[go: up one dir, main page]

SK10542003A3 - N-Substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

N-Substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10542003A3
SK10542003A3 SK1054-2003A SK10542003A SK10542003A3 SK 10542003 A3 SK10542003 A3 SK 10542003A3 SK 10542003 A SK10542003 A SK 10542003A SK 10542003 A3 SK10542003 A3 SK 10542003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
pharmaceutically acceptable
trifluoromethyl
chloro
Prior art date
Application number
SK1054-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher F. Claiborne
John W. Butcher
David A. Claremon
Brian E. Libby
Nigel J. Liverton
Peter M. Munson
Kevin T. Nguyen
Brian Phillips
Wayne Thompson
John A. Mccauley
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23034191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK10542003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK10542003A3 publication Critical patent/SK10542003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Tento vynález sa týka /V-substituovaných nearylových heterocyklických zlúčenín. Tento vynález sa týka najmä /V-substituovaných nearylových heterocyklických zlúčenín, ktoré sú účinné ako NMDA NR2B antagonisty užitočné pri zmiernení bolesti.
Táto patentová prihláška nárokuje prioritu z US patentovej prihlášky č. 60/271100 podanej 23. februára 2001.
Doterajší stav techniky
Ióny ako je napríklad glutamát zohrávajú kľúčovú úlohu v procese, ktorý súvisí s chronickou bolesťou a s neurotoxicitou spojenou s bolesťou, najmä pôsobením prostredníctvom N-metyl-D-asparátových („NMDA“) receptorov. Teda, inhibícia takéhoto pôsobenia použitím antagonistov iónových kanálov, najmä NMDA antagonistov, môže byť užitočná pri liečení a kontrole bolesti.
Známe NMDA antagonisty zahrnujú ketamín, dextromofán, a kyselinu 3-(2karboxypiperazín-4-yl)propyl-1-fosfónovú („CPP“). Aj keď bolo uvedené (J. D. Kristensen, a ďalší, Pain, 51: 249 až 253 (1992); P. K. Eide, a ďalší, Pain, 61: 221 až 228 (1995); D. J. Knox, a ďalší, Anaesth. Intensive Čare 23: 620 až 622 (1995); a M. B. Max, a ďalší, Clin. Neuropharmacol. 18: 360 až 368 (1995)), že tieto zlúčeniny spôsobujú symptomatickú úľavu pri mnohých neuropatiách zahrnujúcich postherpetickú neuralgiu, centrálnu bolesť z poranenia miechy a fantómovú bolesť amputovanej končatiny, všeobecnému použitiu týchto zlúčenín bránia ich nežiaduce vedľajšie účinky. Takýmito vedľajšími účinkami sú napríklad bolesti hlavy, halucinácie, dysfória a porucha kognitívnych a motorických funkcií. Okrem toho sú vážnejšie halucinácie, sedácia a ataxia spôsobené dávkami iba o málo vyššími ako sú analgetické dávky. Preto by bolo žiadúce poskytnúť nové NMDA antagonisty,
-2ktoré nemajú vedľajšie účinky alebo ktoré spôsobujú menšie množstvo a/alebo miernejšie vedľajšie účinky.
NMDA receptory sú heteromerickým zhromaždením podjednotiek, z ktorých dve hlavné rodiny podjednotiek označené NR1 a NR2 boli klonované. Bez ohľadu na teóriou sa všeobecne predpokladá, že rôzne funkčné NMDA receptory v centrálnom nervovom systéme („CNS“) cicavcov sú tvorené len kombináciou NR1 a NR2 podjednotiek, ktoré jednotlivo exprimujú glycínové a glutamátové rozpoznávacie miesta. NR2 podjednotková rodina je následne rozdelená na 4 jednotlivé podjednotkové typy: NR2A, NR2B, NR2C a NR2D. T. Ishii, a ďalší, J. Biol. Chem., 268: 2836 až 2843 (1993) a D. J. Laurie a ďalší Mol. Brain Res., 51: 23 až 32 (1997) opisujú ako rôzne výsledné kombinácie vytvárajú množstvo NMDA receptorov, ktoré sa líšia fyziologickými a farmakologickými vlastnosťami, ako sú napríklad vlastnosti prechodu iónov, citlivosť na horčík, farmakologický profil, ako aj anatomická distribúcia.
Napríklad, kým NR1 sa našiel vo všetkých častiach mozgu, NR2 podjednotky sú distribuované diferencovane. Predpokladá sa najmä, že distribučná mapa pre NR2B znižuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov počas poskytovania úľavy od bolesti. Napríklad, S. Boyce, a ďalší, Neuropharmacology, 38, 611 až 623 (1999) opisuje účinok selektívnych NMDA NR2B antagonistov na bolesť so zníženými vedľajšími účinkami. Bolo by teda žiadúce poskytnúť nové NMDA antagonisty, ktorých cieľom je NR2B receptor.
US patent č. 6,020,347 a medzinárodná patentová prihláška WO 99/25685 opisuje 4-substituované-4-piperidínkarboxamidové deriváty, ktoré sú antagonistami VLA-4 („veľmi neskorý antigén-4“). Medzinárodná patentová prihláška WO 01/00207 opisuje substituované pyrimidínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi tyrozín kinázy. Medzinárodná patentová prihláška WO 00/61551 opisuje oxopyrimidínalkanoátové zlúčeniny, ktoré sú Ugandy integrínového receptora. Medzinárodná patentová prihláška EP 604800 opisuje karboxylalkyl-fenyl-aminokarbonyl-fenyl-piperidínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi zrážania krvných doštičiek. Medzinárodná patentová prihláška EP 611660 opisuje benzimidazoly, xantíny a ich analógy ako inhibítory tkanivovej agregácie. Medzinárodná patentová prihláška EP 771799 a US patent č. 5,861,396 opisuje purín-6-ónové deriváty na liečenie kardiovaskulárnych
-3a urogenitálnych ochorení. Medzinárodná patentová prihláška WO 94/21615 opisuje benzimidazol-piperidínové zlúčeniny používané ako dopamínové D4 antagoništy. Nemecký patent č. DE 4241632 opisuje deriváty substituovanej fenyl alebo cyklohexyl-karboxylovej kyseliny, ktoré inhibujú bunkovú agregáciu.
Fenolové zlúčeniny opísané ako NMDA antagoništy sú opísané v US patente č. 5,306,723 a 5,436,255 a v medzinárodných patentových prihláškach WO 91/17156, WO 92/19502, WO 93/02052, WO 96/37226 a EP 441506. Benzylpiperidíny substituované fenolmi alebo imidazolmi sú opísané vZ.-L. Zhou, a ďalší, J. Medicinal Chemistry, 42: 2993 až 3000 (1999); T. F. Gregory, a ďalší, Poster #94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, August 22 až 26, 1999. Iné NMDA NR2B selektívne zlúčeniny sú opísané v európskej patentovej prihláške EP 787493 a J. N. C. Kew a ďalší, British J. Pharmacol., 123: 463 (1998). Napriek tomu, je tu stále potreba nových NMDA antagonistov, ktorých cieľom je NR2B receptor.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny
alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny. Ďalej vynález poskytuje aj použitie uvedených zlúčenín na liečenie bolestí.
Podstatou vynálezu sú /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny
-4alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 až 7 členný kruh obsahujúci 1 alebo 2 dusíkové kruhové atómy alebo azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci-2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, heteroaryl(CH2)i.3-O-C(O)-, indanyl(CH2)o-3-0-C(0)-, aryl(CH2)-i_3-C(O)-, aryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl(CH^-s-CXO)-, aryl(CH2)i-3-, heteroaryl(CH2)1.3-, aryl(CH2)i.3-NH-C(O)-, aryl(CH2)i-3NH-C(NCN)-, aryl(CH2)-|.3-SO2-, heteroaryl(CH2)i-3-SO2-, kde ktorýkoľvek z arylu alebo heteroarylu je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC-|.4alkylu, C3-6cykloalkylu, Ci.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, Ci-4alkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2-alkyl)-HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
-5A je -Co_4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-Malkyl, C-i^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0. Podľa uskutočnenia tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými sol’ami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci^alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o.3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci_4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cualkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci-4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0. Podľa ďalšieho uskutočnenie tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými sol’ami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je izoxazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej CMalkyl, CMalkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0^alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (C1.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
-6B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-|.4alkyl, C-ualkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je tiadiazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co.4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Cvz-alkyljHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C-|.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Ci_4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej C^alkyl, Ci_4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0_4alkyl)(C0.4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(C-|.2alkyl)NCH2-, (Cvz-alkyOHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -C0-4alkyl-;
-7B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C^alkylu, C3.6cykloalkylu, C5_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci-4alkyl, C^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ďalšom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je chinolinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej C-j_4alkyl, C^alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C^alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C^alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci-4alkyl, C^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej C-j^alkyl, C-|.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co^alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci-2alkylXC^alkylJNCHr, (Ci_2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co.4alkyl-;
B je aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3-6cykloalkylu, Cualkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
-8X je H, OH, F, CMalkyl, Ci-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové atómy;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, C-Malkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyi, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-|.2alkylXCf.salkyONCHz-, (C^-alkyOHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-i„4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci-4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je tiazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej CMalkyl, C-Malkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyi, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci-2alkylXCi.2alkyl)NCH2-, (C1.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCMalkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, Ci-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
-9V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pteridinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci.4alkyl, C1.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o.3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC-^alkylu, C3.6cykloalkylu, C14alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pyrolopyrimidinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (C1.2-alkyl)HNCH2-l Si(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-|.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-Malkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =O.
-10V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je imidazopyridinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci^alkyl, C-i_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC-i.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C^alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení tohto prvého aspektu zlúčeniny podľa vynálezu sú reprezentované zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je benzimidazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci.4alkyl, Ci-4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC1_4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci-4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci.4alkyl, C-|.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
-11 V druhom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci^alkyl, Ci-4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC1.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-i_4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-|.4alkyl, Ci^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ďalšom uskutočnení druhého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci-4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1-2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3-6cykloalkylu, C1-4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
- 12V ďalšom uskutočnení druhého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je chinazolinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci^alkyl, Ci_4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi,4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co_4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci_2alkyl)NCH2-, (C1.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0_4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-|.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci.4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení druhého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, Ci_4alkoxy, C2^alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co^alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci-4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení druhého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
-13NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je imidazopyridinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-Malkyl, Ci^alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co.4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, CMalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení druhého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, C-Malkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci-2-alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)1.3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Cf^alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V treťom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
- 14HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci-4alkyl, Ci.4alkoxy, C2-4alkínyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2-alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci_4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V prvom uskutočnení tretieho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-|.4alkyl, C-i-4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (C1-2alkyl)(C1_2alkyl)NCH2-, (C-i_2-alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci„4alkylu, C3_6cykloalkylu, C-|.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-|.4alkyl, Ci_4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ďalšom uskutočnení tretieho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
-15NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pteridinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci-2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je-Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci^alkylu, C3.6cykloalkylu, Cualkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení tretieho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, C-Malkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci_2alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3_6cykloalkylu, Cw alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, CMalkyl, CMalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení tretieho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je benzimidazolyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-Malkyl, C-Malkoxy, C2^alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy,
-16hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C-i^alkylXC-i-^alkyl)NCH2-, (C1.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC-Malkylu, C3_6cykloalkylu, C1-4alkoxylu, trifluórmetyl u, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Ci-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0. Vo štvrtom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C1.4alkyl, Ci.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co.4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co.4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetyiu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, C-|-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0. Vo jednom uskutočnení štvrtého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Cinalkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl,
-17fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0^alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-|.4alkylu, C3_6cykloalkylu, Cw alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i-4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0. Vo ďalšom uskutočnení štvrtého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-Malkyl, CMalkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(C-|.2alkyl)NCH2-, (Ci_2alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1-4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i^alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení štvrtého aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, C-|.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, hetero- 18aryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci-2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-i-4alkylu, C3_6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Cv4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V piatom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci-2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co.4alkyl-;
B je aryl(CH2)i.3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC1_4alkyiu, C3.6cykloalkylu, C1.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, C-|.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení piateho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-i-4alkyl, Ci-4alkoxy, C2„4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, hetero-19aryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (C^alkylj-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0_4alkyl-;
B je aryl(CH2)i_3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi_4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-Malkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V šiestom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C^alkylXC-^alkyljNCHr, (C-i.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je heteroaryl(CH2)i.3-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i.4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení šiesteho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-i-4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, hetero-20aryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je heteroaryl(CH2)i-3-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi-4alkylu, C3-6cykloalkylu, C-i.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C1-4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V siedmom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci-2alkyl)-HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i-3-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cyalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Ciyalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení siedmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, Ci-4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, hetero-21 aryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(C1.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl(CH2)1.3-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C1.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Cwalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i_4alkyl, C^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ôsmom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolínyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci^alkyl, C^alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci_2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C^alkylu, C3.6cykloalkylu, C1-4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C^alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení ôsmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci-4alkyl, Ci.4alkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, hetero-22 aryletinyl-, -N(Co_4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-i.zalkylXCi-zalkyljNCHz-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zC-Malkylu, C3.6cykloalkylu, C-malkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i^alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ďalšom uskutočnení ôsmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pyrimidinylový kruh voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C1-4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci.4alkyl, C1_4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení ôsmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pyrazinylový kruh voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-i-4alkyl, C-|.4alkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci_2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
-23B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Cf^alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-Malkyl, C-i^alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte inom uskutočnení ôsmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pyridazinylový kruh voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého CMalkyl, Ci.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-i_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-Malkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, C-i.4alkyl, C-i-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V ešte ďalšom uskutočnení ôsmeho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je pyridylový kruh voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C-Malkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (C-i_2alkyl)(C-i.2alkyl)NCH2-, (Cvz-alkyljHNCHr, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0_4alkyl-;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-i^alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
-24X je H, OH, F, C-i-4alkyl, C-Malkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V deviatom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C-Malkyl, C-|.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyi, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co.4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(0)-;
A je -C0-4alkyl-;
B je heteroaryl(CH2)i-3-O-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCMalkylu, C3_6cykloalkylu, CMalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci_4alkyl, CMalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení deviateho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého CMalkyl, Ci.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyi, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Cv2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -C0.4alkyl-;
B je heteroaryl(CH2)v3-O-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z CMalkylu, C3-6cykloalkylu, CMalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
-25X je H, OH, F, Ci.4alkyl, Ci.4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V desiatom aspekte sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4atkyl), nitro, (C^alkylXC-i^alkylJNCH^, (Ci_2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)1.3-NH-C(NCN)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci.4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, Ci-4alkyl, C-i-4alkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
V jednom uskutočnení desiateho aspektu sú zlúčeniny podľa vynálezu reprezentované všeobecným vzorcom I alebo sú to ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, Cmalkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-i_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryl(CH2)i.3-NH-C(NCN)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Cf^alkylu, C3-6cykloalkylu, Ci^alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
-26X je H, OH, F, C-Malkyl, CMalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
Tu použitý termín „alkyl“ ako aj iné skupiny, ktoré majú predložku „alk“, ako je napríklad alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkinyl a podobne, znamenajú uhlíkové reťazce, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené alebo ich kombinácie. Príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobne. „Alkenyl, „alkinyl“ a iné podobné termíny zahrnujú uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú najmenej jednu nenasýtenú C-C väzbu.
Termín „cykloalkyl“ znamená karbocykly, ktoré neobsahujú žiadne heteroatómy a zahrnujú mono-, bi- a tricyklické nasýtené karbocykly, ako aj kondenzované cyklické systémy. Takéto kondenzované cyklické systémy môžu zahrnovať jeden kruh, ktorý je čiastočne alebo úplne nenasýtený, ako je napríklad benzénový kruh za vytvorenia kondenzovaných cyklických systémov ako sú napríklad spirokondenzované cyklické systémy. Príklady cykloalkylov zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, eyklohexyl, dekahydronaftalén, adamantán, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronafatlén a podobne. Podobne „cykloalkenyľ znamená karbocykly, ktoré neobsahujú žiadne heteroatómy a obsahujú najmenej jednu nearomatickú C-C dvojitú väzbu a zahrnujú mono-, bi- a tricyklické čiastočne nasýtené karbocykly, ako aj benzokondenzované cykloalkény. Príklady cykloalkenylu zahrnujú cyklohexenyl, indenyl a podobne.
Termín „cykloalkoxy“ zahrnuje, pokiaľ nie je špecifikované inak, cykloalkylovú skupinu naviazanú na spojovací atóm kyslíka.
Termín „alkoxy“ zahrnuje, pokiaľ nie je špecifikované inak, alkylovú skupinu naviazanú na spojovací atóm kyslíka.
Termín „aryl“ zahrnuje, pokiaľ nie je špecifikované inak, viacnásobný cyklický systém ako aj jednoduchý cyklický systém, ako je napríklad fenyl alebo naftyl.
Termín „aryloxy“ zahrnuje, pokiaľ nie je špecifikované inak, viacnásobný cyklický systém ako aj jednoduchý cyklický systém, ako je napríklad fenyl alebo naftyl, naviazaný pomocou spojovacieho atómu kyslíka na pripájacie miesto.
Termín „Co“ znamená že uhlík nie je prítomný. Teda „C0-C5“ znamená, že nie je prítomný žiaden až je prítomných päť uhlíkov - teda je prítomných päť, štyri, tri, dva, jeden alebo žiaden uhlík. Keď nie je v spojovacej alkylovej skupine prítomný
-27žiaden uhlík, spojením je priamo väzba. Keď nie je prítomný v koncovej alkylovej skupine žiaden uhlík, koniec je vodík.
Termín „hetero“, pokiaľ nie je špecifikované inak, zahrnuje jeden alebo viac O, S alebo N atómov. Napríklad, heterocykloalkyl a heteroaryl, zahrnuje cyklické systémy, ktoré obsahujú jeden alebo viac O, S alebo N atómov v kruhu, vrátane zmesi takýchto atómov. Heteroatómy nahradzujú uhlíkové atómy v kruhu. Teda, napríklad, heterocykloC5alkyl je päťčlenný kruh, ktorý obsahuje až 5 až neobsahuje žiaden uhlíkový atóm.
Príklady heteroarylu zahrnujú, napríklad, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
Termín „heteroaryloxy“, pokiaľ nie je špecifikované inak, znamená heteroarylovú skupinu, ktorá je naviazaná pomocou spojovacieho atómu kyslíka na pripájacie miesto.
Príklady heteroaryl(Ci.6)alkylu zahrnujú, napríklad, furylmetyl, furyletyl, tienylmetyl, tienyletyl, pyrazolylmetyl, oxazolylmetyl, oxazolyletyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolylmetyl, oxadiazolyletyl, tiadiazolylmetyl, tiadiazolyletyl, triazolylmetyl, triazolyletyl, tetrazolylmetyl, tetrazolyletyl, pyridinylmetyl, pyridinyletyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Príklady heterocykloC3.7alkylu zahrnujú, napríklad, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrolidín-2-ón, piperidín-2-ón a tiomorfolinyl.
Príklady aryl(Ci-6)alkylu zahrnujú, napríklad, fenyl(C-i-6)alkyl a naftyl(C-i-6)alkyl.
Príklady heterocykloC3-7alkylkarbonyl(Ci-6)alkylu zahrnujú, napríklad azetidinylkarbonyl(C-|.6)alkyl, pyrolidinylkarbonyl(Ci.6)alkyl, piperidinylkarbonyl(Ci-6)alkyl, piperazinylkarbonyl(C-i-6)alkyl, morfolinylkarbonyl(Ci.6)alkyl a tiomorfolinylkarbonyl(C-|.6)alkyl.
Termín „amín“, pokiaľ nie je špecifikované inak, zahrnuje primárne, sekundárne a terciárne amíny.
-28Pokiaľ nie je špecifikované inak, termín „karbamoyľ zahrnuje -NHC(O)O-Cr C4alkyl a -OCÍOjNHCr^alkyl.
Termín „halogén“ zahrnuje atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz „voliteľne substituovaný“ zahrnuje substituovaný alebo nesubstituovaný.
Teda, napríklad, voliteľne substituovaný aryl môže znamenať pentafluórfenyl alebo fenylový kruh. Ďalej, substitúcia môže byť na ktorejkoľvek skupine. Napríklad, substituovaný aryl(Ci_6)alkyl zahrnuje substitúciu na arylovej skupine aj substitúciu na alkylovej skupine.
Zlúčeniny tu opísané obsahujú jednu alebo viac dvojitých väzieb a môže teda spôsobiť vznik cisltrans izomérov ako aj iných podobných izomérov. Tento vynález zahrnuje všetky možné izoméry ako aj zmes takýchto izomérov.
Zlúčeniny tu opísané môžu obsahovať jedno alebo viac symetrických centier a môžu teda spôsobiť vznik diastereomérov a optických izomérov. Tento vynález zahrnuje všetky možné diastereoméry ako aj ich racemické zmesi, ich v podstate čisté rozpustené enantioméry, všetky možné geometrické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli. Vyššie uvedený všeobecný vzorec I je znázornený bez definitívnej stereochémie v určitých polohách. Tento vynález zahrnuje všetky stereoizoméry všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli. Ďalej je tiež zahrnutá zmes stereoizomérov ako aj izolované špecifické stereoizoméry. Počas trvania syntetických spôsobov, ktoré sa zvyknú používať na prípravu takýchto zlúčenín, alebo použitím racemizačných alebo epimerizačných spôsobov známych odborníkom v danej oblasti techniky, môže byť produktom takýchto spôsobov zmes stereoizomérov.
Termín „farmaceutický prijateľné soli“ znamená soli pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických báz alebo kyselín. Keď je zlúčenina podľa vynálezu kyslá, zodpovedajúca soľ sa môže bežne pripraviť z farmaceutický prijateľných netoxických báz, zahrnujúcich anorganické bázy a organické bázy. Soli získané z takýchto anorganických báz zahrnujú soli hliníka, amónia, vápnika, medi (meďnaté a meďné), železnaté, železité, lítia, horčíka, mangánu (manganaté a manganité), draslíka, sodíka, zinku a podobne. Obzvlášť výhodné sú amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné soli. Soli získané z farmaceutický prijateľných organických netoxických báz zahrnujú soli primárnych, sekundárnych
-29a terciálnych amínov, ako aj cyklických amínov a substituovaných amínov, ako sú v prírode sa vyskytujúce a syntetické substituované amíny. Iné farmaceutický prijateľné organické netoxické bázy, z ktorých sa môžu vyrobiť soli, zahrnujú ionomeničové živice, ako je napríklad arginín, betaín, kafeín, cholín, /V,/V-dibenzyletyléndíamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, /V-etylmorfolín, /V-etylpiperidín, glukamín, glukozamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín. tripropylamín, trometamín a podobne.
Keď je zlúčenina podľa vynálezu zásaditá, zodpovedajúca soľ sa môže bežne pripraviť z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín, zahrnujúcich anorganické a organické kyseliny. Takéto kyseliny zahrnujú, napríklad, kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumárovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, isetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, hydroxyfenyloctovú, metánsulfónovú, slizovú, dusičnú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú a podobne. Obzvlášť výhodné sú kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu znázornenú všeobecným vzorcom I (alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ) ako účinnú zložku, farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne iné terapeutické zložky alebo adjuvans. Farmaceutické prostriedky zahrnujú farmaceutické prostriedky vhodné na orálne, rektálne, topikálne a parenterálne (zahrnujúce subkutánne, intramuskulárne a intravenózne) podanie, aj keď najvhodnejší spôsob v akomkoľvek prípade bude závisieť na konkrétnom hostiteľovi, povahe a vážnosti stavu, pre ktorý sa účinná zložka podáva. Farmaceutické prostriedky sa môžu bežne podávať v jednotkovej dávkovej forme a pripraviť spôsobom dobre známym v oblasti farmácie.
V praxi, zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu sa môžu kombinovať ako účinná zložka v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom podľa bežných techník výroby farmaceutických prostriedkov. Nosič môže mať mnoho foriem v závislosti od formy prípravy žiadúcej na podanie, napríklad na orálne alebo parenterálne
-30(zahrnujúce intravenózne). Teda farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať ako samostatné jednotky vhodné na orálne podanie, ako sú napríklad kapsuly, kachety alebo tablety, z ktorých každá obsahuje predurčené množstvo účinnej zložky. Ďalej sa zlúčenina môže podávať ako prášok, ako granuly, ako roztok, ako suspenzia vo vodnej kvapaline, ako nevodná kvapalina, ako emulzia olej vo vode, alebo ako kvapalná emulzia voda v oleji. Okrem bežných dávkových foriem uvedených vyššie sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli podávať spôsobom kontrolovaného uvoľňovania a/alebo doručovacími prostriedkami. Farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť akýmkoľvek farmaceutickým spôsobom. Vo všeobecnosti takéto spôsoby zahrnujú zamiešania účinnej zložky do nosiča, ktorý zahrnuje jednu alebo viac potrebných zložiek. Vo všeobecnosti sa farmaceutické prostriedky pripravujú rovnomerným a dôkladným zmiešaním účinnej zložky s kvapalným nosičom alebo jemne zomletým tuhým nosičom alebo s oboma. Produkt sa môže bežne tvarovať do požadovaného tvaru.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu teda obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť tiež zahrnuté do farmaceutickom prostriedku v kombinácii s jedným alebo viacerými inými terapeuticky účinnými látkami.
Použité farmaceutické nosiče môžu byť napríklad tuhé, kvapalné alebo plynné. Príklady tuhých nosičov zahrnujú laktózu, kaolín, sacharózu, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, stearan horečnatý a kyselinu steárovú. Príkladmi kvapalných nosičov sú cukrový sirup, arašidový olej, olivový olej a voda. Príklady plynných nosičov zahrnujú oxid uhličitý a dusík.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov ako orálnych dávkových foriem sa môže použiť akékoľvek bežné farmaceutické médium. Na výrobu perorálneho kvapalného farmaceutického prostriedku ako sú napríklad suspenzie, elixíry a roztoky sa môže použiť napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťové činidlá, konzervačné činidlá, farbivá a podobne; pričom na výrobu orálnych tuhých farmaceutických prostriedkov ako sú napríklad prášky, kapsuly a tablety sa môžu použiť nosiče ako sú napríklad škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikačné činidlá, väzobné činidlá, dezintegračné činidlá
-31 a podobne. Kvôli jednoduchosti podania sú výhodnými orálnymi dávkovými jednotkami tablety a kapsuly, pričom sa použili tuhé farmaceutické prostriedky. Voliteľne sa tablety môžu potiahnuť štandardnými vodnými alebo nevodnými technikami.
Tableta, ktorá obsahuje zmes podľa vynálezu sa môže pripraviť stlačením alebo formovaním, voliteľne s jedným alebo viacerými prídavnými zložkami alebo adjuvans. Stlačené tablety sa môžu pripraviť kompresiou vo vhodnom stroji, účinnej zložky vo voľne tečúcej forme ako je napríklad prášok alebo granuly, voliteľne zmiešanej s väzbovým činidlom, lubrikantom, inertným riedidlom, povrchovo aktívnou látkou alebo disperzným činidlom. Tvarované tablety sa môžu vyrobiť zo zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej s inertným tekutým riedidlom vo vhodnom stroji. Každá tableta výhodne obsahuje okolo 1 mg až okolo 500 mg účinnej zložky a každá kacheta alebo kapsula výhodne obsahuje okolo 1 až okolo 500 mg účinnej zložky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu vhodné na parenterálne podanie sa môžu pripraviť ako roztoky alebo suspenzie účinnej zlúčeniny vo vode. Do nich sa môže zahrnúť vhodná povrchovo aktívna látka, napríklad hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa môžu tiež pripraviť vglycerole, tekutých polyetylénových glykoloch, a ich zmesiach v olejoch. Ďalej sa môžu zahrnúť konzervačné látky za účelom zabránenia škodlivého rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu vhodné na injekčné použitie zahrnujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie. Ďalej môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme sterilných práškov na núdzovú prípravu takýchto sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. V každom prípade musí byť konečná forma sterilná a musí byť účinne tekutá na jednoduché vstreknutie. Farmaceutické prostriedky musia byť stabilné za podmienok výroby a skladovania; teda výhodne by mali byť chránené pred kontamináciou mikroorganizmami ako je napríklad baktéria alebo huba. Nosičom môže byť roztokové alebo disperzné médium, ktoré obsahuje, napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), rastlinné oleje a ich vhodné zmesi.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na topikálne podanie ako je napríklad aerosól, krém, masť, pleťová voda, zásyp
-32 a podobne. Ďalej môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme vhodnej na použitie transdermálnym spôsobom. Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť použitím zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľných solí použitím bežných spôsobov spracovania. Napríklad krém alebo masť sa pripravili zmiešaním hydrofilného materiálu a vody, spolu s približne 5 % hmotnostnými až 10 % hmotnostnými zlúčeniny za poskytnutia krému alebo masti, ktorá ma požadovanú konzistenciu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na rektálne podanie, pričom nosičom je tuhá látka. Je výhodné aby zmes tvorila jednotkové dávky vo forme čapíkov. Vhodné nosiče zahrnujú kakaové maslo a iné materiály bežne používané v danej oblasti techniky. Čapíky sa môžu bežne vytvoriť najskôr zmiešaním zmesi so zmäkčujúcim alebo topiacim sa nosičom(mi), pričom nasleduje vychladnutie a tvarovanie vo formách.
Okrem vyššie uvedených zložiek nosiča môžu farmaceutické prostriedky opísané vyššie zahrnovať, ak je to vhodné, jeden alebo viac prídavných zložiek nosičov, ako sú napríklad riedidlá, pufre, chuťové činidlá, väzbové činidlá, povrchovo aktívne činidlá, zahusťovacie činidlá, lubrikačné činidlá, konzervačné činidlá (vrátane antioxidantov) a podobne. Ďalej môžu byť zahrnuté iné adjuvans za účelom, aby bol farmaceutický prostriedok izotonický s krvou zamýšľaného prijímateľa. Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ za môžu tiež pripraviť vo forme prášku alebo tekutého koncentrátu.
Postupy skúšok
Určenie aktivity vybraných zlúčenín na inhibiciu aktivácie NR1A/2B NMDA receptora (test FLIPR)
Aktivita vybraných zlúčenín na inhibiciu aktivácie NR1A/2B NMDA receptora, ktorá sa merala ako NR1A/2B receptorom sprostredkovaný príliv Ca2+ sa určila nasledujúcim spôsobom:
L(tk) bunky transfekované NR1A/2B receptorom sa umiestnili na platňu s 96 jamkami v množstve pri 3x106 buniek na platňu a kultivovali sa jeden až dva dni
-33v normálnom kultivačnom médiu (Dulbeccos MEM s Na pyruvátom, 4500 mg glukózy, streptokoková vakcinácia, glutamín, 10% FCS a 0,5 mg/ml geneticínu). NR1A/2B-expresia v týchto bunkách sa vyvolala pridaním 4 nM dexametazónu v prítomnosti 500 μΜ ketamínu počas 16 až 24 hodín. Po receptorovej indukcii sa bunky premyli použitím Labsystem Cellwasher dvakrát s testovacím pufrom (Hankov rovnovážny soľný roztok (bez HBSS-Mg++) obsahujúci 20 mM HEPES, 0,1% BSA, 2 mM CaCb a 250 μΜ probenecidu). Bunky z každej z 96 jamiek bunkovej platne sa zaviedli s Ca++ citlivým farbivom Fluo-3 (Molecular Probes, Inc.) pri 4 μΜ do testovacieho pufra, ktorý obsahoval 0,5% FBS a 0,04% pluronic F-127 (Molecular Probes, Inc.) počas 1 hodiny pri teplote 37 °C bez svetla. Bunky sa potom premyli štyrikrát s Cellwasher s testovacím pufrom, pričom sa nechali v 100 μΙ pufra. Testované zlúčeniny v roztoku sa pipetovali pomocou FLIPR (platňový čítač fluorometrického snímania) do každej testovacej jamky na 2 minútové predspracovanie. V tomto čase sa zaznamenávala intenzita fluorescencie (excitácia pri 488 nm a emisia pri 530 nm). Potom sa pomocou FLIPR do každej jamky, ktorá už obsahovala 150 μΙ pufra (ktorý obsahoval testovanú zlúčeninu alebo vehikulum) pridalo 50 μΙ agonistického roztoku glutamát/glycín (konečná koncentrácia 1 μΜ/1 μΜ) a nepretržite sa počas 10 minút monitorovala fluorescencia. Konečné hodnoty fluorescencie sa použili na určenie IC5o hodnôt, porovnávaním signálu stimulovaného agonistom pre samotnú vzorku vehikula a signálu pre inkubované bunky s každou koncentráciou testovanej zlúčeniny.
Určenie zdanlivej disociačnej konštanty (Ki) zlúčenín pre ľudské NR1A/NR2B receptory (väzobný test)
Rádioligandový väzobný test sa uskutočnil pri teplote miestnosti v mikrotitračných platniach s 96 jamkami s konečným testovacím objemom 1,0 ml v 20 mM Hepes pufri (pH 7,4) obsahujúcim 150 mM NaCl. Roztoky testovaných zlúčenín sa pripravili v DMSO a mnohonásobne sa zriedili s DMSO za získania 20 μΙ každého z 10 roztokov, ktoré sa odlišujú 3-násobnou koncentráciou. Nešpecifické viazanie (NSB) použitím horúceho AMD-1 (10μΜ konečná koncentrácia) a celkové viazanie (TB) použitím DMSO (2% konečná koncentrácia). K testovaným zlúčeninám sa
-34pridal roztok NR1A/2B receptorov (40pM konečná koncentrácia) a trítiovaný AMD-2 (1nM konečná koncentrácia). Po 3 hodinovej inkubácii sa pri teplote miestnosti vzorky prefiltrovali cez filtre Packard GF/B (vopred namočené v 0,05% PEI, polyetyléninín Sigma P-3143) a premyli 10-krát 1 ml studeného 20mM Hepes pufra na premytie. Po sušení filtračných platní vo vákuu sa pridalo 40 μΙ Packard Microscint-20 a určila sa naviazaná rádioaktivita v Packard TopCount. Nelineárnou metódou najmenších štvorcov sa určila zdanlivá disociačná konštanta (Ki), maximálne percento inhibície (% lmax), minimálne percento inhibície (% lmjn) a spád (nH) a väzbové CPM údaje sa umiestnili do rovnice č.1 nižšie.
Rovnica č.1 (SB) (% lmax - % lmin)
CPM Väzba: = - +NSB+(SB)(1-% lmax) (1 +([liečivo]/(Ki[AMD-2]/KD))nH) pričom Kd je zdanlivá disociačná konštanta pre rádioligand pre receptor ako sa určilo horúcim nasýtením a SB je špecifická väzba CPM určená z rozdielu TB a NSB.
AMD-1
AMD-2
-35Zlúčeniny AMD-1 a AMD-2 sa môžu syntetizovať podľa nasledujúcich všeobecných reakčných schém.
Schéma 1
Podľa schémy 1 sa chlorovodík nechal prebublávať cez roztok vhodne substituovaného benzonitrilu 1 v metanole pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa trituroval s éterom a potom sa prefiltroval za získania žiadaného imidátu 2. Imidát 2 sa rozpustil v metanole pri teplote okolia, spracoval sa s amínom 3 pri teplote okolia a miešal sa za argónu. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC alebo trituráciou s éterom za vzniku amidínu la.
Schéma 2
MesAl
R2-C0.6alkyl-NR3H.HCI-(3a)
Me2CI AI-NH2-C0.6alkyl-R2 (6) (la)
Podľa schémy 2 sa pri teplote miestnosti pod argónom rozpustil v éteri amín 3a a spracoval sa 1M HCl v éteri (1 ekv.) v jedinom podieli. Výsledná zrazenina sa energicky miešala 10 minút. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku. Zvyšok
-36sa suspendoval v toluéne, ochladil sa na teplotu 0 °C pod argónom, pôsobilo sa naň 2,0M trimetylalumíniom (1,05 ekv.) po kvapkách a nakoniec sa zmes miešala 45 minút pri teplote miestnosti za vzniku medziproduktu 6 (neizolovaného). Zlúčenina 6 sa pridala k roztoku nitrilu 1 v toluéne. Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 80 °C bez miešania v utesnenej skúmavke 18 hodín, ochladila sa na teplotu okolia, naliala na stĺpec silikagélu a eluovala so zmesou metanol/dichlórmetán za poskytnutia amidínu 4.
Príprava [125I]AMD-1
NH
X=l, AMD-1
X=SnMe3
MsgSrig
Pd(PPh3)4 dioxán
Et3N
Na125l / jodoznačený\ MeOH/TFA
X=125I, [125I]AMD-1
Tritiovaná zlúčenina AMD-1 sa pripravila nasledujúcim spôsobom: Zmes AMD-1 ako hydrochloridová soľ (5 mg, 0,012 mmol) v dioxáne (0,2 ml) obsahujúcom trietylamín (4 μΙ), sa spracovala s hexametylditínom (5 μΙ), katalytickým množstvom paládiového katalyzátora a zahrievala sa na teplotu 100 °C 45 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, prefiltrovala cez vložku zo sklenej vaty, prepláchla metanolom a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia
10,7 mg hnedého oleja. Olej sa rozpustil v metylénchloride a nechal prejsť cez malý stĺpec oxidu kremičitého, eluoval sa metylénchloridom, potom 5% zmesou metanol/metylénchlorid. Frakcie, ktoré obsahovali trimetylstanán (Rf 0,26 v 10% zmesi metanol/metylénchlorid) sa spojili a skoncentrovali vo vákuu za poskytnutia 4,5 mg trimetylstanánu ako číreho bezfarebného oleja. Tento materiál sa ďalej čistil HPLC (C18 Econosil, 10 x 250 mm, 20 minút lineárny gradient, 30 % MeCN: 70 % H2O (0,1% TFA) až 90 % MeCN, 3 ml/min, 254 nm, retenčný čas 15 minút) za poskytnutia 3 mg trimetylstanánu.
-37Na125l prepravná nádoba (10 mCi, Amersham) sa vybavila miešacou tyčou, kvapkou jódu, 50 μΙ metanolu a miešala sa päť minút pri teplote miestnosti. Pridal sa roztok trimetylstanánu (0,1 mg) v 50 μ! metanolu obsahujúcom 5 μΙ kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa miešala päť minút. Reakčná zmes sa uhasila 50 μΙ hydroxidu amónneho a čistila HPLC (C18 Vydac proteínový a peptidový stĺpec, 4,6 x 250 mm, 20 minút lineárny gradient, 30 % MeCN: 70 % H2O (0,1% TFA) až 90 % MeCN, 1 ml/min, retenčný čas 11 minút). Frakcie, ktoré obsahovali rádioaktívny produkt sa spojili a skoncentrovali vo vákuu za poskytnutia 989 pCi [125I]AMD-1 so špecifickou aktivitou 898 Ci/mmol ako sa meralo UV absorbanciou pri 272 nm.
Syntéza tritiovanej zlúčeniny AMD-2
Tritiovaná zlúčenina AMD-2 sa pripravila nasledujúcim spôsobom: Fenol zlúčeniny AMD-2 (2 mg, 0,008) rozpustený v dimetylformamide (0,6 ml) a uhličitan draselný (1,2 mg) 1 h. Pri teplote miestnosti sa pridal metyljodid tritiovaný s veľmi špecifickou aktivitou (50 mCi, 0,0006 mmol, v toluéne 1 ml, American Radiolabeled Chemicals) a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala použitím filtračného zariadenia Whatman PTFE 0,45 μιτι bez striekačky za účelom odstránenia všetkého nerozpustného uhličitanu draselného, premyla sa absolútnym etanolom (2 ml, Pharmaco) a spojené filtráty sa skoncentrovali do sucha pri teplote miestnosti použitím rotačnej odparky, táto zároveň odstránila všetok nezreagovaný tritiovaný metyljodid. Zvyšok sa čistil HPLC chormatografiou na Phenomenx Luna C8 semi-preparačnom stĺpci (Luna 5 mikro C8(2), 250 x 10,0 mm) použitím gradientového systému 20/80 acetonitril/voda s 0,1% kyselinou trilfuóroctovou až 100% acetonitrilu s 0,1% kyselinou trifluóroctovou v priebehu 20 minút. Celková aktivita produktu bola 8 mCi. Ďalšie čistenie sa uskutočnilo absorpciou na Waters C-18 Sep-pak stĺpci (Waters Sep-Pak PLUS C18) a elúciou s vodou, potom s absolútnym etanolom. Produkt sa pred podrobením sa konečnej analýze zriedil absolútnym etanolom (10 ml).
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazovali hodnoty IC50 menšie ako 50 μΜ v teste FLIPR a väzbových testoch. Je výhodné, aby hodnoty IC50 boli menšie ako 5 μΜ v teste FLIPR a väzbových testoch. Je výhodnejšie aby hodnoty IC50 boli menšie ako
-381 μΜ v teste FLIPR a väzobných testoch. Je ešte výhodnejšie aby hodnoty IC5o boli menšie ako 0,1 μΜ v teste FLIPR a väzobných testoch. Zistilo sa, že zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu vykazujú biologickú aktivitu ako NMDA NR2B antagonisty. Preto sa vynález ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie bolesti, migrény, úzkosti, schizofrénie, Parkinsonovej choroby alebo porážky - chorôb, ktoré sú prístupné zlepšeniu prostredníctvom inhibície NMDA NR2B receptorov.
Teda, bolesť sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Migréna sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Depresia sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Úzkosť sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Schizofrénia sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Parkinsonova choroba sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Porážka sa môže liečiť podaním raz alebo dvakrát denne zlúčeniny podľa vynálezu v množstve 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg alebo 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Pokiaľ nie je špecifikované inak, skratky tu použité znamenajú nasledovné:
bh3*thf tetrahydrofurán/boránový komplex
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl
BOC ŕerc-butoxykarbonyl
BOC2O terc-butoxykarbonylanhydrid
CBZ karbobenzyloxy
CBZ-CI karbobenzylchlorid
DCM dichlórmetán
DIPEA diizopropyletylamín
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N, N-d i m etylf o rm a m i d
DMF-DMA dimetylformamid-dimetylacetál
DMSO dimetylsulfoxid
EDC 3-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, hydrochlorid
h hodiny
HOAt 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt hydroxybenzoxazol
IPA izopropanol
mCPBA kyselina meŕa-chlórperbenzoová
min minúty
MeCN acetonitril
NMR nukleárna magnetická rezonancia
r.t., RT alebo rt teplota miestnosti
sat. nasýtený
TEA trietylamín
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
Nasledujúce príklady slúžia na lepšiu ilustráciu tohto vynálezu a nemajú sa chápať ako obmedzujúce rozsah nárokov akýmkoľvek spôsobom.
-40Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobom opísaným nižšie.
Medziprodukty
Medziprodukt 1a
2,5-Dioxo-pyrolidín-1yl-ester 4-metyl-benzylester kyseliny uhličitej o
Na disukcínimidylkarbonát (5,03 g, 19,65 mmol) v 30 ml MeCN a 30 ml DCM sa pôsobilo 4-metylbenzylalkoholom (2,4 g, 19,6 mmol), potom DMAP (1,20 g, 9,82 mmol). Výsledná zakalená reakčná zmes sa vyčírila v priebehu 2 minút, potom sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, a nakoniec sa naliala do 100 ml vody a rozdelila sa. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Takto získaná tuhá látka sa miešala s približne 25 ml éteru, prefiltrovala sa, premyla malým množstvom éteru a vysušila, čím sa získal 2,5-dioxo-pyrilidín-1yl-ester 4-metyl-benzylester kyseliny uhličitej vo forme bielej tuhej látky. Odkaz na: Chem. Pharm. Bull., 38(1):110-115(1990).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom opísaným vyššie pre medziprodukt 1a.
Medziprodukt 1b: 2,5-Dioxo-pyrolidín-1yl-ester 4-chlór-benzylester kyseliny uhličitej Medziprodukt 1c: 2,5-Dioxo-pyrolidín-1yl-ester 4-fluór-benzylester kyseliny uhličitej Medziprodukt 1d: 2,5-Dioxo-pyroIidín-1yl-ester 4-etyl-benzylester kyseliny uhličitej Medziprodukt 1e: 2,5-Dioxo-pyrolidín-1yl-ester 4-izopropyl-benzylester kyseliny uhličitej
Použitím derivátov kyseliny uhličitej opísaných vyššie v medziproduktoch 1a až 1e a spôsobom opísaným nižšie v príklade 13, krok 1 sa získali nasledujúce medziprodukty 2a až 2e.
T
O
Medziprodukt 2a: 4-Metylbenzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát Medziprodukt 2b: 4-Chlórbenzyl-4-(aminometyI)piperidín-1-karboxyIát Medziprodukt 2c: 4-Fluórbenzyl-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylát Medziprodukt 2d: 4-Etylbenzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát Medziprodukt 2e: 4-lzopropylbenzyl-4-(aminometyll)piperidín-1 -karboxylát
Príklad 1
Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
Krok 1
Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylát
Kyselina 1-[(benzyloxy)karbonyl]-4-piperidínkarboxylová (P. E. Maligres a ďalší Tetrahedron, 53: 10983 (1997)) (1,00 g, 3,80 mmol), 4-aminopyridín (572 mg, 6,08 mmol), EDC (801 mg, 4,18 mmol) a HOAt (569 mg, 4,18 mmol) sa zmiešali v DMF (5 ml) a nechali sa stáť pod N2 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi NaHCO3 a etylacetát. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou a vysušili sa nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,16 g benzyl-4-[(4-pyridinylamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
ΝΥΊ
Amid pripravený spôsobom opísaným v kroku 1 (17,82, 52,50 mmol) sa rozpustil v THF (50 ml) a počas 10 minút sa na neho pôsobilo BH3-THF (200 mmol, 200 ml, 1M v THF) a zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakcia sa uhasila pomalým pridaním 2N HCI a energickým miešaním 15 hodín. Reakčná zmes sa zalkalizovala 1M NaOH a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získala biela pena, ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli (99:1:0,1 až 90:10:1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH), čím sa získalo 11,53 g benzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylátu vo forme viskózneho bledožltého oleja.
1H NMR (HCI soľ 400 MHz, CD3OD): δ 8,09 (br s, 1H, Pyr-H), 7,97 (br s, 1H, Pyr-H), 7,35 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,88 (br s, 2H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (brd, J = 11,70 Hz, 2H, CHH), 3,25 (d, J = 6,77 Hz, 2H, CH2-N), 2,86 (br s, 2H, CHH), 1,90 1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,29 - 1,16 (dq, J = 12,36 Hz, 4,16 Hz, 2H, CHH). M.S. (M+1): 326,47.
Príklad 2
Benzylester kyseliny 4-[(3-metylpyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 4-amino-3-metylpyridín (Malinowski a ďalší, J. Prakt. Chem., 330:154-158(1988)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (d, J = 5,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,66 (br s, 1H, PyrH), 7,36 - 7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,77 (br s, 1H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (brd,
-43J = 13,81 Hz, 3H), 3,31 - 3,20 (m, 2H, CH2-N+CH3OH), 2,84 (br s, 2H, CHH), 2,22 (br s, 2H, CHH), 1,98 - 1,85 (m, 1H, CH), 1,82 (brd, J = 12,89 Hz, 2H, CHH), 1,22 1,14 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 340,27.
Príklad 3
Benzyl-4-{[(2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát o
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-aminopyridín.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10,00 (br s, 1H, NH), 7,82 - 7,75 (m, 2H, Pyr-H, PyrH), 7,38 - 7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,76 - 6,70 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2Ar), 4,24 (br s, 2H, CHH), 3,16 (br s, 2H, CH2-N), 2,84 (br s, 2H, CHH), 2,01 - 1,80 (m, 3H, CH, CHH+H2O), 1,26-1,18 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 326,28.
Príklad 4
Benzyl-4-{[(3-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 3-aminopyridín.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, J = 2,93 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 4,63 Hz, 1,46 Hz, 1H, Pyr-H), 7,37 - 7,30 (m, 5H, Ar-H), 7,08 (dd, J = 8,30 Hz, 4,59 Hz, 1H, Pyr-H), 6,86 - 6,84 (m, 1H, Pyr-H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,25 (br s, 2H, CHH), 3,80 (brt, J = 5,86 Hz, 1H, NH), 3,04 (t, J = 6,33 Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 1,78 (br s, 3H, CH, CHH+H2O), 1,27 - 1,13 (m, 2H, CHH). M.S.(M+1): 326,31.
-44Príklad 5
Benzyl-4-{[(4-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
O
Λ
N
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-amino-4-metylpyridín (Fluka Co.). M.S. (M+1): 340,40.
Príklad 6
Benzyl-4-{[(4-etyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
O
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-amino-4-etylpyridín (Maybridge Chemicals). M.S. (M+1): 354,41.
Príklad 7
Benzyl-4-[(3-izoxazolylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
O
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 3-aminoizoxazol (Sigma-Aldrich Co.). M.S. (M+1): 316,29.
-45Príklad 8
Benzyl-4-[(1,3,4-tiadiazol-2-ylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
O
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-amino-1,3,4-tiadiazol. M.S. (M+1): 333,35.
Príklad 9
Benzyl-4-{[(5-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
O
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-amino-5-metylpyridín. M.S. (M+1): 340,40.
Príklad 10
Benzyl-4-{[(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, krok 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 2-amino-imidazol hemisulfát a získal sa EDC väzbový produkt. Tento produkt sa zahrieval za refluxu v DMF-DMA 90 minút, zriedil sa etylacetátom, premyl nasýteným roztokom NaHCO3, vysušil nad Na2SO4,
-46prefiltroval a potom skoncentroval za zníženého tlaku. Výsledný červený olej sa čistil chromatografiou na silikagéli. 50 mg (mmol) vyčisteného produktu reagovalo s boranom spôsobom opísaným v príklade 1, krok 2, čím sa získalo 26 mg benzyl-4{[(1-metyl-1/-/-imidazol-2-yl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylátu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,36 - 7,27 (m, 5H, Ar-H), 6,65 (d, J = 1,55 Hz, 1H, imidazol-/-/), 6,49 (d, J = 1,56 Hz, 1H, imidazol-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br s, 2H, CHH), 3,58 (br s, 1H, NH), 3,34 (s, 3H, CH3), 3,23 (m, 2H, CH2-N), 2,79 (br s, 2H, CHH), 1,85 - 1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,23 - 1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 329,27.
Príklad 11
Benzylester kyseliny 4-(chinolín-4-ylaminometyl)-piperidín-1 -karboxylovej o
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 1, len namiesto 4-aminopyridínu sa použil 4-aminochinolín. M.S. (M+1): 376,39.
Príklad 12
Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Krok 1
Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát
Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylát (príklad 1, krok 1) (615 mg, 1,81 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 a pôsobilo sa na neho mCPBA (3,12 g,
-47 18,10 mmol) a zmes sa nechala zrieť 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla nasýteným roztokom NaHCO3. Organické vrstvy sa oddelili, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získal benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát vo forme číreho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,72 (s, 1H, NH), 8,03 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,80 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,38 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (brd, J = 13,25 Hz, 2H, CHH), 2,81 (br s, 2H, CHH), 2,57 - 2,45 (m, 1H, CH), 1,86 - 1,68 (m, 4H, CHH, CH). M.S. (M+1): 356,28.
Krok 2
Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
O
Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát (62 mg, 0,17 mmol) sa redukoval s boranom spôsobom opísaným v príklade 1, krok 2, čím sa získal benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát vo forme číreho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J = 7,31 Hz, 2H, Pyr-H), 7,88 (br s, 1H, NH), 7,38 - 7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,66 (br s, 2H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br s, 2H, CHH), 3,09 (br s, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,87 - 1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26 -1,11 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 342,33.
Príklad 13
Benzyl-4-[(9H-purín-6-ylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
Krok 1
Benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát
-48Η2Ν
Y
4-Aminometylpiperidín (40 g, 350 mmol) a benzaldehyd (37,3 ml, 368 mmol) v toluéne (600 ml) sa zahrievali za refluxu za Dean Starkových podmienok 2 hodiny. Výsledná reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a získalo sa 500 ml dichlórmetánu. Výsledný roztok sa ochladil na 5 °C a pôsobilo sa na neho /V(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidom (91,7 g, 368 mmol). Po 10 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a výsledná reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa miešal s 400 ml THF a 400 ml 2M HCl 1 hodinu. Zmes sa skoncentrovala, čím sa odstránili organické vrstvy a extrahovala éterom (3 x 300 ml). pH vodnej fázy sa upravilo na 14 50%-ným NaOH a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal benzyl-4(aminometyl)piperidín-l-karboxylát vo forme oleja.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,4 - 7,2 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (br s, 2H), 2,77 (br s, 2H), 2,58 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,0-1,5 (m, 5H).
Krok 2
Benzyl-4-[(9/-/-purín-6-ylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
,NH
Benzyl-4-(aminometyl)-1-piperidínkarboxylát (1,20 g, 4,83 mmol) a 6-ch Ιό Γρυπή (448 mg, 2,49 mmol) sa zmiešali v DMF (5 ml) a pôsobilo sa na nich v malých dávkach TEA a zmes sa nechala zrieť pod N2 pri 100 °C 18 hodín. Výsledná reakčná zmes sa zriedila nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal hnedý olej, ktorý sa čistil
-49chromatografiou na silikagéli (20 g, 32 až 60 pm oxid kremičitý, 99:1:0,1 až 90:10:1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH), čím sa získal benzyl-4-[(9/7-purín-6-ylamino)metyl]-1piperidínkarboxylát vo forme hnedého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,42 (s, 1H, purín-H), 7,97 (s, 1H, purín-H), 7,36 7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,21 (br s, 1H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br s, 2H, C/7H), 3,43 (br s, 2H, CH2-N), 2,80 (br s, 2H, C/7H), 1,95 - 1,79 (m, 3H, CBH, CH), 1,34 - 1,21 (m, 2H, C/7H). M.S. (M+1): 367,31.
Príklad 14
4-Metylbenzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
Krok 1
4-Metylbenzylester kyseliny 4-[(2-metylsuIfanyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín1-karboxylovej
4-Metylbenzylester kyseliny 4-[(2-metylsulfanyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 13, krok 2, len namiesto 6-chlórpurínu sa použil 4-chlór-2-metyltiopyrimidín a namiesto benzyl-4(aminometyl)-l-piperidínkarboxylátu sa použil 4-metylbenzyl-4-(aminometyl)-1piperidínkarboxylát. M.S. (M+1): 387.
Krok 2
4-Metylbenzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
-504-Metylbenzylester kyseliny 4-[(2-metylsulfanyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (550 mg, 1,42 mmol) sa rozpustil v EtOH (15 ml) a pri teplote miestnosti sa na neho pôsobilo Raney niklom (834 mg, 14,20 mmol) 3 hodiny, potom sa prefiltroval, skoncentroval a čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získala zlúčenina z príkladu 14 vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (brd, J = 4,48 Hz, 1H, PyrH), 7,24 (d, J = 7,86 Hz, 2H, Ar-H), 7,16 (d, J = 7,68 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 6,00 Hz, 1,20 Hz, 1H, Pyr-H), 5,57 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br s, 2H, CHH), 3,23 (br s, 2H, CH2-N), 2,75 (br s, 2H, CHH), 2,34 (s, 3H, CH3), 1,82 - 1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23 - 1,09 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,35.
Príklad 15
Benzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 14, len namiesto 4-metyIbenzyl-4-(aminometyl)-1-piperidínkarboxyÍátu sa použil benzyl-4-(aminometyl)-1-piperidínkarboxylát.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (brd, J = 4,85 Hz, 1H, PyrH), 7,38 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,32 (d, J = 6,03 Hz, 1H, Pyr-H), 5,51 (br s, 1H, NH),
5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (br s, 2H, CHH), 3,24 (br s, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,85 - 1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,29.
Príklad 16
Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
-51 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil benzyl-4-(aminometyl)-1piperidínkarboxylát (6,50 g, 26,19 mmol) a 2-chIórpyrimidín (990 mg, 8,64 mmol) bez rozpúšťadiel, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,36 - 7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,52 (t, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (br s, 2H, CHH), 3,30 (t, J = 6,26 Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 1,76 - 1,62 (m, 3H, CHH, CH), 1,28 -1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,33.
Príklad 17
4-Metylbenzyl-4-[(2-pyrimídinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil 4-metylbenzyl-4-(aminometyl)1-piperidínkarboxylát (300 mg, 1,14 mmol) a 2-chlórpyrimidín (131 mg, 1,14 mmol), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J = 4,76 Hz, 2H, Pyr-H), 7,26 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 5,28 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br s, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,36 Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (br s, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82 - 1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,25 -1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,37.
Príklad 18
Benzyl-4-{[(5-metyl-2-pyrimidinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
-52V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil benzyl-4-(aminometyl)-1piperidínkarboxylát (298 mg, 1,20 mmol) a 2-chlór-5-metylpyrimidín (príklad 144, krok 1) (51 mg, 0,40 mmol) bez rozpúšťadiel, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,10 (s, 2H, Pyr-H), 7,36 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,47 (bt, J = 4,98 Hz, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br s, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,22 Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (br s, 2H, CHH), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,82 - 1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,25 -1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 341,40.
Príklad 19
4-Metylbenzyl-4-({[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}metyl)-1-piperidínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil 4-metylbenzyl-4-(aminometyl)1-piperidínkarboxylát (600 mg, 2,29 mmol) a 4-chlór-2-metyltiopyrimidín (386 mg, 2,40 mmol), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (bs, 1H, Pyr-H), 7,25 (d, J = 8,69 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,95 Hz, 2H, Ar-H), 6,00 (d, J = 5,94 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2Ar), 4,97 (bs, 1H, NH), 4,21 (br s, 2H, CHH), 3,24 (br s, 2H, CH2-N), 2,75 (br s, 2H, CHH), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82 - 1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,27 1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 387,34.
Príklad 20
Benzyl-4-{[(6-chlór-4-pyrimidinyl)amÍno]metyl}-1-piperÍdínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil 4,6-dichlórpyrimidín (1,26 g, 8,45 mmol) namiesto 6-chlórpurínu a pridal sa TEA (2,80 ml, 20,13 mmol) v 10 ml DMF. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,32 (s, 1H, Pyr-H), 7,37 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,35 (s, 1H, Pyr-H), 5,72 (s, 1H, NH), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br s, 2H, CHH), 3,23 (br s, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 1,85 - 1,66 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,32.
Príklad 21
Benzyl-4-{[(2-amino-9H-purín-6-yl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil 4-(aminometyl)-1-piperidínkarboxylát (300 mg, 1,21 mmol) a 4-amino-6-chlórpurín (68 mg, 0,40 mmol), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,60 (s, 1H, purín-H), 7,38 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,01 (vbs, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,86 (vbs, 2H, NH2), 4,19 (br s, 2H, CHH), 3,48 (br s, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,88 - 1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,30 - 1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 382,31.
Príklad 22
Benzyl-4-{[(6-chlór-3-pyridazinyl)amino]metyl}-1-pÍperidínkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 13, až na to, že ako východiskový materiál sa použil benzyl-4-(aminometyl)-1piperidínkarboxylát (1,08 g, 4,34 mmol) a 3,6-dichlórpyridazín (636 mg, 4,34 mmol), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,28 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 7,15 (d, J = 9,24 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,89 (bs, 1H, NH), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,32 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,96 - 1,82 (m, 1H, CH), 1,77 (brd, J = 12,34 Hz, 2H, CHH), 1,27 -1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,27.
Príklad 23
Benzyl-4-[(3-pyridazinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
Benzyl-4-{[(6-chlór-3-pyridazinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát (príklad 22) (400 mg, 1,11 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole. Potom sa pridal Raney nikel (65 mg, 1,11 mmol) a výsledná reakčná zmes sa miešala pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm) 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Výsledný čistý olej sa čistil chromatografiou na silikagéli, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme čistého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,54 (dd, J = 4,48 Hz, 1,28 Hz, 1 H, Pyr-H), 7,38 - 7,29 (m, 5H, Ar-H), 7,14 (dd, J = 9,05 Hz, 4,48 Hz, 1H, Pyr-H), 6,61 (dd, J = 8,96 Hz,
1,28 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,83 (bs, 1H, NH), 4,22 (br s, 2H, CHH), 3,33 (br s, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 1,96 - 1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,27 1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,25.
-55Príklad 24
Benzyl-4-{[(6-hydroxy-3-pyridazinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát o
Λ
‘OH
Benzyl-4-{[(6-chlór-3-pyridazinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát (príklad 22) (37 mg, 0,10 mmol) a rozpustil v kyseline octovej (5 ml) s octanom sodným (82 mg, 1,00 mmol) a zahrieval sa 18 hodín pri 100 °C. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený roztok NaHCO3 a etylacetát. Organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme čistého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,78 (br s, 1H, OH), 7,38 - 7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,83 (d, J = 10,01 Hz, 1H, Pyr-H), 6,78 (d, J = 9,77 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br s, 3H, CHH, NH), 3,11 (br s, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 1,87 - 1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23 -1,13 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 343,34.
Príklad 25
Benzylester kyseliny 4-(pyrazín-2-ylaminometyl)-piperidín-1-karboxyovej o
Benzyl-4-formyl-1 -piperidínkarboxylát (P. E. Maligres, Tetrahedron, 53(32): 10983-10992(1997)) (100 mg, 0,40 mmol) a aminopyrazín (46 mg, 0,48 mmol) sa rozpustili v toluéne pod N2 a zahrievali sa za refluxu za Dean Starkových podmienok 18 hodín. Prchavé látky sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa vložil do etanolu a na zmes sa pôsobilo malými dávkami tuhého NaBH4 (76 mg, 2,00 mmol). Reakčná zmes sa nechala zrieť pri 20 °C 1 hodinu a potom sa uhasila 2N HCI. Reakčná zmes sa zalkalizovala 1M NaOH a extrahovala etylacetátom (2x). Spojené
-56organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil HPLC s reverznou fázou, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, J = 1,01 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 3,29 Hz, 1,37 Hz, 1H, Pyr-H), 7,71 (d, J = 3,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,35 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 - 4,14 (m, 2H, CHH), 3,27 (d, J = 2,14 Hz, 2H, CH2-N), 2,83 (br s, 2H, CHH), 1,88 - 1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23 - 1,09 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 327,26.
Príklad 26
Benzyl-4-[(1,3-tiazol-2-ylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 25, až na to, že ako východiskové materiály sa použili benzyl-4-formyl-1-piperidínkarboxylát (300 mg, 1,21 mmol) a 2-amino-1,3-tiazol (133 mg, 1,33 mmol), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,28 (m, 5H, Ar-H), 7,07 (d, J = 3,66 Hz, 1H, tiazol-H), 6,45 (d, J = 3,66 Hz, 1H, tiazol-H), 6,39 (br s, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2Ar), 4,20 (br s, 2H, CHH), 3,15 (d, J = 6,58 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,89-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,10 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 332,34.
Príklad 27
4-Metylbenzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Krok 1
Benzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát
-Ο '—' NH
Benzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1 -piperidínkarboxylát sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 1, až na to, že ako východiskové materiály sa použila kyselina 1-[(benzyloxy)karbonyl]-4-piperidínkarboxylová (5,00 g, 18,99 mmol), 2-amino-3-metylpyridín (2,16 g, 19,94 mmol), EDC (4,37 g, 22,79 mmol) a HOAt (2,71 g, 19,94 mmol) a DMF (3 ml). Benzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát sa izoloval vo forme šedobielej tuhej látky a použil sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2 (3-Metyl-pyridín-2-yl)-amid kyseliny piperidín-4-karboxylovej
HN
NH
Benzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyI)amino]karbonyl}-1-piperidínkarboxylát z kroku 1 opísaného vyššie (5,45 g, 15,42 mmol) sa suspendoval v absolútnom etanole (250 ml) a pôsobilo sa na neho 10% paládiom na uhlíku (1,50 g), a zmes sa energicky miešala 18 hodín pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm). Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal (3-metylpyridín-2-yl)-amid kyseliny piperidín-4-karboxylovej vo forme žltého oleja.
Krok 3
4-Metylbenzylester kyseliny 4-(3-metylpyridín-2-ylkarbamoyl)piperidín-1 -karboxylovej
Ο λ' ΝΗ
(3-Metylpyridín-2-yl)amid kyseliny piperidín-4-karboxylovej z kroku 1 opísaného vyššie (100 mg, 0,46 mmol) a /\/-[4-(metylbenzyloxy)karbonyloxy]sukcínimid (127 mg, 0,48 mmol) sa zmiešali v DMF pri teplote miestnosti a zmes sa energicky miešala 15 minút. Výsledná reakčná zmes sa čistila preparatívnou HPLC s reverznou fázou, čím sa získal 4-metyl-benzylester kyseliny 4-(3-metyl-pyridín-2ylkarbamoyl)-piperidín-1-karboxylovej vo forme čistého oleja.
Krok 4
4-Metylbenzylester kyseliny 4-[(3-metylpyridín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej o
Na 4-metyl-benzylester kyseliny 4-(3-metyl-pyridín-2-ylkarbamoyl)-piperidín1-karboxylovej z kroku 3 opísaného vyššie (65 mg, 0,18 mmol) sa počas 10 minút pôsobilo 1M BH3-THF (1,80 mmol, 1,80 ml, 1M v THF) a nechal sa zrieť pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakcia sa uhasila pomalým pridaním 2N HCI a energicky sa miešala 30 minút. Reakčná zmes sa zalkalizovala nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovala etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovaii a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získala biela pena, ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli (99:10:1 až 95:5:0,5 CH2CI2:CH3OH:NH4OH), čím sa získala zlúčenina z príkladu 27 vo forme žltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, J = 2,47 Hz, 1H, Pyr-H), 7,26 - 7,15 (m, 6H, Pyr-H, Ar-/-/), 6,88 (dd, J = 7,03 Hz, 5,12 Hz, 1H, Pyr-W), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18
-59(br s, 2H, CHH), 3,39 (br s, 2H, CH2-N), 2,78 (br s, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,07 (s, 3H, CH3), 1,90 - 1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,10 (m, 4,16 Hz, 2H, CHH). M.S. (M+1): 354,41.
Príklad 28
4-Fluórbenzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Na piperidínovú zlúčeninu (600 mg, 2,74 mmol) z príkladu 27, krok 2, sa pôsobilo v súlade s krokom 3 a 4 príkladu 27, ale v kroku 3 sa použil /V-[4-(fluórbenzyloxy)karbonyloxy]sukcínimid (805 mg, 3,01 mmol) namiesto /V-[4-(metylbenzyloxy)karbonyloxy]sukcínimidu, čím sa získal 4-fluórbenzyl-4-{[(3-metyl-2pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát vo forme číreho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J = 4,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,34 - 7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,20 - 7,18 (m, 1H, Pyr-H), 7,05 - 7,00 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J = 7,13 Hz, 5,12 Hz, 2H, Ar-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br s, 3H, CHH, NH), 3,38 (br s, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,84 - 1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,26 -1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 358,35.
Príklad 29
4-Chlórbenzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
Na piperidínovú zlúčeninu (600 mg, 2,74 mmol) z príkladu 27, krok 2, sa pôsobilo v súlade s krokom 3 a 4, ale v kroku 3 sa použil /V-[4-(chlórbenzyloxy)-60karbonyloxyjsukcínimid (855 mg, 3,01 mmol) namiesto A/-[4-(metylbenzyloxy)karbonyloxyjsukcínimidu, čím sa získal· 4-chlórbenzyl-4-{[(3-metyl-2-pyridinyl)amino]metyl}-1-piperidínkarboxylát vo forme číreho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J = 4,90 Hz, 1,23 Hz, -1H, Pyr-H), 7,32 - 7,27 (m, 4H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd,J = 7,18 Hz, 5,08 Hz,-1H, PýrH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brs,3H, CHH, NH); 3,38 (br s, 2H, CH2-N), 2,78 (br i s, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,90 - 1,72 (m, 3H, CHH, CH), 1,26 - 1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 374,31.
Príklad 30
3-Fluórbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
Krok 1 /V-(4-piperidinylmetyl)-4-pyridínamín
Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát (príklad 1) (7 g, 21 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole (150 ml) s 10% paládiom na uhlíku (700 mg) a miešal sa pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm) 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal Λ/-(4piperidinylmetyl)-4-pyridínamín vo forme číreho oleja, ktorý s použil bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
3-Fluórbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
F
-61 Na 3-fluórbenzylalkohol (30 mg, 0,24 mmol) sa pôsobilo trifosgénom (24 mg, 0,08 mmol) a A/-(4-piperidinylmetyl)-4-pyridínamínom (50 mg, 0,26 mmol), a zmes sa nechala zrieť pri 40 °C 45 minút. Výsledný reakčný roztok sa rozdelil medzi 0,5M NaOH a etylacetát. Organické vrstvy sa oddelili, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistil preparatívnou HPLC, čím sa získala TFA soľ z príkladu 30 vo forme žltého oleja.
Nasledujúce príklady 32 až 36 sa pripravili spôsobom opísaným vyššie v príklade 30, len namiesto 3-fluórbenzylalkoholu sa však použil vhodný alkohol:
Príklad 31
2-Metylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
M.S. (M+1): 340,38.
Príklad 32
3-Metylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
M.S. (M+1): 340,39.
Príklad 33
4-Metylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
M.S. (M+1): 340,29.
-62Príklad 34
2-Metoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
M.S. (M+1): 356,37.
Príklad 35
3-Metoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
M.S. (M+1): 356,37.
Príklad 36
4-Metoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
M.S. (M+1): 356,36.
Príklad 37
4-Fluórbenzyl-4-[(2-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát
Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát (príklad 16) sa hydrogenoval spôsobom opísaným v príklade 30, krok 1. Pôsobením H-[4-(fluórbenzyloxy)karbonyloxy]sukcínimidu spôsobom opísaným v príklade 27, krok 3 sa získal 4-fluórbenzyl-4-[(2-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J = 4,89 Hz, 2H, Pyr-H), 7,35 - 7,27 (m, 2H, Ar-H), 7,05 - 7,01 (m, 2H, Ar-H), 6,53 (t, J = 4,76 Hz, 1H, Pyr-H), 5,45 (brt, J = 5,73 Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brd, J = 27,6 Hz, 2H, CHH), 3,32 (t, J = 6,22 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,83 - 1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26 1,15 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 345,35.
Príklad 38
4-Chlórbenzyl-4-[(2-pyridinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát o
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 37, len A/-[4-(fluórbenzyloxy)-karbonyloxy]sukcínimid sa nahradil A/-[4-(chlórbenzyloxy)karbonyloxy]sukcínimidom.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 (d, J = 4,75 Hz, 2H, Pyr-H), 7,33 - 7,27 (m, 4H, Ar-H), 6,51 (t, J = 4,84 Hz, 1H, Pyr-H), 5,77 (bs, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (br s, 2H, CHH), 3,32 (brt, J = 6,12 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br s, 2H, CHH), 1,84 1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26 -1,12 (m, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,32.
-64Príklad 39
Benzylester kyseliny (c/'s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
1-Benzyl-4-hydroxymetyl-piperidín-3-ol
HO
Bórhydrid sodný (40 g) sa počas 2 hodín pridával po dávkach do miešaného roztoku hydrochloridu etyl-/V-benzyl-3-oxopiperidín-4-karboxylátu (23,6 g, 90 mmol) v metanole (500 ml). Pomaly sa pridala voda (300 ml), zmes sa miešala 15 minút a potom sa organické vrstvy odparili. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu (3x), spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal 1-benzyl-4-hydroxymetyl-piperidín-3-ol vo forme cisltrans zmesi, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia. M.S. (M+1): 222.
Krok 2
Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-hydroxymetyl-piperidín-1 -karboxylovej
Roztok 1-benzyl-4-hydroxymetyl-piperidín-3-olu z kroku 1 opísaného vyššie (13,5 g) v metanole (450 ml) sa hydrogenoval pri 344,7 kPa (50 psi) 48 hodín v troch dávkach viac ako 20% hydroxidom paládnatým na drevenom uhlí (10 g). Spojené reakčné zmesi sa prefiltrovali a filtrát sa odparil, čím sa získal olej. Tento sa rozpustil vo vode (100 ml) a dioxáne (100 ml), ochladil na 5 °C, pomaly sa pridal benzylchlórformiát (7,8 ml), pridaním 1M NaOH sa udržalo pH 10 až 11. Po 30 minútach sa vodný kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Reakčná
-65zmes sa skoncentrovala aby sa odstránil dioxán a zvyšok sa extrahoval EtOAc (3x). Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, Čím sa získala zmes cis a trans produktov, t.j. benzylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-hydroxymetyl-piperidín-1 -karboxylovej. Čistením bleskovou stĺpcovou chromatografiou (80% EtOAc/hexán až 5% MeOH/EtOAc) sa získal vyšší Rf cis izomér (hlavný) a nižší Rf trans izomér (vedľajší). M.S. (M+1): 266.
Krok 3
Benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)piperidín-1 -karboxylovej
Na roztok benzylesteru kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-hydroxymetyl-piperidín-1karboxylovej z kroku 2 opísaného vyššie (7,65 g) v chloroforme (200 ml) sa pôsobilo pyridínom (2,6 ml) a 4-toluénsulfonylchloridom (6,05 g) a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C 18 hodín. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridal ďalší pyridín (0,85 ml) a 4-toluénsulfonylchlorid (2,0 g) a ohrievanie pokračovalo ďalších 24 hodín. Výsledná reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa po bleskovej stĺpcovej chromatografii získal benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-piperidín-1karboxylovej.
Krok 4
Benzylester kyseliny (c/s)-4-aminometyl-3-hydroxy-piperidín-1 -karboxylovej
-66Roztok tosylátovej zlúčeniny (6,80 g) z kroku 3 opísaného vyššie sa rozpustil v DMF (50 ml) a pôsobilo sa na neho azidom sodným (3,16 g). Reakčná zmes sa potom ohrievala na 50 °C 48 hodín, ochladila na teplotu miestnosti a rozdelila medzi zriedený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal azid (5,23 g), ktorý sa rozpustil v THF (50 ml) a pôsobilo sa na neho trifenylfosfínom (14,07 g) a vodou (3,25 ml). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote miestností, prchavé látky sa odparili a zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (DCM až 80/20/2 DCM/MeOH/NH4OH), čím sa získal benzylester kyseliny (c/s)-4-aminometyl-3-hydroxy-piperidín-1 -karboxylovej vo forme oleja. M.S. (M+1): 265.
Krok 5
Benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)piperidín-1 -karboxylovej
O
Zmes benzylesteru kyseliny (c/s)-4-aminometyl-3-hydroxy-piperidín-1karboxylovej (245 mg) z kroku 4 opísaného vyššie, 4-chlórpyridínu (105 mg) a izopropanolu (0,4 ml) sa zahrievala na 120 °C 24 hodín vo vzduchotesne uzavretej nádobke, ochladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlá sa odparili. Výsledná surová zmes sa čistila bleskovou stĺpcovou chromatografiou (DCM až 80/20/2 DCM/MeOH/NH4OH), čím sa získal znečistený benzylester kyseliny (c/'s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1-karboxylovej. Tento sa čistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou (95 % H2O 5 % MeCN až 100 % MeCN obidve obsahujúce 0,1% TFA). Odparovaním sa získal olej, ktorý sa rozdelil medzi DCM a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala biela tuhá látka. M.S. (M+1): 342.
-67Príklad 40
Benzylester kyseliny (-)-(c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1karboxylovej a benzylester kyseliny (+)-(c/'s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)piperidín-1-karboxylovej
Enantioméry benzylesteru kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1-karboxylovej sa oddelili preparatívnou HPLC na Chiralpak® AD stĺpci, elúciou so 70% (0,1% dietylamín v hexáne) až 30% izopropanolom sa získal najprv (-)-enantiomér, potom (+)-enantiomér.
Príklad 41
4-Metyl-benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1karboxylovej
Krok 1
Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlór-pyridín-4-ylamino)-metyl]piperidín-1-karboxylovej
2,3,5,6-Tetrachlór-4-nitropyridín (S. M. Roberts a ďalší, J. Chem. Soc. C, 2844-2848 (1968)) (1,7 g, 6,5 mmol) sa pri teplote miestnosti pridal do roztoku benzylesteru kyseliny (c/s)-4-aminometyl-3-hydroxy-piperidín-1-karboxylovej (1,71 g, 6,49 mmol) a A/-metylmorfolínu (0,785 ml, 7,15 mmol) v THF (50 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt, ktorý sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (20 až 80% EtOAc hexán), čím sa získal benzylester kyseliny 3hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlór-pyridín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej.
M.S. (M+1): 478.
Krok2
4-(Pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-3-ol oh
Suspenzia benzylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlór-pyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej z kroku 1 opísaného vyššie (1,64 g) a uhličitanu draselného (6 g) v etanole (200 ml) sa hydrogenovala 5 hodín pri 413 kPa (60 psi) s viac ako 1 g 10% paládia na drevenom uhlí. Reakčná zmes sa odparila a tuhé látky sa dobre premyli etanolom. Filtrát sa odparil, pridal sa do 40% MeOH/DCM a opäť prefiltroval. Filtrát sa odparil, čím sa získal surový 4-(pyridín-4yl-aminometyl)-piperidín-3-ol, ktorý sa použil nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
4-Metyl-benzylester kyseliny (c/'s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-yIaminometyl)-piperidín-1karboxylovej
Na suspenziu 4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-3-olu z kroku 2 opísaného vyššie (0,076 g, 0,367 mmol) v DMF (1,5 ml) sa pôsobilo 2,5-dioxo-pyrolidín-1ylesterom 4-metyl-benzyl-esterom kyseliny uhličitej (0,097 g, 0,37 mmol) (medziprodukt 1a) a výsledná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 minút. Zmes sa rozdelila medzi zriedený roztok uhličitanu sodného a EtOAc. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt. Čistením na bleskovej stĺpcovej chromatografii (DCM až 80/20/2
-69DCM/MeOOH/NH4OH), čím sa získal 4-metyl-benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1 -karboxylovej. M.S. (M+1): 356.
Príklad 42
4-Etyl-benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-4-ylaminometyl)-piperidín-1karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 41, krok 3, ale namiesto 2,5-dioxo-pyrolidín-1ylesteru 4-metyi-benzylesteru kyseliny uhličitej sa použil 2,5-dioxo-pyrolidín-1ylester4-etyl-benzylester (medziprodukt 1d). M.S. (M+1): 370.
Príklad 43
Benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-2-ylaminometyl)piperidín-1-karboxylovej
Zmes benzylesteru kyseliny (c/s)-4-aminometyl-3-hydroxy-piperidín-1karboxylovej (0,1 g, 378 mmol) a 2-fluórpyridínu (0,25 ml) sa zahrievala 24 hodín na 120 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový benzylester kyseliny (c/s)-3-hydroxy-4-(pyridín-2-ylaminometyl)-piperidín-1-karboxylovej, ktorý sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (50% EtOAc/hexán až 5% MeOH/EtOAc). M.S. (M+1): 342.
-70Príklad 44
Benzylester kyseliny 4-[(3-kyano-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-karboxylovej
NC
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 3-kyanopyridínu (0,25 g) sa zahrievala 30 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a citranový pufor s pH 5,2. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa miešala s 5 ml éteru a 0,5 ml EtOAc 1 hodinu a prefiltrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme tuhej látky. M.S. (M+1): 351.
Príklad 45
Benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 2,3-dichlórpyridínu (0,25 g) sa zahrievala 12 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi EtOAc a citranový pufor s pH 5,2. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt. Čistením na bleskovej stĺpcovej chromatografii (5 až 50% EtOAc hexán) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. M.S. (M+1): 360
-71 Príklad 46
Benzylester kyseliny 4-[(3-trifluórmetyl-pyridín-2-ylamino)-metyl]piperidín-1-karboxylovej
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátii (príklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 2-chlór-3-trifluórmetylpyridínu (0,25 g) sa zahrievala 12 hodín na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi EtOAc a citranový pufor s pH 5,2. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt. Čistením na bleskovej stĺpcovej chromatografii (5 až 50% EtOAc hexán) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. M.S. (M+1): 394.
Príklad 47
Benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1) (1,25 g, 5,04 mmol) a 2,3-dichlórpyrazínu (0,25 g) sa zahrievala 1 hodinu na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi EtOAc a citranový pufor s pH 5,2. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt. Čistením na bleskovej stĺpcovej chromatografii (5 až 50% EtOAc hexán) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. M.S. (M+1): 361
-72Príklad 48
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
3-[(Piperidín-4-ylmetyl)-amino]-pyrazín-2-ol
HN.
Benzylester kyseliny 4-[(3-chlórpyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej (príklad 47) (2,21 g, 6,12 mmol) a 3M HCl (200 ml) sa zahrievali za refluxu 18 hodín, ochladili na teplotu miestnosti a prchavé látky sa odparili. Zvyšok sa azeotropoval etanolom (3 x 100 ml) a potom sa zmiešal s 50 ml éteru 1 hodinu, prefiltroval a tuhá látka sa vysušila, čím sa získala krémová tuhá látka.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyrazín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej o
Do roztoku 3-[(piperidín-4-ylmetyl)-amino]-pyrazín-2-olu z kroku 2 opísaného vyššie (0,287 g, 1,021 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal trietylamín (0,356 ml, 2,55 mmol), nasledovalo pridanie A/-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu (0,305 g, 1,23 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút, potom sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a surový produkt sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (50% EtOAc hexán k 5% MeOH EtOAc), čím sa získal olej, ktorý státím stuhol. M.S. (M+1): 343,24
-73Príklad 49
Benzylester kyseliny 4-[(5-chlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-[(2,5,6-trichlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
Do roztoku benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1) a /V,/\/-diizopropyletylamínu (2,6 g, 20 mmol) v THF (40 ml) sa pri -78 °C pridal roztok tetrachlórpyrimidínu (4,4 g, 20 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa miešal 45 minút. Roztok sa skoncentroval a čistil filtrovaním cez silikagélovú podložku za použitia éteru.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-chlór-2,6-bis-metylsulfanyl-pyrimidín-4-ylamino)-metyl]piperid í n-1 -karboxylovej
Do benzylesteru kyseliny 4-[(2,5,6-trichlórpyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (1 g, 2,33 mmol) v DMF sa pridal tiometoxid sodný (0,4 g, 5,8 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala 2 hodiny a uhasila sa vodným roztokom chloridu amónneho. Produkt sa extrahoval etylacetátom, vysušil (Na2SO4), skoncentroval a čistil chromatografiou na silikagéli (éter/hexány).
-74Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(5-chlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Benzylester kyseliny 4-[(5-chlór-2,6-bis-metylsulfanyl-pyrimidín-4-ylamino)metyi]-piperidín-1-karboxylovej (1,0 g, 2,2 mmol) sa suspendoval v etanole (15 ml) a pridal sa etylacetát, čím sa získala homogénny roztok, a pridal sa prebytok Raney niklu. Výsledná reakčná zmes sa miešala cez noc. Pridalo sa ešte Raney nikel a reakčná zmes sa zahrievala 3 hodiny na 80 °C. Zmes sa prefiltrovala a tuhé látky sa niekoľkokrát premyli horúcou zmesou etanol/etylacetát. Organické vrstvy sa skoncentrovali a výsledný zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (izopropanol/metylénchlorid). Produkt sa rozpustil v éteri a pôsobilo sa na neho éterickou HCI (2,2 mmo), čím sa utvorila soľ HCI, ktorá sa zozbierala filtráciou. Výsledná hydrochloridová soľ benzylesteru kyseliny 4-[(5-chlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej sa zozbierala filtráciou vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,67 (s, 1H, pyrimidín), 8,45 (s, 1H, pyrimidín), 7,32 (m, 5H, Ar), 5,10 (s, 2H, CHH), 4,15 (d, J = 13,0 Hz, 2H, CHH), 3,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CHH), 2,83 (m, 2H, CHH), 1,97 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 12,0 Hz, 2H, CHH). M.S. (M+1): 361,3.
Príklad 50
Benzylester kyseliny 4-[(2-hydroxymetylpyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Krok 1
Benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát
ο
4-Aminometylpiperidín (40 g, 350 mmol) a benzaldehyd (37,3 ml, 368 mmol) v toluéne (600 ml) sa zahrieval za refluxu za Dean Starkových podmienok 2 hodiny. Roztok sa ochladil na 5 °C a pôsobilo sa na neho A/-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcínimidom (91,7 g, 368 mmol). Po 10 minútach sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa miešal so 400 ml THF a 400 ml 2M HCI 1 hodinu. Zmes sa skoncentrovala, čím sa odstránili organické vrstvy a extrahovala sa éterom (3 x 300 ml). pH vodnej fázy sa upravilo na 14 50% NaOH a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylát.
Krok 2
Kyselina 4~[(1-benzyloxykarbonyl-piperidín-4-ylmetyl)-amino]-pyridín-2-karboxylová
Do roztoku kyseliny 4-chlórpikolínovej (0,8 g, 0,0051 mol) v DMSO (4 ml) sa pridal benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát (2,5 g, 0,010 mol) a zmes sa zahrievala 18 hodín na 140 °C. Reakčná zmes sa ochladila a zriedila 10% hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a premyla éterom (2 x 25 ml). Vodný extrakt sa premyl dichlórmetánom (3 x 50 ml) a dichlórmetánový extrakt sa vysušil nad síranom sodným a skoncentroval na olej (2,4 g), Olej sa chromatografoval na oxide kremičitom za použitia zmesi dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda 90/10/1/1, čím sa získala kyselina 4-[(1-benzyloxykarbonyl-piperidín-4-ylmetyl)-amino]-pyridín2-karboxylová.
-761H NMR 400 ΜΗζ (δ, DMSO): δ 8,98 (s, 1 Η), 8,2 - 8,0 (m, 1 Η), 7,6 - 7,2 (m, 5Η), 7,01 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,02 (brd, 2H), 2,80 (br s, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3 1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 370.
Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(2-hydroxymetylpyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Do 0 °C roztoku kyseliny 4-[(1-benzyloxykarbonyl-piperidín-4-ylmetyl)amino]pyridín-2-karboxylovej (0,59 g, 0,0016 mol) v THF (2 ml) sa pod dusíkom pridal roztok 1,0M bóran-tetrahydrofurán (6 ml) a zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, uhasila 1N HCI (10 ml), skoncentrovala a zriedila 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Extrahovaním dichlórmetánom (2 x 50 ml) a koncentráciou organickej vrstvy sa získalo 540 mg surového materiálu. Stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny-90/10/2 a kryštalizáciou z dietyléteru sa získal benzylester kyseliny 4-[(2-hydroxymetyl-pyridín-4-ylamino)-metyl]-piperidín-1karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,5 - 7,1 (m, 5H), 6,35 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,20 (brm, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3 - 1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 356.
Príklad 51
Benzylester kyseliny 4-[(2-dimetylaminometyl-pyridín-4-ylamino)-metyl]piperidín-1 karboxylovej
Krok 1
-77Benzylester kyseliny 4-[(2-dimetylkarbamoyl-pyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej \
N /
K zmesi kyseliny 4-[(1-benzyIoxykarbonyl-piperidín-4-yimetyl)amino]pyridín-2karboxylovej (príklad 50, krok 2) (50 mg, 0,000135 mol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (31 mg, 0,0002 mol), 2,0M zmesi dimetylamín/THF (0,100 ml, 0,0002 mol) a trietylamínu (0,048 ml, 0,0002 mol) v DMF (2 ml) sa pridal hydrochlorid 1 -etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidu (39 mg, 0,0002 mol) a zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 7 dní. Reakcia sa uhasila pridaním zmesi do vody (10 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (20 ml). Etylacetátový extrakt sa premyl 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), soľankou (5 ml), sušil sa nad síranom sodným a potom sa prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval (reverzná fáza C-18 za použitia zmesi acetonitril/0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-dimetylkarbamoylpyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej ako jej trifluóracetátovej soli. M.S. (M+1): 397.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-dimetylaminometyl-pyridín-4-ylamino)-metyl]piperidín-1karboxyiovej
K benzylesteru kyseliny 4-[(2-dimetylkarbamoyl-pyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (28 mg, 0,05 mmol) sa pridal roztok 1,0M borán-tetrahydrofurán (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Reakcia sa
-78uhasila 1N HCI (2 ml) a skoncentrovala sa vo vákuu na olej. Chromatografia na reverznej fáze (C-18 za použitia zmesi acetonitril/0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode) poskytla po skoncentrovaní vo vákuu zlúčeninu z príkladu 51.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (m, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,2 - 6,8 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3-1,1 (m, 2H). M.S. (M+1): 283.
Príklad 52
Benzylester kyseliny 4-[(2-metylaminometyl-pyridín-4-ylamino)-metyl]piperidín-1karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 51, s výnimkou, že namiesto dimetylamínu sa použil metylamín v kroku 1. M.S. (M+1): 369.
Príklad 53
4-Fluór-benzylester karboxylovej kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-yl-amino)-metyl]-piperidín-1-
K 2,3-dichlórpyrazínu (0,160 g, 0,00107 mol) sa pridal 4-fluórbenzyl-4(aminometyl)piperidín-l-karboxylát (medziprodukt 2c) (0,86 g, 0,00322 mol) a výsledná zmes sa zahrievala pod dusíkom pri teplote 110 °C 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila s etylacetátom (50 ml) a premyla 10% citranom sodným pH = 5,2 (3 x 30 ml) a 10% vodným hydrogénuhličitanom sodným (30 ml). Etyl-79acetátový extrakt sa vysušil nad síranom sodným, prefiltroval sa cez podložku z oxidu kremičitého a skoncentroval sa na olej. Kryštalizácia zo zmesi éter/hexán poskytla 4-fluór-benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-yl-amino)metyl]piperidín1-karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,52 (d, 1H), J = 2,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 2H). 1,1 - 0,9 (m, 2H). M.S. (M+1): 379.
Príklad 54
Benzylester kyseliny 4-hydroxy-4-(3-chlór-pyrazín-2-yl-amino)-metyl]-piperidín-1 karboxylovej * TFA soľ
Krok 1
4-Amino-1 -benzyl-piperidín-4-ol
Zmes 1-benzyl-4-hydroxy-piperidín-4-karbonitrilu (5,00 g, 19,78 mmol) a BH3.THF (59,35 mmol, 59,35 ml, 1M v THF) sa zahrievala pri teplote 80 °C 1 hodinu. Potom sa ochladila na 0 °C a reakcia sa uhasila koncentrovanou HCI (20 ml), potom sa reakčný roztok miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčný roztok sa potom zalkalizoval 10N NaOH na pH 8 a extrahoval s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (50 ml), soľankou (30 ml), potom sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu za vzniku 4-amino-1-benzylpiperidín-4-olu. M.S. (M+1): 221,31.
Krok 2
4-BOC-aminometyl-1-benzyl-piperidín-4-ol
-80Do ochladeného (0 °C), miešaného roztoku 4-aminometyl-1-benzyl-piperidín4-olu (4,00 g, 18,16 mmol) v suchom CH2CI2 (40 ml) pod N2 sa pomaly pridal BOC2O (4,36 g, 19,97 mmol) rozpustený v suchom CH2CI2 (5 ml). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčný roztok sa ponechal zahriať na teplotu miestnosti 1 hodinu a potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 10 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 90 CH2CI2) za vzniku 4-BOC-aminometyl-1benzyl-piperidín-4-olu. M.S. (M+1): 321,41.
Krok 3
4-BOC-aminometyl-piperidín-4-ol
HN'
Zmes 4-BOC-aminometyl-1-benzyl-piperidín-4-olu (0,50 g, 1,56 mmol), Pd(OH)2 (20% na uhlíku, 0,05 g) v absolútnom etanole (15 ml) sa trepala pod tlakom H2 413,6 kPa (60 psi) 3 hodiny. Potom sa zmes prefiltrovala a skoncentrovala a vznikol 4-BOC-aminometyl-piperidín-4-ol. M.S (M+1): 231,28.
Krok 4
4-BOC-aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-ol o
K ochladenému (0 °C) miešanému roztoku 4-BOC-aminometyl-piperidín-4-olu (0,35 g, 1,52 mmol) v suchom CH2CI2 (5 ml), pod N2 sa pomaly pridal CBZ-CI (0,24 ml, 1,67 mmol) a potom trietylamín (0,42 ml, 3,04 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (10 CH2CI2/1 až 20 IPA/ 89 až 10 hexán) za vzniku 4-BOC-aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-olu. M.S.(M+1): 365,39.
-81 Krok 5
4-Aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-ol
K miešanému roztoku 4-BOC-aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-olu (0,50 g, 1,37 mmol) v suchom CH2CI2 sa pomaly pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 20 minút, Potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (100 ml), premyl na sýteným vodným roztokom NaHCO3 (20 ml), vodou (20 ml), soľankou (10 ml), vysušil sa nad Na2SO4, prefiltroval sa a skoncentroval za vzniku 4-aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-olu. M.S. (M+1): 265,32.
Krok 6
Benzylester kyseliny 4-hydroxy-4-(pyridín-4-yl-aminometyl)piperidín-1 -karboxylovej * TFA soľ o
Roztok 4-aminometyl-1-CBZ-piperidín-4-olu (0,10 g, 0,38 mmol), 4-brómpyridínu (0,06 g, 0,38 mmol) v IPA (2 ml) sa zahrieval pri 100 °C v uzavretej reakčnej skúmavke 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (100 ml), premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (20 ml), vodou (20 ml), soľankou (10 ml), sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou s reverznou fázou za vzniku benzylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(pyridín-4-yl-aminometyl)piperidín-1 -karboxylovej ako TFA soľ. M.S. (M+1): 342,35.
Príklad 55
Benzylester kyseliny 4-[(3-bróm-pyridín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1, 0,20 g, 0,81 mmol), 3,4-dibróm-pyridínu (Chem. Abstracts, 58:5627) (0,19 g, 0,81 mmol) v IPA (0,5 ml) sa zahrievala pri 100 °C v uzavretej reakčnej skúmavke 7 hodín a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (DCM IPA hexán) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3-bróm-pyridín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S. (M+1): 405,27.
Príklad 56
Benzylester kyseliny 4-[(3-fluór-pyridín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej * TFA soľ
Zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxyIátu (príklad 13, krok 1, 0,20 g, 0,81 mmol), 3-fluór-4-jód-pyridínu (Tetrahedron, 49:49 - 64 (1993)) (0,18 g, 0,81 mmol) v IPA (0,1 ml) sa zahrievala pri 100 °C v uzavretej reakčnej skúmavke 100 hodín a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou s reverznou fázou za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluór-pyridín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S. (M+1): 344,36.
Príklad 57
Benzylester kyseliny 4-[(2-chlór-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
-83ci
o
Do miešaného roztoku 2,4-dichlór-6-metyl-pyrimidínu (3,61 g, 22,15 mmol), trietylamínu (7,02 ml, 50,34 mmol) v MF (15 ml) sa pomaly pridal benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát (príklad 13, krok 1, 5,00 g, 20,13 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 h, potom sa zriedil etylacetátom (400 ml), premyl vodou (3 x 30 ml), soľankou (30 ml), vysušil sa nad Na2SC>4, prefiltroval a skoncentroval. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (20 až 80% etylacetát v hexáne) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-6-metylpyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S. (M+1): 375,36.
Príklad 58
Benzylester kyseliny 4-[(6-metyl-pyrímidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
4-[(6-Metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín .NH
Zmes benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 57, 0,50 g, 1,33 mmol), Pd/C (10%, 0,05 g) v absolútnom etanole (15 ml) sa energicky miešala pod tlakom H2 0,101 MPa (1 atm) 6 hodín. Po prefiltrovaní a skoncentrovaní sa získal 4-[(6-metyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín. M.S. (M+1 ):207,30.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Ο
Do miešaného roztoku 4-[(6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidínu (0,15 g, 0,73 mmol) v DMF (1 ml) sa pridal benzylester 2,5-dioxo-pyrolidín-1-ylester kyseliny uhličitej (0,18 g, 0,73 mmol). Výsledná zmes sa čistila silikagélovou chromatografiou (90:10:1 DCM/MeOH/NFLOH) za vzniku benzylesteru kyseliny 4[(6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej. M.S. (M+1): 341,37.
Príklad 59
Benzylester kyseliny 4-[(2-chlór-5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1karboxylovej
Do miešaného roztoku 2,4-dichlór-5-metyl-pyrimidínu (3,61 g, 22,15 mmol), trietylamínu (7,02 ml, 50,34 mmol) v MF (15 ml) sa pomaly pridal benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1, 5,00 g, 20,13 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa zriedil s etylacetátom (400 ml), premyl vodou (3 x 30 ml), soľankou (30 ml), sušil sa nad Na2SC>4, prefiltroval sa a skoncentroval. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (20 až 80% etylacetát v hexáne) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej. M.S. (M+1): 375,36.
Príklad 60
Benzylester kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
-85Krok 1
4-[(5-Metyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín
Zmes benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-5-metyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 59, 2,00 g, 5,34 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) v absolútnom etanole (15 ml) sa energicky miešala pod tlakom vodíka H2 0,101 MPa (1 atm). Potom sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa získal 4-[(5-metylpyrimidín4-ylamino)rnetyl]piperidín. M.S.(M+1): 207,29.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Do miešaného roztoku 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidínu (0,20 g, 0,97 mmol)v DMF (3 ml) sa pridal benzylester 2,5-dioxo-pyrolidín-1-ylester kyseliny uhličitej (0,24 g, 0,97 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 0,5 hodiny, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou [1 až 10 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 90 CH2CI2] za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,13 (s, 2H, ArCH2O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,22 (br s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,79 (brs, 2H, NCH2CH2), 2,02 (s, 3H, CH3), 1,86 (m, 1H, CH), 1,76 (d, J = 11,7 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,21 (q, J = 9,7 Hz, 2H, CHCH2CH2); M.S.(M+1): 341,39.
-86Príklady 61 až 63
Zlúčeniny z týchto príkladov sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 60, ale namiesto benzylesteru 2,5-dioxo-pyrolidín-1-ylesteru kyseliny uhličitej sa použili príslušné analógy.
Príklad 61
4-Metyl-benzylester kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,49 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH2O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,20 (br s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,77 (t, J = 11,0 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,35 (s, 3H, PyrCH3), 2,02 (s, 3H, ArCH3), 1,84 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J =
9,7 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (q, J = 10,6 Hz, 2H, CHCH2CH2); M.S.(M+1): 355,39.
Príklad 62
4-Chlór-benzylester kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,34 - 7,26 (m, 4H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH2O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,20 (br s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,79 (brs, 2H, NCH2CH2), 2,02 (s, 3H, CH3), 1,85 (m, 1H, CH), 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (q, J = 10,0 Hz, 2H, CHCH2CH2); M.S.(M+1): 375,35.
-87Príklad 63
4-Fluór-benzylester kyseliny 4-[(5-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1karboxylovej
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,56 (s, 1H, Pyr), 7,96 (s, 1H, Pyr), 7,38 (dd, J = 5,6 & 5,4 Hz, 2H, Ar), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH2O), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 2H, NCH2CH2), 3,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H, NHC/72CH), 2,81 (br s, 2H, NCH2CH2), 2,15 (s, 3H, CH3), 1,95 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,17 (q, J = 9,2 Hz, 2H, CHCH2CH2); M.S.(M+1): 359,36.
Príklad 64
Benzylester kyseliny 4-[(2-amino-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1karboxylovej
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-{[2-(2,4-dimetoxybenzylamino)-6-metylpyrimidín-4-yl-amino]metyl}piperidín-1-karboxylovej
Miešaný roztok benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-6-metylpyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 57, 0,5 g, 1,33 mmol) v 2,4-dimetoxybenzylamíne (1,00 ml, 6,67 mmol) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a čistil silikagélovou chromatografiou [1 až 10 (10%
-88NH4OH v MeOH)/99 až 90 CH2CI2] za vzniku benzylesteru kyseliny 4-{[2-(2,4dimetoxy-benzylamino)-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino]metyl}piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 506,46
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-amino-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
Do miešaného roztoku benzylesteru kyseliny 4-{[2-(2,4-dimetoxy-benzylamino)-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino]metyl}piperidín-1-karboxylovej z kroku 1 uvedeného vyššie (0,4 g, 0,79 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (1 ml). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou [1 až 10 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 90 CH2CI2] za vzniku benzylesteru kyseliny 4[(2-amino-6-metyl-pyrimidín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej. M.S.(M+1): 356,36.
Príklad 65
Benzylester kyseliny 4-[(5,6-dichlór-pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
3,4,5-T richlórpyridazín
-89Miešaný roztok 4,5-dichlór-2,3-dihydro-3-pyridazinón (15,00 g, 90,92 mmol) v POCI3 (100 ml) sa refluxoval 1,5 hodiny, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (400 ml), premyl vodou (100 ml), sušil nad Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval za vzniku 3,4,5-dichlórpyridazínu. M.S.(M+1 ):185,00
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5,6-dichlór-pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej •Cl
K miešanému roztoku 3,4,5-trichlórpyridazínu (2,22 g, 12,08 mmol) a DIPEA (4,21 ml, 24,16 mmol) vlPA (25 ml) sa pridal benzyl-4-(aminometyl)piperídín-1karboxylát (príklad 13, krok 1, 3,00 g, 12,08 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 5 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (200 ml), premyl vodou (50 ml), sušil nad Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 7 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5,6-dichlórpyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 395,28.
Príklad 66
Benzylester kyseliny 4-[(pyrídazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
4-[(Pyrídazín-4-yl-amino)metyl]piperidín
HN
-90Zmes benzylesteru kyseliny 4-[(5,6-dichIór-pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 65, 2,00 g, 5,06 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) v absolútnom etanole (15 ml) sa energicky miešala pod tlakom H2 0,101 MPa (1 atm) poskytované H2 balónom počas 7 hodín. Filtrácia a skoncentrovanie reakčnej zmesi poskytlo 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín. M.S.(M+1): 193,25.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej o
K miešanému roztoku 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidínu (0,20 g, 1,04 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal benzylester 2,5-dioxo-pyrolidín-1-ylester kyseliny uhličitej (0,26 g, 1,04 mmol). Výsledná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 0,5 hodiny a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 7 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H, Pyr), 8,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H, Pyr), 7,36 (m, 5H, Ar), 6,46 (dd, J = 6,1 «& 2,9 Hz, 1H, Pyr), 5,13 (s, 2H, ArCH2O), 4,40 (s, 1H, NH), 4,25 (br s, 2H, NCH2CH2), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H, NHCH2CH), 2,78 (br s, 2H, NCH2CH2), 1,81 (m, 1H, CH), 1,77 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,23 (q, J = 10,3 Hz, 2H, CHCH2CH2). M.S.(M+1): 327,28.
Príklad 67
4-Fluórbenzylester kyseliny 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej o
F
-91 K miešanému roztoku 4-[(pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidínu (0,20 g, 1,04 mmo, z príkladu 66, krok 1) v DMF (3 ml) sa pridal 4-fluór-benzylester 2,5-dioxopyrolidín-1-ylester kyseliny uhličitej (0,28 g, 1,04 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 0,5 hodiny, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 7 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 93 CH2CI2) za vzniku 4-fluór-benzylesteru kyseliny 4-[(pyridazín-4-yI-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 345,29.
Príklady 68A a 68B
Príklad 68A
Benzylester kyseliny 4-[(6-chlór-pyridazín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej .ci
Príklad 68B
Benzylester kyseliny 4-[(5-chlór-pyridazín-4-ylamino)metyl]-piperid ín-1 -karboxylovej o
Zmes benzylesteru kyseliny 4-[(5,6-dichlór-pyridazín-4-yl-amino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 65, 0,15 g, 0,38 mmol), premytého Raney niklu (0,15 g), NH4OH (1 ml) v absolútnom etanole (10 ml) sa energicky miešala pod tlakom H2 0,101 MPa (1 atm) 7 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala a zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 7 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(6-chlór-pyridazín-4-92yl-amino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 361,25 a 4-[(5-chlór-pyridazín4-yl-amino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 361,25.
Príklad 69
Benzylester kyseliny 4-[(2-chlór-5-fluórpyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Krok 1
2,4-Dichlór-5-fluór-pyrimidín •ci
Roztok 5-fluóruracilu (5,00 g, 38,44 mmol) a A/,/V-dimetylanilínu (5 ml) v POCI3 (20 ml) sa refluxoval 1 hodinu. Roztok sa potom skoncentroval vo vákuu. Získaný zvyšok sa uhasil vodou (20 ml) pri 0 °C a extrahoval s éterom (3 x 150 ml). Spojené éterové vrstvy sa premyli vodou (2 x 50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4, prefiltrovaii a skoncentrovali za vzniku 2,4-dichlór-5-fluór-pyrimidínovej zlúčeniny.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-chlór-5-fluór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1 karboxylovej ci,
K miešanému roztoku 2,4-dichlór-5-fluór-pyrimidínu (0,67 g, 4,03 mmol) a trietylamínu (0,84 ml, 6,04 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylát (príklad 13, krok 1) (1,00 g, 4,03 mmol). Výsledný reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu a skoncentroval sa vo vákuu.
-93Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (CH2Cl2/IPA/hexány) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-5-fluór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1karboxylovej. M.S.(M+1 ):379,25.
Príklad 70
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej o
Zmes benzylesteru kyseliny 4-[(2-chlór-5-fluór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 69, 0,15 g, 0,40 mmol), premytého Raney-nikluR (0,15 g), NH4OH (1 ml) v absolútnom etanole (10 ml) sa energicky miešala pod tlakom H2 0,101 MPa (1 atm) 2 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala a zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (1 až 10 (10% NH4OH v MeOH)/99 až 90 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluórpyrimidín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1 ):345,28.
Príklad 71
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej
Krok 1
2-Chlór-5-fluór-pyrimidín
K refluxujúcej zmesi 2,4-dichlór-5-fluór-pyrimidínu (príklad 69, krok 1, 3,25 g, 19,47 mmol) a zinku (8 až 30 mesh, 3,82 g, 58,39 mmol) v THF (30 ml) sa pomaly pridala kyselina octová (1,11 ml, 19,47 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 7
-94hodín, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, prefiltrovala sa a skoncentrovala za vzniku 2-chlór-5-fluór-pyrimidínovej zlúčeniny.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Roztok benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1,0,10 g, 0,40 mmol), 2-chlór-5-fluór-pyrimidínu (0,053 g, 0,40 mmol) a trietylamínu (0,11 ml, 0,81 mmol) v DMF (0,5 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (10 CH2CI2/I až 20 IPA/89 až 70 hexán) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S(M+1 ):345,29.
Príklad 72
4-Metyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 karboxylovej
O
Roztok (4-metyl-benzyl)-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (medziprodukt 2a) (0,20 g, 0,76 mmol), 2-chlór-5-fluór-pyrimidínu (príklad 71, krok 1) (0,10 g, 0,76 mmol) a trietylamínu (0,21 ml, 1,53 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (10 CH2CI2/1 až 10 IPA/89 až 80 hexán) za vzniku 4-metyl-95benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S(M+1 ):359,33.
Príklad 73
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín1-karboxylovej
Krok 1
Etylester kyseliny 4-cyklopropylbenzoovej
Chlorid inditý (2,2 g, 10 mml) a THF (50 mml) sa zmiešali pod dusíkom a zmes sa ochladila na -70 °C. Po kvapkách sa pridal roztok cyklopropylmagnéziumbromidu (33 ml, 30 mmol, 0,92M), za udržania teploty -60 °C. Po kompletnom pridaní sa reakčná zmes miešala 0,5 hodiny za chladenia, potom 0,5 hodiny po odstránení chladiaceho kúpeľa. Výsledný roztok sa pridal cez kanylu do refluxujúceho roztoku etyl-4-jódbenzoátu (5,5 g, 20 mmol), ŕrans-dichlór-bis(trifenylfosfín)paládia(ll) (421 mg, 0,60 mmol) a THF (100 ml) pod dusíkom. Po 24 hodinách sa obsah reakčnej banky ochladil a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Pridala sa voda (100 ml) a 5% KHSO4 a zmes sa extrahovala s CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa s Na2SO4 a prefiltrovali sa. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a získaný zvyšok sa čistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou (hexán/EtOAc 95:5) za vzniku etylesteru kyseliny 4-cyklopropylbenzoovej.
Krok 2 (4-Cyklopropyl-fenyl)metanol
ΌΗ
-96Etylester kyseliny 4-cyklopropylbenzoovej (2,46 g, 13 mmol) a THF (250 ml) sa zmiešali pod dusíkom a ochladili sa v kúpeli IPA/suchý ľad na -70 °C. Po kvapkách sa pridal roztok hydridu hlinitolítneho (20 ml, 20 mmol, 1,0M). Po 2 hodinách sa prebytok hydridu hlinito-ítneho uhasil pridaním EtOAc po kvapkách. Reakčná zmes sa zahriala na 25 °C a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Pridala sa voda (200 ml) a niekoľko kvapiek HCl (vodný roztok, 6N). Zmes sa extrahovala s EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili Na2SO4 a potom sa prefiltrovali. Filtrát sa zahustil vo vákuu a získaný zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (hexán/EtOAc 40:60) za vzniku (4cyklopropyl-fenyl)metanolu ako bezfarebného oleja.
Krok 3
4-Cyklopropyl-benzylester 2,5-dioxo-pyrolidín-1-ylester kyseliny uhličitej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo (4-cyklopropyl-fenyl)metanolu ako je opísané pre podobnú zlúčeninu vyššie (Chem. Pharm. Bull., 38 (1):110 až 115 (1990) a medziprodukt 1 a).
Krok 4
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-aminometyl-piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-cyklopropyl-benzylester 2,5dioxo-pyrolidín-1-ylesteru kyseliny uhličitej ako je opísané v príklade 13, krok 1.
-97Krok 5
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín1-karboxylovej
Roztok (4-cyklopropyl-benzyl)-4-(aminometyl)-piperidín-1-karboxylátu (0,10 g, 0,35 mmol), 2-chlór-5-fluór-pyrimidínu (príklad 71, krok 1, 0,046 g, 0,35 mmol) a trietylamínu (0,097 ml, 0,69 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (ChhCh/IPA/hexány) za vzniku 4-cyklopropyl-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fIuórpyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej. M.S.(M+1): 385,31.
Príklad 74
4-Chlór-benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperídín-1karboxylovej
Roztok (4-chlór-benzyl)-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylátu (medziprodukt 2b) (0,10 g, 0,35 mmol), 2-chlór-5-fluór-pyrimidínu (0,047 g, 0,35 mmol) a trietylamínu (0,099 ml, 0,71 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (ChbCh/IPA/hexány) za vzniku 4-chlór-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 379,26.
Príklad 75
-984-Fluór-benzylester kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 karboxylovej o
Roztok (4-fluór-benzyl)-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylátu (medziprodukt 2c) (0,10 g, 0,38 mmol), 2-chlór-5-fluór-pyrimidínu (0,05 g, 0,38 mmol) a trietylamínu (0,11 ml, 0,75 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín, potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (CH2Cl2/IPA/hexány) za vzniku 4-fluór-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej. M.S.(M+1): 363,31.
Príklad 76
4-Metylbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidín-karboxylát o
Miešaný roztok 4-metylbenzyl-4-(aminometyl)-1-piperidín-karboxylátu (medziprodukt 2A) (20,00 g, 76,23 mmol), 2-chlór-pyrimidínu (8,73 g, 76,23 mmol) a trietylamínu (21,25 ml, 152,46 mmol) v DMF (40 ml) sa zahrieval pri 100 °C 6 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu miestnosti, potom sa zriedil etylacetátom (800 ml), premyl nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml), vodou (3 x 100 ml), soľankou (100 ml), vysušil sa nad Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval. Zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou (CH2CI2/IPA/hexány) za vzniku 4-metylbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidín-karboxylátu.
M.S.(M+1): 341,30.
-99Príklad 77 [1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrimidín-2-ylamín
Krok 1
7erc-Butylester kyseliny 4-aminometyl-piperid in-1 -karboxylovej
K zmesi 4-aminometylpiperidínu (15 g) v 250 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenej na -78 °C sa pridal po kvapkách počas 45 minút roztok di-terc-butyldikarbonátu (24 g) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po miešaní 1 hodinu pri teplote -78 °C sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Zmes sa potom skoncentrovala skoro do sucha a zriedila sa 200 ml 10%-nej vodnej kyseliny citrónovej. Zmes sa potom extrahovala 3 x 100 ml éteru, potom sa alkalizovala guľôčkami hydroxidu sodného a potom znova extrahovala 3 x 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty sa potom sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa do sucha za zníženého tlaku. Výsledný olej sa homogenizoval TLC (použitím zmesi 90:10 chloroform nasýtený amoniakom/metanol).
H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,1 (br s, 2H), 2,7 (br m, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,7 (m, 3H)
1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
Krok 2 ŕerc-Butylester kyseliny 4-(benzyloxykarbonylaminometyl)-piperidín-1 -karboxylovej
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-aminometyl-piperidín-1 -karboxylovej (21 g) v 100 ml etylacetátu ochladenom na 0 °C sa pridalo 100 ml nasýteného uhličitanu sodného a benzylchlórformiátu (17 g). Roztok sa miešal 3 hodiny a potom sa
-100 rozdelil. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo produkt ako olej.
1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,35 (m, 5H), 5,3 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (br s, 2H), 3,0 (brm, 2H), 2,6 (br m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
Krok 3
Benzylester kyseliny piperidín-4-ylmetylkarbamínovej
Zmes ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(benzyIoxykarbonylaminometyl)-piperidin-1karboxylovej (35 g) a 50 ml 4N HCl v dioxáne sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa zriedila 200 ml éteru a nakoniec sa prefiltrovala. Takto sa získala hydrochloridová soľ benzylesteru kyseliny piperidín-4-ylmetylkarbamínovej ako biela drobivá tuhá látka. Voľná báza sa získala rozdelením hydrochioridu medzi chloroform (50 ml) a nasýtený vodný roztok Na2CO3 (50 ml).
1H NMR (400 MHz, CDCi3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,9 (br s, 1H), 3,1 (m, 2H),
2,6 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 2H). MS (M+1) = 249.
Krok 4
Benzylester kyseliny [1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-karbamínovej
Zmes hydrochioridu benzylesteru kyseliny piperidín-4-ylmetylkarbamínovej (2 g), 25 ml dichlórmetánu, ŕrans-styrénsulfonylchloridu (1,5 g) a 3 ml N,/V-diizopropyletylamínu sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa zriedila 200 ml chloroformu a premyla sa 100 ml nasýteného uhličitanu sodného. Chloroformové extraky sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Tak sa získal benzylester kyseliny [1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-karbamínovej ako biela tuhá látka.
-101 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,5 - 7,2 (m, 10H), 6,65 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,8 (br s, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (dd, 2H), 2,6 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,35 (m, 2H). MS (M+1) = 415.
Krok 5
C-[1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrimidín-2-ylamín h2n 7—< o L o
Zmes benzylesteru kyseliny [1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-karbamínovej (2,5 g), 20% hydroxidu paladnatého (1 g) na uhlíku, 200 ml metanolu a 50 ml tetrahydrofuránu sa trepalo po tlakom vodíka 344,7 kPa (50 psi) 2 dni pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl 250 ml metanolu. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrimidín-2ylamín ako bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,4 - 7,2 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 4H),
2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 5H), 1,3 (m, 2H). MSW (M+1) = 283.
Krok 6 [1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrimidín-2-ylamín
O
Zmes 0,5 g C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]pyrimidín-2-ylamínu, 0,56 g 2 brómpyrimidínu, 25 ml 2-propanolu a 0,5 ml Λ/,/V-diizopropyletylamínu sa zahrievala do refluxu cez noc. Čistenie zvyšku získaného po koncentrácii za zníženého tlaku chlromatografiou na oxide kremičitom a eluovaním s etylacetátom poskytlo [1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrimidín-2-ylamín vo forme bielej tuhej látky.
- 1021H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3 - 7,18 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,15 (dd, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,9 (d. 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) =361.
Príklad 78 {1-[2-(4-Fluór-fenyl)-etánsulfonyl]piperidín-4-ylmetyl}-pyrimidín-2-ylamín
Krok 1
-(2-Chlóretyl)-4-fluór-benzén
Zmes 7 g 2-(4-fluórfenyl)etanolu, 25 ml chlórbenzénu, 42 ml 37%-nej HCI a 0,9 g AliquatR 336 (trikaprylylmetylamóniumchloridu) sa zahrievala do refluxu 3 dni, potom sa ochladila a extrahovala do 3 x 100 ml hexánu. Spojené extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Získaný olej bol prevážne 1-(2-chlóretyl)-4-fluór-benzén.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,3 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).
Krok 2
S-[2-(4-Fluórfenyl)etyl]ester kyseliny tiooctovej
Zmes 2,4 g 1-(2-chlóretyl)-4-fluór-benzénu, 30 ml DMF a 25 ml tiooctanu draselného sa miešala pod dusíkom 24 hodín. Zmes sa zriedila 200 ml vody a extrahovala sa 3 x 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Sušením vo vákuu vznikol olej.
- 103 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,18 (dd, 2H), 6,98 (dd, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).
Krok 3
2-(4-Fluórfenyl)etánsulfonylchlorid
Do miešanej ľadovo studenej zmesi z 2,5 g S-[2-(4-fluórfenyl)etyljesteru kyseliny tiooctovej, 30 ml dichlórmetánu a 30 ml vody sa dispegoval prúd plynného chlóru počas 1 hodiny. Zmes sa potom zriedila 200 ml dichlórmetánu, trepala a rozdelila. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Triturácia s hexánom poskytla bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,1 (dd, 2H), 3,3 (dd, 2H), 2,32 (s, 3H).
Krok 4
Benzylester kyseliny 4-(ferc-butoxykarbonylaminometyl)pipetidín-1 -karboxylovej
Do ľadovo studeného miešaného roztoku 21 g benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1) v 250 ml dichlórmetánu sa pridalo 18 g di-ŕerc-butyldikarbonátu v 100 ml dichlórmetánu počas 30 minút. Po miešaní cez noc sa zmes skoncentrovala do sucha. Triturácia s hexánom poskytla bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3)? δ 7,4 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,6 (br s, 1H), 4,2 (br s, 2H), 3,0 (br s, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
-104Krok 5 ferc-Butylester kyseliny piperidín-4-ylmetylkarbamínovej
Zmes 28 g benzylesteru kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pipetidín1-karboxylovej, 1 g 10%-ného paládia na uhlíku, 100 ml THF a 200 ml metanolu sa miešalo pod atmosférou vodíka 2 dní. Zmes sa potom prefiltrovala a skoncentrovala zo zníženého tlaku. Sušenie za zníženého tlaku poskytlo bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,8 (br s, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,9 (dd, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,05 (m, 2H).
Krok 6 ŕerc-Butylester kyseliny {1-[2-(4-fluór-fenyl)-etánsulfonyl]-piperidín-4-ylmetyl}-karbamínovej
Do ľadovo studeného miešaného roztoku ferc-butylesteru kyseliny piperidín4-ylmetylkarbamínovej a 0,2 ml /V,A/-diizopropyletylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridalo 0,3 g 2-(4-fluórfenyl)etánsulfonylchloridu. Po miešaní cez noc sa zmes zriedila 50 ml chloroformu, premyla sa 50 ml nasýteného uhličitanu sodného, sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala do sucha za zníženého tlaku. Triturácia s hexánom poskytla bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 4,6 (br m, 1H), 3,8 (d, 2H),
3,1 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (br m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,3 (m, 2H).
Krok 7
C-{1-[2-(4-Fluór-fenyl)-etánsuífonyl]-piperidín-4-yl}-metylamín
- 105Η?Ν
Zmes 0,4 g terc-butylesteru kyseliny {1-[2-(4-fluór-fenyl)etánsulfonyl]piperidín4-ylmetyl}-karbamínovej a 5 ml 4N HCI v dioxáne sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa zriedila 50 ml chloroformu, premyla 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala do sucha za zníženého tlaku. Produktom bola biela tuhá látka.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,1 (s, 4H), 2,7 (dd, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,5 (br m, 3H), 1,3 (m, 2H). MS(M+1) = 301.
Krok 8 {1-[2-(4-Fluór-fenyl)-etánsulfonyl]-piperidín-4-ylmetyl}-pyrimidín-2-ylamín
Zmes 0,3 g C-{1-[2-(4-fluór-fenyl)-etánsulfonyl]-piperidín-4-yl}-metylamínu, 0,3 g 2-brómpyrimidínu, 25 ml 2-propanolu a 0,3 ml Λ/,Η-diizopropyletylamínu sa zahrievala do erfluxu cez noc. Čistenie zvyšku po koncentrácii za zníženého tlaku preparatívnou chromatografiou s elúciou s etylacetátom poskytlo bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 6,58 (dd, 1H), 5,25 (br m, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,4 (dd, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,75 (dd, 2H), 1,9 (d, 2H),
1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H). MS (M+1) = 379.
Príklad 79
Benzylester kyseliny 3-(pyrimidín-2-ylaminometyl)-pyrolidín-1 -karboxylovej
- 106Krok 1
Amid kyseliny 1-benzyl-pyroIidín-3-karboxylovej
K zmesi 4,4 g metylesteru kyseliny 1-benzyl-pyrolidín-3-karboxylovej (M. J. Komét, P. A. Thio, S. E. Tan, J. Organic Chemistry, 33: 3637 - 3639 (1968)) a 3 g formamidu v 10 ml bezvodého DMF zahriatej na 100 °C sa po kvapkách pridal roztok metoxidu sodného z 0,33 g sodíka rozpusteného v metanole počas 20 minút. Po miešaní 1 hodinu pri 100 °C sa zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti a pridala sa do 100 ml izopropanolu. Zmes sa skoncentrovala do sucha. Zvyšok sa trituroval s 200 ml chloroformu, prefiltroval a skoncentroval do sucha za zníženého tlaku. Výsledný olej sa dôkladne zhomogenizoval pomocou TLC (použitie 90:10 chloroform nasýtený amoniakom:metanol).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,1 (5H), 4,3 (br s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
Krok 2
Benzylester kyseliny 3-karbamoyl-pyrolidín-1 -karboxylovej
Zmes 4,5 g amidu kyseliny 1-benzyl-pyrolidín-3-karboxylovej, 200 ml THF, 20 ml metanolu a 1 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku sa trepala pod tlakom vodíka 344,7 kPa (50 psi) 12 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtráty sa skoncentrovali za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo 3 g oleja. Do miešaného roztoku surového zvyšku v 500 ml chloroformu sa pridalo 5,5 g N(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a 2,2 ml trietylamínu. Zmes sa miešala cez noc a potom sa premyla 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, sušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa do sucha. Čistenie chromatografiou na
- 107silikagéli s elúciou zmesou 90.Ί0 etylacetát/metanol, poskytlo benzylester kyseliny 3-karbamoyl-pyrolidín-1 -karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,6 (br m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,4 (m, 1H),
2,9 (brm, 1H), 2,1 (m, 2H).
Krok 3
Benzylester kyseliny 3-aminometyl-pyrolidín-1-karboxylovej
H2N
Zmes 1 g benzylesteru kyseliny 3-karbamoyl-pyrolidín-1 -karboxylovej a 24 ml 1M zmesi boran-THF sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín, potom sa reakcia opatrne uhasila 50 ml 3N HCl. Zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku, potom sa rozdelila medzi 50 ml chloroformu a 25 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Koncentrácia spojených extraktov po sušení nad síranom horečnatým poskytla benzylester kyseliny 3-aminometyl-pyrolidín-1-karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,7 - 4,0 (komplex, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,4 - 2,0 (komplex, 2H), 1,6 (m, 4H).
Krok 4
Benzylester kyseliny 3-(pyrimidín-2-ylaminometyl)-pyrolidín-1 -karboxylovej
Zmes benzylesteru kyseliny 3-aminometyl-pyrolidín-1 -karboxylovej (0,15 g), 2-brómpyrimidinu (0,25 g), 2-propanolu (10 ml) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (0,1 ml) sa zahrievala do refluxu cez noc. Čistenie zvyšku získaného po koncentrácii za zníženého tlaku preparatívnou chromatografiou a eluovaním s etylacetátom
-108poskytlo benzylester kyseliny 3-(pyrimidín-2-ylaminometyl)-pyrolidín-1-karboxylovej ako tuhú látku.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,8 (m, 1H),
5,1 (s, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m,
1H). MS (M+1) = 313.
Príklad 80
Benzylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridín-4-ylamino)etyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-acetyl-piperidín-1 -karboxylovej
Do roztoku 5 g benzylesteru 4-(/V-metoxy-A/-metyl-karbamoyl)-piperidín-1karboxylovej (S. Nahm a S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22: 3815 - 3818 (1981)) v 50 ml bezvodého THF ochladeného na 0 °C sa po kvapkách pridalo 6 ml 3M metylmagnéziumbromidu v éteri počas 10 minút. Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa výsledná zmes uhasila 50 ml 1N HCI a extrahovala sa 3 x 50 ml éteru. Spojené extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa do sucha za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo benzylester kyseliny 4-acetyl-piperidín1-karboxylovej ako bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (br s, 2H), 2,9 (br t, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-(1 -hydroxyiminoetyl)-piperidín-1 -karboxylovej
HON
- 109Zmes 4,0 g benzylesteru kyseliny 4-acetyl-piperidín-1-karboxylovej, 25 ml pyridínu a 6 g hydrochloridu hydroxylamínu sa zahrievala na teplotu 100 °C 12 hodín. Zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a rozdelila sa medzi 200 ml etylacetátu a 50 ml 1N HCl. Organický extrakt sa sušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa do sucha za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo benzylester kyseliny 4-(1 -hydroxyiminoetyl)-piperidín-1 -karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,3 (br s, 2H), 2,8 (br t, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,05 a 1,85 (2s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H).
Krok 3 ŕerc-Butylester kyseliny 4-(1-hydroxyiminoetyl)-piperidín-1-karboxylovej
Zmes 3,2 g benzylesteru kyseliny 4-(1-hydroxyiminoetyl)-piperidín-1karboxylovej, 0,4 g di-ŕerc-butyldikarbonátu, 0,15 g 10% paládia na uhlíku a 20 ml THF sa miešala v atmosfére vodíka 2 hodiny. Zmes sa potom prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo ŕerc-butylester kyseliny 4-(1-hydroxyiminoetyl)-piperidín-1 -karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,15 (br s, 2H), 2,7 (br t, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,4 (s, 9H).
Krok 4 ŕerc-Butylester kyseliny (R,S) 4-(1-aminoetyl)-piperidín-1 -karboxylovej
Zmes 3 g ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(1-hydroxyimÍnoetyl)-piperidín-1karboxylovej, 5 g mokrého Raney-niklu a 100 ml 5% amoniaku v etanole sa trepala pod tlakom vodíka 344,7 kPa (50 psi) 12 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a
-110skoncentrovala za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt sa potom vniesol do 250 ml chloroformu, sušil sa nad síranom horečnatým a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Sušenie vo vákuu poskytlo íerc-butylester kyseliny (R,S) 4-(1aminoetyl)-piperidín-1-karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,05 (br s, 2H), 2,6 (br m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,6 (dd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,0 (d, 3H).
Krok 5 ŕerc-Butylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridín-4-ylamino)etyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Zmes 3 g ŕerc-butylesteru kyseliny (R,S) 4-(1-aminoetyl)-piperidín-1karboxylovej, 2,5 g hydrochloridu 4-brómpyridínu, 3,6 g ŕerc-butoxidu sodného, 0,14 g octanu paladnatého, 0,38 g racemického BINAP a 50 ml THF sa zahrievala do refluxu 12 hodín. Zmes sa potom ochladila, zriedila 50 ml vody a skoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozdelil medzi 500 ml chloroformu a 200 ml vody. Extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Čistenie chromatografiou s elúciou zmesou 90:10 chloroform nasýtený amoniakom/metanol poskytlo ŕerc-butylester kyseliny (R,S) 4-[(1-pyridín-4-ylamino)etyl]-piperidín-1 -karboxylovej vo forme živice.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 6,4 (d, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,15 (br s, 2H),
3,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,1 (d, 3H).
Krok 6
Benzylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridín-4-ylamino)etyl]-piperidín-1-karboxylovej
-111 Zmes 0,1 g ferc-butylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridín-4-ylamino)etyl]piperidín-1-karboxylovej a 10 ml 4N HCI v dioxáne sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa skoncentrovala do sucha. Zvyšok sa zriedil s 50 ml chloroformu a 1 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného, ochladil sa na 0 °C a pôsobilo sa na neho 0,05 ml benzylchlórformiátu. Výsledný roztok sa nechal miešať 3 hodiny a potom sa rozdelil. Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Čistenie preparatívnou chromatografiou eluovaním so zmesou 90:10 chloroform nasýtený amoniakom/metanol poskytlo benzylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridín-4-ylamino)etyl]-piperidín-1 -karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,4 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,1 (d, 3H). MS (M+1) = 340.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 81 až 103 sa pripravili z primárneho amínu opísaného vyššie a heterocyklu substituovaného chlórom za použitia podmienok a spôsobov podobných tým, ktoré sú opísané v príklade 77, krok 6 pokiaľ nie je určené inak.
Príklad 81
A/2-[1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]chinazolín-2,4-diamín
Zlúčenina z príkladu 81 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yljmetylamínu a 2-chlór-chinazolín-4-ylamínu (2-chlór-chinazolín-4-ylamín bol pripravený z 2,4-dichlórchinazolínu a amoniaku v THF pri teplote miestnosti; N. B. Chapman, G. M. Gibson, F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1947, 890 až 899); MS (M+1) = 426
Príklad 82 [1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-(9/-/-purín-2-yl)amín
-112-
Η
Ο
Zlúčenina z príkladu 82 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 2-chlór-9H-purínu (2-chlór-9H-purín bol pripravený spôsobom podľa S. R. Brashears, S. S. Wang, S. G. Bechtolt, B. E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81: 3789 až 3792 (1959)); MS (M+1) = 401.
Príklad 83
Amid kyseliny 2-{[ 1 -(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-amino}-pyrimidín-4karboxylovej
Zlúčenina z príkladu 83 sa pripravila z pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-yl]-metylamínu a amidu kyseliny 2-chlór-pyrimidín-4-karboxylovej (amid kyseliny 2-chlór-pyrimidín-4-karboxylovej bol pripravený spôsobom podľa G. D. Davies, D. E. O'Brien, L. R. Lewis, C. C. Cheng, J. Heterocyclic Chem., 1: 130 až 131 (1964)); MS (M+1 ) = 404.
Príklad 84 (9-Metyl-9/7-purín-6-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
n.
o
-113Zlúčenina z príkladu 84 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 6-chlór-9-metyl-9/7-purínu (6-chlór-9-metyl-9H-purín bol pripravený spôsobom podľa G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478 až 2491 (1962)); MS (M+1) = 415.
Príklad 85 (7-Metyl-7/-/-purín-6-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
o
Zlúčenina z príkladu 85 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 6-chlór-7-metyl-7/7-purínu (6-chlór-7-metyl-7H-purín bol pripravený spôsobom podľa G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478 až 2491 (1962)); MS (M+1) =
415.
Príklad 86
Benzylester kyseliny 4-(pteridín-4-ylaminomety!)-píperidín-1 -karboxylovej
Zlúčenina z príkladu 86 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 4-aminometylpiperidín-1-karboxylovej a 4-metyltio-pteridínu (4-metyltio-pteridín bol pripravený spôsobom podľa A. A. Brown, D. J. Brown. H. C. S. Woof, J. Chem. Soc., 1954, 3832 až 3839); MS (M+1) = 379.
Príklad 87
Benzylester kyseliny 4-[(7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1 karboxylovej
-114-
Zlúčenina z príkladu 87 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 4-aminometylpiperidín-1 -karboxylovej a 4-chlór-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (4-chlór-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidín bol pripravený spôsobom podľa U. Lupke, F. Seela, Chem. Ber., 112: 3832 až 3839 (1979)); MS (M+1) = 366.
Príklad 88
Benzylester kyseliny 4-[(1/-/-pyrolo[4,5-c]pyridín-4-ylamino)metyl]-piperidín-1karboxylovej
•HN
Zlúčenina z príkladu 88 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 4-aminometylpiperidín-1-karboxylovej a 7-chlór-3H-imidazol[4,5-b]pyridínu (7-chIór-3H-imidazo[4,5-b]pyridín bol pripravený spôsobom podľa Y. Mizuno, T. Itok, K. Saito, Chem. Pharm. Bull., 12; 866 až 872 (1964)); MS (M+1) = 366.
Príklad 89 (3-Chlór-pyrazín-2-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín .ci
Zlúčenina z príkladu 89 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yljmetylamínu a 2,3-dichlórpyrazínu (refluxujúci 2-butanol); MS (M+1) = 396.
-115Príklad 90 [1-(2-Fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]-pyrazín-2-ylamín
o
Zlúčenina z príkladu 90 sa pripravila z (3-chlór-pyrazín-2-yl)-[1-(2-fenyletánsulfonyl)-piperidín-4-ylmetyl]amínu hydrogenáciou v zmesi etanol/trietylamín na 5% paládiu na uhlíku pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm); MS (M+1) = 361.
Príklad 91 (2-Chlór-5-metyl-pyrimidín-4-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
Zlúčenina z príkladu 91 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yljmetylamínu a 2,4-dichlór-5-metyl-pyrimidínu; MS (M+1) = 410.
Príklad 92 (5-Metyl-pyrimidín-4-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
Zlúčenina z príkladu 92 sa pripravila z (2-chlór-5-metyl-pyrimidín-4-yl)-[1-(2fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amínu hydrogenáciou v zmesi etanol/trietylamín na 5% paládiu na uhlíku pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm); MS (M+1) = 375,5.
-116Príklad 93 [1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]pyrimidín -4-ylamín
Zlúčenina z príkladu 93 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 2,4-dichlór-pyrimidínu po čom nasledovala hydrogenácia v zmesi etanol/trietylamín na 5% paládiu na uhlíku pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm); MS (M+1 ) = 361,5.
Príklad 94 (4-Metyl-pyrimidín-2-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
Zlúčenina z príkladu 94 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 2-chlór-4-metyl-pyrimidínu; MS (M+1) = 375,5.
Príklad 95
5-Fluór-/V2-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperídín-4-ylmetyl]pyrimidín-2,4-diamín
Zlúčenina z príkladu 95 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 2-chlór-5-fluór-pyrimidín-4-ylamínu; MS (M+1) = 394,5.
Príklad 96
A/2-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]pyrimidín-2,4-diamín
-117 -
ο
Zlúčenina z príkladu 96 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 2-chlór-pyrimidín-4-ylamínu (pripravený z 2,4-chlór-pyrimidín-4-ylamínu hydrogenáciou v etanole na 5% paládiu na uhlíku pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm); MS (M+1) = 376,5.
Príklad 97 (3-Metyl-pyrazín-2-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyl]amín
Zlúčenina z príklad 97 sa pripravila z C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a metylesteru kyseliny 3-bróm-pyrazín-2-karboxylovej po čom nasledovala redukcia s lítium-tri-sek-butylbórhydridom pri teplote 0 °C v THF; MS (M+1 ) = 375,5.
Príklad 98 {1-[2-(2-Fluór-fenyl)-etánsulfonyl]piperidín-4-ylmetyl}pyrimidín-2-ylamín
Zlúčenina z príkladu 98 sa pripravila z 2-(2-fluórfenyl)-etanolu ako je opísané v príklade 78, krok 1 až 7 vyššie; MS (M+1) = 378,5.
Príklad 99 {1-[2-(4-Chlór-fenyl)-etánsulfonyl]piperidín-4-ylmetyl}pyrimidín-2-ylamín
-118Cl
ο
Zlúčenina z príkladu 99 sa pripravila z 2-(4-chlór-fenyl)-etanolu ako je opísané v príklade 78, krok 1 až 7 vyššie; MS (M+1) = 396.
Príklad 100
Pyrimidín-2-yl-[1-(2-p-tolyl-etánsulfonyl)piperidín-4-ylmetyljamín
NH
Zlúčenina z príkladu 100 sa pripravila z 2-(4-metyl-fenyl)etanolu ako je opísané v príklade 78, krok 1 až 7 vyššie; MS (M+1) = 375,5.
Príklad 101
Benzylester kyseliny 3-(pteridín-4-ylaminometyl)pyrolidín-1-karboxylovej
Zlúčenina z príkladu 101 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 3-aminometylpyrolidín-1-karboxylovej (príklad 79, krok 3) a 4-metyltio-pteridín (A. A. Brown, D. J. Brown, H. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832 až 3839); MS (M+1) = 365,4.
Príklad 102
Benzylester kyseliny 3-[(9H-purín-6-ylamino)metyl]pyroIidín-1 -karboxylovej
-119-
Zlúčenina z príklad 102 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 3-aminometylpyrolidín-1-karboxylovej (príklad 79, krok 3) a 6-chlór-9/-/-purínu; MS (M+1) = 353,4.
Príklad 103
3-Nitro-/\/6-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)-piperidín-1-ylmetyl]-pyridín-2,6-diamín
Zlúčenina z príkladu 103 sa pripravila C-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-4yl]-metylamínu a 6-chlór-3-nitro-pyridín-2-ylamínu; MS (M+1) = 420,5.
Príklad 104 (1/-/-lmidazo[4,5-b]pyridín-5-yl)-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)-piperidín-1-ylmetyI]-amín
N.
HN
Zlúčenina z príkladu 104 sa pripravila z 3-nitro-/\/6-[1-(2-fenyl-etánsulfonyl)piperidín-1-ylmetyl]-pyridín-2,6-diamínu (príklad 103) (1 mmol rozsah) hydrogenáciou v 15 ml zmesi THF/metanol na 0,5 Raney-niklu pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm) v priebehu 1 hodiny, po čom nasledovala okamžitá konverzia surového produktu, triaminopyridínu citlivého na vzduch na imidazo[4,5-b]pyridín zahrievaním s 5 ml 96% kyseliny mravčej a 2 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej pri refluxe cez noc. Voľná báza sa izolovala hydroxidom sodným a čistila preparatívnou chromatografiou s elúciou zmesou 90:10 chloroform/metanol; MS (M+1) = 400,5.
- 120Príklad 105
Benzylester kyseliny 4-[(1/7-benzimidazol-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
•HN
Zlúčenina z príkladu 105 sa pripravila z 1/-/-benzimidazol-4-ylamínu (1Hbenzimidazol-4-ylamín sa pripravil zahriatím 1,5 g 3-nitro-benzén-1,2-diamínu v 50 ml trietylortoformiátu s 10 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej pri refluxe cez noc, skoncentrovaním do sucha za zníženého tlaku, hydrolýzou s refluxujúcou 3N HCl 1 hodinu a neutralizáciou s NaOH. Potom ochladením a zozbieraním výťažkov 4-nitro-benzimidazolového produktu filtráciou. Katalytická redukcia za použitia Raney nikluR v etanole pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm) počas 1 hodiny poskytla 1/-/-benzimidazol-4-ylamín ako na vzduch citlivá tuhá látka) a benzylesteru kyseliny 4-formyl-piperidín-1 -karboxylovej (pripravený z benzylesteru kyseliny 4-(A/-metoxy-/V-metyl-karbamoyl)piperidín-1 -karboxylovej za použitia spôsobu opísaného S. Nahm a S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22: 3815 až 3818 (1981)) v 1 mmol rozsahu použitím redukčnej aminácie v 5 ml 1,2-dichlórmetánu za použitia nátriumtriacetoxybórhydridu nad 0,5 Raney nikluR pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm) počas 1 hodiny, po čom nasledovala okamžitá konverzia surového produktu, na vzduch citlivého triaminopyridínu na imidazo[4,5-b]pyridín zahriatím s 5 ml 96% kyseliny mravčej a 2 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej pri refluxe cez noc. Voľná báza sa izolovala s hydroxidom sodným a čistením preparatívnou chromatografiou, elúciou s 90:10 chlorofomrmetanol. MS (M+1) = 365,5.
Príklad 106
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
HN
ÓH
-121 Zlúčenina z príkladu 106 sa pripravila z benzylesteru kyseliny 4-(3-hydroxypyridín-4-yi-karbamoyi)-piperidín-1-karboxylovej (ktorý sa pripravil použitím EDC väzbovou reakciou 4-amino-pyridín-3-olu a /V-benzyloxykarbonylpiperidín-4karboxylovej kyseliny) pomocou boran-THF redukcie cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa uhasila pomalým pridaním 1N HCl až kým pH = 2, potom sa zmes zalkalizovala na pH = 10 10N NaOH. Extrakcia s chiorofomom poskytla surový produkt, ktorý sa čistil preparatívnou chromatografiou elúciou zmesou 90:10 amoniakom nasýtený chloroform/metanol za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3hydroxy-pyridín-4-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. MS (M+1) = 342,4.
Príklad 107
Hydrochlorid benzylesteru kyseliny 3-exo-(pyridín-4-yIaminometyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej
Krok 1 (8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)metylamín
Do trojhrdlovej fľaše s prídavným lievikom, prívodom pre dusík a gumovou membránou sa umiestnil 1M roztok hydridu hlinitolítneho v tetrahydrofuráne (5,5 mi, 5,5 mmol). Do tohto roztoku sa po kvapkách pomocou striekačky pridal roztok 8benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-exo-karbonitrilu (EP 31219 A1 19810701) (1,13 g, 5,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa miešala 3 hodiny pri 60 °C. Zmes sa potom ochladila v ľadovom kúpeli a k nej sa po kvapkách pridal 3N roztok hydroxidu sodného (25 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), vysušili sa (síran sodný), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)metylamínového produktu vo forme oleja.
-1221H NMR (CDCI3): δ 7,38 (2Η, d, J = 7 Hz), 7,34 - 7,23 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,01 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,60 (2H, d, J = 8 Hz), 1,56 - 1,34 (6H, m). Hmotnostné spektrum: 231,50 (M+1).
Krok 2 (8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)pyridín-4-ylamín
K zmesi (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)metylamínu (0,999 g, 4,3 mmol), hydrochloridu 4-brómpyridínu (0,719 g, 3,7 mmol), octanu paladnatého (0,033 g, 0,15 mmol) a (±)-BINAP (0,092 g, 0,15 mmol) v tetrahydrofuráne (34 ml) pod dusíkom, sa pridal ŕerc-butoxid sodný (0,86 g, 8,9 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C pod dusíkom 18 hodín. Zmes sa potom zriedila éterom (35 ml), premyla soľankou (2 x 35 ml), sušila (síran sodný), filtrovala a rozpúšťadla sa odparili za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (1,42 g) vo forme hnedej gumy. Surový produkt sa podrobil bleskovej chromatografii na silikagéli, eluovaním najskôr so zmesou metanol/metylénchlorid (10:90) na odstránenie nečistôt, potom so zmesou metanol/metylénchlorid/hydroxid amónny (10:90:1 až 20:80:2) za vzniku žltej peny (1,08 g). Pena sa triturovala s éterom za vzniku kryštalickej tuhej látky. Tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)pyridín-4-ylamínového produktu vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 8,16 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H,
m), 6,41 (2H, m), 4,25 (1H, br s), 3,55 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6 Hz), 2,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,55 (6H, m). Hmotnostné spektrum: 308,36 (M+1).
Krok 3 ŕerc-Butylester kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)pyridín-4-ylkarbamínovej
-123-
Zmes (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yImetyl)pyridín-4-ylamínu (0,707 g, 2,3 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,037 g, 0,30 mmol, 0,13 ekv.) a diterc-butyldikarbonátu (0,79 g, 3,6 mmol) v acetonitrile sa miešala pod dusíkom pri teplote okolia 18 hodín. Zmes sa potom skoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vložil do metylénchloridu (60 ml). Zmes sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a soľankou (30 ml), vyšila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,96 g) vo forme oranžovej gumy. Surový produkt sa podrobil bleskovej chromatografii na silikagéli eluovaním najskôr so zmesou metanol/metylénchlorid (10:90), potom so zmesou metanol/metylénchlorid/hydroxid amónny (10:90:1) za vzniku terc-butylesteru kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3exo-ylmetyl)pyridín-4-yl-karbamínovej vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCI3): δ 8,52 (2H, m), 7,40 - 7,23 (5H, m), 7,19 (2H, m), 3,60 (2H, d, J = 7 Hz), 3,51 (2H, m), 3,18 (2H, br s), 1,99 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (6H, m).
Krok 4 ŕerc-Butylester kyseliny amínovej (8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)pyridín-4-yl-karb-
Zmes terc-butylesteru kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)pyridín-4-yl-karbamínovej (0,917 g, 2,25 mmol) a 10% paládium na uhlíku (0,60 g) v metanole (25 ml) sa hydrogenovala (pri 365 kPa (53 psi) vodíka) 18 hodín. Potom sa katalyzátor odstránil filtráciou cez Celite. Filtračný koláč sa premyl metanolom (3 x 25 ml) a filtráty sa skoncentrovali za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,592 g) ako gumy. Surový produkt sa podrobil bleskovej
- 124chromatografii na silikagéli eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid/hydroxid amónny (10:90:1 až 20:80:2) za vzniku produktu ako tuhej bielej peny.
Ή NMR (CDCI3): δ 8,53 (2H, m), 7,19 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,64 (2H, d, J = 7 Hz), 2,6 - 2,0 (1H, br s), 2,10 (1H, m), 2,07 (2H, m), 1,63 (6H, m), 1,48 (9H, s).
Krok 5
Benzylester kyseliny 3-exo-[(terc-butoxykarbonyl-pyridín-4-ylamino)]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-8-karboxylovej
N
Do rýchlo miešanej zmesi ŕerc-butylesteru kyseliny (8-azabicyklo[3.2.1]okt-3exo-ylmetyl)pyridín-4-yl-karbamínovej (95 mg, 0,30 mmol), hydrogénuhličitanu sodného (76 mg, 0,90 mmol), metylénchloridu (0,8 ml) a vody (0,8 ml) chladenej v ľadovom kúpeli sa pridal benzylchlórformiát (57 μΙ, 68 mg, 0,40 mmol). Zmes sa miešala ešte 18 hodín počas čoho sa z ľadového kúpeľa zahriala na okolitú teplotu. Zmes sa potom zriedila dichlórmetánom (5 ml) a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla vodou (2 ml) a soľankou (2 ml), vysušila (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (112 mg) ako svetložltého oleja. Surový produkt sa podrobil chromatografii na 2 mm silikagélovej preparačnej platni eluovaním so zmesou etylacetát/hexán (3:2) za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(ŕerc-butoxykarbonyl-pyridín-4-ylamino)]-8azabicyklo-[3.2.1]oktán-8-karboxylovej vo forme bezfarebnej gumy.
1H NMR (CDCI3): δ 8,53 (2H, d, J = 6 Hz), 7,34 (5H, m), 7,17 (2H, d, J = 6 Hz), 5,12 (2H, s), 4,29 (2H, br s), 3,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,17 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,55 =
1,31 (15H, m).
-125Krok 6
Hydrochlorid benzylesteru kyseliny 3-exo-(pyridín-4-ylaminometyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej
Roztok benzylesteru kyseliny 3-exo-[(ŕerc-butoxykarbonyl-pyridín-4-ylamino)]8-azabicyklo-[3.2.1]oktán-8-karboxylovej (54 mg, 0,12 mmol) v etylacetáte (1 ml), ochladenom na ľadovom kúpeli, sa nechal prebublávať chlorovodíkom 2 minúty. Roztok sa potom miešal jednu hodinu za chladenia na ľadovom kúpeli, odplynil sa dusíkom, potom sa skoncentroval za zníženého tlaku. Získaná guma sa rozpustila v metylénchloride (0,5 ml) a roztok sa zriedil s éterom (5 ml) za vzniku gumy. Supernatant sa dekantoval, guma sa triturovala s éterom a výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku hydrochloridu benzylesteru kyseliny 3exo-(pyridín-4-ylaminometyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktán-8-karboxylovej vo forme šedobielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13,34 (1H, br s), 8,68 (1H, m), 8,19 (1 H, br s), 8,06 (1H, br s), 7,36 (5H, m), 6,90 (2H, d, J = 7 Hz), 5,08 (2H, s), 4,20 (2H, br s), 3,11 (2H, t, J = 6 Hz), 2,17 (1H, m), 1,88 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,31 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 352,41 (M+1).
Príklad 108
Benzylester kyseliny 3-exo-[(9H-purín-6-ylamino)metyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-8karboxylovej
Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)-karbamínovej
-126-
Do roztoku (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)metylamínu (príklad 107, krok 1) (0,65 g, 2,8 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridal di-ferc-butyldíkarbonát (0,65 ml, 0,69 g, 3,0 mmol). Roztok sa miešal 18 hodín pod dusíkom. Roztok sa zriedil s dichlórmetánom (50 ml), premyl sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), vodou (25 ml) a soľankou (25 ml), vysušil sa (síran sodný), filtroval a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,993 g) ako svetložltej tuhej látky. Roztok surového produktu v etylacetáte (5 ml) sa filtroval cez vrstvu siliakgélu, eluoval sa zmesou etylacetát/hexán (2:1). Filtrát sa odparil za zníženého tlaku za vzniku ferc-butyl-esteru kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)-karbamínovej ako bielej tuhej látky. 1H NMR (CDCIs): δ 7,37 (2H, d, J = 7 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1H, m), 4,55 (1H, br s), 3,53 (1H, br s), 3,53 (2H, s), 3,19 (2H, s), 2,99 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,44 (11 H, m).
Krok 2 ferc-Butylester kyseliny (8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-exo-ylmetyl)-karbamínovej
NHBoc
Zmes ferc-butylesteru kyseliny (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)karbamínovej (0,892 g, 2,7 mmol) a 10% paládia na uhlíku (0,55 g) v metanole (50 ml) sa hydrogenovala pod vodíkovým balónom 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil prefiltrovaním cez Celíte. Filtračný koláč sa premyl metanolom (3 x 25 ml) a filtráty sa skoncentrovali za zníženého tlaku za vzniku surového terc-127 butylesteru kyseliny (8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)-karbamínovej ako bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 4,57 (1H, br s), 3,53 (2H, s), 2,96 (2H, m), 1,95 - 1,77 (4H, m), 1,72 - 1,50 (4H, m), 1,44 (9H, m), 1,24 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 241,32 (M+1).
Krok 3
Benzylester kyseliny 3-exo-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej
Do zmesi ŕerc-butylesteru kyseliny (8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl)karbamínovej (0,84 g, 3,5 mmol) v acetonitrile (35 ml) sa pridal 1-{[(benzyloxy)karbonyl]oxy}pyrolidín-2,5-dión (0,87 g, 3,5 mmol). Zmes sa miešala 18 hodín pod dusíkom. Výsledný roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (150 ml) a vodu (75 ml) a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla vodou (2 x 75 ml) a soľankou (50 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (1,31 g) ako bielej tuhej látky. Surový produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli, eluoval zmesou etylacetát/hexán (30:70 až 50:50) za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]-oktán-8-karboxyIovej ako bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 7,36 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,56 (1H, br s), 4,32 (2H, br s), 2,94 (2H, m), 2,00 (3H, m), 1,62 (4H, m), 1,48 - 1,25 (11 H, m). Hmotnostné spektrum: 375,39 (M+1).
Krok 4
Benzylester kyseliny 3-exo-aminometyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]-oktán-8-karboxylovej
-128 -
Benzylester kyseliny 3-exo-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej (0,94 g, 2,5 mmol) sa umiestnil do banky s guľatým dnom pod dusíkom a za chladenia na ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridala trifluóroctová kyselina (6 ml) a zmes sa miešala jednu hodinu za chladenia na ľadovom kúpeli. Zmes sa naliala na ľadovo studený 5N roztok hydroxidu sodného (16 mi) a vodná zmes sa extrahovala s metylénchloridom (4 x 50 ml). Extrakty sa premyli soľankou (50 ml), sušili (síran sodný), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku produktu ako bezfarebného oleja.
1H NMR (CDCls): δ 7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,33 (2H, br s), 2,52 (2H, d, J = 6 Hz), 1,96 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, d, J = 7 Hz), 1,61 (2H, m), 1,42 - 1,25 (4H, m). Hmotnostné spektrum: 275,34 (M++).
Krok 5
Benzylester kyseliny 3-exo-[(9/7-purín-6-ylamino)metyl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8karboxylovej
Roztok benzylesteru kyseliny 3-exo-aminometyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktán-8karboxylovej (27 mg, 0,10 mmoi), 6-chlórpurínu (31 mg, 0,20 mmol) a diizopropyletylamínu (35 μΙ, 0,20 mmol) v izopropanole (2 ml) sa zahrieval pri refluxe 18 hodín. Výsledná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vniesol do etylacetátu (3 ml). Výsledná zmes sa premyla nasýteným roztokom hydrogén- 129uhličitanu sodného (1 ml), vodou (2 x 1 ml) a soľankou (1 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého roztoku za vzniku surového produktu (39 mg) ako žltej tuhej látky. Tuhá látka sa triturovala v horúcom etylacetáte (1 ml), zmes sa potom ochladila na teplotu okolia a tuhá zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(9/-/-purín-6ylamino)mety!]-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej ako bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,86 (1H, br s), 8,16 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,61 (1H, br s), 7,35 (5H, m), 5,08 (2H, d, J = 2 Hz), 4,17 (2H, br s), 3,32 (2H, m), 2,26 (1 H, m), 1,86 (2H, brs), 1,61 (4H, m), 1,34 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 393,36 (M++).
Príklad 109
Benzylester kyseliny 3-exo-[(3-chlórpyrazín-2-ylamino)metyl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktán-8-karboxylovej
Použitím spôsobu podobnému tomu, ktorý je opísaný pre prípravu benzylesteru kyseliny 3-exo-[(9H-purín-6-ylamino)metyl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-8karboxylovej (príklad 108), ale použitím 2,3-dichlórpyrazínu namiesto 6-chlórpurínu, sa získal surový produkt (51 mg) vo forme oleja. Surový produkt sa prefiltroval cez podložku zo silikagélu a eluoval sa zmesou etylacetát/hexán (2:1), filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Výsledný olej sa rozpustil v éteri, rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vysušil vo vákuu za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(3-chlórpyrazín-2-ylamino)metyl]-8-azabicyklo-[3.2.1]-oktán-8-karboxylovej ako žltej gumy.
1H NMR (CDCI3): δ 7,93 (1H, d, J = 3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,36 (5H, m), 5,20 (1 H, m), 5,15 (2H, s), 4,34 (2H, br s), 3,32 (2H, m), 2,21 (1 H, m), 1,97 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,60 - 1,40 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 387,27 (M+1).
-130Príklad 110 [8-(2-Fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl]pyrimidín-2-yl-amín
Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny [8-(2-/rans-fenyleténsulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-exoylmetyljkarbamínová
Do roztoku terc-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetylkarbamátu (príklad 107, krok 1) (0,60 g, 2,5 mmol) a diizopropyletylamínu (0,52 ml, 0,39 g, 3,0 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pod dusíkom ochladenom v ľadovom kúpeli po kvapkách pridal počas 10 minút roztok írans-2-fenyleténsulfonylchloridu (0,57 g, 2,8 mmol) v metylénchloride (10 ml). Výsledná zmes sa miešala 18 hodín pod dusíkom počas čoho sa z ľadového kúpeľa zahriala na okolitú teplotu. Roztok sa zriedil dichlórmetánom (125 ml), premyl 1N roztokom hydroxidu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), vysušil sa (síran sodný), prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,95 g) ako žltej gumy. Surový produkt sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetát/hexán (36:67 až 50:50) za vzniku ferc-butylesteru kyseliny [8-(2.-transfenyleténsulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl]karbamínovej.
1H NMR (CDCI3): δ 7,50 - 7,40 (6H, m), 6,65 (1H, d, J = 15 Hz), 4,58 (1H, br s), 4,24 (2H, br s), 3,00 (2H, m), 1,96 (3H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, m), 1,44 (9H, m).
Krok 2 íerc-Butylester kyseliny [8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-3-exo-ylmetyljkarbamínovej
-131 -
Zmes terc-butylesteru kyseliny [8-(2-ŕrans-fenyleténsulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl-metyl]-karbamínovej (0,61 g, 1,5 mmol) a 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (0,30 g) v etanole (50 ml) sa hydrogenovala (358 kPa (52 psi) vodíka) 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez Celíte. Filtračný koláč sa premyl etanolom (3 x 25 ml) a filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku za vzniku surového terc-butylesteru kyseliny [8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3exo-ylmetyl]karbamínovej ako gumy.
1H NMR (CDCIa): δ 7,35 - 7,20 (5H, m), 4,56 (1H, br s), 4,24 (2H, br s), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 2,02 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,74 - 1,51 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,37 (2H, m).
Krok 3
C-[8-(2-Fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-exo-yl]metylamín
Roztok surového terc-butylesteru kyseliny [8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl-metyl]-karbamínovej (0,64 g, 1,5 mmol) v dioxáne (2 ml) a 3N kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) sa zahrieval pri refluxe 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Vodný zvyšok sa ochladil v ľadovom kúpeli a zalkalizoval sa 3N roztokom hydroxidu sodného. Vodná zmes sa potom extrahovala s metylénchloridom (4 x 20 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou (20 ml), sušila sa (síran sodný), filtrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,404 g) ako svetložltého oleja. Roztok surového produktu v metylénchloride sa prefiltroval cez vrstvu silikagélu za eluovania zmesou
- 132metanol/metylénchlorid/hydroxid amónny (20:80:2) za vzniku C-[8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-exo-yljmetylamínu vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCb): δ 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 4,24 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 6 Hz), 2,03 (2H, m), 1,82 - 1,65 (5H, m), 1,37 (4H, m). Hmotnostné spektrum: 309,33 (M++).
Krok 4 [8-(2-Fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl]pyrimidín-2-ylamín
Roztok C-[8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-exo-yl]metylamínu (31 mg, 0,10 mmol), 2-brómpyridínu (32 mg, 0,20 mmol) a diizopropyletylamínu (35 μΙ, 0,20 mmol) v izopropanole (2 ml) sa zahrieval pri refiuxe 18 hodín. Zmes sa skoncentrovala sa zníženého tlaku a zvyšok sa vniesol do etylacetátu (3 ml). Výsledná zmes sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 ml), vodou (2x1 ml), vodou (2x1 ml) a soľankou (1 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu (39 mg) ako žltej tuhej látky. Surový produkt sa podrobil chromatografii na 1 mm silikagélovej prep platni eluovaním so zmesou etylacetát/hexán (2:1) za vzniku bezfarebnej gumy (27 mg). Guma sa potom kryštalizovala z etylacetátu, zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku [8-(2-fenyletánsulfonyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-exo-ylmetyl]pyrimidín-2-ylamínového produktu ako bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 8,26 (2H, d, J = 5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 7 Hz), 6,53 (1H, t, J = 5 Hz), 5,11 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,24 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,74 (4H, m), 1,46 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 387,31 (M+1).
-133Príklad 111
1-[4-(Pyrimidín-2-ylaminometyl)piperidín-1-yl]-4-tiofén-2-ylbután-1-ón
Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)metyl]-1-piperidínkarboxylát (príklad 16) sa hydrogenoval spôsobom opísaným v príklade 30, krok 1. Získaný piperidín sa zlúčil s EDC (1,3 ekv.), HOBT (1,0 ekv.) a kyselinou 4-tiofén-2-yl-maslovovu (1,0 ekv.) v DMF a miešal sa 2 hodiny. Výsledný reakčný roztok sa rozdelil do etylacetátu a vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla tlmivým roztokom kyseliny citrónovej s pH 4 (10% kyselina citrónová a hydroxid sodný), vysušila (síran sodný) a skoncentrovala za poskytnutia požadovaného 1-[4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)piperidín-1-yl]-4-tiofén-2-ylbután-1ónu. M.S. (M+1): 345,25.
Príklad 112
3-Fenyl-1-[4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)piperidín-1-yl]-propán-1-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 111, len namiesto kyseliny 4-tiofén-2-yl maslovej sa použila kyselina 3-fenylpropiónová. M.S. (M+1): 325,28.
Príklad 113 (2-Fenyl-cyklopropyl)-[4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)piperidín-1-yl]-metanón
- 134V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 111, len namiesto kyseliny 4-tiofén-2-yl-maslovej sa použila kyselina 2-fenylcyklopropánkarboxylová. M.S. (M+1): 337,27.
Príklad 114
2-Fenoxy-1-[4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)piperidín-1-yl]-etanón o
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 111, len namiesto kyseliny 4-tiofén-2-yl-maslovej sa použila kyselina fenoxyoctová. M.S. (M+1): 341,27.
Príklad 115
Tiofén-3-ylmetylester kyseliny 4-(pyridín-4-ylaminometyl)piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30, len namiesto 3-fluórbenzylalkoholu sa použil tiofén-3-ylmetanol. M.S. (M+1): 332,31.
Príklad 116
A/-Benzyl-/V-kyano-A/’,-[4-(pyridín-4-ylaminometyl)piperidinyl]guanidín
- 135 Do roztoku difenylkyanokarbonimidátu (0,44 mmol) v THF (3 ml) pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridal benzylamín (0,44 mmol v 2 mi THF). Chladiaci kúpeľa sa odstránil a po dosiahnutí teploty 20 °C sa pridal piperidín-4-ylmetyl-pyridín-4ylamín (0,44 mmol v 2 ml DMF, príklad 30). Výsledná reakčná zmes sa zahriala na 90 °C počas 14 hodín, potom sa ochladila, prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a získaný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou. M.S. (M+1): 349,38.
Príklad 117
4-Chlór-benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 47, reakciou 2,3-dichlórpyrazínu s medziproduktom 2b. M.S. (M+1): 395.
Príklad 118
4-Metyl-benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 47, reakciou 2,3-dichlórpyrazínu s medziproduktom 2a. M.S. (M+1): 375.
-136 Príklad 119 lndán-2-ylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Krok 1 lndán-2-ylester kyseliny 4-aminometyl-piperidín-1-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila tým istým spôsobom, ktorý je opísaným pri príprave medziproduktu 2a až 2e.
Krok 2 lndán-2-ylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 47, reakciou 2,3-dichlórpyrazínu s amínom opísaným v krok 1 vyššie. M.S. (M+1): 387.
Príklad 120
Benzylamid kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej ci·
-137Krok 1
Benzylamid kyseliny 4-aminometyl-piperidín-1 -karboxylovej
O
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila takým istým spôsobom ako je opísaný pri príprave medziproduktu 2a až 2e, ale nahradením medziproduktu 1a až 1e benzylizokyanátom.
Krok 2
Benzylamid kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 47 reakciou 2,3-dichlórpyrazínu s amínom opísaným v kroku 1 vyššie. M.S. (M+1): 360.
Príklad 121
Benzylester kyseliny 4-[(3-kyano-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 47, použitím 2-chlór-3-kyanopyrazínu (Maybridge Chemicals) namiesto 2,3-dichlórpyrazínu. M.S. (M+1): 352.
Príklad 122
Trifluóracetátová soľ benzylesteru kyseliny 4-[(3-aminometyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej
-138 η3ν+
F
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-[(3-kyano-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (130 mg) (príklad 121) v etanole (10 ml) v atmosfére dusíka sa pridal Raney nikel (20 mg) a zmes sa miešala pod tlakom vodíka 0,101 MPa (1 atm) 8 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala, skoncentrovala vo vákuu a potom čistila použitím chromatografie C-18 s revernou fázou (gradientová elúcia 0,1% vodná kyselina trifluóroctová/acetonitril) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako trifluóracetátovej soli. M.S. (M+1): 356.
Príklad 123
Trifluóracetátová soľ benzylesteru kyseliny 4-[(6-aminometyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný pri príprave zlúčeniny z príkladu 122, zo 2-chlór-6-kyanopyrazínu (L. Bernadi a ďalší, Gazz, Chim. Ital., 91, 1431 (1961) a benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1-karboxylátu (príklad 13, krok 1). M.S. (M+1): 356.
Príklad 124
Benzylester kyseliny 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
-139-
Benzylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (2,72 g, 7,54 mmol) a 0,5M roztoku metoxidu sodného v metanole (40 ml) sa zahrievali pod dusíkom pri 60 °C 2 dni, potom sa ochladili a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila a rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku surového materiálu, ktorý sa čistil bleskovou chromarografiou na oxide kremičitom (gradient 25% až 100% EtOAc/hexán) za vzniku požadovanej zlúčeniny ako tuhej látky. Tuhá látka sa zmiešala s približne 10 ml zmesi 2:1 izopropylacetát/hexán a prefiltrovala sa za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. M.S. (M+1): 357.
Príklad 125
Benzylester kyseliny 4-[(3-etoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 124, použitím etoxidu sodného v etanole namiesto metoxidu sodného v metanole. M.S. (M+1): 371.
- 140Príklad 126
Benzylester kyseliny 4-[(3-izopropoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 124, použitím izopropoxidu sodného v izopropanole namiesto rnetoxidu sodného v metanole. M.S. (M+1): 385.
Príklad 127 {4-[(3-Metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1-yl}-((1R,2R)-2-fenylcyklorpopyl)metanón
Krok 1 terc-Butylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Cl·
-141 2,3-Dichlórpyrazín (1,0 g, 0,0067 mol), ferc-butyl-4-(aminometyl)-piperidín-1karboxylát (1,6 g, 0,0075 mol) (Astech) a uhličitan cézny (2,4 g, 0,0075 mol) v acetonitrile (10 ml) sa zahrievali pri teplote 90 °C pod dusíkom 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila sa s etylacetátom (50 ml) a premyla vodou (50 ml). Organický extrakt sa sušil nad síranom sodným, prefiltroval a podrobil chromatografii na oxide kremičitom za použitia gradientu zmesi od 10 % do 30 % etylacetát/hexán za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako peny. M.S. (M+1): 327.
Krok 2 ŕerc-Butylester kyseliny 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
ŕerc-Butylester kyseliny 4-[(3-chlór-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 -karboxylovej (3,0 g, 0,0092 mol) a 0,5M metoxid sodný v metanole (40 ml) sa zahrievali pod dusíkom pri teplote 75 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila s metylénchloridom (100 ml) a premyla vodou (pH = 9, upravené NaOH). Organický extrakt sa sušil nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 323.
Krok 3
4-[(3-Metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín
NH ŕerc-Butylester kyseliny 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1karboxylovej (0,5 g, 0,0015 mol) a kyselina trifluóroctová (5 ml) sa miešala pod dusíkom 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a podrobila
- 142chromatografii na oxide kremičitom použitím zmesi metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny (90/10/2) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 223.
Krok 4 {4-[(3-Metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-yl}-((1R,2R)-2-fenyl-cyklopropyl)metanón
Zmes 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidínu (0,093 g, 0,00042 mol), 1-hydroxybenzotriazol (0,078 g, 0,0005 mol), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,097 g, 0,0005 mol) a kyseliny (1R,2R)-2-fenyl-cyklopropánkarboxylovej (T. Riley a ďalší, J. Med. Chem. 15, 1187, 1972) (0,072 g, 0,00044 mol) v DMF (2 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (30 ml), premyla sa 10%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) potom soľankou (10 ml), skoncentrovala sa vo vákuu a podrobila chromatografii na oxide kremičitom použitím zmesi 50 až 100 % etylacetát/hexán. Kryštalizácia zo zmesi éter/hexán poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu. M.S (M+1): 367.
Príklad 128 [2-((1R,2R)-(2-Fluór-fenyl)-cyklopropyl]-{4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -yl}-metanón
- 143 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 127, krok 4 použitím kyseliny (1ŕ?,2R)-2-(2-fluór-fenyl)-cyklopropánkarboxylovej pripravenej spôsobom uvedeným vyššie. M.S. (M+1): 385.
Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny (R,R)-2-(2-fluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej
Do roztoku triflátu med’ného (2:1 benzénový komplex) (21 mg, 0,041 mmol) v chloroforme (20 ml) sa pod dusíkom pridal 2,2'-izopropylidénbis-(4S)-4-ŕerc-butyl2-oxazolín (12,5 mg, 0,042 mmol) a zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa prefiltrovala pod dusíkom do banky a pridal sa 2fluórstyrén (1,0 g, 8,19 mmol). Potom sa po kvapkách pridal roztok ŕerc-butyldiazoacetátu (0,63 ml, 4,09 mmol) v chloroforme (10 ml) počas 1,5 hodiny a zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a podrobila chromatografii na oxide kremičitom použitím 3 až 10%-nej zmesi etylacetát/hexán za vzniku (hi-Rf (0,6)-ŕrans ) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oleja.
1H NMR 400 MHz (CDCI3): δ 1,22 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84 (m, 1H),
2,58 (m, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 3H), 7,17 (m, 1H).
Krok 2
Kyselina 2-(2-fluór-fenyl)cyklopropánkarboxylová
K ŕerc-butylesteru z kroku 1 (0,52 g, 0,0022 mol) v dichlórmetáne pri 0 °C sa pridala kyselina trifluóroctová a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oleja. Analýza uvedenej kyseliny chirálnou HPLC (Chiralpak AD, 250x4,6
- 144mm) použitím 95/5 (A/B), 0,2% kyselina triflóroctová v hexáne (A) a etanol (B), 1 ml/min, preukázala materiál, ktorý má čistotu 94 % EE. M.S. (M+1): 181.
Príklad 129 [2-((1R,2/?)-(2,6-Difluór-fenyl)cyklopropyl]-{4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperid í n-1 -yl}-metanón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý bol opísaný pri príprave zlúčeniny z príkladu 127, krok 4 použitím kyseliny (1R,2R)2-(2,6-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (pripravenej podobným spôsobom ako je opísaný pre kyselinu (1/?,2R)-2-(2-fluórfenyl)-cyklopropánkarboxylovú (príklad 128). M.S. (M+1): 403.
Príklad 130
4-Metyl-benzyIester kyseliny 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyI]-piperidín-1karboxylovej
Zmes 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyI]piperidínu (príklad 127, krok 3) (0,093 g, 0,00042 mol) a A/-(4-metylbenzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu (medziprodukt 1a) (118 mg) v DMF (2 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom (30 ml), premyla sa 10% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), potom soľankou (10 ml), skoncentrovala sa vo vákuu a podrobila chromatografii na oxide kremičitom použitím gradientovej elúcie 5 až 15% zmesi acetón/dichlórmetán. Koncentrácia vo
- 145vákuu a následná kryštalizácia zo zmesi éter/hexán poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu. M.S. (M+1): 371.
Príklad 131
Benzylester kyseliny 4-[(5-kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1 karboxylovej
Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny 4-[(5-bróm-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej
Br
K ŕerc-butylesteru kyseliny 4-[(3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej (príklad 127, krok 2) (2,0 g, 0,0062 mol) v chloroforme (160 ml) a pod dusíkom sa pridal pyridín (0,528 ml, 0,0064 mol), potom sa pomaly (asi 1 hodinu) pridal roztok brómu (1,044 g, 0,0064 mol) v chloroforme (16 ml). Reakčná zmes sa zriedila vodou (100 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala na olej. Olej sa potom podrobil chromatografii na oxide kremičitom použitím gradientu 0 až 40% zmesi acetón/dichlórmetán za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme peny. M.S. (M+1): 401.
- 146Krok 2 terc-Butylester kyseliny 4-[(5-kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej
K terc-butylesteru kyseliny 4-[(5-bróm-3-metoxy-pyrazín-2-ylamÍno)metyl]piperidín-1-karboxylovej (0,5 g, 0,00125 mol) v DMSO (10 ml) sa pod dusíkom pridal kyanid med’ný (0,565 g, 0,00625 mol) a zmes sa zahrievala na 150 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila zmesou 20 % hydroxidu amónneho vo vode (50 ml) a dichlórmetánom (50 ml) a nechala sa miešať 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala na olej. Olej sa potom podrobil chromatografii na oxide kremičitom použitím gradientu zmesi 20 až 40 % etylacetát/hexán za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme peny. M.S. (M+1): 348.
Krok 3
4-[(5-Kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 127, krok 3 z terc-butylesteru kyseliny 4-[(5-kyano-3-metoxypyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej. M.S. (M+1): 248.
-147Krok 4
Benzylester kyseliny 4-[(5-kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 130 zo 4-[(5-kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidínu použitím A/-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu (Sigma-Aldrich). M.S. (M+1): 382.
Príklad 132
6-Metoxy-5-{[1 -(2-(1 R, 2/?)-fenyl-cykklopropánkarbonyl)-piperidín-4-ylmetyl]amino}pyrazín-2-karbonitril
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 127, krok 4 zo 4-[(5-kyano-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidínu (príklad 131, krok 3). M.S. (M+1): 392.
Príklad 133
Benzylester kyseliny 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 karboxylovej ,o.
- 148Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej
K ŕerc-butylester kyseliny 4-[(5-bróm-3-metoxy-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 131, krok 1) (0,20 g, 0,0005 mol) v tetrahydrofuráne (1 ml), pod dusíkom sa pridal 1,3-bis(difenylfosfino)propán-nikel(ll)-chlorid (0,034 g, 0,0625 mmol), potom po kvapkách sa pridal 2M roztok dimetylzinku v toluéne (0,313 g, 0,000625 mol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny, zriedila sa vodou (5 ml) a etylacetátom (30 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala na olej. Získaný olej sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom s gradientom zmesi 20 až 50% etylacetát/hexán za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme peny. M.S. (M+1): 337.
Krok 2
4-[(3-Metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 127, krok 3 zo ŕerc-butylesteru kyseliny 4-[(3-metoxy-5-metylpyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-karboxy!ovej. M.S. (M+1): 237.
-149Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1karboxylovej
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 130 zo 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidínu použitím /V-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu (Sigma-Aldrich). M.S. (M+1): 371.
Príklad 134
4-Metyl-benzylester kyseliny 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 130 zo 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidínu použitím /V-(4-metylbenzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu (medziprodukt 1a). M.S. (M+1): 385.
Príklad 135 {4-[(3-Metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]-piperidín-1-yl}-(2-((1ŕ?,2/?)-fenyl)cyklopropyl)metanón
-150 -
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 127, krok 4 zo 4-[(3-metoxy-5-metyl-pyrazín-2-ylamino)metyl]piperidínu (príklad 133, krok 2). M.S. (M+1): 381.
Príklad 136 ŕrans-A/-[(1-{[2-(2-Fluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amín
Krok 1
Metyl-(2E)-3-(2-fluórfenyl)prop-2-enoát
Plynný HCl sa nechal prebublávať miešaným roztokom kyseliny 2-fluórškoricovej v bezvodom metanole. Reakčná zmes sa nechala potom ochladiť na teplotu miestnosti, potom sa skoncentrovala za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 181.
Krok 2
Metyl-2-(2-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylát
-151 Diazometán sa pripravil nasledovným spôsobom: Do miešaného roztoku éteru (290 ml) a 40% KOH (vodný, 90 ml) pri 0 °C sa po častiach pridal 1-metyl-3nitro-1-nitrozoguanidínu (24,42 g, 166,53 mmol). Po miešaní 1 hodinu sa zmes ochladila na -78 °C a ponechala sa miešať ešte 10 minút. Uvedená éterová vrstva a paládiumacetát (približne 200 mg) sa potom pridali v približne 10 podieloch k miešanému roztoku (2E)-3-(2-fluórfenyl)-prop-2-enoát (3,0 g, 16,65 mmol) v éteri (20 ml) pri 0 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti približne 30 minút sa reakčná zmes prefiltrovala cez silikagél a skoncentrovala sa. M.S. (M+1): 195.
Krok 3
Príprava kyseliny 2-(2-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej
K miešanému roztoku metyl-2-(2-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylátu (4,8 g, 24,72 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridal 10M roztok hydroxidu sodného (približne 2 ml) a malé množstvo vody a dostatočné množstvo metanolu na dosiahnutie homogénnej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa potom nechala miešať pri teplote miestnosti 2 hodiny. Po skoncentrovaní reakčnej zmesi sa pridala 1N HCl až kým zmes nebola kyslá. Organická vrstva sa extrahovala dvakrát s etylacetátom, potom sa premyla soľankou, vysušila sa nad bezvodým Na2SO4 a skoncentrovala sa za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 181.
Krok 4
A/-[(1-{[2-(2-Fluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluór-pyrimidín-2amín
F
-152 Roztok benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)metyl]piperidín1-karboxylovej (príklad 71, krok 2) sa hydrogenoval pri tlaku vodíka 0,101 MPa (1 atm) nad 10% Pd/C v etanole až kým sa neukončila debenzylácia. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala, katalyzátor sa premyletanolom a rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku amínu bez ochranných skupín, ktorý reagoval s kyselinou 2-(2-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylovou sa podmienok opísaným v príklade 127, krok 4 za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny po chromatografii na oxide kremičitom.
1H NMR (400 MHz): δ 8,15 (m, 2H), 7,17 (br s, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,47 (br s, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,02 (br s, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,22 (m, 4H). M.S. (M+1): 373.
Príklad 137 (S,S) a (R,R) A/-[(1-{[2-(2-Fluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5fluórpyrimidín-2-amín
Oddelenie dvoch enantiomérov Λ/-[(1 -{[2-(2-fluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amínu sa uskutočnilo na kolóne Chiralpak AD s elúciou 0,1% dietylamínom v hexán/2-propanole.
Príklad 138 /V-[(1-{[2-(2,6-Difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amín
-153V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 136 použitím východiskovej zlúčeniny kyseliny 2,6-difluórškoricovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (s, 2H), 7,13 (br s, 1H), 6,82 (dd, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,32 (dd, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 - 1,39 (m, 1 H), 1,27 - 1,22 (m, 2H). M.S. (M+1): 391.
Príklad 139 (S,S) a (R,R) A/-[(1-{[2-(2,6-Difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5fluórpyrimidín-2-amín
Oddelenie dvoch enantiomérov Λ/-[(1 -{[2-(2,6-difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amínu sa uskutočnilo na kolóne Chiralpak AD s elúciou 0,1% dietylamínom v hexán/2-propanole.
Príklad 140 /V-[(1-{[2-(2,3-Difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 136 použijúc kyselinu 2,3-difluór-škoricovú.
- 154 1H NMR (400 ΜΗζ): δ 8,15 (s, 2Η), 7,00 (m, 2Η), 6,77 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,65 (br s, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,09 (t, 1 H), 2,59 (m, 2H), 2,05 (br s, 1 H), 1,89 (m, 3H), 1,69 (brs, 1H), 1,26 (m, 3H). M.S. (M+1): 391.
Príklad 141 (S,S) a (R,R) A/-[(1-{[2-(2,3-Difluórfenyi)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5fluórpyrimidín-2-amín
Oddelenie dvoch enantiomérov A/-[(1-{[2-(2,3-difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-fluórpyrimidín-2-amínu sa uskutočnilo na kolóne Chiralpak AD s elúciou 0,1% dietylamínom v hexán/2-propanole.
Príklad 142
Benzyl-4-{[(5-fluór-pyrimidín-2-yl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylát
Krok 1
2,4-Dichlór-5-fluórpyrimidín
Miešaný roztok 5-fluóruracilu (15,0 g, 0,115 mol), /V,/V-dimetylanilínu (7,31 ml, 0,058 mol) v POCI3 (107 ml) sa zahrieval do refluxu 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa uhasil ľadom (100 g) pri 0 °C. Roztok
-155sa potom extrahoval s etyléterom (3 x 200 ml). Spojené éterové vrstvy sa premyli vodným nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml), soľankou (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,49 (s, 1H, Ar).
Krok 2
2-Chlór-5-fluórpyrimidín (7)
Cl
K miešanej refluxujúcej zmesi 2,4-dichlór-5-fluórpyrimidínu (17,0 g, 0,102 mol) a zinku (100 mesh, 20,0 g, 0,305 mol) v THF (100 ml) sa pomaly pridá kyselina octová (5,8 ml, 0,102 mol). Výsledná reakčná zmes sa refluxovala 3 hodiny a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Tuhé látky sa odstránili filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli 60 (200 g), elúciou s 10 až 50% etylacetátom v hexáne za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 2H, Ar).
Krok 3
Benzyl-4-{[(5-fluór-pyrimidín-2-yl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylát
O
Miešaná zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylátu (príklad 13, krok 1) (10,0 g, 0,040 mol), 2-chlór-5-fluórpyrimidínu (5,3 g, 0,040 mol) a uhličitanu cézneho (26,2 g, 0,081 mol) v DMF (100 ml) sa zahrievala na teplotu 100 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila sa etylacetátom (400 ml), premyla vodným nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), vodou
- 156(5 x 100 ml) a soľankou (50 ml), vysušila sa nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli 60 (0,5 kg), eluovaním s 50 až 100% etylacetátom v hexáne za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 345.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H), ArCH2), 4,21 (br s, 2H, NCH2), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H, NHC/72), 2,78 (br s, 2H, NCH2), 1,80 (m, 2H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2).
Príklad 143
5-Fluór-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidin
Krok 1
5-Fluór-A/-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amín
N-7
Zmes benzyl-4-{[(5-fluórpyrimidín-2-yl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylátu (príklad 142, krok 3) (9,0 g, 0,026 mol) a Pd/C (10%, 0,9 g) v bezvodom metanole (250 ml) sa energicky miešala pod atmosférou vodíka poskytovanou vodíkovým balónom 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 211.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 5,19 (s, 1H, NH), 3,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH2CH), 3,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 2,61 (t, J = 12,1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 1,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H, CH2CH2CH), 1,73 (m, 1H, CH), 1,24 (m, 2H, CH2CH2CH).
- 157Krok2
5-Fluór-2-{[(1-{[(1R,2/?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín
Roztok 5-fluór-/V-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amínu (1,00 g, 4,76 mmol), kyseliny (1/?,2/?)-2-fenylcyklopropánkarboxylovej (T. Riley a ďalší, J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,77 g, 4,76 mmol), EDC (1,37 g, 7,13 mmol) a HOBt (0,96 g, 7,13 mmol) v DMF (10 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (200 ml), premyla sa vodným nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml), vodou (5 x 50 ml), soľankou (200 ml), vysušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli 60 (90 g) eluovaním zmesou 10/1 až 15/89 až 75 CH2CI2/2-propanol/hexán za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 355.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J % 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,15 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 13,5 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (br s, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,82 (m, 2H, CH2CH2CH), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CH2CH2CH).
Príklad 144
Benzyl-4-{[(5-metylpyrimidín-2-yl)amino]metyl)piperidín-1-karboxylát
Krok 1
2-Chlór-5-metylpyrimidín
- 158 Ν=\ C|—(\ /-
K miešanej, refluxujúcej zmesi 2,4-dichlór-5-metylpyrimidínu [1780-31-0] (Sigma Aldrich) (40,0 g, 0,245 mol) a zinku (100 mesh, 48,1 g, 0,736 mol) v THF (250 ml) sa pomaly pridala kyselina octová (14,0 ml, 0,245 mol). Výsledná reakčná zmes sa refluxovala 3 hodiny, potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Tuhé látky sa odstránili filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (0,5 kg), eluoval s gradientom 10 až 50% etylacetát v hexáne za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 129.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,47 (s, 2H, Ar), 2,32 (s, 3H, CH3).
Krok 2
Benzyl-4-{[(5-metylpyrimidín-2-yl)amino]metyl}piperidín-1-karboxylát
Miešaná zmes benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylátu (príklad 13, krok 1) (20,0 g, 0,081 mol), 2-chlór-5 metylpyrimidínu (10,4 g, 0,081 mol) a uhličitanu cézneho (52,5 g, 0,161 mol) v DMF (200 ml) sa zahrievala na teplotu 150 °C 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila etylacetátom (700 ml), premyla vodným nasýteným NaHCO3 (200 ml), vodou (5 x 200 ml) a soľankou (100 ml), sušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (1 kg), eluoval 50 až 100% etylacetátom v hexáne za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 341.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH2), 5,00 (s, 1H, NH), 4,20 (br s, 2H, NCH2), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH2), 2,77 (br s, 2H, NCH2), 2,12 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 1H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2).
-159 Príklad 145
5-Metyl-2-{[(1-{[(1H,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín
Krok 1
5-Metyl-A/-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amín
Zmes benzyl-4-{[(5-rnetylpyrimidín-2-yl)amino]metyl}pyperidín-1-karboxylátu (príklad 144) (13,0 g, 0,038 mol) a Pd/C (10 %, 1,3 g) v bezvodnom metanole (500 ml) sa silno miešala pod vodíkovou atmosférou poskytovanou vodíkovým balónom 6 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval za poskytnutia 5metyl-A/-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amínu. M.S. (M+1): 207.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,65 (dt, J = 12,3 & 2,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (q d, J = 12,1 & 3,7 Hz, 2H).
Krok 2
5-Metyl-2-{[(1-{[(1/?,2/?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín
Roztok 5-Metyl-/\/-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amínu (5,00 g, 0,024 mol), kyseliny (1R,2R)-2-fenylcyklopropánkarboxylovej (T. Riley a ďalší, J. Med. Chem.
- 160(1972), 15, 1187), (3,93 g, 0,024 mol), EDC (6,97 g, 0,036 mol) a HOBt (4,91 g, 0,036 mol) v DMF (50 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (400 ml), premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (100 ml), vodou (5 x 100 ml), soľankou (50 ml), sušila sa nad bezvodným síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (400 g), eluoval 50 až 100% etylacetátom v hexáne za poskytnutia 5-metyl-2{[(1-{[(1F?,2f?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperÍdín-4-yl)metyl]amino}pyrimidínu. M.S. (M+1): 351.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H), 7,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J =
13,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,05 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,46 (brs, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,22 (m, 2H).
Príklad 145A
5-Metyl-2-{[(1-{[(1R,2ŕ?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidíniumchlorid
.HCI
5-Metyl-2-{[(1-{[(1f?,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín (6,81 g, 19,4 mmol) (príklad 145) sa rozpustil v EtOH (400 ml) a pridala sa 1M HCI v éteri (19,4 ml, 19,4 mmol). Roztok sa potom skoncentroval a zvyšok kryštalizoval z 30% 2-propanolu v éteri (100 ml) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia 157,5 °C. M.S. (M+1): 351.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 2H), 7,25 (m, 2H) 7,17 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (q, J = 12,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (br s, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
-161 Príklad 146
5-Metyl-A/-[(1-{[2-(5-metyltién-2-yl)cykIopropyl]karbonyl}piperidín-4-yi)metyl]pyrimidín-2-amín
Krok 1 terc-Butyl-(2£)-3-(5-metyltién-2-yl)prop-2-enoát
K roztoku terc-butyl-dietylfosfonoacetátu (1,12 ml, 4,76 mmol) v THF (5 ml) sa pri teplote -78 °C pridal LHDMS (1,0M v THF, 4,76 ml, 4,76 mmol). Po 5 minútach sa pri teplote -78 °C pridal 5-metyl-2-tiofénkarboxaldehyd (0,43 ml, 3,96 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu miestnosti, miešala sa 10 minút a naliala sa na EtOAc/H2O. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla H2O, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na oxide kremičitom (gradientová elúcia; hexány až 4:1 hexány:EtOAc) za poskytnutia terc-butyl-(2E)-3-(5-metyltién-2-yl)prop-2-enoátu ako číreho oleja.
Krok 2 terc-Butyl-2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylát ŕerc-Butyl-(2E)-3-(5-metyltién-2-yl)prop-2-enoát sa cyklopropanoval spôsobom opísaným v príklade 136, krok 2 za poskytnutia, po chromatografii, tercbutyl-2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylátu.
Krok 3
Kyselina 2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylová
- 162 ο
K roztoku terc-butyl-2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylátu (100 mg, 0,42 mmol) v CH2CI2 (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridala kyselina trifluóroctová (1 ml).
Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 10 minút a skoncentrovala sa vo vákuu. Surová kyselina 2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylová sa použila bez ďalšieho čistenia. M.S. (M+1): 182.
Krok 4
5-Metyl-/\/-[(1-{[2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2-amín
Kyselina 2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropánkarboxylová reagovala s amín-5metyl-A/-(piperidín-4-ylmetyl)pyrimidín-2-amínom (príklad 144, krok 3) spôsobom opísaným v príklade 144, krok 4 za poskytnutia, po chromatografii, 5-metyl-A/-[(1{[2-(5-metyltién-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2-amínu. M.S. (M+1): 371.
Príklad 147 /V-[(4-Fluór-1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-metylpyrimidín-2-amín
Krok 1 terc-Butyl-1-oxa-6-azaspiro[2,5]oktán-6-karboxylát
- 163-
K roztoku terc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylátu (0,5 g, 2,51 mmol) vTHF/DMF (2:1, 6 ml) sa pri teplote 60 °C pridal trimetylsulfoxóniumjodid (0,58 g, 2,63 mmmol) a ŕerc-butoxid sodný (0,25 g, 2,63 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 60 °C 30 minút, ochladila sa na teplotu miestnosti a skoncentrovala. Pridala sa voda a zmes sa potom extrahovala dvakrát s EtOAc. Spojené organické fázy sa sušili nad Na2SO4, prefiltrovali a skoncentrovali. Čistenie na silikagéli (3:1, hexány: EtOAc) poskytlo terc-butyl-1-oxa-6-azaspiro[2,5]oktán-6-karboxylát ako číry olej, ktorý po státí stuhol.
Krok 2
Benzyl-4-fluór-4-(hydroxymetyl)piperidín-1 -karboxylát
K roztoku terc-butyl-4-oxapiperidín-1-karboxylátu (7,0 g, 32,8 mmol) v CH2CI2 (14 ml) sa po častiach pri teplote -10 °C pridal HF-pyridín (11,6 ml, 82,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala 10 minút pri teplote -10 °C, zahriala sa na teplotu miestnosti. Po miešaní 16 hodín sa reakcia uhasila vodným NaCO3 a extrahovala s CH2CI2. Vodná vrstva sa skoncentrovala na bielu pastu, ktorá sa suspendovala v CH2CI2 (100 ml). Pridal sa /V-benzyloxykarbonylsukcínimid (8,2 g, 32,8 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a H2O a organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Čistenie na silikagéli (10:1 až 1:1 hexány.’EtOAc) poskytlo benzyl4-fluór-4-(hydroxymetyl)piperidín-1-karboxylát ako číry olej. M.S. (M+1): 268
Krok 3
Benzyl-4-fluór-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}piperidín-1 -karboxylát
- 164K roztoku benzyl-4-fluór-4-(hydroxymetyl)piperidín-1 -karboxylátu (1,0 g, 3,7 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridal metánsulfonylchlorid (0,29 ml, 3,7 mmol) a trietylamín (1,04 ml, 7,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 minút a rozdelila sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala, skoncentrovala, čistila na silikagéli (10:1 až 1:2 hexány:EtOAc) za poskytnutia benzyl-4-fluór-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyI}piperidín1-karboxylátu. M.S. (M+1): 346.
Krok 4
Benzyl-4-(azidometyl)-4-fluórpiperidín-1 -karboxylát
K roztoku benzyl-4-fluór-4-{[(metylsulfonyl)oxy]metyl}piperidín-1 -karboxylátu (1,3 g, 3,7 mmol) v DMF (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridal NaN3 (2,4 g, 37,0 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 110 °C a miešala sa 60 hodín, ochladila a rozdelila medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala, skoncentrovala a čistila na silikagéli (10:1 až 1:2 hexány:EtAOc) za poskytnutia benzyl-4-(azidometyl)-4-fluórpiperidín-1 -karboxylátu. (0,86 g, 80 % výťažok). M.S. (M+1): 293.
Krok 5
Benzyl-4-(aminometyl)-4-fluórpiperidín-1 -karboxylát
K roztoku benzyl-4-(azidometyl)-4-fluórpíperidin-1 -karboxylátu (1,5 g, 5,1 mmol) v THF (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridala voda (0,92 ml, 0,92 mmol) a trifenylfosfín (4,3 g, 15,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 60 hodín, skoncentrovala, rozpustila v HCl (1M) a extrahovala štyrikrát s Et2O. Vodná vrstva sa zalkalizovala na pH 11 a extrahovala dvakrát s EtOAc. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Surová zmes sa čistila
-165 chromatografiou na silikagéli (CH2CI2 na 80:20:2 CH2CI2:MeOH:NH4OH) za poskytnutia benzyl-4-(aminometyl)-4-fluórpiperidín-1-karboxylátu. M.S. (M+1): 267.
Krok 6
A/-[(4-fluór-1-{[(1/?,2f?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-metylpyrimidín-2-amín
Benzyl-4-(aminometyl)-4-fluórpiperidín-1-karboxylát reagoval s 2-chlór-5metyl-pyrimidínom, odstránili sa ochranné skupiny a reagoval s kyselinou (1R.2F?)2-fenylcyklopropánkarboxylovou spôsobom opísaným v príklade 144, krokoch 2, 3, 4 za poskytnutia, po chromatografii, A/-[(4-fluór-1-{[(1/?,2/?)-2-fenylcyklopropyljkarbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-metylpyrimidín-2-amínu. M.S. (M+1): 369.
Príklad 148
Benzylester kyseliny 4-[(4,5-dimetyl-pyrimidín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 karboxylovej
Krok 1
2-Chlór-4,5-dimetylpyrimidín
- 166 K 2-chlór-5-metylpyrimidínu (príklad 144, krok 1) (0,50 g, 0,00389 mol) vdietyléteri (12 ml) sa pri teplote -30 °C pod vodíkom pridalo po kvapkách 1,4M metyllítium (2,90 ml, 0,00405 mol) a reakcia sa nechala miešať pri teplote -30 °C 30 minút a pri teplote 0 °C 30 minút. Reakcia sa uhasila roztokom kyseliny octovej (0,242 ml), vodou (0,039 ml) a THF (0,8 ml) a potom sa pridal roztok DDQ (0,92 g, 0,00405 mol) v THF. Reakčná zmes sa miešala 5 minút pri teplote miestnosti, znovu ochladila na teplotu 0 °C a pridal sa 3N hydroxid sodný. Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote 0 °C 30 minút, po ktorých sa vytvorila hrubá olejová zrazenina. Organický supernatant sa zlial a zvyšok sa premyl dietyléterom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, prefiltrovali cez vrstvu z oxidu kremičitého a táto vrstva sa premyla s dietyléterom. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oleja. M.S. (M+1): 143.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 8,27 (s, 1H).
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(4,5-dimetylpyrimidín-2-ylamino)metyl]piperidín-1 -karboxylovej
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu, ktorý sa použil pri príprave zlúčeniny z príkladu 144, krok 2 použitím 2-chlór-4,5-dimetylpyrimidínu namiesto 2-chlór-5-metylpyrimidínu, za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 355.
Príklad 149
4-Metylbenzylester kyseliny 4-[(4,5-dimetyl-pyrimidín-2-ylamino)-metylj-piperidín-1karboxylovej
- 167-
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-chlór-4,5-dimetylpyrimidínu (príklad 148, krok 1) a medziproduktu 2a spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 144, krok 2 za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 369.
Nasledujúce príklady 150 až 152 sa pripravili z benzylesteru kyseliny 4-((4,5dimetyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-karboxylovej (príklad 148) hydrogenáciou CBZ skupiny ako je opísané v príklade 145, krok 1, po čom nasledovala reakcia s vhodnou kyselinou ako je opísané v príklade 145, krok 2.
Príklad 150 ŕrans-{4-[(4,5-Dimetylpyrimidín-2-ylamino)metyl]piperidín-1-yl}-(2-fenylcyklopropyl)metanón
M.S. (M+1): 365.
Príklad 151 {4-((4,5-Dimetyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-yl}-[2-(2-fluórfenyl)cyklopropylj-metanón
-168 -
M.S. (M+1): 383.
Príklad 152 {4-[(4,5-Dimetyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-yl}-[2-(2,6-difluór-fenyl)cyklopropyljmetanón
M.S. (M+1): 401.
Príklad 153
5-Bróm-A/-[(1-{[(1ŕ?,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2 amín
Br
Krok 1 ŕerc-Butylester kyseliny [1 -(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-piperidín-4-ylmetyl]karbamínovej
p
-169Zmes terc-butyl-piperidín-4-ylmetylkarbamátu (Epsilon, 0,80 g, 3,73 mmol), kyseliny (1F?,2F?)-2-fenylcyklopropánkarboxylovej (T. Riley a ďalší, J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,61 g, 3,73 mmol), EDC (1,07 g, 5,60 mmol) a HOBt (0,76 g, 5,60 mmol) v DMF (10 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom (200 ml), premyla sa vodným nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml), vodou (5 x 50 ml), soľankou (50 ml), sušila nad Na2SC>4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (90 g), eluoval zmesou 10:1 až 10:89 až 80 CH2CI2:2-propanol:hexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. (1,22 g, 91,0 %). M.S. (M+1): 359.
Krok 2
1-{[(1R,2ŕ?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metylamín
Roztok ŕerc-butyl-(1 -{[(1 f?,2R)-2-fenylcyklopropyI]karbonyl}piperidín-4-yI)metylkarbamátu (1,00 g, 2,79 mmol) vTFA (3 ml) a CH2CI2 (3 ml) sa miešal pri teplote miestnosti 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako trifluóracetátovej soli.
Krok 3
5-Bróm-/V-[(1-{[(1/?,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2amín
Br
Zmes 1 -{[(1 F?,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metylamín trifluóracetátovej soli (1,00 g, 2,69 mmol), 5-bróm-2-chlór-pyrimidínu ([32779-36-5], 0,519 g, 2,69 mmol) a uhličitanu cézneho (1,75 g, 5,37 mmol) v DMF (7 ml) sa zahrievala
-170na teplotu 100 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila s etylacetátom (200 ml), premyla vodou (5 x 20 ml) a soľankou (10 ml), potom sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60, eluoval zmesou 10:1 až 20:89 až 70 CH2CI2:2propanokhexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. (0,31 g, 28,1 %). M.S. (M+1): 416.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, Ar), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 5,21 (s, 1 H, NH), 4,64 (d, J = 11,9 Hz, 1H, NCH2), 4,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH2), 3,31 (s, 2H, NHCH2), 3,05 (q, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,3 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (brs, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1 H,CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (s, 1 H, CHCH2CH), 1,25 (s, 1 H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CHCH2CH2).
Príklad 154
W-[(1-{[(1R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-[(trimetylsilyl)etinyl]pyrimidín-2-amín \\......
•N
Zmes 5-bróm-A/-[(1-{[(1H,2H)-2-fenylcyklopropyljkarbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2-amínu (príklad 153) (0,300 g, 0,722 mmol), trimetylsilylacetylénu (0,177 g, 1,81 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,072 mmol) a jodidu meďnatého (0,007 g, 0,036 mmol) v DMSO (1 ml) a dimetylamíne (1 ml) sa zahrievala v uzavretej skúmavke na teplotu 100 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila sa etylacetátom (50 ml), premyla vodou (10 ml) a soľankou (10 ml), potom sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (35 g), eluoval zmesou 10:1 až 10:89 až 80 CH2CI2:2-propanol:hexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-171 Príklad 155
5-Etinyl-/\/-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2amín
Zmes Λ/-[(1 -{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-[(trimetylsilyl)etinyl]pyrimidín-2-amínu (príklad 154) (0,200 g, 0,462 mmol) a uhličitanu draselného (0,128 g, 0,924 mmol) v metanole (3 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila etylacetátom (50 ml), premyla s vodou (20 ml) a soľankou (10 ml), potom sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (35 g), eluoval zmesou 10:1 až 20:89 až 70 CH2Cl2:2-propanol:hexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 361.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,37 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,38 (s, 1H, NH), 4,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH2), 3,36 (m, 2H, NHCH2), 3,17 (s, 1H, CCH), 3,05 (q, J = 12,2 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (br s, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H,CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,23 (m, 2H, CHCH2CH2).
Príklad 156
2-{[(1-{[(1R,2R)-2-FenyIcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín-5karbonitril
Krok 1
4-Chlór-2-(metyltio)pyrimidín-5-karbonitril
-172-
K miešanému roztoku 4-hydroxy-2-(metyltio)pyrimidín-5-karbonitrilu (britský patent GB 901749) (1,00 g, 5,98 mmol) v POCI3 (5 ml) sa zahrieval za refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa uhasil ľadom (100 g). Roztok sa potom alkalizoval na pH 8 s nasýteným vodným NaHCO3 a extrahoval s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli s vodou (20 ml), soľankou (10 ml), sušili nad Na2SC>4, prefiltrovali a skoncentrovali za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,84 (s, 1H, Ar), 2,62 (s, 3H, CH3).
Krok 2
2-(Metyltio)pyrimidín-5-karbonitril
K miešanej zmesi 4-chlór-2-(metyltio)pyrimidín-5-karbonitrilu (0,843 g, 4,54 mmol) a zinkového prášku (1,48 g, 22,71 mmol) v etanole (7,5 ml) a vode (1,4 ml) sa pomaly pridala kyselina octová (0,29 ml, 5,13 mmol). Výsledná reakčná zmes sa silno miešala 3 hodiny. Tuhé látky sa odstránili filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60 (35 g), eluoval zmesou 10:1 až 20:90 až 70 CH2CI2:2-propanol:hexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 152.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,72 (s, 2H, Ar), 2,61 (s, 3H, CH3).
Krok 3
2-{[(1-{[(1R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]amino}pyrimidín-5karbonitril
- 173Zmes (1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metylamínu (príklad 153, krok 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-(metyltio)pyrimidín-5-karbonitrilu (0,059 g, 0,387 mmol) a uhličitanu cézneho (0,252 g, 0,774 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrievala na teplotu 70 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila s etylacetátom (50 ml), premyla vodou (5 x 10 ml) a soľankou (10 ml), potom sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou za použitia 5 až 95 % 0,1% TFA v CH3CN/0,1% TFA vo vode za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako TFA soli. M.S. (M+1): 362.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,52 (s, 1H, Pyr), 8,45(s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,78 (s, 1H, NH), 4,66 (d, J = 12,2 Hz, 1H, NCH2), 4,15 (d, J = 13,1 Hz, 1H, NCH2), 3,41 (m, 2H, NHCH2), 3,06 (q, J = 12,4 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (br s, 1H, ArCH), 1,96 (m, 1H, CHCO), 1,91 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,27 (s, 1H, CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2).
Príklad 157
5-Etyl-A/-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pýrimidín-2amín
Miešaná reakčná zmes (1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4yl)metylamínu (príklad 154, krok 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-chlór-5-etyl-pyrimidínu ([111196-81-7], 0,055 g, 0,387 mmol) a uhličitanu cézneho (0,252 g, 0,774 mmol) v DMF (5 ml) sa zahrievala na teplotu 150 °C 7 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila etylacetátom (100 ml), premyla vodou (5 x 20 ml) a soľankou (10 ml), potom sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli 60, eluoval zmesou 10:1 až 20:89 až
- 17470 CH2CI2:2-propanol:hexán za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny. M.S. (M+1): 365.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1 H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,05 (s, 1 H, NH), 4,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H, NCH2), 3,32 (s, 2H, NHCH2), 3,05 (q, J = 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH3), 2,43 (br s, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,64 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,22 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3CH2).
Príklad 158
5-(Cyklopropyletinyl)-A/-[(1 -{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yI)metyl]pyrimidín-2-amínu
Zmes 5-bróm-/V-[(1 -{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2-amínu (príklad 153) (0,050 g, 0,12 mmol), etinylcyklopropánu (0,020 g, 0,301 mmol), Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) a jodidu meďnatého (0,001 g, 0,006 mmol) v DMSO (1 ml) a dimetylamínu (1 ml) sa zahrievala v uzavretej skúmavke na teplotu 100 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila s etylacetátom (50 ml), premyla vodou (10 ml) a soľankou (10 ml), potom sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou za použitia 5 až 95 % 0,1% TFA v CH3CN/0,1% TFA vo vode za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako TFA soli. M.S. (M+1): 401.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,56 (s, 1H, Pyr), 8,02 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,64 (d, J = 13,0 Hz, 1H, NCH2), 4,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH2), 3,50 (s, 1H, NHCH2), 3,41 (s, 1H, NHCH2), 3,07 (q, J = 12,8 Hz, 1H, NCH2), 2,64 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (br s, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,92 (m, 1H,CH2CHCH2), 1,79 (d, J = 13,6 Hz,
-175-
Príklad 159
A/-[(1-{[(1R,2F?)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]-5-(fenyletinyl)pyrimidín-2-amínu
Zmes 5-bróm-/V-[(1-{[(1ŕ?,2ŕ?)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidín-4-yl)metyl]pyrimidín-2-amínu (príklad 153) (0,200 g, 0,482 mmol), etinylbenzénu (0,123 g, 0,132 mmol), Pd(PPh3)4 (0,056 g, 0,048 mmol) a jodidu meďnatého (0,005 g, 0,024 mmol) v DMSO (1 ml) a dimetylamínu (1 ml) sa zahrievala v uzavretej nádobe na teplotu 100 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila s etylacetátom (50 ml), premyla vodou (10 ml) a soľankou (10 ml), potom sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa stĺpcovou čistil chromatografiou s reverznou fázou za použitia 5 až 95 % 0,1% TFA v CH3CN/0,1% TFA vo vode za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako TFA soli. M.S. (M+1): 437.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,50 (br s, 2H, Pyr), 7,50 (m, 2H, Ar), 7,38 (m, 3H, Ar),
7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH2), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H, NCH2), 3,46 (m, 2H, NHCH2), 3,10 (m, 1H, NCH2), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (brs, 1H,ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,93 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (br s, 1H, CHCH2CH), 1,28 (m, 1H, CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2).
Príklady 160 až 180
Nasledujúce príklady sa pripravili reakciou vhodného amínu (príklad 143, krok 1, príklad 145, krok 1 alebo piperidín-4-ylmetyl-pyrimidín-2-yl-amínu, ktorý sa pripravil spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 143, kroku 1,
- 176 nahradením 2-chlór-5-metylpyrimidínu 2-chlórpyrimidínom v kroku 1) s vhodne substituovanou kyselinou ŕrans-fenylcyklopropánkarboxylovou (pripravenou spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 136).
Pr.č. Štruktúrny vzorec Názov M.S. (M+1)
160 Q [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1 -yl]-(2-p-tolyl-cyklo- propyl)-metanón 351,2
161 r.Y:xAó [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1 -yl]-(2-o-tolyl-cyklo- propyl)-metanón 351,4
162 [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1 -yl]-(2-m-tolyl-cyklo- propyl)-metanón 351,4
163 [2-(4-(fluór-fenyl)-cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid In-1 -ylj-metanón 355,2
164 [2-(4-(chlór-fenyl)-cyklopropylj- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid í n-1 -ylj-metanón 371,1
165 [2-(3-(chlór-fenyl)-cyklopropylj- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid í n-1 -ylj-metanón 371,3
-177-
166 u [2-(3-(fluór-fenyl)-cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid ín-1 -yl]-metanón 355,3
167 [2-(2-(metoxy-fenyl)cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1-yl]-metanón 367,3
168 LíŕN [2-(3-(metoxy-fenyl)cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1-yl]-metanón 367,3
169 ΓνχΛώ [2-(2,6-difluór-fenyl)cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid ín-1 -y!]-metanón 373,3
170 [2-(2,4-difluór-fenyl)cyklopropyl)- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1 -yl]-metanón 373,4
171 faXN Čí (2-fenyl)-cyklopropyl]-[4- (pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperidín-1-yl]-metanón 337,2
172 U [2-(2,3-difluór-fenyl)cyklopropyl]- [4-(pyrimidín-2-ylaminometyl)- piperid ín-1 -yl]-metanón 373,3
173 o h ί^ΐ'^ΎΎ JM {4-[(5-metyl-pyrimidín-2-yl- amino)metyl]piperidín-1 -yl}- (2-m-tolyl-cyklopropyl)-metanón 365,4
-178 -
174 XT {4-[(5-metyl-pyrimidín-2-yl- amino)-metyl]-piperidín-1 -yl}- (2-o-tolyl-cyklopropyl)-metanón 365,3
175 JU” [2-(2-fluór-fenyl)-cyklopropyl]-{4- [(5-metyl-pyrimidín-2-ylamino)- metyl]-piperidín-1-yl}-metanón 369,3
176 [2-(2,3-difluór-fenyl)cyklopropyl]- {4-[(5-metyl-pyrimidín-2-yl- amino)-metyl]-piperidín-1 -yl}- metanón 387,3
177 [2-(2,6-difluór-fenyl)cyklopropyl]- {4-[(5-metyl-pyrimidín-2-yl- amino)-metyl]-piperidín-1 -yl}- metanón 387,3
178 O F pJĽÄp FÁJ* f {4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)- metylj-piperidín-1-yl}-(2-penta- fluórfenylcyklopropyl)-metanón 445,3
179 ..„iXŤN {4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)- metyl]-piperidín-1 -yl}-(2-o-tolyl- cyklopropyl)-metanón 369,3
180 fA^n {4-[(5-fluór-pyrimidín-2-ylamino)- metyl]-piperidín-1-yl}-(2-m-tolyl- cyklopropyl)-metanón 369,4
Príklad 181
Benzylester kyseliny 4-[(3-Fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-karboxylovej
-179Ο
F'
Roztok 2-chlór-3-fluórpyridínu (pripravený spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v W. J. Link, R. F. Borne a F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641 až 643, 1967) (131 mg, 1 mmol), benzyl-4-(aminometyl)piperidín-1 -karboxylátu (príklad 13, krok 1) (248 mg, 1 mol) a diizopropyletylamínu (129 mg, 1 mmol) sa zahrievala za refluxu v 2-metoxymetanole 2 dni pod dusíkom. Reakčná zmes sa skoncentrovala, rozdelila medzi etylacetát a vodu, organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo za poskytnutia surového produktu čisteného chromatografiou na oxide kremičitom. M.S. (M+1): 344,3.
Príklad 182 {4-[(3-Fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-yl}-(2-fenyl-cyklopropyl)-metanón o
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluórpyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-karboxylovej (príklad 181) spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 145. M.S. (M+1): 354,3.
Príklad 183
Benzylester kyseliny 4-[(3-Fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej
Krok 1
2-Chlór-3-fluórpyridín
- 180Pripravený spôsobom podobným tomu, ktorý je opísaný v W. J. Link, R. F. Borne a F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641 až 643, 1967).
Krok 2
Zmes benzylesteru kyseliny 2 mmol 4-aminometyl-piperidín-1 -karboxylovej, 1 mmol 2-chlór-3-fluórpyridínu a 1 mmol tribytulamínu sa zahrievali za refluxu v 2 ml cyklohexanolu 3 dni (alebo 2-metoxyetanolom 14 dní) pod dusíkom. Preparatívna TLC eluovaním so zmesou 75:25 éter:hexán poskytla benzylester kyseliny 4-[(3fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-karboxylovej.
1H NMR (CDCls): δ 7,85 (1H, d), 7,4 až 7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,5 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,65 (1H, br m), 4,2 (2H, br s), 3,4 (2H, br m), 2,8 (2H, br m), 1,8 (3H, m),
1,2 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 344,32 (M+1).
Nižšie pásmo poskytol benzylester kyseliny 4-[(2-chlór-pyridín-3-ylamino)metyl]-piperidín-1-karboxylovej:
1H NMR (CDCls): δ 7,7 (1H, d), 7,4 až 7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,4 (1H, br m), 4,2 (2H, br s), 3,05 (2H, m), 2,8 (2H, br m), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 360,29 (M+1).
Alternatívne poskytlo použitie 2,3-difluórpyridínu [Finger, G. C.; Starr, L. D.; Roe, A.; Link, W. J., J. Organic Chem, 27, 3965 až 3968, 1962] namiesto 2-chlór-3fluórpyridínu v refluxujúcom 2-butanole vyššie výťažky produktu bez vedľajšieho produktu benzylesteru kyseliny [(2-chlór-pyridín-3-ylamino)-metyl]-piperidín-1karboxylovej.
Príklad 184 [R,F?]-{4-[(3-Fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-yl}-(2-fenyl-cyklopropyl)metanón
Pripravený z benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluór-pyridín-2-ylamino)-metyl]piperidín-1-karboxylovej hydrogenolýzou benzyloxykarbonylovej skupiny,
- 181 nasledovanou pridaním EDC, HOBt reakciou s kyselinou [R,R]-ŕrans-2-fenyl-1cyklopropánkarboxylovou v DMF bežným spôsobom opísaným v príklade 143 vyššie.
1H NMR (CDCI3): δ 7,85 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (3H, m), 6,5 (1H, m), 4,65 (2H, br m), 4,18 (1H, br d), 3,4 (2H, br m), 3,1 (1H, komplex m), 2,6 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,0 až 1,8 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,2 (3H, m). Hmotnostné spektrum: 354,35 (M+1).
Príklad 185
Benzylesteru kyseliny 4-[(4-metyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 karboxylovej
Zmes 1,6 mmol benzylesteru kyseliny 4-aminometyl-piperidín-1-karboxylovej, 2,4 mmol 2-metánsulfonyl-4-metylpyrimidínu a 3 mmol /V,/V-dietylamínu sa zahrievala za refluxu naviac v 5 ml 2-butanolu 24 hodín pod dusíkom. Preparatívna TLC eluovaním s etylacetátom poskytla 460 mg benzylesteru kyseliny 4-[(3-metylpyridín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej.
1H NMR (CDCI3): δ 8,1 (1H, d), 7,4 až 7,35 (5H, m), 6,4 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,2 (2H, br s), 3,35 (2H, m), 2,8 (2H, br m), 2,3 (3H, s), 1,8 (4H, m), 1,2 (2H, m). Hmotnostné spektrum: 341,4 (M+1).
Príklad 186 [R,R]-{4-[(4-Metyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyl]-piperidín-1-yl}-(2-fenyl-cyklopropyl)metanón h'
- 182 Pripravený z benzylesteru kyseliny 4-[(4-metyl-pyrimidín-2-ylamino)-metyljpiperidín-1-karboxylovej hydrogenolýzou benzyloxykarbonylovej skupiny, nasledovanou pridaním EDC, HOBt reakciou s kyselinou [R,/?]-ŕrans-2-fenyl-1cyklopropánkarboxylovou v DMF spôsobom opísaným v príklade 143 vyššie. Preparatívna TLC použitím zmesi 90:10 etylacetátmetanol poskytla produkt požadovaný produkt.
1H NMR (CDCb): δ 8,1 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (2H, m), 6,4 (1H, d),
5,3 (1H, br m), 4,6 (1H, br d), 4,15 (1H, br d), 3,35 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 2,6 (1H, t), 2,45 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (1H, m), 1,8 (4H, m), 1,6 (1H, s), 1,2 (4H, m). Hmotnostné spektrum: 351,4 (M+1).
Príklad 187
(+-)-/V-({8-[(ŕrans-2-fenylcyklopropyl)karbonyľj-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-exoyl}metyl)pyrimidín-2-amín sa pripravil podobným spôsobom ako je opísané vyššie.
1H NMR (CDCb): δ 8,25 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, m), 5,13 (1H, m), 4,71 (1H, br s), 4,39 (1H, br s), 3,32 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,05 až 1,88 (3H, m), 1,80 až 1,32 (7H, m), 1,25 (1H, m). Hmotnostné spektrum: 363,4 (M+1).

Claims (49)

1. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 až 7 členný kruh obsahujúci 1 alebo
2 dusíkové kruhové atómy alebo azabicyklooktánový kruh;
HetAr je 5 alebo 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 3 dusíkové kruhové atómy, alebo izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrolopyrimidinyl alebo imidazopyridinyl;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
A je -Co-4alkyl-;
B je aryI(CH2)0.3-O-C(O)-, heteroaryl(CH2)1.3-O-C(O)-, indanyi(CH2)0-3-O-C(O)-, aryl(CH2)i.3-C(O)-, aryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl(CH2)i.3-C(O)-, aryl(CH2)i.3-, heteroaryl(CH2)1.3-, aryl(CH2)i.3-NH-C(O)-, aryl(CH2)i.3NH-C(NCN)-, aryl(CH2)i-3-SO2-, heteroaryi(CH2)i-3-SO2-, kde ktorýkoľvek z arylu alebo heteroarylu je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi.4alkylu, C3.6cykloalkyiu, Ci.4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru; a
X je H, OH, F, CMalkyl, CMalkoxy, NH2 alebo X je spolu so susednou väzbou =0.
-1842. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci^alkylu, C3.6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
3. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci^alkyl, Cmalkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (C-|.2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
4. //-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je izoxazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci^alkyl, C-Malkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C1-2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (C^-alkyOHNCHr, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
5. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je tiadiazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej CMalkyl, CMalkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC1_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C-i-2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
-1856. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 5 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-|.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0^alkyl), nitro, (Ci.2alkylXC-|.2alkyl)NCH2-, (Cf.s-alkyljHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
7. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je chinolinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej CMalkyl, C-i_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci_2alkylXCvzalkyljNCHr, (C^-alkyljHNCHr, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
8. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej CMalkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(C-i.2alkyl)NCH2-, (Cf.z-alkylJHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
9. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové atómy;
HetAr je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej C1_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl,
- 186cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
10. /\/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je tiazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, Ci.4alkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C-|.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
11. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pteridinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C-i_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
12. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pyrolopyrimidinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci^alkyl, Ci-4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Cvz-alkylJHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
13. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je imidazopyridinyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl, C-|.4alkoxy,
- 187C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
14. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je benzimidazolyl voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci^alkyl, C-Malkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (C^alkylXCi^alkylJNCHs-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
15. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a B je aryl(CH2)-|.3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCM^Ikylu, C3-6cykloalkylu, Cmalkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
16. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 15 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, CMalkoxy, C2_4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCMalkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (Ci-2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-;
17. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 15 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
- 188 HetAr je chinazolinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C-|.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
18. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 15 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C^alkyl, Ci.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(C-|.2alkyl)NCH2-, (C^alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
19. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 15 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je imidazopyridinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0.4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci-2alkyl)NCH2-, (C-i_2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
20. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 15 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C-i_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (C-i_2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2-alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
- 18921. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 5 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a B je aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C1_4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
22. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 21 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; HetAr je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny zahrnujúcej Cv4alkyl, C1.4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-|.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
23. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 21 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pteridinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci.4alkyl, C^alkoxy, C2.4aikinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0_4alkyI), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci_2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
24. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 21 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C^alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-|.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(C0.4alkyl), nitro, (Ci-2alkyl)(Ci_2alkyl)-NCH2-, (Ci-2alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
- 190
25. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 21 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je benzimidazolyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci^alkyl, C^alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-i-4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(CO-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(C-i_2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
26. AAsubstituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
B je aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-i„4alkylu, C3.6cykloalkylu, Ci_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
27. N-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 26 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm,
HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C1.4alkyl, Cv4alkoxy, C^alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
28. Aľ-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 26 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je purinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C-|.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi_4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)NCH2-, (Ci_2alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
- 191
29. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 26 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je 6 členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 dusíkové kruhové atómy; a HetAr je voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C1.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC^alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(C-i-2alkyl)NCH2-, (Ci-2alkyl)-HNCH2-, Sí(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
30. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je azabicyklooktánový kruh;
B je aryl(CH2)-i_3-SO2-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-|.4alkylu, C3.6cykloalkylu, C-i_4alkoxylu, trifluórmetyiu, brómu, fluóru alebo chlóru.
31. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
B je heteroaryl(CH2)i.3-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci^alkylu, C3.6cykloalkylu, C-|.4alkoxylu, trifluórmetyiu, brómu, fluóru alebo chlóru.
32. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
B je aryl(CH2)1.3-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-|.4alkylu, C3.6-cykloalkylu, Ci. 4alkoxylu, trifluórmetyiu, brómu, fluóru alebo chlóru.
33. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
-192 NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm;
B je aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z Ci_4alkylu, C3.6cykloalkylu, C-i_4alkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
34. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 33 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pyridyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C2-4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC1.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4alkyl)(C0-4alkyl), nitro, (Ci.2alkyl)(Ci.2alkyl)-NCH2-, (C^alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
35. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 33 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pyrazinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého Ci_4alkyl, C-|.4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-|.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co-4alkyl), nitro, (Ci_2alkyl)(Ci_2alkyl)NCH2-, (Ci.2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
36. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 33 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
HetAr je pyridazinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého C1_4alkyl, C-i_4alkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyC-Malkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(Co.4alkyl), nitro, (Ci-2alkylXC-i-2alkyl)NCH2-, (C-i-2-alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
37. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 33 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
-193HetAr je pyrimidinyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého CMalkyl, CMalkoxy, C2.4alkinyl, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyCi.4alkyl, fluór, chlór, bróm, jód, kyano, metylsulfanyl, cyklopropyletinyl-, fenyletinyl-, heteroaryletinyl-, -N(Co-4alkyl)(CO-4alkyl), nitro, (C1.2alkyl)-(C1.2alkyl)NCH2-, (Cvz-alkyOHNCHz-, Si(CH3)3-C- alebo NH2C(O)-.
38. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a B je heteroaryl(CH2)i-3-O-C(O)-, kde heteroaryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané zCi^alkylu, C3.6cykloalkylu, C-Malkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
39. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
NonAr je nearomatický 6 členný kruh obsahujúci 1 dusíkový kruhový atóm; a B je aryl(CH2)i.3-NH-C(NCN)-, kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, ktoré sú nezávisle jeden od druhého vybrané z C-Malkylu, C3.6cykloalkylu, C-Malkoxylu, trifluórmetylu, brómu, fluóru alebo chlóru.
40. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
CPoAOj / P Οχχ Ο°λ,ίΧγ.Ί
-194-
ο ΓΥ^°ΛΟ Η U-Q ΓΎ'ΡΧ H L—^NT% s-^ crAcu^ ŇsP , Ο f'k .Τ' ^•N '—( N—á '-f O Ο'^ίΧγ, X°Ä'O^a XN\y o H N=\ U UX/f P 0 H ptp kXy^ σΑχν, (Χ°ΛϊΧ»γ% M ΧΡ^ϊΧΗγ^ U σ^Ουΐγ^ ΝχΛ 'S NAN ^«χφχτ o σΡχ^ N^N NHa Αι ρΡΧφΧ o χΥχ N'NAC1 íX^CV v σΛχ sAoh
-195-
(OCu^ o Ä fO° OjO o ΓΥ^'Ϊ^Ί h 1 aJU <X^.A OO í O υ 7¼ XTRXa^ R -° yo^ (Χ°ΛϊΧ^ x0 k^N ο% G'N fixRv », αΌ^οθϊΧ«γΝ nG 0 H r^A) o^ť rí σ=ν·^ OH ch3 VGl OH t^N °yCj h O ? OH HN~,t\L Ό
- 196-
cXe, ΗΝϊ5 (Τ^χ X1 cXa, HN Ν σΧχ Ύ: CI N Π ο XX, .-''γ-'-Ν'Υ Ck/N^J Η ΟΗ Τ Ο Sx^nXP/P ΡΊι CI Η Χ/ΝγΟ^Α,Α Ο ρ ΗΟ—\ /—\ Ρ-7 N V-NH '—' 0 ρ χ ο-7 Ν(Ρ ΝΗ'—Η Ρ HN—\ r~\ Ρ t !Γ\ r~\__y~k N V-NH '—' 0 Ο jPC°AO η ? <Λ^Νγ^Ν ΝχΡ οΧχο- ? P O-XQ-p / ρ 'θ-'^-Οζ CI νΡί -^ηοφΧι ο O^° COyY tM V 9 '•ΤΚΧ α^αχΛ Ν^Ν 0 AzPbA Px
-197-
N<^N fjO^CuX N^N NHZ ^ΧιχΟ o O H CI M ΜΡγΫ' *vN C^'CX V fjC^Ojx Sr (XPlw U Jn N 0 V v p '«H cX'/, n^A' οΛχ, NxÄF XAOx·, ŇJxF χΑχ fA^N V 0ΙΧΧ° Cl^n ΝχΛρ ρ£Γ°ΑΟχΊ o XfPX^, U N?—NH t—v ,0 xjŕ^X, \=/ >-< W Γ g Ρ^χ>χθ w °
-198 -
f/—N y-cx-o HN^N O If^ cAy HN^N
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
41. H-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
II 0 11 0 HjN cP^-o+xj o 0 0 Ύ> ’P'vyk'o o O- 0 pi (7 Λ—NH , t 0 /”V-NH O CR«h n' V-NH . k 0 WO 0 N NH θ o
-199-
o N-/ C V- NH O Η>ΗΟ 0 NH _ O z—N NH _ o 0 W—ff V- NH o
alebo ich farmaceutický prijateľné soli
42. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
43. A/-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
-200-
Oa O^° h2 ''Λ ογ H Phú v H Ph^ \ o l II ^•s=o t ÄxO H n ctáxs . N J crAxs XC®*N 'ΟΎύΧη^'
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
44. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
y ci>An M f Ύά χχ00 't)
-201 -
P XX •p P XX P p XX /p H2N N=/ P XX N=/ NH2 P .x -p P f<y< 9 vp χ>ηα P) P XX p Pi P rOf. N '-' 0 /°Pn P ΧΞΗ p) ePcuu, p C^Cuu, P PJM N '-' O nPjm P P xx:
-202- alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
45. /V-substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
λΟΛΟ N λ' 0 ''í) xxŕA v -°A N^^Jl X*'-’ χτ pJX-N ^y-Xl-SÓl O..... <fNAxA ρ N-^
-203-
OwCh^ o rpyt'® N '-' 0 9L y. φι Ο-Λλα „ >\_ι Ο ΗΝ-4 /> —'-Si— njz ι o-7 c _ 0 ^-7 HN—(\ λ-Ξ N-4' ®~5o^ 0 ^-7 HN—(\ />-=N N-^ cm, „ <Hj-bu>a N_y \ ..^xMi U»N ..x/X ^ucArx *Uä>N ^XrSr ,jXXf' u .-uXCxh χΧ?*ν
-204-
,γΧτΥό LA LA ,.ν:ΧΐΥθ LA xU xjAAA AA χΑΑ O F xr^’Ý' pAA = χαΑ^ pJs^N j ‘ O o 0
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
46. /V-substituovaná nearylové heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
-20547. /V-substituovaná nearylové heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina vzorca .0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
48. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo /V-substituovanej nearylovej heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 a inertný nosič.
49. /V-substituovaná nearylové heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečenie bolesti.
50. /V-substituovaná nearylové heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1 na použitie na liečenie migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, Parkinsonovej choroby alebo porážky.
51. Použitie /V-substituovanej nearylovej heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie bolesti.
52. Použitie /V-substituovanej nearylovej heterocyklickej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, Parkinsonovej choroby alebo porážky.
SK1054-2003A 2001-02-23 2002-02-20 N-Substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK10542003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27110001P 2001-02-23 2001-02-23
PCT/US2002/005226 WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10542003A3 true SK10542003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=23034191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1054-2003A SK10542003A3 (sk) 2001-02-23 2002-02-20 N-Substituované nearylové heterocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7217716B2 (sk)
EP (1) EP1379520B2 (sk)
JP (1) JP4179879B2 (sk)
KR (1) KR100849839B1 (sk)
CN (1) CN100567293C (sk)
AT (1) ATE324371T1 (sk)
AU (1) AU2002252053B2 (sk)
BG (1) BG108113A (sk)
BR (1) BR0207526A (sk)
CA (1) CA2438895A1 (sk)
CZ (1) CZ20032258A3 (sk)
DE (1) DE60210944T3 (sk)
DK (1) DK1379520T3 (sk)
EA (1) EA005974B1 (sk)
EC (1) ECSP034744A (sk)
EE (1) EE200300403A (sk)
ES (1) ES2261658T3 (sk)
GE (1) GEP20063741B (sk)
HR (1) HRP20030669A2 (sk)
HU (1) HUP0303258A3 (sk)
IL (2) IL157254A0 (sk)
IS (1) IS6902A (sk)
MX (1) MXPA03007621A (sk)
NO (1) NO20033732L (sk)
NZ (1) NZ527365A (sk)
PL (1) PL364625A1 (sk)
PT (1) PT1379520E (sk)
SI (1) SI1379520T1 (sk)
SK (1) SK10542003A3 (sk)
UA (1) UA75392C2 (sk)
WO (1) WO2002068409A1 (sk)
YU (1) YU64303A (sk)
ZA (1) ZA200306159B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100352A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
US7163952B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE366045T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003231359B2 (en) 2002-04-16 2009-04-30 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
KR20040104596A (ko) 2002-04-25 2004-12-10 데이진 가부시키가이샤 Ｃｃｒ３ 길항 작용을 갖는 ４,４-２치환 피페리딘 유도체
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
UA81319C2 (en) * 2003-06-04 2007-12-25 Merck & Co Inc 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
CA2533377C (en) 2003-07-30 2012-11-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2006139258A (ru) 2004-04-08 2008-05-20 Таргеджен, Инк. (US) Бензотриазиновые ингибиторы киназ
CA2575430A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Merck & Co., Inc. 1,3-disubstituted heteroaryl nmda/nr2b antagonists
US20080153917A1 (en) * 2004-09-10 2008-06-26 Ucb Pharma, S.A. Sigma Receptor Ligands
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
CN101346368A (zh) * 2005-12-21 2009-01-14 詹森药业有限公司 作为α2C－肾上腺素受体拮抗剂的取代的吡嗪酮衍生物
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5179509B2 (ja) * 2006-12-08 2013-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換ピリミジン類及びｊｎｋモジュレーターとしてのこれらの使用
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
DK2148873T3 (da) * 2007-04-23 2012-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazinderivater som hurtigt dissocierende dopamin 2- receptorantagonister
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101835750B (zh) * 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
US20100249164A1 (en) * 2007-10-31 2010-09-30 Renger John J Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
MY150290A (en) 2008-02-07 2013-12-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
US8088782B2 (en) 2008-05-13 2012-01-03 Astrazeneca Ab Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A
US8530474B2 (en) 2008-07-03 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
US8895562B2 (en) 2008-07-31 2014-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
BR112012020782A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab composto, e, processo para preparar um composto
TW201136898A (en) * 2010-02-18 2011-11-01 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP6001049B2 (ja) * 2011-03-31 2016-10-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類
US8722670B2 (en) * 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
CN104321057B (zh) 2012-04-20 2016-09-14 Ucb医药有限公司 用于治疗帕金森病的方法
JP2016028017A (ja) * 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015182724A1 (ja) * 2014-05-28 2015-12-03 トーアエイヨー株式会社 置換トロパン誘導体
AU2015271719A1 (en) * 2014-06-04 2016-12-01 Rugen Holdings (Cayman) Limited Difluoroethylpyridine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
AU2015317886A1 (en) * 2014-09-15 2017-03-09 Rugen Holdings (Cayman) Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
EP3253761A4 (en) 2015-02-04 2018-06-20 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
US10584102B2 (en) 2015-05-11 2020-03-10 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
EP3303323B1 (en) 2015-06-01 2020-01-08 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoropiperidine carbamate heterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
CA3097740A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E.V. Novel inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (sk) * 1960-06-09
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
RU2099339C1 (ru) 1990-02-06 1997-12-20 Пфайзер Инк. Производные пиперидина
DK0554247T3 (da) 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
EP0584192A1 (en) 1991-04-18 1994-03-02 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
WO1993002052A1 (en) 1991-07-17 1993-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994014776A2 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU6252794A (en) 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
JPH08508030A (ja) 1993-03-18 1996-08-27 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ベンゾイミダゾール誘導体
AU3138595A (en) 1994-07-20 1996-02-16 Acea Pharmaceuticals, Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0742208A1 (en) 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
MX9709112A (es) 1995-05-26 1998-02-28 Pfizer Combinacion para el tratamiento de parkinsonismo que contienen antagonistas selectivos de n-metil-d-aspartato.
DE19541264A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
EP0771779B1 (en) 1995-11-06 2002-05-02 Kuraray Co., Ltd. Process for producing acetals
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0787493A1 (en) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
AU2898297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
ES2271971T3 (es) 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0846683B1 (en) 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
AU1415099A (en) 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
ES2261844T3 (es) 1998-08-07 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Mimeticos de la fsh para el tratamiento de la infertilidad.
DE19838300A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
JP3936844B2 (ja) 1999-04-13 2007-06-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト インテグリンレセプターリガンド
AU6605200A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033732D0 (no) 2003-08-22
MXPA03007621A (es) 2003-12-04
AU2002252053B2 (en) 2006-09-14
JP2004524314A (ja) 2004-08-12
ATE324371T1 (de) 2006-05-15
BG108113A (bg) 2005-04-30
PL364625A1 (en) 2004-12-13
IS6902A (is) 2003-07-31
EP1379520A1 (en) 2004-01-14
DE60210944T3 (de) 2015-07-23
US20020165241A1 (en) 2002-11-07
AU2002252053C1 (en) 2002-09-12
US7053089B2 (en) 2006-05-30
ECSP034744A (es) 2003-10-28
JP4179879B2 (ja) 2008-11-12
GEP20063741B (en) 2006-02-10
BR0207526A (pt) 2004-03-09
NZ527365A (en) 2005-08-26
WO2002068409A1 (en) 2002-09-06
EP1379520B1 (en) 2006-04-26
US20040209889A1 (en) 2004-10-21
PT1379520E (pt) 2006-08-31
UA75392C2 (en) 2006-04-17
US7217716B2 (en) 2007-05-15
CN100567293C (zh) 2009-12-09
DK1379520T3 (da) 2006-08-21
CZ20032258A3 (cs) 2004-01-14
DE60210944T2 (de) 2007-04-19
EA200300919A1 (ru) 2004-02-26
IL157254A0 (en) 2004-02-19
NO20033732L (no) 2003-10-22
YU64303A (sh) 2006-05-25
KR100849839B1 (ko) 2008-08-01
HUP0303258A2 (hu) 2004-01-28
EE200300403A (et) 2003-12-15
EP1379520B2 (en) 2014-04-09
EA005974B1 (ru) 2005-08-25
HUP0303258A3 (en) 2004-06-28
IL157254A (en) 2008-11-26
CA2438895A1 (en) 2002-09-06
SI1379520T1 (sl) 2006-08-31
HRP20030669A2 (en) 2005-06-30
CN1503793A (zh) 2004-06-09
KR20030076703A (ko) 2003-09-26
ZA200306159B (en) 2004-07-05
DE60210944D1 (de) 2006-06-01
ES2261658T3 (es) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4179879B2 (ja) Ｎ−置換非アリール系複素環ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
AU2002252053A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
US7259157B2 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
AU2006327876B2 (en) Pyrimidine derivatives
AU2010313397B2 (en) Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
US20040204341A1 (en) Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
AU2002338334A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
CA2603876A1 (en) N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
KR101794321B1 (ko) 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application