W가 플루오로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, 및 -S-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고,
n이 1이며,
R1 및 R3이 각각 H이고,
A 및 B가 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하며,
Y가 단일결합이고;
X가 -O-이면;
R2는 H 또는 벤질이 아니고;
단, (c) J가 6-원 아릴 고리를 형성하면, 이는
Figure 112006030640430-pct00003
으로 치환되지 않는다.
그 밖의 특징으로, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물에 관한 것이다:
Figure 112006030640430-pct00004
상기 식에서,
Y2는 단일결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH) -, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 연결되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 연결되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이며, 단, p와 s의 합은 ≤4이고;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R6은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=O)2Rd이고;
J2는 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
단, (a) J2가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께 할로겐, 히드록시, -SH, -C(=O)-H, -S-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-H, -N(C1-4 알킬)S(=O)2-H, C1-4 알킬(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음), 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성하며;
W2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C3-6 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C6-12 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬, -SH, -S-C1-4 알킬, -NH2, -N=C(아릴)2, -N(H)C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=O)2-C1-4 알킬, C1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=0)2-C6-12 아릴, -NHS(=O)2-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)S(=O)2-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-H, 및 -N(C1-4 알킬)S(=O)2-H로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성하고;
p 및 s는 각각 1이며,
Rc, Rf, R23, R24, 및 G는 각각 H이고,
A2와 B2는 함께 이중결합을 형성하며,
Y2는 단일결합이고;
X2는 -0-이면;
Z는
Figure 112006030640430-pct00005
(여기서, t는 정수 1 내지 20이다)이 아니고;
단, (b) J2가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께 할로겐, 히드록시, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환되거나 치환되지 않음), 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐 고리를 형성하고;
W2는 치환된 나프틸, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐, 페녹시,
1,3-벤조디옥사졸릴 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴 플루오로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이며;
p 및 s각 각각 1이고,
Re, Rf, R23, R24, 및 G각 각각 H이며,
A2 및 B2는 함께 이중결합을 형성하고,
Y2가 단일결합이며;
X2가 -0-이면;
Z는
Figure 112006030640430-pct00006
이 아니고;
단, (c) J2가 이것이 결합된 탄소원자와 함께 치환되지 않은 페닐을 형성하고,
W2는 플루오로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, 및 -S-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이며,
p 및 s는 각각 1이고,
Re, Rf, R23, R24, 및 G는 각각 H이며,
A2와 B2는 함께 이중결합을 형성하고,
Y2는 단일결합이며;
X2는 -O-이면;
Z는
Figure 112006030640430-pct00007
이 아니고;
단, (d) J2가 이것이 결합된 탄소원자와 함께
Figure 112006030640430-pct00008
로 치환된 6-원 아릴 고리를 형성하면, Z는 -N(R25)- 또는 -CH(NH2)-가 아니다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 약제학적 조성물은 추가로 유효량의 하나 이상의 오피오이드를 포함한다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 환자에게서 오피오이드 수용체, 바람직하게는 δ 오피오이드 수용체를 결합시키는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 결합은 수용체의 활성을 조절한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 결합은 상기 오피오이드 수용체의 활성을 작동시킨다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 위장기능장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 위장기능장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 장폐쇄증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 장폐쇄증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 비뇨생식기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 비뇨생식기 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 면역조절성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 면역조절성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 염증 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 염증 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 호흡기능 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 호흡기능 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 불안증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 불안증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 정서 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 정서 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 스트레스 연관된 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 스트레스 연관된 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 주의력겹핍 과활동 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 주의력결핍 과할동 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 교감신경계 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 교감신경계 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 기침의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 기침을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 운동 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 운동 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 중추신경계에 대한 외상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 중추신경계에 대한 외상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 졸중의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 졸중을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 심부정맥의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 심부정맥을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 녹내장의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 성기능장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 성기능장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장혈관 우회수술 및 이식에 이어지는 뇌결함, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 조그랜 질환(Sjogren's disease), 간질, 및 기관이식 및 피부 이식에서의 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 물질중독증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 물질중독증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 기관 및 세포 생존의 개선을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 기관 및 세포 생존을 개선하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 심근경색 후의 심보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 심근경색 후의 심보호를 제공하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 마취에 대한 필요의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 마취에 대한 필요를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 유효량의 본 발명의 화합물을 마취 상태의 발생 또는 유지를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 그러한 마취상태를 발생 또는 유지시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 흡입용 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 오피오이드로 이루어진 군으로부터 선택된 마취제와 함께 투여된다.
또 다른 특징으로, 본 발명은, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물의 방사성 표지된 및 동위원소 표지된 유도체를 포함한 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유도체 및 동위원소 표지된 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 특징은 이하 상세한 설명으로부터 더욱 명백하게 될 것이다.
예시적인 구체예의 상세한 설명
본 발명은 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들의 약제학적 사용 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드 수용체의 리간드이고, 특히, 통증, 위장질환, 실금 및 과작용 방광을 포함한 비뇨생식기 질환, 면역조절성 질환, 염증성 질환, 호흡기능 장애, 불안증, 정서 장애, 스트레스 연관된 질환, 주의력겹핍 과다활동 질환, 교감신경계 질환, 우울증, 기침, 운동 장애, 외상성 손상, 특히, 중추신경계에 대한 외상성 손상, 졸중, 심부정맥, 녹내장, 성기능장애, 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심혈관 우회 수술 및 이식에 따른 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 조그랜 질환, 간질, 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응, 및 물질 중독증을 포함한 δ 오피오이드 수용체에 의해서 중재 또는 조절될 수 있는 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용할 수 있다. 특정의 다른 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 기관 및 세포 생존을 개선하는 방법, 심근경색 후의 심보호를 제공하는 방법, 마취에 대한 요구를 감소시키는 방법, 마취상태를 발생시키고/거나 유지시키는 방법, 및 환자에서의 오피오이드 수용체의 퇴화 또는 기능부전을 검출하거나, 영상화하거나 모니터링하는 방법에 유용하다.
상기 본원 및 본원 전체에 사용된 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은 약 1 내지 약 20개의 탄소원자(및 그 범위내의 탄소원자의 범위 및 특정의 수의 모든 조합 및 서브 조합)를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 포화된 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미하며, "저급 알킬"이라 칭하는 약 1 내지 약 8개의 탄소원자가 바람직하다. 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"시클로알킬"은 그 구조내에 하나 이상의 고리를 지니며 약 3 내지 약 20개의 탄소원자(및 그 범위내의 탄소원자의 범위 및 특정의 수의 모든 조합 및 서브 조합)를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 의미하며, 약 3 내지 약 10 개의 탄소원자가 바람직하다. 다중-고리 구조는 브릿징된 또는 융합된 고리구조일 수 있다. 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 2-[4-이소프로필-1-메틸-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵틸], 2-[1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐], 및 아다만틸을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"알킬시클로알킬"은 하나 이상의 알킬 치환체를 지니는 시클로알킬기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타내며, 여기서, 시클로알킬 및 알킬은 각각 앞서 정의한 바와 같다. 예시되는 알킬시클로알킬기는, 예를 들어, 2-메틸시클로헥실, 3,3-디메틸시클로펜틸, 트랜스-2,3-디메틸시클로옥틸, 및 4-메틸데카히드로나프탈레닐을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 시클로알킬 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 고리계로서, 하나 이상의 고리에서, 하나 이상의 탄소원자 고리원이 O, S, N, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자기에 의해서 독립적으로 치환되는 고리계이며, 여기서, 시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 전체 약 5 내지 약 14의 탄소원자 고리원 및 헤테로원자 고리원(및 탄소 및 헤테로원자 고리원의 범위 및 특정 수의 조합 및 서브조합)을 지니는 헤테로시클로알킬 고리계가 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 방향족 고리에 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 테카히드로퀴놀릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로-시클로펜타[c]피라닐, 1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀릴, 옥타히드로-[2]피린디닐, 테카히드로-시클로옥타[c]푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"알킬헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 알킬 치환체를 지니는 헤테로시클로알킬기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타내며, 여기서, 헤테로시클로알킬 및 알킬은 각각 앞서 정의된 바와 같다. 예시되는 알킬헤테로시클로알킬기는, 예를 들어, 2-메틸피페리디닐, 3,3-디메틸피롤리디닐, 드랜스-2,3-디메틸모르폴리닐, 및 4-메틸데카히드로퀴놀리닐을 포함한다.
"알케닐"은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자와 하나 이상의 이중 결합(및 탄소원자의 범위 및 특정의 수의 모든 조합 및 서브조합)을 지니는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타내며, 여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
"알키닐"은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자 및 하나 이상의 삼중 결합(탄소원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 서브조합)을 지니는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타내며, 여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
"아릴"은 약 5 내지 약 50개의 탄소원자(및 탄소원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 서브조합)를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 모노-, 디-, 트리-, 또는 그 밖의 다중시클릭 방향족 고리계를 나타내며, 약 6 내지 약 10개의 탄소가 바람직하다. 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트레닐이 포함된다.
"아르알킬"은 아릴 치환체를 함유하며 약 6 내지 약 50개의 탄소원자(및 탄소원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 서브조합)을 지니는 알킬 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 잔기를 나타내며, 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 바람직하다. 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 잔기를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리계로서, 하나 이상의 고리에서, 하나 이상의 탄소 원자 고리원이 독립적으로 S, O, N, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자기로 치환되는 고리계이며, 여기서, 아릴은 앞서 정의된 바와 같다. 전체 약 5 내지 약 14개의 탄소원자 고리원 및 헤테로원자 고리원(및 탄소원자 및 헤테로원자 고리원의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 서브조합)을 지니는 헤테로아릴기가 바람직하다. 예시적인 헤테로아릴기에는 피릴, 푸릴, 피리딜, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티오페닐, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 및 이속사졸릴이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴은 탄소 또는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 각각 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 치환된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 2-(1H-피롤-3-일)에틸, 3-피리딜메틸, 5-(2H-테트라졸릴)메틸, 및 3-(피리미딘-2-일)-2-메틸시클로펜타닐이 포함된다.
"퍼할로알킬"은 두개 이상의 수소원자가 할로(F, Cl, Br, I)원자로 치환되며 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 퍼할로알킬기에는, 예를 들어, 퍼할로메틸, 예컨대, 퍼플루오로메틸 및 디플루오로메틸이 포함된다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 치환되거나 치환되지 않은 알킬-O-기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 알콕시 및 알콕실기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 및 헵톡시를 포함한다.
"알케닐옥시"는 알케닐이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알케닐-O-기를 나타낸다. 예시적인 알케닐옥시 및 알케닐옥실기는, 예를 들어, 알릴옥시, 부테닐옥시, 헵테닐옥시, 2-메틸-3-부텐-1-일옥시, 및 2,2-디메틸알릴옥시를 포함한다.
"알키닐옥시"는 알키닐이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알키닐-O-기를 나타낸다. 예시적인 알키닐옥시 및 알키닐옥실기는 예를 들어, 프로파길옥시, 부티닐옥시, 헵티닐옥시, 2-메틸-3-부틴-1-일옥시, 및 2,2-디메틸프로파길옥시를 포함한다.
"아릴옥시" 및 "아릴옥실"은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아릴-O-기를 나타낸다. 예시적인 아릴옥시 및 아릴옥실기는, 예를 들어, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아르알콕시" 및 "아르알콕실"은 아르알킬이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬-O-기를 나타낸다. 예시적인 아르알콕시 및 아르알콕실기는, 예를 들어, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 및 3-나프틸헵톡시를 포함한다.
"시클로알콕시"는 시클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬-O-기를 나타낸다. 예시적인 시클로알콕시기는, 예를 들어, 시클로프르판옥시, 시클로부탄옥시, 시클로펜탄옥시, 시클로헥산옥시, 및 시클로헵탄옥시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-O-기를 나타낸다. 예시적인 헤테로아릴옥시기는, 피릴옥시, 푸릴옥실, 피리딜옥시, 1,2,4-티아디아졸릴옥시, 피리미딜옥시, 티에닐옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피라지닐옥시, 피리미딜옥시, 퀴놀릴옥시, 이소퀴놀릴옥시, 티오페닐옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조푸릴옥시, 피라졸릴옥시, 인돌릴옥시, 푸리닐옥시, 카르바졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 및 이속사졸릴옥시를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아르알콕시"는 헤테로아릴알킬이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬-O-기를 나타낸다. 예시되는 헤테로아르알콕시기에는 피릴에틸옥시, 푸릴에틸옥시, 피리딜메틸옥시, 1,2,4-티아디아졸릴프로필옥시, 피리미딜메틸옥시, 티에닐에틸옥시, 이소티아졸릴부틸옥시, 및 이미다졸릴-2-메틸프로필옥시가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬아릴"은 헤테로시클로알킬 및 아릴이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 치환체를 지니는 아릴 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타낸다. 예시되는 헤테로시클로알킬아릴기에는 모르폴리닐페닐, 피페리디닐나프틸, 피페리디닐페닐, 테트라히드로푸라닐페닐, 및 피롤리디닐페닐이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
"알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 치환체를 함유하는 헤테로아릴 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타낸다. 예시되는 알킬헤테로아릴기에는 메틸피릴, 에틸푸릴, 2,3-디메틸피리딜, N-메틸-1,2,4-티아디아졸릴, 프로필피리미딜, 2-부틸티에닐, 메틸이소티아졸릴, 2-에틸이미다졸릴, 부틸테트라졸릴, 5-에틸벤조티에닐, 및 N-메틸인돌릴이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 알킬헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
"헤테로아릴아릴"은 헤테로아릴 및 아릴이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 치환체를 지니는 아릴 라디칼로 구성되는 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타낸다. 예시되는 헤테로아릴아릴기에는 피릴페닐, 푸릴나프틸, 피리딜페닐, 1,2,4-티아디아졸릴나프틸, 피리미딜페닐, 티에닐페닐, 이소티아졸릴나프틸, 이미다졸릴페닐, 테트라졸릴페닐, 피라지닐나프틸, 피리미딜페닐, 퀴놀릴페닐, 이소퀴놀릴나프틸, 티오페닐페닐, 벤조티에닐페닐, 이소벤조푸릴나프틸, 피라졸릴페닐, 인돌릴나프틸, 푸리닐페닐, 카르바졸릴나프틸, 벤즈이미다졸릴페닐, 및 이속사졸릴페닐이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴아릴은 탄소 또는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
"알킬헤테로아릴아릴"은 알킬헤테로아릴 치환체를 지니는 아릴 라디칼로 구구성되는 치환되거나 치환되지 않은 고리계를 나타내며 약 12 내지 약 50개의 탄소원자(및 탄소원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 서브조합)를 지니고, 약 12 내지 약 30개의 탄소원자가 바람직하며, 아릴 및 알킬헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로아릴아릴기에는 메틸피릴페닐, 에틸푸릴나프틸, 메틸에틸피리딜페닐, 디메틸에틸피리미딜페닐, 및 디메틸티에닐페닐이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
전형적으로는, 치환된 화학적 잔기는 수소를 치환하는 하나 이상의 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 할로(예, F, Cl, Br, I), 알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 스피로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록실(-OH), 옥소(=O), 알콕실, 아릴옥실, 아르알콕실, 니트로(-NO2), 시아노 (CN), 아미노 (-NH2), -N-치환된 아미노(-NHR"), -N,N-이치환된 아미노(N(R")(R"), 카르복실(-COOH), -C(=O)R", -OR", -C(=O)OR", -C(=O)NHSO2R", -NHC(=O)R", 아미노카르보닐 (-C(=O)NH2), -N-치환된 아미노카르보닐 (-C(=O)NHR"), -N,N-이치환된 아미노카르보닐(-C(=O)N(R")R"), 티올, 티올레이토(SR"), 술폰산 및 이의 에스테르(SO3R"), 포스폰산 및 이의 모노-에스테르(P(=O)OR"OH) 및 디-에스테르(P(=O)OR"OR"), S(=0)2R", S(=O)2NH2, S(=O)2NHR", S(=O)2NR"R", SO2NHC(=O)R", NHS(=O)2R", NR"S(=0)2R", CF3, CF2CF3, NHC(=O)NHR", NHC(=O)NR"R", NR"C(=O)NHR", NR"C(=O)NR"R", NR"C(=O)R", NR"C(=N-CN)NR"R", 등을 포함한다. 아릴 치환체는 또한 (CH2)pSO2NR"(CH2)q 및 (CH2)pCO2NR"(CH2)q일 수 있으며, 여기서, p 및 q는 독립적으로 정수 0 내지 3이고, 메틸렌 단위는 1,2 배열로 결합되어 하기 형태의 치환된 아릴를 생성시킨다:
Figure 112006030640430-pct00009
상기된 치환체와 관련하여, 각각의 잔기 R"은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬중 어느 하나 이거나, (R"(R"))이 질소원자에 결합되는 경우, R" 및 R"은 함께 4- 내지 8-원 질소 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 하나 이상의 추가의, 예를 들어, -0-, -S-, -SO, -SO2-, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N (아릴)-기가 개재되거나 개재되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "*"표는 분자내에 키랄중심의 존재를 나타내며, 여기서, 하나의 입체이성형태(R 또는 S)가 우세하며, 더욱 바람직하게는 실질적으로 강화되고, 더욱 더 바람직하게는 분자내의 특정의 중심에서 거울상이성적으로 순수하지만, 이러한 중심에서의 절대 배열은 결정적으로 확립되지 않는다. 이는 화합물의 식별 번호, 예컨대, 4*로 표현될 수 있으며, 확인된 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 입체 화학적 배열이 확립되지 않음을 나타낸다. 특정의 중심은 예를 들어 하기 구조식에서와 같이 문제의 키랄 중심에 인접되게 "*"를 넣음으로써 구조내에서 확인된다:
Figure 112006030640430-pct00010
일부 화합물에서, 몇몇의 키랄 중심이 존재할 수 있다. 하나의 구조식에서 두 개의 별표가 존재하는 것은 두개의 라세미 쌍이 존재할 수 있음을 나타내지만, 각각의 쌍은 다른 쌍에 대해서 부분입체이성체이다. 그러므로, 두 개의 키랄 중심을 지니는 거울상이성체의 첫 번째 쌍은 배열, 예를 들어, (R, R) 및 (S, S)를 지닐 수 있다. 두 번째 쌍은 배열, 예를 들어, (R, S) 및 (S, R)을 지닌다. 예를 들어, 화합물(37A) 및 (37B)는 서로에 관해서 부분입체이성체이지만, 각각은 이의 두가지의 가능한 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 이들의 절대적인 입체화학은 결정적으로 확립되지는 않는다.
"리간드" 또는 "조절제"는 수용체에 결합하여 복합체를 형성하는 화합물을 의미하며, 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 역효능제를 포함한다.
"효능제"는 수용체에 결합하여 전체 약리학적 반응을 유도할 수 있는 복합체를 형성하는 화합물을 나타내며, 이는 관련된 수용체의 특성에 전형적으로 특이적이며 불활성 및 활성 수용체 사이의 평형을 변경시킬 수 있다.
"부분적 효능제"는 수용체에 결합하여 단지 일정 비율의 전체 약리학적 반응을 유도할 수 있는 복합체를 형성할 수 있는 화합물을 나타내며, 이는 수용체의 높은 비율이 화합물이 차지함에도 불구하고 관련된 수용체의 특성에 전형적으로 특이적이다.
"길항제"는, 전형적으로 채워지지 않은 수용체와 동일한 방법으로, 수용체에 결합하여 어떠한 반응을 유발할 수 없는 복합체를 형성할 수 있는 화합물을 나타내며, 이는 바람직하게는 불활성과 활성 수용체 사이의 평형을 변경시키지 않는다.
"역 효능제"는 수용체에 결합하여 수용체의 불활성 형태를 우선적으로 안정화시킬 수 있는 복합체를 형성하는 화합물을 나타낸다.
"전구약물"은, 요구되는 활성에 대해서 자신은 전형적으로 불활성이거나 최소로 활성이지만 생전환을 통해서 생물학적 활성 대사물로 전환되는, 요구된 반응 부위에 도달하는 활성 종의 양을 최대화하도록 특이적으로 설계된 화합물을 나타낸다.
"입체이성체"는 동일한 화학적 구성을 지니지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 나타낸다.
"N-산화물"은 헤테로방향족 고리 또는 3차 아민의 염기성 질소원자가 산화되어 양전하를 지니는 4차 질소와 음전하를 지닌 결합된 산소 원자를 발생시키는 화합물을 나타낸다.
"수화물"은 분자형태의 물과 결합되는 본 발명의 화합물을 나타내며, 즉, H-OH 결합이 분할되지 않고 예를 들어 화학식 R·H2O(여기서, R은 본 발명의 화합물이다)로 나타낼 수 있는 본 발명의 화합물이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일수화물(R·H2O), 이수화물(R·2H2O), 및 삼수화물(R·3H2O) 등을 포함한 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 개시되는 화합물의 유도체로서, 모체 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변화되는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산염 또는 유기산염; 및 산성 잔기, 예컨대, 카르복실산의 알칼리 또는 유기산염 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어 그러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산(pamoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 유도된 염기를 포함한다. 이들 생리학적으로 허용되는 염은 공지된 방법, 예를 들어, 유리 아민 염기를 수성 알콜중의 과량의 산으로 용해시키거나, 유리 카르복실산을 알칼리 금속 염기, 예컨대, 수산화물, 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다.
본원 전체에 기재된 화합물은 또 다른 형태로 사용되거나 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산부가염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 종종 그러한 염은 화합물의 분리 및 처리 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 이들의 염산염 또는 토실레이드 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정상 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-산화물, 수화물, 용매화물 및 산염 수화물이 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 특정의 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있다. 유리산, 유리 염기 및 쯔비터 이온을 포함한 화합물의 모든 형태가 본 발명의 범위내에 있다. 염기성 질소원자와 산성기 둘 모두를 함유하는 화합물은 종종 이들의 쯔비터 이온형과 평형으로 존재한다는 것이 본 기술분야에서 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 염기성 질소 및 산성 기 둘 모두를 함유하는 본원 전체에 기재된 화합물중 어느 화합물은 이들의 상응하는 쯔비터 이온에 대한 예를 포함한다.
"유효량"은 특정의 질환, 질병, 상태, 또는 부작용의 증상을 억제, 예방 또는 치료하기에 치료학적으로 효과적일 수 있는 본원에 기재된 화합물의 양을 나타낸다. 그러한 질환, 질병, 상태 및 부작용은 δ 오피오이드 수용체(예를 들어, 통증의 치료 및/또는 예방과 관련하여)의 결합과 연관된 병인학적 상태를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니며, 여기서, 치료 또는 예방은 예를 들어 세포, 조직, 또는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 이들의 활성을 작동시킴을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 통증의 치료를 위한 본 발명의 화합물, 오피오이드 또는 오피오이드 대체물과 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 통증 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 위장 기능장애에 대한 활성 화합물과 연관되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 위장 기능장애와 전형적으로 연관되는 증상, 질환, 질병 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 비뇨생식기 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 비뇨생식기 질환 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 면역조절성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 면역조절성 질환 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 염증성 질환 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 호흡기능 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 호흡기능 장애 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 불안증, 정서 장애, 스트레스-관련된 질환 및 주의력 결핍 과활동 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 불안증, 정서 장애, 스트레스-관련된 질환 및 주의력 결핍 과활동 장애 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 교감신경계 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 교감신경계 질환 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 기침의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 기침 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 운동 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 운동 장애 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 중추신경계의 외상성 손상의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 중추신경계 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 졸중, 심부정맥 또는 녹내장의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 졸중, 심부정맥 또는 녹내장 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 성기능장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 성기능장애 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 기관 및 세포 생존을 개선시키는데 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 기관 보존을 포함한 기관 및 세포 생존의 최소한으로 허용되는 수준의 유지 및/또는 개선을 나타낸다. 심근경색의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 심근경색 후의 심보호를 제공하는데 요구되는 화합물의 최소 수준을 나타낸다. 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장 우회 수술 및 이식 후의 뇌 결핍증(cerebral deficit), 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 조그랜 질환, 간질 및 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장 우회 수술 및 이식 후의 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 조그랜 질환, 간질 및 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 물질 중독의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 물질 중독 및 그 밖의 관련된 상태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 질병, 및 상태의 치료 및/또는 예방을 나타낸다. 마취에 대한 요구를 감소시키거나 마취상태를 생성 및/또는 유지시키는데 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 최소한으로 허용되는 마취상태의 생성 및/또는 유지를 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는"은 통상의 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비와 상응하는 그 밖의 문제 및 복합증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량형을 나타낸다. 이러한 용어는 특히 수의학적 용도를 포함한다.
"와 함께", "병합 치료", 및 "조합 생성물"은, 특정의 구체예에서, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물, 및 예를 들어, 오피오이드, 마취제(예컨대, 흡입형 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육차단제 및 오피오이드), 항파킨슨 제제(예를 들어, 운동 장애, 특히, 파킨슨 질환을 치료 또는 예방하는 경우에), 항우울제(예를 들어, 정서 장애, 특히, 우울증을 치료 또는 예방하는 경우에), 실금을 치료하기 위한 제제(예를 들어, 비뇨생식기 질환을 치료 또는 예방하는 경우에), 신경통 또는 신경성 통증을 포함한 통증의 치료를 위한 제제, 및/또는 그 밖의 임의의 성분(예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제, 마취제 및 이의 혼합물을 포함)을 환자에게 함께 투여함을 나타낸다. 조합 투여의 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 어떠한 순서에 따라 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 별도로 투여되지만, 시간상 충분히 가깝게 투여되어 요구되는 치료 효과를 얻을 수 있다.
"용량 단위"는 치료되는 특정의 개체를 위한 일정한 용량으로서 물리적으로 구분된 단위를 나타낸다. 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 요구되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물(들)을 함유할 수 있다. 본 발명의 용량 단위형에 대한 상세한 사항은 (a) 활성 화합물(들)의 독특한 특성 및 달성되는 특정의 치료 효과(들), 및 (b) 그러한 화합물(들)을 제조하는 본 기술 분야에서의 고유한 제한에 의해서 결정될 수 있다.
"통증"은 실직적 또는 가능한 조직 손상과 연관되거나 그러한 손상에 대하여 기재된 불유쾌한 감각 또는 느낌의 지각 또는 상태를 나타낸다. "통증"은 두 가지의 광범위한 부류의 통증: 급성 및 만성 통증을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다[문헌: Buschmann, H.; Christoph, T; Friderichs, E.; Maul, C.; Sundermann, B; eds. ; Analgesics, Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim ; 2002; Jain, K.K. "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain"; Emerging Drugs, 5 (2), 241-257 (2000)]. 비-제한적인 통증의 예에는, 예를 들어, 통각 통증, 염증성 통증, 내장통, 위통, 신경통, 신경성 통증, AIDS 통증, 암 통증, 환각통, 및 정신성통증, 및 통각과민에 의한 통증, 류머티스 관절염에 의해서 야기된 통증, 편두통, 및 무해자극통증이 포함된다.
"위장기능장애"는 위, 소장 및 대장의 질병을 집합적으로 나타낸다. 위장기능장애의 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 설사, 구역질, 구토, 수술후 구토, 오피오이드 유도된 구토, 자극성 장 증후군, 오피오이드-장 기능장애, 염증성 장질환, 대장염, 위 운동성 증가, 위배출시간 증가, 소장 추진운동의 자극, 대장 추진운동의 자극, 비-추진성 부분 수축 폭의 감소, 오디(Oddi)의 조임근과 연관된 질환, 항문 조임근 톤(tone)과 연관된 질환, 직장 확장에 의한 손상된 반사 이완, 위, 쓸개, 취장 또는 장 분비와 연관된 질환, 장내 내용물로부터의 물의 흡수의 변화, 위식도 역류, 위마비, 경련, 팽만감(bloating), 팽창(distension), 복부 또는 상복부 통증 및 불쾌감, 비-궤양성 소화불량, 위염, 또는 경구 투여된 약물 또는 영양 물질의 흡수에 대한 변화가 포함된다.
"비뇨생식기 질환"은 뇨 및 생식기의 질병을 집합적으로 나타낸다. 비뇨생식기 질환의 비-제한적인 예는 실금(즉, 요의 억제력 상실), 예컨대, 스트레스성 요실금, 긴박성 요실금 및 양성 전립선 비대증, 과민성 방광질환, 요축적, 콩팥 급통증, 사구체신염 및 사이질방광염이 포함된다.
"과민성 방광 질환"은 실금이 있거나 없는 급성 증상이 있는 상태를 나타내며, 증가된 빈뇨 및 야간뇨와 전형적으로 연관된다. 과민성 방광 질환은 전형적으로 방광 불안정으로 일컬어지는 불수의 방광 수축의 요역동학적 결과와 연관된다.
"면역조절성 질환"은 손상된 또는 과자극된 면역계에 의해서 특정되는 질병을 집합적으로 나타낸다. 면역조절성 질환의 비-제한적인 예에는 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 피부이식과 연관된 자가면역 질환, 기관 이식과 연관된 자가면역 질환, 및 수술과 연관된 자가면역 질환), 콜라겐 질환, 알러지, 항암제의 투여와 연관된 부작용, 항바이러스제의 투여와 연관된 부작용, 다발성 경화증 및 귈레인-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)이 포함된다.
"염증성 질환"은 손상된 조직에서의 세포 사고에 의해서 특정된 질병을 집합적으로 나타낸다. 염증성 질환의 비-제한적인 예에는 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장질환이 포함된다.
"호흡기능 장애"는 호흡 및/또는 폐내로의 기류가 장애되는 상태를 의미한다. 호흡 기능 장애의 비-제한적인 예는 천식, 무호흡, 기침, 만성 폐쇄성 폐질환 및 폐부종을 포함한다.
"폐부종"은 폐의 세포간 조직 공간에 비정상적인 다량의 유체가 존재함을 나타낸다.
"불안증"은 비인지성 정신내적 갈등으로부터 유발되는 실제, 가상, 또는 상상된 위험의 우려에 대한 정신적 반응으로 이루어진 불쾌한 정서 상태를 나타낸다.
"정서 장애"는 우울증, 양극성 조울증, 경계인격장애, 및 계절정동장애를 포함한 기분의 우세한 특징으로 기분에서의 장애가 있는 질환을 나타낸다.
"우울증"은 우울증(blues), 기분저하증, 및 주우울증을 포함한 슬픔, 실망 및 낙심의 느낌으로 특정되는 우울한 기분의 정신적 상태를 나타낸다.
"스트레스-관련된 질환"은 불면증 및 과수면증과 연관된 과각성 및 저각성 상체에 의해서 특정되는 질병을 집합적으로 나타낸다. 스트레스-관련된 질환의 비-제한적인 예에는 외상후 스트레스 질환, 공황장애, 범불안장애, 사회공포증, 및 강박장애가 포함된다.
"주의력 결핍 과활동 장애"는 신경 자극을 처리하는데 있어서의 어려움으로 거동 조절의 무능력에 의해서 특정된 상태를 나타낸다.
"교감신경계 장애"는 자율신경계의 교란에 의해서 특정된 질병을 집합적으로 나타낸다. 교감신경계 질환의 비-제한적인 예는 고혈압 등을 포함한다.
"기침"은 재채기 상태를 나타내며, "진해"제는 재채기 반응을 조절하는 물질을 나타낸다.
"운동 장애"는 과근육 또는 저근육 활동의 불수의 증상을 나타낸다. 운동 장애의 비-제한적인 예는 하지불안증후군, 수술후 떨림 및 운동이상증을 포함한 떨림, 파킨슨 질환, 뚜렛 증후군(tourette syndrome), 사건수면(parasomnias)(수면장애)를 포함한다.
"중추신경계의 외상성 손상"은 척수 또는 뇌에 대한 물리적인 상처 또는 손상을 나타낸다.
"졸중"은 뇌에 대한 산소 결핍에 기인한 상태를 나타낸다.
"심부정맥"은 심장 속도 또는 심장 리듬에서의 비정상으로 밝혀지는 심장의 전기적 활성에서의 교란으로 특정되는 상태를 나타낸다. 심부전증을 앓고 있는 환자는 두근거림으로부터 실신까지 이르는 광범위하게 다양한 증상을 경험할 수 있다.
"녹내장"은 시각신경원반에서의 병적 변화 및 시계(field of vision)에서의 전형적인 결함을 유발하는 안내압의 증가에 의해서 특정되는 안과 질환을 집합적으로 나타낸다.
"성기능장애"는 조기사정 및 발기부전을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 남성 또는 여성의 성기의 기능화의 장애, 손상 또는 비정상을 집합적으로 나타낸다.
"심보호"는 기능장애, 심장기능상실 및 재관류 손상으로부터 심장을 보호 또는 회복시키는 상태 또는 제제를 나타낸다.
"심근경색"은 국소 산소결핍에 의해서 유발된 심장 근육의 비가역적 손상을 나타낸다.
"중독"은 물질에 대한 연속적인 욕구, 및 일부의 경우 규정된 사용 또는 법적 사용이 아닌 효과를 위한 물질의 사용에 대한 요구에 의해서 특정되는 강박성 물질남용(알콜, 니코틴, 또는 약물)의 패턴을 나타낸다.
"마취상태"는 수술 또는 그 밖의 통증 과정의 수행을 허용하도록 유도되는 접촉감성 또는 그 밖의 감각중 어느 감각의 상실뿐만 아니라 통증 감지의 상실을 포함하며, 특히 기억상실, 진통, 근육 이완 및 진정을 포함하는 느낌 또는 감작화의 상실의 상태를 나타낸다.
"기관 및 세포 생존을 개선"은 기관 또는 세포 생존의 최소한으로 허용되는 수준의 유지 및/또는 개선을 나타낸다.
"환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한 동물을 나타낸다.
"부작용"은 약물에 의해서 생성된 부작용, 특히 약물의 투여에 의해서 효과를 보고자 하는 조직 또는 기관계가 아닌 조직 또는 기관계상에서의 부작용으로서 제제 또는 수단이 이용된 결과(들)이 아닌 결과를 나타낸다. 예를 들어, 오피오이드의 경우에, 용어 "부작용"은, 예를 들어, 변비, 구역질, 구토, 호흡곤란 및 가려움과 같은 상태를 나타낼 수 있다.
어떠한 구성 또는 화학식에서 일회 이상의 어떠한 변화가 있는 경우, 각각의 경우에서의 정의는 모든 다른 경우에서의 그 정의와는 별개이다. 치환체의 조합 및/또는 가변체에 대한 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우만이 허용된다.
본원에서 올바르고 정확하게 사용된 화학식 및 명칭은 기초적인 화학적 화합물을 반영하는 것으로 사료된다. 그러나, 본 발명의 특징 및 가치는 전체적으로 또는 부분적으로 그들 화학식의 이론적인 정확성에 의존하지 않는다. 따라서, 본원에 사용된 화학식뿐만 아니라 대응적으로 지시된 화합물에 부여된 화학적 명칭은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 입체화학적으로 명확하게 정의되는 경우를 제외하고는 그러한 화학식 및 명칭이 어떠한 특이적 호변이성체 형태 또는 어떠한 특이적 광학 또는 기하 이성체까지 한정함을 포함하는 것으로 이해된다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 말초(peripheral) δ 오피오이드 조절제 화합물을 포함할 수 있다. 용어 "말초"는 화합물이 주로 중추신경계 외부의 생리학적 계 및 기관 상에서 작용함을 의미한다. 바람직한 형태에서, 본 발명의 방법에서 사용된 말초 δ 오피오이드 조절제 화합물은 말초 조직, 예컨대, 위장 조직에 관하여 높은 활성 수준을 나타내지만, CNS 활성이 감소, 바람직하게는 실질적으로 CNS 활성을 나타내지 않는다. 본원에 사용된 표현 "실질적으로 CNS 활성을 나타내지 않는다"는 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 약리학적 활성의 약 50% 미만이 CNS에서 나타나며, 바람직하게는 약 25% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 0%의 본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 약리학적 활성이 CNS에서 나타남을 의미한다.
또한, 본 발명의 특정의 구체예에서 δ 오피오이드 조절제 화합물은 혈액뇌장벽을 실질적으로 가로지르지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 표현 "실질적으로 가로지르지 않는"은 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 20중량% 미만이 혈관뇌장벽을 가로지르고, 바람직하게는 약 15중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5중량% 미만, 가장 바람직하게는 0중량%의 화합물이 혈관뇌장벽을 가로지르는 것으로 의미한다. 선택된 화합물은 CNS 침투에 대해서, 예를 들어, 복강내 투여후 혈장 및 뇌 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물에 관한 것이다:
Figure 112006030640430-pct00011
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R1 및 R3이 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R1 및 R2가 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R2 및 R3이 이들이 결합되는 원자와 함께하는 경우 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
단, R2는
Figure 112006030640430-pct00012
이 아니고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
n은 정수 0, 1, 2 또는 3이며;
A 및 B는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이들이 결합되는 탄소 원자 사이에 이중결합을 형성하고;
R4는 -Y-W이며;
Y는 단일 결합, C(Ra)(Rb), C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb), 또는 C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)이고;
W는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 -CH2-, -O-, -S-, -SO, -SO2, 또는 -N(R5)-이며;
R5는 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -CORb, 또는 -SO2Rb이고;
J는 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며;
단, (a) J가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 할로겐, 히드록시, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음) , 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐 고리를 형성하고;
W가 치환되지 않은 나프틸, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐, 페녹시, 1,3-벤조디옥사졸릴 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이며;
n이 1이고,
R1 및 R3이 각각 H이며,
A 및 B가 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하고,
Y가 단일 결합이며;
X가 -0-이면;
R2은 H 또는 메틸이 아니고;
단, (b) J가 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 페닐 고리를 형성하며,
W가 플루오로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, 및 -S-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고,
n이 1이며,
R1 및 R3이 각각 H이고,
A 및 B가 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중결합을 형성하며,
Y가 단일결합이고;
X가 -O-이면;
R2는 H 또는 벤질이 아니고;
단, (c) J가 6-원 아릴 고리를 형성하면, 이는
Figure 112006030640430-pct00013
으로 치환되지 않는다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, J는 -C-D-E- 또는-C-D-E-F-이고;
여기서, C, D, E 및 F는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N-, =CH- 또는 -NH-이고; 여기서, =CH- 또는 -NH-는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
단, J내의 각각의 -O-고리 원자는 탄소 또는 질소원자에만 직접적으로 결합되며;
단, J내의 각각의 -S-고리 원자는 탄소 또는 질소원자에만 직접적으로 결합되며;
단, J가 -C-D-E-F-인 경우, C, D, E 및 F중 하나 이상은 =CH-이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, X는 -CH2-, -O-, -S-, -SO, 또는 -S02이고, 더욱 바람직하게는 -CH2- 또는 -O-이며, 더욱더 바람직하게는 -0-이다.
화합식(I)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, J는 이것이 결합되는 탄소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 6-원 아릴 고리, 바람직하게는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 바람직하게는, J는 완전히 치환된 것을 포함하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 6-피리디닐, 티에닐, 옥사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴 또는 인돌릴이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R1 및 R3중 하나 이상이 H이다. 화학식(I)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며; 더욱 바람직하게는, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고; 더욱더 바람직하게는 R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 C2-C3 알케닐이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 더욱 바람직하게는 H 또는 알킬이며, 더욱더 바람직하게는 알킬이고, 더욱더 바람직하게는 저급 알킬이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, n은 정수 1이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, A 및 B는 함께 이들이 결합되는 탄소원자 사이에서 이중 결합을 형성한다. 더욱 바람직하게는, A 및 B는 함께 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중 결합을 형성하고 n은 정수 1이다. 더욱더 바람직하게는, A 및 B는 함께 이들이 결합되는 탄소원자 사이에 이중 결합을 형성하고, n은 정수 1이며, R1 및 R3중 하나 이상은 H이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, A 및 B는 각각 H이다. 더욱 바람직하게는, A 및 B는 각각 H이고, n은 정수 1이다. 더욱더 바람직하게는, A 및 B는 각각 H이고, n은 정수 1이며, R1 및 R3중 하나 이상은 H이다.
화학식(I)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R4는 -C(=O)NR11R12로 치환된 아릴이며, 여기서,
R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 COR12이고 ;
R12는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R11 및 R12 는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 1 또는 2의 헤테로시클로알킬 고리 탄소원자는 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, - S02-, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)-기에 의해서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112006030640430-pct00014
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 -(CH2)mR10이고;
m은 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R10은 독립적으로 알킬, 할로, 퍼할로알킬, -OR5, -OCF2H, -OCF3, -CN, -CO2R5, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR11R12, -NR11R12, -NR14C(=O)R15, -NR14S(=O)2R15, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 COR12 이며;
각각의 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 헤테로시클로알킬 고리 탄소원자는 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)-기에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R13은 독립적으로 -OH, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 알킬시클로알킬이고;
각각의 R14는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
각각의 R15는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 알킬헤테로시클로알킬이다.
화학식(II)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R1 및 R3은 각각 H이다. 화학식(II)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R4는 -C(=O)NR11R12로 치환된 아릴이다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
Figure 112006030640430-pct00015
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 -(CH2)mR10이고;
m은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R10은 독립적으로 알킬, 할로, 퍼할로알킬, -OR5, -OCF2H, -OCF3, -CN, -CO2R5, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR11R12, -NR11R12, -NR14C(=O)R15, -NR14S(=O)2R15, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 COR12이고;
각각의 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R11 및 R12는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 여기서, 1 또는 2 개의 헤테로시클로알킬 고리 탄소원자는 독립적으로 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(알킬)-, 또는 N(아릴)-기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 -OH, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 알킬시클로알킬이며;
각각의 R14는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 알킬헤테로시클로알킬이다.
화학식(II)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R1 및 R3은 각각 H이다.
화학식(II)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, R4는 -C(=O)NR11R12로 치환된 아릴이다.
본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-플루오로-스피로[2H,1-벤조피란-2, 4'- 피페리딘] 히드로클로라이드;
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-히드록시스피로[2H,1-벤조피란-2, 4'- 피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-3,4-디히드로스피로[2H,1-벤조피란-2, 4'-피페리딘]히드로클로라이드;
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-N-메틸-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N-에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] ;
4-[(4-N-프로필-N-시클로프로필메틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란- 2,4'-피페리딘] ;
4-[4-(이소인돌린아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] ;
4-[4-(4-카르복시피페리딘아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'- 피페리딘];
4-[4-(2H-테트라졸릴)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(4-카르복시프로필-테트라졸-2-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-(3-피리딜)-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(메탄술포닐)-페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-노르트로핀]; 또는 이의 입체이성체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물.
일부 바람직한 일면에서, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물에 관한 것이다:
Figure 112006030640430-pct00016
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성하나, 단,
(a) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께,
할로겐,
히드록시,
-SH,
-C(=O)-H,
-S-C1-4 알킬,
-NHS(=O)2-C 1-4 알킬,
-NHS(=0)2-H,
-N(C1-4알킬)S(=O)2-H,
C1-4 알킬, 및
C1-4 알콕시(이들 중 마지막 두 기는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되는 6원 내지 10원 아릴 고리를 형성하고;
W2 가
할로겐,
시아노,
히드록시,
하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬,
하나 이상의 할로겐 또는 C3-6 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시,
C2-6 알케닐옥시,
C2-6 알키닐옥시,
C3-6 시클로알킬옥시, C6-12 아릴옥시,
아르알콕시,
헤테로아릴옥시,
헤테로아르알콕시,
알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬,
-SH,
-S-C1-4알킬,
-NH2,
-N=C(아릴)2,
-N(H)C1-4 알킬,
-N(C1-4 알킬)2,
하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=0)2-C1-4 알킬,
C1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=0)2-C6-12 아릴
-NHS(=0)2-C1-4알킬
-N(C1-4알킬)S(=0)2-C1-4알킬,
-NHS(=0)2-H, 및
-N(C1-4 알킬)S(=O)2-H로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
p 및 s 가 각각 1이고,
Re, R f, R 23 , R24, 및 G 가 각각 H이고,
A2 와 B2 가 이중 결합을 형성하고,
Y2 가 단일 결합이고
X2 가 -0-인 경우,
Z은
Figure 112006030640430-pct00017
(여기에서, t는 1 내지 20의 정수이다)가 아니고,
(b) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께,
할로겐,
히드록시,
-S-C1-4 알킬,
C1-4 알킬, 및
C1-4 알콕시(이들 중 마지막 두 기는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되는 페닐 고리를 형성하고;
W2 가 치환되지 않은 나프틸이거나,
할로겐,
C1-6 알킬,
C1-6 알콕시,
페닐,
페녹시,
1,3-벤조디옥사졸릴, 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴 플루오로,
-NH2,
-N(C1-4알킬)2, 및
피롤로로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
p 및 s가 각각 1이고,
Re, R f, R 23, R24, 및 G가 각각 H이고,
A2와 B2 가 이중 결합을 형성하고,
Y2가 단일 결합이고
X2가 -0-인 경우,
Z은
Figure 112006030640430-pct00018
가 아니고,
(c) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께 치환되지 않은 페닐을 형성하고,
W2는,
플루오로,
히드록시,
하나 이상의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시,
C2-6알케닐옥시 및
-S-Cl-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고,
p 및 s가 각각 1이고,
Re, R f, R 23 , R24, 및 G 가 각각 H이고,
A2 와 B2가 이중 결합을 형성하고,
Y2가 단일 결합이고
X2가 -0-인 경우,
Z는
Figure 112006030640430-pct00019
가 아니고,
(d) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께
Figure 112006030640430-pct00020
로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하는 경우,
Z는 -N(R25)- 또는 -CH(NH2)-가 아니다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, Y2는 단일결합이다.
화학식(IV)의 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, Rc, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; 더욱 바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬이며; 더욱더 바람직하게는 H 또는 메틸이며; 더욱더 바람직하게는 각각이 H이다. 일부 또 다른 구체예에서, Rc, Re, 및 Rf중 하나 이상은 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬(치환되거나 치환되지 않음), 또는 페닐(치환되거나 치환되지 않음)이고; 더욱 바람직하게는 H, 알킬, 또는 치환되지 않은 페닐이며; 더욱더 바람직하게는 H 또는 알킬이고; 더욱더 바람직하게는 H 또는 메틸이며; 가장 바람직하게는 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는, W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴아릴이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱더 바람직하게는, W2는 페닐, 피리딜, 테트라졸릴페닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 또는 디아졸릴이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않으며; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이 더욱더 바람직하다.
상기된 주지된 바와 같이, W2중의 고리계는 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 구체예에서, W2중의 고리계는 알킬, 아릴, 히드록실, 카르복실, N,N-디알킬아미노카르보닐, -S(=O)2-N(알킬)2, -N(H)S(=0)2-알킬, 및 -N(알킬)C(=O)-알킬중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, W2는
Figure 112006030640430-pct00021
이며, 여기서, W2는 알킬, 아릴, 히드록실, 카르복실, N,N-디알킬아미노카르보닐, -S(=0)2-N(알킬)2, -N(H)S(=0)2-알킬, 및 -N(알킬)C(=O)-알킬중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않으며; L은 H 또는 알킬이다.
화학식(IV)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이다. 더욱 바람직하게는, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며; H 또는 알킬이 더욱 바람직하고, H 또는 메틸이 더욱더 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, R23 및 R24는 H이다. 화학식(IV)의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고; 더욱 바람직하게는 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이며; 더욱더 바람직하게는 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 C2-C3 알케닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, R23 및 R24중 하나 이상은 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, Z는 -N(R25)-, -CH(N (Rc)(Rd))-, 또는 -0-이고; 더욱 바람직하게는 -N(R25)- 또는 -0-이며; 더욱더 바람직하게는 -N(R25)-이다. 화학식(IV)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, Z는 -N(R25)-, -CH(OH)-, 또는 -CH(N(Rc)(Rd))이다.
화학식(IV)의 화합물의 바람직한 구체예에서, R25는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다. 더욱 바람직하게는, R25는 H, 알킬, 또는 아르알킬이고, 더욱더 바람직하게는 H 또는 알킬이며, 더욱더 바람직하게는 H 또는 저급 알킬이고, 더욱더 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 가장 바람직하게는 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, k는 1이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, p는 0, 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이며, 더욱더 바람직하게는 1이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, s는 0, 1, 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이며, 더욱더 바람직하게는 1이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, p와 s의 합은 2 또는 3이며, 더욱 바람직하게는 2이다.
화학식(IV)의 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합을 형성하고; 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합을 형성하고; 더욱더 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 함께 이중 결합을 형성하고; 더욱더 바람직하게는, H 또는 메틸이거나, 함께 이중 결합을 형성하고; 더욱더 바람직하게는 이중 결합을 형성한다. 화학식(IV)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이다. 대안적으로, A2 및 B2 는 함께 -CH2-를 형성한다.
화학식(IV)의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, G는 H 또는 저급 알킬이고; 더욱 바람직하게는 H 또는 메틸이며; 더욱더 바람직하게는 G는 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 특정의 바람직한 구체예에서, X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -N(R26)-이고; 더욱 바람직하게는, -C(Rc)(Rd)-, -O-, 또는 -S(=O)2-이며; 더욱더 바람직하게는 -C(Rc)(Rd)- 또는 -O-이고; 더욱더 바람직하게는 -0-이다.
화학식(IV)의 화합물의 일부 바람직한 구체예에서, R26은 H 또는 알킬이고; 더욱더 바람직하게는 H 또는 저급 알킬이며; 더욱더 바람직하게는 H 또는 메틸이고; 더욱더 바람직하게는 H이다.
화학식(IV)의 화합물의 바람직한 구체예에서, J2는 이것이 결합되는 탄소원자와 함께하는 경우 6- 내지 10-원의 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하고; 더욱 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸을 형성하고; 더욱더 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 형성한다.
특정의 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(V)에 따른 구조식을 지닌다:
Figure 112006030640430-pct00022
특정의 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 화학식(VI)에 따른 구조를 지닌다:
Figure 112006030640430-pct00023
상기 식에서,
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 알킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(VII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00024
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(VIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00025
상기 식에서,
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 알킬이다.
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(IX)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00026
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(X)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00027
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(X)의 화합물은 하기 화학식(XI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00028
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(X)의 화합물은 하기 화학식(XII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00029
상기 식에서,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, H, 할로, 알킬, 히드록실, 알콕실, 시클로알킬 치환된 알콕실, 아미노카르보닐, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-N(H)알킬, -S(=O)2-N(H)시클로알킬알킬, 또는 -N(H)S(=O)2-알킬이다.
또 다른 특정 바람직한 구체예에서, 화학식(XII)의 화합물은 하기 화학식(XIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112006030640430-pct00030
화학식(IV)의 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, 화합물은
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-플루오로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[5-메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[5-히드록시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-시클로프로필메틸아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[1,2-디히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-3-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-3-메틸-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-시클로프로필메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[-6-시클로프로필메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-아미노카르보닐-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-프로필아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-메탄설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(5-N,N-디이소프로필아미노카르보닐)피리드-2-일]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘;
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-메틸설포닐아미노-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-메틸설파닐아미노-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[5-메틸-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(2-메틸-테트라졸-5-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(2-(3-카르복시프로프-1-일)-테트라졸-5-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-(1'-메틸-피페리딘)];
4-[(4-N,N-디에틸아미노설포닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4-[4-(N-메틸-N-(3-메틸부타노일)-아미노)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2, 4'-피페리딘];
또는 이들의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(IV)의 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, 화합물은
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-플루오로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[5-메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[5-히드록시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-시클로프로필메틸아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[1,2-디히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-3-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-3-메틸-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-시클로프로필메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-시클로프로필메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-아미노카르보닐-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-프로필아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-메탄설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(5-N,N-디이소프로필아미노카르보닐)피리드-2-일]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
또는 이들의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(IV)의 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, 화합물은
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-플루오로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[5-메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[S-히드록시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-시클로프로필메틸아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[1,2-디히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[6-시클로프로필메톡시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[6-메탄설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-3-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
또는 이들의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(IV)의 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, 화합물은
4*-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4*-[(2-N,N-디에틸아미노카르보닐)피리드-5-일]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
또는 이들의 부분 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(IV)의 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, 화합물은
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로*[2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로*[6-시클로프로필메틸아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로*[6-프로필아미노설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르조닐)페닐]-스피로*[6-메탄설포닐-2H,1-벤조피란-2,4'-아제판];
또는 이들의 부분 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은
4-[(4-메톡시페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-메틸페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-페닐-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(3-메톡시페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]; 및
4-(2-메톡시페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
또는 이들의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 및 N-산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 예를 들어 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 약제 조성물은 추가로 유효량의 하나 이상의 오피오이드(opioid)를 포함한다.
일부 바람직한 일면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006030640430-pct00031
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성하나, 단,
(a) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께,
할로겐,
히드록시,
-SH,
-C(=O)-H
-S-C1-4 알킬,
-NHS(=O)2-C1-4 알킬,
-NHS(=0)2-H,
-N(C1-4알킬)S(=O)2-H,
C1-4 알킬, 및
C1-4 알콕시(이들 중 마지막 두 기는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되는 6원 내지 10원 아릴 고리를 형성하고;
W2 가
할로겐,
시아노,
히드록시,
하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬,
하나 이상의 할로겐 또는 C3-6 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시,
C2-6 알케닐옥시,
C2-6 알키닐옥시,
C3-6 시클로알킬옥시, C6-12 아릴옥시,
아르알콕시,
헤테로아릴옥시,
헤테로아르알콕시,
알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬,
-SH,
-S-C1-4알킬,
-NH2,
-N=C(아릴)2,
-N(H)C1-4 알킬,
-N(C1-4 알킬)2,
하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=0)2-C1-4 알킬,
C1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -OS(=0)2-C6-12 아릴
-NHS(=0)2-C1-4알킬
-N(C1-4알킬)S(=0)2-C1-4알킬,
-NHS(=0)2-H, 및
-N(C1-4 알킬)S(=O)2-H로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
p 및 s가 각각 1이고,
Re, R f, R 23, R24, 및 G가 각각 H이고,
A2와 B2가 이중 결합을 형성하고,
Y2가 단일 결합이고
X2가 -0-인 경우,
Z은
Figure 112006030640430-pct00032
(여기에서, t는 1 내지 20의 정수이다)가 아니고,
(b) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께,
할로겐,
히드록시,
-S-C1-4 알킬,
C1-4 알킬, 및
C1-4 알콕시(이들 중 마지막 두 기는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환되는 페닐 고리를 형성하고;
W2 가 치환되지 않은 나프틸이거나,
할로겐,
C1-6 알킬,
C1-6 알콕시,
페닐,
페녹시,
1,3-벤조디옥사졸릴, 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴 플루오로,
-NH2,
-N(C1-4알킬)2, 및
피롤로로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고;
p 및 s 가 각각 1이고,
Re, R f, R 23 , R24, 및 G 가 각각 H이고,
A2 와 B2 가 이중 결합을 형성하고,
Y2 가 단일 결합이고
X2 가 -0-인 경우,
Z은
Figure 112006030640430-pct00033
가 아니고,
(c) J2가 결합되는 탄소 원자와 함께 치환되지 않은 페닐을 형성하고,
W2가,
플루오로,
히드록시,
하나 이상의 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시,
C2-6알케닐옥시 및
-S-Cl-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 기로 치환된 페닐이고,
p 및 s 가 각각 1이고,
Re, R f, R 23 , R24, 및 G 가 각각 H이고,
A2 와 B2 가 이중 결합을 형성하고,
Y2 가 단일 결합이고
X2 가 -0-인 경우,
Z는
Figure 112006030640430-pct00034
가 아니고,
(d) J가 결합되는 탄소 원자와 함께
Figure 112006030640430-pct00035
로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하는 경우,
Z는 -N(R25)- 또는 -CH(NH2)-가 아니다.
본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 감시 하 마취 관리 동안에 사용하기 위한 마취제로서 유용할 수 있다. 상이한 특성과의 제제 조합은 흔히 마취 상태(예를 들어, 기억상실, 무통각증, 근육이완 및 진정)을 유지시키기 위해 요구되는 균형잡힌 효과를 달성하는데 흔히 사용된다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
상기 기술된 내용에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 어느 하나의 화학식의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, N-산화물 또는 동형 결정질 형일 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 화합물은 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 "전구약물"은, 이러한 약물이 포유동물 대상에게 생체내 투여되는 경우에, 예를 들어, 화학식(I) 또는 본원에 기술된 그 밖의 화학식 또는 화합물에 따른 활성 모약물을 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물은 약제의 다수의 바람직한 특성(예를 들어, 가용성, 생체이용성, 제조성 등)을 개선시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본원에 기술된 화합물은 경우에 따라 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전구약물을 포함하는 조성물 및 방법에 대한 것이다. 본 발명에서 사용되는 화합물, 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 전구약물은 모화합물에 대해 개질이 나뉘어 일어나는 방식으로, 또는 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 화합물에 존재하는 작용기를 개질시키므로써 제조될 수 있다.
따라서, 전구약물은 예를 들어, 전구약물이 포유동물 대상에 투여되는 경우에 분해되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 카르복실산을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 결합되어 있는 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 및 아민 작용기; 및 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 및 알킬아릴 에스테르, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 따라서, 구체적으로는, 구조식의 모든 키랄형, 부분입체이성질형, 라세미형 및 모든 기하 이성질형이 포함된다. 이러한 광학 활성 형태를 제조하고 분리시키는 방법은 당해 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은, 라세믹 형태의 분리, 정상상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 우선 염 형성, 재결정화 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 표준 기법에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의, 또는 표적 키랄 센터의 고의적 합성에 의한 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 예를 들어, 하기에 기술된 방법에 의해, 또는 이러한 방법에 대해 당업자들에 의해 인지되어 있는 변형에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 기술된 모든 공정은, 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램을 포함하는 임의의 스케일로 또는 통상적인 산업적 스케일에 대해 실시되는 것으로 간주된다.
용이하게 이해되는 바와 같이, 작용기는 합성 과정 동안에 보호기를 함유할 수 있다. 보호기는 히드록실기 및 카르복실기와 같이 작용기에 선택적으로 부착되고 제거될 수 있는 화학적 작용기로서 그 자체로 공지되어 있다. 이러한 보호기는 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 불활성인 작용성을 부여하도록 화합물에 존재한다. 다수의 보호기 중 어느 것도 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐기 및 3차-부틸옥시카르보닐기를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 그 밖의 바람직한 보호기는 본원에서 그 전부가 참고로 인용되는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991)에 기술되어 있다.
본 발명의 δ 효능제 화합물은 활성제를 환자 체내의 이의 작용 부위에 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합으로서 약제와 함께 사용하는 데 이용될 수 있는 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약제 조성물 중에 단독 활성제로서 투여되거나, 예를 들어, 오피오이드 마취제를 포함하는 그 밖의 치료적으로 활성인 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 본 발명의 선택된 화합물은 치료적 효과를 달성하는 요구되는 오피오이드의 양을 낮추므로써, 중독 또는 가려움과 같은 오피오이드에 결부된 부작용을 감소시키면서, 예를 들어 통증 개선과 같은 동등하거나 보다 개선된 치료적 활성을 제공할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 본원에서 참고로 인용되는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980))에 기술되어 있는 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택되는 약제학적 담체와 함께 사용된다.
약제학적 담체 이외에, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물은, 하나 이상의 오피오이드, 바람직하게는 μ 오피오이드 수용체 조절제 화합물과 동시에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 오피오이드, 바람직하게는 μ 오피오이드 수용체 조절제 화합물과의 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물의 조합은 상승적인 마취 효과를 제공한다. 본 발명의 조합 생성물의 유용성은 확립된 동물 모델을 사용하여 당업자들에 의해 측정될 수 있다. 적합한 오피오이드는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질-모르핀(benzyl-morphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디오아페틸부티레이트(dioaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 에프타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르판올(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 로페르아미드(loperamide), 메페리딘(meperidine)(페티딘(pethidine)), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르판올(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피나논(norpinanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phanazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 부분입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 착물, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 통증 개선 및/또는 오피오이드 조합 생성물은 추가로 마취제 및/또는 감기 진해제 조합 생성물에 통상적으로 사용될 수 있는 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 성분으로는, 예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 클로르페니르아민, 카페인 및/또는 구아이페네신이 포함된다. 오피오이드 성분에 포함될 수 있는 일반적이거나 통상적인 성분은 예를 들어, 그 전부가 본원에서 참고로 인용되는 문헌 Physicians' Desk Reference, 1999)에 기술되어 있다.
또한, 오피오이드 성분은 오피오이드의 마취 효능을 증진시키고/거나 마취 내성 진행을 감소시키도록 고안될 수 있는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 덱스트로메토르판 또는 그 밖의 NMDA 길항제(Mao, M. J. et al., Pain 1996, 67, 361), L-364,718 및 그 밖의 CCK 길항제 (Dourish, C.T. et al., Eur J Pharmacol 1988, 147, 469), NOS 억제제(-Bhargava, H.N. et al, Neuropeptides 1996, 30, 219), PKC 억제제 (Bilsky, E.J. et al., J Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484), 및 디노르핀 길항제 또는 항혈청(Nichols, M.L. et aL, Pain 1997, 69, 317)이 포함된다. 이들 문헌은 그 전부가 참고로 본원에 인용된다.
상기 예시된 것 이외에, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 오피오이드의 마치 효능을 증진시키고/거나 마취 내성의 진행을 감소시키기 위한 그 밖의 오피오이드, 임의의 통상적인 오피오이드 성분 및 임의의 화합물이 본 명세서의 교시가 이해됐다면 당해 통상의 기술자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물이 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구적으로 또는 비경구적으로 적합한 다양한 형태로 포유동물 숙주에게 투여될 수 있다. 이러한 관점에서 비경구적 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 안구내, 활막내, 경피, 안구, 설하 및 구강을 포함하는 상피적 투여; 안구, 피부, 눈, 직장 및 취입 에어로졸(insufflation aerosol)을 통한 비강 흡입을 포함하는 국부적 투여.
활성 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여되거나, 경질 또는 연질의 쉘 젤라틴 캡슐로 캡슐화되거나, 정제로 압축되거나, 규정식의 식품에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여용으로, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 바람직하게는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 비율이 달라질 수 있음은 물론이고, 용이하게는 예를 들어, 약 2 내지 약 6 단위 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물의 활성 화합물의 양은 바람직하게는 적합한 용량이 달성되게 할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 약 0.10 내지 약 1000mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
또한, 정제, 트로키, 환, 캡슐 등은 하나 이상의 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제(예컨대, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예컨대, 디칼슘 포스페이트); 붕해제(예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트); 감미제(예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린); 또는 향미제(예컨대, 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리향). 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 성분외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 그 밖의 다수의 물질이 코팅제로서 또는 다르게는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환 또는 캡슐은 셀락(shellac), 당 또는 이둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 향미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 임의의 용량 단위 형태에 사용되는 임의의 물질이 바람직하게는 약제학적으로 순수하고, 사용되는 양에서 실질적으로 비독성인 것은 물론이다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형에 혼입될 수 있다.
또한, 활성 성분은 비경구적으로 또는 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약물학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용에 대한 보통의 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
주사가능한 사용에 적합한 약제형은, 예를 들어 무균 수성 용액 또는 분산액 및 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 약제형은 바람직하게는 무균이며 용이한 주사가능성을 제공하도록 하는 유체이다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정한 것이 바람직하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되는 것이 바람직하다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용하므로써, 분산액의 경우에 요구된 입도를 유지시키므로써, 그리고 계면활성제를 사용하므로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 억제는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제(agent)를 사용하므로써 달성될 수 있다.
무균 주사가능 용액은 활성 화합물을 필요량으로, 적합한 용매 중에서 상기 자세히 기술된 다양한 기타 성분과 혼합하고, 필요에 따라 여과 살균시키므로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 자세히 기술된 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 무균 비히클에 무균화된 활성 성분을 혼입시키므로써 제조될 수 있다. 무균 주사가능 용액을 제조하기 위한 무균 분말에 있어서, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과, 이미 무균 여과된 용액으로부터의 임의의 바람직한 성분의 분말이 수득되는 진공 건조법 및 동결 건조법을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료적 화합물은 환자에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은 예를 들어, 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정될 수 있다.
예방 또는 치료에 가장 적합한 본 발명의 화합물의 용량은 투여형, 선택되는 특정 화합물 및 치료중인 특정 환자의 생리적 특징에 의해 달라질 것이다. 일반적으로, 초기에는 소량이 사용될 수 있으며, 필요에 따라, 상황하의 목적하는 효과가 달성될 때까지 소량의 증분씩 증가될 수 있다. 랫트를 사용하는 생리적 연구에 기초한, 사람의 치료 용량은 일반적으로 일당 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg이고, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 범위내 특정 용량이 가능하다. 다르게는, 사람의 치료 용량은 약 0.4mg 내지 약 10g 이상일 수 있으며, 일일 1회 내지 수회로 수개의 상이한 용량 단위로 투여될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 경구 투여에는 보다 많은 용량을 필요로 할 수 있다.
추가로, 치료에 사용하는 데 요구되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의에 결정에 달려있을 것이다.
바람직한 투여량은 용이하게는 단일 투여량으로, 또는 적합한 간격으로 투여되는 분할된 투여량, 예를 들어, 일당 2회, 3회, 4회 이상의 서브-투여량으로 제공될 수 있다. 서브-투여량은 그 자체로 예를 들어, 다수의 불연속의 부정확한 간격의 투여, 예컨대 취입기로부터의 다수회의 흡입 또는 눈으로의 다수의 점적 투여에 의해 추가로 나뉠 수 있다.
또한, 투여량은 화합물을 조절된 방출에 의해, 당업자들에게 널리 공지된 방법에 의해 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 임의의 오피오이드 이외에, 또는 대신에, 그리고 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 이외에 그 밖의 임의의 활성 성분과 함께 제형될 수 있다. 그 밖의 활성 성분은 항생물질, 항바이러스제, 항진균제, 스테로이드계 및 비스테로이드계 항염증제를 포함하는 항염증제, 마취제 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 그러한 추가의 성분은 하기 성분 중 어떠한 성분을 포함한다.
a. 항균제
아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 프라디오마이신, 젠타마이신, 이스파마이신, 카나마이신, 마이크로노마이신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드 및 토브라마이신과 같은 아미노글루코사이드;
아지담페니콜, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미레이트, 클로르암페니콜 판토테네이트, 플로르페니콜, 티암페니콜과 같은 암페니콜;
리파미드, 리팜핀, 리파마이신 및 리팍시민과 같은 안사마이신
β-락탐;
이미페넴과 같은 카르바페넴;
1-카르바(데티아) 세팔로스포린, 세팍터, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세프피미졸, 세프피리미드, 세프포독심 프록세틸, 세프록사딘, 세프슐로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 소듐, 세팔렉심, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 소듐, 세프라딘 및 피브세팔렉신과 같은 세팔로스포린;
세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세페탄 및 세폭시틴과 같은 세파마이신;
아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남과 같은 모노박탐;
플로목세프 및 목솔락탐과 같은 옥사세펨;
아미디노실린, 암디노실린, 피복실, 아목시실린, 암피실란, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실란, 아즐로실란, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 디페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드리오디드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라그아민, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤즈아틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 탈람피실린, 테모실린 및 티카르실린과 같은 페니실린;
클린다마이신 및 린코마이신과 같은 린코수미드;
아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 이의 유도체, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 트롤레안도마이신과 같은 마크롤리드;
암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘, 그라미시딘 S, 미카마이신, 폴리마익신, 폴리마익신 β-메탄술폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신 및 징크 박시트라신과 같은 폴리펩티드;
스피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 세노시클린 및 테트라시클린과 같은 테트라시클린; 및
시클로세린, 무피로신, 투베린과 같은 그밖의 항균제.
b. 합성 항균제
브로디모프림, 테트록소프림 및 트리메토프림과 같은 2,4-디아미노피리미딘;
푸랄타돈, 푸라졸륨, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀 및 니트로푸란토인과 같은 니트로푸란;
아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 디플로사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메킨, 로메플록사신, 밀록사신, 날리딕식산, 노프플록사신, 오플로사신, 옥솔린산, 퍼플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 테마플록사신 및 토수플록사신과 같은 퀴놀론 및 이의 유사체;
아세틸 술파메톡시피라진, 아세틸 술피속사졸, 아조술파미드, 벤질술파미드, 클로르아민-β, 클로르아민-T, 디클로르아민-T, 포르모술파티아졸, N2-포르밀-술피소미딘, N4-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸-술파모일)술파닐아닐리드, p-니트로술파티아졸, 노프릴술파미드, 프탈릴술파세타미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술파세타미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 술파닐아미도메탄술폰산, 트리에탄올아민염, 4-술파닐아미도살리사이클산, N4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, N-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘 및 술피속사졸과 같은 술폰아미드;
아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, p,p'-술포닐디아닐린-N,N'-디칼락토시드, 술폭손 및 티아졸술폰과 같은 술폰;
클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 스쿠알아민 및 크시보몰과 같은 그밖의 항균제.
c. 항진균제(항생물질)
암포테리신-B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신과 같은 폴리렌; 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 피롤니트린, 식카닌, 투베르시딘 및 비리딘과 같은 그밖의 항생물질.
d. 항진균제(합성)
나프티핀 및 테르비나핀과 같은 알릴아민;
비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 핀티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 술코나졸 및 티코나졸과 같은 이미다졸;
플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸과 같은 트리아졸;
아크리소르신, 아모롤핀, 바이펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할에타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라탈, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 술벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리세틴, 유조티온, 운데실렌산과 같은 그밖의 항진균제.
e. 항녹내장제
다피프라조크(Dapiprazoke), 디클로르펜아미드(Dichlorphenamide), 디피베프린(Dipivefrin) 및 필로카르핀(Philocarpine)과 같은 항녹내장제.
f. 항염증제
코르티코스테로이드, 아미노아릴카르복실산 유도체, 예를 들어, 에토페나메이트(Etofenamate), 메클로페남산(Meclofenamic acid), 메파남산(Mefanamic Acid), 니플룸산(Niflumic Acid);
아릴아세트산 유도체, 예를 들어, 아세메타신(Acemetacin), 암페낙 (Amfenac), 시메타신(Cinmetacin), 클로피락(Clopirac), 디클로페낙(Diclofenac), 펜클로페낙(Fenclofenac), 펜클로락(Fenclorac), 펜클로즈산(Fenclozic Acid), 펜티아작(Fentiazac), 글루카메타신(Glucametacin), 이소제팍(Isozepac), 로나졸락 (Lonazolac), 메티아진산(Metiazinic Acid), 옥사메타신(Oxametacine), 프로글루메타신(Proglumetacin), 술린닥(Sulindac), 티아라미드(Tiaramide) 및 톨메틴 (Tolmetin);
아릴부티르산 유도체, 예를 들어, 부티부펜(Butibufen) 및 펜부펜(Fenbufen);
아릴카르복실산, 예를 들어, 클리다낙(Clidanac), 케토롤락(Ketorolac) 및 티노리딘(Tinoridine);
아릴프로피온산 유도체, 예를 들어, 부클록스산(Bucloxic Acid), 카르프로펜(Carprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 이부프록삼(Ibuproxam), 옥사프로진(Oxaprozin), 피케토프로펜(Piketoprofen), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로펜(Pranoprofen), 프로티진산(Protizinic Acid) 및 티아프로펜산(Tiaprofenic Acid);
피라졸, 예를 들어 메피리졸(Mepirizole);
피라졸론, 예를 들어, 클로페존(Clofezone), 페프라존(Feprazone), 모페부타존(Mofebutazone), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 페닐부타존(Phenylbutazone), 페닐 피라졸리디니논(Phenyl Pyrazolidininones), 숙시부존(Suxibuzone) 및 티아졸리노부타존(Thiazolinobutazone);
살리실산 유도체, 예를 들어, 브로모살리게닌(Bromosaligenin), 펜도살(Fendosal), 글리콜 살리실레이트(Glycol Salicylate), 메살라민(Mesalamine), 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진(Olsalazine) 및 술파살라진(Sulfasalazine);
티아진카르복스아미드, 예를 들어, 드록시캄(Droxicam), 이속시캄(Isoxicam) 및 피록시캄(Piroxicam);
기타, 예를 들어, e-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린(Amixetrine), 벤다작(Bendazac), 부콜롬 (Bucolome), 카르바존(Carbazones), 디펜피라미드(Difenpiramide), 디타졸 (Ditazol), 구아이아줄렌(Guaiazulene), 미코페놀산(Mycophenolic Acid)의 헤테로시클릭 아미노알킬 에스테르 및 유도체, 나부메톤(Nabumetone), 니메술리드 (Nimesulide), 오르고테인(Orgotein), 옥사세프롤(Oxaceprol), 옥사졸 유도체, 파라닐린(Paranyline), 피폭심(Pifoxime), 2-치환-4,6-디-t-부틸-s-히드록시-1,3-피리미딘, 프로콰존(Proquazone) 및 테니답(Tenidap).
g. 방부제
구아니딘, 예를 들어, 알렉시딘(Alexidine), 암바존(Ambazone), 클로르헥시딘(Chlorhexidine) 및 피클록시딘(Picloxydine);
할로겐/할로겐 화합물, 예를 들어, 보밀 클로라이드, 칼슘요오데이트, 요오드, 요오드 모노클로라이드, 요오드 트리클로리드, 요오도포름, 포비돈-요오드, 소듐 히포클로리트(Sodium Hypochlorite), 소듐 요오데이트, 심클로센(Symclosene), 티몰 요오다이드(Thymol Iodide), 트리클로카르반(Triclocarban), 트리클로산(Triclosan) 및 트로클로센 칼륨(Troclosene Potassium);
니트로푸란, 예를 들어, 푸라졸리돈(Furazolidone), 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 니드록시존(Nidroxyzone), 니푸록심(Nifuroxime), 니푸르지드(NIfurzide) 및 니트로푸라존(Nitrofurazone);
페놀, 예를 들어, 아세토메록톨(Acetomeroctol), 클로르옥실레놀 (Chloroxylenol), 헥사클로로펜(Hexachlorophene), 1-나프틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔 및 3',4',5-트리클로로살리실라닐리드;
퀴놀린, 예를 들어, 아미노퀴누리드(아미노quinuride), 클로록신 (Chloroxine), 클로르퀴날돌(Chlorquinaldol), 클록시퀸(Choxyquin), 에틸히드로쿠프레인(Ethylhydrocupreine), 할퀴놀(Halquinol), 히드라스틴(Hydrastine), 8-히드록시퀴놀린 및 술페이트, 및
기타, 예를 들어, 붕산, 클로로아조딘(Chloroazodin), m-크레실 아세테이트, 황산구리 및 이크탐몰(Ichthammol).
h. 항바이러스제
푸린/피리미디논, 예를 들어, 2-아세틸-피리딘 5-((2-피리딜아미노)티오카르보닐)티오카르보니히드라존, 아시클로비르(Acyclovir), 디데옥시아데노신 (Dideoxyadenosine), 디데옥시시티딘(Dideoxycytidine), 디데옥시이노신 (Dideoxyinosine), 에독수딘(Edoxudien), 플록수리딘(Floxuridine), 간디클로비르 (Gandiclovir), 이독수리딘(Idoxuridine), MADU, 피리디논(Pyridinone), 트리플루리딘(Trifluridine), 비드라르빈(Vidrarbine) 및 지도부들린(Zidovudline);
기타, 아세틸류신 모노에탄올아민(Acetylleucine Monoethanolamine), 아크리딘아민(Acridinamine), 알킬이소옥사졸(알킬isooxazoles), 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 쿠민알데히드 티오세미카르브존(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone), 포스카메트 소듐(Foscamet Sodium), 케톡살(Kethoxal), 리소자임(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모르옥시딘(Moroxydien), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 스탈리마이신 (Stallimycin), 스타톨론(Statolon), 티모신(Thymosins), 트로만타딘 (Tromantadine) 및 크세나조산(Xenazoic Acid).
i. 신경통/신경병리적 통증용 제
아스피린, 아세트아미노펜, 및 이부프로펜과 같은 약한 OTC(카운터에 대한) 진통제.
코데인과 같은 마취 진통제.
카르밤아제핀(carbamazepin), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine) 및 페니토인(phenytoin)과 같은 항발작 의약.
아미트립틸린(amitryptiline)과 같은 항우울제.
J. 우울증 치료용 제
플루옥세틴(Fluoxetine), 파록세틴(Paroxetine), 플루복사민(Fluvoxamine), 시타프롤람(Citaprolam), 및 세르트랄린(Sertraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI).
이미프라민(Imipramine), 아미트립틸린(Amitriptyline), 데시프라민(Desipramine), 노르트립틸린(Nortriptyline), 프로트립틸린(Protriptyline), 트리미프라민(Trimipramine), 독세핀(Doxepin), 아목사핀(Amoxapine), 및 클로미프라민(Clomipramine)과 같은 트리시클릭.
트라닐시프로민(Tranylcypromine), 페넬진(Phenelzine), 및 이소카르복사지드(Isocarboxazid)과 같은 모노아민 독시다제 억제제(MAOI).
아목시핀(Amoxipine), 마프로틸린(Maprotiline) 및 트라조돈(Trazodone)과 같은 헤테로시클릭.
기타로서, 벤라팍신(Venlafaxine), 네파조돈(Nefazodone) 및 미르타자핀(Mirtazapine).
k. 요실금 치료용 제
프로판텔린(propantheline)과 같은 항콜린성제.
옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine) 및 플라복세이트(flavoxate)과 같은 진경성 의약.
이미프라민(imipriamine) 및 독세핀(doxepin)과 같은 트리시클릭 항우울제.
톨테로딘과 같은 칼슘 채널 차단제.
테르부탈린(terbutaline)과 같은 베타 효능제.
l. 항파킨슨제
데프레닐(Deprenyl), 아만타딘(Amantadine), 레보도파(Levodopa), 및 카르비도파(Carbidopa).
또 다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 오피오이드 수용체, 바람직하게는 δ 오피오이드 수용체를 결합시키는 방법에 관한 것이다. δ 오피오이드 수용체는 중추신경계내에 위치하거나 중추신경계에 대해 말초적으로 위치할 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 결합은 상기 오피오이드 수용체의 활성을 바람직하게는 효능제로서 조절한다. 특정 바람직한 구체예에서, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물은 뇌혈관 장벽을 사실상 통과하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 말초적으로 선택적이다.
특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00523
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본 발명의 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 약제 조성물을 다수의 방법으로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히 통증, 위장관 장애, 요실금, 예를 들어, 스트레스성 요실금, 긴박성 요실금 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 비뇨생식관 장애, 과민성 방광 장애(참조예: R.B. Moreland et al., Perspectives in Pharmacology, Vol. 308(3), pp. 797-804(2004) and M.O. Fraser, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Chapter 6, pp. 51-60(2003), 이 문헌의 전부는 본원에서 참고로 인용됨), 면역조절성 질환, 염증성 질환, 호흡기능 장애, 우울증, 불안증, 조울증, 스트레스 관련 장애, 교감 신경계 질환, 기침, 운동 장애, 외상성 손상, 발작, 심부정맥, 녹내장, 성적 장애, 쇼크, 뇌부종, 심허혈, 심장 우회술 및 이식 이후의 뇌 결핍, 전신 루푸스 홍반증, 호지킨병, 조그렌병, 간질 및 기관 이식 및 피부 이식편 거부, 및 약물중독을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법에 특히 유용하다. 특정 다른 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ 오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히 심근경색 이후의 심장을 보호하는 방법, 마치 상태를 제공하고 유지시키는 방법, 및 환자의 오피오이드 수용체의 퇴행 또는 기능 장애를 검출하거나, 이미지화하거나 모니터링하는 방법에 유용하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 일면에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 통증을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 통증을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009060591699-pct00524
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 통증을 예방하거나 치료하는 방법은 유효량의 신경통 및/또는 신경병리적 통증을 위한 제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 위장관 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00525
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 비뇨생식관 장애, 예컨대, 요실금(예를 들어, 스트레스성 요실금 및 기박성 요실금, 및 과민성 방광을 포함함)를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00526
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 비뇨생식관 장애를 예방하거나 치료하는 방법은 유효량의 요실금 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 면역조절성 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 면역조절성 질환은, 자가면역질환, 콜라겐 질병, 알러지, 항종양제의 투여와 관련된 부작용, 및 항바이러스제의 투여와 관련된 부작용을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 자가면역 질환은 관절염, 피부 이식과 관련된 자가면역 질환, 기관 이식과 관련된 자가면역 질환, 및 수술과 관련된 자가면역 질환을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00527
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 염증성 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 염증성 질환은 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다 :
Figure 112009060591699-pct00528
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 호흡 기능 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 호흡 기능 장애는 천식 또는 폐부종을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00529
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 불안증을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00530
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 조울증을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 조울증은 우울증, 양극 조증 우울증, 및 계절성 정동 장애를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00531
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조울증을 예방하거나 치료하는 방법은 유효량의 우울증 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 스트레스 관련 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 스트레스 관련 장애는 외상후 스트레스성 질환, 공황 장애, 범불안장애, 사회공포증, 및 강박 장애를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00532
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 주의력 결핍 과잉 행동 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00533
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 교감 신경계 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00534
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 기침을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00535
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 진전, 파킨슨병, 뚜렛 증구훈 및 이상운동증(dyskenesia)를 포함하는 운동 장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00536
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf 는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 Rd 는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이고;
W2 는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이고;
R23 및 R24 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 과 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원- 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Z 는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -O-이고;
R25 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R23 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R24 과 R25 는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 k는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이나, 단, p와 s의 합은 4이하이고,
A2 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-을 형성하고;
G는 H 또는 알킬이고;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 N(R26)-이고;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd, 또는 -S(=0)2Rd이고;
J2 는 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 운동 장애를 예방하거나 치료하는 방법은 유효량의 파킨슨병 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 및/또는 (XIII)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 척수 또는 뇌를 포함하는 중추신경계에 대한 외상성 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 일면에서, 상기 방법은 유효량의 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, 또는 N-산화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112009060591699-pct00537
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이고;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(RC)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 발작 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 발작을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00051
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(RC)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 심부정맥 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 심부정맥을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00052
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 녹내장 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 녹내장을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00053
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 성기능장애 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 성기능장애를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00054
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장 우회로 수술 및 이식에 대한 뇌 결손 후유증, 홍반상 낭창, 호지킨씨병, 쇼그렌 증후군, 간질, 및 기관이식 및 피부 이식 거부증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 상기 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00055
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알코올, 니코틴 또는 약물 예컨대 오피오이드로의 중독을 포함한 중독증을 치료하는 방법으로서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 이러한 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00056
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 기관 및 세포 생존을 증대시켜야 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 기관 및 세포 생존을 증대시키는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00057
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
기관 및 세포 생존 및 기관 보존을 증대시키기 위한 방법에 있어서 본 화합물을 평가하고/거나 사용하기 위한 기법이 예를 들어, 문헌 [C. V. Borlongan et al., Frontiers in Bioscience (2004), 9(Suppl.), 3392-3398, Su, Journal of Biomedical Science (Basel) (2000), 7 (3), 195-199] 및 U.S. 특허 No. 5,656, 420에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심근경색증 후 심장 보호를 위한 방법으로서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 이러한 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00058
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 마취의 필요성을 감소시키기 위한 방법으로서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 이러한 처리가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00059
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 마취 상태를 유도하거나 유지시키기 위한 방법으로서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을 유효량으로 이러한 처리가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 본 발명의 화합물(들)과 공동 투여될 수 있는 마취제를 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 마취제로는 예를 들어, 흡입성 마취제, 수면성 마취제, 불안완화성 마취제, 신경근육 차단제 및 오피오이드를 포함한다. 이와 같이, 본 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 감시하 마취관리 동안 사용하기 위한 진통제로서 유용할 수 있다. 상이한 특성을 갖는 제제의 혼합물은 마취 상태를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 달성하는데 이용될 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 본 방법은 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포한한다:
Figure 112006030640430-pct00060
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물로 치료되고/거나 예방될 수 있는 추가적인 질환 및/또는 질병으로는 예를 들어, W02004/062562 A2, WO 2004/063157Al, WO 2004/063193 Al, WO 2004/041801Al, WO2004/041784Al, WO 2004/041800Al, WO 2004/060321 A2, WO 2004/035541Al, WO2004/035574 A2, WO 2004041802Al, US 2004082612Al, WO 2004026819 A2, WO 2003057223Al, WO 2003037342 Al, WO2002094812 Al, WO 2002094810Al, WO 2002094794 Al, WO 2002094786 Al, WO 2002094785 Al, WO 2002094784Al, WO 2002094782 Al, WO 2002094783Al, WO 2002094811 Al에 기술된 것을 포함하며, 이들 각각의 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
특정 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 및/또는 XIII의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 방사선 동위원소로 라벨링된 유도체 및 동위원소로 라벨링된 유도체에 관한 것이다. 적합한 라벨은 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 13N, 15N, 15O, 18O, 18F 및 34S를 포함한다. 이러한 라벨링된 유도체는 예를 들어, 양전자 단층 촬영술을 이용한 생물학적 연구, 대사 검정 연구 등에 유용할 수 있다. 이러한 진단적 영상 방법은 예를 들어, 환자에 본 발명의 화합물의 동위원소로 라벨링된 유도체 및 동위원소로 라벨링된 유도체를 투여하고, 예컨대, 양전자 단층 촬영에서 적합한 에너지를 가함으로써 환자를 이미징 처리하는 것을 포함할 수 있다. 동위원소 및 방사선 동위원소로 라벨링된 유도체는 당업자에게 널리 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 본 발명의 방사선 동위원소 라벨링된 유도체 및 동위원소 유도체는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물 또는 N-산화물이다:
Figure 112006030640430-pct00061
상기 식에서,
Y2는 단일 결합 또는 -[C(Rc)(Rd)]k-이며;
각각의 Rc, Re, 및 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이며;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이며;
W2는 아릴, 알크아릴, 헤테로시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 또는 알킬헤테로아릴아릴이며;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴이거나, R23 및 R24는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
Z는 -N(R25)-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(N(Rc)(Rd))-, 또는 -0-이며;
R25는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, R23 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, R24 및 R25는 이들이 결합되는 원자와 함께 4원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 k는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
s는 0,1, 2 또는 3이며, 단 p와 s의 합은 4 이하이며;
A2 및 B2는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 또는 알킬이거나, 함께 이중 결합 또는 -CH2-를 형성하며;
G는 H 또는 알킬이며;
X2는 -C(Rc)(Rd)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -CH(OH)- 또는 -N(R26)-이며;
R26은 H, 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-알케닐, -(CH2)-알키닐, 아릴, -C(=O)Rd 또는 -S(=O)2Rd이며;
J2는 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께 6원 내지 10원의 아릴 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 고리를 형성하며;
단, (a) J2가 이것이 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, 히드록시, -SH, -C(=O)-H, -S-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-C1-4알킬, -NHS(=0)2-H, -N(C1-4알킬)S(=O)2-H, C1-4알킬, 및 C1-4 알콕시 (이중 마지막 두개는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 기로 치환된 6원 내지 10원의 아릴 고리를 형성하며;
W2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C6-12 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시로 치환된 헤테로시클로알킬, -SH, -S-C1-4 알킬, -NH2, -N=C(아릴)2, -N(H)C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -OS(=O)2-C1-4 알킬, C1-4 알킬로 선택적으로 치환된 -OS(=0)2-C6-12 아릴, -NHS(=O)2-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)S(=0)2-C1-4 알킬, -NHS(=O)2-H, 및 -N(C1-4알킬)S(=O)2-H로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 기로 치환된 페닐이며;
p 및 s는 각각 1이며;
Re, Rf, R23, R24, 및 G가 각각 H이며;
A2 및 B2는 이들이 결합되는 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
Y2는 단일 결합이고;
X2가 -0-이면;
Z는
Figure 112009060591699-pct00062
(여기서, t는 1 내지 20의 정수임) 이외의 기이며:
(b) J2가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, 히드록시, -S-C1-4 알킬, C1-4 알킬, 및 Cl-4 알콕시 (이중 마지막 두개는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 기로 치환된 페닐 고리를 형성하며;
W2는 비치환된 나프틸,
또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐, 페녹시, 1,3-벤조디옥사졸릴 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥사졸릴 플루오로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, 및 피롤릴로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 기로 치환된 페닐이며;
p 및 s는 각각 1이며;
Re, Rf, R23, R24, 및 G가 각각 H이며;
A2 및 B2는 이들이 결합되는 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
Y2는 단일 결합이고;
X2가 -0-이면;
Z는
Figure 112006030640430-pct00063
또는
Figure 112006030640430-pct00064
이외의 기이고,
(c) J2가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 비치환된 페닐을 형성하며;
W2는 플루오로, 히드록시, 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, 및 -S-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 기로 치환된 페닐이며;
p 및 s는 각각 1이며;
Re, Rf, R23, R24, 및 G가 각각 H이며;
A2 및 B2는 이들이 결합되는 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
Y2는 단일 결합이고;
X2가 -0-이면;
Z는
Figure 112006030640430-pct00065
또는
Figure 112006030640430-pct00066
이외의 기이고,
(d) J2가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께,
Figure 112006030640430-pct00067
로 치환된 6원의 아릴 고리를 형성하면,
Z는 -N(R25)- 또는 -CH(NH2)- 이외의 기이다.
본 발명은 하기 특이적이고 비제한적인 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다. 유기 합성 분야의 당업자는 본 발명의 화합물로의 기타 합성 경로에 대해 알 수 있다. 본원에 사용된 시제 및 중간체는 시중에서 구입가능하거나, 표준 공정에 따라 제조될 수 있다.
제조 방법
표 1에 기재된 실시예 화합물을 반응식 1-37에 따라 제조하였다. 화합물 lA-lU의 합성법은 반응식 1에 요약되어 있다. 2'-히드록시아세토페논 유도체 1.1a-1.1m를 순수한 피롤리딘의 존재하에 실온에서 (방법 1A) 또는 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 (방법 1B) 1-Boc-4- 피페리돈 1.2와 축합시켜 N-Boc-스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체 1.3를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 1.3을 엔올 트리플레이트 유도체 1.5로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (방법 1C) 또는 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐 (방법 1D), 염화리튬 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6 (콤비-블록스 인크.(Combi-Blocks Inc.)로부터 시중에서 구입가능) 또는 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 1.7과 엔올 트리플레이트 유도체 1.5를 스즈키형 결합(Suzuki type coupling)시켜 화합물 1.8을 제공하였으며, 이를 산성 조건하에 최종 생성물 (화합물 lA-1T)로 전환시켰다 (방법 1E : 무수 HCl, 디에틸 에테르, 실온 또는 방법 IF : 순수한 트리플루오로아세트산, 실온). 보론 트리브로마이드를 사용하여 화합물 1G를 탈메틸화시켜 상응하는 페놀계 유도체 (화합물 1U)를 제공하였다. 보로네이트 유도체 1.7를 2,5-디브로모피리딘 1.9로부터 4 단계로 제조하였다. 2,5-디브로모피리딘을 n-부틸리튬으로 처리하여 상응하는 리튬화된 유도체를 제공하였으며, 이를 이산화탄소와 반응시켜 5-브로모피리딘-2-카르복실산 1.10을 제공하였다. 카르복실산 유도체 1.10을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 아실 클로라이드 1.11를 제공하였으며, 이를 디에틸아민 1.12과 반응시켜 5-브로모-2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-피리딘 1.13을 제공하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 1.14 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부산물 (약어 [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])를 사용하여 아릴 브로마이드 1.13를 상응하는 보론 유도체 1.7로 전환시켰다.
화합물 2A-2F의 합성법은 반응식 2에 요약되어 있다. 2'-5'-디히드록시아세토페논 유도체 2.1를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 1-Boc-4-피페리돈 1.2과 축합시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체 2.2를 제공하고, 이를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.3를 사용하여 실릴 에테르 유도체 2.4로 전환하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)1.4를 사용하여 케톤 2.4을 엔올 트리플레이트 유도체 2.5로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (방법 1C) 또는 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐 (방법 1D), 염화리튬 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6 또는 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 1.7과 엔올 트리플레이트 유도체 2.5를 스즈키형 결합시켜 화합물 2.6을 제공하였다. 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 용액을 사용하여 화합물 2.6의 실릴 보호기를 제거하여 페놀계 유도체 2.7을 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성 화합물 2A 및 2B로 전환시켰다. 적합한 알킬 브로마이드 (2.8a, 2.8b) (방법 2A) 또는 알킬 요오다이드 (2.8c) 시제 (방법 2C)를 사용한 알킬화 반응에 의해 페놀 2.7로부터 에테르 유도체 2.9 각각을 제조하였다. 일부 예에서, 에테르 유도체 2.9를 미트수노부 조건(Mitsunobu conditions) 즉, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (방법 2B)의 존재하에 페놀 2.7과 적합한 알코올 (2.8d, 2.8e)의 축합 조건을 이용하여 페놀 2.7로부터 수득하였다. Boc 유도체 2.9를 염산으로 처리하여 최종 화합물 2C-F를 제공하였다.
화합물 3A-AC의 합성법은 반응식 3에 요약되어 있다. 트리플레이팅제 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4을 사용하여 페놀 2.7을 트리플레이트 유도체 3.1로 전환시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 및 일산화탄소를 사용하여 메탄올 또는 디메틸설폭시드/메탄올 혼합물중에서 화합물 3.1의 팔라듐 촉매된 카르보닐화를 수행하여 메틸 에스테르 3.2를 제공하고, 이를 염기성 조건하에 가수분해하여 카르복실산 유도체 3.3을 제공하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하여 다양한 아민 (3.4a-3.4q)과 카르복실산 3.3을 결합시켜 일차, 이차 및 삼차 아미드 3.5를 제공하였다. Boc 유도체 3.2, 3.3 및 3.5를 염산으로 처리하여 최종 화합물 3A-3Y를 제공하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 및/또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄, [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2], 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 다양한 오르가노보론 시제 (3.6a-3.6d)와 트리플레이트 유도체 3.1a (X=CH)를 스즈키형 결합시켜 화합물 3.7를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성물 (화합물 3Z-3AC)로 전환시켰다.
화합물 4A-4I의 합성법은 반응식 4에 요약되어 있다. 트리에틸아민의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 화합물 1A를 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 트리플루오로아세트아미드 유도체 4.2를 제공하고, 이를 황산화제로서 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착물 (4.3)을 사용하여 설포닐 클로라이드 4.4로 전환시켰다. 화합물 4.4와 다양한 일차 및 이차 아민 (3.4, 4.5)을 축합시켜 설폰아미드 유도체 4.6를 제공하고, 이를 염기성 조건하에 화합물 4A-4G로 전환시켰다. 아세토니트릴중에서 설포닐 클로라이드 4.4를 수산화암모늄으로 처리하여 설폰아미드 화합물 4H를 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로의 처리하여 이의 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 유도체 4.8로서 보호하였다. 아세트산 무수물 (4.9)을 사용하여 아세틸화시켜 아세틸설폰아미드 유도체 4.10을 제공하고, 이를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 화합물 4I로 전환시켰다.
화합물 5A의 합성법은 반응식 5에 기술되어 있다. 히드라진 수화물 (5.1)을 설포닐 클로라이드 유도체 4.4와 축합시켜 설포닐 히드라지드 5.2를 제공하고, 이를 아세트산나트륨중에서 요오드화메틸 (2.8c)로 처리하여 설폰 5.3으로 전환시켰다. 염기성 조건 (탄산칼륨, 메탄올/테트라히드로푸란/물)하에 화합물 5.3의 트리플루오로아세트아미드 보호기를 탈보호하여 최종 화합물 5A를 제공하였다.
화합물 6A-6E의 합성법은 반응식 6에 기술되어 있다. 질화제로서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 착물 (6.1)을 사용하여 트리플루오로아세트아미드 4.2를 질화시켜 모노-니트로 이성질체 6.2를 우세하게 제공하였다. 주석 (II) 클로라이드 이수화물(6.3)을 사용하여 화합물 6.2의 니트로 작용기를 환원시켜 아닐린 유도체 6.4를 제공하고, 이를 설포닐 클로라이드 유도체 6.5 또는 아세틸 클로라이드 (6.7)과 반응시켜 각각 설폰아미드 6.6 또는 아세트아미드 6.8을 제공하였다. 염기성 조건 (탄산칼륨, 메탄올/테트라히드로푸란/물)하에 화합물 (6.2, 6.4, 6.6 및 6.8)의 트리플루오로아세트아미드 보호기를 탈보호하여 최종 화합물 (화합물 6A-6E)를 제공하였다.
화합물 7A-7C의 합성법은 반응식 7에 기술되어 있다. 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) [Pd2 (dba)3], 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센(dppf) 및 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 톨루엔중의 디페닐메탄이민 (7.1)과 트리플레이트 유도체 3.1a를 버치왈드형(Buchwald type) 결합시켜 벤조페논 이민 유도체 7.2를 제공하고, 이를 아세트산나트륨의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 아닐린 7.3으로 전환하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중의 메탄설포닐 클로라이드 (7.4)로 화합물 7.3을 처리하여 비스-메탄설폰아미드 7.5를 제공하고, 이를 염기성 조건하에 모노 메탄설폰아미드 유도체 7.6로 가수분해하였다. 산성 조건하에 화합물 7.6의 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 탈보호하여 최종 화합물 7A를 제공하였다. 화합물 7B를 화합물 7.6으로부터 두 단계로 수득하였다. 수소화나트륨의 존재하에 테트라히드로푸란중의 요오드화메틸 (2.8c)로 화합물 7.6을 알킬화시켜 N-메틸설폰아미드 7.7를 제공하였으며, 이를 산성 조건하에 화합물 7B로 전환하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중의 메탄설포닐 클로라이드 (7.4)로 아닐린 유도체 6.4를 처리하여 비스-메탄설폰아미드 7.8를 제공하였으며, 이를 염기성 조건하에 모노-메탄설폰아미드 유도체 화합물 7A로 가수분해하였다. 이러한 반응 과정 동안, N-메틸 피페리딘 유도체 화합물 7C가 부산물로서 확인되었다. 먼저 화합물 7A과 화합물 7C를 함유하는 혼합물을 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여, Boc 유도체 7.6 및 비반응된 화합물 7C를 제공한 후, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화합물 7C를 정제하여 화합물 7A와 화합물 7C를 함유하는 혼합물을 분리하였다.
화합물 8A-8F의 합성법은 반응식 8에 요약되어 있다. 2'-3'-디히드록시아세토페논 유도체 8.1를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중의 1-Boc-4-피페리돈 1.2와 축합시켜 N-Boc-스피로 [2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체 8.2를 제공하고, 이를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.3를 사용하여 실릴 에테르 유도체 8.3로 전환시켰다. 케톤 8.3을 트리플레이팅제 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 엔올 트리플레이트 유도체 8.4로 전환시켰다. 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐, 염화리튬 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6 또는 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 1.7과 엔올 트리플레이트 유도체 8.4를 스즈키형 결합시켜 화합물 8.5을 제공하였다. 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 용액을 사용하여 화합물 8.5의 실릴 보호기를 제거하여 페놀계 유도체 8.6을 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성물 (화합물 8A 및 8B)로 전환시켰다. 적합한 알킬 브로마이드 (2.8a) 또는 메틸 요오다이드 (2.8c) 시제를 사용한 알킬화 반응에 의해 페놀 8.6으로부터 에테르 유도체 8.7을 제조하였다. Boc 유도체 8.7를 염산으로 처리하여 최종 화합물 8C-8F를 제공하였다.
화합물 9A-9B의 합성법은 반응식 9에 요약되어 있다. 2'-4'-디히드록시아세토페논 유도체 9.1를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중의 1-Boc-4-피페리돈 1.2와 축합시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체 9.2를 제공하고, 이를 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.3를 사용하여 실릴 에테르 유도체 9.3로 전환시켰다. 케톤 9.3을 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 엔올 트리플레이트 유도체 9.4로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 엔올 트리플레이트 유도체 9.4를 스즈키형 결합시켜 페놀계 유도체 9.5를 제공하였다 (스즈키 결합 조건하에 실릴 보호기가 동시에 제거되었다). 탄산칼륨의 존재하에 아세톤중의 (브로모메틸)시클로프로판 (2.8a)으로 페놀 9.5을 알킬화시켜 에테르 유도체 9.6을 제공하고, 이를 산성 조건하에서 화합물 9A로 전환시켰다. 페놀 9.5를 탄산세슘의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중의 메틸 클로로디플루오로아세테이트 (9.7)로 처리하여 에테르 유도체 9.8을 제공하고, 이를 산성 조건하에서 화합물 9B로 전환시켰다.
화합물 10A-10J의 합성법은 반응식 10에 요약되어 있다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하므로써 페놀 9.5를 트리플레이트 유도체 10.1로 전환시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 및 일산화탄소를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드/메탄올중에서 화합물 10.1의 팔라듐 촉매된 카르보닐화를 수행하여 메틸 에스테르 10.2를 제공하고, 이를 염기성 조건하에 가수분해하여 카르복실산 유도체 10.3을 제공하였다. 커플링제로서 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (방법 10B) 또는 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로보레이트 (TBTU) (방법 lOA)을 사용하여 카르복실산 10.3과 다양한 아민 (3.4a, c, j, k, p; 1.12)을 결합시켜 일차, 이차 및 삼차 아미드 10.4를 제공하였다. 밀봉된 튜브에서 메탄올중에서 에스테르 10.2와 메틸아민 (3.4b)의 혼합물을 가열함으로써 디메틸아미드 유도체 10.4b (R1 = H, R2 = CH3)을 수득하였다. Boc 유도체 10.2, 10.3 및 10.4을 염산으로 처리하여 최종 화합물 화합물 10A-10I를 제공하였다. 테트라히드로푸란중에서 에스테르 10.2을 리튬 보로히드라이드로 처리하여 일차 알코올 10.5을 제공하고, 이를 산성 조건하에서 화합물 10J로 전환시켰다.
화합물 11A-11F의 합성법은 반응식 11에 요약되어 있다. 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 2'-6'-디히드록시아세토페논 유도체 11.1를 1-Boc-4-피페리돈 1.2와 축합시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4-3H)-온 유도체 11.2를 제공하고, 이를 클로로(메톡시)메탄 (11.3)을 사용하여 메톡시메틸 (MOM) 에테르 유도체 11.4로 전환시켰다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 11.4를 엔올 트리플레이트 유도체 11.5로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6 또는 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 피리딘 1.7과 엔올 트리플레이트 유도체 11.5를 스즈키형 결합시켜 화합물 11.6을 제공하였다. 염산 (디옥산중의 무수성 용액)의 존재하에 실온에서 메탄올중에서 화합물 11.6의 MOM 및 Boc 보호기를 제거하여 페놀계 화합물 11A 및 11B을 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 상응하는 Boc 유도체 11.7로 전환시켰다. 미트수노부 조건 즉, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)의 존재하에 페놀 11.7a 또는 11.7b를 시클로프로필메탄올 (2.8e) 또는 시클로펜탄올 (11.10)의 축합 조건을 이용하여 상응하는 페놀 11.7a [X=CH] 또는 11.7b[X=N]로부터 에테르 유도체 11.9a [X=CH; R=CH2c (C3H5)], 11.9b[X=N, R=CH2c(C3H5)] 및 11.9d [X=N; R=c(C5H9)]를 제조하였다. 탄산칼륨의 존재하에 아세톤중에서 상응하는 페놀 11.7a [X=CH]을 브로모시클로부탄으로 알킬화시키므로써 시클로부틸 에테르 11.9c [X=CH; R=c(C4H7)]를 수득하였다. Boc 유도체 11.9를 염산으로 처리하여 최종 화합물 11C-11F을 수득하였다.
화합물 12A-12L의 합성법은 반응식 12에 요약되어 있다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 페놀 11.2를 트리플레이트 유도체 12.1로 전환시켰다. 촉매로서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란중에서 화합물 12.1를 염화메틸 아연 (12.2a), 브롬화프로필 아연 (12.2b) 또는 브롬화부틸 아연 (12.2c)와 팔라듐 촉매된 네기쉬형 결합시켜 케톤 12.3을 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 케톤 12.3을 엔올 트리플레이트 유도체 12.4로 전환시켰다. 방법 1C (테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 탄산나트륨 수용액, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 방법 12A (테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 브롬화칼륨, 인산칼륨, 디옥산)을 이용하여 엔올 트리플레이트 유도체 12.4를 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6 또는 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 피리딘 1.7과 스즈키형 결합시켜 화합물 1.25를 제공하였다. 염산 (디에틸 에테르중의 무수성 용액)의 존재하에 실온에서 디클로로메탄중에서 화합물 12.5의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 12A 및 12H-12L를 수득하였다. 팔라듐 (II) 아세테이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp) 및 일산화탄소를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드/메탄올 혼합물중에서 화합물 12.1로 팔라듐 촉매된 카르보닐화를 수행하여 메틸 에스테르 12.6를 제공하고, 이를 염기성 조건 (수산화리튬,메탄올/테트라히드로푸란)하에 가수분해하여 카르복실산 유도체 12.7을 제공하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하여 카르복실산 12.7을 디메틸아민 (3.4j)와 결합시켜 디메틸아미노카르보닐 유도체 12.8를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰아미드) 1.4를 사용하여 화합물 12.8의 화합물을 엔올 트리플레이트 유도체 12.9로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (O), 염화리튬 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 12.9를 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 화합물 12.10을 제공하였다. 염산 (디에틸 에테르중의 무수성 용액)의 존재하에 실온에서 디클로로메탄중에서 화합물 12.10의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 12G (R1=R2=CH3)를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 화합물 12.6을 엔올 트리플레이트 유도체 12.11로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 12.11을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 에스테르 12.12를 제공하고, 이를 염기성 조건 (칼륨 tert-부톡시드, 디에틸 에테르, 물)하에 가수분해하여 카르복실산 12.13을 제공하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 카르복실산 12.13을 다양한 아민 (12.15 또는 3.4b-3.4d)과 결합시켜 일차 및 이차 아미노카르보닐 유도체 12.14를 제공하였다. Boc 유도체 12.13 및 12.14를 염산으로 처리하여 최종 화합물 12B-12F을 제공하였다.
화합물 13A-13S의 합성법은 반응식 13에 요약되어 있다. 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 2'-히드록시아세토페논 유도체 1.1a를 1-Boc-4-피페리돈 1.2와 축합시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 1.3a을 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 화합물 1.3a를 엔올 트리플레이트 유도체 1.5a를 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 1.5a을 4-(메톡시카르보닐)페닐붕산(13.1)과 스즈키형 결합시켜 에스테르 13.2을 제공하고, 이를 염기성 조건 (수산화리튬, 메탄올/테트라히드로푸란/물)하에 가수분해시켜 카르복실산 13.3을 제공하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 카르복실산 13.3을 다양한 아민 (3.4a-3.4c, 3.4e, 3.4j-3.4k, 3.4o-3.4q; 13.4a-13.4h)과 결합시켜 일차, 이차 및 삼차 아미노카르보닐 유도체 13.5를 수득하였다. Boc 유도체 13.3 및 13.5를 염산으로 처리하여 최종 화합물 13A-13R을 제공하였다. 화합물 13O를 염기성 조건 (수산화나트륨, 에탄올/테트라히드로푸란) 하에 가수분해하여 카르복실산 화합물 13S를 제공하였다.
화합물 14A-14C의 합성법이 반응식 14에 요약되어 있다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 1.5a를 4-시아노페닐붕산 (14.1)과 스즈키형 결합시켜 시아니드 14.2를 제공하고, 이를 이소프로판올/물 용액중에서 아지드화나트륨 (14.3) 및 브롬화아연을 사용하여 테트라졸 14.4로 전환시켰다. 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 화합물 14.4를 요오드화메틸 (2.8c)로 알킬화시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 두개의 위치이성질체 14.5 (메이저 이성질체) 및 14.6 (마이너 이성질체)를 제공하였다. 염산을 사용하여 화합물 14.4, 14.5, 및 14.6의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 14A-14C을 생성시켰다. 대안적으로, 화합물 14.4의 Boc 보호기를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거하여 화합물 14A를 제공하였다.
화합물 15A-15N의 합성법은 반응식 15에 요약되어 있다. 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 화합물 14.4를 알킬 브로마이드 유도체 15.1a-15.1e로 알킬화시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 위치이성질체 15.2 (메이저 이성질체) 및 15.3 (마이너 이성질체)를 제공하였다. 염산을 이용하여 화합물 15.2 및 15.3의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 15A-15J를 생성시켰다. 염기성 조건 (수산화나트륨, 메탄올 (또는 에탄올)/테트라히드로푸란/물)하에서 화합물 15A 또는 15C-15E를 가수분해하여 각각 상응하는 카르복실산 화합물 15K-15N을 제공하였다. 일부 예에서, 화합물 15K-15N을 15.2로부터 두 단계로 즉, 화합물 15.2의 에스테르 작용기를 염기성 가수분해시킨 후, 산성 조건하에 Boc 유도체 15.4를 탈보호시키므로써 수득하였다.
화합물 16A-16C의 합성법은 반응식 16에 요약되어 있다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 1.5a를 3-시아노페닐붕산 (16.1)과 스즈키형 결합시켜 시아니드 16.2를 제공하고, 이를 이소프로판올/물 용액중에서 아지드화나트륨 (14.3) 및 브롬화아연을 사용하여 테트라졸 16.3로 전환시켰다. 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 화합물 16.3을 메틸 요오다이드 (2.8c)로 알킬화시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 두개의위치이성질체 16.4 (메이저 이성질체) 및 16.5 (마이너 이성질체)를 제공하였다. 염산을 사용하여 화합물 16.3, 16.4, 및 16.5의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 16A-16C을 생성시켰다.
화합물 17A-17F의 합성법은 반응식 17에 요약되어 있다. 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 화합물 16.3을 알킬 브로마이드 유도체 15.1a 또는 15.1c로 알킬화시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 위치이성질체 17.1 (메이저 이성질체) 및 17.2 (마이너 이성질체)를 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 화합물 16.3을 4-(2-브로모에틸)모르폴린 (17.3)으로 알킬화시켜 이성질체 17.4를 제공하였다. 염산을 사용하여 화합물 17.1, 17.2, 및 17.4의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 17A-17D을 생성시켰다. 염기성 조건 (수산화나트륨, 메탄올/테트라히드로푸란/물)하에 화합물 17A 및 17B를 가수분해하여 각각 상응하는 카르복실산 화합물 17E 및 화합물 17F를 제공하였다. 일부 예에서, 화합물 17E 및 17F는 화합물 17.1로부터 두 단계 즉, 화합물 17.1의 에스테르 작용기를 염기성 가수분해시킨 후, 산성 조건하에 Boc 유도체 17.5를 탈보호함으로써 수득될 수 있다.
화합물 18A-18C의 합성법은 반응식 18에 요약되어 있다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하여 디이소프로필에틸아민의 존재하에 아세토니트릴중에서 카르복실산 13.3을 암모늄 클로라이드 (3.4a)와 결합시켜 일차 아미노카르보닐 유도체 13.5a를 제공하고, 이를 로슨 시제 (18.1) [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설피드]를 사용하여 티오아미드 18.2로 전환시켰다. 티오아미드 18.2와 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (18.3a) 또는 2-브로모-1-페닐에탄온 (18.3b)를 축합시켜 티아졸 유도체 18.4를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 화합물 (화합물 18A 및 18B)로 전환시켰다. 트리에틸아민의 존재하에 에탄올중에서 니트릴 유도체 14.2를 히드록실아민 히드로클로라이드 (18.5)와 축합시켜 N-히드록시벤즈아미딘 유도체 18.6을 제공하고, 이를 환류 피리딘의 존재하에 아세틸 클로라이드 (6.7)과 반응시켜 1,2,4-옥사디아졸 유도체 18.7을 제공하였다. 산성 조건하에 화합물 18.7의 Boc 작용기를 탈보호하여 화합물 18C를 제공하였다.
화합물 19A-19D의 합성법은 반응식 19에 요약되어 있다. 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 2'-히드록시아세토페논 1.1a를 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (19.1)와 축합시켜 N-Cbz-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4 (3H)-온 (19.2)를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 19.2을 엔올 트리플레이트 유도체 19.3로 전환시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 1.14 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부산물 (약어 [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])를 사용하여 엔올 트리플레이트 19.3을 상응하는 보론 유도체 19.4로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 보로네이트 유도체 19.4를 tert-부틸 4-브로모페닐카르바메이트 19.5와 스즈키형 결합시켜 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 보호된 아닐린 유도체 19.6를 제공하였다. 화합물 19.6을 산성 가수분해하여 아닐린 유도체 19.7를 제공하고, 이를 아실 클로라이드 19.8a, 19.8b, 이소프로필설포닐 클로라이드 (6. 5b) 또는 에틸 이소시아네이트 (19.11)와 반응시켜 상응하는 아미드 유도체 19.9, 설폰아미드 유도체 19.10 또는 우레아 유도체 19.12를 각각 제공하였다. 요오도트리메틸실란으로 처리하여 유도체 19.9, 19.10 및 19.12를 화합물 19A-19D로 전환시켰다.
화합물 20A-20R의 합성법은 반응식 20에 요약되어 있다. 환원제로서 알데히드 20.1a-20.1d 및 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용한 환원성 아민화 방법 (방법 20A 또는 20B) 또는 알킬화제로서 브로마이드 2.8a, 20.2a-e를 사용한 알킬화 방법 (방법 20C)에 의해 삼차 아민 유도체 화합물 20A-20R을 일반식 20I의 이차 아민으로부터 수득하였다.
화합물 21A-21F의 합성법은 반응식 21에 요약되어 있다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 1-Boc-4-피페리돈 1.2를 에틸 디아조아세테이트 (21.1)와 축합시켜 1-tert-부틸-4-에틸 3-옥사제판-1,4-디카르복실레이트를 이의 엔올 형태 (21.2)와 균등하게 제공하였다. 산성 조건하에 화합물 21.1를 에스테르 가수분해 후 탈카르복실화시켜 아제판-3-온 (21.3)을 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 이의 Boc 유도체 (21.4)로서 보호하였다. 2'-히드록시아세토페논 (1.1a)를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 화합물 21.4와 축합시켜 라세미체 케톤 21.5를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 화합물 21.5를 엔올 트리플레이트 유도체 21.6으로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐 붕산 (1.6)을 엔올 트리플레이트 유도체 21.6과 스즈키형 결합시켜 라세미체 유도체 21.7을 제공하고, 이를 산성 조건하에 가수분해하여 화합물 21A (라세미체 혼합물)를 제공하였다. 화합물 21.7 즉, 화합물 21.7a 및 21.7b로부터 유래된 두개의 거울상 이성질체는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 거울상이성질체 21.7a 및 21.7b를 산성 조건하에 각각 화합물 21B 및 21C로 전환하였다. 화합물 21B 및 21C을 팔라듐 촉매된 수소화로 처리하여 각각 화합물 21D (부분입체이성질체 혼합물) 및 21E (부분입체이성질체 혼합물)을 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 21A를 벤질 클로로포르메이트 (21.8)로 처리하여 Cbz-보호된 유도체 21.9를 제공하였으며, 이를 황산화제로서 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착물 (4.3)을 사용하여 설포닐 클로라이드 21.10으로 전환하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 21.10을 에틸아민 (3.4c)과 축합시켜 에틸 설폰아미드 유도체 21.11를 제공하고, 이를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 화합물 21F로 전환시켰다.
화합물 22A-22E의 합성법이 반응식 22에 요약되어 있다. 트리에틸아민의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 화합물 21B (가장 활성인 거울상이성질체)를 트리플루오로아세트산 무수물 (4.1)로 처리하여 트리플루오로아세트아미드 유도체 22.1를 제공하고, 이를 황산화제로서 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착물 (4.3)을 사용하여 설포닐 클로라이드 22.2로 전환시켰다. 화합물 22.2를 다양한 일차 아민 (3.4b, 3.4c, 3.4d, 3.4g)과 축합시켜 설폰아미드 유도체 22.3를 제공하고, 이를 염기성 조건하에 화합물 22A-22D로 전환하였다. 히드라진 수화물 (5.1)을 설포닐 클로라이드 유도체 22.2와 축합시켜 설포닐 히드라지드 22.4를 제공하고, 이를 아세트산나트륨의 존재하에 요오드화메틸 (2.8c)로 처리하여 설폰 22.5로 전환시켰다. 염기성 조건 (탄산칼륨, 메탄올/테트라히드로푸란/물)하에 화합물 22.5의 트리플루오로아세트아미드 보호기를 탈보호하여 메틸 설포닐 유사체 (화합물 22E)를 제공하였다.
화합물 23A-23C의 합성법은 반응식 23에 요약되어 있다. 2'-히드록시아세토페논 1.1a를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (23.1a) 또는 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (23.1b)와 축합시켜 각각 라세미체 케톤 23.2a(n=0) 및 23.2b (n=l)을 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 23.2을 엔올 트리플레이트 유도체 23.3로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 23.3을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 Boc 유도체 23.4를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성 화합물 23A 및 23B (라세미체 혼합물)로 전환시켰다. 2'-히드록시아세토페논 1.1a를 또한 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 1-Boc-4-노르트로피논 (23.5)과 축합시켜 케톤 23.6을 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 23.6을 엔올 트리플레이트 유도체 23.7로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 23.7을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 Boc 유도체 23.8를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성 화합물 23C로 전환하였다.
화합물 24A-24G의 합성법이 반응식 24에 요약되어 있다. 2'-히드록시아세토페논 1.1a를 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (24.1)과 축합시켜 케톤 24.2을 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 케톤 24.2을 엔올 트리플레이트 유도체 24.3로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 24.3을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 유도체 24.4를 제공하고, 이를 산성 조건하에 케톤 화합물 24A로 전환시켰다. 나트륨 보로히드라이드의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 케톤 화합물 24A을 환원시켜 상응하는 알코올 유도체 화합물 24B 및 24C을 제공하였다. 환원제로서 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 환원성 아민화 조건하에서 케톤 화합물 24A을 프로필아민 (3.4d) 또는 디메틸아민 (3.4j)로 처리하여 아민 화합물 24D-24G을 제공하였다.
화합물 25A의 합성법은 반응식 25에 요약되어 있다. 2'-히드록시아세토페논1.1a를 테트라히드로피란-4-온 (25.1)과 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 축합시켜 케톤 25.2를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 25.2을 엔올 트리플레이트 유도체 25.3으로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 25.3을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 화합물 25A를 제공하였다.
화합물 26A-26B의 합성법은 반응식 26에 요약되어 있다. 촉매로서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란중에서 화합물 1.5a와 4-시아노벤질아연 브로마이드 (26.1)로 팔라듐 촉매된 네기쉬형 결합을 수행하여 니트릴 26.2을 제공하였다. 니트릴 26.2를 산성가수분해하여 카르복실산 유도체 26.3a 및 26.3b을 제공하였다 (화합물 26.3a 및 26.3b을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다; 그러나, 하기 단계는 혼합물 26.3a/26.3b을 사용하여 수행하였다). 염산의 존재하에 혼합물 26.3a/26.3b를 메탄올로 처리하여 피페리딘 에스테르 26.4a/26.4b를 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 상응하는 Boc 유도체 26.5a/26.5b로 전환시켰다. 염기성 조건하에 에스테르 26.5a/ 26.5b를 가수분해하여 카르복실산 유도체 26.6a/26.6b을 제공하였다. 결합제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하여 카르복실산 유도체 26.6a/26.6b를 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 디메틸아미노카르보닐 유도체 26.7a/26.7b를 제공하였다. 염산 (디옥산중의 무수성 용액)의 존재하에 실온에서 디클로로메탄중에서 화합물 26.7a/26.7b의 Boc 보호기를 제거하여 화합물 26A 및 26.8을 제공하였으며, 이들은 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리된다. 화합물 26.8을 팔라듐 촉매된 수소화로 처리하여 화합물 26B를 제공하였다.
화합물 27A-27W의 합성법은 반응식 27에 요약되어 있다. 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐 (방법 27A) 또는 탄소상의 20중량% Pd (건식 기준) 팔라듐 히드록시드 (펄만 촉매 (방법 27B))의 존재하에 메탄올중에서 각각 불포화된 유사체 (화합물 1A, 1D, 2C, IN, 10, IS, 및 IE)를 수소화하여 포화된 유도체 (라세미체 혼합물로서 화합물 27A, 27D, 27G, 27H, 27K, 27N, 및 27W)를 수득하였다. 탄소상의 20중량% Pd (건식 기준) 팔라듐 히드록시드 (펄만 촉매)의 존재하에 메탄올중에서 화합물 11.6a를 수소화시켜 포화된 유도체 27.1을 제공하였다. 화합물 27.1을 산성 가수분해하여 화합물 27T를 제공하였다. 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐의 존재하에 메탄올중에서 화합물 2.7a를 가수분해하여 포화된 유도체 27.6을 제공하였다. 화합물 27.6을 산성 가수분해하여 화합물 27Q을 제공하였다. 화합물 27.1로부터 유래된 거울상이성질체를 키랄 분리하여 화합물 27.4 및 27.5을 제공하였다. 산성 조건하에 거울상이성질체 27.4 및 27.5을 각각 화합물 27U 및 27V로 전환시켰다. 라세미체 화합물 (화합물 27A, 27D, 27G, 27H, 27K, 27N, 27Q 및 27W) 각각으로부터 유래된 거울상이성질체를 키랄 분리하여 화합물 27B, 27E, 27I, 27L, 270, 27R (순수한 거울상이성질체) 및 화합물 27C, 27F, 27J, 27M, 27P, 27S (순수한 거울상이성질체)을 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 27B를 (1S)-(+)-10-캄포르설포닐 클로라이드 (27.2) (키랄 용해제로서 사용됨)와 축합시켜 키랄 설폰아미드 유도체 27.3를 제공하였다. 화합물 27.3의 절대 배열을 X-선 크리스탈로그래피로 측정하여 화합물 27B의 절대 배열 및 추론적으로 이의 거울상이성질체인 화합물 29C을 확립하였다.
화합물 28A-28E의 합성법은 반응식 28에 기술되어 있다. 아세트산 및 암모늄 아세테이트의 존재하에 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (19.1)를 에틸 시아노아세테이트 (28.1)과 축합시켜 불포화된 에스테르 28.2를 제공하였다. 화합물 28.2를, 벤질 또는 메톡시벤질 마그네슘 클로라이드 (각각 28.3a 및 28.3b)와 구리 (I) 시아니드로부터 유래된 유기 쿠프레이트 시제(organo cuprate reagent)와의 반응에 의해 컨쥬게이트 첨가시켜 시아노 에스테르 28.4를 수득하였다. 컨쥬게이트 첨가 생성물 28.4a (RV=H)를 진한 황산으로 90℃에서 처리하여 아미노 케톤 28.5을 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 28.5를 벤질클로로포르메이트 (21.8)로 처리하여 상응하는 Cbz-보호된 유도체 28.6a(RV=H)를 제공하였다. 160℃에서 소량의 물을 함유하는 디메틸설폭시드중의 염화나트륨으로 화합물 28.4b (Rv=OCH3)를 처리하여 니트릴 28.9를 제공하였다. 황산의 존제하에 메탄올로 화합물 28.9의 니트릴 작용기를 메틸 에스테르 기로 가수분해하여 상응하는 피페리딘 유도체를 제공하였다 (가수분해 과정 동안 화합물 28.9의 Cbz 보호기의 절단이 발생한다). 피페리딘 유도체를 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 화합물 28.10을 제공하였다. 에스테르 28.10을 수산화리튬으로 가수분해하여 카르복실산 28.11을 제공하였다. 산 28.11을 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 생성된 염화아실을 염화알루미늄과 반응시켜 상응하는 스피로 피페리딘 유도체를 생성시키고, 이를 벤질클로로포르메이트로 처리하여 이의 CBz 유도체 28.6b (Rv=OCH3)로서 추가로 보호하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 28.6을 엔올 트리플레이트 유도체 28.7로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 28.7를 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 유도체 28.8를 제공하고, 이를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 화합물 28A 및 28B로 전환시켰다. 화합물 28C 및 28D (라세미체 혼합물)을 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐의 존재하에 메탄올중에서 불포화된 유도체 28.8을 수소화시키므로써 수득하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 피리딘 1.7과 엔올 트리플레이트 유도체 28.7a (Rv =H)를 스즈키형 결합시켜 유도체 28.12를 제공하고, 이를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 화합물 28E로 전환시켰다.
화합물 29A-29D의 합성법은 반응식 29에 요약되어 있다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0)의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 4-(에톡시카르보닐)페닐아연 요오다이드 (29.1)를 엔올 트리플레이트 28.7a와 네기쉬 결합시켜 에스테르 29.2를 제공하고, 이를 수산화리튬으로 가수분해하여 카르복실산 29.3을 제공하였다. 결합제로서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (무카이야마(Mukaiyama) 아실화제)를 사용하여 카르복실산 29.3을 이소프로필아민 (3.4h) 또는 1-에틸프로필아민 (29.4)과 결합시켜 이차 아미노카르보닐 유도체 29.5를 제공하고, 이를 요오도트리메틸실란으로 처리하여 화합물 29A 및 29B로 전환시켰다. tert-부틸 알코올의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드 (29.6)와의 반응에 의해 카르복실산 29.3을 쿠르티우스 재배열시켜 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 보호된 아닐린 유도체 29.7을 제공하였다. 화합물 29.7을 산성 가수분해하여 아닐린 유도체 29.8을 제공하고, 이를 프로피오닐 클로라이드 29.9 또는 메탄설포닐 클로라이드 (7.4)와 반응시켜 각각 상응하는 아미드 유도체 29.10 또는 설폰아미드 유도체 29.11을 제공하였다. 유도체 29.10 및 29.11을 요오도트리메틸실란으로 처리하여 각각 화합물 29C 및 29D로 전환시켰다.
화합물 30A의 합성법은 반응식 30에 요약되어 있다. 톨루엔중에서 1-벤조일-4-피페리돈 (30.1)을 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (30.2)와 위티그형 축합시켜 불포화된 에스테르 30.3을 제공하였다. 화합물 30.3을 벤젠티올 (30.4)과의 반응에 의해 컨쥬게이트 첨가하여 티오에테르 (30.5)를 생성시켰다. 컨쥬게이트 첨가 생성물 30.5를 진한 황산으로 처리하여 고리화된 생성물 30.6을 제공하고, 이를 빙초산중의 과산화수소 용액을 사용하여 산화시켜 설폰 30.7로 전환시켰다. 화합물 30.7을 산성 가수분해하여 아민 30.8을 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 Boc 보호된 유도체 30.9를 제공하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 30.9를 엔올 트리플레이트 유도체 30.10으로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6을 엔올 트리플레이트 유도체 30.10와 스즈키형 결합시켜 유도체 30.11을 제공하고, 이를 산성 조건하에 화합물 30A로 전환시켰다.
화합물 31A-31AA의 합성법은 반응식 31에 요약되어 있다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 1.5a를 시중에서 구입가능한 붕산 유도체 13.1, 14.1, 16.1 또는 31.1a-31.1u와 스즈키형 결합시켜 화합물 13.2, 14.2, 16.2 및 31.2을 각각 제공하였다. 산성 조건 (방법 1E: 무수성 HCl, 디에틸 에테르, 실온 또는 방법 1F: 순수한 트리플루오로아세트산 (선택적 디클로로메탄을 가짐), 실온 또는 방법 31A: 무수성 HCl, 메탄올, 디옥산, 환류)하에 화합물 13.2, 14.2, 16.2 및 31.2를 최종 생성 화합물 31A-31X로 전환하였다. 테트라히드로푸란중에서 니트릴 16.2를 리튬 알루미늄 히드라이드로 처리하여 디아민 화합물 31Y을 제공하고, 이를 아세틸 클로라이드 (6.7) 또는 메탄설포닐 클로라이드 (7.4)와 반응시켜 상응하는 아미드 유도체 화합물 31Z 또는 설폰아미드 유도체 화합물 31AA를 각각 제공하였다.
화합물 32A-32Z의 합성법은 반응식 32에 요약되어 있다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 1.14 및 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부산물 (약어 [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])을 사용하여 엔올 트리플레이트 1.5a를 상응하는 보론 유도체 32.1로 전환하였다. 상이한 조건 [방법 1C : 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 탄산나트륨 수용액; 방법 1D: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐, 염화리튬, 탄산나트륨 수용액; 방법 12A: 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 브롬화칼륨, 인산칼륨, 디옥산] 하에 보로네이트 유도체 32.1을 다양한 아릴 브로마이드 유도체 32.2와 스즈키형 결합시켜 유도체 32.3를 제공하고, 이를 산성 조건하에서 화합물 32A-32I 또는 32K-32Z로 전환하였다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 tert-부틸 설폰아미드 유도체 화합물 32.3b를 설폰아미드 화합물 32J로 전환시켰다. 하기와 같이 스즈키 결합 단계에 사용되는 유도체 32.2를 제조하였다. 결합제로서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (무카이야마 아실화제)를 사용하여 카르복실산 32.4을 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 2-(4-브로모페닐)-N,N-디에틸아세트아미드 (32.2a)를 제공하였다. 설폰 유도체 32.2j-32.2p를 4-브로모벤젠티올 (32.7)로부터 두 단계로 수득하였다. 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴 중에서 (방법 32A) 또는 수소화나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 (방법 32B) 화합물 32.7을 알킬 브로마이드 유도체 20.2, 2.8 또는 32.8로 알킬화시켜 티오에테르 유도체 32.9를 제공하고, 이를 과산화수소 수용액의 존재하에 빙초산중에서 설폰 유도체 32.2j- 32.2p로 산화시켰다. 트리에틸아민의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드 (32.5)를 다양한 아민 (3.4, 1.12, 13.4 또는 32.6)과 결합시켜 설폰아미드 32.2b-32.2i를 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중에서 N-메틸-4-브로모아닐린 (32.10)을 다양한 아실 클로라이드 유도체 (19.8, 32.11 또는 6.7)로 아실화시켜 아미드 32.2q-32.2u, 32.2x, 32.2y를 제공하였다. 아릴 브로마이드 32.2v 및 32.2w는 시중에서 구입가능하다.
화합물 33A-33L의 합성법은 반응식 33에 기술되어 있다. 상이한 조건 [방법1C : 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 탄산나트륨 수용액; 방법 1D : 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐, 염화리튬, 탄산나트륨 수용액; 방법 33A: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부산물 (약어 [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]), 염화리튬, 인산칼륨] 하에 보로네이트 유도체 32.1을 다양한 아릴 브로마이드 유도체 33.1과 스즈키형 결합시켜 유도체 33.2를 제공하고, 이를 산성 조건하에 화합물 33A-33K로 전환시켰다. 스즈키 결합 단계에 사용된 유도체 33.1는 시중의 공급원 (33.1a-e)으로부터 수득되거나 하기와 같이 제조된다. 결합제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)을 사용하여 5-브로모피리딘-3-카르복실산 (33.3) 또는 6-브로모피리딘-2-카르복실산 (33.4)을 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 각각 디에틸아미노카르보닐 유도체 33.1f 및 33.1g을 제공하였다. 2,5-디브로모피리딘 (1.9)을 n-부틸리튬으로 처리하여 상응하는 리튬화된 유도체를 제공하고, 이를 이산화탄소와 반응시켜 5-브로모피리딘-2-카르복실산 1.10을 제공하였다. 카르복실산 1.10을 시중에서 구입가능한 5-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (33.1e)을 산성 가수분해하여 수득하였다. 카르복실산 유도체 1.10를 옥살릴 클로라이드로 처리하여 아실 클로라이드 1.11를 제공하고, 이를 디메틸아민 (3.4j), 에틸아민 (3.4c) 또는 메틸아민 (3.4b)과 반응시켜 상응하는 아미노카르보닐 유도체 33.1h, 33.1i 및 33.1j를 각각 제공하였다. 시중에서 구입가능한 5-브로모-2-요오도피리미딘(33.5)을 n-부틸리튬으로 처리하여 상응하는 리튬화된 유도체를 제공하고, 이를 이산화탄소와 반응시켜 5-브로모피리미딘-2-카르복실산 (33.6)을 제공하였다. 카르복실산 유도체 33.6을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 아실 클로라이드 33.7을 제공하고, 이를 디에틸아민 1.12과 반응시켜 5-브로모-2-(N,N-디에틸아미노아르보닐)-피리미딘 33.1k을 제공하였다.
산성 조건하에 니트릴 유도체 33.2a를 가수분해하여 카르복실산 유도체 화합물 33E 및 화합물 33L을 제공하였다. 화합물 33E 및 화합물 33L은 칼럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리된다.
화합물 34A-34P의 합성법은 반응식 34에 요약되어 있다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 보로네이트 유도체 32.1을 다양한 아릴 브로마이드 유도체 34.1와 스즈키형 결합시켜 화합물 34.2를 제공하고, 이를 산성 조건하에서 최종 생성 화합물 34A-34P로 전환시켰다. 스즈키 결합 단계에 사용된 유도체 34.1를 하기와 같이 제조하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 6-브로모피리딘-3-카르복실산 (34.3), 5-브로모티오펜-2-카르복실산 (34.4), 4-브로모티오펜-2-카르복실산 (34.7) 또는 5-브로모푸란-2-카르복실산 (34.6)을 디에틸아민 (1.12) 또는 디이소프로필아민 (3.4o)과 결합하여 디에틸아미노카르보닐 유도체 34.1a-d,f-i를 제공하였다. 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴중에서 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 (34.5)를 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 설폰아미드 34.1e를 제공하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 시중에서 구입가능한 카르복실산 유도체 34.8a-34.8f 및 34.9를 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 상응하는 디에틸아미노카르보닐 유도체 34.1j-34.1o 및 34.1p을 제공하였다.
화합물 35A 및 35B의 합성법은 반응식 35에 요약되어 있다. 3-히드록시벤조산 (35.1)을 요오드화시켜 3-히드록시-4-요오드벤조산 (35.2)을 제공하고, 이를 표준 에스테르화 조건하에서 메틸 에스테르 35.3으로 전환시켰다. 탄산칼륨의 존재하에 아세톤중에서 페놀계 유도체 35.3을 메틸 요오다이드 (2.8c)로 알킬화시켜 메틸 에테르 35.4를 제공하고, 이를 수산화리튬의 존재하에 카르복실산 35.5로 전환시켰다. O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 커플링제로서 사용하여 카르복실산 유도체 35.5를 디에틸아민 (1.12)와 결합시켜 상응하는 디에틸아미노카르보닐 유도체 35.6를 제공하였다. 보론 트리브로마이드를 사용하여 화합물 35.6을 탈메틸화시켜 페놀계 유도체 35.7을 제공하고, 이를 클로로(메톡시)메탄 11.3을 사용하여 메틸옥시메틸(MOM) 에테르 유도체 35.8로 전환시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 보로네이트 유도체 32.1을 화합물 35.6과 스즈키형 결합시켜 화합물 35.9를 제공하고, 이를 산성 조건하에서 최종 생성 화합물 35A로 전환시켰다. 활성탄상의 10중량% (건식 기준) 팔라듐, 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 보로네이트 유도체 32.1를 화합물 35.8과 스즈키형 결합시켜 화합물 35.10을 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성 화합물 35B로 전환시켰다.
화합물 36A 및 36B의 합성법은 반응식 36에 요약되어 있다. 커플링제로서 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 4-브로모-2-히드록시벤조산 (36.3) [샌드메이어(Sandmeyer) 조건하에 4-아미노-2-히드록시벤조산 (36.1)으로부터 수득]을 디에틸아민 (1.12)과 결합시켜 상응하는 디에틸아미노카르보닐 유도체 36.4를 제공하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 보로네이트 유도체 32.1를 화합물 36.4과 스즈키형 결합시켜 화합물 36.5를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성물 (화합물 36A)로 전환시켰다. 화합물 36B을 7 단계로 2-(3-메톡시페닐)에탄아민 (36.6)으로부터 수득하였다. 화합물 36.6을 에틸클로로포르메이트 (36.7)와 결합시켜 에틸 카르바메이트 유도체 36.8를 제공하고, 이를 폴리포스포산의 존재하에 3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀린-1-(2H)-온 (36.9)으로 고리화시켰다. 수소화나트륨의 존재하에 테트라히드로푸란중에서 화합물 36.9를 에틸 요오다이드 (36.10)로 알킬화시켜 메틸 에테르 36.11를 제공하고, 이를 보론 트리브로마이드로 처리하여 페놀계 유도체 36.12로 전환하였다. 피리딘의 존재하에 디클로로메탄중에서 화합물 36.12를 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (36.13)과 축합시켜 트리플레이트 유도체 36.14를 제공하였다. 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부산물 (약어 [Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]), 및 아세트산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드중에서 보로네이트 유도체 32.1을 화합물 36.14와 스즈키형 결합시켜 화합물 36.15을 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성물 (화합물 36B)로 전환하였다.
화합물 37A-37B의 합성법은 반응식 37에 요약되어 있다. 피롤리딘의 존재하에 환류 메탄올중에서 2'-히드록시아세토페논 1.1a를 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (37.1) (라세미체 혼합물)과 축합시켜 라세미체 케톤 37.2 및 37.3을 제공하였다. 부분입체이성질체 37.2 및 37.3을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 화합물 37.2를 팔라듐 촉매된 수소화로 처리하여 피페리딘 유도체 37.4를 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 화합물 37.5로 전환하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스 (트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 37.5을 엔올 트리플레이트 유도체 37.6로 전환하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 37.6을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 Boc 유도체 37.7를 제공하고, 이를 산성 조건하에 최종 생성 화합물 37A (라세미체 혼합물)로 전환하였다. 유사하게는, 화합물 37.3을 팔라듐 촉매된 수소화로 처리하여 피페리딘 유도체 37.8을 제공하고, 이를 tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (4.7)로 처리하여 화합물 37.9로 전환하였다. 트리플레이팅제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 1.4를 사용하여 케톤 37.9를 엔올 트리플레이트 유도체 37.10으로 전환하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 염화리튬, 및 탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 엔올 트리플레이트 유도체 37.10을 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐) 페닐 붕산 1.6과 스즈키형 결합시켜 Boc 유도체 37.11를 제공하고, 이를 산성 조건하에서 최종 생성 화합물 37B (라세미체 혼합물)로 전환하였다.
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화합물 37A 및 38B는 서로에 대해 부분입체이성질체이며, 이들 각각의 두개의 가능한 거울상이성질체의 라세미체 혼합물이다. 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
C. 표 1: 본 발명의 실시예
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21B 및 21C는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
21D 및 21E는 서로에 대해 부분입체이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
24B 및 24C는 서로에 대해 기하 이성질체 (여기서, 히드록실은 수평방향이거나 축방향임)이지만, 각각의 입체형태는 확실하게 확립되지 않았다.
24D 및 24E는 서로에 대해 기하 이성질체 (여기서, 히드록실은 수평방향이거나 축방향임)이지만, 각각의 입체형태는 확실하게 확립되지 않았다.
24F 및 24G는 서로에 대해 기하 이성질체 (여기서, 히드록실은 수평방향이거나 축방향임)이지만, 각각의 입체형태는 확실하게 확립되지 않았다.
27B 및 27C는 서로에 대해 거울상이성질체이며, 이들의 절대 입체화학은 X선 결정학을 이용하여 확실하게 확립되었다.
27E 및 27F는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
27I 및 27J는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
27L 및 27M은 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
27O 및 27P는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
27R 및 27S는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
27U 및 27V는 서로에 대해 거울상이성질체이지만, 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
37A 및 37B는 서로에 대해 부분입체 이성질체 관계에 있으나, 각각은 이의 2개의 가능한 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 이들의 절대 입체화학은 확실하게 확립되지 않았다.
생물학적 방법
시험관내 검정
표 1에 기재된 화합물의 효력은, 각 화합물의 농도 범위가, 비선택적 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의, 개별 세포주에서 발현된, 클론화된 사람 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체로의 결합을 억제하는 능력을 시험함으로써 측정되었다. IC50 값은 윈도우용의 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 3.00(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고)을 이용하여 데이터의 비선형적 분석에 의해 얻었다. Ki 값은 IC50 값을 쳉-프루소프 보정하여 얻었다.
수용체 결합
수용체 결합 방법 (DeHaven and DeHaven-Hudkins, 1998)은 레이너(Raynor) 등 (1994)의 방법의 변형법이었다. 상기한 바와 같이 완충액 A 내에서의 희석 및 균일화 후에, 250μL 중의 막 단백질 (10-80㎍)을, 96웰의 딥-웰 폴리스티렌 역가 플레이트 (Beckman) 내의 250μL의 완충액 A 중에 [3H]디프레노르핀(0.5 내지 1.0 nM, 40,000 내지 50,000 dpm) 및 시험 화합물을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 샘플을, 물 중의 0.5% (w/v) 폴리에틸렌이민 및 0.1% (w/v) 소혈청 알부민의 용액에 미리 침지시켜 두었던 GF/B 필터를 통해 여과시켰다. 필터를 1㎖의 냉 50mM 트리스 HCl, pH 7.8로 4회 헹구고, 필터 상에 남아있는 방사선활성을 섬광 분광계로 측정하였다. 비특이적 결합은 역가측정 곡선의 최소값으로 결정하고, 10μM 날록손을 함유하는 개별 검정 웰로 확인하였다. Ki 값은 윈도우용의 그래프패드 프리즘? 버전 3.00(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고, CA)을 이용하여 12포인트의 역가측정 곡선의 비선형 회귀 적용으로부터 유도된 IC50 값을 쳉-프루소프 보정하여 결정하였다.
억제제에 대한 평형 해리 상수(Ki)를 결정하기 위해, 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서 결합된 방사선리간드(cpm)를 측정하였다. 방사선리간드 결합의 최대 억제율의 절반을 제공하는 농도(EC50)를 하기 방정식에 대해 최선의 비선형 회귀 적용으로부터 결정하였다:
Figure 112006030640430-pct00164
상기 식에서,
Y는 시험 화합물의 각 농도에서 결합된 방사선리간드의 양이며,
최하값(bottom)은 무한 농도의 시험 화합물의 존재하에 결합된 방사선리간드의 계산량이며,
최상값(top)은 시험 화합물의 부재 하에 결합된 방사선리간드의 계산량이며,
X는 시험 화합물 농도의 로그이며,
LogEC50은 결합된 방사선리간드의 양이 최상값과 최하값의 절반값인 시험 화합물 농도의 로그값이다.
프로그램 프리즘?(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고, CA)을 이용하여 비선형 회귀 적용을 실시하였다. 이후, Ki 값을 하기 방정식에 의해 EC50 값으로부터 결정하였다:
Figure 112006030640430-pct00165
상기 식에서,
[리간드]는 방사선리간드의 농도이며,
Kd는 방사선리간드의 평형 해리 상수이다.
수용체-매개된 [ 35 S]GTPγS 결합
각각의 수용체에서의 화합물의 효력 및 효능을, 수용체 결합을 측정하는데 사용된 동일한 막 제조물에서의 수용체-매개된 [35S]GTPγS 결합을 이용하여 셀리(Selley) 등, (1997) 및 트레이너 및 노호르스키(Traynor and Nahorski), (1995)의 방법을 변형시켜 평가하였다. 96웰 플래쉬플레이트(FlashPlate)?(Perkin Elmer Life Science, Inc, Boston, MA)에서 검정을 실시하였다. 적절한 수용체(50 - 100㎍의 단백질)를 발현하는 CHO 세포로부터 제조한 막을, 길항제는 함유하거나 함유하지 않고 효능제는 함유하는 혼합물, 즉 50mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.8 중의 100 pM [35S]GTPγS (약 100,000 dpm), 3.0μM GDP, 75mM NaCl, 15mM MgCl2, 1.0mM 에틸렌글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1.1mM 디티오트레이톨, 10㎍/㎖ 류펩틴, 10㎍/㎖ 펩스타틴 A, 200㎍/㎖ 바시트라신 및 0.5㎍/㎖ 아프로티닌을 함유하는 혼합물을 검정하기 위해 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 플레이트를 밀봉시키고, 회전하는 버킷 로터(bucket rotor)내 800 ×g에서 5분 동안 원심 분리시키고, 탑카운트 마이크로플레이트 섬광계수기(패커드 인스트루먼트 코포레이션(Packard Instrument Co.), Meriden, CT)를 사용하여 결합된 방사선활성을 측정하였다.
효능제에 대한 EC50 값을 윈도우용의 그래프패드 프리즘? 버전 3.00(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고, CA)을 이용하여, 경사도 인자가 1.0인 S자형 용량-반응에 대한 4-파라미터 방정식에 대한 8- 또는 12-포인트 역가측정 곡선의 비선형 회귀 적용으로부터 결정하였다.
비선택적 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의, 개별 세포주에서 발현된 클론화된 사람 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체로의 결합을 억제하는 각각의 화합물의 농도 범위 능력을 시험함으로써, 화합물의 효력을 결정하였다. 시험된 모든 화합물(표 1에 포함된 화합물)은, 2 μM(Ki 값) 미만의 사람 클론화된 δ 오피오이드 수용체로의 친화도를 가지면서 결합하였다. 이들 화합물은 높은 선택도 δ/κ 및 δ/μ(10배 이상)를 나타낸다. 효능제의 효력은, 클론화된 사람 δ 오피오이드 수용체를 함유하는 막에 결합하는 자극된 [35S]GTPγS에 대한 이들의 능력으로 평가하였다. 표 1에 기재된 모든 화합물은 δ 오피오이드 수용체에서 효능제로 작용하였다.
예를 들어, 1A (표 1)는 각각 0.93nM, 980nM 및 ＞1000nM의 친화도(Ki 값으로 표현됨)로 델타, 뮤 및 카파 오피오이드 수용체에 결합한다. 또한, 1A는 시험관내 효능제 활성에서 효력을 나타내었다 (EC50 = 9.1nM).
시험관내 검정
프로인트 완전 어쥬번트 (FCA)-유발된 통각과민
랫트의 발바닥 내에 FCA를 주입하고, 24시간 후에 경구적으로 투여된 시험화합물로 처리하였다. 약물 처리 후 30, 60, 120 및 240분에 발 압력 문턱값(Paw Pressure Thresholds: PPT)을 평가하였다. 1A는, 경구 투여하고 1 내지 2시간 후에 흥분된(inflamed) 발에서 PPT가 170 내지 180%까지 현저히 증가하였다 (ED50 = 2.5mg/kg p.o.). 1A는 경구 투여하고 2시간 후에 흥분되지 않은 발에서 유사한 PPT 증가를 나타내었으며, 변화는 중추 신경계 내에서 매개된 효과에 일반적으로 관련되어 있다.
아세트산-유발된 비틀림 (Writhing)
20 내지 25g의 수컷 ICR 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 s.c. 주입시키고 나서, 15분 후에 0.6% 아세트산을 복막내 주입하였다. 아세트산으로 처리하고 5분 후에, 비틀림 횟수를 10분 동안 계수하였다. 비히클 처리한 마우스에서 확인된 평균 비틀림 횟수와 비교한 경우의 용량 반응 곡선은, 아세트산 유발된 비틀림의 억제율(%)로서 표시된다. 약물 처리된 마우스에 대한 아세트산-유발된 비틀림의 평균 억제율(%I)은 하기 식에 따라 계산된다:
Figure 112006030640430-pct00166
평균 개별 반응은 시험 화합물로 처리한 마우스에서의 평균 비틀림 횟수이다. 평균 비히클 반응은 비히클로 처리한 마우스에서의 평균 비틀림 횟수이다.
1A는 30mg.kg (s.c.)에서 아세트산 유발된 비틀림을 69% 억제한다.
피마자유 유발된 설사
물은 무제한으로 공급하면서 마우스를 밤새 공복화시켰다. 마우스를 칭량하고, 0.6㎖의 피마자유를 경구적으로 투여한 다음, 미리 칭량된 흡수지 시트로 내부 처리된 개별 큐비클(11 cm ×10 cm)에 위치시켰다. 피마자유를 투여하고 35분 후에, 마우스에 시험 화합물을 s.c. 주입하였다. 피마자유를 투여하고 75분 후에, 마우스 및 흡수지를 재칭량하고, 마우스에게서 유발된 설사(축축한 상태의 미형성된 변으로서 정의됨) 회수를 측정하였다.
피마자유 유발된 설사 검정에서의 시험된 화합물에 의한 억제율(%)을 하기 식으로부터 결정하였다:
Figure 112006030640430-pct00167
1A는 시간 의존적인 방식으로 설사 발생 횟수를 감소시켰다: ED50 (s.c.) = 8.7 mg/kg.
강제 수영 검정
수컷의 스프라그-돌리 랫트 (대략 200g)를 15분의 수영 실시 기간 동안 실온 수가 담겨있는 탱크 내에 위치시켰다. 수영 실시 기간의 첫 5분 동안 5초 마다, 랫트를 부동 (물 밖으로 머리를 유지시키는 움직임으로 부유함), 수영 (수영하면서 움직임), 또는 기어오름 (물 탱크 밖으로 기어나오기 위해 의욕적으로 시도함, 앞발의 상향으로의 움직임)으로서 평가한다. 이들 각각의 반응에서 소비된 랫트의 시간(%)을 계산한다.
수영 실시 기간이 종료되고 대략 24시간 후에, 랫트를 비히클 또는 시험 화합물로 처리하고, 5분의 수영을 위해 탱크 내에 위치시켰다. 수영을 실시한 경우에는, 랫트를 수영 시험 동안 부동, 수영 또는 기어오름으로서 평가하고, 이들 각각의 반응에 소비된 시간(%)을 계산한다. 데이터를 원웨이 ANOVA로 분석한 다음, 비히클 처리 후의 행동 반응을, 3개의 행동 반응의 각각에 대한 약물 처리 후의 행동 반응과 비교하였다. 유의 수준은 p ＜ 0.05에서 설정된다.
1A에 대한 데이터 (비히클-처리된 랫트에 대해 변화율(%) ± SEM으로서 표시됨)
Figure 112006030640430-pct00168
*값은 비히클 처리된 랫트보다 현저히 상이함 (p ＜ 0.05).
실험 섹션
도입부
물질: 모든 화학물질은 시약 등급이었으며, 추가 정제없이 사용하였다.
분석: 박층 크로마토그래피(TLC)를 알텍(Alltech) 제품인 실리카 겔 60 가요성 배면 플레이트 (250 미크론) 상에서 실시하고, UV 254 조사 및 요오드로 시각화하였다. 레디셉(RediSep) 실리카 겔 카트리지(4g, 12g, 40g, 120g)를 구비한 ISCO 콤비플래쉬를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔(200-400 메시, 60Å, 알드리치(Aldrich))을 또한 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 크로마토그래피 용리용 용매 시스템은 부피:부피 비로 기록된다. 모든 1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 브루커(Bruker)-400 MHz 분광계 상에서 기록되었다. 이들은 TMS로부터 δ 스케일 상에서 ppm으로 기록된다. LC-MS 데이터는, 양의 또는 음의 전기분무 이온화에 의한 써모-피니건(Thermo-Finnigan) AQA MS, 및 써모-피니건 써베이어(serveyor) HPLC를 이용하여 수득되었다. 프로그램(포지티브) 용매 A: 10mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5, 1% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴; 컬럼: 미크롬 바이오리소오스 매직 C18 매크로 불릿 (Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet), 검출기: PDA λ = 220-300nm. 구배: 3.2분 내에 96% A - 100% B, 0.4분 동안 100% B 유지. 프로그램(네거티브) 용매 A: 1mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5, 1% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴; 컬럼: 미크롬 바이오리소오스 매직 C18 매크로 불릿, 검출기: PDA λ = 220 -300nm. 구배: 3.2분 내에 96% A - 100% B, 0.4분 동안 100% B 유지.
실시예 1A
1.3a의 제조:
방법 1A: 피롤리딘(6.12㎖, 73.38mmol, 2.0 당량)을 실온에서 1.2 (7.31g, 36.69mmol, 1.0 당량) 및 1.1a (5.00g, 36.69mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (500㎖)를 첨가하였다. 유기 혼합물을 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 헥산 (300㎖)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
수율: 68%
방법 1B: 피롤리딘(42㎖, 73.38, 2.0 당량)을 실온에서, 무수 메탄올(400㎖) 중의 1.2 (49.8g, 0.249mol, 1.0 당량) 및 1.1a (34g, 0.184mol, 1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 이 용액을 밤새 환류시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (500㎖)를 첨가하였다. 유기 혼합물을 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 헥산 (300㎖)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
수율: 72%
Figure 112006030640430-pct00169
1.5a의 제조:
질소 하 -78℃에서 테트라히드로푸란 (250㎖) 중의 1.3a (25g, 0.078mmol, 1.0 당량)의 용액에, 테트라히드로푸란 (94.5㎖, 0.095mol, 1.2 당량) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (150㎖) 중의 1.4 (33.8g, 0.095mol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 추가 12시간 동안 계속하여 교반시켰다. 이후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 70%
Figure 112006030640430-pct00170
Figure 112006030640430-pct00171
1.8a의 제조:
방법 1C: 디메톡시에탄 (100㎖) 중의 1.5a (15g, 33.37mmol, 1.0 당량)의 용액에 연속하여 2N 탄산나트륨 수용액 (50.06㎖, 100.12mmol, 3.0 당량), 염화리튬 (4.24g, 100.12mmol, 3.0 당량), 1.6 (8.12g, 36.71 mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.77g, 0.67mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 10시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 추가 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 증가하는 극성의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 73%
방법 1D: 디메톡시에탄 (67㎖) 중의 1.5a (10g, 22.25mmol, 1.0 당량)의 용액에 연속하여 2N 탄산나트륨 수용액 (33.37㎖, 66.75mmol, 3.0 당량), 염화리튬 (2.83g, 66.75mmol, 3.0 당량), 1.6 (4.40g, 24.47 mmol, 1.1 당량) 및 활성탄 상의 10중량% (건조 중량 기준)의 팔라듐, 습식, 데구사(Degussa) 타입 E101 NE/W (0.24g, 0.11mmol, 0.005 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (350㎖)으로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과시키고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 침전물을 여과로 수거하였다.
수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00172
1A의 제조:
방법 1E: 디에틸 에테르 (34.6㎖, 69.24mmol, 5.5 당량) 중의 2.0M 염산 용액을, 무수 디클로로메탄(70㎖) 중의 1.8a (6.00g, 12.59 mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 10시간 동안 계속하여 교반시켰다. 디에틸 에테르(100㎖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 99%
방법 1F: 트리플루오로아세트산 (10.33㎖, 134.09 mmol, 5.5 당량)을, 무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 1.8a (11.62g, 24.38 mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 10시간 동안 계속하여 교반시켰다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액(100㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(36.5㎖, 0.073mol, 3.0 당량) 중의 2.0M 무수 염산 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성되는 침전물을 진공 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 99%
Figure 112006030640430-pct00173
실시예 1B
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1B를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1b로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00174
실시예 1C
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1C를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1c로 대체하고, 방법 1A를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00175
실시예 1D
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1D를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1d로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00176
Figure 112006030640430-pct00177
실시예 1E
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1E를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1e로 대체하고, 방법 1A를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00178
실시예 1F
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1F를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1f로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1F를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00179
실시예 1G
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1G를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1g로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00180
실시예 1H
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1H를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1h로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00181
실시예 1I
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1I를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1i로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00182
실시예 1J
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1J를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1j로 대체하고, 방법 1A를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00183
실시예 1K
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1K를 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1k로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1F를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00184
실시예 1L
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1L을 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1l로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1D를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00185
실시예 1M
하기 예외 사항을 적용하여, 1A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1M을 제조하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1m으로 대체하고, 방법 1B를 사용하였다.
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다.
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00186
Figure 112006030640430-pct00187
실시예 1N
1.10의 제조:
-78℃에서 무수 톨루엔(90㎖)이 충전된, 오븐 건조시킨 2구 500㎖ 플라스크에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 40㎖, 0.1mol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 무수 톨루엔(50㎖) 중의 2,5-디브로모-피리딘(1.9)(23.69g, 0.1mol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 갓 분쇄한 드라이-아이스(~500g) 위로 부었다. 이후, 드라이-아이스 혼합물을 실온에서 10시간 동안 방치하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 불용성 고형물을 여과시키고, 여액을 pH 2로 산성화시켰더니, 이 시점에서 암갈색 고형물이 침전되었다. 고형물들을 여과로 수거하고, 아세트산(500㎖)으로부터 재결정화시켰다. 이로써 이의 아세트산염으로서 분리된 1.10이 수득되었다.
수율: 74%
Figure 112006030640430-pct00188
1.11의 제조:
무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 5-브로모-피리딘-2-카르복실산(1.10)(808mg, 3.01mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.34㎖, 3.96mmol, 1.3 당량)에 이어 2 점적의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압에서 농축시켜 미정제 생성물 1.11을 수득하고, 이것을 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
1.13의 제조:
무수 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 1.11(미정제, 3.01mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 N,N-디에틸아민(1.12)(1.56㎖, 15.08mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(20㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖), 1M 수성 염산(20㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 적/갈색 결정성 고형물을 수득하였다.
수율: 두 단계에 걸쳐 88%
Figure 112006030640430-pct00189
1.7의 제조:
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 비스(피나콜라토)디보론(1.14)(2.18g, 8.6mmol, 1.2 당량)의 용액에 아세트산칼륨(2.3g, 23.4mmol, 3.0 당량), 디클로로메탄과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 착물 (171mg, 0.23mmol, 0.03 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 가열시키고, 이 때 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 1.13 (2.0g, 7.8mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(75㎖) 및 물(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리시켰다. 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켜, 암갈색 오일을 수득하고, 이것을 침상 결정체로 고화시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄시켰다. 생성되는 고형물을 여과로 수거하였다.
수율: 52%
Figure 112006030640430-pct00190
1.8b의 제조:
질소 하에서 디메톡시에탄(DME)(20㎖) 중의 1.5a(1.48g, 3.29mmol, 1.0 당량)의 용액에 연속하여 탄산나트륨 2M 수용액 (4.94㎖, 9.87mmol, 3.0 당량), 염화리튬 (0.42g, 9.87mmol, 3.0 당량), 팔라듐 (70mg, 활성탄 상의 10중량% (건조 중량), 0.033mmol, 0.01 당량), 및 1.7 (1.0g, 3.29mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄(200㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고, 탄소상 팔라듐(0)을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 76%
Figure 112006030640430-pct00191
1N의 제조:
무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 1.8b(2g, 4.18mmol, 1.0 당량)의 냉 (0℃) 용액에 디옥산(5.2㎖, 20.8mmol, 5.0 당량) 중의 4.0M 염화수소 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 생성되는 포말 형태의 고형물을 디에틸 에테르 중에 침지시켜 미세 분말을 수득하고, 이것을 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 연속하여 세척하였다.
수율: 95%
Figure 112006030640430-pct00192
실시예 1O
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1O를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1d로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00193
Figure 112006030640430-pct00194
실시예 1P
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1P를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1e로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00195
실시예 1Q
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1Q를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1d 대신 1.1f를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00196
실시예 1R
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1R을 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1h로 대체하고, 1A를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00197
실시예 1S
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1S를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1j로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00198
실시예 1T
하기 예외 사항을 적용하여, 1N에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 1T를 수득하였다:
단계 1.1: 1.1a를 1.1l로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00199
실시예 1U
1U의 제조:
디클로로메탄(12㎖) 중의 1G(1.00g, 2.46mmol, 1.0 당량)의 용액을 무수 디클로로메탄(13.53㎖, 13.53mmol, 5.5 당량) 중의 붕소 트리브로마이드의 1.0M의 냉(-78℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 물(1.2㎖)을 상기 냉(0℃) 반응 혼합물에 적가하고, 중탄산나트륨의 포화 용액(3.7㎖)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨의 포화 용액을, 이 용액이 pH지로 시험한 경우 염기성이 될 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하였다. 점착성 잔류물이 분리 깔대기 벽에 점착되었다. 이것을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 추출물과 합쳤다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 점성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 79%
Figure 112006030640430-pct00200
실시예 2A
2.2의 제조:
피롤리딘(104㎖, 1.256mol, 2.0 당량)을 실온에서 1.2(125.2g, 0.628mol, 1.0 당량) 및 2.1(95.6g, 0.628mol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 48시간 동안 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(800㎖)를 첨가하였다. 유기 혼합물을 1N 염산 수용액, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 디에틸 에테르(500㎖)를 상기 유기물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다.
생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 헥산으로 세척한 다음, 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
수율: 75%
Figure 112006030640430-pct00201
2.4의 제조:
질소 하 실온에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 2.3(2.17g, 14.4mmol, 1.2 당량) 및 이미다졸(2.04g, 30.03mmol, 2.5 당량)의 용액에 디메틸포름아미드(15㎖) 중의 2.2(4g, 12.01mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올로 분쇄시킨 다음, 진공 여과로 분리시키고, 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 76%
Figure 112006030640430-pct00202
2.5의 제조:
질소하 -78℃에서 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 2.4(4g, 8.94mmol, 1.0 당량) 중의 용액에, 테트라히드로푸란(6.2㎖, 10.72mmol, 1.2당량) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 1.4(3.83g, 10.72mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 교반시키고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물)로 정제하였다.
수율: 90.5%
Figure 112006030640430-pct00203
2.6a의 제조:
디메톡시에탄(35㎖) 중의 2.5 (4.47g, 7.71mmol, 1.0 당량)의 용액에, 연속하여 2N의 탄산나트륨 수용액(11.6㎖, 23.13mmol, 3.0 당량), 염화리튬(0.98g, 23.13mmol, 3.0 당량), 1.6(1.87g, 8.48mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.18g, 0.15mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 2N의 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄시키고, 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 84%
Figure 112006030640430-pct00204
2.7a의 제조:
테트라히드로푸란(10㎖) 중의 2.6a(0.50g, 0.82mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.5㎖, 2.47mmol, 3.0 당량)의 1N 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수, 1N 염산 용액 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 용액을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르/헥산 혼합물 (3:7)로 분쇄시키고, 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 74%
Figure 112006030640430-pct00205
2A의 제조:
디에틸 에테르(1.7㎖, 3.35mmol, 5.5 당량) 중의 2.0M 염산 용액을, 무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 2.7a(0.30g, 0.61mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 10시간 동안 계속해서 교반시켰다. 디에틸 에테르(100㎖)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 50%
Figure 112006030640430-pct00206
실시예 2B
하기 예외 사항을 적용하여, 2A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2B를 수득하였다:
단계 2.4: 1.6을 1.7로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00207
실시예 2C
2.9a의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 2.7a(0.2100g, 0.00042mol, 1.0 당량), 시클로프로필메틸 브로마이드(2.8a)(0.12㎖, 0.0012mol, 2.95 당량) 및 탄산칼륨(0.350g, 0.0025mole, 6.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 96%
Figure 112006030640430-pct00209
2C의 제조:
무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 2.9a(0.200g, 0.00036mol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(1.8㎖, 0.0036mole, 10.0 당량) 중의 2.0M 무수 염산 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 12시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이후, 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 63%
Figure 112006030640430-pct00210
Figure 112006030640430-pct00211
실시예 2D
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2D를 수득하였다:
단계 2.7: 2.8a을 2.8b로 대체하였다 (방법 2A).
Figure 112006030640430-pct00212
실시예 2E
2.7b의 제조:
단계 2.4에서 1.6을 1.7로 대체하는 것을 제외하고는, 2.7a(2A 참조)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 중간체 2.7b를 수득하였다.
2.9b의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란(50㎖) 중의 2.7b(1.0g, 2.03mmol, 1.0 당량), 2.8e(0.29g, 4.06mmol, 2.0 당량), 트리페닐포스핀(1.06g, 4.06mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민(0.82g, 8.12mmol, 4.0 당량)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)(0.82g, 4.06mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌을 첨가하고, 미정제 혼합물을 물로 세척하고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 45%
Figure 112006030640430-pct00213
2E의 제조:
염화메틸렌(3㎖) 중의 2.9b(0.50g, 0.913mmol, 1.0 당량)의 용액에, 디에틸 에테르 중의 1.0M의 과량의 무수 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고 나서, 감압하에서 농축시켰다. 이 혼합물(0.41g)을 20 ×150 mm 엑스테라(XTerra) 역상-HPLC 컬럼 (용리제: 95:5 A:B에서 1:99 A:B, 여기서 A는 밀리-큐 수(Milli-Q water) 중의 0.1% 암모니아이고, B는 아세토니트릴임)을 이용하는 HPLC로 정제하였다. HPLC 정제 후에, 순수 생성물 (0.10g, 0.22mmol, 1.0 당량)을 유리 아민으로서 수득하고, 이것을 질소하 0℃에서 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(0.47㎖, 0.47mmol, 2.1 당량) 중의 1.0M 무수 염산 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 26%
Figure 112006030640430-pct00214
실시예 2F
하기 예외 사항을 적용하여, 2E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2F를 수득하였다:
단계 2.7: 2.8e를 2.8d로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00215
Figure 112006030640430-pct00216
주: 하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2F를 수득하였다:
단계 2.7: 2.8a를 2.8c로 대체하고, 방법 2C를 사용하였다 (N,N-디메틸포름아미드 대신 아세톤 중에서 알킬화 반응을 유도하였다).
실시예 3A
3.1a의 제조:
무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 2.7a(2.5g, 0.0050mol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, N-트리페닐트리플루오로메탄 설폰이미드(1.4)(2g, 0.0055mol, 1.1 당량)에 이어 트리에틸아민(0.85㎖, 0.060mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 12시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속하여 물, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 78%
Figure 112006030640430-pct00217
3.2a의 제조:
메탄올(30㎖)과 디메틸설폭시드(40㎖)의 혼합물 중의 3.1a(2.5g, 0.040mol, 1.0 당량)의 교반시킨 용액에 트리에틸아민 (1.23㎖, 0.088mol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 일산화탄소 기체를 상기 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 이 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.090g, 0.00040mol, 0.1 당량)에 이어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.443g, 0.00080mol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 일산화탄소 기체를 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시킨 다음, 이 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 교반시키고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 짙은 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 75%
Figure 112006030640430-pct00218
3A의 제조:
무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 3.2a(0.140g, 0.00026mole, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(2.6㎖, 0.0026mole, 10.0 당량) 중의 2.0M 무수 염산 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 12시간 동안 계속해서 교반시켰다. 추가 1.0㎖의, 디에틸 에테르 중의 2.0M 무수 염산 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 추가 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이후, 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 이것을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 53%
Figure 112006030640430-pct00219
실시예 3B
3.3a의 제조:
테트라히드로푸란(20㎖) 중의 3.2a(1.41g, 0.0026mol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, 물(3㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.332g, 0.0079mole, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 이후, 메탄올(6㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 물(3㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.165g, 0.0058mole, 1.5 당량)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 추가 12시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시켜 고형물을 수득하고, 이것을 헥산 중에서 분쇄시켰다. 침전물을 여과로 수거하였다.
수율: 85%
Figure 112006030640430-pct00220
3B의 제조:
무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 3.3a(0.200g, 0.00038mole, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(1.9㎖, 0.0038mole, 10 당량) 중의 2.0M 무수 염산 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 12시간 동안 계속해서 교반시켰다. 목적하는 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되었다. 침전물을 여과로 수거하고, 이것을 디에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00221
실시예 3C
하기 예외 사항을 적용하여, 3B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3C를 수득하였다:
단계 3.1: 2.7a (X=H) 대신 2.7b (X=N)를 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00222
실시예 3D
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3D를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4a로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00223
실시예 3E
3.5a의 제조
O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'-N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(244.2mg, 0.76mmol, 1.1 당량)를, 아세토니트릴(8㎖) 중의 3.3a(360.0mg, 0.69mmol, 1.0 당량), 3.4b(256.8mg, 3.80mmol, 5.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.06㎖, 6.08mmol, 7.7 당량)의 냉(0℃) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(10㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(10㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고, 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 68%
Figure 112006030640430-pct00224
3E의 제조:
디에틸 에테르(1.30㎖, 2.57mmol, 5.5 당량) 중의 2.0M 염산 용액을, 무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 3.5a(0.25g, 0.47mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 10시간 동안 계속해서 교반시켰다. 디에틸 에테르(100㎖)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 99%
Figure 112006030640430-pct00225
실시예 3E
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3F를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4c로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00226
실시예 3G
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3G를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4d로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00227
실시예 3H
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3H를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4e로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00228
실시예 3I
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3I를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4f로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00229
Figure 112006030640430-pct00230
실시예 3J
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3J를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4g로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00231
실시예 3K
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3K를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4h로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00232
실시예 3L
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3L을 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4i로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00233
실시예 3M
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3M을 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4j로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00234
실시예 3N
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3N을 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4k로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00235
실시예 3O
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3O를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4l로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00236
실시예 3P
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3P를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b 대신 3.4m을 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00237
실시예 3Q
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3Q을 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4n로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00238
실시예 3R
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3R을 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 1.12로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00239
실시예 3S
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3S를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4o로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00240
Figure 112006030640430-pct00241
실시예 3T
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3T를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4p로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00242
실시예 3U
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3U를 수득하였다:
단계 3.5: 3.4b를 3.4q로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00243
실시예 3V
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3V를 수득하였다:
단계 3.5: 3.3a (X = CH)를 3.3b (X = N)로 대체하였다.
단계 3.5: 3.4b를 3.4a로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00244
Figure 112006030640430-pct00245
실시예 3W
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3W를 수득하였다:
단계 3.5: 3.3a를 3.3b로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00246
실시예 3X
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3X를 수득하였다:
단계 3.5: 3.3a를 3.3b로 대체하였다.
단계 3.5: 3.4b를 3.4c로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00247
실시예 3Y
하기 예외 사항을 적용하여, 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3Y를 수득하였다:
단계 3.5: 3.3a를 3.3b로 대체 사용하였다.
단계 3.5: 3.4b를 3.4j로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00248
실시예 3Z
하기 예외 사항을 적용하여, 3AC에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3Z를 수득하였다:
단계 3.8: 3.6d를 3.3a로 대체하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00249
실시예 3AA
하기 예외 사항을 적용하여, 3AC에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3AA를 수득하였다:
단계 3.8: 3.6d를 3.3b로 대체하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00250
실시예 3AB
하기 예외 사항을 적용하여, 3AC에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3AB를 수득하였다:
단계 3.8: 3.6d를 3.6c로 대체하고; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00251
실시예 3AC
3.7a의 제조:
디메톡시에탄(DME) 중의 3.1a(1.50g, 2.40mmol, 1.0 당량)의 용액에 연속하여 탄산나트륨 2N 수용액(3.6㎖, 7.20mmol, 3.0 당량), 염화리튬(0.305g, 7.20mmol, 3.0 당량), 3.6d(0.357g, 2.88mmol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.277g, 0.24mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 출발 물질 3.1a만이 LC/MS에 의해 확인되었다. 따라서, 추가량의 3.6d(0.10g, 0.81mmol, 0.34 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.10g, 0.087mmol, 0.036 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐)포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄 착물](0.50g, 0.68mmol, 0.28 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하고, 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 20%
Figure 112006030640430-pct00252
3AC의 제조:
염화메틸렌(10㎖) 중의 3.7a(0.3g, 순도: 90%, 0.489mmol, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르(10㎖) 중의 과량의 1.0M 무수 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 염화메틸렌/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 90%
Figure 112006030640430-pct00253
실시예 4A
4.2의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란(200㎖) 중의 1A(21.9g, 52.45mmol, 1.0 당량)의 용액에, 트리에틸아민(18.3㎖, 131mmol, 2.5 당량)에 이어 트리플루오로아세트산 무수물(4.1)(8.75㎖, 63mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하고, 유기 층을 1M의 염산 수용액(5 ×100㎖) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음, 여과하였다. 미정제 생성물을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 93%
Figure 112006030640430-pct00254
4.4의 제조:
무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 4.2(4.0g, 8.47mmol, 1.0 당량)의 용액에 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착물(4.3)(1.98g, 12.9mmol, 1.5 당량)을 조금씩 나누어 적가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 다음, 0 내지 10℃로 냉각시키고, 이 시점에서 옥살릴 클로라이드(1.2㎖, 13.55mmol, 1.6 당량)를 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 얼음/물(100㎖)로 반응을 켄칭시켰다. 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3 ×50㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 79%
Figure 112006030640430-pct00255
Figure 112006030640430-pct00256
4.6a의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄(30㎖) 중의 4.4(0.7g, 1.22mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.85㎖, 6.10mmol, 5.0 당량) 및 메틸아민(3.4b) 히드로클로라이드 염(0.25g, 3.66mmol, 3.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 물(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 86%
Figure 112006030640430-pct00257
4A의 제조:
0℃에서 메탄올(20㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중의 4.6a(0.63g, 1.11mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨(0.92g, 6.66mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(1.11㎖, 2.22mmol, 2 당량) 중의 2.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 감압하에서 건조시켰다.
수율: 85%
Figure 112006030640430-pct00258
실시예 4B
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4B를 수득하였다:
단계 4.3: 3.6b를 3.4c로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00259
실시예 4C
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4C를 수득하였다:
단계 4.3: 3.4b를 3.4d로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00260
Figure 112006030640430-pct00261
실시예 4D
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4D를 수득하였다:
단계 4.3: 3.4b를 3.4g로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00262
실시예 4E
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4E를 수득하였다:
단계 4.3: 3.4b를 3.4h로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00263
실시예 4F
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4F를 수득하였다:
단계 4.3: 3.4b를 3.4j로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00264
실시예 4G
하기 예외 사항을 적용하여, 4A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4G를 수득하였다:
단계 4.3: 3.4b를 4.5로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00265
실시예 4H
4H의 제조:
아세토니트릴(20㎖) 중의 4.4(1.5g, 2.82mmol)의 용액에 수산화암모늄(28 - 35%, 20㎖)의 진한 수용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 염수(100㎖)를 첨가하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수성 상을 pH = 10으로 조정하였다. 클로로포름(150㎖)을 첨가하여, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액(0.32g, 0.70mmol, 1.0 당량)에 디에틸 에테르(0.7㎖, 1.4mmol, 2.0 당량) 중의 2.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 80%
Figure 112006030640430-pct00266
실시예 4I
4.8의 제조:
0℃에서 디클로로메탄(50㎖)과 메탄올(5㎖)의 혼합물 중의 4H(1.12g, 2.45mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 연속하여 트리에틸아민(0.85㎖, 6.12mmol, 2.5 당량) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 4.7(0.80g, 3.67mmol, 1.5 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 10시간 도안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 92%
Figure 112006030640430-pct00267
4.10의 제조:
디클로로메탄(40㎖) 중의 4.8(1.25g, 2.25mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.94㎖, 6.75mmol, 3.0 당량) 및 아세트산 무수물(4.9)(0.64㎖, 6.75mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄(100㎖)과 물(100㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 70%
Figure 112006030640430-pct00268
4I의 제조:
디클로로메탄(5㎖) 중의 4.10(0.16g, 0.27mmol, 1.0 당량)의 용액에 요오도트리메틸실란(0.06㎖, 0.43mmol, 1.6 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(100㎖) 및 메탄올(5㎖)로 희석시키고, 티오황산나트륨의 20% 수용액(2 ×30㎖) 및 1M 탄산나트륨 수용액(2 ×30㎖)으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00269
실시예 5A
5.2의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란(5㎖)과 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물 중의 4.4(1.4g, 2.45mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라히드로푸란(24.5㎖, 24.5mmol, 10.0 당량) 중의 히드라진(5.1)의 1.0M 용액을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시켰다. 물(50㎖) 및 클로로포름(100㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 70%
Figure 112006030640430-pct00270
5.3의 제조:
에탄올(10㎖) 중의 5.2(0.9g, 1.59mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 아세트산나트륨(0.87g, 10.8mmol, 6.65 당량) 및 요오도메탄(2.8c)(0.54㎖, 8.85mmol, 5.45 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 물(100㎖) 및 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3 ×50㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 74%
Figure 112006030640430-pct00271
5A의 제조:
0℃에서 메탄올(20㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중의 5.3(0.65g, 1.18mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨(0.98g, 7.08mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에 디에틸 에테르(1.18㎖, 2.36mmol, 2.0 당량) 중의 2.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 88%
Figure 112006030640430-pct00272
실시예 6A
6.2의 제조:
질소하에서 무수 아세토니트릴(3㎖) 중의 4.2(0.23g, 0.48mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에, 급속하게 교반하면서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 착물(6.1)(78.5mg, 0.576mmol, 1.2 당량)을 조금씩 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 얼음/물(1:1)(15㎖)로 켄칭하였다. 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3 ×30㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 38%
Figure 112006030640430-pct00273
6A의 제조:
0℃에서 메탄올(15㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중의 6.2(0.2g, 0.386mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨(0.32g, 2.32mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×30㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 액상 크로마토그래피(유동 상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름(100㎖) 중에 용해시키고, 1M 탄산나트륨 수용액 (2 ×30㎖) 수용액으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(0.8㎖, 0.8mol, 2.0 당량) 중의 1.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 50%
Figure 112006030640430-pct00274
실시예 6B
6.4의 제조:
에탄올(50㎖) 중의 6.2(1.92g, 3.71mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 염화주석(II) 이수화물(6.3)(2.51g, 11.13mmol, 3.0 당량)을 조금씩 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 다음, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00275
6B의 제조:
0℃에서 메탄올(30㎖)과 물(10㎖)의 혼합물 중의 6.4(1.3g, 미정제, 0.91mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 탄산칼륨(0.75g, 5.46mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×30㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 액상 크로마토그래피(유동 상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 2단계에 걸쳐 27%
Figure 112006030640430-pct00276
실시예 6C
6.6a의 제조:
0℃에서 디클로로에탄(50㎖) 중의 6.4(1.5g, 미정제, 1.05mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 피리딘(0.42g, 5.25mmol, 5 당량)에 이어 에틸설포닐 클로라이드(6.5a)(0.30㎖, 3.15mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 염산(100㎖)과 클로로포름(100㎖)의 1M 수용액을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 90%
Figure 112006030640430-pct00277
6C의 제조:
0℃에서 메탄올(20㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중의 6.6a(0.55g, 0.9mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨(0.78g, 5.4mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(50㎖) 및 클로로포름(50㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에 디에틸 에테르(1.8㎖, 1.8mmol, 2.0 당량) 중의 1.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 80%
Figure 112006030640430-pct00278
실시예 6D
하기 예외 사항을 적용하여, 6C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 6D를 제조하였다:
단계 6.5: 6.5a를 6.5b로 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00279
실시예 6E
6.8의 제조:
0℃에서 디클로로에탄(30㎖) 중의 6.4(1.0g, 미정제, 0.58mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 피리딘(0.23㎖, 2.9mmol, 5 당량)에 이어 아세틸 클로라이드(6.7)(0.16㎖, 2.32mmol, 4.0 당량)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염산(50㎖)과 클로로포름(50㎖)의 1M 수용액을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 88%
Figure 112006030640430-pct00280
6E의 제조:
0℃에서 메탄올(20㎖)과 물(5㎖)의 혼합물 중의 6.8(0.27g, 0.5mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨(0.42g, 3.0mmol, 6.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 염수(100㎖) 및 클로로포름(100㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×30㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 먼저 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제한 다음, 제조용 액상 크로마토그래피(유동 상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 재정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름(100㎖) 중에 용해시키고, 탄산나트륨(2 ×30㎖)의 1M 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(1.0㎖, 1.0mmol, 2.0 당량) 중의 1.0M 염화수소를 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 감압하에서 건조시켰다.
수율: 73%
Figure 112006030640430-pct00281
실시예 7A
7.2의 제조:
무수 톨루엔(48㎖) 중의 3.1a(3g, 4.80mmol, 1.0 당량), 나트륨 3차-부톡시드(0.55g, 5.67mmol, 1.18 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.22g, 0.24mmol, 0.05 당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)(0.39g, 0.70mmol, 0.145 당량)의 용액에 실온에서 7.1(0.95㎖, 5.67mmol, 1.18 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 진공 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 33%
Figure 112006030640430-pct00282
7.3의 제조:
무수 메탄올(5㎖) 중의 7.2(1.00g, 1.52mmol, 1.0 당량)의 용액에 질소하 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드(0.21g, 2.97mmol, 1.95 당량) 및 아세트산나트륨(0.64g, 7.78mmol, 5.1 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 99%
Figure 112006030640430-pct00283
7.5의 제조:
질소하 0℃에서 디클로로메탄(10㎖) 중의 7.3(0.75g, 1.53mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(1.06㎖, 7.63mmol, 5.0 당량)의 용액에 7.4(0.35㎖, 4.58mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고, 유기 상을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
수율: 83%
Figure 112006030640430-pct00284
7.6의 제조:
테트라히드로푸란(5㎖) 중의 7.5(0.82g, 1.27mmol, 1.0 당량) 및 메탄올(5㎖)의 용액에 수산화나트륨 1N 수용액(5㎖, 5mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 혼합물을 1N 염산 수용액(50㎖)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 추가 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 40%
Figure 112006030640430-pct00285
7A의 제조:
디에틸 에테르(1.4㎖, 2.78mmol, 5.5 당량) 중의 2.0M 염산 용액을, 무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 7.6(0.29g, 0.51mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가 10시간 동안 계속하여 교반시켰다. 디에틸 에테르(100㎖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 25%
Figure 112006030640430-pct00286
실시예 7B
7.7의 제조:
0℃에서 무수 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 7.6(0.5g, 0.88mmol, 1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 70mg, 1.76mmol, 2.0 당량)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고, 메틸요오디드(2.8c)(0.08㎖, 1.1mmol, 1.3당량)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시키고, 실온으로 가온한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물(50㎖) 및 클로로포름(100㎖)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 83%
Figure 112006030640430-pct00287
7B의 제조
무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 7.7(0.43g, 0.73mmol, 1.0 당량)의 냉(0℃) 용액에 디에틸 에테르(4.38㎖, 4.38mmol, 6.0 당량) 중의 1.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 액상 크로마토그래피(유동 상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름(100㎖) 중에 용해시키고, 1M 탄산나트륨(2 ×30㎖) 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에, 디에틸 에테르(1.46㎖, 1.46mmol, 2.0 당량) 중의 1.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00288
Figure 112006030640430-pct00289
실시예 7C
7.8의 제조:
0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 6.4(2g, 미정제, 1.4mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 트리에틸아민(0.98㎖, 7.0mmol, 5 당량)을 첨가한 다음, 메틸설포닐 클로라이드(7.4)(0.33㎖, 4.2mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 염산(100㎖) 및 클로로포름(100㎖)의 1M 수용액을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00290
7A 및 7C의 제조:
메탄올(20㎖), 테트라히드로푸란(20㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물 중의 7.8(1.57g, 미정제, 1.4mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 수산화리튬 일수화물(0.98㎖, 7.0mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, 7A와 7C의 혼합물로서의 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006030640430-pct00291
7C의 제조
0℃에서 무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 7A와 7C의 혼합물(2.2g, 미정제, 1.4mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 피리딘(0.34㎖, 4.2mmol, 3 당량)에 이어, 디-3차-부틸 디카보네이트(4.7)(0.46g, 2.1mmol, 1.5 당량)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 물(50㎖) 및 클로로포름(100㎖)을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 클로로포름(3 ×50㎖)으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: 7.6을 순수 화합물로서 수득하기 위해서는, 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하고; 용리제: 미정제물 7C를 수득하기 위해서는, 극성이 증가하는 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용함)로 정제하였다.
수율: 3단계에 걸쳐 7.6에 대해 62%
미정제물 7C(100mg)를 제조용 액체 크로마토그래피(유동 상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)로 추가로 정제하였다. 목적하는 분획들을 합치고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 클로로포름(100㎖) 중에 용해시키고, 탄산나트륨(2 ×30㎖)의 1M 수용액으로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중의 생성되는 오일의 냉(0℃) 용액에 디에틸 에테르(0.41㎖, 0.41mmol, 2 당량) 중의 1.0M 염화수소 용액을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켰다.
Figure 112006030640430-pct00292
실시예 8A
하기 예외 사항을 적용하여, 2A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8A를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00293
실시예 8B
하기 예외 사항을 적용하여, 2A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8B를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
단계 2.4: 1.6을 1.7로 대체하였다 (단계 8.4을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00294
실시예 8C
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8C를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00295
Figure 112006030640430-pct00296
실시예 8D
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8D를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
단계 2.7: 2.8a를 2.8c로 대체하였다 (방법 2A를 사용하였음)(단계 8.7을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00297
실시예 8E
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8E를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
단계 2.4: 1.6을 1.7로 대체하였다 (단계 8.4를 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00298
Figure 112006030640430-pct00299
실시예 8F
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 8F를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 8.1로 대체하였다 (단계 8.1을 참조할 것).
단계 2.4: 1.6을 1.7로 대체하였다 (단계 8.4를 참조할 것).
단계 2.7: 2.8a를 2.8c로 대체하였다 (단계 8.7을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00300
실시예 9A
하기 예외 사항을 적용하여, 2C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 9A를 제조하였다:
단계 2.1: 2.1을 9.1로 대체하였다 (단계 9.1을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00301
실시예 9B
9.5의 제조:
단계 2.1에서 2.1을 9.1로 대체하는 것을 제외하고는, 2.7a에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 9.5를 제조하였다 (단계 9.1을 참조할 것).
9.8의 제조:
디메틸포름아미드(10㎖) 중의 9.5(1.00g, 2.02mmol, 1.0 당량)의 용액에 연속하여 탄산세슘(3.30g, 10.1mmol, 5.0 당량) 및 메틸 클로로디플루오로아세테이트(9.7)(1.47g, 10.1mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열시키고, 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 수산화나트륨 1N 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 건조하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 극성이 증가하는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 79%
Figure 112006030640430-pct00302
9B의 제조:
무수 메탄올(15㎖) 중의 9.8(860mg, 1.58mmol, 1.0 당량)의 용액에, 디옥산(4.0㎖, 15.8mmol, 10.0 당량) 중의 4.0M 염산 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 오일을 역상 HPLC 크로마토그래피 (용리제: 극성이 감소하는 아세토니트릴/물 (0.1% 트리플루오로아세트산) 혼합물)로 정제하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 디에틸 에테르(25㎖) 중의 1N HCl 용액을 첨가하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 23%
Figure 112006030640430-pct00303
실시예 10A
하기 예외 사항을 적용하여, 3A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 9.5로부터 10A를 제조하였다:
단계 3.1: 2.7a을 9.5로 대체하였다 (단계 10.1을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00304
실시예 10B
하기 예외 사항을 적용하여, 3B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 10B를 제조하였다:
단계 3.1: 2.7a을 9.5로 대체하였다 (단계 10.1을 참조할 것).
Figure 112006030640430-pct00305
실시예 10C
화합물 10C를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3에 의해 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 3.4a에 의해 대체하였다 (단계 10.5 참조).
Figure 112006030640430-pct00306
질량 스펙트럼 분석 m/z = 420.3 (M+H)+
실시예 10D
화합물 10.2의 제조:
화합물 10.2를, 단계 3.1에서 화합물 2.7a를 화합물 9.5로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3.2a에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다 (단계 10.1 참조).
화합물 10.4의 제조:
밀봉된 튜브에서 메탄올 (10.0 mL, 20.0 mmol, 11.0 eq) 중 2N 메틸아민 (화합물 3.4b) 용액에 화합물 10.2 (1.00g, 1.86 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열시켜 균질한 용액을 형성하였다. 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 80%
Figure 112006030640430-pct00307
질량 스펙트럼 분석 m/z = 534.4 (M+H)+
화합물 10D의 제조:
무수 메탄올 (20 mL) 중 화합물 10.4a (790mg, 1.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디옥산 중 4M 염산 용액 (3.7 mL, 14.8 mmol, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 백색 고형물을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르르로 세척하였다. 수율: 85%
Figure 112006030640430-pct00308
질량 스펙트럼 분석 m/z = 434.3 (M+H)+
원소 분석:
C26H31N303, 1.0 HCl, 1.5 H2O
이론치: %C 62.83; %H 7.10; %N 8.45
실측치: %C 62.74; %H 6.95; %N 8.29
실시예 10E
화합물 10E를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3으로 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 3.4c로 대체하였다 (단계 10.5 참조) (방법 1OA를 이용하였다).
Figure 112006030640430-pct00309
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.3 (M+H)+
실시예 10F
화합물 10F를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3으로 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 3.4j로 대체하였으며 (단계 10.5 참조), TBTU를 HATU로 대체하였다 (방법 1OA를 이용하였다).
Figure 112006030640430-pct00310
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.3 (M+H)+
원소 분석:
C27H33N303, 1HCl, 1.7H20
이론치: %C 63.01; %H 7.32; %N 8.16
실측치: %C 63.06; %H 7.18; %N 8.09
실시예 10G
화합물 10G를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3으로 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 1.12로 대체하였다 (단계 10.5 참조) (방법 1OA를 이용하였다).
Figure 112006030640430-pct00311
질량 스펙트럼 분석 m/z = 476.2 (M+H)+
원소 분석:
C29H37N303, 1HCl, 1.7H20
이론치: %C 64.18; %H 7.69; %N 7.74
실측치: %C 64.08; %H 7.45; %N 7.60
실시예 10H
화합물 10H를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3으로 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 3.4k로 대체하였다 (단계 10.5 참조) (방법 1OA를 이용하였다).
Figure 112006030640430-pct00312
질량 스펙트럼 분석 m/z = 474.3 (M+H)+
원소 분석:
C29H35N303, 1HCl, 0.7 H2O
이론치: %C 66.64; %H 7.21; %N 8.04
실측치: %C 66.56; %H 7.07; %N 7.91
실시예 10I
화합물 10I를, 하기를 제외하고, 화합물 3E에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 3.5: 화합물 3.3a를 화합물 10.3으로 대체하고, 화합물 3.4b를 화합물 3.4e로 대체하였다 (단계 10.5 참조) (방법 1OA를 이용하였다).
Figure 112006030640430-pct00313
질량 스펙트럼 분석 m/z = 490.2 (M+H)+
실시예 10J
화합물 10.5의 제조:
질소 대기하에 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 LiBH4 (82.0 mg, 3.75 mmol, 2.0 eq.)의 슬러리에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 10.2 (1.00g, 1.87 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (0.54 mL, 8 eq.)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 49%
Figure 112006030640430-pct00314
질량 스펙트럼 분석 m/z = 507.3 (M+H)+
화합물 10J의 제조:
무수 메탄올 (30 mL) 중 화합물 10.5 (460 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디옥산 중 4M 염산 용액 (2.3 mL, 9.1 mmol, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 (5OmL)에서 분쇄하고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 수율: 46%
Figure 112006030640430-pct00315
질량 스펙트럼 분석 m/z = 407.4 (M+H)+
원소 분석:
C26H31N303, 1HCl, 0.7H2O
이론치: %C 65.91; %H 7.17; %N 6.15
실측치: %C 65.93; %H 6.99; %N 6.08
실시예 11A
화합물 11.2의 제조:
2',6'-히드록시아세토페논 (화합물 11.1) (200.O g, 1.31 mol, 1.0 eq)을 실온에서 피롤리딘 (220 mL, 2.0 eq)에 부분씩 첨가한 다음 1-Boc-4-피페리돈 (화합물 1.2) (262.0 g, 1.31 mol, 1.0 eq)을 부분씩 첨가하였다. 이후, 무수 메탄올 (100 mL)을 첨가하고 적색 슬러리를 환류로 가열하여 모든 고형물을 용해시켰다. 용해 후, 반응물을 교반하면서 밤새 실온까지 냉각시켜 고형물 매스를 형성하였다. 이 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 헥산 및 디에틸 에테르 (80:20) (400 mL)의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 74%.
Figure 112006030640430-pct00316
질량 스펙트럼 분석 m/z = 334.0 (M+H)+
화합물 11.4의 제조:
주위 온도에서 질소하에 디클로로메탄 (700 mL) 중 화합물 11.2 (140.0 g, 0.420 mol, 1.0 eq)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (294.0 mL, 1.68 mol, 4.0 eq)을 적가하였다. 이 용액에 클로로(메톡시)메탄 (화합물 11.3) (100.0 g, 1.26 mol, 3.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하고, 실온까지 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (700 mL)에 용해시키고 1N 염산 수용액, 포화된 중탄산나트륨의 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 (400 mL)를 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하여, 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 83%
Figure 112006030640430-pct00317
질량 스펙트럼 분석 m/z = 378.2 (M+H)+
화합물 11.5의 제조:
질소 대기하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 화합물 11.4 (131.2 g, 0.348 mol)의 용액에 테트라히드로푸란 (420.0 mL, 1.2 eq) 중 1.0M LiHMDS 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 화합물 1.4 (149.4 g, 0.418 mol, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고 실온에서 추가로 12시간 동안 교반을 지속하였다. 이후, 혼합물을 빙수에 붓고 두 개의 상을 분리하였다. 유기상을 1N 염산 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 황갈색 유성 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 100%
Figure 112006030640430-pct00318
질량 스펙트럼 분석 m/z = 510.0 (M+H)+
화합물 11.6a의 제조:
디메톡시에탄 (DME) (600 mL) 중 화합물 11.5 (100 g, 196 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (294 mL, 588 mmol, 3.0 eq), 염화리튬 (25.0 g, 588 mmol, 3.0 eq), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐붕산 (화합물 1.6) (36.9 g, 166 mmol, 1.1 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.54 g, 3.92 mmol, 0.02 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 질소하에 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터케이크를 DME (100mL) 및 물 (750 mL)로 세척하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다. 수율: 62%
Figure 112006030640430-pct00319
질량 스펙트럼 분석 m/z = 537.4 (M+H)+
화합물 11A의 제조:
무수 메탄올 (250 mL) 중 화합물 11.6a (25.0 g, 46.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디옥산 중 4M 염산 용액 (58.2 mL, 233 mmol, 5.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 메탄올 (20 mL)에 이어 디에틸 에테르 (300 mL)를 갈색 오일에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 100%
Figure 112006030640430-pct00320
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.0 (M+H)+
원소 분석:
C24H28N203, 1HCl, 0.67H20
이론치: %C 65.37; %H 6.93; %N 6.35
실측치: %C 65.41; %H 6.98; %N 6.31
실시예 11B
화합물 11B를, 하기를 제외하고, 화합물 11A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 11.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00321
질량 스펙트럼 분석 m/z = 394.3 (M+H)+
원소 분석:
C23H27N303, 2HCl, 1.5H20
이론치: %C 55.99; %H 6.54; %N 8.52
실측치: %C 56.11; %H 6.54; %N 8.53
실시예 11C
화합물 11.7a의 제조:
질소 대기하에 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 화합물 11A (10.0 g, 23.3 mmol, 1.0 eq)의 슬러리에 트리에틸아민 (9.75 mL, 69.9 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 디-3차-부틸 디카르보네이트 (화합물 4.7) (4.58 g, 21.0 mmol, 0.9 eq)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 초음파 처리하고, 에틸 아세테이트/메탄올 95:5 혼합물(75 mL)에서 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수율: 100%
Figure 112006030640430-pct00322
질량 스펙트럼 분석 m/z 493.4 (M+H)+
화합물 11.9a의 제조:
질소 대기하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 11.7a (1.00 g, 2.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 시클로프로필메탄올 (화합물 2.8e) (189 mg, 2.63 mmol, 1.3 eq) 및 트리페닐포스핀 (690 mg, 2.63 mmol, 1.3 eq)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 디에틸아조디카르복실레이트 (460 mg, 2.63 mmol, 1.3 eq)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 42%
Figure 112006030640430-pct00323
질량 스펙트럼 분석 m/z = 547.5 (M+H)+
화합물 11C의 제조:
무수 메탄올 (15 mL) 중 화합물 11.9a (460 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디옥산 중 4M 염산 용액 (2.0 mL, 8.4 mmol, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 97%
Figure 112006030640430-pct00324
질량 스펙트럼 분석 m/z = 447.4 (M+H)+
원소 분석:
C28H34N203, 1.0 HCl, 0.7 H2O
이론치: %C 67.73; %H 7.41; %N 5.64
실측치: %C 67.73; %H 7.24; %N 5.59
실시예 11D
화합물 11D를, 하기를 제외하고, 화합물 11C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 11.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00325
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.4 (M+H)+
실시예 11E
화합물 11.9b의 제조:
아세톤 (20 mL) 중 화합물 11.7a (1.00 g, 2.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (1.70 g, 12.1 mmol, 6.0 eq) 및 브로모시클로부탄 (화합물 11.8) (1.66 g, 12.1 mmol, 6.0 eq)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90시간 동안 환류시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 먼저 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제한 다음 역상 HPLC 크로마토그래피 (용리액: 극성을 감소시키는 아세토니트릴/물 (0.1% 트리플루오로아세트산) 혼합물)로 재정제하였다. 수율: 18%
Figure 112006030640430-pct00326
질량 스펙트럼 분석 m/z = 547.5 (M+H)+
화합물 11E의 제조:
무수 메탄올 (25 mL) 중 화합물 11.9b (200 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq)의 용액에 디에틸 에테르 (0.73 mL, 1.44 mmol, 4.0 eq) 중 2M 염산 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)에서 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 96%
Figure 112006030640430-pct00327
질량 스펙트럼 분석 m/z = 447.3 (M+H)+
실시예 11F
화합물 11F를, 하기를 제외하고, 화합물 11C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 11.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하였다.
단계 11.7: 화합물 2.8e를 화합물 11.10에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00328
질량 스펙트럼 분석 m/z = 462.4 (M+H)+
실시예 12A
화합물 12.1의 제조:
무수 메틸렌 클로라이드 (100 mL)중 화합물 11.2 (3.33 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.48 mL, 25 mmol, 2.5 eq), 4-디메틸아미노피리딘(122 mg, 1 mmol, 0.1 eq) 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (화합물 1.4) (4.48 g, 12.5 mmol, 1.25 eq)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하였다. 수율: 92.5%
Figure 112006030640430-pct00329
화합물 12.3의 제조:
실온에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 화합물 12.1 (5.4 g, 11.6 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (670 mg, 0.58 mmol, 0.05 eq)을 첨가한 다음 테트라히드로푸란 중 2.0M 메틸아연 클로라이드 (화합물 12.2a) 용액 (10 mL, 20 mmol, 1.72 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하였다. 수율: 80.6%
Figure 112006030640430-pct00330
화합물 12.4의 제조:
-78℃에서 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 화합물 12.3 (2.8 g, 8.46 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0M LiHMDS 용액 (11 mL, 11 mmol, 1.1 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (화합물 1.4) (3.95 g, 11 mmol, 1.1 eq) 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반을 지속하였다. 이후, 혼합물을 빙수에 붓고, 헥산 및 디에틸 에테르 (1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 6:1)에 의해 정제하였다. 수율: 61.3%
Figure 112006030640430-pct00331
화합물 12.5의 제조:
디메톡시에탄 (DME) (16 mL) 중 화합물 12.4 (848 mg, 1.83 mmol)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (3.1 mL, 6.2 mmol, 3.4 eq), 염화리튬 (259 mg, 6.1 mmol, 3.3 eq), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐붕산 (화합물 1.6) (486 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64 mg, 0.055 mmol, 0.03 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 질소하에 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 96.9%
Figure 112006030640430-pct00332
화합물 12A의 제조:
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 화합물 12.5 (860 mg, 1.76 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (30 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 97.8%
Figure 112006030640430-pct00333
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H28N202, 1HCl, 1/2H20
이론치: %C 68.87; %H 7.40; %N 6.43
실측치: %C 68.99; %H 7.33; %N 6.39
실시예 12B
화합물 12.6의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 12.1 (14.4 g, 31 mmol)의 용액에 메탄올 (50 mL), 트리에틸아민 (7 mL, 50 mmol, 1.6 eq), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) (1.04 g, 2.5mmol, 0.08 eq) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (565 mg, 2.5 mmol, 0.08 eq)를 연속하여 첨가하였다. 이후, 혼합물을 65-70℃에서 3.5시간 동안 가열하면서 일산화탄소를 반응 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하였다. 수율: 87.9%
Figure 112006030640430-pct00334
화합물 12.11의 제조:
-78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 화합물 12.6 (13.2 g, 35.2 mmol)의 용액에 질소하에 테트라히드로푸란 중 1.0M LiHMDS 용액 (42 mL, 42 mmol, 1.2 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (화합물 1.4) (15.1 g, 42 mmol, 1.2 eq)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 빙수에 붓고, 헥산 및 디에틸 에테르 (1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하였다. 수율: 90.2%
Figure 112006030640430-pct00335
화합물 12.12의 제조:
디메톡시에탄 (DME) (260 mL) 중 화합물 12.11 (16 g, 31.6 mmol)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (53 mL, 106 mmol, 3.4 eq), 염화리튬 (4.5 mg, 106 mmol, 3.4 eq.), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐붕산 (화합물 1.6) (8.4 g, 38 mmol, 1.2 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.1 g, 0.95 mmol, 0.03 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 질소하에 환류시킨 다음, 실온까지 냉각하였다. 물 (300 mL)을 혼합물에 첨가하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다. 수율: 98.5%
Figure 112006030640430-pct00336
화합물 12.13의 제조:
디에틸 에테르 (200 mL) 중 칼륨 3차-부톡시드 (9 g, 80 mmol, 8.0 eq)의 현탁액에 0℃에서 물 (0.72 mL, 40 mmol, 4.0 eq)을 적가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 화합물 12.12 (5.34 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, 1N 염산 수용액으로 pH 2-3까지 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 86.9%
Figure 112006030640430-pct00337
화합물 12B의 제조:
메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 화합물 12.13 (300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (15 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 95%
Figure 112006030640430-pct00338
질량 스펙트럼 분석 m/z = 421.3 (M+H)+
실시예 12C
화합물 12.14a의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중 화합물 12.13 (780 mg, 1.5 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 10 mmol, 6.7 eq), 디옥산 중 0.5 M 암모니아 (화합물 12.15) 용액 (30 mL, 15mmol, 10 eq) 및 TBTU (580 mg, 1.8 mmol, 1.2 eq)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/아세톤, 1:1)로 정제하였다. 수율: 60.4%
Figure 112006030640430-pct00339
화합물 12C의 제조:
메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 화합물 12.14a (420 mg, 0.81 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (20 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 87.5%
Figure 112006030640430-pct00340
질량 스펙트럼 분석 m/z = 420.3 (M+H)+
실시예 12D
화합물 12D를, 하기를 제외하고, 실시예 12C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 12.16: 화합물 12.15를 화합물 3.4b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00341
질량 스펙트럼 분석 m/z = 434.3 (M+H)+
실시예 12E
화합물 12E를, 하기를 제외하고, 실시예 12C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 12.16: 화합물 12.15를 화합물 3.4c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00342
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.4 (M+H)+
원소 분석:
C27H33N303, 5/4H20
이론치: %C 68.99; %H 7.61; %N 8.94
실측치: %C 69.27; %H 7.43; %N 8.93
실시예 12F
화합물 12F를, 하기를 제외하고, 실시예 12C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 12.16: 화합물 12.15를 화합물 3.4d에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00343
질량 스펙트럼 분석 m/z = 462.4 (M+H)+
원소 분석:
C28H35N303, 1HCl, 7/3H20
이론치: %C 62.27; %H 7.59; %N 7.78
실측치: %C 62.37; %H 7.23; %N 7.74
실시예 12G
화합물 12.7의 제조:
메탄올 (40 mL), 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합된 용매 중 화합물 12.6 (2.25 g, 6 mmol)의 용액에 수산화리튬 (1.52. g, 36.2 mmol, 6.0 eq)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 1N 염산 수용액을 이용하여 pH 2-3까지 산성화시켰다. 산성화된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 100%
Figure 112006030640430-pct00344
화합물 12.8의 제조:
아세토니트릴 (100 mL) 중 화합물 12.7 (1.63 g, 4.5 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (5.23, 30 mmol, 6.7 eq), 디메틸아민 (화합물 3.4j) 히드로클로라이드 (1.14 g, 14 mmol, 3.0 eq) 및 TBTU (1.74 g, 5.4 mmol, 1.2 eq)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/아세톤, 2:1)에 의해 정제하였다. 수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00345
화합물 12.9의 제조:
-78℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 12.8 (950 mg, 2.45 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0M LiHMDS 용액 (3.2 mL, 3.2 mmol, 1.3 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (화합물 1.4) (1.15 g, 3.2 mmol, 1.3 eq)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반을 지속하였다. 이후, 혼합물을 빙수에 붓고, 헥산 및 디에틸 에테르 (1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하였다. 수율: 78.6%
Figure 112006030640430-pct00346
화합물 12.10의 제조:
디메톡시에탄 (DME) (16 mL) 중 화합물 12.9 (950 mg, 1.83 mmol)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (3.1 mL, 6.2 mmol, 3.4 eq), 염화리튬 (259 mg, 6.1 mmol, 3.3 eq.), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐붕산 (화합물 1.6) (486 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (64 mg, 0.055 mmol, 0.03 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 환류시킨 다음, 실온까지 냉각하였다. 이 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/아세톤, 2:1)로 정제하였다. 수율: 88%
Figure 112006030640430-pct00347
화합물 12G의 제조:
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 화합물 12.10 (840 mg, 1.54 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (30 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 100%
Figure 112006030640430-pct00348
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.4 (M+H)+
실시예 12H
화합물 12H를, 하기를 제외하고, 화합물 12A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 12.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00349
질량 스펙트럼 분석 m/z = 392.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H29N303, 7/5HCl, 7/5H20
이론치: %C 61.60; %H 7.15; %N 8.98; %Cl 10.61
실측치: %C 61.70; %H 6.78; %N 8.86; %Cl 10.73
실시예 12I
화합물 12I를, 하기를 제외하고, 화합물 12A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 12.2: 화합물 12.2a을 화합물 12.2b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00350
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.4 (M+H)+
원소 분석:
C27H34N202, 1HCl, 1H20
이론치: %C 68.55; %H 7.88; %N 5.92
실측치: %C 68.42; %H 7.73; %N 5.92
실시예 12J
화합물 12J를, 하기를 제외하고, 화합물 12A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 12.2: 화합물 12.2a을 화합물 12.2c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00351
질량 스펙트럼 분석 m/z = 433.4 (M+H)+
원소 분석:
C28H36N202, 1HCl, 2H20
이론치: %C 66.58; %H 8.18; %N 5.55
실측치: %C 66.82; %H 7.88; %N 5.59
실시예 12K
화합물 12K를, 하기를 제외하고, 화합물 12A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 12.2: 화합물 12.2a를 화합물 12.2b에 의해 대체하였다.
단계 12.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하고, 방법 12A를 이용하였다.
Figure 112006030640430-pct00352
질량 스펙트럼 분석 m/z = 420.4 (M+H)+
실시예 12L
화합물 12L을, 하기를 제외하고, 화합물 12A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 12.2: 화합물 12.2a를 화합물 12.2c에 의해 대체하였다.
단계 12.4: 화합물 1.6을 화합물 1.7에 의해 대체하고, 방법 12A를 이용하였다.
Figure 112006030640430-pct00353
질량 스펙트럼 분석 m/z = 434.3 (M+H)+
실시예 13A
화합물 13.2의 제조:
디메톡시에탄 (75 mL) 중 화합물 1.5a (7.80 g, 17.35 mmol, 1,0 eq)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (26.03 mL, 52.06 mmol, 3.0 eq), 염화리튬 (2.21 g, 52.06 mmol, 3.0 eq), 화합물 13.1 (3.44 g, 19.09 mmol, 1.1 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.40 g, 0.35 mmol, 0.02 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 64%
Figure 112006030640430-pct00354
질량 스펙트럼 분석 m/z = 436.0 (M+H)+
화합물 13.3의 제조:
0℃에서 질소하에 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 화합물 13.2 (4.71 g, 10.81 mmol, 1.0 eq)의 용액을 물 (30 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.54 g, 12.98 mmol, 1.2 eq) 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 재용해시켰다. 혼합물을 농축된 염산을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 98%
Figure 112006030640430-pct00355
질량 스펙트럼 분석 m/z = 420.1 (M-H)-
화합물 13A의 제조:
트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.96 mmol, 5.5 eq)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 13.3 (0.15 g, 0.36 mmol, 1.0 eq)의 찬(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수율: 87%
Figure 112006030640430-pct00356
질량 스펙트럼 분석 m/z = 322.1 (M+H)+
원소 분석:
C20H19N03, CF3CO2H, 0.2H20
이론치: %C 60.19; %H 4.68; %N 3.19
실측치: %C 60.18; %H 4.61; %N 3.24
실시예 13B
화합물 13.5a의 제조:
O-벤조트리아졸-l-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (150.8 mg, 0.47 mmol, 1.1 eq)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 13.3 (180.0 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq), 화합물 3.4a (50.3 mg, 0.94 mmol, 2.2 eq), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 0.94 mmol, 2.2 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)을 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화된 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 10%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 421.2 (M+H)+
화합물 13B의 제조:
디에틸 에테르 중 2.0M 염산 용액 (0.12 mL, 0.24 mmol, 5.5 eq)을 무수 메탄올 (5 mL) 중 화합물 13.5a (18 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수율: 70%
Figure 112006030640430-pct00357
질량 스펙트럼 분석 m/z = 321.1 (M+H)+
실시예 13C
화합물 13C를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00358
질량 스펙트럼 분석 m/z = 335.2 (M+H)+
실시예 13D
화합물 13D를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00359
질량 스펙트럼 분석 m/z = 349.2 (M+H)+
원소 분석:
C22H24N202, 0.25 (CH3)2CO, 0.25H20
이론치: %C 70.89; %H 7.32; %N 7.27
실측치: %C 71.13; %H 7.04; %N 7.07
실시예 13E
화합물 13E를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4e에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00360
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.2 (M+H)+
실시예 13F
화합물 13F를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4j에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00361
질량 스펙트럼 분석 m/z = 349.1 (M+H)+
실시예 13G
화합물 13G를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4k에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00362
질량 스펙트럼 분석 m/z = 375.1 (M+H)+
실시예 13H
화합물 13H를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4o에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00363
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.3 (M+H)+
원소 분석:
C26H32N202, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 69.39; %H 7.62; %N 6.22
실측치: %C 69.31; %H 7.64; %N 6.19
실시예 13I
화합물 13I를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4p에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00364
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.1 (M+H)+
실시예 13J
화합물 13J를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 3.4q에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00365
질량 스펙트럼 분석 m/z = 389.1 (M+H)+
실시예 13K
화합물 13K를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00366
질량 스펙트럼 분석 m/z = 403.3 (M+H)+
원소 분석:
C26H30N202, 1HCl, 0.3H20
이론치: %C 70.27; %H 7.17; %N 6.30
실측치: %C 70.02; %H 7.04; %N 6.27
실시예 13L
화합물 13L을, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00367
질량 스펙트럼 분석 m/z = 423.1 (M+H)+
원소 분석:
C28H26N2O2, 1HCl, 1H20
이론치: %C 70.50; %H 6.13; %N 5.87
실측치: %C 70.58; %H 5.95; %N 5.89
실시예 13M
화합물 13M을, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00368
질량 스펙트럼 분석 m/z = 417.2 (M+H)+
원소 분석:
C27H32N202, 1HCl, 0.4H20
이론치: %C 70.46; %H 7.40; %N 6.09
실측치: %C 70.54; %H 7.30; %N 6.15
실시예 13N
화합물 13N을, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4d에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00369
질량 스펙트럼 분석 m/z = 425.2 (M+H)+
원소 분석:
C28H28N202, 1HCl, 0.6H20
이론치: %C 71.28; %H 6.45; %N 5.94
실측치: %C 71.13; %H 6.51; %N 5.97
실시예 13O
화합물 13O를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4e에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00370
질량 스펙트럼 분석 m/z = 461.2 (M+H)+
실시예 13P
화합물 13P를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4f에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00371
질량 스펙트럼 분석 m/z = 421.2 (M+H)+
실시예 13Q
화합물 13Q를, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4g에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00372
질량 스펙트럼 분석 m/z = 404.3 (M+H)+
실시예 13R
화합물 13R을, 하기를 제외하고, 화합물 13B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 13.6: 화합물 3.4a를 화합물 13.4h에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00373
질량 스펙트럼 분석 m/z = 501.2 (M+H)+
실시예 13S
화합물 13S의 제조:
2N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL, 2 mmol, 9.2 eq)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 무수 에탄올 (1 mL) 중 화합물 13O (0.10 g, 0.22 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 2N 염산 수용액을 이용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00374
질량 스펙트럼 분석 m/z = 433.1 (M+H)+
실시예 14A
화합물 14.2의 제조:
디메톡시에탄 (17 mL) 중 화합물 1.5a (5.00 g, 11.12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (16.69 mL, 33.37 mmol, 3.0 eq), 염화리튬 (1.41 g, 33.37 mmol, 3.0 eq), 화합물 14.1 (1.80 g, 12.24 mmol, 1.1 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.26 g, 0.22 mmol, 0.02 eq)을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 10시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 수율: 78%
Figure 112006030640430-pct00375
질량 스펙트럼 분석 m/z = 403.1 (M+H)+
화합물 14.4의 제조:
이소프로판올 (70 mL) 및 물 (50 mL) 중 화합물 14.2 (3.49 g, 8.67 mmol, 1.0 eq), 화합물 14.3 (1.13 g, 17.34 mmol, 2.0 eq) 및 아연 브로마이드 (0.98 g, 4.34 mmol, 0.5 eq)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 3N 염산 수용액을 이용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 디에틸 에테르 (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 89%
Figure 112006030640430-pct00376
질량 스펙트럼 분석 m/z = 446.0 (M+H)+
화합물 14A의 제조:
디에틸 에테르 중 2.0M 염산 용액 (21.3 mL, 42.58 mmol, 5.5 eq)을 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 화합물 14.4 (3.71 g, 7.74 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반을 지속하였다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 20%
Figure 112006030640430-pct00377
질량 스펙트럼 분석 m/z = 346.1 (M+H)+
원소 분석:
C20H19N50, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 61.46; %H 5.42; %N 17.92
실측치: %C 61.52; %H 5.23; %N 17.63
실시예 14B
화합물 14.5 및 14.6의 제조
요오드화 메틸 (화합물 2.8c) (0.35 mL, 0.0056 mol, 5.0 eq)을 무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 14.4 (0.500 g, 0.0011 mol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (0.80 mL, 0.0056 mol, 5.0 eq)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다.
화합물 14.5 수율 (대부분의 위치이성질체): 65%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.1 (M+H)+
화합물 14.6 수율 (소수 위치이성질체): 17%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+
화합물 14B의 제조
디에틸 에테르 (10 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 14.5 (0.330 g, 0.00071 mol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 90%
Figure 112006030640430-pct00378
질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.1 (M+H)+
실시예 14C
화합물 14C의 제조
디에틸 에테르 (5 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 14.6 (0.090 g, 0.00019 mol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 88%
Figure 112006030640430-pct00379
질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.2 (M+H)+
실시예 15A
화합물 15A를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00380
질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.1 (M+H)+
실시예 15B
화합물 15B를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00381
질량 스펙트럼 분석 m/z = 432.2 (M+H)+
실시예 15C
화합물 15.2a 및 15.3a의 제조:
에틸 브로모부티레이트 (화합물 15.1c) (0.40 mL, 0.0028 mol, 2.5 eq)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 14.4 (0.500 g, 0.0011 mol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (0.40 mL, 0.0028 mol, 2.5 eq)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다.
화합물 15.2a 수율 (대부분의 위치이성질체): 82%.
Figure 112006030640430-pct00382
질량 스펙트럼 분석 m/z = 560.2 (M+H)+
화합물 15.3a 수율 (소수 위치이성질체): 6%.
Figure 112006030640430-pct00383
질량 스펙트럼 분석 m/z = 560.2 (M+H)+
화합물 15C의 제조:
디에틸 에테르 (10 mL) 중 2.0M 염산 무수 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 15.2a (0.520 g, 0.00092 mol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반을 지속하였다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 추가량의 2.0M 염산 무수 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 70%
Figure 112006030640430-pct00384
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+
실시예 15D
화합물 15D를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1d에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00385
질량 스펙트럼 분석 m/z = 474.2 (M+H)+
실시예 15E
화합물 15E를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1e에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00386
질량 스펙트럼 분석 m/z = 488.2 (M+H)+
실시예 15F
화합물 15F를, 하기를 제외하고, 화합물 15H에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00387
질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.2 (M+H)+
실시예 15G
화합물 15G를, 하기를 제외하고, 화합물 15H에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00388
질량 스펙트럼 분석 m/z = 432.1 (M+H)+
실시예 15H
화합물 15H의 제조
디에틸 에테르 (10 mL) 중 2.0M 염산 무수 용액을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 15.3a (0.030 g, 0.000053 mol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반을 지속하였다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 추가량의 2.0M 무수 염산 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 57%
Figure 112006030640430-pct00389
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+
실시예 15I
화합물 15I를, 하기를 제외하고, 화합물 15H에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1d에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00390
질량 스펙트럼 분석 m/z = 474.3 (M+H)+
실시예 15J
화합물 15J를, 하기를 제외하고, 화합물 15H에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15.1c를 화합물 15.1e에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00391
질량 스펙트럼 분석 m/z = 488.3 (M+H)+
실시예 15K
화합물 15K를, 하기를 제외하고, 화합물 15L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 15C를 화합물 15A에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00392
질량 스펙트럼 분석 m/z = 404.1 (M+H)+
실시예 15L
화합물 15L의 제조
2N 수산화나트륨 수용액 (1.8 mL, 0.0036 mol, 5.5 eq)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 무수 에탄올 (1 mL) 중 화합물 15C (0.300 g, 0.00060 mol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 2N 염산 수용액을 이용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 수회 세척하였다. 수율: 98%
Figure 112006030640430-pct00393
질량 스펙트럼 분석 m/z = 432.1 (M+H)+
실시예 15M
화합물 15M을, 하기를 제외하고, 화합물 15L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.6: 화합물 15C를 화합물 15D에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00394
질량 스펙트럼 분석 m/z = 446.2 (M+H)+
실시예 15N
화합물 15N을, 하기를 제외하고, 화합물 15L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.6: 화합물 15C를 화합물 15E에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00395
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+
실시예 16A
화합물 16A을, 하기를 제외하고, 화합물 14A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 14.1: 화합물 14.1을 화합물 16.1에 의해 대체하였다 (단계 16.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00396
질량 스펙트럼 분석 m/z = 346.1 (M+H)+
실시예 16B
화합물 16B를, 하기를 제외하고, 화합물 14B에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 14.1: 화합물 14.1을 화합물 16.1에 의해 대체하였다 (단계 16.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00397
질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.1 (M+H)+
실시예 16C
화합물 16C를, 하기를 제외하고, 화합물 14C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 14.1: 화합물 14.1을 화합물 16.1에 의해 대체하였다 (단계 16.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00398
질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.1 (M+H)+
실시예 17A
화합물 17A를, 하기를 제외하고, 화합물 15A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00399
질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.1 (M+H)+
실시예 17B
화합물 17B를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00400
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+
실시예 17C
화합물 17C를, 하기를 제외하고, 화합물 15F에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00401
질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.1 (M+H)+
실시예 17D
화합물 17D를, 하기를 제외하고, 화합물 15C에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00402
질량 스펙트럼 분석 m/z = 459.2 (M+H)+
실시예 17E
화합물 17E를, 하기를 제외하고, 화합물 15K에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00403
질량 스펙트럼 분석 m/z = 404.1 (M+H)+
실시예 17F
화합물 17F를, 하기를 제외하고, 화합물 15L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 15.1: 화합물 14.4를 화합물 16.3에 의해 대체하였다 (단계 17.1 참조).
Figure 112006030640430-pct00404
질량 스펙트럼 분석 m/z = 432.1 (M+H)+
실시예 18A
화합물 18.2의 제조:
톨루엔 (10mL) 중 화합물 13.5a (0.300g, 0.00071 mole, 1.0 eq), 및 로웨슨 시약 (화합물 18.1) (0.288g, 0.00071 mole, 1 eq)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 64%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 434.93 (M-H)-
화합물 18.4a의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 화합물 18.2 (1g, 0.0022 mole, 1.0 eq) 및 1-브로모피나콜론 (화합물 18.3a) (0.30 mL, 0.0022 mole, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 55%
Figure 112006030640430-pct00405
질량 스펙트럼 분석 m/z = 517.2 (M+H)+
화합물 18A의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 18.4a (0.600g, 0.0011 mole, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 무수 염산 용액 (5.8 mL, 0.0011 mole, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 12시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이후, 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 80%
Figure 112006030640430-pct00406
질량 스펙트럼 분석 m/z = 417.3 (M+H)+
실시예 18B
화합물 18B를, 하기를 제외하고, 화합물 18A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 18.3: 화합물 18.3a를 화합물 18.3b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00407
질량 스펙트럼 분석 m/z = 437.1 (M+H)+
실시예 18C
화합물 18.6의 제조:
무수 에탄올 (15 mL) 중 화합물 14.2 (1g, 0.00248 mole, 1.0 eq), 히드록실아민 히드로클로라이드 (화합물 18.5) (0.260g, 0.0037 mole, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (0.70 mL, 0.0049 mole, 2.0 eq)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시키고, 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. 수율: 75%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 436.2 (M+H)+
화합물 18.7의 제조
아세틸 클로라이드 (화합물 6.7) (0.07 mL, 0.00097 mol, 2.0 eq)를 피리딘 (2 mL) 중 화합물 18.6 (0.212g, 0.00048 mole, 1.0 eq)의 환류중인 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1N 염산 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 35%
Figure 112006030640430-pct00408
질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.1 (M+H)+
화합물 18C의 제조
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 18.7 (0.300g, 0.00065 mole, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 무수 염산 용액 (3.2 mL, 0.0065 mole, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 12시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이후, 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00409
질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.3 (M+H)+
실시예 19A
화합물 19.2의 제조:
무수 메탄올 (200 mL) 중 화합물 19.1 (29.75 g, 127.5 mmol, 1.2 eq)의 용액에 피롤리딘 (17.6 mL, 212.6 mmol, 2.0 eq)에 이어 2'-히드록시아세토페논 (화합물 1.la) (12.8 mL, 106.3 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, lM 염산 수용액 (3 x 200 mL), 1M 수산화나트륨 수용액 (3 x 200 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112006030640430-pct00410
질량 스펙트럼 분석 m/z = 352.1 (M+H)+
화합물 19.3의 제조:
질소하에, -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (350 mL) 중 화합물 19.2 (45.4 g, 106.3 mmol, 1.0 eq)의 용액이 충전된 오븐-건조된 2목 1L 플라스크에 테트라히드로푸란 중 1.OM 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (127.6 mL, 127.6 mmol, 1.2 eq)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하고, 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰아미드) (화합물 1.4) (45.57 g, 127.6 mmol, 1.2 eq) 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 빙수 (300 mL)를 첨가하여, 반응을 켄칭시키고, 생성물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 추출하였다. 이후, 유기상을 1M 염산 수용액 (3 x 150 mL), 1M 수산화나트륨 수용액 (3 x 150 mL), 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 484.0 (M+H)+
화합물 19.4의 제조:
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 화합물 1.14 (53.58 g, 212.6 mmol, 2.0 eq)의 용액에 칼륨 아세테이트 (31.3 g, 318.9 mmol, 3.0 eq), 디클로로메탄과 착물화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (2.33 g, 3.19 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이 시점에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 화합물 19.3 (60 g, 미정제, 106.3 mmol, 1.0 eq)의 용액을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (500 mL) 및 물 (300 mL)을 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기상을 1M 염산 수용액 (2 x 150 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 3단계 동안 75 %
Figure 112006030640430-pct00411
질량 스펙트럼 분석 mlz 462.2 (M+H)+
화합물 19.6의 제조:
디메톡시에탄 (200 mL) 중 3차-부틸 4-브로모페닐카르바메이트 (화합물 19.5) (20.7 g, 76 mmol, 1.04 eq)의 용액에 2M 탄산나트륨 수용액 (109.5 mL, 210 mmol, 3.0 eq), 염화리튬 (9.28 g, 210 mmol, 3.0 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.69 g, 1.46 mmol, 0.02 eq), 및 화합물 19.4 (33.7 g, 73 mmol, 1.0 eq)을 질소하에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 물 (500 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL)를 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 거품같은 고형물을 헥산에 담그고, 미세 분말을 여과에 의해 수집하였다. 수율: 91%
Figure 112006030640430-pct00412
질량 스펙트럼 분석 mlz = 527.4 (M+H)+
화합물 19.7의 제조:
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 화합물 19.6 (35.5 g, 67 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.OM 염화수소 용액 (167.5 mL, 335 mmol, 5.0 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 거품같은 고형물을 디에틸 에테르에 담그고, 미세 분말을 여과에 의해 수집하였다. 상기 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 427.3 (M+H)+
화합물 19.9a의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 화합물 19.7 (1.28 g, 미정제, 3 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol, 5.0 eq)을 천천히 첨가한 다음 이소부티릴 클로라이드 (화합물 19.8a) (0.48 mL, 4.5 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 수용액 (3 x 50 mL), 포화된 중탄산나트륨 수용액 (2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 미정제 생성물을 감압하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 2단계 동안 81 %
Figure 112006030640430-pct00413
질량 스펙트럼 분석 m/z = 467.3 (M+H)+
화합물 19A의 제조
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 19.9a (1.2 g, 2.44 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 요오도트리메틸실란 (0.66 mL, 4.89 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 건조시켰다. 1N 염산 수용액 (300 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 92 %
Figure 112006030640430-pct00414
질량 스펙트럼 분석 m/z = 363.4 (M+H)+
실시예 19B
화합물 19B를, 하기를 제외하고, 화합물 19A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 19.6: 화합물 19.8a를 화합물 19.8b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00415
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.4 (M+H)+
실시예 19C
화합물 19.10의 제조:
0℃에서 무수 피리딘 (10 mL) 중 화합물 19.7 (4.63 g, 미정제, 10 mmol, 1.0 eq)의 용액에 이소프로필설포닐 클로라이드 (화합물 6.5b) (1.68 mL, 15 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 1M 염산 수용액 (5 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 2단계 동안 55%
Figure 112006030640430-pct00416
질량 스펙트럼 분석 m/z = 533.3 (M+H)+
화합물 19C의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 19.9a (1.37 g, 2.57 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 요오도트리메틸실란 (0.70 mL, 5.14 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 1M 염산 수용액 (300 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 화합물을 제조 액체 크로마토그래피 (이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)에 의해 추가로 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 66%
Figure 112006030640430-pct00417
질량 스펙트럼 분석 m/z = 399.3 (M+H)+
실시예 19D
화합물 19.12의 제조:
0℃에서 무수 피리딘 (15 mL) 중 화합물 19.7 (1.28 g, 미정제, 2.67 mmol, 1.0 eq)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (화합물 19.11) (0.33mL, 4.15 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 2단계 동안 78 %
Figure 112006030640430-pct00418
질량 스펙트럼 분석 m/z = 498.4 (M+H)+
화합물 19D의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 19.12 (1.03 g, 2.09 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 요오도트리메틸실란 (0.57 mL, 4.18 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 현탁시키고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 고형물을 1M 수산화나트륨 수용액 (3 x 10 mL) 및 물 (2 x 10mL)로 추가로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다. 수율: 60%
Figure 112006030640430-pct00419
질량 스펙트럼 분석 m/z = 364.4 (M+H)+
실시예 20A
화합물 20A의 제조:
트리에틸아민 (0.37 mL, 2.66 mmol, 2.2 eq)을 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 화합물 1A (0.50 g, 1.21 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 이후, 무수 메탄올 (4 mL)을 첨가한 다음 화합물 20.1a (0.20 mL, 2.42 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.09 g, 1.45 mmol, 1.2 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 (5 mL) 중 2.0M 무수 염산 용액을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 65%
Figure 112006030640430-pct00420
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.2 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 0.9H20
이론치: %C 67.75; %H 7.46; %N 6.32
실측치: %C 67.89; %H 7.32; %N 6.26
실시예 20B
화합물 20B를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 11A에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00421
질량 스펙트럼 분석 m/z = 407.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N203, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 66.43; %H 7.14; %N 6.20
실측치: %C 66.53; %H 7.06; %N 6.24
실시예 20C
화합물 20C를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 11B에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00422
질량 스펙트럼 분석 m/z = 408.3 (M+H)+
실시예 20D
화합물 20D를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 3D에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00423
질량 스펙트럼 분석 m/z 434.4 (M+H)+
원소 분석:
C26H31N303 , 1HCl, 1H20
이론치: %C 63.99; %H 7.02; %N 8.61
실측치: %C 64.11; %H 6.70; %N 8.49
실시예 20E
화합물 20E를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 3E에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00424
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.5 (M+H)+
원소 분석:
C27H33N303, 1HCI, 1H20
이론치: %C 64.59; %H 7.23; %N 8.37
실측치: %C 64.77; %H 7.27; %N 8.40
실시예 20F
화합물 20F를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 3F에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00425
질량 스펙트럼 분석 m/z = 462.5 (M+H)+
원소 분석:
C28H35N3O3, 1HCl, 1H2O
이론치: %C 65.17; %H 7.42; %N 8.14
실측치: %C 65.28; %H 7.37; %N 8.21
실시예 20G
화합물 20G를, 하기를 제외하고, 화합물 20A에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 1A를 화합물 3V에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00426
질량 스펙트럼 분석 m/z = 435.4 (M+H)+
실시예 20H
화합물 20H를, 하기를 제외하고, 화합물 20L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 21A를 화합물 4H에 의해 대체하고, 화합물 20.1d를 화합물 20.1a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00427
질량 스펙트럼 분석 m/z = 470.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H31N3O4S, 1HCl, 1H20
이론치: %C 57.30 %H 6.54 %N 8.02
실측치: %C 57.46 %H 6.44 %N 7.96
실시예 20I
화합물 20I를, 하기를 제외하고, 화합물 20L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 20.1d를 화합물 20.1a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00428
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.4 (M+H)+
실시예 20J
화합물 20J를, 하기를 제외하고, 화합물 20L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 20.1d를 화합물 20.1b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00429
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.4 (M+H)+
실시예 20K
화합물 20K를, 하기를 제외하고, 화합물 20L에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 20.1: 화합물 20.1d를 화합물 20.1c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00430
질량 스펙트럼 분석 m/z = 447.5 (M+H)+
실시예 20L
화합물 20L의 제조:
무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (화합물 20.1d) (0.22 mL, 3.0 mmol, 2.0 eq)의 교반된 용액에 화합물 21A (0.64 g, 1.5 mmol, 1.0 eq), 아세트산 (0.10 mL, 1.8 mmol, 1.2 eq), 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.14 g, 2.25 mmol, 1.5 eq)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 수성층을 1M 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 10까지 염기성화하였다. 두 개의 상을 분리하고, 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 염화수소 용액 (1.0 mL, 2.0 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 65%
Figure 112006030640430-pct00431
질량 스펙트럼 분석 m/z = 445.4 (M+H)+
실시예 20M
화합물 20M의 제조:
트리에틸아민 (0.98 mL, 7.00 mmol, 3.3 eq)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 1A (0.80 g, 2.12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 이후, 화합물 2.8a (0.68 mL, 7.00 mmol, 3.3 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 정제된 생성물의 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 염산 용액 (3.2 mL, 1.16 mmol, 5.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 46%
Figure 112006030640430-pct00432
질량 스펙트럼 분석 m/z = 431.0 (M+H)+
실시예 20N
화합물 20N을, 하기를 제외하고, 화합물 20M에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 20.1: 화합물 2.8a를 화합물 20.2a에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00433
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.0 (M+H)+
실시예 20O
화합물 20O를, 하기를 제외하고, 화합물 20M에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 20.1: 화합물 2.8a를 화합물 20.2b에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00434
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.1 (M+H)+
실시예 20P
화합물 20P를, 하기를 제외하고, 화합물 20M에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 20.1: 화합물 2.8a를 화합물 20.2c에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00435
질량 스펙트럼 분석 m/z = 467.3 (M+H)+
실시예 20Q
화합물 20Q를, 하기를 제외하고, 화합물 20M에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 20.1: 화합물 2.8a를 화합물 20.2d에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00436
질량 스펙트럼 분석 m/z = 481.3 (M+H)+
실시예 20R
화합물 20R을, 하기를 제외하고, 화합물 20M에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 20.1: 화합물 2.8a를 화합물 20.2e에 의해 대체하였다.
Figure 112006030640430-pct00437
질량 스펙트럼 분석 m/z = 495.3 (M+H)+
실시예 21A
화합물 21.2의 제조:
-25℃에서 무수 디에틸 에테르 (15 mL) 중 N-boc 4-피페리돈 (화합물 1.2) (2.0 g, 10 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 동시에, 그러나 독립적으로 에틸 디아조아세테이트 (화합물 21.1) (1.35 mL, 13 mmol, 1.3 eq) 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물 (1.33 mL, 10.5 mmol, 1.05 eq)을 질소 대기하에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1M 탄산칼륨 수용액을 기체 방출이 중단될 때까지 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 두 개의 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
화합물 21.3의 제조:
4M 염산 수용액 (50 mL) 중 미정제 화합물 21.2 (3 g, 10 mmol)의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열시켰다. 감압하에 물을 제거하고, 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 2단계 동안 90%
Figure 112006030640430-pct00438
화합물 21.4의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 21.3 (4.98 g, 33.3 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (11 mL, 79.92 mmol, 2.4 eq)에 이어 디클로로메탄 (30 mL) 중 디-3차-부틸-디카르보네이트 (화합물 4.7) (8,72 g, 39.96 mmol, 1.2 eq)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 1M 염산 수용액 (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure 112006030640430-pct00439
화합물 21.5의 제조:
무수 메탄올 (30 mL) 중 화합물 21.4 (2.56 g, 12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 피롤리딘 (2 mL, 24 mmol, 2.0 eq)에 이어 2'-히드록시아세토페논 (화합물 1.1a) (1.44 mL, 12 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 1M 염산 수용액 (3 x 50 mL), 1M 수산화나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 2단계 동안 72%
Figure 112006030640430-pct00440
질량 스펙트럼 분석 m/z = 331.9 (M+H)+
화합물 21.6의 제조:
-78℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 화합물 21.5 (2.86 g, 8.6 mmol, 1.0 eq)의 용액이 충전된 오븐-건조된 2목 250 mL 플라스크에 테트라히드로푸란 중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (10.3 mL, 10.3 mmol, 1.2 eq)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰아미드) (화합물 1.4) (3.68 g, 10.3 mmol, 1.2 eq) 용액을 상기 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 유지한 다음, 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 빙수 (50 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 이후, 유기상을 1N 염산 수용액 (3 x 50 mL), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 85%
Figure 112006030640430-pct00441
화합물 21.7의 제조:
디메톡시에탄 (50 mL) 중 화합물 21.6 (3.38 g, 7.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2N 탄산나트륨 수용액 (11 mL, 22 mmol, 3.0 eq), 염화리튬 (0.93 g, 22 mmol, 3.0 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.17 g, O.15mmol, 0.02 eq), 및 4-N,N-디에틸페닐붕산 (화합물 1.6) (1.77 g, 8.02 mmol, 1.1 eq)을 질소 대기하에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 물(200 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL)를 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 81%
Figure 112006030640430-pct00442
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.0 (M+H)+
화합물 21A의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 21.7 (1.15 g, 2.34 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 디옥산 중 4.0M 염화수소 용액 (3.51 mL, 14.04 mmol, 6.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 거품같은 고형물을 디에틸 에테르에 담갔다. 생성된 미세 분말을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 98%
Figure 112006030640430-pct00443
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.2 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl
이론치: %C 70.32; %H 7.32; %N 6.56
실측치: %C 70.14; %H 7.23; %N 6.55
실시예 21B
화합물 21.7a 및 21.7b의 제조:
라세미 화합물 21.7 (15 g)을 키랄 HPLC에 의해 분해하여 순수한 거울상이성질체로서 화합물 21.7a (6.7 g) 및 21.7b (6.0 g)를 수득하였다.
키랄 분리 조건: 칼럼: 키라셀(Chiralcel) 0J, 4.6 x 250 mm
유속: 1.0 mL /분
온도: 실온
검출: 335 nm
이동상: 메탄올
Figure 112006030640430-pct00444
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.3 (M+H)+
[α]D25 = - 1.04 (c. 1.14 mg/mL, MeOH)
키랄 순도: ee = 99%; tR = 4.6 분
Figure 112006030640430-pct00445
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.3 (M+H)+
[α]D25 = + 1.07 (c. 1.16 mg/mL, MeOH)
키랄 순도: ee = 99%; tR = 5.2 분
화합물 21B의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 21.7a (1.3 g, 2.65 mmol, 1.0 eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 디옥산 중 4.0M 염화수소 용액 (3.31 mL, 13.25 mmol, 5.0 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 거품같은 고형물을 디에틸 에테르에 담그고, 생성된 미세 분말을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 87%
Figure 112006030640430-pct00446
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 1/6 H2O
이론치: %C 69.83; %H 7.35; %N 6.51
실측치: %C 69.84; %H 7.27; %N 6.46
[α]D25 = + 0.18 (c. 10.0 mg/mL, MeOH)
실시예 21C
화합물 21C의 제조:
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 21.7b (1.3 g, 2.65 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(0℃) 용액에 디옥산 중 4.0M 염화수소 용액 (3.31 mL, 13.25 mmol, 5.0 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 거품같은 고형물을 디에틸 에테르에 담그고, 생성된 미세 분말을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 89%
Figure 112006030640430-pct00447
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 1/6 H2O
이론치: %C 69.83; %H 7.35; %N 6.51
실측치: %C 69.84; %H 7.32; %N 6.47
[α]D25 = - 0.18 (c. 10.25 mg/mL, MeOH)
실시예 21D
화합물 21D의 제조:
메탄올 (20 mL) 중 화합물 21B (0.47 g, 1.1 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 팔라듐 [90 mg, 활성탄 상에서 10 wt.% (건조 기준), 20% wt. eq]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 이용하여 실온에서 10시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 활성탄 상 팔라듐을 셀라이트 패드에서 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 염화수소 용액 (1.1 mL, 2.2 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 89%
Figure 112006030640430-pct00448
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.3 (M+H)+
실시예 21E
화합물 21E의 제조:
메탄올 (20 mL) 중 화합물 21C (0.49 g, 1.14 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 팔라듐 [98 mg, 활성탄 상에서 10 wt.% (건조 기준), 20% wt. eq]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 이용하여 실온에서 10시간 동안 수소하에 교반하였다. 활성탄 상 팔라듐을 셀라이트 패드에서 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 혼합물)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 염화수소 용액 (1.14 mL, 2.28 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 93%
Figure 112006030640430-pct00449
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.3 (M+H)+
실시예 21F
화합물 21.9의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 21A (1.93 g, 4.52 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.51 mL, 10.85 mmol, 2.4 eq)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (화합물 21.8) (0.76 mL, 5.42 mmol, 1.2 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 1N 염산 수용액 (3 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 525.0 (M+H)+
화합물 21.10의 제조:
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 21.9 (0.9 g, 미정제, 1.71 mmol, 1.0 eq)의 용액에 황 트리옥시드 N,N-디메틸포름아미드 착물 (화합물 4.3) (315 mg, 2.06 mmol, 1.2 eq)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 가열한 다음, 0-10℃로 냉각하고, 이 시점에 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.22 mmol, 1.3 eq)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 추가로 3시간 동안 65℃에서 교반한 다음, 실온에서 빙수 (50 mL)를 이용하여 켄칭하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 622.9 (M+H)+
화합물 21.11의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 21.10 (0.9 g, 미정제, 1.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.8 mmol, 2.0 eq)을 천천히 첨가하고 테트라히드로푸란 중 2.0M 에틸아민 (화합물 3.4c) 용액 (7 mL, 14 mmol, 10.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 클로로포름 (50 mL)을 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 3단계 동안 34%
Figure 112006030640430-pct00450
질량 스펙트럼 분석 m/z = 631.95 (M+H)+
화합물 21F의 제조:
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 21.11 (0.35 g, 0.55 mmol, 1.0 eq)의 용액에 요오도트리메틸실란 (0.15 mL, 1.1 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름 (100 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 희석시켰다. 용액을 20% 나트륨 티오설페이트 수용액 (2 x 30 mL), 1M 탄산나트륨 수용액 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 미정제 생성물을 제조 액체 크로마토그래피 (이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 유기상을 1N 수산화나트륨 수용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 1.0M 염화수소 용액 (1.1 mL, 1.1 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 56%
Figure 112006030640430-pct00451
질량 스펙트럼 분석 m/z = 498.5 (M+H)+
원소 분석:
C27H35N3O4S, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 60.04; %H 6.84; %N 7.78
실측치: %C 59.93; %H 6.81; %N 7.80
실시예 22A
화합물 22.1의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 21B (4.06 g, 9.5 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.3 mL, 23.75 mmol, 2.5 eq)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트 안하이드라이드 (화합물 4.1) (1.6m1, 11.4 mmol, 1.2 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 1M 염산 수용액 (3 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 487.2 (M+H)+
화합물 22.2의 제조:
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 22.1 (5.0 g, 9.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 황 트리옥시드 N,N-디메틸포름아미드 착물 (화합물 4.3) (2.18 g, 14.25 mmol, 1.5 eq)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 다음 0-10℃까지 냉각하고, 이 시점에 옥살릴 클로라이드 (1.33 mL, 15.2 mmol, 1.6 eq)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 70℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 실온에서 빙수 (1:1) (150 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 추가로 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 2단계 동안 84%
Figure 112006030640430-pct00452
질량 스펙트럼 분석 m/z = 585.2 (M+H)+
화합물 22.3a의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 22.2 (0.6 g, 1.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민 (0.71 mL, 5.10 mmol, 5.0 eq) 및 메틸아민 (화합물 3.4b) 히드로클로라이드 염 (0.21 g, 3.06 mmol, 3.0 eq)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 추가로 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 정제하였다. 수율: 89%
Figure 112006030640430-pct00453
질량 스펙트럼 분석 m/z = 580.3 (M+H)+
화합물 22A의 제조:
0℃에서 메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 화합물 22.3a (0.53 g, 0.91 mmol, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨 (0.75 g, 5.46 mmoI, 6,0 eq)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 염수 (50 mL) 및 클로로포름 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 두 개의 상을 분리하였다. 수성상을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 합치고, 감압하에 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중 생성된 오일의 냉각된(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 2.0M 염화수소 용액 (0.91 mL, 1.82 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 82%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (brs, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.17 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 5H), 3.09 (m, 1H), 2.35 (d, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.12 (m, 6H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 484.2 (M+H)+
원소 분석:
C26H33N304S, 1HCl, 1.2H20
이론치: %C 57.65; %H 6.77; %N 7.76
실측치: %C 57.69; %H 6.62; %N 7.71
[α]D 25 = - 0.42 (c. 9.4 mg/mL, MeOH)
실시예 22B
화합물(22B)를, 하기를 제외하고, 화합물(22A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 22.3: 화합물(3.4b)를 화합물(3.4c)로 대체하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.98 (brs, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.35-1.75 (m, 6H), 1.12 (m, 6H), 0.94 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 498.3 (M+H)+
원소 분석:
C27H35N304S, 1HCl, 1.1H20
이론치: %C 58.54; %H 6.95; %N 7.59
실측치: %C 58.55; %H 6.82; %N 7.55
[α]D 25 = -0.51 (c = 9.25 mg/ml, MeOH)
실시예 22C
화합물(22C)를, 하기를 제외하고, 화합물(22A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 22.3: 화합물(3.4b)를 화합물(3.4d)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.05 (brs, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.53-3.04 (m, 8H), 2.63 (m, 2H), 2.35-1.75 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.12 (m, 6H), 0.77 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 512.4 (M+H)+
원소 분석:
C28H37N304S, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 60.36; %H 7.06; %N 7.54
실측치: %C 60.28; %H 7.10; %N 7.53
[α]D 25 = -0.60 (c = 9.55 mg/ml, MeOH)
실시예 22D
화합물(22D)를, 하기를 제외하고, 화합물(22A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 22.3: 화합물(3.4b)를 화합물(3.4g)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.0 (brs, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.22 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.35-1.75 (m, 6H), 1.12 (m, 6H), 0.75 (m, 1H), 0.32 (m, 2H), 0.03 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 524.3 (M+H)+
원소 분석:
C29H37N304S, 1HCl, 0.66H20
이론치: %C 60.88; %H 6.93; %N 7.34
실측치: %C 60.92; %H 6.96; %N 7.37
[α]D 25 = -0.59 (c = 9.35 mg/ml, MeOH)
실시예 22E
화합물 (22.4)의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란(5 ml) 중 화합물(22.2)(0.86 g, 1.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라히드로푸란 중 히드라진의 1.0 M 용액(5.1)(15 ml, 15 mmol, 15.0 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)을 첨가하고, 두가지 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×50 ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 72%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 581.2 (M+H)+
화합물 (22.5)의 제조:
에탄올(10 ml) 중 화합물(22.4)(0.62 g, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 나트륨 아세테이트(0.58 g, 7.1 mmol, 6.7 당량) 및 요오도메탄(2.8c)(0.37 ml, 5.8 mmol, 5.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 물(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)을 첨가하고, 두가지 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×50 ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 78%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,18 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.685 & 5.675 (2s, 1H), 4.01-3.42 (m, 6H), 3.33 (brs, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.22 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 565.3 (M+H)+
화합물(22E)의 제조:
0℃에서 메탄올(20 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물 중의 화합물(22.5)(0.45 g, 0.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 칼륨 카르보네이트(0.86 g, 4.8 mmol, 6.0 당량)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 염수(50 ml) 및 클로로포름(50 ml)을 첨가하고 두가지 상을 분리하였다. 수성상을 클로로포름(3×50 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 요망되는 부분을 합치고 감압하에서 농축하였다. 무수 디클로로메탄 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 염산의 2.0 M 용액(0.8 ml, 1.6 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 진공 하에서 건조하였다.
수율: 86%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.01 (brs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 9H), 2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.12 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 469.2 (M+H)+
원소 분석:
C26H32N204S, 1HCl
이론치: %C 61.83; %H 6.59; %N 5.55
실측치: %C 61.82; %H 6.60; %N 5.51
[δ]D 25 = - 0.45 (c. 10.3 mg/mL, MeOH)
실시예 23A
화합물(23A)를, 하기를 제외하고, 화합물(1A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 1.1: 방법 1B를 사용하고 화합물(1.2)을 화합물(23.1a)로 대체하였다(참조 단계 23.1).
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다(참조 단계 23.3).
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다(참조 단계 23.4).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.20 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.85-3.50 (m, 5H), 3.31 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 1.16 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 363.2 (M+H)+
실시예 23B
화합물(23B)를, 하기를 제외하고, 화합물(1A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 1.1: 방법 1B를 사용하고 화합물(1.2)를 화합물(23.1b)로 대체하였다(참조 단계 23.1).
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다(참조 단계 23.3).
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다(참조 단계 23.4).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.33 (m, 1H), 9.21 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.0 (M+H)+
실시예 23C
화합물(23C)를, 하기를 제외하고, 화합물(1A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 1.1: 방법 1B를 사용하고 화합물(1.2)를 화합물(23.5)로 대체하였다(참조 단계 23.5).
단계 1.3: 방법 1C를 사용하였다(참조 단계 23.7).
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였다(참조 단계 23.8).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.28 (brm, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.44 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.12 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 403.2 (M+H)+
실시예 24A
무수 메탄올(100 ml) 중 화합물(24.1)(9.37 g, 60 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피롤리딘(10 ml, 120 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후 2'-히드록시아세토페논(1.1a)(7.22 ml, 60 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 염산의 1 M 수용액(3×50 ml)으로 세척하고, 나트륨 히드록사이드의 1M 수용액(3×50 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)
화합물(24.3)의 제조:
질소하, -78℃에서 무수 테트라히드로푸란(100 ml) 중 화합물(24.2)(16.46 g, 60 mmol, 1.0 당량)로 채워진 오븐 건조된 2목 500 ml 플라스크에 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액(72 ml, 72 mmol, 1.2 당량)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 테트라히드로푸란(100 ml) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰아미드)(1.4)(25.72 g, 72 mmol, 1.2 당량)의 용액을 혼합물에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 얼음물(100 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 생성물을 디에틸 에테르(200 ml)로 추출하였다. 이후 유기상을 염산의 1M 수용액(3×100 ml)으로 세척하고, 나트륨 히드록사이드의 1M 수용액(3×100 ml) 및 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 90%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
화합물(24.4)의 제조:
질소 하에 디메톡시에탄(200 ml) 중 화합물(24.3)(22 g, 54.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 순차적으로 나트륨 카르보네이트의 2M 수용액(81.2 ml, 16.42 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(6.88 g, 162.42 mmol, 3.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.25 g, 1.08 mmol, 0.02 당량), 및 4-N,N-디에틸페닐보론산(1.6)(13.16 g, 59.55 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 물(200 ml) 및 디에틸 에테르(300 ml)를 첨가하고, 두개의 상을 분리하였다. 수성상을 디에틸 에테르(2×100 ml)로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 95%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.57 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 2.24-2.02 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.21 (m, 6H)
화합물(24A)의 제조:
테트라히드로푸란(200 ml) 중 화합물(24.4)(22.32 g, 51.48 mmol, 1.0 당량)의 차가운(0℃) 용액에 염산의 1.0 M 수용액(155 ml, 155 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고형물을 여과하여 수집하고, 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(20:1)로 세척하고, 진공 하에서 건조하였다.
수율: 85%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.57 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.21 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 390.2 (M+H)+
실시예 24B/실시예 24C
화합물(24B)/화합물(24C)의 제조:
0℃에서 무수 테트라히드로푸란(30 ml) 중 화합물(24A)(0.51 g, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(50 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량)를 질소 분위기 하에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ml) 및 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하고 두가지 상을 분리하였다. 수성상을 디에틸 에테르(2×50 ml)로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 두가지 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 제조용 액체크로마토그래피로 정제하여 화합물(24B) 및 화합물(24C)를 수득하였다.
화합물(24B): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 2.51 (brs, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.22 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 392.2 (M+H)+
화합물(24C): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.01-6.81 (m, 3H), 5.73 & 5.55 (2s, 1H), 4.07 & 3.74 (2m, 1H), 3.59 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.16 (brs, 4H), 231-1.89 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 392.2 (M+H)+
실시예 24D/실시예 24E
화합물(24D)/화합물(24E)의 제조:
무수 디클로로메탄(20 ml) 중 화합물(24A)(0.63 ml, 1.62 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 순차적으로, n-프로필아민(3.4d)(0.16 g, 1.94 mmol, 1.2 당량), 아세트산(0.11 ml, 1.94 mmol, 1.2 당량), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.153 g, 2.43 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 물(40 ml)을 첨가하고 수성상을 나트륨 히드록사이드의 1M 수용액으로 pH=10이 될 때까지 염기성화시켰다. 두가지 상을 분리하고, 수성상을 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 디클로로메탄(3×50 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
화합물(24D): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.57 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 2.75 (brs, 1H), 2..65 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.82-1.46 (m, 7H), 1.21 (m, 6H), 0.95 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 433.2 (M+H)+
화합물(24E): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (nn, 4H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.57 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.83-1.42 (m, 7H), 1.21 (m, 6H), 0.94 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 433.2 (M+H)+
실시예 24F
화합물(24F)를, 하기를 제외하고, 화합물(24D)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 24.6: 화합물(3.4d)을 화합물(3.4j)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (m, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.2 (M+H)+
실시예 24G
화합물(24G)를, 하기를 제외하고, 화합물(24E)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 24.6: 화합물(3.4d)를 화합물(3.4j)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.51 (m, 7H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.2 (M+H)+
실시예 25A
화합물(25A)를, 하기를 제외하고, 화합물(1.8a)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 1.1: 화합물(1.2)를 화합물(25.1)로 대체하였다(참조 단계 25.1).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.21 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 378.2 (M+H)+
실시예 26A
화합물(26.2)의 제조:
무수 테트라히드로푸란(40 ml) 중 화합물(1.5a)(2.08 g, 4.63 mmol, 1 당량)의 용액에 질소 분위기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.535 g, 0.463 mmol, 0.1 당량)을 적가한 후에 4-시아노벤질아연 브로마이드(26.1)(테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액, 23.16 ml, 11.58 mmol, 2.5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(40 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 디에틸 에테르(50 ml)를 첨가하여 두가지 상을 분할하였다. 수성상을 디에틸 에테르(3×50 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 62%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 417 (M+H)+
화합물(26.3a) 및 화합물(26.3b)의 제조:
진한 염산(30 ml) 중 화합물(26.2)(1.2 g, 2.88 mmol)의 혼합물을 환류하에서 10 시간 동안 가열한 후 감압하에서 농축하여 화합물(26.3a) 및 화합물(26.3b)의 미정제 혼합물을 수득하였다. 80 mg의 혼합물을 제조용 액체크로마토그래피로 정제하였다. 잔류하는 혼합물(26.3a/26.3b)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(26.3a): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s,b, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 336.2 (M+H)+
화합물(26.3b): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s,b, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 336.2 (M+H)+
화합물(26.4a) 및 화합물(26.4b)의 제조:
메탄올(50 ml) 중 화합물(26.3a) 및 화합물(26.3b)의 혼합물(1 g, 2.69 mmol)의 용액에 디옥산(20 ml) 중 염산의 4.0 M 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시키고, 나트륨 카르보네이트의 1M 수용액 (4×50 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여 화합물(26.4a) 및 화합물(26.4b)의 미정제 혼합물을 수득하였다. 소량(150 mg)의 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하고, 제조용 액체 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 잔류하는 혼합물(26.4a/26.4b)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 90%
화합물(26.4a): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s,b, 1H), 8.72 (s,b, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 224 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 350.2 (M+H)+
화합물(26.4b) : 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.42 (s,b, 1H), 8.95 (s,b, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 350.2 (M+H)+
화합물(26.5a) 및 화합물(26.5b)의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄(30 ml) 중 화합물(26.4a) 및 화합물(26.4b)의 혼합물의 용액(5.0 g, 1.5 mmol, 1 당량)에 트리에틸아민(0.42 ml, 3 mmol, 2 당량) 및 디클로로메탄(10 ml) 중 디-3차-부틸-디카르보네이트(4.7)(0.38 g, 1.74 mmol, 1.2 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 염산의 1N 수용액(3×50 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하여 화합물(26.5a) 및 화합물(26.5b)의 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(26.6a) 및 화합물(26.6b)의 제조:
메탄올(15 ml), 테트라히드로푸란(15 ml) 및 물(15 ml)의 혼합물 중 화합물(26.5a) 및 화합물(26.5b)의 혼합물(0.57 g, 1.26 mmol, 1 당량)의 용액에 리튬 히드록시드 일수화물(0.21 g, 5 mmol, 4 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류하는 수용액을 염산의 1N 수용액으로 pH=3이 될 때까지 교반하면서 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 10 시간 동안 방치하였다. 얻어진 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 화합물(26.6a) 및 화합물(26.6b)의 혼합물로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(26.7a) 및 화합물(26.7b)의 제조:
아세토니트릴(20 ml) 중 화합물(26.6a) 및 화합물(26.6b)의 혼합물(0.49 g, 1.12 mmol, 1당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.46 ml, 2.69 mmol, 2.4 당량), 디에틸아민(1.12)(0.24 g, 3.36 mmol, 3 당량)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'.N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(0.43 g, 1.34 mmol, 1.2 당량)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 추가 10 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 나트륨 비카르보네이트 1M 수용액(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 나트륨 비카르보네이트 1M 수용액(2×50 ml), 염산의 1M 수용액(3×50 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 화합물(26.7a) 및 화합물(26.7b)의 미정제 혼합물을 수득하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다. 소량(85 mg)의 정제된 혼합물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하였다. 잔류하는 혼합물(26.7a/26.7b)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 세단계에 걸쳐 81%
화합물(26.7a): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.1 (M+H)+
화합물(26.7b): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.1 (M+H)+
화합물(26A)의 제조:
무수 디클로로메탄(20 ml) 중 화합물(26.7a) 및 화합물(26.7b)의 혼합물(0.36 g, 0.73 mmol, 1 당량)의 차가운(0℃) 교반된 용액에 디옥산 중 염산의 4.0M 용액(1.8 ml, 7.2 mmol, 10 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 화합물(26A) 및 화합물(26.8)의 미정제 혼합물을 수득하였다. 미정제 혼합물을 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 85%
화합물(26A): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (s,b, 1H), 9.00 (s,b, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.24 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.20 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.0 (M+H)+
화합물(26.8): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (s,b, 1H), 8.71 (s,b, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.23 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.0 (M+H)+
실시예 26B
화합물(26B)의 제조:
메탄올(10 ml) 중 화합물(26.8)(0.12 g, 0.26 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 팔라듐[24 mg, 활성 탄소 상 10 중량%(건조물 기준), 20 중량% 당량]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 활성 탄소 상 팔라듐을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올/암모늄 히드록사이드 혼합물)로 정제하였다. 요망되는 분획물을 합치고, 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중 염산의 2.0 M 용액(0.26 ml, 0.52 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 진공하에서 건조하였다.
수율: 88%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (s,b, 1H), 8.95 (s,b, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.62-3.04 (m, 10H), 2.63 (m, 1H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.20 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 na/z = 393.0 (M+H)*
실시예 27A
화합물(27A)의 제조:
무수 메탄올(13 ml) 중 화합물(1A)(0.66 g, 1.75 mmol, 1.0 당량)의 용액을 팔라듐 히드록사이드[Pd(OH)2:펄맨스 촉매(Pearlman's catalyst)](0.120 g, 0.09 mmol, 0.05 당량)의 존재하에 대기압에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 셀라이트롤 통과시켜 여과하였다. 여과물을 농축하고 팔라듐 히드록사이드(0.120 g)의 존재하에 대기압에서 추가 10 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 무수 디클로로메탄 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액에 디에틸 에테르(5 ml) 중 무수 염산의 2.0 M 용액을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다.
수율: 63%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.15 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 215 (m, 1H), 1.95 (m, 5H), 1.05 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 379.1 (M+H)+
원소 분석:
C24H30N202, 1HCl, 0.75H20
이론치: %C 67.28; %H 7.65; %N 6.54
실측치: %C 67.32; %H 7.63; %N 6.37
실시예 27B
화합물(27B)의 제조:
화합물(27A)(라세믹 혼합물)(10 g, 24.10 mmol, 1.0 당량)을 키랄 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다:
컬럼:키랄팩 AD-H, 4.6×250 mm, 5 μ, 키랄 테크놀로지 PN# 19325
컬럼 온도:실온
검출:UV 광다이오드 배열, 200 내지 300 nm, 275 nm에서 추출
주입 부피:40 ㎕의 2 mg/ml EtOH:MeOH (80:20)중 샘플
흐름:1 ml/분
이동상:85% 용액 A, 15% 용액 B
용액 A:헥산 중 0.1% 디-이소프로필에틸아민(HPLC 등급)
용액 B:80% 에탄올, 20% 메탄올(둘모두 HPLC 등급)
참조:먼저 에탄올 중에 용해하는 경우에만 메탄올은 헥산 중에 혼화될 수 있다. 용액 B는 사전 혼합되어야 한다.
작동 시간:25 분
HPLC:워터스 알리안스(Waters Alliance) 2695(시스템 지속 부피는 ~350 ㎕임)
검출기:워터스 996(해상도: 4.8 nm, 스캔속도: 1Hz)
수율: 40%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.10 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 5H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 379.4 (M+H)+
키랄 HPLC 방법: tR = 8.64 분. (ee = 97%)
원소 분석:
C24H30N202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 68.32; %H 7.57; %N 6.68
실측치: %C 68.87; %H 7.52; %N 6.68
[α]D 25 = +58.40 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27B의 절대 배치의 결정
화합물(27.3)의 제조:
화합물(27.2)(0.45 g, 1.78 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(6 ml) 중 화합물(27B)(0.67 g, 1.61 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.74 ml, 5.33 mmol, 3.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 나트륨 수소카르보네이트의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 64%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.30 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.39 (br m, 9H), 2.93 (d, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 593.4 (M+H)+
원소 분석:
C33H44N205S, 0.25H20
이론치: %C 68.37; %H 7.51; %N 4.69
이론치: %C 68.38; %H 7.50; %N 4.55
X-선 결정학 데이타:
이소프로판올(1 ml) 중 화합물(27.3)(10 mg, 0.017 mmol, 1 당량)을 용해시키고 실온에서 72 시간 동안 시팅(sitting)시키므로써 단결정을 니들(needle)로서 성장시켰다.
화합물(27.3)에 대한 결정 데이타 및 구조 세분화:
식별 코드: ptut001
실험식: C34H44N2O5S
화학식량: 592.77
온도: 120(2) K
파장: 0.71073 A
결정계, 공간군: 단사정계, P2(1)
단위 격자 치수:
a=15.135(2) A, 알파=90도
b=6.1924(10) A, 베타=91.802(2) 도
c=16.602(3) A, 감마=90도
용적:1555.2(4) A3
Z, 계산된 밀도: 2, 1.266 Mg/m3
흡수 계수: 0.148 mm-1
F(000): 636
결정 크기: 0.30×0.08×0.04 mm
데이타 수집을 위한 세타 범위: 1.79 내지 27.79 도
제한 지수: -18≤h≤19, -7≤k≤7, -20≤l≤21
수집된 반사/고유(Reflections collected/unique): 12166/6251[R(int)=0.0168]
세타에 대한 완전도=27.79: 91.9%
흡수도 보정: 균등물로부터 반실험적
최대 및 최소 투과율: 0.9941 및 0.9569
세분화 방법: F2에서 전체 매트릭스 최소제곱
데이타/제한/파라미터: 6251/1/383
F2에서 적합도(Goodness-of-fit): 1.040
최종 R 지수 [I>2 시그마(I)]: R1=0.0392, wR2=0.1030
R 지수 (모든 데이타): R1=0.0401, wR2=0.1041
절대 구조 파라미터: -0.03(6)
가장 큰 상이한 피크 및 홀: 0.365 및 -0.200 e.A-3
실시예 27C
화합물(27C)의 제조:
화합물(27A)(라세믹 화합물)(10 g, 24.10 mmol, 1 당량)을 키랄 HPLC 방법을 사용하여 분리하였다:
컬럼:키랄팩 AD-H, 4.6×250 mm, 5 μ, 키랄 테크놀로지 PN# 19325
컬럼 온도:실온
검출:UV 광다이오드 배열, 200 내지 300 nm, 275 nm에서 추출
주입 부피:40 ㎕의 2 mg/ml EtOH:MeOH (80:20)중 샘플
흐름:1 ml/분
이동상:85% 용액 A, 15% 용액 B
용액 A:헥산 중 0.1% 디-이소프로필에틸아민(HPLC 등급)
용액 B:80% 에탄올, 20% 메탄올(둘모두 HPLC 등급)
작동 시간:25 분
HPLC:워터스 알리안스(Waters Alliance) 2695(시스템 체류 부피는 ~350 ㎕임)
검출기:워터스 996(해상도: 4.8 nm, 스캔속도: 1Hz)
수율: 40%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.12 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 5H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 379.4 (M+H)+
키랄 HPLC 방법: tR =11.914 분 (ee = 100%)
원소 분석:
C24H30N202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 68.72; %H 7.57; %N 6.68
실측치: %C 68.79; %H 7.55; %N 6.68
[α]D 25 = -63.59 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27D
화합물(27D)을 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 27.3: 방법(27A)를 사용하고, 화합물(1A)를 화합물(1D)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.05 (m, 2H), 7.31 (q, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.51-3.33 (m, 2H), 3.29-3.11 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.20-1.00 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 397.3 (M+H)+
실시예 27E
화합물(27E)를 화합물(27D)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피로 수득하였다.
1HNMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.82 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (m, 5H), 2.97 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.11 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 397.4 (M+H)+
원소 분석 :
C24H29FN202, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 65.71; %H 7.09; %N 6.36
실측치: %C 65.68; %H 7.07; %N 6.41
[α]D 25 = +6.53 (c = 9.85 mg/mL, MeOH)
실시예 27F
화합물(27F)를 화합물(27D)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.92 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (m, 5H), 2.97 (m,.1H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 513), 1.11 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 397.3 (M+H)+
원소 분석:
C24H29FN202, 1HCl, 0.21H20
이론치: %C 66.03; %H 7.02; %N 6.42
실측치: %C 66.07; %H 6.99; %N 6.34
[α]D 25 = -6.54 (c = 9.75 mg/mL, MeOH)
실시예 27G
화합물(27G)를, 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 27.3: 방법 27A를 사용하고 화합물(1A)를 화합물(2C)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.12 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.42 (brs, 1H), 3.20 (brm, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 5H), 1.09 (m, 7H), 0.46 (m, 2H), 0.18 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 449.3 (M+H)+
원소 분석:
C28H36N203, 1HCl, 1H20
이론치: %C 66.85; %H 7.81; %N 5.57; %Cl 7.05
실측치: %C 67.02; %H 7.51; %N 5.54; %Cl 7.25
실시예 27H
화합물(27H)를, 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 27.3: 방법 27A를 사용하고 화합물(1A)를 화합물(1N)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.07 (m, 1.5H), 8.53 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.33-3.15 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 380.2 (M+H)+
실시예 27I
화합물(27I)를 화합물(27H)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.89 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.26 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 380.2 (M+H)+
원소 분석:
C23H29N302, 1.3HCl, 1.4H20
이론치: %C 61.10; %H 7.38; %N 9.29; %Cl 10.19
실측치: %C 61.01; %H 7.35; %N 9.21; %Cl 10.41
[α]D 25 = +4.46 (c = 9.65 mg/mL, MeOH)
실시예 27J
화합물(27J)를 화합물(27H)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.08 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.97 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 380.2 (M+H)+
원소 분석:
C23H29N302, 2HCl, 1.75H20
이론치: %C 57.08; %H 7.19; %N 8.68; %Cl 14.65
실측치: %C 56.92; %H 7.15; %N 8.58; %Cl 15.02
[α]D 25 = -3.55 (c = 10.3 mg/ml, MeOH)
실시예 27K
화합물(27K)를 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 27.3: 방법 27A를 사용하고, 화합물(1A)를 화합물(1O)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.17-8.85 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 5H), 2.97 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 398.3 (M+H)+
실시예 27L
화합물(27L)을 화합물(27K)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.15 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 5H), 1.15 (t, 2H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 398.3 (M+H)+
원소 분석: C23H28FN3O2, 2HCl, 1.75H20
이론치: %C 55.04; %H 6.73; %Cl 14.13; %N 8.37
실측치: %C 54.85; %H 6.53; %Cl 14.28; %N 8.45
[α]D 25 = +4.19 (c=10.2 mg/mL, MeOH)
실시예 27M
화합물(27M)을 화합물(27K)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.14 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 398.3 (M+H)+
원소 분석:
C23H28FN302, 2HCl, 1.75H20
이론치: %C 55.04; %H 6.73; %N 8.37; %Cl 14.13
실측치: %C 54.85; %H 6.66; %N 8.37; %Cl 14.31
[α]D 25= -4.09 (c = 10.25 mg/mL, MeOH)
실시예 27N
화합물(27N)을 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 27.3: 화합물(1A)를 화합물(1S)로 대체하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 408.3 (M+H)+
실시예 27O
화합물(27O)을 화합물(27N)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 426 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.24 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.08 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 408.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H33N302, 1.25HCl, 1.63H2O
이론치: %C 62.25; %H 7.84; %N 8.70; %Cl 9.19
실측치: %C 62.52; %H 7.64; %N 8.30; %Cl 8.80
실시예 27P
화합물(27P)를 화합물(27N)으로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9:00 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.24 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (m, 5H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 408.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H33N302, 1.2HCl, 1.6H2O
이론치: %C 62.54; %H 7.85; %N 8.75; %Cl 8.86
실측치: %C 62.61; %H 7.73; %N 8.44; %Cl 8.52
실시예 27Q
화합물(27.6)의 제조:
무수 디클로로메탄(50 ml) 및 무수 메탄올(100 ml) 중 화합물(2.7a)(15.00 g, 30.45 ml, 1 당량)의 용액을 활성 탄소 중 팔라듐 10 중량%(건조 중량)(wet, Degussa type E101 NE/W, 3.24 g, 1.52 mmol, 0.05 당량)의 존재하에서 1 atm에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 이후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 99%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 495.4 (M+H)+
화합물(27Q)의 제조:
디옥산 중 염산의 4.0M 용액(41.9 ml, 167.46 mmol, 5.5 당량)을 무수 메탄올(50 ml) 중 화합물(27.6)(15.06 g, 30.45 mmol, 1 당량)의 차가운(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 추가 10 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르(100 ml)를 용액에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 85%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.03 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.21 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.11 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H30N 2 02, 1HCl, 0.75H20
이론치: %C 64.85, %H 7.37, %N 6.30
실측치: %C 65.12, %H 7.43, %N 6.18
실시예 27R
화합물(27R)의 제조:
화합물(27R)을 화합물(27Q)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다. 화합물(27Q)(라세믹 혼합물)(10 g, 23.20 mmol, 1 당량)을 키랄 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.4×250 mm,
컬럼 온도: 25℃
검출: 230 nm의 UV
흐름: 2.0 ml/분
이동상: 80% 이산화탄소, 20% 에탄올, 0.1% 에탄 술폰산
작동 시간: 25 분
관련된 분획물을 수집하고 감압하에서 농축하였다. 나트륨 히드록사이드의 1N 수용액을 얻어진 오일에 용액이 pH 종이를 사용하여 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 무수 메탄올 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액에 디옥산 중 무수 염산의 4M 용액(5.5 당량)을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 30%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.19 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.42 (br s, 2H), 3.17 (br m, 6H), 2.91 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.1 (M+H)+
키랄 HPLC 순도: tR = 9.932 분. (ee = >99%)
[α]D 24.2 = +21.49 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27S
화합물(27S)의 제조:
화합물(27S)를 화합물(27Q)로부터 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 수득하였다. 화합물(27Q)(라세믹 혼합물)(10 g, 23.20 mmol, 1 당량)을 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.4×250 mm,
컬럼 온도: 25℃
검출: 230 nm의 UV
흐름: 2.0 ml/분
이동상: 80% 이산화탄소, 20% 에탄올, 0.1% 에탄 술폰산
작동 시간: 25 분
관련된 분획물을 수집하고 감압하에서 농축하였다. 나트륨 히드록사이드의 1N 수용액을 얻어진 오일에 용액이 pH 종이를 사용하여 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 무수 메탄올 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액에 디옥산 중 무수 염산의 4M 용액(5.5 당량)을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 18%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.03 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.18 (m, 5H), 2.93 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.1 (M+H)+
키랄 HPLC 순도: tR = 13.371 분 (ee = 98.1%)
[α]D 24.2 = -25.96 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27T
화합물(27.1)의 제조:
무수 메탄올(100 ml) 중 화합물(11.6a)(15.00 g, 27.95 mmol, 1 당량)의 용액을 팔라듐 히드록사이드[Pd(OH)2:펄맨스 촉매](1.96 g, 1.40 mmol, 0.05 당량)의 존재하에 70psi에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 팔라듐 히드록사이드(1.96 g)의 존재하에 70 psi에서 추가 10 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 84%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.23 (d, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (br m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 539.5 (M+H)+
화합물(27T)의 제조:
무수 메탄올(40 ml) 중 화합물(27.1)(2.00 g, 3.71 mmol, 1.0 당량)의 차가운(0℃) 용액에 디옥산 중 무수 염산의 4M 용액(9.3 ml, 37.20 mmol, 10.0 당량)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 99%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.30 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (br s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.83 (br m, 5H), 1.09 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.3 (M+H)+
실시예 27U
화합물(27.4)의 제조:
화합물(27.1)(라세믹 혼합물)(10 g, 18.56 mmol, 1 당량)을 키랄 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.4×250 mm,
컬럼 온도: 25℃
검출: 280 nm의 UV
흐름: 2.0 ml/분
이동상: 75% 이산화탄소, 25% 이소프로판올
작동 시간: 10 분
관련된 분획물을 수집하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 79%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.21 (d, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.15 (br m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 539.1 (M+H)+
키랄 HPLC 순도: tR = 4.728 분. (ee = >99%)
[α]D 24.1 = -32.97 (c. 0.01, MeOH)
화합물(27U)의 제조:
무수 메탄올 중 화합물(27.4)(1.00 g, 1.86 mmol, 1 당량)의 차가운(0℃) 용액에 디옥산 중 무수 염산의 4M 용액(2.5 ml, 10.21 mmol, 5.5 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 88%
1H MMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.00 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.42 (br s, 5H), 3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.09 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.1 (M+H)+
[a]D 24.2 = +3.24 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27V
화합물(27.5)의 제조:
화합물(27.1)(라세믹 혼합물)(10 g, 18.56 mmol, 1 당량)을 키랄 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다:
컬럼: 키랄팩 AD-H, 4.4×250 mm,
컬럼 온도: 25℃
검출: 280 nm의 UV
흐름: 2.0 ml/분
이동상: 75% 이산화탄소, 25% 이소프로판올
작동 시간: 10 분
관련된 분획물을 수집하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 83%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.23 (d, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.16 (br m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 539.1 (M+H)+
키랄 HPLC 방법: tR = 5.943 분. (ee = 98.7%)
[α]D 24.0 = +29.88 (c. 0.01, MeOH)
화합물(27V)의 제조:
무수 메탄올 중 화합물(27.5)(1.00 g, 1.86 mmol, 1 당량)의 차가운(0℃) 용액에 디옥산 중 무수 염산의 4M 용액(2.5 ml, 10.21 mmol, 5.5 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 92%
1H NMR( (400MHz, DMSO d 5 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.09 (br s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.36 (m, 5H), 3.13 (br m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.81 (br m, 5H), 1.09 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.1 (M+H)+
[a]D 24.3 = -6.35 (c. 0.01, MeOH)
실시예 27W
화합물(27W)를 하기를 제외하고, 화합물(27A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 27.3: 화합물(1A)를 화합물(1E)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.72 (q, 1H), 3.55 (brm, 3H), 3.28 (brm, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 1.49 (t, 1H), 1.20 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.4 (M+H)+
실시예 28A
화합물(28.2)의 제조:
톨루엔(450 ml) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(19.1)(37.26 g, 160 mmol)의 용액에 에틸 시아노아세테이트(28.1)(18.8 g, 166 mmol, 1.04 당량), 아세트산(2 ml), 및 암모늄 아세테이트(1.24 g, 16 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 반응 동안 형성된 물을 공비 제거하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 추가 에틸 시아노아세테이트(10 g, 88.4 mmol, 0.55 당량), 아세트산(2 ml), 및 암모늄 아세테이트(1.24 g, 6 mmol, 0.0375 당량)를 반응 혼합물에 첨가한 후 1.5 시간 동안 환류시켰다. 추가 에틸 시아노아세테이트(10 g, 88.4 mmol, 0.55 당량), 아세트산(2 ml), 및 암모늄 아세테이트(1.24 g, 6 mmol, 0.0375 당량)를 첨가하고, 추가 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물에 헥산(300 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조하였다.
수율: 87.7%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.39 (t, 3H)
화합물(28.4a)의 제조:
무수 테트라히드로푸란(400 ml) 중 구리(I) 시아나이드(17.3 g, 193.2 mmol, 2.0 당량)의 현탁액에 테트라히드로푸란 중 벤질마그네슘 클로라이드(28.3a)(192 ml, 384 mmol, 4.0 당량)의 2.0 M 용액을 질소 분위기, 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란(100 ml) 중 화합물(28.2)(31.5 g, 96 mmol)의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭하고 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르로 추출하고, 수집된 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하였다. 유기물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 4:1:1)로 정제하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.72-3.50 (m, 5H), 3.06 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.32 (t, 3H)
화합물(28.6a)의 제조:
진한 황산(210 ml)을 0℃에서 화합물(28.4a)(38 g, 90.5 mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 90℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 나트륨 히드록사이드 6N 수용액으로 조심스럽게 pH=9-10까지 염기성화시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500 ml)에 용해시켰다. 이러한 용액에 트리에틸아민(30 ml, 215.6 mmol, 2.4 당량)을 첨가한 후에 벤질 클로로포르메이트(21.8)(16 ml, 106.5 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토드래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 4:1:1)로 정제하였다.
수율: 41.2%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.33-7.23 (m, 7H), 5.11 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.50 (m, 4H)
화합물(28.7a)의 제조:
테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액(3.6 ml, 3.6 mmol, 1.2 당량)을 -78℃에서 테트라히드로푸란(30 ml) 중 화합물(28.6a)(1.047 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 45 분 후에, 테트라히드로푸란(8 ml) 중 화합물(1.4)(1.3 g, 3.6 mmol, 1.2 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반하고, 물(40 ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 헥산 및 디에틸 에테르(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.18 (m, 9H), 5.98 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H)
화합물(28.8a)의 제조:
디메톡시에탄(25 ml) 중 미정제 화합물(28.7a)(3 mmol)의 용액에 나트륨 카르보네이트의 2N 수용액(5 ml, 10 mmol, 3.3 당량), 리튬 클로라이드(424 mg, 10 mmol, 3.3 당량), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산(796 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(104 mg, 0.09 mmol, 0.03 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물(30 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 2:1:1)로 정제하였다.
수율: 91.9%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.12 (m, 12H), 7.00 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.21 (m, 6H)
화합물(28A)의 제조:
요오도트리메틸실란(0.29 ml, 2 mmol, 2 당량)을 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중 화합물(28.8a)(508 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염산의 1N 수용액(30 ml)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 나트륨 히드록사이드의 3N 수용액으로 pH=9-10이 될 때까지 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(15 ml)로 희석시켰다. 이러한 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0 M 용액(1.5 ml, 3 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하였다.
수율: 92.7%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.82 (s, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 375.1 (M+H)+
실시예 28B
화합물(28.4b)의 제조:
화합물(28.4b)를, 화합물(28.3a)를 화합물(23.8b)로 대체함을 제외하고 화합물(28.4a)에 대해 기술된 것과 같이 제조하였다.
화합물(28.9)의 제조:
디메틸술폭사이드(200 ml) 중 화합물(28.4b)(29 g, 64.4 mmol)의 용액에 나트륨 클로라이드(1.5 g, 25.6 mmol, 0.4 당량) 및 물(3.0 ml, 167 mmol, 2.6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(600 ml)을 혼합물에 첨가하고, 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 4:1:1)로 정제하였다.
수율: 94.8%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H)
화합물(28.10)의 제조:
메탄올(200 ml) 중 화합물(28.9)(7.56 g, 20 mmol)의 용액에 진한 황산(40 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 히드록사이드의 6N 수용액을 천천히 첨가하여 pH=9로 염기성화시킨 후, 진공하에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(80 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 트리에틸아민(9.6 ml, 69 mmol, 3.5 당량)을 첨가한 후에, 벤질 클로로포르메이트(21.8)(6.4 ml, 95%, 42.7 mmol, 2.1 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 4:1:1)로 정제하였다.
수율: 94.8%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.50 (m, 4H)
화합물(28.11)의 제조:
화합물(28.10)(2.06 g, 5 mmol)을 메탄올(40 ml), 테트라히드로푸란(40 ml) 및 물(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 이러한 용액에 리튬 히드록사이드(1.52 g, 36 mmol, 7.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 진공하에서 농축하고, 염산의 3N 수용액으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, DMS0 d6) δ 12.22 (brs, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H)
화합물(28.6b)의 제조:
무수 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중 화합물(28.11)(1.98 g, 5 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액(20 ml, 40 mmol, 8.0 당량)을 첨가한 후, 2 방울의 무수 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 아실 클로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드(100 ml)에 용해시키고, 알루미늄 클로라이드(1.35 g, 10 mmol, 2.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물(60 ml)로 켄칭시키고, 진한 암모늄 히드록사이드를 첨가하여 수층을 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추가 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 이후 잔류물을 메틸렌 클로라이드(60 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 트리에틸아민(3.0 ml, 21.6 mmol, 4.3 당량)을 첨가한 후 벤질 클로로포르메이트(21.8)(2.0 ml, 13.3 mmol, 2.7 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 4:1:1)로 정제하였다.
수율: 89.7%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.50 (m, 4H)
화합물(28B)의 제조:
화합물(28B)를 화합물(28.6b)로부터 화합물(28A)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6) δ 8.90 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.11 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.1 (M+H)+
실시예 28C
화합물(28C)의 제조:
화합물(28.8a)(800 mg, 1.58 mmol)를 메틸렌 클로라이드(5 ml) 및 메탄올(50 ml)의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 10% Pd/C(240 mg)의 존재하에 수소화시켰다. 실온에서 2일 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0 M 용액(2 ml, 4 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.12 (brs, 2H), 7.28-7.03 (m, 7H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 6H), 2.85 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.60 (m, 5H), 1.10 (m, 6H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.1 (M+H)+
실시예 28D
화합물(28D)를 하기를 제외하고, 화합물(28C)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 28.12: 화합물(28.8a)를 화합물(28.8b)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.77 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.89 (d, 1H), 6.75 (dd, IH), 6.16 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.00 (m, 8H), 2.73 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.10 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 407.3 (M+H)+
실시예 28E
화합물(28E)를 하기를 제외하고, 화합물(28A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 28.10: 화합물(1.6)를 화합물(1.7)로 대체하였다(참조 단계 28.13).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.91 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 760 (d, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.45-3.15 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.12 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 376.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H29N30, 4/3HCl, 1H20
이론치: %C 65.20; %H 7.37; %N 9.50; %C 10.69
실측치: %C 64.94; %H 7.06; %N 9.36; %Cl 10.56
실시예 29A
화합물(29.2)의 제조:
실온에서 무수 테트라히드로푸란(200 ml) 중 미정제 화합물(28.7a)(12 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 4-(에톡시카르보닐)페닐아연 요오다이드(29.1)의 0.5M 용액(60 ml, 30 mmol, 2.5 당량)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(833 mg, 0.72 mmol. 0.06 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2 일 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하였다.
수율: 86.6%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.96 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.66-1.53 (m, 6H), 1.40 (t, 3H)
화합물(29.3)의 제조:
리튬 히드록사이드(3.36 g, 80 mmol, 8.0 당량)를 메탄올(100 ml), 테트라히드로푸란(100 ml) 및 물(100 ml)의 혼합물 중 화합물(29.2)(4.81 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에서 농축하고, 염산의 3N 수용액으로 pH=1-2로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 13.00 (brs, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.15 (m, 8H), 6.91 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)
화합물(29.5a)의 제조:
메틸렌 클로라이드(40 ml) 중 화합물(29.3)(680 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이소프로필아민(3.4h)(0.26 ml, 3 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.84 ml, 6 mmol, 4.0 당량) 및 무카이야마(Mukaiyama) 아실화제 (2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드)(461 mg, 1.8 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 2:1:1)로 정제하였다.
수율: 95.8%
1H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 7.78 (d, 2H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.94(d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.30 (d, 6H)
화합물(29A)의 제조:
요오도트리메틸실란(0.37 ml, 2.6 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(20 ml) 중 화합물(29.5)(620 mg, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염산의 1N 수용액(40 ml)으로 켄칭하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 나트륨 히드록사이드의 3N 수용액으로 pH=9-10이 될때까지 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(4 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(20 ml)로 희석하였다. 이러한 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(2.0 ml, 4 mmol, 3.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.90 (brd, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.20 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 361.0 (M+H)+
실시예 29B
화합물(29B)를 하기를 제외하고, 화합물(29A)에 대해 기술한 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 29.3: 화합물(3.4h)를 화합물(29.4)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.89 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.60 (m, 8H), 0.90 (t, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 389.1 (M+H)+
실시예 29C
화합물(29.7)의 제조:
디옥산(18 ml) 및 3차-부틸 알코올(18 ml)의 혼합물 중 카르복실산(29.3)(1.82 g, 4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.78 ml, 5.6 mmol, 1.4 당량) 및 디페닐포스포릴 아자이드(29.6)(1.12 ml, 5.2 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 5:1:1)로 정제하여 요망되는 미정제 카르바메이트(29.7)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 33.4%
화합물(29.8)의 제조:
메틸렌 클로라이드(15 ml) 중 미정제 카르바메이트(29.7)(700 mg)의 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(15 ml, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 57%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.15 (brs, 3H), 7.40-7.15 (12H), 6.89 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.41 (m, 2H)
화합물(29.10)의 제조:
트리에틸아민(0.42 ml, 3 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(20 ml) 중 화합물(29.8)(300 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 프로피오닐 클로라이드(29.9)(0.12 ml, 1.3 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 2:1:1)로 정제하였다.
수율: 89.5%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.38-7.10 (m, 11H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.42 (q, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)
화합물(29C)의 제조:
요오도트리메틸실란(0.21 ml, 1.47 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(8 ml) 중 화합물(29.10)(220 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염산의 1N 수용액(15 ml)으로 켄칭하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층을 나트륨 히드록사이드의 3M 수용액으로 pH=9-10으로 염기성화시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(10 ml)로 희석시켰다. 이러한 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0 M 용액(0.7 ml, 1.4 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
수율: 83.9%
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.94 (brd, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.34 (q, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.10 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 347.0 (M+H)+
실시예 29D
화합물(29.11)의 제조:
메탄술포닐 클로라이드(7.4)(0.051 ml, 0.66 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 피리딘(6 ml) 중 화합물(29.8)(150 mg, 0.326 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(40 ml)로 희석시키고, 염산의 1N 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 97.7%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.13 (m, 12H), 6.99 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H)
화합물(29D)의 제조:
요오도트리메틸실란(0.14 ml, 0.98 mmol, 3.5 당량)을 질소 분위기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(6 ml) 중 화합물(29.11)(140 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 염산의 1N 수용액(10 ml)으로 켄칭하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층을 나트륨 히드록사이드의 3N 수용액으로 pH=9-10으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(10 ml)로 희석시켰다. 이러한 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(0.42 ml, 0.84 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
수율: 90.5%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.91 (brd, 2H), 7.35-7.18 (m, 7H), 6.96 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.68 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 368.9 (M+H)+
실시예 30A
화합물(30.3)의 제조:
질소하에서 톨루엔(100 ml) 중 화합물(30.1)(10.2 g, 0.050 mol, 1 당량) 및 화합물(30.2)(25 g, 0.075 mol, 1.5 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 92%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 5H), 5.78 (brs, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (brs, 2H), 3.02 (brm, 2H), 2.37 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z 259.9 (M+H)+
화합물(30.5)의 제조:
테트라히드로푸란(100 ml) 중 화합물(30.3)(5.0 g, 19.3 mmol, 1.0 당량), 화합물(30.4)(16.39 g, 149 mmol, 7.7 당량) 및 트리에틸아민(3.90 g, 38.6 mmol, 2.0 당량)의 용액을 12 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 60:40)로 정제하였다.
수율: 98%
1H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 7.56 (m, 2H), 7.37 (m, 8H), 4.40 (brs, 1H), 3.72(s, 3H), 3.58 (brm, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.76 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 369.9 (M+H)+
화합물(30.6)의 제조:
화합물(30.5)(10.0 g, 27.07 mmol, 1.0 당량) 및 진한 황산(50 ml)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1:1)(200 ml)에 붓고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 70:30)로 정제하였다.
수율: 22%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.20 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.44 (brm, 3H), 2.97 (brd, 2H), 1.92 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 337.9 (M+H)+
화합물(30.7)의 제조:
아세트산(5 ml) 중 화합물(30.6)(1.2 g, 3.56 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 과산화수소의 30% 수용액(2 ml)을 첨가하였다. 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압하에서 1/3의 부피로 농축하였다. 물을 첨가하고, 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 티오술페이트 포화 용액, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 84%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.41 (m, 5H), 4.34 (brs, 1H), 3.90 (brm, 1H), 3.50 (brm, 4H), 2.36 (brs, 2H), 1.80 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 369.8 (M+H)+
화합물(30.8)의 제조:
화합물(30.7)(1.1 g, 2.98 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올(20 ml) 중 염산의 6N 수용액(5 ml)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 100%
질량 스펙트럼 분석 m/z = 265.8 (M+H)+
화합물(30.9)의 제조:
0℃에서 테트라히드로푸란(10 ml) 중 화합물(30.8)(0.9 g, 2.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(1.2 g, 11.92 mmol, 4.0 당량) 및 화합물(4.7)(0.78 g, 3.58 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 79%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.20 (brm, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.76 (brm, 2H), 1.46 (s, 9H)
화합물(30.10)의 제조:
-78℃, 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란(10 ml) 중 화합물(30.9)(0.84 g, 2.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라히드로푸란 중 LiHMDS의 1.0 M 용액(2.76 ml, 2.76 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(3 ml) 중 화합물(1.4)(0.986 g, 2.76 mmol, 1.2 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(20 ml)에 붓고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 85/15 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 52%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.17 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
화합물(30.11)의 제조:
디메톡시에탄(DME)(30 ml) 중 화합물(30.10)(0.15 g, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 카르보네이트의 2N 수용액(0.45 ml, 0.90 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(0.038 g, 0.90 mmol, 3.0 당량), 화합물(1.6)(0.106 g, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.007 g, 0.006 mmol, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 16 시간 동안 환류하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 추가 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 70:30)로 정제하였다.
수율: 86%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 525.9 (M+H)+
화합물(30A)의 제조:
무수 메틸렌 클로라이드(20 ml) 중 화합물(30.11)(0.440 g, 0.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(8.0 ml, 16 mmol, 19 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 디에틸 에테르로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.37 (brm, 1H), 8.80 (brm, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73 (m,2H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.36 (brm, 8H), 2.26 (brm, 2H), 1.95 (brd, 2H), 1.13 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 425.3 (M+H)+
실시예 31A
화합물(13.2a)의 제조:
디메톡시에탄(75 ml) 중 화합물(1.5a)(7.80 g, 17.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 카르보네이트의 2N 수용액(26.03 ml, 52.06 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(2.21 g, 52.06 mmol, 3.0 당량), 화합물(13.1)(3.44 g, 19.09 mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.40 g, 0.35 mmol, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 환류하였다. 이후 혼합물을 실온에서 냉각하고, 물(250 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 64%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.02 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 436.0 (M+H)+
화합물(31A)의 제조:
화합물(31A)를, 하기를 제외하고, 화합물(1A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 1.4: 방법 1E를 사용하였고, 화합물(1.8a)를 화합물(13.2a)로 대체하였다(참조, 단계 31.2).
1H NMR (DMSO d6) δ 8.81 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 2H),
질량 스펙트럼 분석 m/z = 336.0 (M+H)+
원소 분석:
C21H21N03, 1HCl, 0.2H20
이론치: %C 67.18; %H 6.01; %N 3.73
실측치: %C 67.32; %H 5.98; %N 3.77
실시예 31B
화합물(31B)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(14.1)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.92 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.05 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 303.1 (M+H)+
원소 분석:
C20H18N20, 1HCl, 0.8H20
이론치: %C 68.00; %H 5.88; %N 7.93
실측치: %C 67,89; %H 5.59; %N 7.79
실시예 31C
화합물(31C)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(16.1)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.10 (brs, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 303.1 (M+H)+
실시예 31D
화합물(31D)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1a)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1E를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.18 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (n, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.11 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.4 (M+H)+
실시예 31E
화합물(31E)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1b)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (DMSO d6) δ 실시예 13 참조
질량 스펙트럼 분석 m/z = 356.1 (M+H)+
실시예 31F
화합물(31F)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1c)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.60 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 317.0 (M+H)+
실시예 31G
화합물(31G)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1d)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.16 (brs, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (brm, 4H), 2.03 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 308.0 (M+H)+
실시예 31H
화합물(31H)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1e)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.07 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 6.98 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 292.1 (M+H)+
실시예 31I
화합물(31I)를, 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 31.1: 화합물(13.1)를 화합물(31.1f)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.76 (m, 1H), 9.29 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (brm, 4H), 6.96 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11(m,2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 346.1 (M+H)+
실시예 31J
화합물(31J)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1g)으로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.92 (brs, 1.5H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.22 (brm, 4H), 2.09 (brm, 2H), 1.97 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 278.1 (M+H)+
실시예 31K
화합물(31K)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1h)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.66 (brs, 1H), 8.96 (brs, 2H), 7.50 (brm, 1H), 7.18 (brm, 3H), 6.97 (brm, 3H), 6.82 (brm, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.18 (brm, 4H) 2.02 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 294.0 (M+H)+
실시예 31L
화합물(31L)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1i)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (brs, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.97 (brm, 6H), 5.89 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (brm, 4H), 2.03 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 308.0 (M+H)+
실시예 31M
화합물(31M)을 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1j)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (brs, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.20 (brm, 4H), 2.03 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 294.0 (M+H)+
실시예 31N
화합물(31N)을 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1k)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO.d6) δ 9.10 (brm, 1.5H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.23 (brm, 4H), 2.08 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 414.1 (M+H)+
실시예 31O
화합물(31O)을 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1l)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.88 (brs, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.07 (brm, 5H), 6.83 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (brm, 4H), 2.08 (brm, 2H), 1.96 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 308.0 (M+H)+
실시예 31P
화합물(31P)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1m)으로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.02 (brs, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.20 (brm, 4H), 2.11 (brm, 2H), 1.97 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 294.0 (M+H)+
실시예 31Q
화합물(31Q)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1n)으로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1E를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.27 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 333.9 (M+H)+
실시예 31R
화합물(31R)을 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1o)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.09 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 318.1 (M+H)+
실시예 31S
화합물(31S)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1p)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 31A를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 9.40 (brs, 1H), 8.76 (brs, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2,15 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 279.1 (M+H)+
실시예 31T
화합물(31T)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1q)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1E를 사용하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (m, 2H), 7.44-7.21 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.24 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 283.9 (M+H)+
실시예 31U
화합물(31U)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1r)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (brm, 1.5H), 7.66 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.20 (brm, 4H), 2.07 (brm, 2H), 1.98 (brm, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 284.1 (M+H)+
실시예 31V
화합물(31V)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1s)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 268.1 (M+H)+
실시예 31W
화합물(31W)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1t)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1F를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.34 (brm, 1.5H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (m, 6H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.41 (brs, 2H), 2.20 (brm, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 457.1 (M+H)+
실시예 31X
화합물(31X)를 하기를 제외하고, 화합물(31A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
단계 31.1: 화합물(13.1)을 화합물(31.1u)로 대체하였다.
단계 31.2: 방법 1E를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.03 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 308.8 (M+H)+
실시예 31Y
화합물(31Y)의 제조:
테트라히드로푸란(50 ml) 중 화합물(16.2)(0.200 g, 0.0046 mol, 1.0 당량)의 용액을 테트라히드로푸란(50 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.05 g, 0.027 mol, 6.0 당량)의 차가운(0℃) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(3 ml)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트를 가열된 에틸 아세테이트로 추가 린싱하였다. 여과물을 증발시켜 디에틸 에테르(20 ml) 중에 용해된 오일을 수득하였다. 무수 디에틸 에테르 중 염산의 2.0M 용액(6.9 ml, 0.0138 mol, 3.0 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 70%
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.30 (m, 7H), 2.10 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 321.1 (M+H)+
실시예 31Z
화합물(31Z)의 제조:
아세틸 클로라이드(0.14 ml, 0.0019 mol, 1.5 당량)를 디클로로메탄(10 ml) 중 화합물(31Y)(이염산염)(0.500 g, 0.0012 mol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.90 ml, 0.006 mol, 5.0 당량)의 차가운 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 12 시간 동안 계속적으로 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 정제된 화합물을 디에틸 에테르(20 ml)에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(1.8 ml, 0.0036 mol, 3.0 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 31%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.70 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.85 (s, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 363.1 (M+H)+
실시예 31AA
화합물(31AA)의 제조:
메탄 술포닐 클로라이드(0.15 ml, 0.0019 mol, 1.5 당량)를 디클로로메탄(10 ml) 중 화합물(31Y)(이염산염)(0.500 g, 0.0012 mol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.90 ml, 0.006 mol, 5.0 당량)의 차가운 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다. 정제된 화합물을 디에틸 에테르(20 ml)에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(1.8 ml, 0.0036 mol, 3.0 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 30%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.90 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.10 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 399.1 (M+H)+
실시예 32A
화합물(32.1)의 제조:
질소 분위기하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(200 ml) 중 비스(피나콜레이토)디보론(1.14)(14.7 g, 57.8 mmol, 2.0 당량)의 용액에 디클로로메탄을 갖는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착물(710 mg, 0.867 mmol, 0.03 당량)을 첨가한 후, 칼륨 아세테이트(8.58 g, 86.7 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 후, N,N-디메틸포름아미드(100 ml) 중 에놀 트리플레이트(1.5a)(13.0 g, 28.9 mol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 염산 중 1N 수용액에 첨가하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 갈색의 반고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 96.0%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.84 (brs, 2H), 3.27 (brm, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 428.0 (M+H)+
화합물(32.2a)의 제조:
메틸렌 클로라이드(300 ml) 중 4-브로모페닐 아세트산(32.4)(3.21 g, 15 mmol)의 용액에 디에틸아민(1.12)(3.2 ml, 30 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후 트리에틸아민(8.4 ml, 60 mmol, 4.0 당량) 및 무카이야마 아실화제(2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드)(4.61 mg, 18 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 혼합물을 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 2:1:1)로 정제하였다.
수율: 89.2%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)
화합물(32.3a)의 제조:
디메톡시에탄(DME)(40 ml) 중 화합물(32.1)(2.14 g, 5 mmol)의 용액에 순차적으로 나트륨 카르보네이트의 2N 수용액(8 ml, 16 mmol, 3.2 당량), 리튬 클로라이드(679 mg, 16 mmol, 3.2 당량), 화합물(32.2a)(1.62 mg, 6 mmol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(174 mg, 0.15 mmol, 0.03 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 하룻밤 동안 환류하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액:헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 61%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.39 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (m, 6H)
화합물(32A)의 제조:
메틸렌 클로라이드(15 ml) 중 화합물(32.3a)(1.4 g, 3.38 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(50 ml) 중 무수 염산의 2.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 희석시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 92%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.20 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 3.40-3.20 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 1.08 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
실시예 32B
화합물(32B)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술한 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2b)로 대체하였으며, 방법 1C를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2b)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(1.12)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2e)(참조 32E)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.02 (brs, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.12 (brs, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.02 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 454.0 (M+H)+
원소 분석: C23H28N203S, 1HCl, 1/3H20
이론치: %C 60.71; %H 6.57; %N 6.16
실측치: %C 60.64; %H 6.36; %N 6.16
실시예 32C
화합물(32C)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술한 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2c)로 대체하였으며, 방법 1D를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2c)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(3.4c)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2e)(참조 32E)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.00 (brs, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.21 (brm, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.10 (brm, 2H), 2.01 (brm, 2H), 1.00 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 385.3 (M+H)+
원소 분석:
C21H24N2O3S, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 59.28; %H 6.04; %N 6.58
실측치: %C 59.06; %H 5.92; %N 6.44
실시예 32D
화합물(32D)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술한 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2d)로 대체하였다.
참조: 화합물(32.2d)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(32.6)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2e)(참조 32E)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.13 (brs, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.22 (brm, 4H), 2.07 (brm, 4H), 1.12 (s, 9H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 413.3 (M+H)+
실시예 32E
화합물(32.2e)의 제조:
화합물(13.4b)(7.33 ml, 64.58 mmol, 3.3 당량)을 실온에서 테트라히드로푸란(20 ml) 중 화합물(32.5)(5 g, 19.57 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 디크로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 물, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축하고, 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
수율: 40%
1HNMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.82 (s, 4H), 7.25 (s, 4H), 4.58 (s, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 337.9 (M+H)+
화합물(32E)의 제조:
화합물(32E)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2e)로 대체하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.06 (brs, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.62 (s, 4H), 3.19 (brm, 4H), 2.03 (brm, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 459.3 (M+H)+
실시예 32F
화합물(32F)를 하기를 제외하고 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2f)로 대체하였다.
참조: 화합물(32.2f)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(3.4e)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(32.2e)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (brs, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.22 brm, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.10 (brm, 2H), 2.02 (brm, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.83 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 413.3 (M+H)+
원소 분석
C23H28N203S, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 60.31; %H 6.60; %N 6.12
실측치: %C 60.67; %H 6.33; %N 6.10
실시예 32G
화합물(32G)를 하기를 제외하고 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2g)로 대체하고, 방법 1D를 사용하였다.
화합물(32.2g)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(3.4h)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(32.2e)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.16 (brs, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.24 (brm, 5H), 2.07 (brm, 4H), 0.98 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 399.4 (M+H)*
원소 분석
C22H26N203S, 1HCl
이론치: %C 60.75; %H 6.26; %N 6.44
실측치: %C 60.58; %H 6.29; %N 6.36
실시예 32H
화합물(32H)를 하기를 제외하고 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2h)로 대체하였다.
화합물(32.2h)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(3.4o)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(32.2e)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.09 (brs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.22 (brm, 4H), 2.05 (brm, 4H), 1.20 (d, 12H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 441.4 (M+H)+
실시예 32I
화합물(32I)를 하기를 제외하고 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2i)로 대체하였다.
화합물(32.2i)를, 단계 32.8에서 화합물(13.4b)를 화합물(13.4c)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(32.2e)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.03 (brs, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.00 (brm, 6H), 2.82 (d, 2H), 1.87 (brm, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.71 (m, IH), 0.65 (t, 3H), 0.27 (m, 2H), 0.01 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 453.3 (M+H)}
실시예 32J
화합물(32J)의 제조:
트리플루오로아세트산(5 ml, 64.90 mmol, 10.0 당량)을 0℃에서 화합물(32.3b)(3.83 g, 7.47 mmol, 1.0 당량)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가 10 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액(50 ml)을 혼합물에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 무수 디클로로메탄 중 얻어진 오일의 차가운(0℃) 용액(35 ml)에 디에틸 에테르 중 무수 염산의 2.0M 용액(17 ml, 35.70 mmol, 5.5 당량)을 적가하였다. 이후 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 10%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.08 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.05 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 357.4 (M+H)+
원소 분석
Cl9H20N203S, 1HCl, 1H20
이론치: %C 55.54; %H 5.64; %N 6.82
실측치: %C 55.30; %H 5.28; %N 6.55
실시예 32K
화합물(32.9a)의 제조:
트리에틸아민(0.96 ml, 6.88 mmol, 1.3 당량)을 아세토니트릴(60 ml) 중 화합물(20.2a)(0.40 ml, 5.29 mmol, 1.0 당량) 및 화합물(32.7)(1.0 g, 5.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류한 후 감압하에서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 유기 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 혼합물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 93%
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.31 (t, 3H))
화합물(32.2j)의 제조:
아세트산(7 ml) 중 화합물(32.9a)(1.07 g, 4.93 mmol, 1.0 당량)의 용액에 과산화수소의 30% 수용액(3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후 유기 혼합물을 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 혼합물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 92%
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)
화합물(32K)의 제조:
화합물(32K)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2j)로 대체하였으며 방법 1D를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.86 (brs, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z 370.2 (M+H)+
원소 분석
C21H23N03S, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 61.23; %H 6.04; %N 3.40; %S 7.78
실측치: %C 61.15; %H 5.92; %N 3.39; %S 7.68
실시예 32L
화합물(32L)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2k)로 대체하고, 방법 12A를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2k)를, 단계 32.6에서 화합물(20.2a)를 화합물(20.2b)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2j)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.92 (brs, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 384.2 (M+H)+
원소 분석
C22H25N03S, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 61.60; %H 6.34; %N 3.27; %S 7.47
실측치: %C 61.88; %H 6.28; %N 3.36; %S 7.36
실시예 32M
화합물(32M)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2l)로 대체하고, 방법 12A를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2l)을, 단계 32.6에서 화합물(20.2a)를 화합물(2.8a)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2j)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (brs, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 396.2 (M+H)+
원소 분석:
C23H25N03S, 1HCl
이론치: %C 63.95; %H 6.07; %N 3.24; %S 7.42
실측치: %C 63.94; %H 6.03; %N 3.32; %S 7.32
실시예 32N
화합물(32N)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2m)으로 대체하였고, 방법 12A를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2m)을, 단계 32.6에서 화합물(20.2a)를 화합물(32.8a)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2j)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.91 (brs, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.84 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 412.2 (M+H)+
원소 분석:
C24H29N03S, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 63.49; %H 6.81; %N 3.08
실측치: %C 63.45; %H 6.71; %N 3.39
실시예 32O
화합물(32O)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2n)으로 대체하고, 방법 12A를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2n)을, 단계 32.6에서 화합물(32.8d)를 화합물(32.8b)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2p)(참조 32Q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (brm, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 412.2 (M+H)+
원소 분석:
C24H29N03S, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 63.49; %H 6.81; %N 3.08; %S 7.06
실측치: %C 63.49; %H 6.70; %N 3.25; %S 6.78
실시예 32P
화합물(32P)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2o)로 대체하고, 방법 12A를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2o)을, 단계 32.6에서 화합물(32.8d)를 화합물(32.8c)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2p)(참조 32Q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.82 (brs, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 384.2 (M+H)+
원소 분석:
C22H25N03S, 1HCl
이론치: %C 62.92; %H 6.24; %N 3.34; %S 7.63
실측치: %C 63.18; %H 6.26; %N 3.46; %S 7.54
실시예 32Q
화합물(32.9b)의 제조:
질소하, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 나트륨 하이드라이드(0.33 g, 13.75 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 화합물(32.7)(2.0 g, 10.58 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 화합물(32.8b)(1.48 ml, 10.58 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 물로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 87%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.87 (d, 2H), 1.45 (m, 5H), 0.88 (t, 6H)
화합물(32.2p)의 제조:
아세트산(14 ml) 중 화합물(32.9b)(2.53 g, 9.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 과산화수소의 30% 수용액(6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 혼합물을 나트륨 티오술페이트의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 80%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 3.00 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 0.82 (t, 6H)
화합물(32Q)의 제조:
화합물(32Q)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2p)로 대체하였으며, 방법 12A를 사용하였다.
(32Q) 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.97 (brs, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.23 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 0.77 (t, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 426.2 (M+H)+
원소 분석:
C25H31N03S, 1HCl, 0.33H20
이론치: %C 64.15; %H 7.03; %N 2.99; %S 6.85
실측치: %C 64.26; %H 6.91; %N 3.20; %S 6.35
실시예 32R
화합물(32.2q)의 제조:
0℃에서 무수 디클로로메탄(50 ml) 중 4-브로모-N-메틸아닐린(32.10)(0.74 g, 4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(2.23 ml, 8 mmol, 2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 화합물(19.8a)(0.63 ml, 6 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 ml)을 혼합물에 첨가하고, 염산의 1M 수용액(3×50 ml), 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(2×50 ml), 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.02 (d, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 256.15 (M+H)+
화합물(32R)의 제조:
화합물(32R)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2q)로 대체하였으며, 방법 1D를 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.91 (brs, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 3.40-3.14 (m, 8H), 2.04 (m, 4H), 0.96 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.3 (M+H)'
원소 분석:
C24H28N203, 1HCl, 2/3H2O
이론치: %C 67.83; %H 7.19; %N 6.59
실측치: %C 67.78; %H 7.19; %N 6.50
실시예 32S
화합물(32S)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2r)로 대체하였으며, 방법 1D를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2r)을, 단계 32.9에서 화합물(19.8a)를 화합물(19.8b)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.98 (brs, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 3.40-3.12 (m, 7H), 2.25-1.94 (m, 5H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.76 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.4 (M+H)+
원소 분석:
C26H32N202, 1HCl, 1/5H20
이론치: %C 70.24; %H 7.57 ;%N 6.30
실측치: %C 70.20; %H 7.50 ;%N 6.19
실시예 32T
화합물(32T)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2 : 화합물(32.2a)를 화합물(32.2s)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조 : 단계(32.9)에서 화합물(19.8a)를 화합물(32.11a)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(32.2s)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.95 (brs, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 3.21 (m, 7H), 2.03 (m, 7H), 0.81 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, O.1H20
이론치: %C 70.03; %H 7.33; %N 6.53
실측치: %C 69.97; %H 7.33; %N 6.57
실시예 32U
화합물(32U)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2t)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 단계(32.9)에서 화합물(19.8a)를 화합물(6.7)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(32.2t)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 8.95 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 3.20 (m, 7H), 2.04 (m, 4H), 1.83(s, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 349.2 (M+H)+
원소 분석:
C22H24N2O2, 1HCl, 1.4H2O
이론치: %C 64.43; %H 6.83; %N 6.83
실측치: %C 64.49; %H 6.87; %N 6.89
실시예 32V
화합물(32V)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2 : 화합물(32.2a)를 화합물(32.2u)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 단계(32.9)에서 화합물(19.8a)를 화합물(32.11b)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(32.2u)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.95 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.20 (m, 7H), 2.05 (m, 6H), 1.38 (m, 3H), 0.74 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 405.3 (M+H)+
원소 분석:
C26H32N202, 1HCl, 1.5H20
이론치: %C 66.72; %H 7.75; %N 5.99
실측치: %C 66.57; %H 7.67; %N 5.93
실시예 32W
화합물(32W)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2v)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2v)는 시판된다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.91 (brs, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.99 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 361.2 (M+H)+
원소 분석:
C23H24N202, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 68.06; %H 6.46; %N 6.90
실측치: %C 68.10; %H 6.42; %N 6.96
실시예 32X
실시예(32X)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2w)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 화합물(32.2w)는 시판된다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.82 (brs, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 361.3 (M+H)+
원소 분석:
C23H24N202, 1HCl, 0.4H20
이론치: %C 68.36 %H 6.44 %N 6.93
실측치: %C 68.41 %H 6.23 %N 6.93
실시예 32Y
화합물(32Y)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2x)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 단계(32.9)에서 화합물(19.8a)를 화합물(32.11c)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(32.2x)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (brs, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 3.20 (m, 7H), 2.05 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 3.79 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H28N202, 1HCl, 1.1H20
이론치: %C 66.61; %H 7.27; %N 6.47
실측치: %C 66.51; %H 7.20; %N 6.39
실시예 32Z
화합물(32Z)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(32.2y)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다.
참조: 단계(32.9)에서 화합물(19.8a)를 화합물(32.11d)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(32.2q)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(32.2y)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 8.98 (brs, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 3.20 (m, 7H), 2.05 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.79 (m, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.4(M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 0.9H20
이론치: %C 67.75; %H 7.46; %N 6.32
실측치: %C 67.71; %H 7.45; %N 6.30
실시예 33A
화합물(33A)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1a)로 대체하였다(단계 33.2 참조).
참조: 화합물(33.1a)는 시판된다.
1 H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.07 (m, 4H), 1.95 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 284.9 (M+H)+
실시예 33B
화합물(33B)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1b)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 화합물(33.1b)는 시판된다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.19 (m, 3H), 8.86 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.08 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 279.9 (M+H)+
실시예 33C
화합물(33C)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1c)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 화합물(33.1c)는 시판된다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90 (m, 5H), 5.94 & 5.88 (2s, 1H 회전이성질체), 3.6-2.7 (m, 7H), 1.91 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 282.0 (M+H)+
실시예 33D
화합물(33D)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1d)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 화합물(33.1d)는 시판된다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.87 (m, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.30-3.07 (m, 4H), 2.03 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 362.9 (M+H)+
실시예 33E
실시예(33E)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1e)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 화합물(33.1e)는 시판된다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.99 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.08 (m, 4H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 303.9 (M+H)+
실시예 33F
화합물(33.1f)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(33.3)(3 g, 14.85 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(6.2 mL, 35.64 mmol, 2.4 당량) 및 디에틸아민(1.12)(3.1 mL, 29.70 mmol, 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(5.72 g, 17.82 mmol, 1.2 당량)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 중탄산 나트륨의 1M 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1M 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 100 %
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 256.81 (M+H)+
화합물(33F)의 제조:
화합물(33F)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1f)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.07 (brs, 2H), 8.65 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.52-3.10 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.12 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 378.3 (M+H)+
실시예 33G
화합물(33.1g)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL)중의 화합물(33.4)(3 g, 14.85 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(6.2 mL, 35.64 mmol, 2.4 당량) 및 디에틸아민(1.12)(3.1 mL, 29.70 mmol, 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(5.72 g, 17.82 mmol, 1.2 당량)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 중탄산 나트륨의 1M 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1M 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 100 %
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.25 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 256.7 (M+H)+
화합물(33G)의 제조:
화합물(33G)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1g)로 대체하였으며, 방법(33A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
(33G) 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.01 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.51-3.11 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 378.2 (M+H)+
실시예 33H
화합물(33H)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1h)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 단계(1.8)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4j)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(1.13)(1N 참조)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(33.1h)를 수득하였다(단계 33.9 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.99 (brs, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 350.2 (M+H)+
원소 분석:
C21H23N302, 1.35HCl, 0.8H20
이론치: %C 61.06; %H 6.33; %N 10.17; %Cl 11.59
실측치: %C 60.72; %H 6.23; %N 10.05; %Cl 11.26
실시예 33I
화합물(33I)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1i)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 단계(1.8)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4c)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(1.13)(1N 참조)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(33.1i)를 수득하였다(단계 33.9 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.87 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 350.2 (M+H)+
원소 분석:
C21H23N302, 1.4HCl, 1.8H2O
이론치: %C 58.26; %H 6.52; %N 9.71; %Cl 11.47
실측치: %C 58.26; %H 6.23; %N 9.59; %Cl 11.83
실시예 33J
화합물(33J)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1j)로 대체하였으며, 방법(1D)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
참조: 단계(1.8)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4b)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(1.13)(1N 참조)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(33.1j)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.94 (brs, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 336.2 (M+H)+
원소 분석:
C20H21N302, 1.1HCl, 0.8H20
이론치: %C 61.61; %H 6.13; %N 10.78; %Cl 10.00
실측치: %C 61.84; %H 5.90; %N 10.75; %Cl 10.01
실시예 33K
화합물(33.6)의 제조:
-78℃에서 헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액(0.84 mL, 2.1 mmol, 1.05 당량) 및 톨루엔(4 mL)의 혼합물에 톨루엔(2 mL) 중의 화합물(33.5)(0.57 g, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 새로이 분쇄된 드라이아이스를 이용하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 고형물을 아세트산으로 처리하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시키고, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 62%
1H NMR (400MHz,CD30D) δ 8.90 (s, 2H)
화합물(33.7)의 제조:
메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 화합물(33.6)(0.055 g, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.050 mL, 0.58 mmol, 2.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 아실 클로라이드를 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물(33.1k)의 제조:
테트라히드로푸란(2.5 mL) 중의 화합물(33.7)(0.060 g, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 화합물(1.12)(0.11 mL, 1.06 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 혼합물을 물, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액, 염산의 1N 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
참조: 생성물을 N,N-디에틸-2-요오도피리미딘-5-카르복스아미드에 해당하는 17%의 불순도로 분리시켰다.
수율: 86%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.20 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.18 (t, 3H)
화합물(33K)의 제조:
화합물(33K)를 하기를 제외하고, 화합물(32A) 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(33.1k)로 대체하였으며, 방법(12A)를 사용하였다(단계 33.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.81 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.06 (s, 0.8H), 6.04 (s, 0.2H), 3.41 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.73 (brm, 4H), 1.10 (t, 3H), 1.00 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 379.3 (M+H)+
실시예 33L
화합물(33L)의 제조:
건조 디클로로메탄(15 mL) 중의 화합물(33.2a)(0.27 g, 0.67 mmol, 1 당량)의 용액에 디옥산 중의 염화수소의 4.0M 용액(1.34 mL, 5.35 mmol, 8 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물(화합물(33E) 및 (33L)의 혼합물을 함유함)을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올/암모늄 히드록시드 혼합물)로 정제하여, 순수한 형태로 화합물(33L)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 321.9
실시예 34A
화합물(34.1a)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(34.3)(2.5 g, 12.38 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(4.74 mL, 27.24 mmol, 2.2 당량) 및 디에틸아민(1.12)(2.56 mL, 24.76 mmol, 2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(4.37 g, 13.62 mmol, 1.1 당량)를 반응 혼합물에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 1M 수성 중탄산 나트륨(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1M 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 78 %
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.15 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 257.04 (M+H)+
화합물(34A)의 제조:
화합물(34A)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1a)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 8.94 (brm, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (brm, 6H), 2.05 (brm, 4H), 1.14 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 378.4 (M+H)+
원소 분석:
C23H27N302, 1HCl, 1.3H20
이론치: %C 63.16; %H 7.05; %N 9.61
실측치: %C 63.05; %H 6.75; %N 9.50
실시예 34B
화합물(34B)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1b)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.4)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4o)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1a)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1b)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.04 (brs, 2H), 8.59 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.22 (brm, 4H), 2.06 (brm, 4H), 1.45 (brs, 6H), 1.15 (brs, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 406.4 (M+H)+
원소 분석:
C25H31N302, 1.5HCl, 0.66H20
이론치: %C 63.59; %H 7.22; %N 8.90; %Cl 11.26
실측치: %C 63.68; %H 7.21; %N 8.99; %Cl 11.28
실시예 34C
화합물(34.1c)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(34.4)(2.1 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(4.2 mL, 24 mmol, 2.4 당량) 및 디에틸아민(1.12)(2.1 mL, 20 mmol, 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(3.85 g, 12 mmol, 1.2 당량)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 중탄산 나트륨의 1M 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1N 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 262.1 (M+H)+
화합물(34C)의 제조:
화합물(34C)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1c)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.07 (brs, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.50 (brm, 4H), 3.21 (brm, 4HO, 2.03 (brm, 4H), 1.18 (brt, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 383. 3 (M+H)+
원소 분석:
C22H26N202S, lHCl
이론치: %C 63.07; %H 6.50; %N 6.69
실측치: %C 63.03; %H 6.52; %N 6.61
실시예 34D
화합물(34D)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1d)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.5)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4o)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1c)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1d)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.93 (brs, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.21 (brm, 4H), 2.07 (brm, 2H), 1.97 (brm, 2H), 1.31 (brd, 12H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 411.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H30N202S, lHCl,
이론치: %C 64.48; %H 6.99; %N 6.27
실측치: %C 64.25; %H 7.01; %N 6.22
실시예 34E
화합물(34.1e)의 제조:
0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중의 화합물(34.5)(4.58 g, 17.5 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(7.32 mL, 52.5 mmol, 3 당량)을 천천히 첨가한 후, 디에틸아민(1.12)(3.64 mL, 35.0 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 유지시킨 후, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염산의 1N 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용되는 미정제 생성물을 생성시켰다.
수율: 100 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.24 (q, 4H), 1.19 (t, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 297.92 (M+H)+
화합물(34E)의 제조:
화합물(34E)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1e)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
(34E) 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.98 (brs, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.34 (brm, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.22 (brm, 8H), 2.03 (brm, 4H), 1.12 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 419.2 (M+H)+
실시예 34F
화합물(34.1f)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(34.6)(2 g, 10.47 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(4 mL, 23.03 mmol, 2.2 당량) 및 디에틸아민(1.12)(2.1 mL, 20.94 mmol, 2.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(3.7 g, 11.52 mmol, 1.1 당량)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 중탄산 나트륨의 1M 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1M 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물)로 정제하였다.
수율: 91 %
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.54 (brs, 4H), 1.26 (brs, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 246.0 (M+H)+
화합물(34F)의 제조:
화합물(34F)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1f)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.05 (brs, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.07 (brm, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.50 (brs, 4H), 3.20 (brm, 4H), 2.05 (brm, 4H), 1.17 (brs, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 367.3 (M+H)+
실시예 34G
화합물(34G)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1g)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.8)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4o)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1f)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.89 (brs, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.07 (m,2H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.20 (brm, 4H), 2.03 (brm, 4H), 1.31 (brs, 12H),
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.5 (M+H)+
실시예 34H
화합물(34.1h)의 제조:
실온에서 아세토니트릴(20 mL) 중의 화합물(34.7)(2.1 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(4.2 mL, 24 mmol, 2.4 당량) 및 디에틸아민(1.12)(2.1 mL, 20 mmol, 2 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(3.85 g, 12 mmol, 1.2 당량)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 중탄산 나트륨의 1M 수용액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 중탄산 나트륨의 1M 수용액(2 x 50 mL), 염산의 1M 수용액(3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 87 %
질량 스펙트럼 분석 m/z = 262.15 (M+H)+
화합물(34H)의 제조:
화합물(34H)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1h)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.01 (brs, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.48 (brm, 4H), 3.21 (brm, 4H), 2.02 (brm, 4H), 1.16 (brt, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 383.4 (M+H)+
실시예 34I
화합물(34I)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1i)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
단계(34.7)에서 화합물(1.12)를 화합물(3.4o)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1h)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1i)를 수득하엿다.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.99 (brs, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.21 (brm, 4H), 2.07 (brm, 2H), 1.98 (brm, 2H), 1.30 (brd, 12H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 411.4 (M+H)+
실시예 34J
화합물(34J)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1j)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.8a)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)(34K 참조)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1j)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 8.85 (brs, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.22 (brm, 6H), 2.04 (brm, 4H), 1.16 (t, 3H), 1.04 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.0 (M+H)+
원소 분석:
C24H27FN202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 66.20; %H 6.60; %N 6.43
실측치: %C 65.97; %H 6.48; %N 6.21
실시예 34K
화합물(34.1k)의 제조:
아세토니트릴(50 mL) 중의 화합물(34.8b)(5.0 g, 22.83 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.35 mL, 47.94 mmol, 2.1 당량), 화합물(1.12)(2.6 mL, 25.11 mmol, 1.1 당량) 및 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(8.06 g, 25.11 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 91%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30(m, 2H), 7.03(m, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.24 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.13 (t, 3H)
화합물(34K)의 제조:
화합물(34K)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1k)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.92 (brs, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.43 (brm, 2H), 3.23 (brm, 6H), 2.04 (brm, 4H), 1.10 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.0 (M+H)+
원소 분석:
C24H27FN202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 66.20; %H 6.60; %N 6.43
실측치: %C 66.17; %H 6.57; %N 6.32
실시예 34L
화합물(34L)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1l)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.8c)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1l)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.76 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H), 3.42 (brm, 4H), 3.18 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (brm, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.08 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.0 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl
이론치: %C 70.32; %H 7.32; %N 6.56
실측치: %C 69.92; %H 7.27; %N 6.49
실시예 34M
화합물(34M)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1m)으로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.8d)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1m)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.78 (brs, 1H), 9.62 (brs, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.42 (brm, 8H), 2.36 (brm, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.0 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl
이론치: %C 70.32; %H 7.32; %N 6.56
실측치: %C 70.01; %H 7.30; %N 6.57
실시예 34N
화합물(34N)을 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1n)으로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.8e)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1n)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.78 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 3.62 (q, 2H), 3.41 (brm, 4H), 3.28 (q, 2H), 2.26 (brm, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.05 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 413.0 (M+H)+
원소 분석:
C24H26F2N202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 63.57; %H 6.11; %N 6.18
실측치: %C 63.54; %H 6.09; %N 6.20
실시예 340
화합물(340)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1o)으로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.8f)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1o)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 9.78 (brs 1H), 9.66 (brs,1h), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.81 (brs, 1H), 3.42 (brm 5H), 3.21 (brm, 2H), 2.26 (brm, 4H), 1.28 (t, 3H), 1.12 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 411.0 (M+H)+
원소 분석:
C24H27ClN202, 1HCl
이론치: %C 64.43; %H 6.31; %N 6.26
실측치: %C 64.34; %H 6.35; %N 6.28
실시예 34P
화합물(34P)를 하기를 제외하고, 화합물(32A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 32.2: 화합물(32.2a)를 화합물(34.1p)로 대체하였다(단계 34.2 참조).
참조: 단계(34.9)에서 화합물(34.8b)를 화합물(34.9)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(34.1k)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 화합물(34.1p)를 수득하였다(단계 34.10 참조).
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.10 (brs, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.96 (m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.4 (M+H)+
실시예 35A
화합물(35.2)의 제조:
수산화암모늄(105 mL, H20중의 30% 용액) 중의 화합물(35.1)(41.44 g, 0.3 mol, 1.0 당량)의 용액에 물(300 mL) 중의 I2(61.23 g, 0.24 mol, 0.8 당량) 및 KI(47.71 g, 0.287 mol, 0.96 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 감압하에서 이의 부피의 반으로 농축시켰다. 염산의 6N 수용액으로 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 여과에 의해 백색의 고형물을 수거하고, 소량의 물로 세척하였다. 고형물을 물/EtOH(2:1)로부터 재결정화시키고, 높은 진공도 하에서 건조시켰다.
수율: 22%
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 12.96 (b,1H),10.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d,1H)
화합물(35.3)의 제조:
무수 메탄올(75 mL)에 아세틸 클로라이드(0.5 mL)를 적가하여 제조된 산성의 메탄올성 용액에 화합물(35.2)(20.0 g, 75.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)중에 희석시키고, 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 진공하에서 건조시켰다.
수율: 92%
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)
화합물(35.4)의 제조:
아세톤(100 mL) 중의 화합물(35.3)(2.0 g, 7.19 mmol, 1.0 당량), 화합물(2.8c)(4.08 g, 28.8 mmol, 4.0 당량) 및 칼륨 카르보네이트(9.94 g, 71.9 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 여과물의 부피를 15 mL로 감소시키고, 상기 용액을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물(35.5)의 제조:
아세톤(15 mL) 중의 화합물(35.4)(2.10 g, 7.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 히드록시드(1.2 g, 28.8 mmol, 4.0 당량) 및 1:1 테트라히드로푸란/물 용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 이의 부피의 반으로 감소시키고, 염산의 6N 수용액(5 mL)으로 산성화시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H)
화합물(35.6)의 제조:
0℃에서 아세토니트릴(75 mL) 중의 화합물(35.5)(2.0 g, 7.19 mmol, 1.0 당량) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(2.54 g, 7.91 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 화합물(1.12)(0.58 g, 7.91 mmol, 1.1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.95 g, 15.1 mmol, 2.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 60:40)으로 정제하였다.
수율: 96%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (brs, 2H), 3.26 (brs, 2H), 1.19 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 334.1 (M+H)+
화합물(35.9)의 제조
디메톡시에탄(DME)(20 mL) 중의 화합물(35.6) (1.34 g, 4.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(6.03 mL, 12.06 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(0.511g, 12.06 mmol, 3.0 당량), 화합물(32.1)(2.06 g, 4.83 mmol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.232 g, 0.20 mmol, 0.05 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 초음파 조건(A. 10분 동안 25℃ 내지 170℃; B. 7분 동안 170℃)하에서 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 수행하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 74%
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18 (d,1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.84 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.33 (brs, 4H), 2.07 (brm, 2H), 1.67 (brm, 2H), 1.47 (s,9H), 1.22 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 507.3 (M+H)+
화합물(35A)의 제조:
화합물(35.9)(1.50 g, 2.96 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 중의 염산의 4.0M 무수 용액(15 mL, 60 mmol, 20 당량)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 (생성물이 완전히 용해될 때까지) 용해시키고, 용액이 탁해질 때까지 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다.
수율: 77%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.75 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.98(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.83(m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.50 (brm, 8H), 2.35 (brm, 2H), 2.16 (brm, 2H), 1.23 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 407.0 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N203, 1HCl, 0.5H20
이론치: %C 66.43; %H 7.14; %N 6.20
실측치: %C 66.28; %H 7.10; %N 5.94
실시예 35B
화합물(35.7)의 제조:
0℃에서 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 화합물(35.6)(1.10 g, 3.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액 (5.0 mL, 5.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨의 포화된 수용액을 혼합물에 첨가하고, 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 87%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (brs, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.10 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 320.0 (M+H)+
화합물(35.8)의 제조:
질소 하의 0℃에서 메틸렌 클로라이드(25 mL) 중의 화합물(35.7)(0.90 g, 2.82 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.91 g, 22.6 mmol, 8.0 당량)의 용액에 화합물(11.3)(0.86 mL, 11.3 mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 364.1 (M+H)+
화합물(35.10)의 제조:
디메톡시에탄(DME)(20 mL) 중의 화합물(35.8)(1.02 g, 2.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(4.23 mL, 8.46 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(0.359 g, 8.46 mmol, 3.0 당량), 화합물(32.1)(1.44 g, 3.38 mmol, 1.2 당량) 및 탄소상 팔라듐(10%, 50% 물)(0.038 g, 0.007 mmol, 0.0025 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 초음파 조건(A. 10분 동안 25℃ 내지 170℃; B. 7분 동안 170℃)하에서 반응을 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 50%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.55 (brs, 2H), 3.34 (brs, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.08 (brm, 2H), 1.67 (brm, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (brm, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 537.3 (M+H)+
화합물(35B)의 제조:
메탄올(3 mL) 중의 화합물(35.10)(0.647 g, 1.21 mmole, 1 당량)의 용액에 디옥산(20 mL) 중의 과량의 무수 염산의 4.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)의 혼합물로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 77%
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.84 (brm, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.42 (brs, 2H), 3.22 (brs, 6H), 2.10 (brm, 2H), 1.96 (brm, 2H), 1.12 (brs, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.3 (M+H)+
실시예 36A
화합물(36.3)의 제조:
질소 분위기 하에서 아세토니트릴(50 mL) 중의 구리(Ⅱ) 브로마이드(8.8 g, 39.4 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 화합물(36.2)(5.1 g, 49.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 화합물(36.1)(5.0 g, 32.6 mmol, 1.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 아세토니트릴(25 mL)의 추가량을 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 염산의 20% 수용액(200 mL)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염산의 20% 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 혼합물을 수산화나트륨의 15% 수용액으로 추출하였다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 세척하고, 염산의 6N 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 215.1 (M-H)-
화합물(36.4)의 제조:
0℃에서 아세토니트릴(50 mL) 중의 화합물(1.12)(0.85 g, 11.58 mmol, 2.5 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.93 g, 6.02 mmol, 1.3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 g, 9.72 mmol, 2.1 당량)의 혼합물에 아세토니트릴(10 mL) 중의 화합물(36.3)(1.0 g, 4.63 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. TBTU(1.04 g, 3.24 mmol, 0.7 당량)의 추가분을 혼합물에 첨가하고, 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 63%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.50 (q, 4H), 1.27 (t, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 270.1 (M-H)-
화합물(36.5)의 제조:
디메톡시에탄(DME)(10 mL) 중의 화합물(36.4)(0.30 g, 1.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(1.66 mL, 3.32 mmol, 3.0 당량), 리튬 클로라이드(0.141 g, 3.32 mmol, 3.0 당량), 화합물(32.1)(0.57 g, 1.33 mmol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.128 g, 0.11 mmol, 0.1 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 초음파 조건(A. 10분 동안 25℃ 내지 170℃; B. 10분 동안 170℃)하에서 반응을 수행하였다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 염산의 0.5N 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 37%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.85 (brs, 2H), 3.55 (q, 4H), 3.34 (brs, 2H), 2.04 (brm, 2H), 1.66(m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 493.2 (M+H)+
화합물(36A)의 제조:
메틸렌 클로라이드(2 mL) 중의 화합물(36.5)(0.20 g, 0.406 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 1.0M 용액(10 mL, 10 mmol, 25 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. LC/MS에 의해 약간의 출발 물질이 잔류하므로, 침전물을 디옥산 중의 과량의 무수 염산의 4.0M 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물)로 정제하였다.
수율: 66%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.91 (brs, 1H), 9.08 (brs, 2H), 7.26(m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.84(m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.66 (brs, 4H), 3.20 (brm, 4H), 2.05 (brm, 4H), 1.08 (brd, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 393.4 (M+H)+
원소 분석:
C24H28N203, 1HCl, 1.5H20
이론치: %C 63.22; %H 7.07; %N 6.14
실측치: %C 63.45; %H 6.88; %N 6.09
실시예 36B
화합물(36.8)의 제조:
질소 분위기 하의 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 화합물(36.6)(13.0 mL, 89.41 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(13.71 mL, 98.35 mmol, 1.1 당량)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(9.40 mL, 98.35 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 메틸렌 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, 1H), 6.76 (m, 3H), 4.66 (brs, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43(m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 224.1 (M+H)+
화합물(36.9)의 제조:
화합물(36.8)(20 g, 89.58 mmol, 1.0 당량) 및 폴리포스포르산(90 g)의 혼합물을 1.5시간 동안 질소 분위기 하에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(200 mL)을 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 폴리포스포르산이 여전히 정제된 샘플에 존재하므로, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 30%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.22 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.97 (t, 2H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 178.1 (M+H)+
화합물(36.11)의 제조:
질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 NaH(0.81 g, 33.86 mmol, 6.0 당량)의 현탁액에 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 화합물(36.9)(1.0 g, 5.64 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물에 화합물(36.10)(2.28 mL, 28.22 mmol, 5.0 당량)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 지속시켰다. 농축 침전물이 형성되었으므로, 추가량의 테트라히드로푸란(15 mL) 및 화합물(36.10)(1.0 mL, 12.39 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 실온에서 추가의 24시간 동안 교반을 지속시켰다. 반응을 염산의 1N 수용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트 및 물을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 층을 분리시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 83%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 206.1 (M+H)+
화합물(36.12)의 제조:
질소 분위기 하의 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 화합물(36.11)(0.96 g, 4.68 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액(9.35 mL, 9.35 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 메탄올(10 mL)로 켄칭시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염산의 1N 수용액, 이후 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1) 중에서 분쇄시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하였다.
수율: 74%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 192.1 (M+H)+
화합물(36.14)의 제조:
질소 분위기 하의 0℃에서 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 화합물(36.12)(0. 38 g, 1.99 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘(0.32 mL, 3.98 mmol, 2.0 당량)의 용액에 화합물(36.13)(0.40 mL, 2.38 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 혼합물에 첨가하고, 염산의 1N 수용액, 및 수산화나트륨의 1N 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다.
수율: 45%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 1.23 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 324.1 (M+H)+
화합물(36.15)의 제조:
질소 분위기 하에서 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 화합물(36.14)(0.100 g, 0.309 mmol, 1.0 당량)의 용액에 화합물(32.1)(0.145 g, 0.340 mmol, 1.1 당량), 칼륨 아세테이트(0.091 g, 0.928 mmol, 3.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ), 디클로로메탄 착물(0.005 g, 0.006 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율:45%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.86 (brm, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 475.3 (M+H)+
화합물(36B)의 제조:
질소 분위기 하의 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 화합물(36.15)(0.150 g, 0.316 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르(1.26 mL, 1.26 mmol, 4.0 당량) 중의 무수 염산의 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(5 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다.
수율: 27%.
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.80 (brs, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.23 (brm, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.08 (brm, 2H), 1.97 (brm, 2H), 1.13 (t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 375.3 (M+H)+
원소 분석:
C24H26N202, HCl, 1H20
이론치: %C 67.20; %H 6.81; %N 6.53
실측치: %C 67.52; %H 6.46; %N 6.54
실시예 37A
화합물(37.2) 및 (37.3)의 제조:
메탄올(100 mL) 중의 화합물(37.1)(5.0 g, 24.60 mmol, 1.0 당량) 및 화합물(1.la)(2.56 mL, 24.60 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피롤리딘(5.53 mL, 66.90 mmol, 2.72 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 수산화나트륨의 1N 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하여, 화합물(37.2/37.3)(1/1.7)의 혼합물을 생성시켰다.
수율: 80%
(37.2) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 3.50 (q,2H), 2.76 (q, 2H), 2.64 (brm, 1H), 2.40 (brm, 1H), 2.18 (brm, 2H), 2.00 (brm, 1H), 1.82 (brm, 1H), 1.70 (brm, 1H), 1.07 (brd, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 322.3 (M+H)+
(37.3) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 1H), 7.48 (m,1H), 7.29 (m, 5H), 6.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.02 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 322.3 (M+H)+
화합물(37.4)의 제조:
메탄올(25 mL) 중의 화합물(37.2)(2.30 g, 7.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.50 g)를 첨가하였다. 혼합물을 55 psi의 수소 하에서 6시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 99%
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.83 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (brm, 3H), 1.06 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 232.3 (M+H)+
화합물(37.5)의 제조:
테트라히드로푸란(50 mL) 중의 화합물(37.4)(1.65 g, 7.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(2.98 mL, 21.40 mmol, 3.0 당량) 및 화합물(4.7)(1.87 g, 8.56 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 70/30)로 정제하였다.
수율: 100%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.56 (brm, 2H), 3.30 (brs, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.12 (brs, 1H), 1.82 (brm, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 332.3 (M+H)+
화합물(37.6)의 제조:
질소 분위기 하의 -78℃에서 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 화합물(37.5)(2.70 g, 8.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 LiHMDS의 1.0M 용액(9.78 mL, 9.78 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 화합물(1.4)(3.49 g, 9.78 mmol, 1.2 당량)의 용액을 혼합물에 적가하고, 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 얼음물에 부었다. 염산의 1N 수용액을 첨가하고, 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 수산화나트륨의 1N 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 62%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.31 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.25 (s, 0.6H), 5.83 (s, 0.4H), 3.54 (brs, 2H), 3.19 (brm, 2H), 1.96 (brm, 2H), 1.55 (brm, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.83 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 464.2 (M+H)+
화합물(37.7)의 제조:
디옥산(20 mL) 중의 화합물(37.6)(1.17 g, 2.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 화합물(1.6)(0.61 g, 2.78 mmol, 1.1 당량), 칼륨 포스페이트(0.80 g, 3.79 mmol, 1.5 당량) 및 칼륨 브로마이드(0.33 g, 2.78 mmol, 1.1 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 두고, 질소로 플러싱(flushing)시킨 후, 상기 과정을 반복하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.146 g, 0.13 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
수율: 53%
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H), 7.37 (d,2H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.65 (brm, 5H), 3.32 (brs, 3H), 2.15 (brs, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.77 (brs, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (brd, 6H), 1.02 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 491.5 (M+H)+
화합물(37A)의 제조:
질소 분위기 하의 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 화합물(37.7)(0.65 g, 1.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 1.OM 용액(5.31 mL, 5.31 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해시켰다. 디에틸 에테르(10 mL)를 혼합물에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 82%
1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.46 (brm, 1.5H), 7.71 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.42 (brm, 6H), 2.52 (brm, 1H), 2.44 (brm, 1H), 2.13 (brm, 1H), 1.36 (brd, 6H), 1.22 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 69.59; %H 7.36; %N 6.49
실측치: %C 69.29; %H 7.28; %N 6.40
실시예 37B
화합물(37B)를 하기를 제외하고, 화합물(37A)에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 따라 수득하였다:
단계 37.2: 화합물(37.2)를 화합물(37.3)로 대체하였다(단계 37.5 참조).
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.40 (brm, 1.5H), 7.66 (s, 4H) 7.48(m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69 (brs, 2H), 3.43 (brm, 4H), 3.24 (brm, 2H), 2.47 (brm, 1H), 2.35 (brm, 1H), 2.08 (brm, 1H), 1.37 (brd, 6H), 1.20 (d, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3 (M+H)+
원소 분석:
C25H30N202, 1HCl, 0.25H20
이론치: %C 69.59; %H 7.36; %N 6.49
실측치: %C 69.69; %H 7.18; %N 6.49
실시예 Z1-Z14에서 수득되는 최종 화합물의 제조 방법
실시예 Z1-Z14에서 제조되고 표 Z1에 도시되는 화합물을 반응식 Z1-Z6에 따라 제조하였다. 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]유도체( 15 )(실시예 Z1), ( 16 )(실시예 Z2) 및 ( 18 )(실시예 Z3)의 제조가 반응식 Zl에 개요되어 있다. 2'-히드록시아세토페논 유도체 ( 1 ), ( 2 ) 및 ( 3 )(알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)에서 시판됨)을 피롤리딘의 존재하에서 메탄올 중에서 1-Boc-4-피페리돈( 4 )과 축합시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 유도체 ( 5 - 7 )을 각각 생성시켰다. 케톤 ( 5 - 7 )을 에놀 트리플레이트 유도체( 8 - 10 )으로 전환시키고, 이후 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산( 11 )을 이용하여 스즈키 커플링 반응시킴으로써 화합물( 12 - 14 )를 제조하였다. 이후, 화합물( 12 - 14 )의 Boc 보호기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여, 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]유도체( 15 )(실시예 Z1), ( 16 )(실시예 Z2) 및 ( 17 )을 생성시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 보론 트리브로마이드를 이용하여 메틸 에테르( 17 )를 탈메틸화시켜 페놀성 유도체( 18 )(실시예 Z3)을 생성시켰다. 팔라듐 히드록시드(펄만 촉매(Pearlman's catalyst))의 존재 하의 메탄올 중에서 화합물( 15 )를 수소화시켜 3,4-디히드로스피로[2H, 1-벤조피란-2,4'-피페리딘]유도체( 19 )(실시예 Z4)를 생성시켰다(반응식 Z2). 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재하에서 포름알데히드로 화합물( 15 )를 처리하여 N-메틸 유도체( 20 )(실시예 Z5)을 생성시켰다(반응식 Z2).
Figure 112006030640430-pct00454
실시예 Z6-Z9에서 제조되는 화합물을 반응식 Z3에 따라 제조하였다. 테트라키스 트리페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 나트륨 카르보네이트의 수용액의 존재하에서 디메톡시에테르 중에서 에놀 트리플레이트 유도체( 8 )(반응식 Z1)과 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산( 21 )을 스즈키 유형으로 커플링시켜 생성된 메틸 에스테르( 22 )를 염기 조건하에서 가수분해시켜 카르복실산 유도체( 23 )을 생성시켰다. 펩티드 커플링제로서 TBTU를 이용하여 카르복실산( 23 )과 일차 아민( 24 ) 또는 이차 아민 유도체( 25 - 27 )를 커플링시켜 아미드( 28 - 31 )을 생성시키고, 이를 산성 조건하에서 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피리미딘]유도체( 32 - 34 )(실시예 Z6-Z8) 및 ( 35 )로 전환시켰다. 수산화나트륨의 존재하에서 에틸 에스테르( 35 )를 가수분해시켜 카르복실산( 36 )(실시예 Z9)을 생성시켰다.
Figure 112006030640430-pct00455
테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 리튬 클로라이드 및 탄산나트륨의 수용액의 존재하에서 디메톡시에테르 중에서 에놀 트리플레이트 유도체( 8 )(반응식 Z1)과 4-시아노페닐보론산( 37 )을 스즈키 유형으로 커플링시켜 시아니드( 38 )을 생성시키고, 이를 이소프로판올/물의 1:1 용액 중에서 나트륨 아지드 및 아연 브로마이드를 이용하여 테트라졸( 39 )로 전환시켰다(반응식 Z4). 이후, 화합물( 39 )의 Boc 보호기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]유도체( 40 )(실시예 Z10)을 생성시켰다. 트리에틸아민의 존재하에서 디메틸포름아미드 중에서 에틸 브로모프로피오네이트로 화합물( 39 )를 알킬화시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되는 2개의 위치이성질체인 화합물( 42 )(보다 적은 이성질체) 및 화합물( 43 )(보다 많은 이성질체)을 생성시켰다. 이후, 화합물( 43 )의 Boc 보호기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체( 44 )를 생성시켰다. 수산화나트륨의 존재하에서 에틸 에스테르( 44 )를 가수분해시켜 카르복실산( 45 )(실시예 Z11)을 생성시켰다(반응식 Z4).
Figure 112006030640430-pct00456
테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 리튬 클로라이드 및 탄산나트륨의 수용액의 존재하에서 디메톡시에테르 중에서 에놀 트리플레이트 유도체( 8 )(반응식 Z1)과 3-피리딜보론산( 46 )을 스즈키 유형으로 커플링시켜 화합물( 47 )을 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체( 48 )(실시예 Z12)로 전환시켰다(반응식 Z5).
테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0), 리튬 클로라이드 및 탄산나트륨의 수용액의 존재하에서 디메톡시에테르 중에서 에놀 트리플레이트 유도체( 8 )(반응식 Z1)과 4-메탄술포닐페닐보론산( 49 )를 스즈키 유형으로 커플링시켜 화합물( 50 )을 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 유도체( 51 )(실시예 Z13)로 전환시켰다(반응식 Z5).
Figure 112006030640430-pct00457
스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-노르트로핀] 유도체( 56 )(실시예 Z14)의 제법을 반응식( 6 )에 대요를 나타내었다. 피롤리딘의 존재하에서 메탄올 중에서 2'-히드록시아세토페논( 1 )을 1-Boc-4-노르트로피논( 52 )와 함께 농축시켜 N-Boc-스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-노르트로핀]-4(3H)-온 유도체( 53 )을 생성시켰다. 케톤( 53 )을 에놀 트리플레이트 유도체( 54 )로 전환시킨 후, 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산( 11 )로 스즈키 커플링 반응시킴으로써 화합물( 55 )를 제조하였다. 이후, 화합물( 55 )의 Boc 보호기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하여, 상응하는 스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-노르트로핀] 유도체( 56 )(실시예 Z14)를 생성시켰다.
Figure 112006030640430-pct00458
재료: 모든 화학제품은 시약급이고 추가의 정제 단계 없이 사용하였다.
분석: 박층 크로마토그래피(TLC)를 알테크(Altech)로부터의 실리카 겔 60 플렉서블 백트 플레이트(flexible backed plate)(250 마이크론)상에서 수행하고, UV 254 방사선 조사 및 요오드에 의해 시각화시켰다. ISCO 콤비플래시(CombiFlash)와 함께 레디세프(RediSep) 실리카 겔 카트리지(4 g, 12 g, 40 g, 120 g)를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 모든 1H NMR 스펙트럼을 브루커-400(Bruker-400) MHz 분광계 상에서 실온에서 기록하였다. 이들을 TMS로부터 δ 스케일에 대한 ppm으로 보고하였다. LC-MS 데이터를 써모-피니건 서베이어(Thermo-Finnigan Surveyer) HPLC 및 포지티브 또는 네거티브 전기분무 이온화를 이용하는 써모-피니건 AQA MS를 이용하여 수득하였다. 프로그램 (포지티브) 용매 A: 10 mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5, 1% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴; 컬럼: 미크롬 바이오리소시즈 매직(Michrom Bioresources Magic) C18 매크로 불릿(Macro Bullet), 검출기: PDA λ = 220-300 nm. 구배: 3.2분에서 96%A-100%B, 0.4분 동안 100%B에서 유지. 프로그램 (네거티브) 용매 A: 1 mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5, 1% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴; 컬럼: 미크롬 바이오리소시즈 매직 C18 매크로 불릿, 검출기: PDA λ = 220-300 nm. 구배: 3.2분에서 96%A-100%B, 0.4분 동안 100% B에서 유지.
실시예 Z1
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 15 )의 제조
단계 1:
실온에서 피롤리딘(42 mL, 2 당량)을 무수 메탄올(400 mL) 중의 1-Boc-4-피페리돈( 4 )(49.8 g, 0.249 mol) 및 2'-히드록시아세토페논( 1 )(34 g, 0.184 mol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 용액을 밤새 환류시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르(500 mL)를 첨가하였다. 유기 혼합물을 염산의 1N 수용액, 수산화나트륨의 1N 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 헥산(300 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하고, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다(56.6 g, 72%).
5 : 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 318.0 (M+H)+ tR = 2.42 분.
단계 2:
질소 하의 -78℃에서 테트라히드로푸란(250 mL) 중의 화합물( 5 )(25 g, 0.078 mol)의 용액에 테트라히드로푸란(94.5 mL) 중의 LiHMDS의 1.0M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(150 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(33.8 g, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 교반을 실온에서 12시간 동안 추가로 지속시켰다. 이후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 염산의 1N 수용액, 수산화나트륨의 1N 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다(25g, 70%).
8 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.45-7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 450.1 (M+H)+ tR = 2.95 분.
단계 3:
디메톡시에탄(DME)(100 mL) 중의 화합물( 8 )(15 g, 33.37 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(50.06 mL, 100.12 mmol, 3 당량), 리튬 클로라이드(4.24 g, 100.12 mmol, 3 당량), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산( 11 )(8.12 g, 36.71 mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.77 g, 0.67 mmol, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 10시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다(11.5 g, 73%).
12 : 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.35(m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.00-6.80 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 1.20 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 477.2 (M+H)+ tR = 2.82 분.
단계 4:
트리플루오로아세트산(10.33 mL, 134.09 mmol, 5.5 당량)을 무수 디클로로메탄(50 mL) 중의 화합물( 12 )의 저온(0℃) 용액(11.62 g, 24.38 mmol, 1 당량)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가의 10시간 동안 교반을 지속시켰다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(3 당량, 0.073 mol, 36.5 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(9. 9g, 99%).
15 (실시예 Z1) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.1 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.2 (M+H)+ tR = 1.77 분.
실시예 Z2
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-플루오로-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 16 )의 제조
단계 1:
화합물( 5 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 6 )을 제조하였다(5'-플루오로-2'-히드록시아세토페논을 출발 물질로서 사용함)(71% 수율).
6 : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.45 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.0 (M+H+CH3CN)+ tR = 2.42 분.
단계 2:
화합물( 5 )로부터 화합물( 8 )을 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 9 )를 제조하였다(83% 수율).
9 : 질량 스펙트럼 분석 m/z = 509.0 (M+H+CH3CN)+ tR = 2.93 분.
단계 3:
화합물( 8 )로부터 화합물( 12 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 13 )을 제조하였다(66% 수율).
13 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.40 (s, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.20(m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 495.2 (M+H)+ tR = 2.83 분.
단계 4:
화합물( 12 )로부터 화합물( 15 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 16 )을 제조하였다(37% 수율).
16 (실시예 Z2) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.95 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.10 (m,6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 395.2 (M+H)+ tR = 1.87 분.
실시예 Z3
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-히드록시스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 18 )의 제조:
단계 1:
화합물( 5 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 7 )을 제조하였다(5'-메톡시-2'-히드록시아세토페논을 출발 물질로서 사용함)(75% 수율).
7 : 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 348.0 (M+H)+ tR = 2.43 분.
단계 2:
화합물( 5 )로부터 화합물( 8 )을 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 10 )을 제조하였다(96% 수율).
10 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 6.95 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 480.0 (M+H)+ tR = 3.01 분.
단계 3:
화합물( 8 )로부터 화합물( 12 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 14 )를 제조하였다(96% 수율).
14 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.40 (s, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 507.1 (M+H)+ tR = 2.86 분.
단계 4:
화합물( 12 )로부터 화합물( 15 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 17 )을 합성하였다(98% 수율).
17 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.80 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.60 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 407.2 (M+H)+ tR = 1.74 분.
단계 5:
-78℃에서 무수 디클로로메탄(40 mL) 중의 화합물( 17 )(1 g, 2.46 mmol, 1 당량)의 용액을 무수 디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드의 1M 용액(13.53 mL, 13.53 mmol, 5.5 당량)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 교반을 1시간 동안 지속시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가한 후, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산 나트륨의 포화된 수용액의 추가량을 이용하여 염기성으로 만들었다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 디클로로메탄/메탄올 혼합물)로 정제하였다(0.21g, 22%).
18 (실시예 Z3) : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.40(m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석m/z = 393.2 (M+H)+ tR = 1.54 분.
실시예 Z4
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]-3,4-디히드로스피로[2H,1-벤조피란-2.4'-피페리딘]히드로클로라이드( 19 )의 제조
무수 메탄올 중의 화합물( 15 )(0.66 g)의 용액을 10시간 동안 팔라듐 히드록시드[Pd(OH)2 : 펄만 촉매](0.120 g)의 존재하에서 대기압에서 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 추가의 10시간 동안 팔라듐 히드록시드(0.120 g)의 존재하에서 대기압에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에서 건조하여 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(5 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다(0.457 g, 63%).
19 (실시예 Z4) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.05 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 379.1 (M+H)+ tR = 1.74 분.
실시예 Z5
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]- N -메틸-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 20 )의 제조
트리에틸아민(0.37 mL, 2.66 mmol, 2.2 당량)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL) 중의 화합물( 15 )(HCl 염, 0.500 g, 1.21 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이후, 무수 메탄올(4 g)을 첨가한 후, 포름알데히드(0.20 mL, 2.42 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 이후, 나트륨 시아노보로히드라이드(0.090 g, 1.45 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 물과 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(5 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.340 g, 65%).
20 (실시예 Z5) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 10.5 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.60-3.10 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.2 (M+H)+ tR = 1.82 분.
실시예 Z6
4-[(4- N -에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 32 )의 제조
단계 1, 2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조
단계 3:
화합물( 8 )로부터 화합물( 12 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 22 )를 제조하였다(64% 수율). [4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산)( 11 )] 대신에 [4-(메톡시카르보닐)페닐보론산)( 21 )을 사용함].
22 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.00 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 436.0 (M+H)+ tR = 3.12 분.
단계 4:
리튬 히드록시드(0.54 g, 12.98 mmol, 1.2 당량)을 테트라히드로푸란(30 mL) 및 물(30 mL) 중의 화합물(22)(4.71 g, 10.81 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 염산의 2N 수용액을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용되는 카르복실산( 23 )을 생성시켰다(99%).
23 : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 420.1 (M-H)+ tR = 2.10 분.
단계 5-6:
아세토니트릴(5 mL) 중의 화합물( 23 )(0.18 g, 0.43 mmol, 1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.94 mmol, 2.2 당량), 에틸아민 히드로클로라이드(0.08 g, 0.94 mmol, 2.2 당량) 및 TBTU(0.15 g, 0.47 mmol, 1.1 당량)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 질소하에서 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화된 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용되는 미정제 아미드( 28 )을 생성시켰다. 트리플루오로아세트산(1.20 mL, 5.5 당량)을 무수 디클로로메탄(10 mL) 중에서 이전에 수득된 화합물( 28 )의 저온(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 추가의 10시간 동안 지속시켰다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(3 당량, 0.073 mol, 36.5 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.033 g, 21%).
32 (실시예 Z6) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.50 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.10 (t, 3H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 349.2 (M+H)+ tR = 1.56 분.
실시예 Z7
4-[(4- N -프로필- N -시클로프로필메틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 33 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
화합물( 8 )로부터 화합물( 23 )의 제조 참조.
단계 5-6:
화합물( 23 )으로부터 화합물( 32 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 33 )을 제조하였다(30% 수율). [에틸아민( 24 ) 대신에 N-프로필-N-시클로프로필 아민( 25 )을 사용함].
33 (실시예 Z7) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.00 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 3.55-3.05 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.15 (m, 1H), 0.10 (m, 1H) ; 질량 스펙트럼 분석 m/z = 417.2 (M+H)+ tR = 2.03 분.
실시예 Z8
4-[4-(이소인돌린아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 34 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
화합물( 8 )로부터 화합물( 23 )의 제조 참조.
단계 5-6:
화합물( 23 )으로부터 화합물( 32 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 34 )를 제조하였다(44% 수율). [에틸아민( 24 ) 대신에 이소인돌린( 26 )을 사용함].
34 (실시예 Z8) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.90 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.00 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.05 (m, 4H) ; 질량 스펙트럼 분석 m/z = 423.2 (M+H)+ tR = 1.94 분.
실시예 Z9
4-[4-(4-카르복시피페리딘아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 36 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
화합물( 8 )로부터 화합물( 23 )의 제조 참조.
단계 5-6:
화합물( 23 )으로부터 화합물( 32 )를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 과정을 이용하여 화합물( 35 )를 제조하였다(63% 수율). [에틸아민( 24 ) 대신에 4-에톡시카르보닐피페리딘( 27 )을 사용함].
35 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.65 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.95-3.55 (m, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (t, 3H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 461.2 (M+H)+ tR = 1.86 분
단계 7:
수산화나트륨의 2N 수용액(1.0 mL, 2 mmol, 9.2 당량)을 테트라히드로푸란(5 mL) 및 무수 에탄올(5 mL) 중의 화합물( 35 )(0.100 g, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 염산의 2N 수용액을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 디에틸 에테르로 수회 세척하였다(0.054 mg, 60%).
36 (실시예 Z9) : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.65-2.90 (m, 8H), 2.10-1.70 (m, 6H), 1.50 (m, 2H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 433.1 (M+H)+ tR = 1.39 분.
실시예 Z10
4-[4-(2 H -테트라졸릴)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]트리플루오로아세트산염( 40 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3:
디메톡시에탄(DME)(75 mL) 중의 화합물( 8 )(7.80 g, 17.35 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(26.03 mL, 52.06 mmol, 3 당량), 리튬 클로라이드(2.21 g, 52.06 mmol, 3 당량), 4-시아노페닐보론산( 37 )(2.81 g, 19.09 mmol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.40 g, 0.35 mmol, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 10시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다(5.20 g, 74%).
38 : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.90 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 403.1 (M+H)+ tR = 2.98 분.
단계 4:
이소프로판올(100 mL) 및 물(80 mL) 중의 화합물( 38 )(4.95 g, 0.0122 mol, 1 당량), 나트륨 아지드(1.60 g, 0.024 mol, 2 당량) 및 아연 브로마이드(1.38 g, 0.0061 mol, 0.5 당량)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산의 3N 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르(30 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 미정제 화합물을 추가의 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다(3.25 g, 59%).
39 : 1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 8.10 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 446.1 (M+H)+ tR = 2.22 분.
단계 5:
트리플루오로아세트산(0.18 mL, 0.0023 mol, 5 당량)을 무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물( 39 )(0.206 g, 0.00046 mol, 1 당량)의 저온(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 실온에서 추가의 10시간 동안 지속시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.112 g, 52%).
40 (실시예 Z10) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.60 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 346.1 (M+H)+ tR = 1.33 분.
실시예 Z11
4-[4-(4-카르복시프로필-테트라졸-2-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]( 45 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
화합물( 8 )로부터 화합물( 39 )의 제조 참조.
단계 5:
에틸 브로모부티레이트( 41 )(0.40 mL, 0.0028 mol, 2.5 당량)를 무수 디메틸포름아미드 중의 화합물( 39 )(0.500 g, 0.0011 mol, 1 당량) 및 트리에틸아민(0.40 mL, 0.0028 mol, 2.5 당량)의 용액에 적가하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하였다. 보다 적은 위치이성질체( 42 )를 6%의 수율(40 mg)로 분리시키고, 보다 많은 위치이성질체( 43 )를 82%의 수율(0.520 g)로 분리시켰다.
42 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, 3H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 560.2 (M+H)+ tR = 2.83 분.
43 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.10 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.90 (s,1H), 4.70 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (t, 3H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 560.3 (M+H)+ tR = 3.09 분.
단계 6:
디에틸 에테르(10 mL) 중의 염산의 2M 무수 용액을 무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물( 43 )(0.520 g, 0.00092 mol, 1 당량)의 저온(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 실온에서 추가의 10시간 동안 지속시켰다. 디에틸 에테르 중의 염산의 2M 무수 용액의 추가량(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.321 g, 70%).
44 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.80 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.15 (t, 3H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.2 (M+H)+ tR = 2.08 분.
단계 7:
수산화나트륨의 2N 수용액(1.8 mL, 0.0036 mol, 5.5 당량)을 테트라히드로푸란(10 mL) 및 무수 에탄올(1 mL) 중의 화합물( 44 )(0.300 g, 0.00060 mol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 염산의 2N 수용액을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 디에틸 에테르로 수회 세척하였다(0.258 mg, 98%).
45 (실시예 Z11 ): 1H NMR (400MHz, DMSO d6 +CF3CO2d) δ 8.80 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.60-1.95 (m, 8H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 432.1 (M+H)+ tR = 1.65 분.
실시예 Z12
4-(3-피리딜)-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 48 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
디메톡시에탄(DME)(3.5 mL) 중의 화합물( 8 )(0.5 g, 1 당량)의 용액에 탄산나트륨(1.67 mL, 3 당량의 2N 수용액), 리튬 클로라이드(0.141 g, 3 당량), 3-피리딜보론산( 46 )(0.199 g, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.025 g, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하기의 온도 조건을 이용하여 마이크로신쓰 마이크로웨이브 랩 스테이션(MicroSynth Microwave Lab Station)(Milestone)를 이용하여 가열하였다: 온도를 15분 동안 25℃에서 160℃로 증가시키고; 온도를 15분 동안 160℃에서 안정시키고; 온도를 15분 동안 160℃에서 25℃로 감소시켰다. 디클로로메탄(10 mL) 및 수산화나트륨의 1N 수용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산(3 mL)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[용리액: 극성을 증가시키는 용매 혼합물로 사용되는 디클로로메탄/메탄올(1%의 암모늄 히드록시드를 함유함)]로 정제하였다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(3 당량, 1.67 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.189 g, 61%).
48 (실시예 Z12) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.50 (m, 2H), 8.90 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.25 (m,1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.20 (m,4H), 2.10 (m, 4H); 질량 스펙트럼 분석 m/z =279.1 (M+H)+ tR = 1.42 분.
실시예 Z13
4-[4-(메탄술포닐)-페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드( 51 )의 제조
단계 1-2:
화합물( 1 )로부터 화합물( 8 )의 제조 참조.
단계 3-4:
디메톡시에탄(DME)(3.5 mL) 중의 화합물( 8 )(0.5 g, 1 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(1.67 mL, 3 당량), 리튬 클로라이드(0.141 g, 3 당량), 4-메탄술포닐페닐보론산( 49 )(0.244 g, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.025 g, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하기의 온도 조건을 이용하여 마이크로신쓰 마이크로웨이브 랩 스테이션(Milestone)을 사용하여 가열시켰다: 온도를 15분 동안 25℃에서 160℃로 증가시키고; 온도를 15분 동안 160℃에서 안정시키고; 온도를 15분 동안 160℃에서 25℃로 감소시켰다. 디클로로메탄(10 mL) 및 수산화나트륨의 1N 수용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산(3 mL)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[용리액: 극성을 증가시키는 용매 혼합물로 사용되는 디클로로메탄/메탄올(1%의 암모늄 히드록시드를 함유함)]로 정제하였다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(3 당량, 1.67 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.269 g, 68%).
51 (실시예 Z13) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 8.95 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.10 (m, 4H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 356.1 (M+H)+ tR = 1.54 분.
실시예 Z14
4-[(4- N,N -디에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-노르트로핀]히드로클로라이드( 56 )의 제조
단계 1:
실온에서 피롤리딘(1.83 mL, 0.022 mol, 2 당량)을 무수 메탄올(15 mL) 중의 1-Boc-4-노르트로피논( 52 )(2.5 g, 0.011 mol, 1 당량) 및 2'-히드록시아세토페논(1.51 g, 0.011 mol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 용액을 3일 동안 환류시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르(200 mL)를 첨가하였다. 유기 혼합물을 염산의 1N 수용액, 수산화나트륨의 1N 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 극성을 증가시키는 용매 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 0.80 g, 30%)로 정제하였다.
53 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 385.0 (M+H+CH3CN)+ tR = 2.51 분.
단계 2:
질소 하의 -78℃에서 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 화합물( 53 )(0.75 g, 0.00218 mol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 LiHMDS의 1.0M 용액(2.62 mL, 0.00262 mol, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1O mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(0.936 g, 0.00262 mol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 교반을 실온에서 추가의 12시간 동안 지속시켰다. 이후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 염산의 1N 수용액, 수소화 나트륨의 1N 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 극성을 증가시키는 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 0.76 g, 69%)로 정제하였다.
54 : 질량 스펙트럼 분석 m/z = 517.0 (M+H+CH3CN)+ tR = 3.05 분.
단계 3:
디메톡시에탄(DME)(lO mL) 중의 화합물( 54 )(0.760 g, 0.001598, 1 당량)의 용액에 탄산나트륨의 2N 수용액(2.4 mL, 0.00479 mol, 3 당량), 리튬 클로라이드(0.203 g, 0.00479 mol, 3 당량), 4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐보론산( 11 )(0.388 g, 0.00175 mol, 1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.037 g, 0.0000319 mol, 0.02 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 10시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 헥산중에서 분쇄시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세척하였다(0.5 g, 62 %).
55 : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 7.40 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 503.2(M+H)+ tR = 2.96 분.
단계 4:
트리플루오로아세트산(0.19 mL, 0.00248 mol, 5 당량)을 무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물( 55 )(0.250 g, 0.00049 mol, 1 당량)의 저온(0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 추가의 10시간 동안 지속시켰다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 중탄산 나트륨의 포화된 용액(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 무수 디클로로메탄 중에서 생성된 오일의 저온(0℃) 용액에 디에틸 에테르 중의 무수 염산의 2M 용액(3 당량, 0.00149 mol, 0.75 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다(0.125 g, 57%).
56 (실시예 Z14) : 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ 9.4 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.55 (s,1H), 4.00 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.10 (m, 6H); 질량 스펙트럼 분석 m/z = 403.2 (M+H)+ tR= 1.91 분.
표 Z1
실시예 명 [M+H]+
Z1 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 377
Z2 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-플루오로-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드 395
Z3 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-6-히드록시스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 393
Z4 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-3,4-디히드로스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드 379
Z5 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-(1'-메틸-피페리딘)] 391
Z6 4-[(4-N-에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 349
Z7 4-[(4-N-프로필-N-시클로프로필메틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 417
Z8 4-[4-(이소인돌린아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 423
Z9 4-[4-(4-카르복시피페리딘아미노카르보닐)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 433
Z10 4-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 346
Z11 4-[4-(4-카르복시프로필-테트라졸-2-일)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 432
Z12 4-(3-피리딜)-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 279
Z13 4-[4-(메탄술포닐)-페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘] 356
Z14 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-노르트로핀] 403
생물학적 활성
실시예 Z1-Z14에서 수득되고 표 Z1 에 표시된 최종 화합물의 효능을 분리된 세포주에서 발현되는 클로닝된 인간 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 대한 비선택적인 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의 결합을 억제하는 각각의 화합물의 농도 범위의 능력을 시험함으로써 결정하였다. IC50값을 그래프패드 프리즘 버전 3.00 포 윈도우즈(GraphPad Prism version 3.00 for Windows)(GraphPad Software, San Diego)을 사용하여 데이터의 비선형의 분석으로 수득하였다. Ki 값을 IC50 값의 쳉-프루소프 정정(Cheng-Prusoff corrections)에 의해 수득하였다.
수용체 결합
수용체 결합 방법(DeHaven and DeHaven-Hudkins, 1998)은 문헌[Raynor et al. (1994)]의 방법의 변형이었다. 완충용액 A에 희석시키고 종전대로 균질화시킨 후, 250 ㎕ 중의 막 단백질(10-80 ㎍)을 96-웰 디프(deep)-웰 폴리스티렌 적정 플레이트(Beckman) 내의 250 ㎕의 완충용액 A 중의 시험 화합물 및 [3H]디프레노르핀(0.5 내지 1.0 nM, 40,000 내지 50,000 dpm)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 샘플을 물 중의 0.5%(w/v) 폴리에틸렌이민 및 0.1%(w/v) 우혈청 알부민의 용액에 사전 침지된 GF/B 필터를 통해 여과시켰다. 필터를 1 mL의 저온의 50 mM TrisHC1(pH 7.8)로 4회 헹구고, 필터상에 잔류하는 방사능을 신틸레이션 분광법으로 결정하였다. 비특이적 결합을 적정 곡선의 최소값으로 결정하고, 10 μM 날록손을 함유하는 분리 검정 웰로 확증하였다. 그래프패드 프리즘? 버전 3.00 포 윈도우즈(GraphPad Software, San Diego, CA)를 이용하여 12 포인트의 적정 곡선의 비선형 회귀 적합도로부터 유래된 IC50 값의 쳉-프루소프 정정에 의해 Ki 값을 결정하였다.
억제제(Ki)에 대한 평형 해리 상수를 결정하기 위해, 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 방사성 리간드 결합(cpm)을 측정하였다. 방사성 리간드 결합의 반-최대 억제(half-maximal inhibition, EC50)를 발생시키는 농도를 하기의 방정식에 대한 최적의 비선형 회귀 적합도로부터 결정하였다:
Figure 112006030640430-pct00459
여기서, Y는 각각의 농도의 시험 화합물에 결합된 방사성 리간드의 양이고, 하한은 무제한적 농도의 시험 화합물의 존재하에서 결합된 방사성 리간드의 계산된 양이고, 상한은 시험 화합물의 부재 하에서 결합된 방사성 리간드의 계산된 양이고, X는 시험 화합물의 농도의 대수이고, LogEC50은 결합된 방사성 리간드의 양이 상한과 하한 사이의 중간(half-way)인 경우에 시험 화합물의 농도의 대수이다. 비선형 회귀 적합도를 프로그램 프리즘?(GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 수행하였다. 이후, Ki 값을 하기의 방정식에 의해 EC50 값으로부터 결정하였다,
Figure 112006030640430-pct00460
여기서, [리간드]는 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 방사성 리간드에 대한 평형 해리 상수이다.
수용체 매개성 [35S]GTPγS 결합
각각의 수용체에서의 화합물의 효능 및 효력을 수용체 결합을 측정하기 위해 사용되는 동일한 막 제조물에서의 수용체-매개성 [35S]GTPγS 결합을 이용하는 문헌[Selley et al., 1997 and Traynor and Nahorski, 1995]의 방법의 변형에 의해 평가하였다. 96-웰 플래시플레이츠?(FlashPlates)(Perkin Elmer Life Sciences, Inc, Boston, MA)에서 검정을 수행하였다. 적절한 수용체(50-100 ㎍의 단백질)를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막을 50 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.8) 중의 길항제를 지니거나 지니지 않는 효능제, 100 pM [35S]GTPγS (약 100,000 dpm), 3.0 μM GDP, 75 mM NaCl, 15 mM MgCl2, 1.0 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1.1 mM 디티오트레이톨, 10 ㎍/mL 류펩틴, 10 ㎍/mL 펩타틴 A, 200 ㎍/mL 바시트라신, 및 0.5 ㎍/mL 아프로티닌을 함유하는 검정 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 밀봉하고, 5분 동안 스윙잉 버켓(swinging bucket) 회전자에서 800 x g에서 원심분리시키고, 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount microplate scintillation counter)(Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 결합 방사능을 결정하였다.
그래프패드 프리즘? 버전 3.00 포 윈도우즈(GraphPad Software, San Diego, CA)를 이용하여 1.0의 기울기 인자를 지니는 S자 형태의 용량-반응에 대한 4-파라미터 방정식에 대해 8- 또는 12-포인트의 비선형 회귀 적합도로부터 효능제에 대한 EC50 값을 결정하였다.
IC50 값을 결정하기 위해, 효능제 자극성 [35S]GTPγS 결합의 반-최대 억제를 발생시키는 농도인, 고정된 농도의 효능제 및 다양한 농도의 길항제의 존재하에서 결합된 [35S]GTPγS의 양을 측정하였다. 고정된 농도의 효능제는 [35S]GTPγS 결합의 상대적 최대 자극의 80%를 발생시키는 농도인 EC80 이었다. μ,δ 및 δ 오피오이드 수용체를 통한 [35S]GTPγS 결합을 자극하기 위해 효능제 로퍼아미드(100 nM), U50, 488(50 nM), 및 BW373U86(2.0 nM)을 각각 사용하였다. 그래프패드 프리즘? 버전 3.00 포 윈도우즈를 이용하여 1.0의 기울기 인자를 지니는 S자 형태의 용량-반응을 위한 4-파라미터 방정식에 대한 데이터의 최적의 비선형 회귀 적합도로부터 IC50값을 결정하였다.
생체내 분석
피마자유 유발성 설사
마우스에게 무제한적으로 물을 제공하면서 밤새 단식시켰다. 마우스의 체중을 재고, 0.6 mL의 피마자유를 경구 복용시키고, 미리 중량을 잰 흡수성 종이의 시트로 안감을 댄 개별적인 방(11 cm x 10 cm)에 두었다. 피마자유를 복용시킨지 30분 후, 마우스에게 시험 화합물을 피하 주사하였다. 피마자유를 복용시킨지 75분 후, 마우스와 흡수성 종이의 중량을 다시 재고, 설사(물기가 많은 비정형의 용변)를 하는 마우스의 수를 결정하였다.
피마자유 유발성 설사 검정에서 시험 화합물의 억제 퍼센트를 하기의 식으로 결정하였다:
Figure 112006030640430-pct00461
실시예 Z1은 시간 의존적인 방식으로 설사의 유병률을 감소시켰다: ED50 (s. c.) = 8.7 mg/kg.
프로인드 완전 애주번트(Freunds Complete Adjuvant, FCA) 유발성 통각과민
래트에 FCA를 발바닥내 주사하고, 24시간 후에 시험 화합물을 경구 투여하여 처리하였다. 발바닥의 압력에 대한 역치(Paw Pressure Thresholds, PPT)를 약물 처리후 30, 60, 120 및 240분 후에 평가하였다. 실시예 Z1은 경구 투여(ED50 = 2.5 mg/kg p.o.)된지 1-2시간 후에 부어오른 발에서 170-180%까지 PPT를 현저하게 증가시켰다. 실시예 Z1은 2시간째에서 부어오르지 않은 발에서의 PPT를 유사하게 증가시켰고, 이러한 변화는 일반적으로 중추신경계 내에서 매개되는 효과와 관련이 있다.
아세트산 유발성 몸부림(Writhing)
20 내지 25 g의 수컷 ICR 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 피하 주사한지 15분 후에, 0.6% 아세트산을 복막내 주사하였다. 아세트산을 처리한지 5분 후에, 몸부림의 수를 10분 동안 세었다. 용량 반응 곡선을 비히클 처리된 마우스에서 관찰된 몸부림의 평균 수와 비교하여 아세트산 유발성 몸부림의 억제 퍼센트로서 나타내었다. 약물 처리된 마우스에 대한 아세트산 유발성 몸부림의 평균 억제 퍼센트(%I)를 하기의 식에 따라 계산하였다:
Figure 112006030640430-pct00462
평균 개별 반응은 시험 화합물로 처리된 마우스의 몸부림의 평균수이다. 평균 비히클 반응은 비히클로 처리된 마우스의 몸부림의 평균수이다.
실시예 Z1은 30 mg/kg(s.c.)에서 아세트산 유발성 몸부림의 69%의 억제를 일으켰다.
결과 및 고찰
화합물의 효능을 분리된 세포주에서 발현되는 클로닝된 인간 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 대한 비선택적인 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의 결합을 억제하는 각각의 화합물의 농도 범위의 능력을 시험함으로써 결정하였다. 시험된 모든 화합물(실시예 Z1-Z14, 표 Z2 )은 인간의 클로닝된 δ 오피오이드 수용체에 강한 친화성으로 결합하였다. 이들 화합물은 높은 선택성 δ/κ 및 δ/μ를 나타내었다. 리간드의 효능을 클로닝된 인간 δ 오피오이드 수용체를 함유하는 막에 대한 [35S]GTPγS 결합을 자극시키는 이들의 능력으로 평가하였다. 시험된 모든 화합물은 나노몰 범위의 EC50 값을 지니는 δ 오피오이드 수용체에서 효능제였다( 표 Z2 ).
표 Z2
실시예 Ki (δ)(nM) EC 50 (δ)(nM) Ki (κ)(nM) 또는 10μM에서의 %억제 Ki (μ)(nM) 또는 10μM에서의 %억제
Z1 0.93 9.1 32% 980
Z2 2.6 70 17% 4500
Z3 0.36 1.4 790 50%
Z4 1.5 14 19% 34%
Z5 5.8 140 23% 17%
Z6 6.1 130 750 2900
Z7 1.7 29 51% 2500
Z8 0.53 36 890 450
Z9 15 160 24% 17%
Z10 2.7 22 1.3% 29%
Z11 8 140 -3.3% 3.7%
Z12 54 NA 44% 36%
Z13 28 NA 17% 41%
Z14 26 NA 8% 24%
본원에 언급되거나 기술된 각각의 특허, 특허 출원 및 공개 명세서는 참조로서 전체 내용이 본원에 포함된다.
당업자는 본 발명의 사상을 벗어남이 없이, 본 발명의 바람직한 구체예에 대해 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이는 첨부된 청구의 범위가 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 해당되는 바와 같은 상기의 모든 동등한 변화를 포함하는 것을 의미한다.

Claims (148)

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  70. 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)페닐]-스피로[5-히드록시-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  71. 제 70 항에 있어서,
    히드로클로라이드 염의 형태로 존재하는 화합물.
  72. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 통증을 예방 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 통증(pain)을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  73. 제 72 항에 있어서,
    통증이 급성 통증(acute pain) 및 만성 통증(chronic pain)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서,
    통증이 급성 통증인 약제 조성물.
  75. 제 73 항에 있어서,
    통증이 만성 통증인 약제 조성물.
  76. 제 72 항에 있어서,
    통증이 통각 통증(nociceptive pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 내장통(visceral pain), 위통(somatic pain), 신경통(neuralgia), 신경성 통증(neuropathic pain), 에이즈 통증(AIDS pain), 암 통증(cancer pain), 환각통(phantom pain), 정신성 통증(psychogenic pain), 통각과민(hyperalgesia)에 의한 통증, 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)에 의해서 야기된 통증, 편두통(migraine) 및 무해자극통증(allodynia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  77. 제 76 항에 있어서,
    통증이 신경성 통증인 약제 조성물.
  78. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 오피오이드(opioid) 수용체를 결합시킬 필요가 있는 환자에서 오피오이드 수용체를 결합시키기 위한 약제 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 화합물이 δ 오피오이드 수용체와 결합하는 약제 조성물.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 δ 오피오이드 수용체가 중추 신경계 내에 위치하는 약제 조성물.
  81. 제 79 항에 있어서,
    상기 δ 오피오이드 수용체가 중추 신경계의 말초에 위치하는 약제 조성물.
  82. 제 78 항에 있어서,
    상기 결합이 상기 오피오이드 수용체의 활성을 조절하는 약제 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 결합이 상기 오피오이드 수용체의 활성을 나타나게 하는 약제 조성물.
  84. 제 81 항에 있어서,
    상기 화합물이 혈뇌 장벽을 실질적으로 통과하지 못하는 약제 조성물.
  85. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 기관 및 세포 생존을 개선시킬 필요가 있는 환자에게서 기관 및 세포 생존을 개선시키기 위한 약제 조성물.
  86. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 비뇨생식기 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 비뇨생식기 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  87. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 염증 장애(inflammatory disorder)를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 염증 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 위한 약제 조성물.
  88. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 정서 장애(mood disorder)를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 정서 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  89. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 불안(anxiety)을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 불안을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  90. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 운동 장애(motor dysfunction)를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 운동 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  91. 제 90 항에 있어서,
    운동 장애가 파킨슨 병(Parkinson’s disease)인 약제 조성물.
  92. 제 90 항에 있어서,
    운동 장애가 떨림(tremors), 투렛 증후군(Tourette’s syndrome) 또는 운동이상증(dyskinesia)인 약제 조성물.
  93. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 심부정맥(cardiac arrhythmia)을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 심부정맥을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  94. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 성기능 장애(sexual dysfunction)를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 성기능 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  95. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 편두통을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 편두통을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  96. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여,
    위장 기능장애(gastrointestinal dysfunction), 비뇨생식기 장애(urogenital disorder), 면역 조절 장애( immunomodulatory disorder), 염증 장애(inflammatory disorder), 호흡 기능 장애(respiratory function disorder), 스트레스 관련 장애(stress-related disorder), 주의력결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 교감신경계 장애(sympathetic nervous system disorder), 기침(tussis), 운동 장애(motor disorder), 뇌졸중(stroke), 심부정맥, 녹내장(glaucoma), 성 기능 장애(sexual dysfunction) 및 물질 중독(substance addiction)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 상기 질환을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 위한 약제 조성물.
  97. 제 70 항 또는 제 71 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여,
    쇼크(shock), 뇌 부종(brain edema), 대뇌 허혈(cerebral ischemia), 심장 우회 수술과 이식에 따른 대뇌 결손, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 호지킨 병(Hodgkin’s disease), 쇼그랜 병(Sjogren’s disease), 간질(epilepsy) 및 기관 이식과 피부 이식에서의 거부 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 상기 질환을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 위한 약제 조성물.
  98. 4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐-2-히드록시)페닐]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘]인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  99. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 통증을 예방 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 통증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  100. 제 99 항에 있어서,
    통증이 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  101. 제 100 항에 있어서,
    통증이 급성 통증인 약제 조성물.
  102. 제 100 항에 있어서,
    통증이 만성 통증인 약제 조성물.
  103. 제 99 항에 있어서,
    통증이 통각 통증, 염증성 통증, 내장통, 위통, 신경통, 신경성 통증, 에이즈 통증, 암 통증, 환각통, 정신성 통증, 통각과민에 의한 통증, 류머티스 관절염에 의해서 야기된 통증, 편두통 및 무해자극통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  104. 제 103 항에 있어서,
    통증이 신경성 통증인 약제 조성물.
  105. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 오피오이드 수용체를 결합시킬 필요가 있는 환자에서 오피오이드 수용체를 결합시키기 위한 약제 조성물.
  106. 제 105 항에 있어서,
    상기 화합물이 δ 오피오이드 수용체와 결합하는 약제 조성물.
  107. 제 106 항에 있어서,
    상기 δ 오피오이드 수용체가 중추 신경계 내에 위치하는 약제 조성물.
  108. 제 106 항에 있어서,
    상기 δ 오피오이드 수용체가 중추 신경계의 말초에 위치하는 약제 조성물.
  109. 제 105 항에 있어서,
    상기 결합이 상기 오피오이드 수용체의 활성을 조절하는 약제 조성물.
  110. 제 109항에 있어서, 결합이 오피오이드 수용체의 활성을 나타나게 하는 약제 조성물.
  111. 제 108항에 있어서, 화합물이 혈뇌 장벽을 실질적으로 통과하지 못하는 약제 조성물.
  112. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 기관 및 세포 생존을 개선시킬 필요가 있는 환자에게서 기관 및 세포 생존을 개선시키기 위한 약제 조성물.
  113. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 비뇨생식기 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 비뇨생식기 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  114. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 염증 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 염증 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  115. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 정서 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 정서 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  116. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 불안을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 불안을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  117. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 운동 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 운동 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  118. 제 117 항에 있어서,
    운동 장애가 파킨슨 병인 약제 조성물.
  119. 제 117 항에 있어서,
    운동 장애가 떨림, 투렛 증후군 또는 운동이상증인 약제 조성물.
  120. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 심부정맥을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 심부정맥을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  121. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 성기능 장애를 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 성기능 장애를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  122. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 편두통을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 편두통을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  123. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여,
    위장 기능장애, 비뇨생식기 장애, 면역 조절 장애, 염증 장애, 호흡 기능 장애, 스트레스 관련 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애, 교감신경계 장애, 기침, 운동 장애, 뇌졸중, 심부정맥, 녹내장, 성 기능 장애 및 물질 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 상기 질환을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  124. 제 98 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여,
    쇼크, 뇌 부종, 대뇌 허혈, 심장 우회 수술과 이식에 따른 대뇌 결손, 전신성 홍반성 루푸스, 호지킨 병, 쇼그랜 병, 간질 및 기관 이식과 피부 이식에서의 거부 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방, 억제 또는 치료할 필요가 있는 환자에게서 상기 질환을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
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