MXPA04004059A

MXPA04004059A - Metodo para tratar la depresion con compuestos agonistas receptores delta.

Info

Publication number: MXPA04004059A
Application number: MXPA04004059A
Authority: MX
Inventors: J Gengo Peter
Original assignee: Ardent Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2005-03-31
Also published as: JP2005508363A; WO2003037342A1; CN1596113B; CA2464471A1; US20030144299A1; EP1450807B1; PL371297A1; EP1450807A1; CN1596113A; JP4892654B2; CA2464471C; US7030124B2; RU2004115748A; EP1450807A4; TW200300089A; RU2314809C2; NO20042257L

Abstract

Composiciones y metodos para el tratamiento de depresion u otros desordenes de humor afectivos o estados mentales patologicos y/o emocionales, mediante la administracion a un sujeto que padece de o es susceptible a los mismos., de compuesto(s) agonista(s) receptor(es) delta terapeuticamente eficaces, opcionalmente en combinacion con otros agentes que combaten desordenes de humor.

Description

MÉTODO PARA TRATAR LA DEPRESIÓN CON COMPUESTOS AGONISTAS RECEPTORES DELTA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos de tratamiento de depresión u otros desórdenes de humor afectivo o estados emocionales y/o mentales patológicos, mediante la administración a un sujeto que padece o es susceptible al mismo, de compuesto (s) de combatiente de receptor opioide delta, opcionalmente en combinación con otros agentes.

Descripción de la Técnica Anterior La depresión es un desorden mental difícil de tratar. Los pacientes que tienen tal desorden frecuentemente se encuentran renuentes a buscar la atención médica necesaria para diagnosticar el desorden. Tal renuencia frecuentemente se relaciona al miedo del paciente del estigma asociado con buscar ayuda psiquiátrica o el sentimiento del paciente de inutilidad asociada con la depresión. Además, ya que los pacientes buscan la ayuda psiquiátrica competente, es difícil de tratar exitosamente el desorden a través de un procedimiento psicoanalítico único. En el Manual Estadístico y Diagnóstico de desórdenes Mentales, Cuarta Edición (DSM IV) publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, los desordenes depresivos se clasifican bajo desordenes de humor y se dividen en tres tipos: desorden depresivo principal , desorden distímico y desorden depresivo no especificado de otra forma . El desorden depresivo principal y el desorden distímico se diferencian en base a la cronicidad, severidad y persistencia. En la depresión principal, el carácter deprimido debe presentarse por dos semanas. En el desorden distímico, el carácter depresivo debe presentarse por dos semanas. En el desorden distímico, el carácter deprimido debe presentarse más días durante un período de dos años. Usualmente, el desorden depresivo principal se caracteriza por su contraste agudo al funcionamiento usual. Una persona con un episodio depresivo principal puede estar funcionando y sintiéndose normal y de repente desarrollar severos síntomas de depresión. En contraste, una persona con desorden distímico tiene depresión crónica con menos síntomas severos que la depresión principal. En un esfuerzo para tratar la depresión , se ha desarrollado una variedad de composiciones antidepresivas. Entre estas se encuentran los inhibidores de retoma de serótina selectiva (SSRI), tales como sertralina (marca registrada ZOLOFI®-Pfizer), fluoxetina (marca registrada PROZAC®-Eli Lily), paroxetina (nombre comercial PAXIL™-Glaxo Smith Kline), y fluvoxamina (nombre comercial LUVOX™). Otros ejemplos de composiciones antidepresivas incluyen antidepresivos tricíclicos tales como aquellos vendidos bajo la marca registrada ELAVIL™ (Merck, Sharpe y Dohme); antidepresivos aminoquetona tales como bupropion; y litio, un metal utilizado para tratar el desorden bipolar. Sin embargo, estos fármacos son potentes, generando frecuentemente efectos secundarios problemáticos tales como apatía, pensamiento nublado, una falta de habilidad para concentrarse, y disfunción sexual. Frecuentemente, estos fármacos toman aproximadamente de seis a ocho semanas para mostrar cualquiera de los efectos terapéuticos deseables. Este período de tiempo puede prolongarse cuando el fármaco corregido o combinaciones de fármacos tiene que determinarse, mediante ensayo y error antes de que se observen cualquiera de los efectos terapéuticos. Además, la búsqueda constante sugiere que varios de estos fármacos producen un lado fisiológico indeseable y también se desconoce cómo pueden afectar estos fármacos a los pacientes adolescentes y pediátricos. Por lo tanto, lo que se necesita es un tratamiento de base farmacológica, eficaz para la depresión. También podría ser deseable tener un tratamiento que potencie la acción y reduzca los efectos secundarios de las composiciones conocidas utilizadas en el tratamiento de depresión . Tal método de tratamiento se carece en la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en un aspecto a un método de combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general: en donde: Ar1 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyeme Y y sobre un carbono de segundo anillo del mismo un sustituyente R1 , Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; alquilo C Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6; haloalquilo C,-C6; alcoxi Ci-Ce; cicloalcoxi C3-C6; sulfuros de la fórmula SRB en donde R8 es alquilo Ci-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C6; arilalquilo que tiene una porción arilo C5-C 0 y una porción alquilo C,-C6, o arilo C5-Ci0; sulfóxidos de la fórmula SOR8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; sulfonas de la fórmula S02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; nitrilo; acilo Ci-C6; alcoxicarbonilamino (carbamoil) de la fórmula NHC02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida, o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R10 en donde R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser hidrógeno, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C2-C6, metoxialquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo C5-C10, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 átomos, los átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; carboxamidas de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente, o conjugados de peptido C2-C3o de las mismas; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R10 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halógeno y alcoxi; Ar2 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidroxi y alcoxi; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el grupo Z se coloca sobre un tercer carbono. Mientras que los compuestos de la presente invención se describen de aquí en adelante con referencia primaria a diarilmetilpiperazinas y derivados de bencilo de las mismas, incluyendo sus formas de sal y éster respectivas, se reconocerá que los métodos de la invención para el tratamiento de diversos desordenes mentales pueden incluir el uso de una amplia variedad de diarilmetilpiperazinas en donde el anillo piperazinilo tiene un sustituyente arilaquiio, por ejemplo, arilalquilo que tiene porciones de alquilo C^Ce o arilo; en donde el arilo es un Ar2 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X, en donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidroxi y alcoxi. Otro aspecto de la invención se relaciona a un método para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (xvii) (xviii) en donde G = O-alquilo, N(alquil)2, y cualquiera de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes. Las composiciones terapéuticas pueden administrarse mediante cualquier modo administrativo adecuado, por ejemplo , una modalidad de administración seleccionada del grupo que consiste de administración oral, rectal, local, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-aracnoide, bronquial, linfática, e intra-uterina. aspecto todavía adicional de la presente invención relaciona a un método para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (ü) (iii) (iv) ?? - 12 - en donde G=0-alquilo, N(alquil)2l y cualquiera de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes; y otro agente combatiente de desorden de humor. El agente combatiente de desorden de humor puede ser de cualquier tipo, y puede incluir, sin limitación, antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, antagonistas y combatientes 5-HT, aminoquetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgicos. En una modalidad específica de acuerdo a la invención, en donde otro agente combatiente de desorden de humor se emplea en la composición terapéutica administrada, tal como otro agente combatiente de desorden de humor no es un compuesto diarilmetilpiperazina y/o un combatiente de receptor opioide delta. Un aspecto adicional de la invención se relaciona a una composición para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ?? - 15 ( vn) (xviií) en donde G=0-alquilo, N(alquil)2, y cualquiera de los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes. La composición terapéutica puede además incluir otro agente combatiente de desorden de humor incluyendo, pero no limitándose a, antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, antagonistas y combatientes 5-HT, aminoquetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgicos.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona a una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general: en donde: Ar1 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyente Y y sobre un carbono de segundo anillo del mismo un sustituyente R1 , Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; haloalquilo Ci-C6; alcoxi Ci-Ce; cicloalcoxi C3-C6; sulfuros de la fórmula SR8 en donde R8 es alquilo Ci-Ce; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C3; arilalquilo que tiene una porción arilo C5-C 0 y una porción alquilo C t -Ce , o arilo C5-C10; sulfóxidos de la fórmula SOR8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; sulfonas de la fórmula S02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; nitrilo; acilo ?!-06; alcoxicarbonilamino (carbamoil) de la fórmula NHC02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida, o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R10 en donde R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C2-C6, metoxialquilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, o arilo C5-Ci0, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 átomos, los átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; carboxamidas de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente, o conjugados de peptido C2-C30 de las mismas; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R1° en donde R9 y R1° son los mismos según anteriormente; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo Cn-C-t, alquenilo C2-C4, alquinilo Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halógeno y alcoxi; Ar2 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidroxi y alcoxi; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y otro agente combatiente de desorden de humor, por ejemplo, un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, antagonistas y combatientes 5-HT, aminoquetonas, inhibidores de retoma de serotonina, inhibidores de retoma adrenérgicos, y lo similar. Otro aspecto de la presente invención se relaciona a una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general: en donde: Ar1 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente Y, en donde Y es una carboxamida de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 ambos son un grupo etilo; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, y alcoxi; y Ar2 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X y en donde X es un halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición terapéutica comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general (2) puede utilizarse sola o puede utilizarse en combinación con otro agente combatiente de desorden de humor para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo cuando se administra a dicho sujeto una cantidad eficaz de la composición terapéutica. Otros diversos aspectos, características y modalidades de la invención serán más completamente aparentes de la descripción entrante y las reivindicaciones anexas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN, Y LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA MISMA En un aspecto amplio del método de la presente invención, un compuesto diarilmetilpiperazina según se describe más completamente de aquí en adelante, se administra a un sujeto en necesidad del tratamiento de un desorden de humor u otra condición emocional patológica , para tal tratamiento. El compuesto diarilmetilpiperazina puede sustituirse sobre el anillo piperazina del mismo con un grupo bencilo u otro arila Iquilo o arilcarbilo, cuya porción de arilo se sustituye opcionalmente con hidrógeno, uno o más sustituyentes halo, o un grupo alcoxi, y tal compuesto o un éster farmacéuticamente aceptable o sal de tal compuesto, se administra a un sujeto en necesidad de tratamiento. Tal compuesto puede ser un compuesto de la fórmula general anteriormente mencionada (1 ) o (2), incluyendo cualquiera de los compuestos de las diversas fórmulas (i)-(xxi) descritas de aquí en adelante. La invención contempla ampliamente el tratamiento de desórdenes de humor y otros estados emocionales y mentales patológicos, incluyendo, sin limitación, aquellos que incluyen la depresión , por ejemplo, depresión maníaca bipolar, desorden afectivo de temporada , etc. El tratamiento de acuerdo con la invención puede utilizar ventajosamente tratamiento de mono-terapia, incluyendo los compuestos de la invención como agentes terapéuticos singulares en composiciones terapéuticas administradas, o tratamiento de co-terapia, en donde un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra contemporáneamente, por ejemplo, simultánea, o secuencialmente con otro agente terapéutico. Como un ejemplo ilustrativo de tal tratamiento de co-terapia, la depresión maníaca bipolar se trata por co-terapia incluyendo la administración de cloruro de litio y un compuesto diarilmetilpiperazina de la invención. En un aspecto particularmente preferido del método de la invención, la depresión se trata al administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de las fórmulas (i)-(xxi) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (1 ) y (2) incluyen ésteres de ácido carboxílico del grupo hidróxilo en los compuestos de la fórmula (1 ) y (2) en donde Z=OH en el cual la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona del alquilo de cadena ramificada o recta (por ejemplo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialqui (por ejemplo, fenoximetilo), y arilo (por ejemplo, fenilo); alquil-, aril-, o arilalquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); ésteres de ácido dicarboxílico (por ejemplo, hemisüccinato); ésteres de carbonato (por ejemplo, etoxicarbonilo); ésteres de carbamato (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, (2-aminoetil)aminocarbonilo); y ésteres inorgánicos (por ejemplo, mono-, di- o trifosfato). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (1 ) y (2) incluyen sales derivados de una base adecuada, tal como un metal álcali (por ejemplo, sodio, potasio), un metal de tierra alcalina (por ejemplo, calcio, magnesio), amonio y NR,4+ (en donde R' es alquilo d-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables de un grupo amino incluyen sales de: ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acéticos, lácticos, tartáricos, málicos, lactobiónicos, fumáricos, y succínicos; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónicos, etanosulfónicos, isétiónicos, bencenosulfónicos y p-toluenosulfónicos; y ácidos inorgánicos tales como ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, sulfúricos, fosfóricos y sulfámicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene un grupo hidróxilo consisten del anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+, NH4+ o NR'4+ (en donde R' es por ejemplo, un grupo alquilo C, 4). Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de las fórmulas (i)-(xxi) serán farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de una base o ácido farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea o no se deriven de un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El compuesto de unión del receptor opioide delta empleado en la práctica amplia de la invención puede ser de cualquier tipo adecuado, por ejemplo, un compuesto diarilmetilpiperazina opcionalmente sustituido sobre el anillo piperazina con un sustituyente bencilo el cual a su vez, se sustituye opcionalmente sobre el anillo fenilo del grupo bencilo con hidrógeno, alcoxi o al menos un sustituyente halógeno, o alternativamente un compuesto diarilmetilpiperazina sustituido sobre el anillo piperazina con un grupo arilalquilo cuya porción arilo es un anillo piperidina u otra porción heterocíclica. En un aspecto particularmente preferido de la invención, el agente de tratamiento terapéutico es un compuesto diarilmetilpiperazina de las fórmulas (i)-(xxi) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Según se utiliza en la presente, en referencia a la presente invención, el término "alquilo" se pretende que se interprete ampliamente según comprende: (i) grupos alquilo de cadena recta así como también carácter de cadena ramificada; (ii) grupos alquilo sustituidos así como también no sustituidos, en donde los sustituyentes de los grupos alquilo sustituidos pueden incluir cualquiera de los sustituyentes estéricamente aceptables que son compatibles con tales grupos alquilo y que no previenen la eficacia del compuesto diarilmetilpiperazina para su utilidad pretendida (los ejemplos de sustituyentes para grupos alquilo sustituidos incluyen halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo), amino, amido, alquilo C]-CA, alcoxi C1 -C4 , nitro, hidroxi, etc.); (iii) grupos alquilo saturados así como también grupos alquilo no saturados, los últimos incluyendo grupos tales como grupos alquilo sustituidos por alquenilo (por ejemplo, alilo, metalilo, propalilo, butenilmetilo, etc.), grupos alquilo sustituidos por alquinilo, y cualquiera de los otros grupos alquilo que contienen no saturación estéricamente aceptable la cual es compatible con tales grupos alquilo y que no previene la eficacia del compuesto diarilmetilpiperazina para su utilidad pretendida; y (iv) grupos alquilo que incluyen las porciones de puenteo o enlace, por ejemplo, heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno, azufre, etc. Según se utiliza en la presente, en referencia a la presente invención , el término "¡arilQ" se pretende que se interprete ampliamente según se refiere a grupos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo, naftilo) así como también grupos aromáticos heterocíclicos (por ejemplo, piridilo, tienilo, furanilo, etc.) y que comprenden grupos arilo sustituidos así como también no sustituidos, en donde los sustituyentes de los grupos arilo sustituidos pueden incluir cualquiera de los sustituyentes estéricamente aceptables que son compatibles con tales grupos arilo y que no previenen la eficacia del compuesto diarilmetilpiperazina para su utilidad pretendida. Los ejemplos de sustituyentes para grupos arilo sustituidos incluyen hidrógeno, uno o más de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, y yodo), amino, amido, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, nitro, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo que contiene una porción alquilo C1-C4, etc. Los compuestos contemplados por la invención incluyen aquellos de las fórmulas generales (1) y (2) por sí mismos, así como también derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Por "derivado fisiológicamente funcional" se pretende una sal, éter, éster o sal de un éster o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula general (1) o (2) o cualquier otro compuesto que, en la administración al recipiente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) dicho compuesto de la fórmula general (1) o (2) o un metabolito activo o residuo del mismo. Los éteres alquilo Ci-Ce fenólicos son una subgrupo de derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de las fórmulas (i)-(xxi). La presente invención también contempla las formulaciones farmacéuticas, tanto para uso médico humano como veterinario, que comprenden como el agente activo uno o más compuesto (s) de la invención. En tales formulaciones farmacéuticas, el agente activo preferentemente se utiliza junto con uno o más vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) para el mismo y opcionalmente cualquiera de los otros ingredientes terapéuticos. El (los) vehículo (s) pueden ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatible (s) con los otros ingredientes de la formulación y no indebidamente nocivos para el recipiente del (de los) mismo (s). El agente activo se proporciona en una cantidad eficaz para lograr el efecto farmacológico deseado, según se describe anteriormente, y en una cantidad adecuada para lograr la dosis diaria deseada. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración parenteral así como también no parenteral, y las modalidades de administración específica incluyen la administración oral, rectal, local, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-aracnoide, bronquial , linfática , e intra-uterina. Cuando el agente activo se utiliza en una formulación que comprende una solución líquida, la formulación ventajosamente puede administrarse parenteralmente. Cuando el agente activo se emplea en una formulación de suspensión líquida o como un polvo en una formulación de vehículo biocompatible, la formulación puede administrarse ventajosamente oralmente, rectalmente o bronquialmente. Cuando el agente activo se utiliza directamente en la forma de un sólido en polvo, el agente activo puede administrarse ventajosamente oralmente. Alternativamente, puede administrarse bronquialmente, mediante nebulización del polvo en un gas vehículo, para formar una dispersión gaseosa del polvo que se inspira por el paciente de un circuito de respiración que comprende un dispositivo nebulizador adecuado. En algunas aplicaciones, puede ser ventajoso utilizar el agente activo en una forma "vectorizada", tal como por encapsulación del agente activo en un liposoma u otro medio encapsulante, o por fijación del agente activo, por ejemplo, mediante unión covalente, quelación, o coordinación asociada, sobre una biomolécula adecuada, tal como aquella seleccionada de las proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas, y polisacáridos. Las formulaciones que comprenden el agente activo de la presente invención pueden presentarse convenientemente en formas de dosis de unidad y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de farmacia. Tales métodos generalmente incluyen la etapa de conducir el (los) compuesto (s) activo (s) en asociación con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Típicamente, las formulaciones se preparan al conducir uniforme e íntimamente el (los) compuesto (s) activo (s) en asociación con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido, o tambos, y después, si es necesario, darle forma al producto en formas de dosificación de la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo así como un polvo o gránulos; o una suspensión en un líquido no acuoso o licor acuoso, tal como un jarabe, un elixir, una emulsión, o una poción. Una tableta puede elaborarse por la compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimirse en una máquina adecuada , con el compuesto activo encontrándose en forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos que opcionalmente se mezclan con un aglutinante, desintegrante, lubricante, diluyente inerte, agente de superficie activa , o agente de descarga. Las tabletas moldeadas comprimidas de una mezcla del compuesto activo en polvo con un vehículo adecuado pueden elaborarse mediante moldeo en una máquina adecuada. Un jarabe puede elaborarse al agregar el compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sucrosa , a la cual también puede agregarse cualquier o cualesquiera de los ingredientes accesorios. Tal (es) ingrediente (s) accesorio (s) pueden incluir saborizantes, agentes conservadores adecuados para retardar la cristalización del azúcar, y agentes para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un alcohol polihidroxi, por ejemplo, glicerol o sorbitol. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo, que preferentemente es isotónica con la sangre del recipiente (por ejemplo, solución salina fisiológica). Tales formulaciones pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para tener como objetivo el compuesto para los componentes de sangré uno o más órganos. Las formulaciones pueden presentarse en forma de dosis de unidad o múltiples dosis. Las formulaciones de rociador nasal comprenden soluciones acuosas purificadas de los compuestos activos con agentes conservadores y agentes isotónicos. Tales formulaciones se ajustan preferentemente a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales. Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con un vehículo adecuado tal como manteca de coco, grasas hidrogenadas, o ácidos carboxílicos grasos hidrogenados. Las formulaciones oftálmicas se preparan mediante un método similar al rociador nasal, excepto que los factores isotónicos y pH se ajustan preferentemente para igualar aquel del ojo. Las formulaciones locales comprenden el compuesto activo disuelto o suspendido en uno o más medios, tales como aceite mineral, petróleo, alcoholes de polihidroxi, u otras bases utilizadas para las formulaciones farmacéuticas locales. Las formulaciones transdérmicas pueden prepararse al incorporar el ingrediente activo en un vehículo gelatinoso o tixotrópico tal como un medio celulósico, por ejemplo, celulosa de metilo o celulosa de hidroxietilo, con la formulación resultante después empaquetándose en un dispositivo transdérmico adaptado para asegurarse en contacto dérmico con la piel de un usuario. Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden además incluir uno o más ingredientes accesorios seleccionados de diluyentes, reguladores, agentes saborizantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes de superficie activa, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes), y lo similar. Dependiendo de la condición específica a tratar, los sujetos animal pueden ser compuestos administrados de la presente invención en cualquier dosis segura y terapéuticamente eficaz adecuada, según puede determinarse fácilmente dentro de la experiencia de la materia, y sin experimentación indebida. En general, mientras que la dosis eficaz de los compuestos de la invención para uso terapéutico puede variarse ampliamente en la práctica amplia de la invención, dependiendo de la condición específica incluida, según se determina fácilmente dentro de la experiencia de la materia, las dosis terapéuticas adecuadas de los compuestos de la invención, para cada una de las composiciones pertenecientes descritas en la presente, y para logro de beneficio terapéutico en el tratamiento de cada una de las condiciones descritas en la presente, será en el rango de 10 microgramos ^g) a 100 miligramos (mg) por kilogramo de peso corporal del recipiente por día, preferentemente en el rango de 50 µg a 75 mg por kilogramo de peso corporal por día, y más preferentemente en el rango de 100 µg a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada es según pueda presentarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del día. Estas sub-dosis pueden administrarse en las formas de dosis de unidad, por ejemplo, conteniendo de 1 0 µ? a 1 000 mg, preferentemente de 50 µg a 500 mg , más preferentemente de 50 ^g a 250 mg , y más preferentemente de 50 g a 1 0 mg del ingrediente activo por forma de dosis de unidad . El modo de administración y formas de dosificación afectará por supuesto a las cantidades terapéuticas de los compuestos que son deseables y eficaces para la aplicación de tratamiento dado. Por ejemplo, las dosis oralmente administradas típicamente serán al menos dos veces, por ejemplo, 2-1 0 veces, los niveles de dosis utilizados en los métodos de administración parenteral, para el mismo ingrediente activo. En la administración oral, los niveles de dosis para los compuestos de la presente invención pueden ser sobre el orden de 5-200 mg/70 kg de peso corporal/día. En las formas de dosificación por tableta , los niveles de dosis del agente activo típico son sobre el orden de 10-100 mg por tableta . Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos que pueden utilizarse ventajosamente para elaborar los compuestos de la presente invención.

EJEMPLO 1 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2.5-D¡metil-4-(4-fluorobenc¡n-1 -p¡perazinin-3-hidroxibenc¡l)-N,N-dietilbenzamida Una solución de 3-bromofenol (400 g, 2.31 mol), tert-butilclorodimetilsilano (391 g , 2.54 mol) e imidazol (346 g, 5.08 mol) en 5000 mL de diclorometano, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en 2000 mL de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 1 N de solución de hidróxido de sodio acuoso (3 X 1 500 mL) y agua (2 X 1 500 mL) antes de pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (400 g, sílice 60, 230-400 mallas). El gel de sílice se lavó con diclorometano (2 X 500 mL), los filtrados se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 669 g (98.4%) de 3-(bromofenoxi)-tert-butildimetilsilano como un líquido amarillo pálido claro. N R (300 MHz, CDCI3: d 0.2 (s, 6H), 1 .0 (s, 9H); 6.75 (m, 1 H); 7.0 (br s, 1 H); 7.1 (m, 2H). El bromuro de 3-tert-butildimetilsililoxifenilmagnesio se formó por la adición lenta de una mezcla de 3-bromofenoxi-tert-butildimetilsilano (27.3 g, 92.6 mmol) y dibromoetano (3.45 g, 18.4 mmol) en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro libre de inhibidor a una solución de giros de magnesio (3.57 g , 147 mmol) en 200 mL de tetrahidrofurano anhidro libre de inhibidor en reflujo. Después de agitarse por una hora a reflujo, la mezcla clara café ligero se enfrió a temperatura ambiente. 4-Carboxibenzaldehído (1 00.3 g, 0.67 mol) se disolvió/suspendió en tolueno (1 200 mL, dimetilformamida (0.1 5 mL) se agregó y la suspensión se agitó durante la adición gota a gota de cloruro de tionilo (53.5 mL, 87.2 g, 0.73 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó por 2 h , durante cuyo tiempo mucho pero no todo el ácido aldehido paso en solución. Una cantidad adicional de cloruro de tionilo (20 mL, 32.6 g, 0.27 mol) se agregó y el reflujo se continuo durante la noche. La mezcla de reacción clara se evaporó, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 500 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y dietilamina (1 73 mL, 1 22 g, 1 .67 mol (2.5 equivalentes)) se agregó gota a gota a la solución agitada . El baño de hielo se removió y la agitación continuó por 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró para remover el derivado de hidrocloruro de dietilamina cristalina blanca. Los cristales se lavaron con acetato de etilo (2 x 600 mL), y los lavados se apartaron. El filtrado de tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se disolvió en los lavados de acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con 1 M de ácido hidroclórico (2 x 600 mL), agua 2 x 300 mL), solución de carbonato de sodio diluido (saturado: H20, 1 : 1 , 2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir 4-formil-N, N-dietilbenzamida como un aceite café pálido, el cual se utilizó sin mayor purificación . (Producción 1 15.7 g, 84%). En un matraz de fondo redondo de 1 000 mL ajustado con un condensador y purgador Dean-Stark se combinaron 4-formil-N , N-dietilbenzamida (9.50 g , 46.3 mmol), benzotriazol (5.51 g, 46.3 mmol), y (2R,5S)-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (7.1 5 g , 46.3 mmol, Chirotech Technology, Ltd. , Cambridge, Inglaterra) con 400 mL de tolueno. La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que no se observó agua adicional en el purgador (ca. 2 horas). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dejar un volumen de aproximadamente 50 mL. El tetrahidrofurano anhidro ( 1 00 mL) se agregó al matraz bajo nitrógeno con agitación para disolver todo el residuo. La solución de aducto de benzotriazol se agregó a la solución de bromuro de 3-tert-butildimetilsi liloxifenilmagnesio (arriba) a temperatura ambiente por medio de aguja de doble extremo. Después de agitarse por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente por adición de 20 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. El sulfato de magnesio anhidro se agregó y la reacción se filtró. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en 800 mL de acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con 4 x 200 mL de 1 M de hidróxido de sodio, 200 mL de agua, y 200 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para dar 32.7 g de aceite oscuro. El aceite se disolvió en 250 mL de tetrahidrofurano y 250 mL de 3M de ácido hidroclórico y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con 3 x 250 mL de 2: 1 de éter dietilo/acetato de etilo. El acetato de etilo (300 mL) se agregó a la capa acuosa y el pH se ajustó a 8 con hidróxido de sodio acuoso. Las capas se separaron y la parte acuosa se extrajo con otros 3 x 300 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió bajo vacío para dar 12.4 g de residuo café. El residuo se purificó por cromatografía en 300 g de gel de sílice, eluyéndose con un gradiente de 1 -1 5% de etanol en diclorometano, para dar 5.54 g de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-aÍil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-hidroxibenc¡l)-N,N-dietilbenzamida como una goma incolora (27% de 4-formil-N. N-dietilbenzamida). 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida (0.87 g, 2.0 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (1 0 mL) y trietilamina (0.91 9 mL, 0.667 g, 6.6 mmol) se agregó. N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (0.785 g, 2.2 mol) se agregó y la mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL) y la solución se extrajo con 5% de solución de carbonato de sodio anhidro (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir un aceite ámbar viscoso. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 mL), se aplicó a una columna de gel de sílice (4 x 30 cm), y se eluyó con cloruro de etanol/metileno (2:98 v/v). Las fracciones puras que contienen producto deseado, según se evidencia por t.l.c. (gel de sílice, E 6OF254, 2% de NH4OH en acetato de etilo, Rf=0.78) se evaporaron a resequedad para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxibencil)- N,N-dietilbenzamida (0.72 g) como un aceite amarillo/ámbar. 1HNMR (CDCI3, 500 MHz); d 1 .00 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1 .12 (br m, 3H); 1 .21 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1 .25 (br m, 3H); 1 .83 (t, J = 10.6 Hz, 1 H); 2.60 (m, 3H); 2.91 (dd J = 1 1 .4, 2.7, 1 H); 3.02 (m, 1 H); 3.18 (br s, 2H); 3.28 (br m, 2H); 3.46 (dd, J=1 3.7, 5.5 Hz, 1 H)¡ 3.55 (br m, 2H); 5.25 (m, 2H); 5.31 (s, 1 H); 5.88 (m, 1 H); 7.02 (d, J=7.7Hz, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.23 (m, 2H); 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1 H). Una solución de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxibencil)-N, N-d¡etilbenzamida (0.72 g, 1 .286 mmol) y ácido tiosalicílico (234.7 mg, 1 .522 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml_) se agitó bajo nitrógeno por 3 h a temperatura ambiente con una solución de catalizador preparado por disolución de bis(dibencilidinaacetona)paladio (36.46 mg, 0.0634 mmol) y 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (27.04 mg . m 0.0634 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 ml_). La mezcla de reacción se evaporó a resequedad, el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/éter (1 :3, 20 ml_) y se extrajo con 5% de solución de carbonato de sodio (2 x 15 ml_). La capa orgánica se diluyó con dos volúmenes de pentano y se extrajo con 3M de ácido hidroclórico (5 x 4 mL). La solución acuosa se ajustó a pH 9-10 con solución de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2, 5-dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometil-sulfoniloxibencil)-N ,N-dietilbenzamida como una espuma amarilla pálida brillosa (0.63 g). El producto mostró una mancha única sobre la cromatografía de capa delgada (gel de sílice, EM60F264, 2% de NH4OH en acetato de etilo, Rf=0.33). 1 HNMR (CDCI3, 500 MHz); d 0.95 (d, J=6 Hz, 3H); 1 .13 (br m , 3H); 1 .20 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1 .26 (br m, 3H); 1 .50 (t, J=9.7 Hz, 1 H); 2.31 (m, 1 H); 2.64 (dd J=1 1 .3, 2.5, 1 H); 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.29 (br m, 2H); 3.56(br m 2H); 5.43 (s, 1 H); 7.04 (m, 1 H); 7.21 (d, J=7.7, 1 H); 7.24 (dd, J =8.2 , 2.2 Hz, 1 H); 7.34 (d, J=8.2 , 2.2Hz, 1 H); 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.48 (t, J=8 Hz, 1 H). 4-((alfa-R)-alfa-((2S, 5R)-2 , 5-Dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxi-bencil)-N, N-dietilbenzamida (527.6 mg, 1 .0 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4.0 mL) y yoduro de sodio (30 mg, 0.2 mmol) se agregó. La suspensión se agitó durante la adición de trietilamina (800 µ? (580.8 mg), 5.74 mmol), seguido por bromuro de 4-fluorobencilo (249 µ?, 378 mg , 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 0 mL). La solución orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 5 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó hacia un aceite dorado (una mancha única sobre gel de sílice, EM60F264, 2% de NH4OH en acetato de etilo, Rf=0.86). Este intermedio 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxibencil)-N ,N-dietilbenzamida (608.9 mg) se utilizó sin mayor purificación. El aceite se disolvió en etanol (8 mL) y se agregó 2.5M (1 0%) de solución de hidróxido de sodio (5 mL, 12.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3.5 h, después el etanol se removió por evaporación. La suspensión aceitosa de la sal sódica se clarificó por la adición de agua (7.5 mL) y el pH de la solución se ajustó a 8.5-9 por el paso de dióxido de carbono gaseoso (de hielo seco). El precipitado blanco copioso se colectó por filtración, se lavó bien con agua, y se secó bajo vacío (2 mm Hg) a temperatura ambiente durante la noche para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S, 5R)-2, 5-dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 -piperazinil)-3-hidroxibencil)-N, N- dietilbenzamida como un sólido blanco (423.6 mg, 84%). Cale, para C31H33FN3O2C.73.93; H, 7.61;N, 8.34. Encontrado C, 73.91; H, 7.65:N, 8.21% 1H NMR (CDCI3. 300 MHz); d 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H); 1.07 (d, J=6.3 Hz, 3H); 1.11 (br m, 3H); 1.25 (br m, 3H); 1.97 (m, 2H); 2.53 (br m, 1H); 2.57 (br m, 1H); 2.61 (dd, J=9, 2.6 Hz, 1H); 2.65 (dd, J=9, 2.4 Hz, 1H); 3.14 (d, J=13Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.87 (d, J =13Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.70 (m, 2H); 6.96 (t, J=8.5 Hz, 2H); 7.13 (t, J=7.8 Hz,1H); 7.24 (m, 2H); 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H).

EJEMPLO 2 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(3-fluorobencil)-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida Una solución de 3-bromofenol (400 g, 2.31 mmol), tert-butilclorodimetilsilano (391 g, 2.54 mol), e imidazol (346 g, 5.08 mol) en 5000 mL de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en 2000 mL de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (3 X 1500 mL) y agua (2 x 1500 mL) antes de * - 39 - pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (400 g , sílice 60, 230-400 mallas). El gel de sílice se lavó con diclorometano (2 X 500 mL), los filtrados se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 669 g (98.4%) de 3-(bromofenoxi)-tert-butildimetilsilano como un líquido amarillo pálido claro. N MR (300 MHz, CDCI3): d 0.2 (s, 6H); 1 .0 (s, 9H); 6.75 (m, 1 H); 7.0 (br s, 1 H); 7.1 (m, 2H). El bromuro de 3-tert-butildimetilsililoxifenilmagnesio se formó por la adición lenta de una mezcla de 3-bromofenoxi-tert-butildimetilsilano (27.3 g , 92.6 mmol) y dibromometano (3.45 g, 18.4 mmol) en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro libre de inhibidor a una solución de giros de magnesio (3.57 g , 147 mmol) en 200 mL de tetrahidrofurano anhidro libre de inhibidor a reflujo. Después de agitarse por una hora a reflujo, la mezcla clara café ligero se enfrió a temperatura ambiente. 4-Carboxibenzaldehído (100.3 g, 0.67 mol) se disolvió/suspendió en tolueno (1200 mL, dimetilformamida (0.1 5 mL) se agregó y la suspensión se agitó durante la adición gota a gota de cloruro de tionilo (53.5 mL, 87.2 g , 0.73 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó por 2 h , durante cuyo tiempo mucho pero no todo el ácido aldehido pasó en solución. Una cantidad adicional de cloruro de tionilo (20 mL, 32.6 g , 0.27 mol) se agregó y el reflujo se continuó durante la noche . La mezcla de reacción clara se evaporó , y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 500 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y dietilamina (1 73 mL, 122 g , 1 .67 mol (2.5 equivalentes)) se agregó gota a gota a la solución agitada. El baño de hielo se removió y la agitación continuó por 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró para remover el derivado de hidrocloruro de dietilamina cristalina blanca. Los cristales se lavaron con acetato de etilo (2 x 600 mL), y los lavados se apartaron. El filtrado de tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se disolvió en los lavados de acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con 1 M de ácido hidroclórico (2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL), solución de carbonato de sodio diluido (saturado: H20, 1 : 1 , 2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir 4-formil-N , N-dietilbenzamida como un aceite café pálido, el cual se utilizó sin mayor purificación . (Producción 1 15.7 g, 84%). En un matraz de fondo redondo de 1 000 mL ajustado con un condensador y purgador Dean-Stark se combinaron 4-formil-N, N-dietilbenzamida (9.50 g, 46.3 mmol), benzotriazol (5.51 g, 46.3 mmol), y (2R,5S)-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (7.15 g , 46.3 mmol, Chirotech Technology, Ltd. , Cambridge, Inglaterra) con 400 mL de tolueno. La reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que no se observó agua adicional en el purgador (ca. 2 horas). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dejar un volumen de aproximadamente 50 mL. El tetrahidrofurano anhidro (1 00 mL) se agregó al matraz bajo nitrógeno con agitación para disolver todo el residuo . La solución de aducto de benzotriazol se agregó a la solución de bromuro de 3-tert-butildimetilsililoxifenilmagnesio (arriba) a temperatura ambiente por medio de aguja de doble extremo. Después de agitarse por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente por adición de 20 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. El sulfato de magnesio anhidro se agregó y la reacción se filtró. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en 800 mL de acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con 4 x 200 mL de 1 M de hidróxido de sodio, 200 mL de agua, y 200 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para dar 32.7 g de aceite oscuro. El aceite se disolvió en 250 mL de tetrahidrofurano y 250 mL de 3M de ácido hidroclórico y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con 3 x 250 mL de 2: 1 de éter dietilo/acetato de etilo. El acetato de etilo (300 mL) se agregó a la capa acuosa y el pH se ajustó a 8 con hidróxido de sodio acuoso. Las capas se separaron y la parte acuosa se extrajo con otros 3 x 300 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió bajo vacío para dar 12.4 g de residuo café. El residuo se purificó por cromatografía en 300 g de gel de sílice, eluyéndose con un gradiente de 1 -1 5% de etanol en diclorometano, para dar 5.54 g de 4-((alfa-R)-alfa-((2S, 5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-hidroxibencil)-N, N-dietilbenzamida como una goma incolora (27% de 4-formil-N, N-dietilbenzamida). 4-((alfa-R)-alfa-((2S ,5R)-4-ali l-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-hídroxibencil)-N, N-dietilbenzamida (4.87 g , 1 1 .2 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (60 mL) y trietilamina (5.1 5 mL, 3.73 g, 37 mmol) se agregó. N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (4.40 g , 12.3 mol) se agregó y la mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y la solución se extrajo con 5% de solución de carbonato de sodio (2 x 75 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir un aceite ámbar viscoso. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 mL), se aplicó a una columna de gel de sílice (1000 g), y se eluyó con cloruro de etanol/metileno (2:98 v/v). Las fracciones puras que contienen producto deseado, según se evidencia por t i c. (gel de sílice, EM60F254, 2% de NH4OH en acetato de etilo, Rf=0.78) se evaporaron a resequedad para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxibencil)-N,N-dietilbenzamida (4.03 g) como un aceite amarillo/ámbar. 1H NMR (CDCI3, 500 Hz); d 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.25 (br m, 3H); 1.83 (t, J=10.6 Hz, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.91 (dd J=11.4, 2.7, 1.H); 3.02 (m, 1H); 3.18 (br s, 2H); 3.28 (br m, 2H); 3.46 (dd, J=13.7, 5.5Hz,1H); 3.55 (br m, 2H); 5.25 (m, 2H); 5.31 (s, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.02 (d, J=7.7Hz, 1H); 7.05 (s,1H); 7.23 (m, 2H); 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1 Hz, 2H); 7.46 (t, J=7.9Hz, 1H). Una solución de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxibencil)-N,N-dietilbenzamida (4.03 g, 7.20 mmol) y ácido tiosalicílico (1.32 g, 8.52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mL) se agitó bajo nitrógeno por 3 h a temperatura ambiente con una solución de catalizador preparado por disolución de bis(dibencilidinaacetona)paladio (204 mg, 0.355 mmol) y 1,4-bis(difenilfosfino)butano (151 mg, m 0.355 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL). La mezcla de reacción se evaporó a resequedad, el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/éter (1 :3, 125 mL) y se extrajo con 5% de solución de carbonato de sodio (2 x 75 mL). La capa orgánica se diluyó con dos volúmenes de pentano y se extrajo con 3M de ácido hidroclórico (5 x 25 mL). La solución acuosa se ajustó a pH 9-10 con solución de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometil-sulfoniloxibencil)-N,N-dietilbenzamida como una espuma amarilla pálida brillosa (3.53 g). El producto mostró una mancha única sobre la cromatografía de capa delgada (gel de sílice, EM60F264, 2% de NH4OH en acetato de etilo, R,=0.33). 1HNMR (CDCI3, 500 MHz); d 0.95 (d, J=6 Hz, 3H); 1 .13 (br m, 3H); 1 .20 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1 .26 (br m, 3H); 1 .50 (t, J=9.7 Hz, 1 H); 2.31 (m, 1 H); 2.64 (dd J=1 1 .3, 2.5, 1 H); 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.29 (br m, 2H); 3.56(br m 2H); 5.43 (s, 1 H); 7.04 (m, 1 H); 7.21 (d, J=7.7, 1 H); 7.24 (dd, J =8.2, 2.2 Hz, 1 H); 7.34 (d, J=8.2, 2.2Hz, 1 H); 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.48 (t, J=8 Hz, 1 H). Una solución de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometil-sulfoniloxibencil)-N, N-dietilbehzamida (3.522 g, 6.0 mmol) y yoduro de sodio (90 mg, 0.6 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agitó durante la adición de trietilamina (3.0 mL, 2.186 g, 21 .6 mmol) seguido por bromuro de 3-fluorobencilo (1 .472 mL, 2.268 g, 12.0 mmol). Se observó una turbidez inmediata, espesándose a un precipitado cristalino blanco a medida que la reacción avanzó. La mezcla de reacción ' - 44 - se selló bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mL). La capa orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo más con acetato de etilo (3 x 1 5 mL). El extracto combinado y los lavados se secaron sobre sulfato de sodio, la solución se evaporó a resequedad y se volvió a disolver en acetato de etilo (~5 mL). La solución se aplicó a un intermedio (4 x 15 cm) de columna Biotage y se eluyó con acetato de etilo, colectando las fracciones de 20 mL. Las fracciones que contienen material puro según se evidencia por cromatografía de capa delgada (sílice, EM60F2 54 , se desarrolló con acetato de etilo, Rf 0.9) se agruparon y se evaporaron para producir un aceite amarillo/naranja (3.01 g). El aceite se disolvió en etanol (30 mL) y se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso (10.0 mL, 2.5-M, 25 mmol). La suspensión inicialmente nubosa se clarificó a una solución amarilla que se apartó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para remover el etanol, y la evaporación continuó hasta que la condensación del agua indicó remoción completa de etanol. La suspensión nubosa de la sal sódica aceitosa del fenol se diluyó a 20 mL con agua para producir una solución amarilla clara. El pH de la solución fuertemente básica se ajustó a 8.5-9 por paso de gas de dióxido de carbono (de hielo seco) para producir un precipitado coagulante blanco denso. El sólido se removió por filtración y se lavó completamente con agua fría, incluyendo el mezclado doble del precipitado sobre el sinterizado con agua fresca. El sólido se secó por aire sobre el sinterizado durante la noche, después se secó bajo vacío a 1 mm de Hg a temperatura ambiente para producir 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3-fluorobencil)-1-piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida como un sólido blanco (2.062 g, 67%). Cale. Para C31H38FN302 0.5H2O; C.72.63; H, 7.67;N, 8.20;F, 3.71. Encontrado C, 72.77; H, 7.52: N, 8.18; F, 3.61%. H NMR (CDCI3, 300MHz); d 1.05 (d, J=5.9 Hz, 6H); 1.11 (br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.59 (br m, 2H); 2.62 (d, J=11.4 Hz, 1H); 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.19 (d, J=13.6 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.89 (d, J=13.9Hz, 1H); 5.01 (s, 1H) 6.15 (v br s, 1H); 6.63 (s, 1H); 6.70 (M, 2H); 6.91 (t,J=8.8 Hz,1H); 7.07 (m, 2H); 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.22 (M, 1H); 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.44 (d,J=81 Hz, 2H).

Los siguientes compuestos se prepararon de 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil-3-trifluorometilsulfoniloxi-bencil)-N,N-dietilbenzamida (intermedio en el Ejemplo 1) por un procedimiento similar.

EJEMPLO 3 4-((Alfa-R)-Alfa-((2S,5R)-2,5-D¡metil-4-(2-fluorobencil)-1 -piperazinil)-3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1 -piperazinil)-3-trifluorometilsulfoniloxi-bencil)-N, N-dietilbenzamida (del Ejemplo 1 , 527.6 mg, 1 .0 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4.0 mL) y yoduro de sodio (15 mg, 0.1 mmol) se agregó. La suspensión se agitó durante la adición de trietilamina (500 µ? (363 mg), 3.59 mmol), seguido por bromuro de 2-fluorobencilo (241 µ? (378 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad y se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2.5 mL). La capa orgánica sobrenadante se removió, y la parte acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL). El extracto orgánico combinado y los lavados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron en un aceite dorado. El residuo se disolvió en acetato de etilo (7 mi), se aplicó a una columna pre-empaquetada (Biotage) y se eluyó con acetato de etilo. Las fracciones puras que contienen el producto deseado, según se evidencia por t.l.c. (gel de sílice, EM60F264 , 100% de acetato de etilo, Rf=0.77) se evaporaron a resequedad para producir el intermedio 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(2-dietilbenzamida (61 0 mg), como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación. El aceite se disolvió en etanol (7 mL) y se agregó 2.5 M (10%) de solución de hidróxido de sodio acuoso (5 mi, 12.5 mmol). La mezcla de reacción se apartó a temperatura ambiente por 5 h , después el etanol se removió por evaporación. La suspensión aceitosa de la sal sódica se clarificó por la adición de agua (5 mL), y el pH de la solución se ajustó a 9-10 por el paso de dióxido de carbono gaseoso (de hielo seco). El precipitado blanco copioso se lavó bien con agua y se secó bajo vacío (2 mm Hg) a temperatura ambiente durante la noche para producir el compuesto principal como un sólido blanco (431 mg, 85.6%). Cale, para Ca^seF aOz; C, 73.93; H, 7.61; N, 8.34; F, 3.77. Encontrado C, 73.96; H, 7.67; N, 8.29; F, 3.75%. 1H NMR (CDCI3, 300MHz); d 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.09 (d, J=6 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.96 (t, J=10 Hz, 1H); 2.07 (t, J=10 Hz, 1H); 2.56 (br m, 2H); 2.60 (d, J=11Hz, 1H); 2.72 (d, J =11Hz, 1H); 3.29 (br m, 2H); 3.36 (d,J=14Hz, 1H); 3.55 (br m,2H); 3.89 (d, J=14 Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 6.57 (s, 1H); 6.66 (d, J=10 Hz, 2H); 7.00 (t,J=9Hz, 1H); 7.07 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.10 (t, J =8 Hz, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.27 (d,J=8 Hz, 2H); 7.38 (t, J=7Hz, 1H); 7.43 (d, J=7 Hz,2H).

EJEMPLO 4 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-4-Bencil-2,5-dimetil-1-piperazin¡l)- 3-hidroxibencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 88.5%). Cale, para C31H39N3O2 0.9 H20: C, 74.19; H, 8.19; N, 8.37. Encontrado C, 74.20; H, 7.88; N, 8.25%. H NMR (CDCI3i 300MHz); d 1.03 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.09 (d, J=6.1Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (br m, 2H); 2.60 (dd,J=9, 2 Hz, 1 H); 2.65 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H); 3.17 (d, J=13 Hz, 1 H); 3.29(br m, 2H); 3.55 (br m, 2H); 3.95 (d, J=13 Hz, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 6.55 (s, 1 H); 6.64 (m, 2H); 7.10 (t, J=7.7 Hz, 2H); 7.1 3 (m, 1 H); 7.24 (m, 5H); 7.45 (d,J=8.1 Hz, 2H).

EJEMPLO 5 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 -piperazinii)-3-metoxibencil)-N,N-dietilbenzamida El hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 400 mg (240 mg de NaH, 10 mmol) se lavó con pentano (2 x 7 mL), después el tetrahidrofurano (10 mL) se agregó como sobrenadante. 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 -piperazinil)-3-hidroxibencil)-N, N-dietilbenzamida (Ejemplo 1 , 1 .007 g, 2.0 mmol) se disolvió en la suspensión agitada, y cuando la efervescencia había disminuido, se agregó yoduro de metilo (249 µ?, 568 mg, 4 mmol). La mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó por 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad, y después el residuo se dividió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (5 mL). La capa orgánica se separó, la parte acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.

La solución orgánica se evaporó en una goma amarilla pálida, la cual sobre trituración y sonicación con pentano produjeron 4-((alfa-R)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-fluorobencil)-1 -piperazinil)-3-metoxibencil)-N,N-dietilbenzamida como un sólido blanco coagulante (0.798 g, 77% después de secarse a temperatura ambiente y 5 mm de Hg). Cale, para C32H40F 3O2 0.25 H20: C, 73.60; H, 7.82; N, 8.05; F, 3.64. Encontrado C, 73.58; H , 7.70; N, 8.04; F, 3.84%. 1H N R (C DC I3 , 300MHz); d 1 .09 (d, J=6.2 Hz, 6H sobreimpuesta sobre br m, 3H); 1 .21 (br m, 3H); 1 .99 (m, 2H); 2.57 (br m,2H); 2.66 (m, 3H); 3.15 (d, J=13.3 Hz, 1 H); 3.27 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (d, J=13Hz, 1 H); 5.10 (s, 1 H); 6.76 (s, 1 H); 6.70(d, J=8.1 Hz, 2H); 6.96 (t,J=8.2 Hz, 2H); 7.26 (m, 5H); 7.46 (d, J =7.8 Hz, 2H).

EJEMPLO 6 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2.5-D¡metil-4-(3-fluorobencin-1 -piperazinil)benciH-N.N-dietilbenzamida Método 1 a) 4-Formil-N,N-dietilbenzamida 4-Carboxibenzaldehído (1 00.3 g, 0.67 mol) se disolvió/suspendió en tolueno (1200 mL, dimetilformamida (0.15 mL) se agregó y la suspensión se agitó durante la adición gota a gota de cloruro de tionilo (53.5 mL, 87.2 g , 0.73 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó por 2 h , durante cuyo tiempo mucho pero no todo el ácido aldehido pasó en solución. Una cantidad adicional de cloruro de tionilo (20 mL, 32.6 g, 0.27 mol) se agregó y el reflujo se continuó durante la noche. La mezcla de reacción clara se evaporó, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 500 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y dietilamina (173 mL, 1 22 g , 1 .67 mol (2.5 equivalentes)) se agregó gota a gota a la solución agitada . El baño de hielo se removió y la agitación continuó por 2.5 h. La mezcla de reacción se filtró para remover el derivado de hidrocloruro de dietilamina cristalina blanca. Los cristales se lavaron con acetato de etilo (2 x 600 mL), y los lavados se apartaron. El filtrado de tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se disolvió en los lavados de acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con 1 M de ácido hidroclórico (2 x 600 mL), agua 2 x 300 mL), solución de carbonato de sodio diluido (saturado: H20, 1 : 1 , 2 x 600 mL), agua (2 x 300 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir 4-formil-N ,N-dietilbenzamida como un aceite café pálido , el cual se utilizó sin mayor purificación. (Producción 1 1 5.7 g, 84%). b) 4-((alfa-S)-alfa-((2S ,5R)-4-Alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N , N-dietilbenzamida Una solución de 4-formil-N , N-dietilbenzamida (51 .3 g , 250 mmol), benzotriazol (29.8 g , 250 mmol), y (2R,5S)-1 -alil-2, 5- dimetilpiperazina (38.6 g, 250 nrimol, Chirotech Technology, Ltd ., Cambridge, Inglaterra) en tolueno (2500 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno con eliminación azeotrópica de agua por 2.5 h. El tolueno se removió gradualmente por medio de purgador Dean/Stark este período hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción se redujo a aproximadamente 700-800 m L. La solución se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (1 000 mL), se enfrió a ~0°C en un baño de hielo/isopropanol , y se agitó bajo nitrógeno durante la adición durante 20 min de bromuro de fenilmagnesio (1 .0 M en tetrahidrofurano, 500 mL, 500 mmol) a través de una aguja de punta doble de diámetro interno amplio. Durante la adición, una suspensión de sales de magnesio comenzó a formarse casi inmediatamente, pero no llegó a ser lo suficientemente gruesa para prevenir la agitación eficaz. Inicialmente la suspensión fue un amarillo ocre en color, que persistió hasta que aproximadamente dos tercios del reactivo Grignard se habían agregado, cuando el color de la mezcla de reacción cambió rápidamente a un café rojizo. El baño de hielo se removió y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 h, después se enfrió rápidamente con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (1 25 mL). La suspensión amarilla se agitó por 30 min , después se agregó cloruro de magnesio anhidro (125 g). La suspensión se agitó por una hora adicional y se filtró. La torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano (400 mL), y el filtrado combinado y los lavados se evaporaron en un aceite café grueso. El residuo se dividió entre acetato de etilo (2500 mL) y solución de hidróxido de sodio acuoso (1 .0 M, 1 000 mL). La capa orgánica se separó y se lavó exitosamente con 1 M-NaOH (3 x 1 000 mL), agua (3 x 1200 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso saturado (750 mL). El acetato de etilo (75 mL) se agregó a la suspensión parcialmente cristalizante, produciendo una mezcla gruesa de cristales de color ligero en un licor concentrado oscuro. La suspensión se filtró, y el sólido se lavó poco con acetato de etilo frío y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para producir un sólido ligeramente blancuzco (38.31 g). El filtrado oscuro y los lavados se evaporaron en un aceite oscuro, que nuevamente se cristalizó parcialmente sobre mantenimiento. El residuo se trituró con acetato de etilo (20 mL) y el filtrado para producir un segundo cultivo de cristales amarillo pálido (4.04 g). La producción total de 4-((alfa-S)-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida fue 42.35 g (40,4%). c) 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida Una solución de bis(dibencilidinaacetona)paladio (1 .438 g, 2.5 mmol) y 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (1 .066 g, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 15 min, después se agregó por medio de jeringa a una solución agitada bajo nitrógeno de 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N, N-dietilbenzamida (20.98 g, 50 mmol) y ácido tiosalicílico (9.25 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno por 2 h a temperatura ambiente, después se evaporó a resequedad, el residuo disolvió el acetato de etilo (120 mL) y se diluyó con éter (300 mL). La solución se lavó con solución de carbonato de sodio diluido (800 mL) y se extrajo con 3 de ácido hidroclórico (5 x 40 mL), seguido por ácido M-hidroclórico (3 x 50 mL, alternándose con agua (3 x 50 mL)). Los extractos acuosos combinados se filtraron para remover una pequeña cantidad de sólido suspendido y el pH se ajustó a 1 2 con 5-M NaOH. La suspensión aceitosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 150 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre su lfato de sodio anhidro y se evaporaron a resequedad para producir 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2, 5-dimetil-1 -piperazinil)bencil-N , N-dietilbenzamida como un sólido amarillo muy pálido (1 8.07 g, 97.8%). El producto mostró una mancha única sobre cromatografía de capa delgada (gel de sílice, E M60F264 , 4% de NH4O/1 0% de EtOH en acetato de etilo, Rf=0.25) y se utilizó sin mayor purificación . Cale para C24H33N 3O 0.2 H20: C, 75.24; H, 8.79; N , 10.97. Encontrado C, 75.24; H , 8.87; N, 10.86%). d) 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2, 5-Dimetil-4-(3-fluorobencil)-1 -piperazinil)bencil-N,N-dietilbenzamida Una solución de 4-((alfa-S)-alfa-((2S, 5R)-2, 5-dimetil-1 -piperazinil)bencil-N , N-dietilbenzamida (9.1 28 g , 24.05 mmol) en acetonitrilo (1 50 mL)) se agregó a yoduro de sodio (360 mg, 2.4 mmol) y se agitó bajo nitrógeno durante la adición de trietilamina (12 mL, 8.76 g), 86.6 mmol), seguido por bromuro de 3-fluorobencilo (5.9 mL, (9.09 g), 48.1 mmol). Una turbidez inmediata se observó sobre la adición del bromuro de fluorobencilo, espesándose en un precipitado cristalino blanco durante una hora. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió por evaporación , y la solución de bicarbonato de sodio saturado (25 mL) se agregó al residuo.

El precipitado blanco copioso se filtró, se lavó bien con agua y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2, 5-dimetil-4-(3-fluorobencil)-1 -pipera2inil)bencil-N, N-dietilbenzamida (10.54 g, 89.2%). Cale, para C31 H38FN30 0.2 H20: C, 75.79; H , 7.88; N , 8.55; F, 3.87. Encontrado C, 75.80; H, 7.78; N, 8.49; F, 3.75%.

Método 2 a) 4-Formil-N, N-dietilbenzamida A un matraz de 1 2 L equipado con agitador mecánico y baño frío se cargó 300 g (2 mol) de 4-carboxibenzaldehído, 4.5 L de tetrahidrofurano y 245 g (2.4 mol) de trietil-amina. Esta solución se enfrió a -4°C con metanol/baño de hielo. A la reacción se cargó 236 g ( 1 .9 mol) de cloruro de pivaloilo a una velocidad que mantuvo la temperatura debajo de 5°C. Después de agitarse por 2 h , la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con 1 L de THF. Los filtrados se regresaron al reactor y se enfriaron debajo de -5°C. La dietilamina (438 g, 6 mol) se agregó lentamente manteniendo la temperatura abajo 0°C . La reacción se agitó por varias horas y se dejó calentar. El solvente se removió así bajo vacío y el residuo resultante se disolvió en 2 L de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 1 L de agua y la capa acuosa se extrajo de regreso con 2 X 500 mL de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 3 x 500 mL de 1 N HCI y 3 X 500 mL de NaHC03 (ac. sat). Esta solución se secó con Na2S04 y el solvente se removió bajo vacío para dar un aceite café dorado (1 72 g, 85%) conteniendo -13% de impureza por NMR. El aldehido se utilizó sin mayor purificación. b) 4-((alfa-S)-alfa-((2S, 5R)-2 , 5-Dimetil-4-(3-fluorobencil)-1 -piperazinil)bencil)-N ,N-d¡etilbenzamida A un matraz de tres cuellos de 500 mL se cargó 5 g (24.3 mmol) de 4-formil-N ,N-dietilbenzamida (5.8 g @ 86% de pureza), 4.3 g (36.6 mmol) de benzotriazola, 0.05 g (0.24 mmol) de ácido 4-toluenosulfónico, y 125 mL de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo removiendo el agua de manera azeotrópica por medio de un purgador Dean-Stark. Cuando el agua se detuvo acumulándose en el purgador, 5.4 g (24.3 mmol) de (2R, 5S)-2, 5-dimetil-4-(3-fluorobencil)piperazina (IRIS Pharmaceuticals, Florence, South California, USA) se agregó en 2-3 partes, removiendo el agua entre adiciones. La reacción se refluyó hasta que la cantidad teórica de agua se removió (2-3 h), seguido por destilación de 100 mL de tolueno de la reacción. La solución restante se enfrió abajo de 60°C. El tetrahidrofurano anhidro (150 mL) se agregó y la reacción se enfrió abajo de 10°C. El bromuro de fenilmagnesio (1 M en TH F, 1 00 mL, 97.6 mmol) se cargó mientras que se mantiene la temperatura entre 0 y 1 0°C. Después de agitarse por dos horas, la reacción se enfrió rápidamente por adición de 100 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Después de la separación de fase, la capa acosa se descartó. La capa orgánica se extrajo con 3 x 75 mL de 1 N HCI. La capa acuosa se lavó con 4 x 74 mL de éter metil-rerf-butilo. El pH de la capa acuosa se elevó a 8-1 0 con 1 1 5 mL de 2 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con 3 x 75 mL de éter metil-rerr-butilo. La capa orgánica se lavó con agua salada, se secó con Na2S04 y se evaporó bajo vacío. El sólido resultante se disolvió en 3 v/p de 2-propanol caliente. El agua se cargó hasta que se observó una nubosidad. La solución se enfrió con agitación a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con 1/1 de 2-propanol-agua (50 mL). La torta de filtro se secó a 40°C para dar 4.8 g (40%) de 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3-fluorobencil)-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida como un sólido blanco.

Los siguientes compuestos se prepararon por alquilación de 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (del Ejemplo 6, Método 1, intermedio (c)) con el haluro de bencilo adecuado en forma similar al proceso para el Ejemplo 6, Método 1, procedimiento (d).

EJEMPLO 7 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-D¡metil-4-(4-fluorobencíl)-1- piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzam¡da (Producción 96.4%). Cale, para C31H38FN3O; C, 76.35; H, 7.85; N, 8.62; F, 3.90. Encontrado C, 76.32; H, 7.86; N, 8.60; F, 3.95%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H, parcialmente sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 1.93 (m, 1H); 1.98 (dd, J=11.1, 8.3 Hz, 1H); 2.54 (br m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.14 (d, J=13.1 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.86 (d,J=13.1Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 6.90 (t, J =8.2Hz,2H); 7.20(d, J=7.3Hz, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.27 (m, 1H; parcialmente sobrepuesto por CHCI3); 7.29 (d, J =9.4 Hz, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H).

EJEMPLO 8 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-Bencil-2,5-dimetil-1- piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 71.8%). Cale, para C31H39N3O: C, 79.28; H, 8.37; N, 8.95. Encontrado C, 79.05; H, 8.34; N, 8.91%. 1H NMR (CDCI3.500MHz); d 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H); ambos dobletes parcialmente sobrepuestos por br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.72 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 2.02 (dd, J=9.3, 8.4Hz, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.66 (dd, J = 11, 2.4Hz, 1H); 2.70 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1H); 3.18 (d, J=13.8Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.55 (br m, 2H); 3.92 (d, J=13.1Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 7.20 (d, J=7.4 Hz, 2H parcialmente sobrepuesto por m, 1H); 7.30 (m, 9H); 7.47 (d,J=8 Hz, 2H).

EJEMPLO 9 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(3-Clorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 75.8%). Cale, para C31H38CIN3O: C, 73.86; H, 7.60; N, 8.34; Cl, 7.03. Encontrado C, 73.86; H, 7.68; N, 8.37; Cl, 7.01%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H, sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 1.94 (br t, J=9.5 Hz, 1H); 2.01(dd, J=11.1, 8.2Hz, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.67 (dt, J=10.5, 2.4Hz, 1H); 3.15 (d, J=13.5Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.86 (d, J=13.1Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.19(m, 5H); 7.29(m, 4H); 7.33 (br t, J=7.4Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H).

EJEMPLO 10 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2(5-d¡metil-4-(4-metoxibencil)-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 72.44%). Cale, para C32H41N302: C, 76.92; H, 8.27; N, 8.41. Encontrado C, 76.98; H, 8.38; N, 8.42%.1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3H, sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 1.91 (br t, J=10.2 Hz, 1H); 1.99(dd, J=11.0, 8.6Hz, 1H); 2.52 (brm, 2H); 2.64 (dd, J=11.5, 2.6Hz, 1H); 2.68 (dd, J=11.1, 2.6Hz, 1H); 3.13 (d, J=12.9 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85(d, J=13.5 Hz, 1H); 5.17(s, 1H); 6.82 (d, J=8.5Hz, 2H); 7.19 (d, J=8.3Hz, 4H); 7.29(m, 5H); 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H).

EJEMPLO 11 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(2-fluorobencil)-1 -piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 68.9%). Cale, para C31H38FN30: C, 76.35; H, 7.85; N, 8.62; F, 3.90. Encontrado C, 76.35; H, 8.02; N, 8.60; F, 3.81%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H); (ambos dobletes sobrepuestos por br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.90 (br t, J=10.4 Hz, 1H); 2.08 (dd, J=10.9, 8.6Hz, 1H); 2.56 (br m, 2H); 2.66 (dd, J=11.5, 2.7Hz, 1H); 2.73 (dd, J=11.1, 2.4Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.34 (d, J=13.8 Hz, 1H); 3.54 (br m, 2H); 3.88 (d, J=13.8 Hz, 1H); 5.19 (s, 1H); 7.00 (br t, J=9.1Hz, 1H); 7.07 (t, J=7.5Hz, 1H); 7.19(m, 3H); 7.29(m, 5H); 7.37 (br t, J=7.1Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.1 2H).

EJEMPLO 12 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(4-piridilmetil)-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 69.7%). Cale, para C3oH38 400.15 H20: C, 76.12; H, 8.16; N, 11.84. Encontrado C, 76.14; H, 8.36; N, 11.70%.1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.11 (d, J=6.2Hz, 3H; sobrepuesto por br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.96 (br t, J=10.0 Hz, 1H); 2.08 (dd, J=7.8, 4.1Hz, 1H); 2.59 (br d, J=4.9Hz, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.21 (d, J=14.0Hz, 1H); 3.27(br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.86 (d, J=14.2 Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 7.23 (d, J=7.4Hz, 2H); 7.24 (d, J=5.6Hz, 2H); 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H, doblete parcialmente oscurecido, 1H); 7.34 (br t, J=7.4Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.1 2H); 8.49(d, J=5.9Hz, 2H).

EJEMPLO 13 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(4-Bromobencil)-2,5-dimet¡l-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 89.87%). Cale, para C3iH38BrN30: C, 67.87; H, 6.98; N, 7.66; Br, 14.57. Encontrado C, 68.00; H, 7.02; N, 7.68; Br, 14.44%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J=6.1Hz, 3H, sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); I.94 (br t, J=9.4 Hz, 1H); 2.01 (dd, J = 11.1, 8.1Hz, 1H); 2.54 (m, 2H); 2.65 (d, J=9.2Hz, 2H); 3.13 (d, J=13.4Hz, 1H); 3.27 (br m, 2H); 3.83 (d, J=13.5Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.17 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.21 (d, J=7.5Hz, 2H); 7.27 (d, J=6.2 Hz, 1H, parcialmente oscurecido, CHCI3); 7.29(d, J=8.1Hz, 2H); 7.32 (br t, J=7.4Hz, 2H); 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H).

EJEMPLO 14 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(4-Clorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 74.98%). Cale, para C31H38CIN30: C, 73.86; H, 7.60; N, 8.34; Cl, 7.03. Encontrado C, 73.76; H, 7.65; N, 8.22; Cl, 7.07%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.06 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.10 (d, J=6.1Hz, 3H; sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 1.92 (br t, J=9.2 Hz, 1H); 1.98 (dd, J=11.0, 8.3Hz, 1H); 2.54 (m, 2H); 2.65 (d, J=11.2Hz, 2H); 3.15 (d, J=13.3Hz, 1H); 3.27 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.85 (d, J=13.2Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.21 (m, 4H); 7.23 (d, J=7.2Hz, 2H); 7.26 (m, 1H, parcialmente oscurecido, CHCI3); 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.33 (brt, J=7.4Hz, 2H); 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H).

EJEMPLO 15 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-4-(2-Clorobencil)-2,5-dimetil-1-piperazinil)bencil)-N,N-dietilbenzamida (Producción 89.26%). Cale, para C31H38CIN3O: C, 73.86; H, 7.60; N, 8.34; Cl, 7.03. Encontrado C, 73.70; H, 7.66; N, 8.30; Cl, 7.14%. 1H NMR (CDCI3, 600MHz); d 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H); 1.12 (d, J=6.3Hz, 3H; sobrepuesto por br m, 3H); 1.23 (br m, 3H); 1.96 (m, 1H); 2.12 (dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H); 2.60 (m, 1H); parcialmente sobrepuesto sobre 2.67 (d, J=7.1Hz, 1H); 2.76 (dd, J=11.1, 2.3Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.38(d, J=14.7Hz, 1H); 3.54 (br m, 2H); 3.90 (d, J=14.5Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 7.13 (dt, J=7.5, 1.3Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H); 7.23 (d, J=7.4Hz, 2H); 7.30 (d, J=8.2Hz, 2H) sobrepuesto sobre 7.30 (m, 2H); 7.33 (t, J=7.4Hz, 2H); 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H); sobrepuesto sobre 7.48 (m, 1H).

EJEMPLO 16 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-Dimetil-4-(4-hidroxibencil)-1 -piperazinil)-bencil)-N,N-dietilbenzamida 4-Hidroxibenzaldehído (488 mg, 4.0 mmol) se disolvió en una solución de 4-((alfa-S)-alfa-((2S-5R)-2,5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N, N-dietilbenzamida (759 mg, 2.0 mmol, del Ejemplo 6, Método 1 , intermedio (c)) y ácido acético en tetrahidrofurano (10 mL). El borohidruro de triacetoxi de sodio (848 mg, ~4 mmol) se agregó parte por parte durante 5 min, después la mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a resequedad y el residuo se dividió entre agua (6 mL) y acetato de etilo (20 mL). La solución acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 10 mL) y el extracto combinado y los lavados se diluyeron con un volumen igual de éter. La solución orgánica se extrajo con 3M-HCI y la solución acuosa ácida se neutralizó cuidadosamente, inicialmente con 5M-NaOH, después NaHC03 saturado. A pH 4, la solución se filtró a través de un filtro de jeringa 0.4 mM para remover una pequeña cantidad de un sólido gomoso blanquizco. El pH del filtrado se ajustó a 8.5 para precipitar un sólido blanco coagulante que se filtró, se lavó bien con agua fría y se secó durante la noche a 2 mm de Hg a temperatura ambiente para producir 4-((alfa-S)-alfa-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4-hidroxibencil)-1 -piperazinil)- bencil)-N,N-dietilbenzamida (73.05%). Cale, para C31 H39N3O2 1 .5H20 C, 72.62; H, 8.26; N, 8.20. Encontrado C, 72.58; H, 7.83; N, 8.40%. 1H NMR (1 % de NaOD en D20, 300MHz); d 0.75 (br m, 3H); 0.81 (br d, J=7.3Hz, 6H); 0.94 (br m, 3H); 1 .71 (m, 1 H); 1 .84 (m, 1 H); 2.29 (m , 2H); 2.49 (br m , 2H); 2.91 (m, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.57 (br m, 2H); 5.02 (s, 1 H); 6.39 (d, J=7.5Hz, 2H); (d, J=7.3Hz, 2H); 7.01 (m, 7H); 7.17 (m, 2H).

EJEMPLO 17 N,N-Diet¡l-3-((S)-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4- hidroxibencil)piperazin-1 -M)(fenil)metil)benzamida 3-Carboxibenzaldehído (150 g, 100 mmol) se pesó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, y se agitó bajo nitrógeno en 1 10 mL de tolueno. El cloruro de tionilo (8.75 mL, 120 mmol) se agregó a la mezcla, seguido por la adición de 6 gotas de dimetilformamida. Un condensador de reflujo ajustado con un tubo de secado de cloruro de calcio se colocó sobre el matraz. La reacción se colocó en un baño de aceite y se calentó a una temperatura de baño mantenida abajo de 120°C. La mezcla se dejó refluir por 1 hora después de que se obtuvo una solución clara y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con tolueno anhidro, y todos los volátiles se removieron bajo vacío. El cloruro de aceite crudo se disolvió en 200 rtiL de tetrahidrofurano seco y se enfrió en un baño de hielo/agua. La trietilamina (27.88 mL, 200 mmol) en 70 mL de tetrahidrofurano seco se agregó gota a gota por medio de un embudo de adición, seguido por dietilamina (1 0.45 mL, 1 Ó0 mmol). La solución nubosa se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó durante la noche . El agua se agregó y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo vacío para dar 3-formil-N , N-dietilbenzamida (17.72 g) como un aceite dorado ligero (86% de producción cruda). 1 H NMR (300MHz, DMSO-de); 1 .04-1 .1 8 (m, 6H); 3. 17-3.45 (m, 4H); 7.65-7.66 (m, 2H); 7.85 (s, 1 H); 7.93-7.94 (m, 1 H); 10.03 (s, 1 H). 2R, 5S-1 -alil-2,5-dimetilpiperazina (6.99 g , 45.30 mmol, Chirotech Technology, Ltd . , Cambridge, Inglaterra), benzotriazola (5.45 g, 45.76 mmol, 1 .01 eq.) y 3-formil-N ,N-dietilbenzamida (9.30 g , 45.30 mmol) se mezclaron en 300 mL de tolueno seco con dos gotas de trietilamina. La mezcla se colocó en un baño de aceite mantenido abajo de 140°C (temperatura de baño). El matraz se unió a un purgador Dean-Stark y condensador de reflujo para permitir la eliminación azeotrópica de agua. La mezcla se refluyó por 2-3 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno, después la mayoría del tolueno se removió bajo presión reducida . El aducto crudo se utilizó en el siguiente procedimiento sin aislamiento. El aducto de benzotriazola cruda se disolvió en 200 ml_ de tetrahidrofurano y bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 1 .75 equiv. ) se agregó por medio de una jeringa. Después de agitarse bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 20 ml_ de solución de cloruro de amonio saturado . Después de agitarse por 30 min, una cantidad generosa de sulfato de magnesio anhidro se agregó. La filtración y concentración de la solución bajo presión reducida dio el producto crudo contaminado con benzotriazola. Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con 10% de solución de NaOH acuoso tres veces para remover la mayoría de la benzotriazola. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el acetato de etilo se removió bajo presión reducida. El material crudo se cromatografió en gel de sílice (20-25 g de gel de sílice por gramo de material crudo) eluyéndose primero con cloruro de metileno, después con 20% de acetato de etilo en cloruro de metileno para remover el contaminante polar inferior. Después, la columna se eluyó con una solución de acetato de etilo que contiene 2% de hidróxido de amonio (solución A) en un gradiente con cloruro de metileno (solución B), rápidamente aumentando en polaridad de 25% a 100% (solución A y B). Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 5.52 g de (+)-3-((aR)-a-((2S,5R)-4-alil-2, 5-dimetil-1 -piperazinil)bencil)-N, N-dietilbenzamida se obtuvo como un aceite dorado. 1 H NMR (300MHz CDCI3); d 0.96-0.98 (d, J=6.1 Hz, 3H); 0.98-1 .1 5 (m, 6H); 1 . 1 7-1 .19 (d , J=6.1 Hz, 3H); 1 .80-1 .85 (t, 1 H); 2.01 -2. 18 (m , 2H); 2.40-2.62 (m, 3H); 2.76-2.81 (m, 2H); 3. 1 1 -3.60 (m, 4H); 5.05-5.1 1 (d , J2=16.6Hz, 2H); 5.1 6 (s, 1 H); 5.75-5.90 (m, 1 H); 7. 14-7.1 7 (d , J=7.3Hz, 1 H); 7.21 -7.47 (m, 8H). La parte de alilo se removió utilizando Pd(dba)2/DPPB en la presencia de ácido tiosalicílico por el método de Genet [J. P. Genet, S . Lemaire-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36, 1 267-1 270 (1 995)] . La reacción se concentró y el residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo y 100 mL de éter de dietilo. Después de lavarse este con solución de Na2C03 (3 x 1 00 mL) y agua ( 1 x 100 mL), la solución orgánica se extrajo con 3 N HCI (3 x 20 mL) y 1 N HCI (1 x 20 mL) . El extracto ácido se ajustó a pH 8.5 utilizando la solución NaOH y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida . El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% de NH4OH en EtOAc/CH2CI2) para dar 4.30 g (1 1 .32 mmol) de un aceite de color ámbar-naranja profundo, viscoso. La amina libre anterior (0.46 g, 1 .21 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (0.30 g, 2.42 mmol) se colocaron en un matraz de 50 mL y se sellaron bajo nitrógeno con 1 5 mL de tetrahidrofurano y 76.26 µ? de ácido acético (1 .33 mmol, 1 . 1 0 equiv.) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y después triacetoxiborohidruro de sodio (0.51 , 2.42 mmol) se agregó y se agitó por 4 horas. La solución de reacción se vertió en 100 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (1 00 mL) y agua salada (80 mL). La solución se secó (Na2S04/MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo ligero residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2CI2) para dar 0.133 g (0.274 mmol) del producto deseado como un sólido amorfo blanco. La sal se hizo al disolver la amina en etanol y concentrándose a pH 3.92 con 0.2 M de HCI en etanol. La sal se volvió a disolver en agua y se liofilizó para obtener un sólido en polvo blanco. 1H NMR (300MHz d6-D SO); d 0.94-1.28 (m, 12H); 1.80-2.05 (m, 2H); 2.40-2.69 (m, 4H); 3.06-3.25 (m, 3H); 3.42-3.60 (d, J=6.5Hz, 2H); 4.44-4.48 (d, J=14.2Hz, 1H); 5.47 (s, 1H); 6.78-6.81 (d, 2H); 7.13-7.55 (m, 11H); 9.78 (s, 1H). MS: 486.1 (M+1,100%), 379.9 (10%). Calculado para C3iH39N302 -1.30 HCI & 1.10 HzO: C, 67.35; H, 7.75; N, 7.60; Cl, 8.34. Encontrado: C, 67.37; H, 7.64; N, 7.47; Cl, 8.20.

EJEMPLO 18 N,N-Dietil-3-((R)-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3-fluorobenc¡l)piperazin-1-il)(3-metox¡fenil)metil)-benzamida 2R,5S-1-alil-2,5-dinrietilpiperazina (9.08 g, 58.85 mmol, Chirotech Technology, Ltd., Cambridge, Inglaterra), benzotriazola (7.08 g, 59.44 mmol, 1.01 eq.) y 3-formil-N,N-dietilbenzamida (12.08 g, 58.85 mmol, Ejemplo 17) se mezclaron en 350 mL de tolueno seco con veinte gotas de trietilamina. La mezcla se colocó en un baño de aceite mantenido abajo de 140°C (temperatura de baño). El matraz se unió a un purgador Dean-Stark y condensador de reflujo para permitir la eliminación azeotrópica de agua. La mezcla se refluyó por 4 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno, después la mayoría del tolueno se removió bajo presión reducida. El aducto crudo se utilizó en el siguiente procedimiento sin aislamiento. El aducto de benzotriazola cruda se disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano y 100 mL de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (1 M en THF, 1 .70 equiv.) se agregó por medio de una jeringa de extremo doble. La reacción fue ligeramente exotérmica. El enfriamiento en un baño de agua a temperatura ambiente dio una mezcla de reacción amarilla-café, nubosa. Después de agitarse bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con 15 mL de solución de cloruro de amonio saturado. Después de agitarse por 30 min, una cantidad generosa de sulfato de magnesio anhidro se agregó. La filtración y concentración de la solución bajo presión reducida dio el producto crudo contaminado con benzotriazola. Este residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con 10% de solución de NaOH acuoso tres veces para remover la mayoría de la benzotriazola. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio/sulfato de magnesio, y el acetato de etilo se removió bajo presión reducida. El material crudo se cromatografió en columna de gel de sílice eluyéndose primero con cloruro de metileno, después con 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno para remover el contaminante polar inferior. Después, la columna se eluyó con una solución de acetato de etilo. Las fracciones deseadas se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 15.47 g de 3-((aR)-a-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3-metoxibencil)-N,N-dietilbenzamida como un aceite dorado. 1 H NMR (300MHz CDCI3); d 0.96-1 .26 (m, 12H); 1 .86-1 .92 (m, 1 H); 2.07-2.14 (m, 1 H)¡ 2.36-2.45 (m, 1 H); 2.57-2.59 (m, 2H); 2.62-2.86 (m, 2H); 3.23-3.53 (m, 5H); 3.77 (s, 3H); 5.11 -5.22 (m, 3H); 5.76-5.91 (m, 1 H); 6.71 -6.81 (m, 3H); 7.20-7.33 (m, 5H). La parte de alilo se removió utilizando Pd(dba)2/DPPB en la presencia de ácido tiosalicílico por el método de Genet [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 36, 1267-1270 (1995)]. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo y 100 mL de éter de dietilo. Después de lavarse este con solución de Na2C03 (3 x 1 00 mL) y agua (1 x 100 mL), la solución orgánica se extrajo con 3 N HCI (3 x 20 mL) y 1 N HCI (1 x 20 mL). El extracto ácido se ajustó a pH 8.5 utilizando la solución NaOH y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La solución se secó (Na2S0 /MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (2% de NH4OH en EtOAc/CH2CI2) para dar 8.65 g (21.12 mmol) de un aceite de color ámbar-naranja profundo, viscoso. Un solución de 3-((a-R) -a-((2S,5R)-2,5-dimetil-1 -piperazinil)-3- metoxibencil)-N,N-dietilbenzamida (0.49 g, 1 .20 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó a yoduro de sodio (100 mg, carbonato de sodio (0.70 g, 6.64 mmol) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la adición de bromuro de 3-fluorobencilo (0.16 ml_, 1 .32 mmol). La reacción se completó en 3 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces más, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04/MgS04) y se concentraron bajo presión reducida . El aceite café residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2CI2) para dar 0.37 g (0.71 mmol) del producto deseado como un sólido amorfo café ligero. La sal se hizo al disolver la amina en etanol y concentrándose a pH 3.92 con 0.2 M de HCI en etanol. La sal se volvió a disolver en agua y se liofilizó para obtener un sólido en polvo blanco. H NMR (300MHz CDCI3); d 1 .04-1 .22 (m, 1 2H); 1 .93-2.08 (m, 2H); 2.51 -2.76 (m, 5H); 3.1 0-3.60 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 3.48-3.89 (d , J=1 3.3Hz, 1 H); 5.1 1 (s, 1 H)¡ 6.7-7.46 (m, 12H). MS: 518.0 (M+1 .60%), 296 (100%), 221 .1 (60%). Calculado para C32H4oFN3o02 0.8HCI: C, 70.28; H, 7.52; N , 7.68; F , 3.47. Encontrado: C, 70.19; H, 7.47; N , 7.62; F, 3.26.

EJEMPLO 19 N,N-Dietil-3-((R)-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(4- hidroxibencil)piperazinil-1 -il)(3-metoxifenil)metil)-benzamida El compuesto principal se elabora en forma idéntica compuesto del Ejemplo 17 al sustituir el bromuro de fenilmagnesio bromuro de magnesio 3-metoxifenilo.

EJEMPLO 20 N,N-Dietil-3-((R)-((2S,5R)-4-(3-clorobencil)-2,5-dimetilpiperazin-1 -il)(3-metoxifenil)metil)benzamida El compuesto principal se elabora en forma idéntica al compuesto del Ejemplo 18 al sustituir el bromuro de 3-fluorobencilo con bromuro 3-clorobencilo.

EJEMPLO 21 La actividad como antidepresiva de los compuestos de la presente invención se demostró por la prueba de nado forzado en ratas, según se establece abajo. La prueba de nado forzado Porsolt, modificada, se ha utilizado extensivamente para evaluar la actividad como antidepresiva de los compuestos medicinales. La prueba Porsolt se seleccionó como un ensayo debido a su fuerte correlación entre un efecto de los compuestos de prueba sobre actividad de acortamiento de tiempo inmóvil y actividad antidepresiva en un modelo de roedor y el efecto antidepresivo en humanos. La prueba de nado forzado se describió originalmente por Porsolt [Eur. J. Pharmacology, 47, 379-391 (1978)] y se modificó subsecuentemente por Lucki [Psychopharmacol. , 1 19, 47-54 (1995)]. Las sesiones de nado se condujeron al colocar las ratas (ratas Sprague-Dawley macho de 5 semanas de edad , pueden utilizarse) en contenedores de plástico midiendo 20 cm en diámetro, 46 cm en altura y llenados a una profundidad de 30 cm con agua corriente a 23°C-25°C. Esta profundidad de agua fue suficiente para prevenir a la rata de tocar la parte inferior con sus miembros posteriores o cola o escapar debido a la altura de tubo. Se condujeron dos sesiones de nado para cada roedor de prueba, un nado de habituación de 1 5 min, durante el cual el sujeto de prueba aprendió que el tubo era "inescapable", y una sesión de prueba de 5 min 24 horas después. La sesión de prueba de 5 minutos se dividió en binarios de 5 segundos de tiempo y el comportamiento predominante se registró para cada binario de 5 segundos (total 60 "conteos" de comportamiento). Los comportamientos registrados fueron: nado (exploración e investigación de posibilidades de escape); escalamiento (intento de escalar las paredes del tubo al elevar los miembros delanteros fuera del agua simultáneamente y desgarrando el tubo); e inmovilidad (limitada o sin movimiento de los extremos delanteros-haciendo estas solamente movimientos necesarios para permanecer a flote con sus miembros posteriores). Los compuestos de la presente invención se administraron por diversas vías incluyendo de manera subcutánea (s.c), oralmente (p.o.) e intravenosamente (i.v.)- Los fármacos con actividad como antidepresiva redujeron el número de binarios de tiempo consumidos inmóviles (conteos inmóviles) y aumentaron el número de conteos de comportamiento de escape activo (nado y/o escalamiento). La única diferencia de procedimiento entre la dosificación intravenosa, subcutánea y oral, fue el tiempo de pretratamiento (subcutánea y oralmente = 1 hr antes del nado de prueba; intravenosa = 30 minutos antes del nado de prueba). Los grupos de control se administraron, se utilizó la solución de vehículo relevante para disolver el compuesto probado. Los controles positivos se ejecutaron utilizando los compuestos antidepresivos incluyendo desipramina y buproprion. En donde la variabilidad de grupo no fue diferente entre los grupos de vehículo y prueba, la comparación de par por par se hizo utilizando una prueba T de estudiante. En donde la variabilidad fue significativamente diferente entre los grupos de prueba y control, se utilizó una Prueba T Mann-Whitney para la comparación de par por par. Los compuestos de la presente invención se encontró inesperadamente que eran activos en el ensayo de nado forzado al reducir la inmovilidad y aumentar el nado y/o actividad de escalonamiento. Estos resultados son similares a los resultados encontrados en antidepresivos conocidos cuando se probaron en la prueba de nado forzado. Se cree que los resultados de actividad aumentada e inmovilidad reducida se mediaron a través de al menos un receptor opioide delta debido a que se mostró que los resultados mostrados en la prueba de nado forzado se bloquearon por el antagonista de receptor opioide delta naltrindol (datos no mostrados).

Estos resultados proporcionan evidencia estadísticamente significante de que los cqmpuestos presentes, administrados por múltiples vías, poseyeron actividad antidepresiva. De manera interesante e inesperadamente algunos de los compuestos de la presente invención originaron un aumento tanto en actividad de escalonamiento como nado. Además, los compuestos de la presente invención se encontró que eran eficaces como un antidepresivo mediante la administración oral y a dosificaciones bajas de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0 mg/kg, según se muestra abajo en la Tabla 1 . TABLA 1 No. Compuesto Dosis Conteos de Conteos de Conteos de (vía) Nado Escalonamiento Inmóviles Ej. 10 mg/kg 6.00 + 2.03 22.17 + 4.08* 31.83 + 4.44* 1 (S.C.) 30 mg/kg 3.40 + 1.08* 17.40 + 3.61* 39.20 + 3.88* (S.C.) 10 mg/kg 9.67 + 1.76 22.50 + 1.41* 26.83 + 2.32* 7 (i.v.) 30 mg/kg 12.00 + 3.42 23.75 + 3.57* 24.25 + 3.50* (i.v.) 10 mg/kg 29.4 + 2.9* 10.1 + 1.6 20.5 + 3.5* 4 (p.o.) 30 mg/kg 32.3 + 3.7* 10.3 + 2.5 17.4 + 3.7* - (P-o.) P<0.05 en comparac n a con ro e ve cu o.

Mientras que la invención se ha descrito en la presente en referencia a los aspectos específicos, las características y modalidades ilustrativos de la invención, se apreciará que la utilidad de la invenció no se limita de esta manera, pero a su vez se extiende a y comprende otros numerosos aspectos, características y modalidades. De acuerdo con lo anterior, las reivindicaciones de aquí en adelante establecidas se pretende que se interpreten de manera correspondiente más ampliamente, según se incluyen todos los aspectos, las características y las modalidades, dentro de su espíritu y alcance.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para combatir u n desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: - 78 - ?? en donde G = O-alquilo, N(alquil)2 > y cualquiera de los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho desorden de humor comprende la depresión. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho desorden de humor comprende un estado emocional y/o mental patológico. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho desorden de humor comprende depresión maníaca bipolar o desorden afectivo de temporada. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha composición terapéutica se administra por una modalidad de administración seleccionada del grupo que consiste de administración oral, rectal, local, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-aracnoide, bronquial, linfática , e intra-uterina. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha composición terapéutica comprende además otro agente combatiente de desorden de humor. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho otro agente combatiente de desorden de humor comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica. 8. Una composición para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? en donde G = O-alquilo, N(alquil)2, y cualquiera de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9. La composición según la reivindicación 8, en una forma de dosis unitaria. 1 0. La composición según la reivindicación 9, caracterizada porque dicha forma de dosis unitaria comprende una forma de dosificación oral. 1 1 . La composición según la reivindicación 8, comprendiendo además otro agente combatiente de desorden de humor. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque dicho otro agente combatiente de desorden de humor comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica. 13. Una forma de dosis que comprende un parche adhérible a un objetivo corpóreo, y que contiene una composición para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 20 25 ?? (xvii) (XVÍÍÍ) en donde G = O-alquilo, N(alquil)2, y cualquiera de los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 14. La forma de dosis según la reivindicación 1 3, caracterizada porque dicho parche comprende un parche transdérmico. 15. La forma de dosis según la reivindicación 13, caracterizada porque dicho parche comprende un parche transmucosal. 16. La forma de dosis según la reivindicación 13, caracterizada porque dicha composición comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 17. La forma de dosis según la reivindicación 16, caracterizada porque dicho otro agente combatiente de desorden de humor comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica. 18. Un método para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general: (1) en donde: Ar1 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyente Y y sobre un carbono de segundo anillo del mismo un sustituyente R , Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; alquilo <- -06, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; haloalquilo C^-C6; alcoxi Ci-C6; cicloalcoxi C3-C6; sulfuros de la fórmula SR8 en donde R8 es alquilo C^ -Ce; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C6; arilalquilo que tiene una porción arilo C5-C1 0 y una porción alquilo Ci-Ce, o arilo C5-C1 0; sulfóxidos de la fórmula SOR8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; sulfonas de la fórmula S02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; nitrilo; acilo Ci-C6; alcoxicarbonilamino (carbamoil) de la fórmula NHC02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida , o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R1 0 en donde R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C2-C6, metoxialquilo C2-Ce, cicloalquilo C3-Ce, o arilo C5-C10, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 átomos, los átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; carboxamidas de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente, o conjugados de péptido C2-C3o de las mismas; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R1 0 en donde R9 y R 0 son los mismos según anteriormente; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halógeno y alcoxi; Ar2 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre, y que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidroxi y alcoxi; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar uno o más compuestos diarilmetilpiperazina de la fórmula general; en donde: Ar1 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un primer átomo de carbono del mismo un sustituyente Y y sobre un carbono de segundo anillo del mismo un sustituyente R1 , Y se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; haloalquilo Ci-C6; alcoxi Ci-C6; cicloalcoxi C3-C6; sulfuros de la fórmula S R8 en donde R8 es alquilo C i-Ce; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C6; arilalquilo que tiene una porción arilo C5-C1 0 y una porción alquilo Ci-C6, o arilo C5-C1 0 ; sulfóxidos de la fórmula SOR8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; sulfonas de la fórmula S02 8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; nitrilo; acilo Ci-C6; alcoxicarbonilamino (carbamoil) de la fórmula NHC02R8 en donde R8 es el mismo según anteriormente; ácido carboxílico, o un éster, amida, o sal del mismo; aminometilo de la fórmula CH2NR9R1 0 en donde R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C2-C6, metoxialquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o ari lo C5-C1 0, o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo de 5 o 6 átomos, los átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de N y C; carboxamidas de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente, o conjugados de péptido C2-C30 de las mismas; y sulfonamidas de la fórmula S02NR9R1 0 en donde R9 y R10 son los mismos según anteriormente; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C^-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo Ci-C4; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, halógeno y alcoxi; Ar2 es un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros con átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (flúor, bromo, cloro, yodo), hidroxi y alcoxi; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. La composición según la reivindicación 19, comprendiendo además otro agente combatiente de desorden de humor seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula general: en donde: Ar es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente Y, en donde Y es una carboxamida de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 ambos son un grupo etilo; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, y alcoxi; y Ar2 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X y en donde X es un halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. La composición según la reivindicación 21 , caracterizada porque el compuesto diarilmetllpiperazina se administra en una forma de dosis oral . 23. La composición según la reivindicación 21 , comprendiendo además otro agente combatiente de desorden de humor. 24. La composición según la reivindicación 21 , comprendiendo además otro agente combatiente de desorden de humor que no es un combatiente de receptor opioide delta. 25. La composición según la reivindicación 23, caracterizada porque otro agente combatiente de desorden de humor comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica. 26. Un método para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición terapéutica que comprende un compuesto diarilmetllpiperazina de la fórmula general: en donde: Ar1 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente Y, en donde Y es una carboxamida de la fórmula CONR9R10 en donde R9 y R10 ambos son un grupo etilo; Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxilo, y alcoxi ; y Ar2 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros que tiene sobre un átomo de carbono del mismo un sustituyente X y en donde X es un halógeno, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque la composición además comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 28. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque otro agente combatiente de desorden de humor se selecciona del grupo que consiste de antidepresivos tricíclicos, inhibidores MAO, combatientes 5-HT y antagonistas, aminoacetonas, inhibidores de retoma de serotonina e inhibidores de retoma adrenérgica . 29. Una composición terapéutica para combatir un desorden de. humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. La composición terapéutica según la reivindicación 29, caracterizada porque la composición se encuentra en una cantidad eficaz para combatir un desorden de humor en sujeto que experimenta o es susceptible al mismo. 31 . La composición terapéutica según la reivindicación 30, caracterizada porque la composición además comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 32. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. La composición terapéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto se encuentra en una cantidad eficaz para combatir un desorden de humor en sujeto que experimenta o es susceptible al mismo. 34. La composición terapéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque la composición además comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 35. La composición terapéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque la composición se administra oralmente. 36. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. La composición terapéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque el compuesto se encuentra en una cantidad eficaz para combatir un desorden de humor en sujeto que experimenta o es susceptible al mismo. 38. La composición terapéutica según la reivindicación 37 , caracterizada porque la composición además comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 39 La composición terapéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque la composición se administra oralmente. 40. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 41 . La composición terapéutica según la reivindicación 40, caracterizada porque el compuesto se encuentra en una cantidad eficaz para combatir un desorden de humor en sujeto que experimenta o es susceptible al mismo. 42. La composición terapéutica según la reivindicación 41 , caracterizada porque la composición además comprende otro agente combatiente de desorden de humor. 43. La composición terapéutica según la reivindicación 40, caracterizada porque la composición se administra oralmente. 44. Una composición terapéutica para combatir un desorden de humor en un sujeto que experimenta o es susceptible al mismo, comprendiendo un compuesto diarilmetilpiperazina de la fórmula: o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 45. La composición terapéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque el compuesto se encuentra en una cantidad eficaz para combatir un desorden de humor en sujeto que experimenta o es susceptible al mismo. 46. La composición terapéutica según la reivindicación 45, caracterizada porque la composición además comprende otro agente Combatiente de desorden de humor. 47. La composición terapéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque la composición se administra oralmente. f - 100 - RESU E N Composiciones y métodos para el tratamiento de depresión u otros desórdenes de humor afectivos o estados mentales patológicos y/o emocionales, mediante la administración a un sujeto que padece de o es susceptible a los mismos, de compuesto(s) agonista(s) receptor(es) delta terapéuticamente eficaces, opcionalmente en combinación con otros agentes que combaten desórdenes de humor.