[go: up one dir, main page]

DE60210944T3 - N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten - Google Patents

N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60210944T3
DE60210944T3 DE60210944.2T DE60210944T DE60210944T3 DE 60210944 T3 DE60210944 T3 DE 60210944T3 DE 60210944 T DE60210944 T DE 60210944T DE 60210944 T3 DE60210944 T3 DE 60210944T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
alkoxy
trifluoromethyl
substituents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60210944.2T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60210944T2 (de
DE60210944D1 (de
Inventor
Christopher Claiborne
John Butcher
David Claremon
Brian Libby
Nigel Liverton
Peter Munson
Kevin Nguyen
Brian Phillips
Wayne Thompson
John McCauley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23034191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60210944(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60210944D1 publication Critical patent/DE60210944D1/de
Publication of DE60210944T2 publication Critical patent/DE60210944T2/de
Publication of DE60210944T3 publication Critical patent/DE60210944T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten nichtarylheterocyclischen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit oder Apoplexie. Insbesondere betrifft diese Erfindung als NMDA-NR2B-Antagonisten wirksame N-substituierte nichtarylheterocyclische Verbindungen, die zur Schmerzlinderung geeignet sind.
  • Ionen, wie z. B. Glutamat, spielen eine Schlüsselrolle bei Prozessen, die mit chronischem Schmerz und schmerzassoziierter Neurotoxizität in Beziehung stehen – hauptsächlich durch ihre Wirkung über N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (”NMDA”-Rezeptoren). Daher kann die Inhibierung einer solchen Wirkung – durch Verwendung von Ionenkanalantagonisten, speziell NMDA-Antagonisten – bei der Behandlung und Bekämpfung von Schmerz von Nutzen sein.
  • Bekannte NMDA-Antagonisten sind u. a. Ketamin, Dextromophan und 3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propyl-1-phosphonsäure (”CPP”). Obwohl berichtet wurde (J. D. Kristensen et al., Pain, 51: 249–253 (1992); P. K. Eide, et al., Pain, 61: 221–228 (1995); D. J. Knox, et al., Anaesth. Intensive Care 23: 620–622 (1995); und M. B. Max, et al., Clin. Neuropharmacol. 18: 360–368 (1995)), dass diese Verbindungen bei einer Reihe von Neuropathien, einschließlich postherpetischer Neuralgie, zentralem Schmerz durch Rückenmarksverletzung und Phantom-Gliederschmerzen, für symptomatische Linderung sorgen, verhindern ihre unerwünschten Nebenwirkungen die umfassende Verwendung dieser Verbindung. Solche Nebenwirkungen in analgetischen Dosen sind u. a. psychomimetische Wirkungen, wie z. B. Schwindelanfälle, Kopfschmerz, Halluzinationen, Dysphorie und Störungen der kognitiven und motorischen Funktion. Ferner treten bei Dosen, die nur geringfügig höher sind als die analgetischen Dosen, schwere Halluzinationen, Sedation und Koordinationsstörungen auf. Daher wäre es wünschenswert, neue NMDA-Antagonisten zur Verfügung zu stellen, die keine unerwünschten Nebenwirkungen besitzen oder die geringere und/oder schwächere Nebenwirkungen erzeugen.
  • NMDA-Rezeptoren sind heteromere Zusammensetzungen aus Untereinheiten, von denen zwei Haupt-Familien von Untereinheiten, die als NR1 und NR2 bezeichnet werden, geklont wurden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird allgemein angenommen, dass die verschiedenen funktionellen NMDA-Rezeptoren im Zentralnervensystem (”ZNS”) von Säugern nur aus Kombinationen von NR1- und NR2-Untereinheiten gebildet sind, die Glycin- bzw. Glutamat-Erkennungsstellen exprimieren. Die NR2-Untereinheitfamilie ist wiederum in vier einzelne Untereinheitarten unterteilt: NR2A, NR2B, NR2C und NR2D. T. Ishii et al., J. Biol. Chem., 268: 2836–2843 (1993), und D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51: 23–32 (1997) beschreiben, wie die verschiedenen resultierenden Kombinationen eine Reihe von NMDA-Rezeptoren erzeugen, die sich in ihren physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften, wie z. B. ihren Ionen-Öffnungs/Schließungs-Eigenschaften, ihrer Magnesiumempfindlichkeit, ihrem pharmakologischen Profil sowie in ihrer anatomischen Verteilung, unterscheiden.
  • Während beispielsweise NR1 innerhalb des Gehirns vorkommt, sind NR2-Untereinheiten unterschiedlich verbreitet. Speziell wird angenommen, dass die Verbreitungskarte für NR2B die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bei der erfolgreichen Schmerzlinderung verringert. Zum Beispiel beschreiben S. Boyce, et al., Neuropharmacology, 38: 611–623 (1999), die Wirkung selektiver NMDA-NR2B-Antagonisten auf Schmerz bei verringerten Nebenwirkungen. Daher wäre es wünschenswert, neue NMDA-Antagonisten zur Verfügung zu stellen, die den NR2B-Rezeptor zum Ziel haben.
  • Das US-Patent Nr. 6 020 347 und die Internationale Patentschrift WO 99/25685 beschreiben 4-substituierte 4-Piperidincarboxamidderivate, die Antagonisten von VLA-4 (”Very Late Antigen-4”) sind. Die Internationale Patentschrift WO 01/00207 beschreibt substituierte Pyrimidinverbindungen, die Inhibitoren von Tyrosinkinasen sind. Die Internationale Patentschrift WO 00/61551 beschreibt Oxopyrimidinalkanoatverbindungen, die Integrinrezeptorliganden sind. Die Internationale Patentschrift EP 604800 beschreibt Carboxyalkylphenylaminocarbonylphenylpiperidinverbindungen, die Blutplättchenaggregationsinhibitoren sind. Die Internationale Patentschrift EP 611660 beschreibt Benzimidazole, Xanthine und Analoga als Gewebeaggregationsinhibitoren. Die Internationale Patentschrift EP 771799 und das US-Patent Nr. 5 861 396 beschreiben Purin-6-on-Derivate zur Behandlung kardiovaskulärer und urogenitaler Erkrankungen. Die Internationale Patentschrift WO 94/21615 beschreibt Benzimidazolpiperidinverbindungen, die als Dopamin-D4-Antagonisten verwendet werden. Das Deutsche Patent Nr. DE 4241632 beschreibt substituierte Phenyl- oder Cyclohexylcarbonsäurederivate, die die Zellaggregation inhibieren.
  • Phenolverbindungen, die als NMDA-Antagonisten beschrieben sind, sind in den US-Patenten Nr. 5 306 723 und 5 436 255 und in den Internationalen Patentschriften WO 91/17156 , WO 92/19502 , WO93/02052 , WO96/37226 und EP 441506 beschrieben. Mit Phenolen oder Imidazolen substituiertes Benzylpiperidin ist in Z.-L. Zhou, et al., J. Medicinal Chemistry, 42: 2993–3000 (1999); T. F. Gregory, et al., Poster #94, 218. National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, 22.–26. August 1999, beschrieben. Andere NMDA-NR2B-selektive Verbindungen sind in der Europäischen Patentschrift EP 787493 und bei J. N. C. Kew et al., British J. Pharmacol, 123: 463 (1998) beschrieben. Es besteht jedoch nach wie vor ein Bedarf an neuen NMDA-Antagonisten, die den NR2B-Rezeptor zum Ziel haben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch Formel (I):
    Figure DE000060210944T3_0001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5–7gliedriger Ring, der 1 oder 2 Stickstoff-Ringatome enthält, oder ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, Heteroaryl(CH2)1-3-O-C(O)-, Indanyl(CH2)0-3-O-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-C(O)-, Arylcyclopropyl-C(O)-, Heteroarylcyclopropyl-(CO)-, Heteroaryl(CH2)1-3-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-NH-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-NH-C(NCN)-, Aryl(CH2)1-3-SO2-, Heteroaryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei jede beliebige der Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit oder Apoplexie.
  • Bei einem Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist,
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden diebei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Isoxazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Thiadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Chinolinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pteridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pyrrolopyrimidinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Imidazopyridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses ersten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Benzimidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem zweiten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform dieses zweiten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl,
    Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses zweiten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Chinazolinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A-C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr Imidazopyridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem dritten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Amino, Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des dritten Aspekts werden die bei dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Amino, Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des dritten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr Pteridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4- Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des dritten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des dritten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 5gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr Benzimidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem vierten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des vierten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des vierten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des vierten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einem fünften Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des fünften Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein Azabicyclooctanring ist,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Aklyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem sechsten Aspekt werden die bei dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Heteroaryl(CH2)1-3-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des sechsten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Heteroaryl(CH2)3-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem siebten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des siebten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem achten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des achten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des achten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pyrimidinylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des achten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pyrazinylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4- alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des achten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pyridazinylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des achten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein Pyridylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem neunten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Heteroaryl(CH2)1-3-O-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des neunten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Heteroaryl(CH2)1-3-O-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • In einem zehnten Aspekt werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-NH-C(NCN)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • Bei einer Ausführungsform des zehnten Aspekts werden die bei dieser Erfindung verwendeten Verbindungen dargestellt durch Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    NonAr ein nichtaromatischer 6gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält,
    HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist,
    A -C0-4-Alkyl- ist,
    B Aryl(CH2)1-3-NH-C(NCN)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und
    X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist.
  • So wie hier verwendet, bedeutet ”Alkyl” sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe ”Alk”, wie zum Beispiel Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen, Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt sein können oder Kombinationen davon. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen. ”Alkenyl”, ”Alkinyl” und andere ähnliche Ausdrücke umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens eine ungesättigte C-C-Bindung enthalten.
  • Die Bezeichnung ”Cycloalkyl” bedeutet Carbocyclen, die keine Heteroatome enthalten, und umfasst mono-, bi- und tricyclische gesättigte Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme. Solche kondensierten Ringsysteme können einen Ring umfassen, der teilweise oder vollständig ungesättigt ist, wie z. B. einen Benzolring, um kondensierte Ringsysteme zu bilden, wie z. B. benzokondensierte Carbocylen. Cycloalkyl umfasst kondensierte Ringsysteme wie spirokondensierte Ringsysteme. Beispiele für Cycloalkyl sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin, Adamantan, Indenyl, Indenyl, Fluorenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und dergleichen. Ähnlich bedeutet ”Cycloalkenyl” Carbocyclen, die keine Heteroatome und wenigstens eine nichtaromatische C-C-Doppelbindung enthalten, und die Bezeichnung umfasst mono-, bi- und tricyclische teilgesättigte Carbocyclen sowie benzokondensierte Cycloalkene. Beispiele für Cycloalkenyl sind u. a. Cyclohexenyl, Indenyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung ”Cycloalkyloxy” umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Cycloalkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung ”Alkoxy” umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Alkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung ”Aryl” umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Die Bezeichnung ”Aryloxy” umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, durch das Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft.
  • Die Bezeichnung ”Co” bedeutet, dass der Kohlenstoff nicht vorhanden ist. Somit bedeutet ”C0-C5”, dass null bis fünf Kohlenstoffe vorliegen, d. h. fünf, vier, drei, zwei, ein oder kein Kohlenstoff(e) vorliegen. Wenn keine Kohlenstoffe in einer verknüpfenden Alkylgruppe vorliegen, ist die Verknüpfung eine direkte Bindung. Wenn keine Kohlenstoffe in einer endständigen Alkylgruppe vorliegen, ist das Ende Wasserstoff.
  • Die Bezeichnung ”Hetero” umfasst, sofern nicht speziell anders angegeben, ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome. Zum Beispiel umfassen Heterocycloalkyl und Heteroaryl Ringsysteme, die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome. So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl ein fünfgliedriger Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält.
  • Beispiele für Heteroaryl sind u. a. Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl.
  • Die Bezeichnung ”Heteroaryloxy” beschreibt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Heteroarylgruppe, die durch ein Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft ist.
  • Beispiele für Heteroaryl(C1-6)alkyl sind u. a. zum Beispiel Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Beispiele für Heterocyclo-C3-7-alkyl sind u. a. zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Pyrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Thiomorpholinyl.
  • Beispiele für Aryl(C1-6)alkyl sind u. a. zum Beispiel Phenyl(C1-6)alkyl und Naphthyl(C1-6)alkyl. Beispiele für Heterocyclo-C3-7-alkylcarbonyl(C1-6)alkyl sind u. a. zum Beispiel Azetidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Pyrrolidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperazinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Morpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl und Thiomorpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl.
  • Die Bezeichnung ”Amin”, sofern nicht speziell anders angegeben, umfasst primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird die Bezeichnung ”Carbamoyl” verwendet, um -NHC(O)OC1-C4-Alkyl und -OC(O)NHC1-C4-Alkyl einzuschließen.
  • Die Bezeichnung ”Halogen” umfasst Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Die Bezeichnung ”gegebenenfalls substituiert” soll sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl- oder einen Phenylring bedeuten. Ferner kann die Substitution an irgendwelchen der Gruppen durchgeführt werden. Zum Beispiel umfasst substituiertes Aryl(C1-6)alkyl eine Substitution an der Arylgruppe sowie eine Substitution an der Alkylgruppe.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Doppelbindungen und können somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung aller solchen möglichen Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung aller solchen möglichen Diastereomere sowie deren racemische Mischungen, deren im wesentlichen reine aufgetrennte Enantiomere, aller möglichen geometrischen Isomere und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon. Die obige Formel I ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung aller Stereoisomere der Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Darüber hinaus sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezifische Stereoisomere umfasst. Während des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemisierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, können die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren sein.
  • Die Bezeichnung ”pharmazeutisch annehmbare Salze” bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink- und ähnliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z. B. natürlich vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u. a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfon-, Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Offenbart sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine durch Formel I dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als einen Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe umfassen. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere der Zustände, gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige im Stand der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • In der Praxis können die Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als getrennte Einheiten dargeboten werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z. B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als eine Lösung, als eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, als eine nichtwässrige Flüssigkeit, als eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die durch Formel I dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wirkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
  • Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel I enthalten. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u. a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u. a. Kohlendioxid und Stickstoff.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden.
  • Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Presstabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z. B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u. a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung vorliegen, wie z. B. als sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die fertige injizierbare Form steril sein und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend fluid sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u. a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n) vermischt wird, gefolgt vom Abkühlen und der Ausformung in Formen.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u. a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel I beschriebene Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
  • Versuchsprotokolle
  • Ermittlung der Wirkung ausgewählter Verbindungen zur Inhibierung der NR1A/2B-NMDA-Rezeptoraktivierung (FLIPR-Test)
  • Die Wirkung ausgewählter Verbindungen zur Inhibierung der NR1A/2B-NMDA-Rezeptoraktivierung, gemessen als NR1A/2B-rezeptorvermittelter Ca2+-Zustrom, wird durch das folgende Verfahren ermittelt:
    NR1A/2B-Rezeptor-transfektierte L(tk)-Zellen werden in einer Menge von 3 × 106 Zellen pro Platte im 96-Well-Format ausplattiert und ein bis zwei Tage in normalem Kultiviermedium (Dulbeccos MEM mit Na-Pyruvat, 4500 mg Glucose, Pen/Strep, Glutamin, 10% FCS und 0,5 mg/ml Geneticin) kultiviert. Die NR1A/2B-Expression in diesen Zellen wird durch die Zugabe von 4 nM Dexamethason in Gegenwart von 500 μM Ketamin 16–24 Stunden induziert. Nach der Rezeptorinduktion werden die Zellen mit einem Labsystem-Zellwascher zweimal mit Testpuffer (gepufferte Salzlösung nach Hank (HBSS-Mg++-frei), die 20 mM HEPES, 0,1% BSA, 2 mM CaCl2 und 250 μM Probenecid enthält) gewaschen. Die Zellen einer jeden 96-Well-Zellplatte werden mit dem Ca++-empfindlichen Farbstoff Fluo-3 (Molecular Probes, Inc.) in einer Menge von 4 μM in Testpuffer, der 0,5% FBS und 0,04% Pluronic F-127 (Molecular Probes, Inc.) enthält, 1 Stunde bei 37°C unter Ausschluss von Licht versetzt. Anschließend werden die Zellen mit Hilfe des Zellwaschers vier Mal mit Testpuffer gewaschen, wobei sie in 100 μl Puffer bleiben. Die Testverbindungen in Lösung werden mittels FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader) in jede Testvertiefung für eine 2minütige Vorbehandlung pipettiert. Während dieser Zeit wird die Fluoreszenzintensität aufgezeichnet (Anregung bei 488 nm und Emission bei 530 nm). Die Glutamat/Glycin-50 μl-Agonist-Lösung (Endkonzentration 1 μM/1 μM) wird anschließend mittels FLIPR in jede Vertiefung gegeben, die bereits 150 μl Puffer (der die Testverbindung oder Vehikel enthält) enthält, und die Fluoreszenz kontinuierlich 10 Minuten lang gemessen. Die Endpunkt-Fluoreszenzwerte werden zur Bestimmung eines IC50-Werts verwendet, wobei das agoniststimulierte Signal für die nur aus Vehikel bestehende Probe mit dem für die mit der jeweiligen Konzentration an Testverbindung inkubierten Zellen verglichen wird.
  • Bestimmung der offensichtlichen Dissoziationskonstante (Ki) von Verbindungen für menschliche NR1A/NR2B-Rezeptoren (Bindungstest)
  • Der Radioligand-Bindungstest wird bei Raumtemperatur in 96-Well-Mikrotiterplatten mit einem End-Testvolumen von 1,0 ml in 20 mM Hepes-Puffer (pH 7,4), der 150 mM NaCl enthält, durchgeführt. Lösungen der Testverbindungen wurden in DMSO hergestellt und mit DMSO reihenverdünnt, um jeweils 20 μl von 10 Lösungen zu ergeben, die sich in ihrer Konzentration um das 3fache unterschieden. Nichtspezifische Bindung (NSB) unter Verwendung von heissem AMD-1 (10 μM Endkonzentration) und Gesamtbindung (TB) durch Verwendung von DMSO (2% Endkonzentration). Eine Lösung von NR1A/NR2B-Rezeptoren (40 pM Endkonzentration) und tritiiertem AMD-2 (1 nM Endkonzentration) wurden zu den Testverbindungen zugegeben. Nach 3stündiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Proben durch Packard-GF/B-Filter (zuvor in 0,05% PEI, Polyethyleninin Sigma P-3143, getränkt) filtriert und 10 mal mit 1 ml kaltem 20-mM-Heyes-Puffer pro Waschvorgang gewaschen. Nach dem Trocknen der Filterplatten im Vakuum wurden 40 μl Packard-Microscint-20 zugegeben und die gebundene Radioaktivität in einem Packard-TopCount ermittelt. Die offensichtliche Dissoziationskonstante (Ki), die maximale prozentuale Inhibierung (%Imax), die minimale prozentuale Inhibierung (%Imin) und die Steigung (Hill Slope, nH) wurden durch eine nichtlineare Anpassung der Daten für die gebundene CPM an die nachstehende Gleichung #1 nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelt.
  • Gleichung #1:
    Figure DE000060210944T3_0002
  • Wobei KD die offensichtliche Dissoziationskonstante für den Radioliganden für den Rezeptor ist, ermittelt durch Heisssättigung, und SB die spezifische gebundene CPM ist, ermittelt aus der Differenz von TB und NSB.
  • Figure DE000060210944T3_0003
  • Die Verbindungen AMD-1 und AMD-2 können gemäß den folgenden allgemeinen Reaktionsschemata synthetisiert werden.
  • SCHEMA 1
    Figure DE000060210944T3_0004
  • Gemäß Schema 1 wird Chlorwasserstoff durch eine Lösung des geeignet substituierten Benzonitrils 1 in Methanol bei Raumtemperatur geleitet. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit Ether verrieben und filtriert, um das erwünschte Imidat 2 zu ergeben. Das Imidat 2 wird in Methanol bei Umgebungstemperatur gelöst, mit Amin 3 bei Umgebungstemperatur behandelt und unter Argon gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC oder Verreiben mit Ether gereinigt, um das Amidin Ia zu ergeben.
  • SCHEMA 2
    Figure DE000060210944T3_0005
  • Gemäß Schema 2 wird bei Raumtemperatur unter Argon Amin 3a in Ether gelöst und mit 1 M Chlorwasserstoff in Ether (1 Äquiv.) in einer einzigen Portion behandelt. Der resultierende Niederschlag wird 10 Minuten kräftig gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Toluol suspendiert, unter Argon auf 0°C abgekühlt, mit 2,0 M Trimethylaluminium (1,05 Äquiv.) tropfenweise behandelt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um das Zwischenprodukt 6 (nicht isoliert) zu ergeben. Verbindung 6 wird zu einer Lösung von Nitril 1 in Toluol zugegeben. Die Reaktion wird ohne Rühren in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden auf 80°C erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Methanol/Dichlormethan eluiert, um Amidin 4 zu ergeben.
  • Figure DE000060210944T3_0006
  • Tritiiertes AMD-1 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt: Eine Mischung aus AMD-1, Chlorwasserstoffsalz, (5 mg, 0,012 mmol) in Dioxan (0,2 ml), das Triethylamin (4 μl) enthielt, wurde mit Hexamethyldizinn (5 μl), einer katalytischen Menge Palladiumkatalysator behandelt und 45 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch einen Glaswollestopfen filtriert, mit Methanol gespült und im Vakuum eingeengt, um 10,7 mg eines braunen Öls zu ergeben. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine kleine Silicasäule mit Methylenchlorid, gefolgt von 5% Methanol/Methylenchlorid, als Elutionsmittel geleitet. Die Fraktionen, die das Trimethylstannan enthielten (Rf 0,26 in 10% Methanol/-Methylenchlorid) wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, um 4,5 mg des Trimethylstannans als ein klares farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch HPLC (C18 Econosil, 10 × 250 mm, 20 Minuten linearer Gradient, 30% MeCN:70% H2O (0,1% TFA) bis 90% MeCN, 3 ml/Minute, 254 nm, Retentionszeit 15 Minuten) weiter gereinigt, um 3 mg des Trimethylstannans zu ergeben.
  • Eine zum Versand verwendete Ampulle mit Na125I (10 mCi, Amersham) wurde mit einem Rührstab, einem Iodobead, 50 μl Methanol versetzt und fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des Trimethylstannans (0,1 mg) in 50 μl Methanol, das 5 μl Trifluoressigsäure enthielt, wurde mit 50 μl Ammoniumhydroxid gequencht und durch HPLC (C18 Vydac-Protein-und Peptid-Säule, 4,6 250 mm, 20 Minuten linearer Gradient, 30% MeCN:70% H2O (0,1% TFA) bis 90% MeCN, 1 ml/Minute, Retentionszeit 11 Minuten) gereinigt. Die Fraktionen, die das radioaktive Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, um 989 μCi [125I]AMD-1 mit einer spezifischen Aktivität von 898 Ci/mmol, gemessen durch UV-Extinktion bei 272 nm, zu ergeben.
  • Synthese von tritiiertem AMD-2
  • Tritiiertes AMD-2 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt: Das Phenol von AMD-2 (2 mg, 0,008 mmol) gelöst in Dimethylformamid (0,6 ml) und Kaliumcarbonat (1,2 mg) 1 Stunde. Hochspezifisches aktives tritiiertes Methyliodid (50 mCi, 0,0006 mmol, in Toluol 1 ml, American Radiolabeled Chemicals) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung einer spritzenlosen Whatman-PTFE-0,45 μm-Filtervorrichtung filtriert, um jegliches unlösliches Kaliumcarbonat zu entfernen, mit abs. Ethanol (2 ml, Pharmco) gewaschen, und die vereinten Filtrate wurden bei Raumtemperatur mit einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt; dies entfernte auch jegliches nichtumgesetztes tritiiertes Methyliodid. Der Rückstand wurde durch HPLC-Chromatographie auf einer halbpräparativen Phenomenx-Luna-C8-Säule (Luna 5 micro C8(2), 250 × 10,0 mm) unter Verwendung eines Gradientensystems aus 20/80 Acetonitril/Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure bis 100% Acetonitril mit 0,1% Trifluoressigsäure innerhalb von 20 Minuten gereinigt. Die Gesamtaktivität des Produkts betrug 8 mCi. Eine weitere Reinigung erfolgte durch Absorption auf einer Waters-C-18-Sep-pak-säule (Waters Sep-Pak PLUS C18) und Elution mit Wasser, gefolgt von absolutem Ethanol. Das Produkt wurde mit absolutem Ethanol (10 ml) verdünnt, bevor es zur Endanalyse gereicht wurde.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen IC50-Werte von weniger als 50 μM in den FLIPR- und Bindungstests auf. Vorzugsweise betragen die IC50-Werte in den FLIPR- und Bindungstests weniger als 5 μM. Bevorzugter betragen die IC50-Werte in den FLIPR- und Bindungstests weniger als 1 μm. Noch bevorzugter betragen die IC50-Werte in den FLIPR- und Bindungstests weniger als 0,1 μM. Es wurde somit festgestellt, dass die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als NMDA-NR2B-Antagonisten aufweisen. Demgemäß ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Behandlung von Schmerz, Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit oder Apoplexie – Krankheiten, die durch die Inhibierung von NMDA-NR2B-Rezeptoren gelindert werden können – durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung.
  • Somit kann Schmerz durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Migräne kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Depression kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Angst kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Schizophrenie kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Parkinson-Krankheit kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Apoplexie kann durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg oder 25 mg pro kg Körpergewicht ein- oder zweimal am Tag behandelt werden.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen sind wie folgt, sofern nicht speziell anders angegeben:
    • BH3*THF
    Tetrahydrofuran/Boran-Komplex
    BINAP
    2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
    BOC
    t-Butoxycarbonyl
    BOC2O
    t-Butoxycarbonylanhydrid
    CBZ
    Carbobenzyloxy
    CBZ-Cl
    Carbobenzylchlorid
    DCM
    Dichlormethan
    DIPEA
    Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    NN-Dimethylformamid
    DMF-DMA
    Dimethylformamid-Dimethylacetal
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EDC
    3-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
    h
    Stunden
    HOAt
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBt
    Hydroxybenzoxazol
    IPA
    Isopropanol
    mCPBA
    meta-Chlorperbenzoesäure
    min
    Minuten
    MeCN
    Acetonitril
    NMR
    Magnetische Kernresonanz
    RT
    Raumtemperatur
    gesätt.
    gesättigt
    TEA
    Triethylamin
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Die folgenden Beispiele sind zur vollständigeren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben und sollen nicht als Einschränkung des Umfangs der Ansprüche in irgendeiner Weise aufgefasst werden.
  • BEISPIELE
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die nachstehend gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte:
  • ZWISCHENPRODUKT 1A:
  • Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0007
  • Disuccinimidylcarbonat (5,03 g, 19,65 mmol) in 30 ml MeCN und 30 ml DCM wurde mit 4-Methylbenzylalkohol (2,4 g, 19,6 mmol) behandelt, gefolgt von DMAP (1,20 g, 9,82 mmol). Die resultierende trübe Reaktionsmischung klarte sich innerhalb von 2 Minuten auf, sie wurde bei RT über Nacht gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde mit etwa 25 ml Ether gerührt, abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Ether gewaschen und getrocknet, um Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-methylbenzylester als einen weißen Feststoff zu ergeben. Siehe Chem. Pharm. Bull., 38(1): 110–115 (1990).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise wie oben für ZWISCHENPRODUKT 1A beschrieben hergestellt:
  • ZWISCHENPRODUKT 1b:
  • Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-chlorbenzylester
  • ZWISCHENPRODUKT 1c:
  • Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-fluorbenzylester
  • ZWISCHENPRODUKT 1d:
  • Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-ethylbenzylester
  • ZWISCHENPRODUKT 1e:
  • Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-isopropylbenzylester
  • Durch Verwendung der oben für die ZWISCHENPRODUKTE 1a–1e beschriebenen Carbonsäurederivate und durch Nacharbeiten des nachstehend in BEISPIEL 13, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden ZWISCHENPRODUKTE 2a–2e erhalten.
  • Figure DE000060210944T3_0008
  • ZWISCHENPRODUKT 2a:
  • 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
  • ZWISCHENPRODUKT 2b:
  • 4-Chlorbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
  • ZWISCHENPRODUKT 2c:
  • 4-Fluorbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
  • ZWISCHENPRODUKT 2d:
  • 4-Ethylbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
  • ZWISCHENPRODUKT 2e:
  • 4-Isopropylbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
  • BEISPIEL 1:
  • Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat:
  • Schritt 1:
  • Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0009
  • In DMF (5 ml) wurden 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-piperidincarbonsäure (P. E. Mangres et al., Tetrahedron, 53: 10983 (1997)) (1,00 g, 3,80 mmol), 4-Aminopyridin (572 mg, 6,08 mmol), EDC (801 mg, 4,18 mmol) und HOAt (569 mg, 4,18 mmol) zusammengegeben und 4 Stunden unter N2 gealtert. Die Reaktion wurde zwischen gesätt. NaHCO3 und Ethylacetat aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,16 g Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)-carbonyl]-1-piperidincarboxylat als ein gelbes Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2:
  • Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0010
  • Das wie in dem obigen Schritt 1 hergestellte Amid (17,82 g, 52,50 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und 10 Minuten mit BH3-THF (200 mmol, 200 ml, 1 M in THF) behandelt und 3 Stunden bei RT gealtert. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von 2 N HCl gequencht und 15 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde, der durch Kieselgelchromatographie (99:1:0,1 bis 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) gereinigt wurde, um 11,53 g Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat als ein viskoses hellgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (HCl-Salz, 400 MHz, CD3OD): δ 8,09 (br. s, 1H, Pyr-H), 7,97 (br. s, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,88 (br. s, 2H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (br. d, J = 11,70 Hz, 2H, CHH), 3,25 (d, J = 6,77 Hz, 2H, CH2-N), 2,86 (br. s, 2H, CHH), 1,90-1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,29-1,16 (dq, J = 12,36 Hz, 4,16 Hz, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 326,47.
  • BEISPIEL 2:
  • 4-[(3-Methylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    Figure DE000060210944T3_0011
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 4-Amino-3-methylpyridin (Malinowski et al., J. Prakt. Chem., 330: 154–158 (1988)) ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 (d, J = 5,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,66 (br. s, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,77 (br. s, 1H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br. d, J = 13,81 Hz, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H, CH2-N + CH3OH), 2,84 (br. s, 2H, CHH), 2,22 (br. s, 2H, CHH), 1,98-1,85 (m, 1H, CH), 1,82 (br. d, J = 12,89 Hz, 2H, CHH), 1,22-1,14 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 340,27.
  • BEISPIEL 3:
  • Benzyl-4-{[(2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0012
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Aminopyridin ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10,00 (br. s, 1H, NH), 7,82-7,75 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,76-6,70 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,24 (br. s, 2H, CHH), 3,16 (br. s, 2H, CH2-N), 2,84 (br. s, 2H, CHH), 2,01-1,80 (m, 3H, CH, CHH + H2O), 1,26-1,18 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 326,28.
  • BEISPIEL 4:
  • Benzyl-4-{[(3-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0013
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Aminopyridin ersetzt wurde.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, J = 2,93 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 4,63 Hz, 1,46 Hz, 1H, Pyr-H), 7,37-7,30 (m, 5H, Ar-H), 7,08 (dd, J = 8,30 Hz, 4,59 Hz, 1H, Pyr-H), 6,86-6,84 (m, 1H, Pyr-H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,25 (br. s, 2H, CHH), 3,8 (br. t, J = 5,86 Hz, 1H, NH), 3,04 (t, J = 6,33 Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,78 (br. s, 3H, CH, CHH + H2O), 1,27-1,13 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 326,31.
  • BEISPIEL 5:
  • Benzyl-4-{[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0014
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Amino-4-methylpyridin (Fluka Co.) ersetzt wurde. M. S. (M+1): 340,40.
  • BEISPIEL 6:
  • Benzyl-4-{[(4-ethyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0015
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Amino-4-ethylpyridin (Maybridge Chemicals) ersetzt wurde. M. S. (M+1): 354,41.
  • BEISPIEL 7:
  • Benzyl-4-[(3-isoxazolylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0016
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 3-Aminoisoxazol (Sigma-Aldrich Co.) ersetzt wurde. M. S. (M+1): 316,29.
  • BEISPIEL 8:
  • Benzyl-4-[(1,3,4-thiadiazol-2-ylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0017
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Amino-1,3,4-thiadiazol ersetzt wurde. M. S. (M+1): 333,35.
  • BEISPIEL 9:
  • Benzyl-4-{[(5-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0018
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Amino-5-methylpyridin ersetzt wurde. M. S. (M+1): 340,40.
  • BEISPIEL 10:
  • Benzyl-4-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0019
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1, Schritt 1, beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Aminopyridin durch 2-Aminoimidazol-Hemisulfat ersetzt wurde und das EDC-Kupplungsprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde 90 Minuten in DMF-DMA refluxiert, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesätt. NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende rote Öl wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt. 50 mg (mmol) des gereinigten Produkts wurden mit Boran wie in BEISPIEL 1, Schritt 2, beschrieben umgesetzt, um 26 mg Benzyl-4-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,27 (m, 5H, Ar-H), 6,65 (d, J = 1,55 Hz, 1H, Imidazol-H), 6,49 (d, J = 1,56 Hz, 1H, Imidazol-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br. s, 2H, CHH), 3,58 (br. s, 1H, NH), 3,34 (s, 3H, CH3), 3,23 (m, 2H, CH2-N), 2,79 (br. s, 2H, CHH), 1,85-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,13 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 329,27.
  • BEISPIEL 11:
  • 4-(Chinolin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0020
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, wobei 4-Aminopyridin durch 4-Aminochinolin ersetzt wurde. M. S. (M+1): 376,39.
  • BEISPIEL 12:
  • Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
  • Schritt 1:
  • Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0021
  • Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 1, Schritt 1) (615 mg, 1,81 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit mCPBA (3,12 g, 18,10 mmol) behandelt und 18 Stunden gealtert. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesätt. NaHCO3 gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,72 (s, 1H, NH), 8,03 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,80 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (br. d, J = 13,25 Hz, 2H, CHH), 2,81 (br. s, 2H, CHH), 2,57-2,45 (m, 1H, CH), 1,86-1,68 (m, 4H, CHH, CHH).
    M. S. (M+1): 356,28.
  • Schritt 2:
  • Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0022
  • Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat (62 mg, 0,17 mmol) wurde mit Boran wie in BEISPIEL 1, Schritt 2, beschrieben reduziert, um Benzyl-4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J = 7,31 Hz, 2H, Pyr-H), 7,88 (br. s, 1H, NH), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,66 (br. s, 2H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br. s, 2H, CHH), 3,09 (br. s, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,87-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,11 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 342,33.
  • BEISPIEL 13:
  • Benzyl-4-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
  • Schritt 1:
  • Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0023
  • 4-Aminomethylpiperidin (40 g, 350 mmol) und Benzaldehyd (37,3 ml, 368 mmol) in Toluol (600 ml) wurden unter Dean-Stark-Bedingungen 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Dichlormethan versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (91,7 g, 368 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die resultierende Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand mit 400 ml THF und 400 ml 2 M HCl 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, um die organischen Bestandteile zu entfernen, und mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50%iger NaOH auf pH 14 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (br. s, 2H), 2,77 (br. s, 2H), 2,58 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,0-1,5 (m, 5H).
  • Schritt 2:
  • Benzyl-4-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0024
  • In DMF (5 ml) wurden Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (1,20 g, 4,83 mmol) und 6-Chlorpurin (448 mg, 2,49 mmol) vereint und mit TEA in einer einzigen Portion behandelt und 18 Stunden unter N2 bei 100°C gealtert. Die resultierende Reaktion wurde mit gesätt. NaHCO3 verdünnt und mit Ethylacetat (3 mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben, das durch Kieselgelchromatographie (20 g, 32–60 μm Silica, 99:1:0,1 bis 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) gereinigt wurde, um Benzyl-4-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat als ein braunes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,42 (s, 1H, Purin-H), 7,97 (s, 1H, Purin-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,21 (br. s, 1H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br. s, 2H, CHH), 3,43 (br. s, 2H, CH2-N), 2,80 (br. s, 2H, CHH), 1,95-1,79 (m, 3H, CHH, CH), 1,34-1,21 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 367,31.
  • BEISPIEL 14:
  • 4-Methylbenzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
  • Schritt 1:
  • 4-[(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0025
  • Der 4-[(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester wurde wie in BEISPIEL 13, Schritt 2, beschrieben hergestellt, wobei jedoch 6-Chlorpurin durch 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin ersetzt und Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat durch 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat ersetzt wurde. M. S. (M+1): 387
  • Schritt 2:
  • 4-Methylbenzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0026
  • 4-[(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester (550 mg, 1,42 mmol) wurde in EtOH (15 ml) gelöst und mit Raney-Nickel (834 mg, 14,20 mmol) bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt, eingeengt und durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um BEISPIEL 14 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (br. d, J = 4,48 Hz, 1H, Pyr-H), 7,24 (d, J = 7,86 Hz, 2H, Ar-H), 7,16 (d, J = 7,68 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 6,00 Hz, 1,20 Hz, 1H, Pyr-H), 5,57 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br. s, 2H, CHH), 3,23 (br. s, 2H, CH2-N), 2,75 (br. s, 2H, CHH), 2,34 (s, 3H, CH3), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 341,35.
  • BEISPIEL 15:
  • Benzyl-4-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0027
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 14 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat durch Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (br. d, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,32 (d, J = 6,03 Hz, 1H, Pyr-H), 5,51 (br. s, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (br. s, 2H, CHH), 3,24 (br. s, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,85-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 327,29.
  • BEISPIEL 16:
  • Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0028
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (6,50 g, 26,19 mmol) und 2-Chlorpyrimidin (990 mg, 8,64 mmol) als Ausgangsmaterialien ohne ein Lösungsmittel verwendet wurden, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,52 (t, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (br. s, 2H, CHH), 3,30 (t, J = 6,26 Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,76-1,62 (m, 3H, CHH, CH), 1,28-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 327,33.
  • BEISPIEL 17:
  • 4-Methylbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0029
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (300 mg, 1,14 mmol), 2-Chlorpyrimidin (131 mg, 1,14 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 4,76, 2H, Pyr-H), 7,26 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,96 Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J = 4,85 Hz, 1H, Pyr-H), 5,28 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br. s, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,36 Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (br. s, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,13 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 341,37.
  • BEISPIEL 18:
  • Benzyl-4-{[(5-methyl-2-pyrimidinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0030
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (298 mg, 1,20 mmol), 2-Chlor-5-methylpyrimidin (BEISPIEL 144, Schritt 1) (51 mg, 0,40 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und kein Lösungsmittel verwendet wurde und die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 2H, Pyr-H), 7,36-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,47 (br. t, J = 4,98 Hz, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (br. s, 2H, CHH), 3,32 (d, J = 6,22 Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (br. s, 2H, CHH), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,82-1,63 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 341,40.
  • BEISPIEL 19:
  • 4-Methylbenzyl-4-({[2-methylsulfonyl)-4-pyrimidinyl]amino}methyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0031
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (600 mg, 2,29 mmol) und 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (386 mg, 2,40 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden und die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (br. s, 1H, Pyr-H), 7,25 (d, J = 8,69 Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J = 8,95 Hz, 2H, Ar-H), 6,00 (d, J = 5,94 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,97 (br. s, 1H, NH), 4,21 (br. s, 2H, CHH), 3,24 (br. s, 2H, CH2-N), 2,75 (br. s, 2H, CHH), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 387,34.
  • BEISPIEL 20:
  • Benzyl-4-{[(6-chlor-4-pyrimidinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0032
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass 4,6-Dichlorpyrimidin (1,26 g, 8,45 mmol) anstelle von 6-Chlorpurin als Ausgangsmaterial verwendet wurde und TEA (2,80 ml, 20,13 mmol) in 10 ml DMF zugegeben wurde. Das Verfahren ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H, Pyr-H), 7,37-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,35 (s, 1H, Pyr-H), 5,72 (s, 1H, NH), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br. s, 2H, CHH), 3,23 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,85-1,66 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 361,32.
  • BEISPIEL 21:
  • Benzyl-4-{[(2-amino-9H-purin-6-yl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0033
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (300 mg, 1,21 mmol) und 4-Amino-6-chlorpurin (68 mg, 0,40 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Das Verfahren ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1H, Purin-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,01 (s. br. s, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,86 (s. br. s, 2H, NH2), 4,19 (br. s, 2H, CHH), 3,48 (br. s, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,88-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,13 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 382,31.
  • BEISPIEL 22:
  • Benzyl-4-{[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0034
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 13 beschrieben hergestellt, außer dass Benzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (1,08 g, 4,34 mmol), 3,6 Dichlorpyridazin (636 mg, 4,34 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, was die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,28 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 7,15 (d, J = 9,24 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,89 (br. s, 1H, NH), 4,22 (br. s, 2H, CHH), 3,32 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,96-1,82 (m, 1H, CH), 1,77 (br. d, J = 12,34 Hz, 2H, CHH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH).
  • BEISPIEL 23:
  • Benzyl-4-[(3-pyridazinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0035
  • Benzyl-4-{[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 22) (400 mg, 1,11 mmol) wurde in absolutem Ethanol gelöst. Anschließend wurde Raney-Nickel (65 mg, 1,11 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktion unter 1 atm Wasserstoff 18 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende klare Öl wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,54 (dd, J = 4,48 Hz, 1,28 Hz, 1H, Pyr-H), 7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H), 7,14 (dd, J = 9,05 Hz, 4,48 Hz, 1H, Pyr-H), 6,61 (dd, J 8,96 Hz, 1,28 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,83 (br. s, 1H, NH), 4,22 (br. s, 2H, CHH), 3,33 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,96-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 327,25.
  • BEISPIEL 24:
  • Benzyl-4-{[(6-hydroxy-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0036
  • Benzyl-4-{[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 22) (37 mg, 0,10 mmol) wurde mit Natriumacetat (82 mg, 1,00 mmol) in Essigsäure (5 ml) gelöst und 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen gesätt. NaHCO3 und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,78 (br. s, 1H, OH), 7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,83 (d, J = 10,01 Hz, 1H, Pyr-H), 6,78 (d, J = 9,77 Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br. s, 3H, CHH, NH), 3,11 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 1,87-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,13 (m, 2H), CHH).
    M. S. (M+1): 343,34.
  • BEISPIEL 25:
  • 4-(Pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0037
  • Benzyl-4-formyl-1-piperidincarboxylat (P. E. Maligres, Tetrahedron, 53(32), 10983–10992 (1997) (100 mg, 0,40 mmol) und Aminopyrazin (46 mg, 0,48 mmol) wurden unter N2 in Toluol gelöst und unter Dean-Stark-Bedingungen 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol aufgenommen und mit festem NaBH4 (76 mg, 2,00 mmol) in kleinen Portionen behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 20°C gealtert, dann mit 2 N HCl gequencht. Die Reaktion wurde mit 1 M NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, J = 1,01 Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J = 3,29 Hz, 1,37 Hz, 1H, Pyr-H), 7,71 (d, J = 3,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18-4,14 (m, 2H, CHH), 3,27 (d, J = 2,14 Hz, 2H, CH2-N), 2,83 (br. s, 2H, CHH), 1,88-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 327,26.
  • BEISPIEL 26:
  • Benzyl-4-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0038
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 25 beschrieben hergestellt, außer dass Benzyl-4-formyl-1-piperidincarboxylat (300 mg, 1,21 mmol) und 2-Amino-1,3-thiazol (133 mg, 1,33 mmol) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 7,07 (d, J = 3,66 Hz, 1H, Thiazol-H), 6,45 (d, J = 3,66 Hz, 1H, Thiazol-H), 6,39 (br. s, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br. s, 2H, CHH), 3,15 (d, J = 6,58 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,89-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,10 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 332,34.
  • BEISPIEL 27:
  • 4-Methylbenzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0039
  • Schritt 1:
  • Benzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0040
  • Das Benzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, außer dass 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-piperidincarbonsäure (5,00 g, 18,99 mmol), 2-Amino-3-methylpyridin (2,16 g, 19,94 mmol), EDC (4,37 g, 22,79 mmol) und HOAt (2,71 g, 19,94 mmol) und DMF (3 ml) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
  • Benzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat wurde als ein nicht ganz weißer Feststoff isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2:
  • Piperidin-4-carbonsäure-(3-methylpyridin-2-yl)amid
    Figure DE000060210944T3_0041
  • Benzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]carbonyl}-1-piperidincarboxylat aus dem obigen Schritt 1 (5,45 g, 15,42 mmol) wurde in absolutem Ethanol (250 ml) suspendiert und mit 10% Palladium auf Kohle (1,50 g) behandelt und 18 Stunden unter 1 atm Wasserstoff kräftig gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um das Piperidin-4-carbonsäure-(3-methyl-pyridin-2-yl)amid als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 4-(3-Methylpyridin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0042
  • Piperidin-4-carbonsäure-(3-methylpyridin-2-yl)amid aus dem obigen Schritt 2 (100 mg, 0,46 mmol) und N-[4-Methylbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid (127 mg, 0,48 mmol) wurden bei RT in DMF vereint und 15 Minuten kräftig gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde anschließend durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um 4-(3-Methylpyridin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester als ein klares Öl zu ergeben.
  • Schritt 4:
  • 4-[(3-Methylpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0043
  • 4-(3-Methylpyridin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester aus dem obigen Schritt 3 (65 mg, 0,18 mmol) wurde 10 Minuten lang mit 1 M NH3 THF (1,80 mmol, 1,80 mmol, 1 M in THF) behandelt und bei RT 4 Stunden gealtert. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von 2 N HCl gequencht und 30 Minuten kräftig gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. NaHCO3 basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben, der durch Kieselgelchromatographie (99:10,1 bis 91:5:05 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) gereinigt wurde, um BEISPIEL 27 als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, J = 2,47 Hz, 1H, Pyr-H), 7,26-7,15 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 6,88 (dd, J = 7,03 Hz, 5,12 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (br. s, 2H, CHH), 3,39 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,07 (s, 3H, CH3), 1,90-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,10 (m, 4,16 Hz, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 354,41.
  • BEISPIEL 28:
  • 4-Fluorbenzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0044
  • Die Piperidinverbindung (600 mg, 2,74 mmol) von BEISPIEL 27, Schritt 2, wurde gemäß den Schritten 3 und 4 dieses BEISPIELS 27 behandelt, außer dass N-[4-(Fluorbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid (805 mg, 3,01 mmol) anstelle von N-[4-(Methylbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid in Schritt 3 verwendet wurde, um 4-Fluorbenzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J = 4,29 Hz, 1H, Pyr-H), 7,34-7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 7,05-7,00 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J = 7,13 Hz, 5,12 Hz, 2H, Ar-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (br. s, 3H, CHH, NH), 3,38 (br. s, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,84-1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 358,35.
  • BEISPIEL 29:
  • 4-Chlorbenzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0045
  • Die Piperidinverbindung (600 mg, 2,74 mmol) von BEISPIEL 27, Schritt 2, wurde gemäß den Schritten 3 und 4 behandelt, außer dass N-[4-(Chlorbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid (855 mg, 3,01 mmol) anstelle von N-[4-(Methylbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid in Schritt 3 verwendet wurde, um 4-Chlorbenzyl-4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidincarboxylat als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (dd, J = 4,90 Hz, 1,23 Hz, 1H, Pyr-H), 7,32-7,27 (m, 4H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J = 7,18 Hz, 5,08 Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br. s, 3H, CHH, NH), 3,38 (br. s, 2H, CH2-N), 2,78 (br. s, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,90-1,72 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 374,31.
  • BEISPIEL 30:
  • 3-Fluorbenzy-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
  • Schritt 1:
  • N-(4-Piperidinylmethyl)-4-pyridinamin
    Figure DE000060210944T3_0046
  • Benzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 1) (7 g, 21 mmol) wurde in abs. Ethanol (150 ml) mit 10% Palladium auf Kohle (700 mg) gelöst und unter 1 atm Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um das N-(4-Piperidinylmethyl)-4-pyridinamin als ein klares Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2:
  • 3-Fluorbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0047
  • 3-Fluorbenzylalkohol (30 mg, 0,24 mmol) wurde mit Triphosgen (24 mg, 0,08 mmol) und N-(4-Piperidinylmethyl)-4-pyridinamin (50 mg, 0,26 mmol) behandelt und 45 Minuten bei 40°C gealtert. Die resultierende Reaktionslösung wurde zwischen 0,5 M NaOH und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch präparative HPLC gereinigt, um das TFA-Salz von BEISPIEL 30 als ein gelbes Öl zu ergeben. M. S. (M+1): 344,36.
  • Die folgenden BEISPIELE 32–36 wurden wie oben in BEISPIEL 30 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 3-Fluorbenzylalkohol durch den passenden Alkohol ersetzt wurde:
  • BEISPIEL 31:
  • 2-Methylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0048
    • M. S. (M+1): 340,38.
  • BEISPIEL 32:
  • 3-Methylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0049
    • M. S. (M+1): 340,39.
  • BEISPIEL 33:
  • 4-Methylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0050
    • M. S. (M+1): 340,29.
  • BEISPIEL 34:
  • 2-Methoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0051
    • M. S. (M+1): 356,37.
  • BEISPIEL 35:
  • 3-Methoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0052
    • M. S. (M+1): 356,37.
  • BEISPIEL 36:
  • 4-Methoxybenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0053
    • M. S. (M+1): 356,36.
  • BEISPIEL 37:
  • 4-Fluorbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0054
  • Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 16) wurde wie in BEISPIEL 30, Schritt 1, beschrieben hydriert. Die Behandlung mit N-[4-(Fluorbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid wie in BEISPIEL 27, Schritt 3, beschrieben ergab das 4-Fluorbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 4,89 Hz, 2H, Pyr-H), 7,35-7,27 (m, 2H, Ar-H), 7,05-7,01 (m, 2H, Ar-H), 6,53 (t, J = 4,76 Hz, 1H, Pyr-H), 5,45 (br. t, J = 5,73 Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (br. d, J = 27,6 Hz, 2H, CHH), 3,32 (br. t, J = 6,22 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,83-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,15 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 345,35.
  • BEISPIEL 38:
  • 4-Chlorbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0055
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 37 beschrieben hergestellt, außer dass N-[4-(Fluorbenzyloxycarbonyloxy]succinimid durch N-[4-(Chlorbenzyloxy)carbonyloxy]succinimid ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, J = 4,75 Hz, 2H, Pyr-H), 7,33-7,27 (m, 4H, Ar-H), 6,51 (t, J = 4,84 Hz, 1H, Pyr-H), 5,77 (br. s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (br. s, 2H, CHH), 3,32 (br. t, J = 6,12 Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (br. s, 2H, CHH), 1,84-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H, CHH).
    M. S. (M+1): 361,32.
  • BEISPIEL 39:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 1-Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-3-ol
    Figure DE000060210944T3_0056
  • Natriumborhydrid (40 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Ethyl-N-benzyl-3-oxopiperidin-4-carboxylat-Hydrochlorid (23,6 g, 90 mmol) in Methanol (500 ml) innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Wasser (300 ml) wurde langsam zugegeben, die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und anschließend wurden die organischen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser (3 mal) aufgetrennt, die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 1-Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-3-ol-Produkt als eine cis/trans-Mischung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. M. S. (M+1): 222.
  • Schritt 2:
  • 3-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0057
  • Eine Lösung des 1-Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-3-ols aus dem obigen Schritt 1 (13,5 g) in Methanol (450 ml) wurde 48 Stunden in drei Chargen bei 50 psi über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (10 g) hydriert. Die vereinten Reaktionsmischungen wurden filtriert und das Filtrat zu einem Cl eingeengt. Dieses wurde in Wasser (100 ml) und Dioxan (100 ml) gelöst, auf 5°C abgekühlt und langsam mit Benzylchlorformiat (7,8 ml) versetzt, wobei 1 M NaOH zugegeben wurde, um einen pH-Wert von 10–11 beizubehalten. Nach 30 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um Dioxan zu entfernen, und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um eine Mischung aus cis- und trans-3-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylesterprodukten zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (80% EtOAc-Hexan bis 5% MeOH-EtOAc) ergab das cis-Isomer mit höherem Rf-Wert (Hauptisomer) und das trans-Isomer mit niedrigerem Rf-Wert (Nebenisomer).
    M. S. (M+1): 266.
  • Schritt 3:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0058
  • Eine Lösung des (cis)-3-Hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylesters aus dem obigen Schritt 2 (7,65 g) in Chloroform (200 ml) wurde mit Pyridin (2,6 ml) und 4-Toluolsulfonylchlorid (6,05 g) behandelt und die Reaktionsmischung 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Weiteres Pyridin (0,85 ml) und 4-Toluolsulfonylchlorid (2,0 g) wurden zu der abgekühlten Reaktion zugegeben und das Erwärmen weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um nach der Flash-Säulenchromatographie den (cis)-3-Hydroxy-4-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
  • Schritt 4:
  • (Cis)-4-Aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0059
  • Eine Lösung der Tosylatverbindung (6,80 g) aus dem obigen Schritt 3 wurde in DMF (50 ml) gelöst und mit Natriumazid (3,16 g) behandelt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 48 Stunden auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen verdünntem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um das Azid (5,23 g) zu ergeben, das in THF (50 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (14,07 g) und Wasser (3,25 ml) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (DCM bis 80/20/2 DCM-MeOH-NH4OH) gereinigt, um (cis)-4-Aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein Öl zu ergeben.
    M. S. (M+1): 265.
  • Schritt 5:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0060
  • Eine Mischung aus dem cis-4-Aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester (245 mg) aus dem obigen Schritt 4, 4-Chlorpyridin (105 mg) und Isopropanol (0,4 ml) wurde in einem geschlossenen Röhrchen 24 Stunden auf 120°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel abgedampft. Die resultierende rohe Mischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie (DCM bis 80/20/2 DCM-MeOH-NH4OH) gereinigt, um unreinen cis-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. Dieser wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (95% H2O, 5% MeCN bis 100% MeCN, jeweils mit 0,1% TFA) gereinigt. Das Eindampfen ergab ein Öl, das zwischen DCM und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. M. S (M+1): 342.
  • BEISPIEL 40:
  • (–)-(Cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester und (+)-(cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die Enantiomere von (cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester wurden durch präparative HPLC auf einer Chiralpak®-AD-Säule mit 70% (0,1% Diethylamin in Hexan), 30% Isopropanol als Elutionsmittel aufgetrennt, um das früher eluierende (–)-Enantiomer, gefolgt von dem (+)-Enantiomer, zu ergeben.
  • BEISPIEL 41:
  • (cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
  • Schritt 1:
  • 3-Hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0061
  • 2,3,5,6-Tetrachlor-4-nitropyridin (S. M. Roberts et al., J. Chem. Soc. C, 2844–2848 (1968)) (1,7 g, 6,5 mmol) wurde zu einer Lösung von (cis)-4-Aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester (1,71 g, 6,49 mmol) und N-Methylmorpholin (0,785 ml, 7,15 mmol) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um rohes Produkt zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie (20–80% EtOAc-Hexan) gereinigt wurde, um 3-Hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylesterverbindung zu ergeben. M. S (M+1): 478.
  • Schritt 2:
  • 4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-3-ol
    Figure DE000060210944T3_0062
  • Eine Suspension der 3-Hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachlorpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylesterverbindung aus dem obigen Schritt 1 (1,64 g) und Kaliumcarbonat (6 g) in Ethanol (200 ml) wurde bei 60 psi über 1 g 10% Palladium auf Kohle 5 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Feststoffe gut mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, in 40% MeOH-DCM aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um rohes 4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-3-ol-Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0063
  • Eine Suspension des 4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-3-ols aus dem obigen Schritt 2 (0,076 g, 0,367 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-methylbenzylester (0,097 g, 0,37 mmol) (ZWISCHENPRODUKT 1A) behandelt und die resultierende Reaktionsmischung bei RT 5 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Mischung zwischen verdünnter Natriumcarbonatlösung und EtOAc aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein rohes Produkt zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (DCM bis 80/20/2 DCM-MeOH-NH4OH) ergab die cis-3-Hydroxy-4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylesterverbindung. M. S (M+1): 356.
  • BEISPIEL 42:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-4-ethylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0064
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 41, Schritt 3, beschrieben hergestellt, außer dass Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-methylbenzylester durch Carbonsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester-4-ethylbenzylester (ZWISCHENPRODUKT 1D) ersetzt wurde. M. S (M+1): 370.
  • BEISPIEL 43:
  • (Cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0065
  • Eine Mischung aus (cis)-4-Aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-carbonsäurebenzylester (0,1 g, 378 mmol) und 2-Fluorpyridin (0,25 ml) wurde 24 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein rohes (cis)-3-Hydroxy-4-(pyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester-Produkt zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie (50% EtOAc-Hexan bis 5% MeOH-EtOAc) gereinigt wurde. M. S (M+1): 342.
  • BEISPIEL 44:
  • 4-[(3-Cyanopyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0066
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) (1 g, 4,03 mmol) und 3-Cyanopyridin (0,25 g) wurde 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und pH 5,2-Citratpuffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der mit 5 ml Ether und 0,5 ml EtOAc 1 Stunde gerührt und filtriert wurde, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. M. S (M+1): 351.
  • BEISPIEL 45:
  • 4-[(3-Chlorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0067
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) (1 g, 4,03 mmol) und 2,3-Dichlorpyridin (0,25 g) wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und pH 5,2-Citratpuffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5–50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung. M. S (M+1): 360.
  • BEISPIEL 46:
  • 4-[(3-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0068
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) (1 g, 4,03 mmol) und 2-Chlor-3-trifluormethylpyridin (0,25 g) wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und pH 5,2-Citratpuffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5–50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung. M. S (M+1): 394.
  • BEISPIEL 47:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0069
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) (1,25 g, 5,04 mmol) und 2,3-Dichlorpyrazin (0,25 g) wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und pH 5,2-Citratpuffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5–50% EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung. M. S (M+1): 361.
  • BEISPIEL 48:
  • 4-[(3-Hydroxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 3-[(Piperidin-4-ylmethyl)amino]pyrazin-2-ol
    Figure DE000060210944T3_0070
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 47) (2,21 g, 6,12 mmol) und 3 M HCl (200 ml) wurden 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf RT abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol (3 × 100 ml) azeotrop behandelt und dann 1 Stunde mit 50 ml Ether gerührt, filtriert und der Feststoff getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 4-[(3-Hydroxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0071
  • Zu einer Lösung von 3-[(Piperidin-4-ylmethyl)amino]pyrazin-2-ol aus dem obigen Schritt 1 (0,287 g, 1,021 mmol) in DMF (5 ml) wurde Triethylamin (0,356 ml, 2,55 mmol) zugegeben, gefolgt von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (0,305 g, 1,23 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei RT gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt durch Flash-Säulenchromatographie (50% EtOAc-Hexan bis 5% MeOH-EtOAc) gereinigt, um ein Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. M. S (M+1): 343,24.
  • BEISPIEL 49:
  • 4-[(5-Chlorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-[(2,5,6-Trichlorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0072
  • Zu einer Lösung von Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) und N,N-Diisopropylethylamin (2,6 g, 20 mmol) in THF (40 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Tetrachlorpyrimidin (4,4 g, 20 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und durch Filtration durch ein Kieselgelkissen unter Verwendung von Ether gereinigt.
  • Schritt 2:
  • 4-[(5-Chlor-2,6-bismethylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0073
  • Zu 4-[(2,5,6-Trichlorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (1 g, 2,33 mmol) in DMF wurde Natriumthiomethoxid (0,4 g, 5,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und mit wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und durch Kieselgelchromatographie (Ether/Hexane) gereinigt.
  • Schritt 3:
  • 4-[(5-Chlorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0074
  • 4-[(5-Chlor-2,6-bismethylsulfonylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (1,0 g, 2,2 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert und mit Ethylacetat versetzt, um eine homogene Lösung zu ergeben, und ein Überschuss an Raney-Nickel wurde zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Weiteres Raney-Nickel wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und die Feststoffe mehrere Male mit heißem Ethanol/Ethylacetat gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der resultierende Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Isopropanol/Methylenchlorid) gereinigt. Das Produkt wurde in Ether gelöst und mit etherischem HCl (2,2 mmol) behandelt, um das HCl-Salz zu ergeben, das durch Filtration gesammelt wurde. Das resultierende 4-[(5-Chlorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester-Hydrochloridsalz wurde durch Filtration als farbloser Feststoff gesammelt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,67 (s, 1H, Pyrimidin), 8,45 (s, 1H, Pyrimidin), 7,32 (m, 5H, Ar), 5,10 (s, 2H, CHH), 4,15 (d, J = 13,0 Hz, 2H, CHH), 3,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CHH), 2,83 (m, 2H, CHH), 1,97 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 12,0 Hz, 2H, CHH).
    M. S (M+1): 361,3.
  • BEISPIEL 50:
  • 4-[(2-Hydroxymethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0075
  • 4-Aminomethylpiperidin (40 g, 350 mmol) und Benzaldehyd (37,3 ml, 368 mmol) in Toluol (600 ml) wurden unter Dean-Stark-Bedingungen 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (91,7 g, 368 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand mit 400 ml THF und 400 ml 2 M HCl 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, um organische Bestandteile zu entfernen, und mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50%igem NaOH auf pH 14 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylatverbindung zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 4-[(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)amino]pyridin-2-carbonsäure
    Figure DE000060210944T3_0076
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorpicolinsäure (0,8 g, 0,0051 mol) in DMSO (4 ml) wurde Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (2,5 g, 0,010 mol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 140°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 10%igem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 25 ml) gewaschen. Der wässrige Extrakt wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) gewaschen und der Dichlormethanextrakt über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (2,4 g) eingeengt. Das Öl wurde auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser-90/10/1/1 chromatographiert, um 4-[(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methyl)amino]pyridin-2-carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR 400 MHz (δ, DMSO) δ: 8,98 (s, 1H), 8,2-8,0 (m, 1H), 7,6-7,2 (m, 5H), 7,01 (br. s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,02 (br. d, 2H), 2,80 (br. s, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3-1,1 (m, 2H).
    M. S. (M+1): 370.
  • Schritt 3:
  • 4-[(2-Hydroxymethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0077
  • Zu einer 0°C-Lösung von 4-[(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)amino]pyridin-2-carbonsäure (0,59 g, 0,0016 mol) in THF (2 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung von 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben, und man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, mit 1 N HCl (10 ml) gequencht, eingeengt, und mit 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Durch Extraktion mit Dichlormethan (2 × 50 ml) und Einengen der organischen Schicht wurden 540 mg Rohmaterial erhalten. Durch Säulenchromatographie mit 90/10/2-Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid und Kristallisation aus Diethylether wurde 4-[(2-Hydroxymethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,13 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,5-7,1 (m, 5H), 6,35 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,20 (br. m, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3-1,1 (m, 2H).
    M. S. (M+1): 356.
  • BEISPIEL 51:
  • 4-[(2-Dimethylaminomethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-[(2-Dimethylcarbamoylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0078
  • Zu einer Mischung aus 4-[(1-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)amino]pyridin-2-carbonsäure (BEISPIEL 50, Schritt 2) (50 mg, 0,000135 mol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (31 mg, 0,0002 mol), 2,0 M Dimethylamin/THF (0,100 ml, 0,0002 mol) und Triethylamin (0,048 ml, 0,0002 mol) in DMF (2 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (39 mg, 0,0002 mol) zugegeben, und man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 7 Tage rühren. Die Mischung wurde in Wasser (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml), Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Umkehrphasen-C-18 mit Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure in Wasser) um 4-[(2-Dimethylcarbamoylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester als dessen Trifluoracetatsalz zu ergeben.
    M. S. (M+1): 397.
  • Schritt 2:
  • 4-[(2-Dimethylaminomethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0079
  • Zu 4-[(2-Dimethylcarbamoylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (28 mg, 0,05 mmol) wurde eine Lösung von 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl (2 ml) gequencht und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Umkehrphasenchromatographie (C-18 unter Verwendung von Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure in Wasser) ergab beim Einengen im Vakuum BEISPIEL 51.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,18 (m, 2H, 3,30 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,3-1,1 (m, 2H).
    M. S. (M+1): 383.
  • BEISPIEL 52:
  • 4-[(2-Methylaminomethylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0080
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie BEISPIEL 51 hergestellt, außer dass Dimethylamin durch Methylamin in Schritt 1 ersetzt wurde. M. S. (M+1): 369.
  • BEISPIEL 53:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0081
  • Zu 2,3-Dichlorpyrazin (0,160 g, 0,00107 mol) wurde 4-Fluorbenzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (ZWISCHENPRODUKT 2C) (0,86 g, 0,00322 mol) zugegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoff bei 110°C 30 Minuten erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 10%igem wässrigem Natrium/Citronensäure pH = 5,2 (3 × 30 ml) und 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kristallisation aus Ether/Hexan ergab 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,1-0,9 (m, 2H).
    M. S. (M+1): 379.
  • BEISPIEL 54:
  • 4-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester-TFA-Salz
  • Schritt 1:
  • 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol
    Figure DE000060210944T3_0082
  • Eine Mischung aus 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril (5,00 g, 19,78 mmol) und BH3. THF (59,35 mmol, 59,35 ml, 1 M in THF) wurde 1 Stunde auf 80°C erwärmt, auf 0°C abgekühlt und mit konz. HCl (20 ml) gequencht. Anschließend wurde die Reaktionslösung 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 N NaOH auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol zu ergeben.
    M. S. (M+1): 221,31
  • Schritt 2:
  • 4-BOC-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol
    Figure DE000060210944T3_0083
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol (4,00 g, 18,16 mmol) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) unter N2 wurde langsam BOC2O (4,36 g, 19,97 mmol), gelöst in trockenem CH2Cl2 (5 ml) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und man ließ die Reaktionslösung innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde sie im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie, 1–10 (10% NH4OH in MeOH/99-90 CH2Cl2) gereinigt, um 4-BOC-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol zu ergeben.
    M. S. (M+1): 321,41.
  • Schritt 3:
  • 4-BOC-Aminomethylpiperidin-4-ol
    Figure DE000060210944T3_0084
  • Eine Mischung aus 4-BOC-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol (0,50 g, 1,56 mmol), Pd(OH)2 (20% auf Kohle, 0,05 g) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde unter 60 psi H2-Atmosphäre 3 Stunden geschüttelt. Durch Filtration und Einengen der Reaktion wurde 4-BOC-Aminomethylpiperidin-4-ol erhalten. M. S. (M+1): 231,28.
  • Schritt 4:
  • 4-BOC-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol
    Figure DE000060210944T3_0085
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von 4-BOC-Aminomethylpiperidin-4-ol (0,35 g, 1,52 mmol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) unter N2 wurde langsam CBZ-Cl (0,24 ml, 1,67 mmol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (0,42 ml, 3,04 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionslösung 1 Stunde in RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 CH2Cl2: 1-20 IPA: 89-10 Hexan)) gereinigt, um 4-BOC-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol zu ergeben.
    M. S. (M+1): 365,39.
  • Schritt 5:
  • 4-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol
    Figure DE000060210944T3_0086
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-BOC-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol (0,50 g, 1,37 mmol) in trockenem CH2Cl2 (3 ml) wurde langsam Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 20 Minuten bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit gesätt. wässr. NaHCO3 (20 ml), Wasser (20 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol zu ergeben. M. S. (M+1): 265,32.
  • Schritt 6:
  • 4-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester-TFA-Salz
    Figure DE000060210944T3_0087
  • Eine Lösung von 4-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol (0,10 g, 0,38 mmol), 4-Brompyridin (0,06 g, 0,38 mmol) in IPA (2 ml) wurde in einem geschlossenen Reaktionsrohr 7 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesätt. wässr. NaHCO3 (20 ml), Wasser (20 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um 4-Hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein TFA-Salz zu ergeben. M. S. (M+1): 342,35.
  • BEISPIEL 55:
  • 4-[(3-Brompyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0088
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 0,20 g, 0,81 mmol), 3,4-Dibrompyridin (Chem. Abstracts, 58: 5627) (0,19 g, 0,81 mmol) in IPA (0,5 ml) wurde bei 100°C in einem geschlossenen Reaktionsrohr 7 Stunden erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (DCM IPA Hexan) gereinigt, um 4-[(3-Brompyridin-4-ylaminomethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 405,27.
  • BEISPIEL 56:
  • 4-[(3-Fluorpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester-TFA-Salz
    Figure DE000060210944T3_0089
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 0,20 g, 0,81 mmol), 3-Fluor-4-iodpyridin (Tetrahedron, 49: 49–64 (1993) (0,18 g, 0,81 mmol) in IPA (0,1 ml) wurde in einem geschlossenen Reaktionsrohr 100 Stunden auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um 4-[(3-Fluorpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester als ein TFA-Salz zu ergeben. M. S. (M+1): 344,36.
  • BEISPIEL 57:
  • 4-[(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0090
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin (3,61 g, 22,15 mmol), Triethylamin (7,02 ml, 50,34 mmol) in DMF (15 ml) wurde langsam Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 5,00 g, 20,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (20–80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 4-[(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 375,36.
  • BEISPIEL 58:
  • 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0091
  • Eine Mischung aus 4-[(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 57, 0,50 g, 1,33 mmol), Pd/C (10%, 0,05 g) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde unter 1 atm H2 6 Stunden kräftig gerührt. Nach der Filtration und dem Einengen der Reaktion wurde 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin erhalten. M. S. (M+1): 207,30.
  • Schritt 2:
  • 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0092
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin (0,15 g, 0,73 mmol) in DMF (1 ml) wurde Carbonsäurebenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester (0,18 g, 0,73 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei RT 0,5 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (90:10:1 DCM-MeOH-NH4OH) gereinigt, um 4-[(6-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 341,37.
  • BEISPIEL 59:
  • 4-[(2-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0093
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlor-5-methylpyrimidin (3,61 g, 22,15 mmol), Triethylamin (7,02 ml, 50,34 mmol) in DMF (15 ml) wurde langsam Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 5,00 g, 20,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (20–80% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 4-[(2-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 375,36.
  • BEISPIEL 60:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0094
  • Eine Mischung aus 4-[(2-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 59, 2,00 g, 5,34 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde unter 1 atm H2 kräftig gerührt. Nach dem Filtrieren und Einengen der Reaktion wurde 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin erhalten. M. S. (M+1): 207,29.
  • Schritt 2:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0095
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin (0,20 g, 0,97 mmol) in DMF (3 ml) wurde Carbonsäurebenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester (0,24 g, 0,97 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1–10 (10% NH4OH in MeOH)/99-90 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,13 (s, 2H, ArCH2O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,22 (br. s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,79 (br. s, 2H, NCH2CH2), 2,02 (s, 3H, CH3), 1,86 (m, 1H, CH), 1,76 (d, J = 11,7 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,21 (q, J = 9,7 Hz, 2H, CHCH2CH2).
    M. S. (M+1): 341,39.
  • Die BEISPIELE 61–63 wurden wie oben in BEISPIEL 60 beschrieben hergestellt, wobei jedoch der Carbonsäurebenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester durch das entsprechend substituierte Analogon ersetzt wurde:
  • BEISPIEL 61:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0096
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, Pyr), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH2O), 4,62 (s, 1H, NH), 4,20 (br. s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,77 (t, J = 11,0 Hz, 2H, NCH2CH2), 2,35 (s, 3H, PyrCH3), 2,02 (s, 3H, ArCH3), 1,84 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 9,7 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (q, J = 10,6 Hz, 2H, CHCH2CH2).
    • M. S. (M+1): 355,39.
  • BEISPIEL 62:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-chlorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0097
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H, Pyr), 7,97 (s, 1H, 8,50 (s, 1 Pyr), 7,34-7,26 (m, 4H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH21H,O), 4,62 (s, NH), 4,20 (br. s, 2H, NCH2CH2), 3,43 (s, 2H, NHCH2CH), 2,79 (br. s, 2H, NCH2CH2), 2,02 (s, 3H, CH3),), 1,85 (m, 1H, CH 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (q, J = 10,0 Hz, 2H, CHCH2CH2).
    • M. S. (M+1): 375,35.
  • BEISPIEL 63:
  • 4-[(5-Methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0098
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H, Pyr), 7,96 (s, 1H, Pyr), 7,38 (dd, J = 5,6 8,56 (s, 1 & 5,4 8,7Hz, 2H, Ar), 7,08 (t, J = Hz, 2H, Ar), 5,08 (s, 2H, ArCH2O), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 2H, NCH2CH2), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 2H, NHCH22,81CH), (br. s, 2H, NCH2CH2), 2,15 (s, 3H, CH3), 1,95 (m, 1H, CH), 1,74 (d, J = 11,4 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,17 (q, J = 9,2 Hz, 2H, CHCH2CH2).
    • M. S. (M+1): 359,36.
  • BEISPIEL 64:
  • 4-[(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester.
  • Schritt 1:
  • 4-[(2-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl}piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0099
  • Eine gerührte Lösung von 4-[(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 57, 0,5 g, 1,33 mmol) in 2,4-Dimethoxybenzylamin (1,00 ml, 6,67 mmol) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann auf RT abgekühlt und durch Kieselgelchromatographie [1–10 (10% NH4OH in MeOH)/99-90 CH2Cl2] gereinigt, um 4-[(2-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-6-methylpyrimidin-4-ylamino]methyl}piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 506,46.
  • Schritt 2:
  • 4-[(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0100
  • Zu einer gerührten Lösung des 4-{[2-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-6-methylpyrimidin-4-ylamino]methyl}piperidin-1-carbonsäurebenzylesters aus dem obigen Schritt 1 (0,4 g, 0,79 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1–10 (10% NH4OH in MeOH)/99-90 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 356,36.
  • BEISPIEL 65:
  • 4-[(5,6-Dichlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 3,4,5-Trichlorpyridazin
    Figure DE000060210944T3_0101
  • Eine gerührte Lösung von 4,5-Dichlor-2,3-dihydro-3-pyridazinon (15,00 g, 90,92 mmol) in POCl3 (100 ml) wurde 1,5 Stunden refluxiert, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (400 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3,4,5-Trichlorpyridazin zu ergeben.
    M. S. (M+1): 185,00.
  • Schritt 2:
  • 4-[(5,6-Dichlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0102
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,4,5-Trichlorpyridazin (2,22 g, 12,08 mmol) und DIPEA (4,21 ml, 24,16 mmol) in IPA (25 ml) wurde Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 3,00 g, 12,08 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (1–7 (10% NH4OH in MeOH)/99-93 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(5,6-Dichlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 395,28.
  • BEISPIEL 66:
  • 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0103
  • Eine Mischung aus 4-[(5,6-Dichlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 65, 2,00 g, 5,06 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde unter 1 atm H2, das von einem H2-Ballon stammte, 7 Stunden kräftig gerührt. Nach der Filtration und dem Einengen der Reaktion wurde 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin erhalten. M. S. (M+1): 193,25.
  • Schritt 2:
  • 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0104
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin (0,20 g, 1,04 mmol) in DMF (3 ml) wurde Carbonsäurebenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester (0,26 g, 1,04 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1–7 (10% NH4OH in MeOH)/99-93 CH2Cl2) gereinigt, um 4-(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H, Pyr), 8,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H, Pyr), 7,36 (m, 5H, Ar), 6,46 (dd, J = 6,1 & 2,9 Hz, 1H, Pyr), 5,13 (s, 2H, ArCH2O), 4,40 (s, 1H, NH), 4,25 (br. s, 2H, NCH2CH2), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H, NHCH2CH), 2,78 (br. s, 2H, NCH2CH2), 1,81 (m, 1H, CH), 1,77 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,23 (q, J = 10,3 Hz, 2H, CHCH2CH2).
    M. S. (M+1): 327,28.
  • BEISPIEL 67:
  • 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0105
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin (0,20 g, 1,04 mmol, von BEISPIEL 66, Schritt 1) in DMF (3 ml) wurde Carbonsäure-4-fluorbenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester (0,28 g, 1,04 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1–7 (10% NH4OH in MeOH)/99-93 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(Pyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 345,29.
  • BEISPIELE 68A und 68B:
  • BEISPIEL 68A: 4-[(6-Chlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0106
  • BEISPIEL 68B: 4-[(5-Chlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0107
  • Eine Mischung aus 4-[(5,6-Dichlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 65, 0,15 g, 0,38 mmol), gewaschenem Raney-Nickel (0,15 g), NH4OH (1 ml) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde 7 Stunden unter 1 atm H2 kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (1–7 (10% NH4OH in MeOH)/99-93 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(6-Chlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 361,25 und 4-[(5-Chlorpyridazin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester. M. S. (M+1): 361,25.
  • BEISPIEL 69:
  • 4-[(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0108
  • Eine Lösung von 5-Fluoruracil (5,00 g, 38,44 mmol) und N,N-Dimethylanilin (5 ml) in POCl3 (20 ml) wurde 1 Stunde refluxiert. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) bei 0°C gequencht und mit Ether extrahiert (3 × 150 ml). Die vereinten Etherschichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml), gesätt. wässr. NaHCO3, Wasser (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin-Verbindung zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 4-[(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0109
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin (0,67 g, 4,03 mmol) und Triethylamin (0,84 ml, 6,04 mmol) in DMF (5 ml) wurde Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) (1,00 g, 4,03 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei RT gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/IPA/Hexane) gereinigt, um 4-[(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 379,25.
  • BEISPIEL 70:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0110
  • Eine Mischung aus 4-[(2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 69, 0,15 g, 0,40 mmol), gewaschenem Raney-Nickel® (0,15 g), NH4OH (1 ml) in absolutem Ethanol wurde 2 Stunden unter 1 atm H2 kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (1–10 (10% NH4OH in MeOH)/99-90 CH2Cl2) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 345,28.
  • BEISPIEL 71:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 2-Chlor-5-fluorpyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0111
  • Zu einer refluxierenden Mischung von 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin (BEISPIEL 69, Schritt 1, 3,25 g, 19,47 mmol) und Zink (8–30 Mesh, 3,82 g, 58,39 mmol) in THF (30 ml) wurde langsam Essigsäure (1,11 ml, 19,47 mmol) zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 7 Stunden refluxiert, dann auf RT abgekühlt, filtriert und eingeengt, um die 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-Verbindung zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0112
  • Eine Lösung von Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1, 0,10 g, 0,40 mmol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (0,053 g, 0,40 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,81 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erwärmt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 CH2Cl2: 1–20 IPA: 89-70 Hexan) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 345,29.
  • BEISPIEL 72:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0113
  • Die Lösung von (4-Methylbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (ZWISCHENPRODUKT 2a) (0,20 g, 0,76 mmol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (BEISPIEL 71, Schritt 1) (0,10 g, 0,76 mmol) und Triethylamin (0,21 ml, 1,53 mmol) in DMF (1 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (10 CH2Cl2: 1–10 IPA: 89-80 Hexan) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester zu ergeben. M. S. (M+1): 359,33.
  • BEISPIEL 73:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-Cyclopropylbenzoesäureethylester
    Figure DE000060210944T3_0114
  • Indiumtrichlorid (2,2 g, 10 mmol) und THF (50 ml) wurden unter Stickstoff vereint und auf –70°C abgekühlt. Cyclopropylmagnesiumbromidlösung (33 ml, 30 mmol, 0,92 M) wurde tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei ≤ –60°C gehalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion 0,5 Stunden unter Kühlung gerührt, dann 0,5 Stunden bei entferntem Kühlbad. Die resultierende Lösung wurde mittels Kanüle zu einer refluxierenden Lösung von Ethyl-4-iodbenzoat (5,5 g, 20 mmol), trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (421 mg, 0,60 mmol) und THF (100 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 24 Stunden wurden die Inhalte des Reaktionskolbens abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser (100 ml) und 5%iges KHSO4 wurden zugegeben und die Mischung mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der verbliebene Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc 95:5) gereinigt, um 4-Cyclopropylbenzoesäureethylester als ein oranges Öl zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • (4-Cyclopropylphenyl)methanol
    Figure DE000060210944T3_0115
  • 4-Cyclopropylbenzoesäureethylester (2,46 g, 13 mmol) und THF (250 ml) wurden unter Stickstoff vereint und in einem IPA/Trockeneisbad auf –70°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydridlösung (20 ml, 20 mmol, 1,0 M) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden wurde ein Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von EtOAc zugegeben. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser (200 ml) und einige Tropfen HCl (wässr. 6 N) wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum entfernt und der verbliebene Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc 40:60) gereinigt, um (4-Cyclopropylphenyl)methanol als ein farbloses Cl zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • Carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester
    Figure DE000060210944T3_0116
  • Die Titelverbindung wurde aus (4-Cyclopropylphenyl)methanol wie zuvor für ähnliche Verbindungen beschrieben (Chem. Pharm. Bull., 38(1): 110–115 (1990) und ZWISCHENPRODUKT 1A) hergestellt.
  • Schritt 4:
  • 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0117
  • Die Titelverbindung wurde aus Carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester wie in BEISPIEL 13, Schritt 1, beschrieben hergestellt.
  • Schritt 5:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0118
  • Eine Lösung von (4-Cyclopropylbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (0,10 g, 0,35 mmol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (BEISPIEL 71, Schritt 1, 0,046 g, 0,35 mmol) und Triethylamin (0,097 ml, 0,69 mmol) in DMF (1 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/IPA/Hexan) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-cyclopropylbenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 385,31.
  • BEISPIEL 74:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-chlorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0119
  • Eine Lösung von (4-Chlorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (ZWISCHENPRODUKT 2B) (0,10 g, 0,35 mmol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (0,047 g, 0,35 mmol) und Triethylamin (0,099 ml, 0,71 mmol) in DMF (1 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/IPA/Hexane) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-chlorbenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 379,26.
  • BEISPIEL 75:
  • 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0120
  • Eine Lösung von (4-Fluorbenzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (ZWISCHENPRODUKT 2C) (0,10 g, 0,38 mmol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (0,05 g, 0,38 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,75 mmol) in DMF (1 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/IPA/Hexane) gereinigt, um 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-fluorbenzylester zu ergeben.
    M. S. (M+1): 363,31.
  • BEISPIEL 76:
  • 4-Methylbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0121
  • Eine gerührte Lösung von 4-Methylbenzyl-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxylat (ZWISCHENPRODUKT 2A) (20,00 g, 76,23 mmol), 2-Chlorpyrimidin (8,73 g, 76,23 mmol) und Triethylamin (21,25 ml, 152,46 mmol) in DMF (40 ml) wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt, dann mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt, mit gesätt. wässr. NaHCO3 (100 ml), Wasser (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/IPA/Hexane) gereinigt, um 4-Methylbenzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat zu ergeben. M. S. (M+1): 341,30.
  • BEISPIEL 77:
  • [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin
  • Schritt 1:
  • 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0122
  • Zu einer Mischung aus 4-Aminomethylpiperidin (15 g) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf –78°C, wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von Ditert.-butyldicarbonat (24 g) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei –78°C ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Mischung wurde fast bis zur Trockene eingeengt und mit 200 ml 10%iger wässriger Citronensäure verdünnt. Die Mischung wurde mit 3 × 100 ml Ether extrahiert, dann mit Natriumhydroxidpellets basisch gemacht und mit 3 × 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das resultierende Öl war gemäß DC (Entwicklung mit 90:10 mit Ammoniak gesättigtem Chloroform: Methanol) homogen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,1 (br. s, 2H), 2,7 (br. m, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
  • Schritt 2:
  • 4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0123
  • Zu einer Lösung von 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (21 g) in 100 ml Ethylacetat, abgekühlt auf 0°C, wurden 100 ml gesättigtes Natriumcarbonat und Benzylchlorformiat (17 g) zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt, dann aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Trocknen unter Vakuum ergab das Produkt als ein Öl:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,3 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (br. s, 2H), 3,0 (br. m, 2H), 2,6 (br. m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
  • Schritt 3:
  • Piperidin-4-ylmethylcarbaminsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0124
  • Eine Mischung aus 4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (35 g) und 50 ml 4 N HCl in Dioxan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml Ether verdünnt und filtriert. Piperidin-4-ylmethylcarbaminsäurebenzylester-Hydrochloridsalz wurde als ein weißer flockiger Feststoff erhalten. Die freie Base wurde durch Auftrennen des Hydrochlorids zwischen Chloroform (50 ml) und gesättigtem wässrigem Na2CO3 (50 ml) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,9 (br. s, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).
    MS (m+1) = 249.
  • Schritt 4:
  • [1-(2-Phenylethensulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]carbaminsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0125
  • Eine Mischung aus Piperidin-4-ylmethylcarbaminsäurebenzylester-Hydrochlorid (2 g), 25 ml Dichlormethan, trans-2-Styrolsulfonylchlorid (1,5 g) und 3 ml N,N-Diisopropylethylamin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit 100 ml gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. [1-(2-Phenylethensulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]carbaminsäurebenzylester wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,5-7,2 (m, 10H), 6,65 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,8 (br. s, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (dd, 2H), 2,6 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
    MS (m+1) = 415.
  • Schritt 5:
  • C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin
    Figure DE000060210944T3_0126
  • Eine Mischung aus [1-(2-Phenylethensulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]carbaminsäurebenzylester (2,5 g), 20% Palladiumhydroxid (1 g) auf Kohle, 200 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter 50 psi Wasserstoff 2 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 250 ml Methanol gewaschen. Das Einengen unter vermindertem Druck ergab C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 5H), 1,3 (m, 2H).
    MS (m+1) = 283.
  • Schritt 6:
  • [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0127
  • Eine Mischung aus 0,5 g [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin, 0,56 g 2-Brompyrimidin, 25 ml 2-Propanol und 0,5 ml N,N-Diisopropylethylamin wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstandes durch Chromatographie auf Silica mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3-7,18 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,15 (dd, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H).
    MS (m+1) = 361.
  • BEISPIEL 78:
  • {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}pyrimidin-2-ylamin
  • Schritt 1:
  • 1-(2-Chlorethyl)-4-fluorbenzol
    Figure DE000060210944T3_0128
  • Eine Mischung aus 7 g 2-(4-Fluorphenyl)ethanol, 25 ml Chlorbenzol, 42 ml 37%iger HCl und 0,9 g Aliquat® 336 (Tricaprylylmethylammoniumchlorid) wurde 3 Tage zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 3 × 100 ml Hexan extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl war hauptsächlich 1-(2-Chlorethyl)-4-fluorbenzol:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,3 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).
  • Schritt 2:
  • Thioessigsäure-S-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]ester
    Figure DE000060210944T3_0129
  • Eine Mischung aus 2,4 g 1-(2-Chlorethyl)-4-fluorbenzol, 30 ml DMF und 25 ml Kaliumthioacetat wurde unter Stickstoff 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Trocknen unter Vakuum ergab ein Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,18 (dd, 2H), 6,98 (dd, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,32 (s, 3H).
  • Schritt 3:
  • 2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonylchlorid
    Figure DE000060210944T3_0130
  • Ein Strom Chlorgas wurde in einer gerührten eiskalten Mischung aus 2,5-Thioessigsäure-S-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]ester, 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser innerhalb von 1 Stunde dispergiert. Die Mischung wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, geschüttelt und getrennt. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Verreiben mit Hexan ergab einen weißen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,2 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,1 (dd, 2H), 3,3 (dd, 2H), 2,32 (s, 3H).
  • Schritt 4:
  • 4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0131
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung von 21 g Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) in 250 ml Dichlormethan wurden 18 g Di-tert.-butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Mischung zur Trockene eingeengt. Das Verreiben mit Hexan ergab einen weißen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,4 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,6 (br. s, 1H), 4,2 (br. s, 2H), 3,0 (br. s, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
  • Schritt 5:
  • Piperidin-4-ylmethylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0132
  • Eine Mischung aus 28 g 4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester, 1 g 10% Palladium auf Kohle, 100 ml THF und 200 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Trocknen unter vermindertem Druck ergab einen weißen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,8 (br. s, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,9 (dd, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,05 (m, 2H).
  • Schritt 6:
  • {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0133
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung von 0,2 g Piperidin-4-ylmethylcarbaminsäure-tert.-butylester und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin in 20 ml Dichlormethan wurden 0,3 g 2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonylchlorid zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Mischung mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit 50 ml gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Verreiben mit Hexan ergab einen weißen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 4,6 (br. m, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (br. m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,3 (m, 2H).
  • Schritt 7:
  • C-{1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-yl}methylamin
    Figure DE000060210944T3_0134
  • Eine Mischung aus 0,4 g {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}carbaminsäure-tert.-butylester und 5 ml 4 N HCl in Dioxan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit 50 ml gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Produkt war ein weißer Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,1 (s, 4H), 2,7 (dd, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,5 (br. m, 3H), 1,3 (m, 2H).
    MS (m+1) = 301.
  • Schritt 8:
  • {1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}pyrimidin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0135
  • Eine Mischung aus 0,3 g C-{1-[2-(4-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-yl}methylamin, 0,3 g 2-Brompyrimidin, 25 ml 2-Propanol und 0,3 ml N,N-Diisopropylethylamin wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstandes durch präparative Chromatographie mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 6,58 (dd, 1H), 5,25 (br. m, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,4 (dd, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,75 (dd, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H).
    MS (m+1) = 379.
  • BEISPIEL 79:
  • 3-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 1-Benzylpyrrolidin-3-carbonsäureamid
    Figure DE000060210944T3_0136
  • Zu einer auf 100°C erwärmten Mischung aus 4,4 g 1-Benzylpyrrolidin-3-carbonsäuremethylester (M. J. Kornet, P. A. Thio, S. E. Tan, J. Organic Chemistry, 33: 3637–3639 (1968) und 3 g Formamid in 10 ml wasserfreiem DMF wurde eine Lösung von Natriummethoxid, aus 0,33 g Natrium, gelöst in Methanol, innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 100°C ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und gab 100 ml Isopropanol zu. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Chloroform verrieben, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das resultierende Öl war gemäß DC (Entwicklung mit 90:10 mit Ammoniak gesättigtes Chloroform:Methanol) einigermaßen homogen:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,1 (5H), 4,3 (br. s, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
  • Schritt 2:
  • 3-Carbamoylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0137
  • Eine Mischung aus 4,5 g 1-Benzylpyrrolidin-3-carbonsäureamid, 200 ml THF, 20 ml Methanol und 1 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohle wurde 12 Stunden unter 50 psi Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Das Trocknen unter Vakuum ergab 3 g eines Öls. Zu einer gerührten Lösung des rohen Rückstands in 500 ml Chloroform wurden 5,5 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid und 2,2 ml Triethylamin zugegeben. Man ließ die Mischung über Nacht rühren, dann wurde sie mit 50 ml gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit 90:10 Ethylacetat:Methanol ergab 3-Carbamoylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,6 (br. m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (br. m, 1H), 2,1 (m, 2H).
  • Schritt 3:
  • 3-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0138
  • Eine Mischung aus 1 g 3-Carbamoylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester und 24 ml 1 M Boran-THF wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 50 ml 3 N HCl gequencht. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann zwischen 50 ml Chloroform und 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat aufgetrennt. Das Einengen der vereinten Extrakte nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ergab 3-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,7-4 (komplex, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,0 (komplex, 2H), 1,6 (m, 4H).
  • Schritt 4:
  • 3-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0139
  • Eine Mischung aus 3-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (0,15 g), 2-Brompyrimidin (0,25 g), 2-Propanol (10 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhaltenen Rückstandes durch präparative Chromatographie und Elution mit Ethylacetat ergab 3-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester als einen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 3, s (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
    MS (m+1) = 313.
  • BEISPIEL 80:
  • (R,S)-4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • 4-Acetylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0140
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5 g 4-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester (S. Nahm und S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22: 3815–3818 (1981) in 50 ml wasserfreiem THF wurden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 6 ml 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C wurde die resultierende Mischung mit 50 ml 1 N HCl gequencht und mit 3 × 50 ml Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Trocknen unter Vakuum ergab 4-Acetylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester als einen weißen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (br. s, 2H), 2,9 (br. t, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
  • Schritt 2:
  • 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0141
  • Eine Mischung aus 4,0 g 4-Acetylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester, 25 ml Pyridin und 6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zwischen 200 ml Ethylacetat und 50 ml 1 N HCl aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Trocknen unter Vakuum ergab 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester als einen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,3 (br. s, 2H), 2,8 (br. t, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,05 und 1,85 (2s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H).
  • Schritt 3:
  • 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0142
  • Eine Mischung aus 3,2 g 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester, 0,4 g Di-tert.-butyldicarbonat, 0,15 g, 10% Palladium auf Kohle und 20 ml THF wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Trocknen unter Vakuum ergab 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,15 (br. s, 2H), 2,7 (br. t, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,4 (s, 9H).
  • Schritt 4:
  • (R,S)-4-(1-Aminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0143
  • Eine Mischung aus 3 g 4-(1-Hydroxyiminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 5 g nassem Raney-Nickel und 100 ml 5% Ammoniak in Ethanol wurde 12 Stunden unter 55 psi Wasserstoff geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde in 250 ml Chloroform aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Trocknen unter Vakuum ergab (R,S)-4-(1-Aminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,05 (br. s, 2H), 2,6 (br. m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,6 (dd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,0 (d, 3H).
  • Schritt 5:
  • (R,S)-4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0144
  • Eine Mischung aus 3 g 4-(1-Aminoethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 2,5 g 4-Brompyridin-Hydrochlorid, 3,6 g Natrium-tert.-butoxid, 0,14 g Palladiumacetat, 0,38 g racemischem BINAP und 50 ml THF wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde zwischen 500 ml Chloroform und 200 ml Wasser aufgetrennt. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie mit 90:10 mit Ammoniak gesättigtem Chloroform:Methanol als Elutionsmittel ergab (R,S)-4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylesterharz:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 2H), 6,4 (d, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,15 (br. s, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,1 (d, 3H).
  • Schritt 6:
  • (R,S)-4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0145
  • Eine Mischung aus 0,1 g 4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 10 ml 4 N HCl in Dioxan wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Chloroform und 1 ml gesättigtem Natriumcarbonat verdünnt, auf 0°C abgekühlt und mit 0,05 ml Benzylchlorformiat behandelt. Man ließ die resultierende Lösung 3 Stunden rühren, dann wurde sie aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung durch präparative Chromatographie mit 90:10 mit Ammoniak gesättigtem Chloroform:Methanol als Elutionsmittel ergab (R,S)-4-[1-(Pyridin-4-ylamino)ethyl]piperidin-i-carbonsurebenzylesler:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,4 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (br. s, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (dd, 2H, 1,6 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,1 (d, 3H).
    MS (m+1) = 340.
  • Die folgenden BEISPIELE 81–103 wurden, sofern nichts anderes angegeben ist, aus einem hierin beschriebenen primären Amin und einem chlorsubstituierten Heterocyclus durch Anwendung der Bedingungen und Verfahren, ähnlich denen in BEISPIEL 77, Schritt 6, Beschriebenen, hergestellt:
  • BEISPIEL 81:
  • N2-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin
    Figure DE000060210944T3_0146
  • BEISPIEL 81 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlorchinazolin-4-ylamin hergestellt (2-Chlorchinazolin-4-ylamin wurde aus 2,4-Dichlorchinazolin und Ammoniak in THF bei Raumtemperatur hergestellt; N. B. Chapman, G. M. Gibson, F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1947, 890–899): MS (m+1) = 426.
  • BEISPIEL 82:
  • [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]-(9H-purin-2-yl)amin
    Figure DE000060210944T3_0147
  • BEISPIEL 82 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlor-9H-purin hergestellt (2-Chlor-9H-purin wurde gemäß S. R. Brashears, S. S. Wang, S. G. Bechtolt, B. E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81: 3789–3792 (1959), hergestellt): MS (m+1) = 401.
  • BEISPIEL 83:
  • 2-{[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amino}pyrimidin-4-carbonsäureamid
    Figure DE000060210944T3_0148
  • BEISPIEL 83 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlorpyrimidin-4-carbonsäureamid hergestellt (2-Chlorpyrimidin-4-carbonsäureamid wurde gemäß G. D. Davies, D. E. O'Brien, L. R. Lewis, C. C. Cheng, J. Heterocyclic Chem., 1: 130–131 (1964), hergestellt):
    MS (m+1) = 404.
  • BEISPIEL 84:
  • (9-Methyl-9H-purin-6-yl)[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0149
  • BEISPIEL 84 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 6-Chlor-9-methyl-9H-purin hergestellt (6-Chlor-9-methyl-9H-purin wurde gemäß G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478–2491 (1962) hergestellt):
    MS (m+1) = 415.
  • BEISPIEL 85:
  • (7-Methyl-7H-purin-6-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0150
  • BEISPIEL 85 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 6-Chlor-7-methyl-7H-purin hergestellt (6-Chlor-7-methyl-7H-purin wurde gemäß G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478–2491 (1962), hergestellt): MS (m+1) = 415.
  • BEISPIEL 86:
  • 4-(Pteridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0151
  • BEISPIEL 86 wurde aus 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester und 4-Methylthiopteridin hergestellt (4-Methylthiopteridin wurde gemäß A. A. Brown, D. J. Brown, h. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832–3839, hergestellt): MS (m+1) = 379.
  • BEISPIEL 87:
  • 4-[(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0152
  • BEISPIEL 87 wurde aus 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester und 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin hergestellt (4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin wurde gemäß U. Lupke, F. Seela, Chem. Ber., 112: 3832–3839 (1979), hergestellt): MS (m+1) = 366.
  • BEISPIEL 88:
  • 4-[(1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0153
  • BEISPIEL 88 wurde aus 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester und 7-Chlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin hergestellt (7-Chlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde gemäß Y. Mizuno, T. Itoh, K. Saito, Chem. Pharm. Bull., 12: 866–872 (1964), hergestellt): MS (m+1) = 366.
  • BEISPIEL 89:
  • (3-Chlorpyrazin-2-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0154
  • BEISPIEL 89 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2,3-Dichlorpyrazin (refluxierendes 2-Butanol) hergestellt:
    MS (m+1) = 396.
  • BEISPIEL 90:
  • [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrazin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0155
  • BEISPIEL 90 wurde aus (3-Chlorpyrazin-2-yl)[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin durch Hydrierung in Ethanol-Triethylamin über 5% Palladium auf Kohle, 1 atm Wasserstoff, hergestellt: MS (m+1) = 361.
  • BEISPIEL 91:
  • (2-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0156
  • BEISPIEL 91 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2,4-Dichlor-5-methylpyrimidin hergestellt: MS (m+1) = 410.
  • BEISPIEL 92:
  • (5-Methylpyrimidin-4-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0157
  • BEISPIEL 92 wurde aus (2-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin durch Hydrierung in Ethanol-Triethylamin über 5% Palladium auf Kohle, 1 atm Wasserstoff, hergestellt: MS (m+1) = 375,5.
  • BEISPIEL 93:
  • [1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-4-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0158
  • BEISPIEL 93 wurde aus C-[1-(2-Phenylθthansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2,4-Dichlorpyrimidin, gefolgt von der Hydrierung in Ethanol-Triethylamin über 5% Palladium auf Kohle, 1 atm Wasserstoff, hergestellt: MS (m+1) = 361,5.
  • BEISPIEL 94:
  • (4-Methylpyrimidin-2-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0159
  • BEISPIEL 94 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlor-4-methylpyrimidin hergestellt: MS (m+1) = 375,5.
  • BEISPIEL 95:
  • 5-Fluor-N2-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2,4-diamin
    Figure DE000060210944T3_0160
  • BEISPIEL 95 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonylpiperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ylamin hergestellt: MS (m+1) = 394,5.
  • BEISPIEL 96:
  • N2-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyrimidin-2,4-diamin
    Figure DE000060210944T3_0161
  • BEISPIEL 96 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 2-Chlorpyrimidin-4-ylamin (hergestellt aus 2,4-Chlorpyrimidin-4-ylamin durch Hydrierung in Ethanol über 5% Palladium auf Kohle, 1 atm Wasserstoff) hergestellt: MS (m+1) = 376,5.
  • BEISPIEL 97:
  • (3-Methylpyrazin-2-yl)-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0162
  • BEISPIEL 97 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansulfonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 3-Brompyrazin-2-carbonsuremethylester, gefolgt von der Reduktion mit Lithium-tri-sek-butylborhydrid bei 0°C in THF, hergestellt: MS (m+1) = 375,5.
  • BEISPIEL 98:
  • {1-[2-(2-Fluorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}pyrimidin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0163
  • BEISPIEL 98 wurde aus 2-(2-Fluorphenyl)ethanol wie in dem obigen BEISPIEL 78, Schritte 1–7, beschrieben hergestellt: MS (m+1) = 378,5.
  • BEISPIEL 99:
  • {1-[2-(4-Chlorphenyl)ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}pyrimidin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0164
  • BEISPIEL 99 wurde aus 2-(4-Chlorphenyl)ethanol wie in dem obigen BEISPIEL 78, Schritte 1–7, beschrieben hergestellt: MS (m+1) = 396.
  • BEISPIEL 100:
  • Pyrimidin-2-yl-[1-(2-p-tolylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0165
  • BEISPIEL 100 wurde aus 2-(4-Methylphenyl)ethanol wie in dem obigen BEISPIEL 78, Schritte 1–7, beschrieben, hergestellt: MS (m+1) = 375,5.
  • BEISPIEL 101:
  • 3-(Pteridin-4-ylaminomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0166
  • BEISPIEL 101 wurde aus 3-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 79, Schritt 3) und 4-Methylthiopteridin (A. A. Brown, D. J. Brown, h. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832–3839) hergestellt: MS (m+1) = 365,4.
  • BEISPIEL 102:
  • 3-[(9H-Purin-6-ylamino)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0167
  • BEISPIEL 102 wurde aus 3-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 79, Schritt 3) und 6-Chlor-9H-purin hergestellt:
    MS (m+1) = 353,4.
  • BEISPIEL 103:
  • 3-Nitro-N6-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-2,6-diamin
    Figure DE000060210944T3_0168
  • BEISPIEL 103 wurde aus C-[1-(2-Phenylethansultonyl)piperidin-4-yl]methylamin und 6-Chlor-3-nitropyridin-2-ylamin hergestellt: MS (m+1) = 420,5.
  • BEISPIEL 104:
  • (1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]amin
    Figure DE000060210944T3_0169
  • BEISPIEL 104 wurde aus 3-Nitro-N6-[1-(2-phenylethansulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]pyridin-2,6-diamin (BEISPIEL 103) (1-mmol-Maßstab) durch 1stündige Hydrierung in 15 ml THF/Methanol über 0,5 Raney-Nickel unter 1 atm Wasserstoff, gefolgt von der sofortigen Umwandlung des rohen luftempfindlichen Triaminopyridins in Imidazo[4,5-b]pyridin durch Erhitzen mit 5 ml 96%iger Ameisensäure und 2 ml 37%iger Salzsäure zum Rückfluss über Nacht, hergestellt. Die freie Base wurde mit Natriumhydroxid freigesetzt und durch präparative Chromatographie mit 90:10 Chloroform:Methanol als Elutionsmittel gereinigt: MS (m+1) = 400,5.
  • BEISPIEL 105:
  • 4-[(1H-Benzoimidazol-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0170
  • BEISPIEL 105 wurde aus 1H-Benzoimidazol-4-ylamin (das 1H-Benzoimidazol-4-ylamin wurde hergestellt durch Erhitzen von 1,5 g 3-Nitrobenzol-1,2-diamin in 50 ml Triethylorthoformiat mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zum Rückfluss über Nacht, Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck, 1stündige Hydrolyse mit refluxierender 3N HCl und Neutralisation mit NaOH. Anschließend wurde durch Abkühlen und Sammeln das 4-Nitrobenzimidazolprodukt durch Filtration erhalten. Die 1stündige katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel® in Ethanol unter 1 atm Wasserstoff ergab 1H-Benzoimidazol-4-ylamin als einen luftempfindlichen Feststoff) und 4-Formylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester (hergestellt aus 4-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester durch Anwendung der von S. Nahm und S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters. 22: 3815–3818 (1981), beschriebenen Verfahren) in einem 1-mmol-Maßstab durch 1stündige reduktive Aminierung in 5 ml 1,2-Dichlormethan unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid über 0,5 Raney-Nickel® unter 1 atm Wasserstoff, gefolgt von der sofortigen Umwandlung des rohen luftempfindlichen Triaminopyridins in das Imidazo[4,5-b]pyridin durch Erhitzen mit 5 ml 96%iger Ameisensäure und 2 ml 37%iger Salzsäure zum Rückfluss über Nacht, hergestellt. Die freie Base wurde mit Natriumhydroxid freigesetzt und durch präparative Chromatographie mit 90:10 Chloroform:Methanol als Elutionsmittel gereinigt: MS (m+1) = 365,5.
  • BEISPIEL 106:
  • 4-[(3-Hydroxypyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0171
  • BEISPIEL 106 wurde aus 4-(3-Hydroxypyridin-4-ylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester (der durch EDC-Kupplung von 4-Aminopyridin-3-ol und N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure hergestellt wurde) durch Boran-THF-Reduktion über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von 1 N HCl bis zu einem pH-Wert von 2 gequencht, dann mit 10 N NaOH auf pH = 10 basisch gemacht. Die Extraktion mit Chloroform ergab ein Rohprodukt, das durch präparative Chromatographie mit 90:10 mit Ammoniak gesättigtem Chloroform:Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 4-[(3-Hydroxypyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester zu ergeben: MS (m+1) = 342,4.
  • BEISPIEL 107:
  • 3-exo-(Pyridin-4-ylaminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester-Hydrochlorid
  • Schritt 1:
  • (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl)methylamin
    Figure DE000060210944T3_0172
  • In einem Dreihalskolben, der mit einem Trichter, einem Stickstoffeinlass und einem Gummistopfen ausgestattet war, wurde eine 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (5,5 ml, 5,5 mmol) gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-exo-carbonitril ( EP 31219 A1 19810701) (1,13 g, 5,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran durch eine Spritze tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 3 N Natriumhydroxidlösung (25 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um rohes (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl)methylamin-Produkt als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,38 (2H, d, J 7 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,55 (2H, d, J 6,5 Hz), 2,01 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,60 (2H, d, J 8 Hz), 1,56-1,34 (6H, m).
    Massenspektr.: 231,50 (M+1).
  • Schritt 2:
  • (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0173
  • Zu einer Mischung aus (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl)methylamin (0,999 g, 4,3 mmol), 4-Brompyridin-Hydrochlorid (0,719 g, 3,7 mmol), Palladiumacetat (0,033 g, 0,15 mmol) und (±)-BINAP (0,092 g, 0,15 mmol) in Tetrahydrofuran (34 ml) unter Stickstoff wurde Natrium-t-butoxid (0,86 g, 8,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde mit Ether (35 ml) verdünnt, mit Salzlösung (2 × 35 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (1,42 g) als einen braunen Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel flashchromatographiert, wobei zunächst mit Methanol:Methylenchlorid (10:90) eluiert wurde, um Verunreinigungen zu entfernen, dann mit Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid (10:90:1, ansteigend auf 20:80:2), um einen gelben Schaum (1,08 g) zu ergeben. Der Schaum wurde mit Ether verrieben, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylaminprodukt als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,16 (2H, m), 7,39 (2H, d, J 1,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 6,41 (2H, m), 4,25 (1H, br. s), 3,55 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,02 (2H, t, J 6 Hz), 2,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,55 (6H, m).
    Massenspektr.: 308,36 (M+1).
  • Schritt 3:
  • (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0174
  • Eine Mischung aus (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylamin (0,707 g, 2,3 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,037 g, 0,30 mmol, 0,13 Äquiv.) und Di-tert.-butyldicarbonat (0,79 g, 3,6 mmol) in Acetonitril wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid (60 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt als einen orangen Gummi zu ergeben (0,96 g). Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel zunächst mit Methanol:Methylenchlorid (10:90), dann mit Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid (10:90:1) als Elutionsmittel gereinigt, um (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert.-butylesterprodukt als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,52 (2H, m), 7,40-7,23 (5H, m), 7,19 (2H, m), 3,60 (2H, d, J 7 Hz), 3,51 (2H, m), 3,18 (2H, br. s), 1,99 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (6H, m).
  • Schritt 4:
  • (8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0175
  • Eine Mischung aus (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert.-butylester (0,917 g, 2,25 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,60 g) in Methanol (25 ml) wurde 18 Stunden hydriert (53 psi Wasserstoff). Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (3 × 25 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt (0,592 g) als einen Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid (10:90:1, ansteigend auf 20:80:2) als Elutionsmittel flashchromatographiert, um das Produkt als einen festen weißen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (2H, m), 7,19 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,64 (2H, d, J 7 Hz), 2,6-2,0 (1H, br. s), 2,10 (1H, m), 2,07 (2H, m), 1,63 (6H, m), 1,48 (9H, s).
  • Schritt 5:
  • 3-exo-[(tert.-Butoxycarbonylpyridin-4-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0176
  • Zu einer kräftig gerührten Mischung aus (8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert.-butylester (95 mg, 0,30 mmol), Natriumhydrogencarbonat (76 mg, 0,90 mmol), Methylenchlorid (0,8 ml) und Wasser (0,8 ml), abgekühlt in einem Eisbad, wurde Benzylchlorformiat (57 μl, 68 mg, 0,40 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, während sie von Eisbad- auf Umgebungstemperatur erwärmte. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Rohprodukt (112 mg) als ein hellgelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf einer präp. 2-mm-Kieselgel-Platte mit Ethylacetat:Hexan (3:2) als Elutionsmittel chromatographiert, um 3-exo-[(tert.-Butoxycarbonylpyridin-4-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylesterprodukt als einen farblosen Gummi zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (2H, d, J 6 Hz), 7,34 (5H, m), 7,17 (2H, d, J 6 Hz), 5,12 (2H, s), 4,29 (2H, br. s), 3,56 (2H, d, J 7 Hz), 2,17 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,55-1,31 (15H, m).
  • Schritt 6:
  • 3-exo-(Pyridin-4-ylaminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester-Hydrochlorid
    Figure DE000060210944T3_0177
  • In eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 3-exo-[(tert.-Butoxycarbonylpyridin-4-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester (54 mg, 0,12 mmol) wurde 2 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wurde unter Eisbadkühlung eine Stunde gerührt, mit Stickstoff entgast, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Gummi wurde in Methylenchlorid (0,5 ml) gelöst und die Lösung mit Ether (5 ml) verdünnt, wobei ein Gummi abgeschieden wurde. Der Überstand wurde abdekantiert, der Gummi mit Ether verrieben und der resultierende Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 3-exo-(Pyridin-4-ylaminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester-Hydrochlorid als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,34 (1H, br. s), 8,68 (1H, m), 8,19 (1H, br. s), 8,06 (1H, br. s), 7,36 (5H, m), 6,90 (2H, d, J 7 Hz), 5,08 (2H, s), 4,20 (2H, br. s), 3,11 (2H, t, J 6 Hz), 2,17 (1H, m), 1,88 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,31 (2H, m).
    Massenspektr.: 352,41 (M+1).
  • BEISPIEL 108:
  • 3-exo-[(9H-Purin-6-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
  • Schritt 1:
  • (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0178
  • Zu einer Lösung von (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl)methylamin (BEISPIEL 107, Schritt 1) (0,65 g, 2,8 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (0,65 ml, 0,69 g, 3,0 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml), Wasser (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (0,993 g) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Eine Lösung des Rohprodukts in Ethylacetat (5 ml) wurde durch ein Kieselgelkissen mit Ethylacetat:Hexan (2:1) als Elutionsmittel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um (8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)carbaminsäure-tert.-butylesterprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,37 (2H, d, J 7 Hz), 7,30 (2H, t, J 7 Hz), 7,24 (1H, m), 4,55 (1H, br. s), 3,53 (2H, s), 3,19 (2H, s), 2,99 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,44 (11H, m).
  • Schritt 2:
  • (8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0179
  • Eine Mischung aus tert.-Butyl-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl)methylcarbamat (0,892 g, 2,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,55 g) in Methanol (50 ml) wurde unter einem Wasserstoffballon 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (3 × 25 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes (8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl)carbaminsäure-tert.-butylesterprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,57 (1H, br. s), 3,53 (2H, s), 2,96 (2H, m), 1,95-1,77 (4H, m), 1,72-1,50 (4H, m), 1,44 (9H, m), 1,24 (2H, m).
    Massenspektr.: 241,32 (M+1).
  • Schritt 3:
  • 3-exo-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0180
  • Zu einer Mischung aus tert.-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethylcarbamat (0,84 g, 3,5 mmol) in Acetonitril (35 ml) wurde 1-{[(Benzyloxy)carbonyl]oxy}pyrrolidin-2,5-dion (0,87 g, 3,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (75 ml) aufgetrennt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 75 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (1,31 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (30:70, ansteigend auf 50:50) als Elutionsmittel gereinigt, um 3-exo-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylesterprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,36 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,56 (1H, br. s), 4,32 (2H, br. s), 2,94 (2H, m), 2,00 (3H, m), 1,62 (4H, m), 1,48-1,25 (11H, m).
    Massenspektr.: 375,39 (M+1).
  • Schritt 4:
  • 3-exo-Aminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0181
  • Benzyl-3-exo-{[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (0,94 g, 2,5 mmol) wurde in einen Rundkolben unter Stickstoff gegeben und in einem Eisbad abgekühlt. Trifluoressigsäure (6 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung eine Stunde unter Eisbadkühlung gerührt. Die Mischung wurde in eiskalte 5 N Natriumhydroxidlösung (16 ml) gegossen und die wässrige Mischung mit Methylenchlorid (4 × 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um das Produkt als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,33 (2H, br. s), 2,52 (2H, d, J 6 Hz), 1,96 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, d, J 7 Hz), 1,61 (2H, m), 1,42-1,25 (4H, m).
    Massenspektr.: 275,34 (M+1).
  • Schritt 5:
  • 3-exo-[(9H-Purin-6-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0182
  • Eine Lösung von 3-exo-Aminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester (27 mg, 0,10 mmol), 6-Chlorpurin (31 mg, 0,20 mmol) und Diisopropylethylamin (35 μl, 0,20 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (3 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), Wasser (2 × 1 ml) und Salzlösung (1 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (39 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat (1 ml) verrieben, die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der feste Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 3-exo-[(9H-Purin-6-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylesterprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (1H, br. s), 8,16 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,61 (1H, br. s), 7,35 (5H, m), 5,08 (2H, d, J 2 Hz), 4,17 (2H, br. s), 3,32 (2H, m), 2,26 (1H, m), 1,86 (2H, br. s), 1,61 (4H, m), 1,34 (2H, m).
    Massenspektr.: 393,36 (M+1).
  • BEISPIEL 109:
  • 3-exo-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0183
  • Durch Anwendung des Verfahrens im wesentlichen wie für 3-exo-[(9H-Purin-6-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 108) beschrieben, wobei jedoch 6-Chlorpurin durch 2,3-Dichlorpyrazin ersetzt wurde, wurde das Rohprodukt (51 mg) als ein Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei mit Ethylacetat:Hexan (2:1) eluiert wurde, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in Ether gelöst, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet, um 3-exo-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäurebenzylester als einen gelben Gummi zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,93 (1H, d, J 3 Hz), 7,56 (1H, d, J 3 Hz), 7,36 (5H, m), 5,20 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,34 (2H, br. s), 3,32 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,60-140 (2H, m).
    Massenspektr.: 387,27 (M+1).
  • BEISPIEL 110:
  • [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin
  • Schritt 1:
  • [8-(2-trans-Phenylethensulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0184
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von tert.-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exoylmethylcarbamat (BEISPIEL 107, Schritt 1) (0,60 g, 2,5 mmol) und Diisopropylethylamin (0,52 ml, 0,39 g, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von trans-2-Phenylethensulfonylchlorid (0,57 g, 2,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt, während sie sich von Eisbad- auf Umgebungstemperatur erwärmte. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (125 ml) verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxidlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (0,95 g) als einen gelben Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (33:67, ansteigend auf 50:50) als Elutionsmittel gereinigt, um [8-(2-trans-Phenylethensulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylesterprodukt als einen farblosen Gummi zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,50-7,40 (6H, m), 6,65 (1H, d, J 15 Hz), 4,58 (1H, br. s), 4,24 (2H, br. s), 3,00 (2H, m), 1,96 (3H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, m), 1,44 (9H, m).
  • Schritt 2:
  • [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0185
  • Eine Mischung aus [8-(2-trans-Phenylethensulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exoylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (0,61 g, 1,5 mmol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (0,30 g) in Ethanol (50 ml) wurde 18 Stunden hydriert (52 psi Wasserstoff). Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Der Filterkuchen wurden mit Ethanol (3 × 25 ml) gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylesterprodukt als einen Gummi zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,20 (5H, m), 4,56 (1H, br. s), 4,24 (2H, br. s), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,98 (2H, t, J 6 Hz), 2,02 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,74-1,51 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,37 (2H, m).
  • Schritt 3:
  • C-[8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl]methylamin
    Figure DE000060210944T3_0186
  • Eine Lösung von rohem [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exoylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (0,64 g, 1,5 mmol) in Dioxan (2 ml) und 3 N Salzsäure (2 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 3 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wässrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (4 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (0,404 g) als ein hellgelbes Öl zu ergeben. Eine Lösung des Rohprodukts in Methylenchlorid wurde durch ein Kieselgelkissen mit Methanol:Methylenchlorid:Ammoniumhydroxid (20:80:2) als Elutionsmittel filtriert, um C-[8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl]methylaminprodukt als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J 7 Hz), 4,24 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,56 (2H, d, J 6 Hz), 2,03 (2H, m), 1,82-1,65 (5H, m), 1,37 (4H, m).
    Massenspektr.: 309,33 (M+1).
  • Schritt 4:
  • [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2-ylamin
    Figure DE000060210944T3_0187
  • Eine Lösung von C-[8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl]methylamin (31 mg, 0,10 mmol), 2-Brompyrimidin (32 mg, 0,20 mmol) und Diisopropylethylamin (35 μl, 0,20 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (3 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), Wasser (2 × 1 ml) und Salzlösung (1 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um ein Rohprodukt (39 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf einer präp. 1-mm-Kieselgelplatte mit Ethylacetat:Hexan (2:1) als Elutionsmittel gereinigt, um einen farblosen Gummi (27 mg) zu ergeben. Der Gummi wurde aus Ethylacetat kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um [8-(2-Phenylethansulfonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2-ylaminprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,26 (2H, d, J 5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J 7 Hz), 6,53 (1H, t, J 5 Hz), 5,11 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,31 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,24 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,74 (4H, m), 1,46 (2H, m).
    Massenspektr.: 387,31 (M+1).
  • BEISPIEL 111:
  • 1-[4-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]-4-thiophen-2-ylbutan-1-on
    Figure DE000060210944T3_0188
  • Benzyl-4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidincarboxylat (BEISPIEL 16) wurde wie in BEISPIEL 30, Schritt 1, beschrieben hydriert. Das resultierende Piperidin wurde mit EDC (1,3 Äquiv.), HOBT (1,0 Äquiv.) und 4-Thiophen-2-ylbuttersäure (1,0 Äquiv.) in DMF vereint und 2 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde in Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit pH-4,5-Citronensäurepuffer (10% Citronensäure und Natriumhydroxid) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um das erwünschte 1-[4-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]-4-thiophen-2-ylbutan-1-on zu ergeben. M. S. (M+1): 345,25.
  • BEISPIEL 112:
  • 3-Phenyl-1-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]propan-1-on
    Figure DE000060210944T3_0189
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 111 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Thiophen-2-ylbuttersäure durch 3-Phenylpropionsäure ersetzt wurde.
    M. S. (M+1): 325,28.
  • BEISPIEL 113:
  • (2-Phenylcyclopropyl)-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]methanon
    Figure DE000060210944T3_0190
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 111 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Thiophen-2-ylbuttersäure durch 2-Phenylcyclopropancarbonsäure ersetzt wurde. M. S. (M+1): 337,27.
  • BEISPIEL 114:
  • 2-Phenoxy-1-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]ethanon
    Figure DE000060210944T3_0191
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 111 beschrieben hergestellt, außer dass 4-Thiophen-2-ylbuttersäure durch Phenoxyessigsäure ersetzt wurde.
    M. S. (M+1): 341,27.
  • BEISPIEL 115:
  • 4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-carbonsäurethiophen-3-ylmethylester
    Figure DE000060210944T3_0192
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 30 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Fluorbenzylalkohol durch Thiophen-3-ylmethanol ersetzt wurde.
    M. S. (M+1): 332,31.
  • BEISPIEL 116:
  • N-Benzyl-N'-cyano-N''-[4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidinyl]guanidin
    Figure DE000060210944T3_0193
  • Zu einer Lösung von Diphenylcyanocarbonimidat (0,44 mmol) in THF (3 ml) bei –78°C wurde Benzylamin (0,44 mmol, in 2 ml THF) tropfenweise zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und nachdem 20°C erreicht waren wurde Piperidin-4-ylmethylpyridin-4-ylamin (0,44 mmol in 2 ml DMF, BEISPIEL 30) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 14 Tage auf 90°C erwärmt, abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
    M. S. (M+1): 349,38.
  • BEISPIEL 117:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]Piperidin-1-carbonsäure-4-chlorbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0194
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 47 beschrieben hergestellt, wobei 2,3-Dichlorpyrazin mit ZWISCHENPRODUKT 2b umgesetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 395.
  • BEISPIEL 118:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0195
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 47 beschrieben hergestellt, wobei 2,3-Dichlorpyrazin mit ZWISCHENPRODUKT 2a umgesetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 375.
  • BEISPIEL 119:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäureindan-2-ylester
    Figure DE000060210944T3_0196
  • Schritt 1:
  • 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäureindan-2-ylester
    Figure DE000060210944T3_0197
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie für die Herstellung der ZWISCHENPRODUKTE 2A–E beschrieben hergestellt.
  • Schritt 2:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl}piperidin-1-carbonsäureindan-2-ylester Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 47 beschrieben hergestellt, wobei 2,3-Dichlorpyrazin mit dem in SCHRITT 1 beschriebenen Amin umgesetzt wurde. M. S. (M+1): 387.
  • BEISPIEL 120:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylamid
    Figure DE000060210944T3_0198
  • Schritt 1:
  • 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylamid
    Figure DE000060210944T3_0199
  • Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie für die Herstellung der ZWISCHENPRODUKTE 2A–E beschrieben hergestellt, wobei das ZWISCHENPRODUKT 1A–E durch Benzylisocyanat ersetzt wurde.
  • Schritt 2:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 47 beschrieben hergestellt, wobei 2,3-Dichlorpyrazin mit dem in SCHRITT 1 beschriebenen Amin umgesetzt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 360
  • BEISPIEL 121:
  • 4-[(3-Cyanopyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0200
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie für die Herstellung von BEISPIEL 47 beschrieben hergestellt, wobei 2-Chlor-3-cyanopyrazin (Maybridge Chemicals) anstelle von 2,3-Dichlorpyrazin verwendet wurde. M. S. (M+1): 352.
  • BEISPIEL 122:
  • 4-[(3-Aminomethylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester-Trifluoressigsäuresalz
    Figure DE000060210944T3_0201
  • Zu einer Lösung von 4-[(3-Cyanopyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (130 mg) (BEISPIEL 121) in Ethanol (10 ml) unter Stickstoff wurde Raney-Nickel (20 mg) zugegeben und die Mischung unter Wasserstoff (1 atm) 8 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und dann durch Umkehrphasen-Chromatographie C-18 (Gradientenelution 0,1% wässrige Trifluoressigsäure/Acetonitril) gereinigt, um die Titelverbindung als das Trifluoressigsäuresalz zu ergeben. M. S. (M+1): 356.
  • BEISPIEL 123:
  • 4-[(6-Aminomethylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester-Trifluoressigsäuresalz
    Figure DE000060210944T3_0202
  • Dies wurde auf eine ähnliche Weise wie für die Herstellung von BEISPIEL 122 beschrieben aus 2-Chlor-6-cyanopyrazin (L. Bernardi et al., Gazz. Chim. Ital., 91, 1431 (1961)) und Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, Schritt 1) hergestellt. M. S. (M+1): 356.
  • BEISPIEL 124:
  • 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0203
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (2,72 g, 7,54 mmol) und 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (40 ml) wurden unter Stickstoff 2 Tage auf 60°C erwärmt, abgekühlt, eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um Rohmaterial zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradient 25 bis 100% EtOAc-Hexan) gereinigt wurde, um die erwünschte Verbindung als einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit etwa (10 ml) 2:1 Isopropylacetat:Hexan gerührt und filtriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. M. S. (M+1): 357.
  • BEISPIEL 125:
  • 4-[(3-Ethoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0204
  • Die Titelverbindung wurde wie für BEISPIEL 124 beschrieben hergestellt, wobei Natriumethoxid in Ethanol anstelle von Natriummethoxid in Methanol verwendet wurde. M. S. (M+1): 371.
  • BEISPIEL 126:
  • 4-[(3-Isopropoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0205
  • Die Titelverbindung wurde wie für BEISPIEL 124 beschrieben hergestellt, wobei Natriumisopropoxid in Isopropanol anstelle von Natriummethoxid in Methanol verwendet wurde. M. S. (M+1): 385.
  • BEISPIEL 127:
  • {4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-((1R,2R)-2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0206
  • Schritt 1:
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0207
  • 2,3-Dichlorpyrazin (1,0 g, 0,0067 mol), tert.-Butyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (1,6 g, 0,0075 mol) (Astatech) und Cäsiumcarbonat (2,4 g, 0,0075 mol) in Acetonitril (10 ml) wurden unter Stickstoff 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica mit einem Gradienten von 10 bis 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. M. S. (M+1): 327.
  • Schritt 2:
  • 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0208
  • 4-[(3-Chlorpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,0 g, 0,0092 mol) und 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (40 ml) wurden 18 Stunden unter Stickstoff auf 75°C erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit Wasser (pH = 9, eingestellt mit NaOH) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 323.
  • Schritt 3:
  • 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0209
  • 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g, 0,0015 mol) und Trifluoressigsäure (5 ml) ließ man unter Stickstoff 0,5 Stunden rühren. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (90/10/2) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 223.
  • Schritt 4:
  • {4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-((1R,2R)-2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0210
  • Eine Mischung aus 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin (0,093 g, 0,00042 mol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,078 g, 0,0005 mol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (0,097 g, 0,0005 mol) und (1R,2R)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure (T. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,072 g, 0,00044 mol) in DMF (2 ml) wurde 18 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, gefolgt von Salzlösung (10 ml), im Vakuum eingeengt und auf Silica mit 50–100% Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Die Kristallisation aus Ether/Hexan ergab die Titelverbindung. M. S. (M+1): 367.
  • BEISPIEL 128:
  • [2-((1R,2R)-(2-Fluorphenyl))cyclopropyl]-{4-[(3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}methanon
    Figure DE000060210944T3_0211
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie für die Herstellung von BEISPIEL 127, Schritt 4, beschrieben hergestellt, wobei wie nachstehend beschrieben hergestellte (1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure verwendet wurde:
    M. S. (M+1): 385.
  • Schritt 1:
  • (R,R)-2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0212
  • Zu einer Lösung von Kupfertriflat (2:1 Benzolkomplex) (21 mg, 0,041 mmol) in Chloroform (20 ml) unter Stickstoff wurde 2,2'-Isopropylidenbis(4S)-4-t-butyl-2-oxazolin (12,5 mg, 0,042 mmol) zugegeben und die Mischung bei RT 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff in einen Kolben filtriert und mit 2-Fluorstyrol (1,0 g, 8,19 mmol) versetzt. Eine Lösung von t-Butyldiazoacetat (0,63 ml, 4,09 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden zugegeben, und man ließ die Mischung über Nacht bei RT rühren. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und auf Silica mit 3–10% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um (hi-Rf(0,6)-trans der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR 400 MHz (δ, CDCl3) δ: 1,22 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,17 (m, 1H).
  • Schritt 2:
  • 2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
    Figure DE000060210944T3_0213
  • Zu dem t-Butylester von Schritt 1 (0,52 g, 0,0022 mol) in Dichlormethan bei 0°C wurde Trifluoressigsäure zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Die Analyse der Säure durch HPLC (Chiralpak AD, 250 × 4,6 mm) unter Verwendung von 95/5 (A/B), 0,2% Trifluoressigsäure in Hexan (A) und Ethanol (B), 1 ml/min, zeigte, dass das Material eine Reinheit von ≥ 94%EE besaß. M. S. (M+1): 181.
  • BEISPIEL 129:
  • [2-((1R,2R)-(2,6-Difluorphenyl))cyclopropyl]-{4-[(3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}methanon
    Figure DE000060210944T3_0214
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich zu der für die Herstellung von BEISPIEL 127, Schritt 4, Beschriebenen hergestellt, wobei (1R,2R)-2-(2,6-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (hergestellt auf eine ähnliche Weise wie für 2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure (BEISPIEL 128) beschrieben) verwendet wurde. M. S. (M+1): 403.
  • BEISPIEL 130:
  • 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzyiester
    Figure DE000060210944T3_0215
  • Eine Mischung aus 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin (BEISPIEL 127, Schritt 3) (0,093 g, 0,00042 mol) und N-(4-Methylbenzyloxycarbonyloxy)succinimid (ZWISCHENPRODUKT 1A) (118 mg) in DMF (2 ml) wurde bei RT 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, gefolgt von Salzlösung (10 ml), im Vakuum eingeengt und auf Silica chromatographiert, wobei eine Gradientenelution von 5–15% Aceton/Dichlormethan eingesetzt wurde. Das Einengen im Vakuum, gefolgt von der Kristallisation aus Ether/Hexan, ergab die Titelverbindung. M. S. (M+1): 371.
  • BEISPIEL 131:
  • 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0216
  • Schritt 1:
  • 4-[(5-Brom-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0217
  • Zu 4-[(3-Methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (BEISPIEL 127, SCHRITT 2) (2,0 g, 0,0062 mol) in Chloroform (160 ml) und unter Stickstoff wurde Pyridin (0,528 ml, 0,0064 mol) zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe (~1 Stunde) einer Lösung von Brom (1,044 g, 0,0064 mol) in Chloroform (16 ml). Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und die organische Schicht entfernt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silica chromatographiert, wobei ein Gradient von 0 bis 4% Aceton/Dichlormethan verwendet wurde, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben.
    M. S. (M+1): 401.
  • Schritt 2:
  • 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0218
  • Zu 4-[(5-Brom-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g, 0,00125 mol) in DMSO (10 ml) unter Stickstoff wurde Kupfercyanid (0,565 g, 0,00625 mol) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit einer Mischung aus 20%igem Ammoniumhydroxid in Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verdünnt und 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde entfernt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silica mit einem Gradienten von 20–40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. M. S. (M+1). 348.
  • Schritt 3:
  • 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0219
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 127, Schritt 3, beschrieben aus 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. M. S. (M+1): 248.
  • Schritt 4:
  • 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 130 beschrieben aus 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin unter Verwendung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (Sigma-Aldrich) hergestellt. M. S. (M+1): 382.
  • BEISPIEL 132:
  • 6-Methoxy-5-{[1-(2-(1R,2R)-phenylcyclopropancarbonyl)piperidin-4-ylmethyl]amino}pyrazin-2-carbonitril
    Figure DE000060210944T3_0220
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 127, SCHRITT 4, beschrieben aus 4-[(5-Cyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin (BEISPIEL 131, SCHRITT 3) hergestellt. M. S. (M+1): 392.
  • BEISPIEL 133:
  • 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0221
  • Schritt 1:
  • 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0222
  • Zu 4-[(5-Brom-3-methoxypyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (BEISPIEL 131, SCHRITT 1) (0,20 g, 0,0005 mol) in Tetrahydrofuran (1 ml) unter Stickstoff wurde 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid (0,034 g, 0,0625 mmol) zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von 2,0 M Dimethylzink in Toluol (0,313 ml, 0,000625 mol). Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden gerührt, mit Wasser (5 ml) und Ethylacetat (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde entfernt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silica mit einem Gradienten von 20–50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. M. S. (M+1): 337.
  • Schritt 2
  • 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin
    Figure DE000060210944T3_0223
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 127, SCHRITT 3, beschrieben aus 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. M. S. (M+1): 237.
  • Schritt 3:
  • 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0224
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 130 beschrieben aus 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin unter Verwendung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (Sigma-Aldrich) hergestellt.
    M. S. (M+1): 371.
  • BEISPIEL 134:
  • 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0225
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 130 beschrieben aus 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin (BEISPIEL 130, SCHRITT 2) unter Verwendung von N-(4-Methylbenzyloxycarbonyloxy)succinimid (ZWISCHENPRODUKT 1A) hergestellt. M. S. (M+1): 385.
  • BEISPIEL 135:
  • {4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-(2-((1R,2R)phenyl)cyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0226
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 127, SCHRITT 4, beschrieben aus 4-[(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)methyl]piperidin (BEISPIEL 133, SCHRITT 2) hergestellt. M. S. (M+1): 381.
  • BEISPIEL 136:
  • trans-N-[(1-{[2-(2-Fluorphenyl)cyclopropyl}carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0227
  • Schritt 1:
  • Methyl-(2E)-3-(2-fluorphenyl)prop-2-enoat
    Figure DE000060210944T3_0228
  • HCl-Gas wurde durch eine gerührte Lösung von 2-Fluorzimtsäure in wasserfreiem Methanol geleitet. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 181.
  • Schritt 2:
  • Methyl-2-(2-fluorphenyl)cyclopropancarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0229
  • Diazomethan wurde wie folgt hergestellt: Zu einer gerührten Lösung von Ether (290 ml) und 40%iger KOH (wässr. 90 ml) bei 0°C wurde 1-Methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (24,42 g, 166,53 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und weitere zehn Minuten gerührt. Anschließend wurden die Etherschicht und Palladiumacetat (etwa 200 mg) beide in etwa 10 Portionen zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2E)-3-(2-fluorphenyl)prop-2-enoat (3,0 g, 16,65 mmol) in Ether (20 ml) bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren bei RT für etwa dreißig Minuten wurde die Reaktionsmischung durch Kieselgel filtriert und eingeengt. M. S. (M+1): 195.
  • Schritt 3:
  • Herstellung von 2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
    Figure DE000060210944T3_0230
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-(2-fluorphenyl)cyclopropancarboxylat (4,8 g, 24,72 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurden 10 M Natriumhydroxidlösung (etwa 2 ml), eine kleine Menge Wasser und ausreichend Methanol, um eine homogene Reaktionsmischung zu ergeben, zugegeben. Nach dem Einengen ließ man die Mischung bei RT etwa 2 Stunden rühren. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung wurde 1N HCl zugegeben, bis die Mischung sauer war. Die organische Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 181.
  • Schritt 4:
  • Figure DE000060210944T3_0231
    N-[(1-{[2-(2-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
  • Eine Lösung von 4-[(5-Fluorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 71, SCHRITT 2) wurde bei 1 atm Wasserstoff über 10% Pd/C in Ethanol hydriert, bis die Debenzylierung beendet war. Anschließend wurde die Reaktionsmischung filtriert, der Katalysator mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft, um das von der Schutzgruppe befreite Amin zu ergeben, das durch Anwendung der in BEISPIEL 127, SCHRITT 4, beschriebenen Bedingungen mit 2-(2-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure gekuppelt wurde, um nach der Chromatographie auf Silica die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz): δ 8,15 (m, 2H), 7,17 (br. s, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,47 (br. s, 1H), 4,65 (br. s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,08 (t, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,02 (br. s, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,67 (m, 1H9, 1,22 (m, 4H).
    M. S. (M+1): 373.
  • BEISPIEL 137:
  • (S,S)- und (R,R)-N-[(1-{[2-(2-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0232
  • Die Trennung der zwei Enantiomeren von N-[(1-{[2-(2-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin erfolgte an einer Chiralpak-AD-Säule mit 0,1% Diethylamin in Hexan/2-Propanol als Elutionsmittel.
  • BEISPIEL 138:
  • N-[(1-{[2-(2,6-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0233
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie für BEISPIEL 136 beschrieben ausgehend von 2,6-Difluorzimtsäure hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (s, 2H), 7,13 (br. s, 1H), 6,82 (dd, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,32 (dd, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40-1,39 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 2H).
    M. S. (M+1): 391.
  • BEISPIEL 139:
  • (S,S)- und (R,R)-N-[(1-{[2-(2,6-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0234
  • Die Trennung der zwei Enantiomeren von N-[(1-{[2-(2-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyn-5-fluorpyrimidin-2-amin erfolgte auf einer Chiralpak-AD-Säule mit 0,1% Diethylamin in Hexan/2-Propanol als Elutionsmittel.
  • BEISPIEL 140:
  • N-[(1-{[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0235
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich wie für BEISPIEL 136 beschrieben unter Verwendung von 2,3-Difluorzimtsäure hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz): δ 8,15 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,77 (br. s, 1H), 5,44 (br. s, 1H), 4,65 (br. s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,09 (t, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,05 (br. s, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,69 (br. s, 1H), 1,26 (m, 3H).
    M. S. (M+1): 391.
  • BEISPIEL 141:
  • (S,S)- und (R,R)-N-[(1-{[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0236
  • Die Trennung der zwei Enantiomeren von N-[(1-{[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluorpyrimidin-2-amin erfolgte auf einer Chiralpak-AD-Säule mit 0,1% Diethylamin in Hexan/2-Propanol als Elutionsmittel.
  • BEISPIEL 142:
  • Benzyl-4-{[(5-fluorpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0237
  • Schritt 1:
  • 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0238
  • Eine gerührte Lösung von 5-Fluoruracil (15,0 g, 0,115 mol), N,N-Dimethylanilin (7,31 ml, 0,058 mol) in POCl3 (107 ml) wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eis (100 g) bei 0°C gequencht. Anschließend wurde die Lösung mit Ethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten Etherschichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (100 ml), Wasser (100 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H, Ar).
  • Schritt 2:
  • 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (7)
    Figure DE000060210944T3_0239
  • Zu einer gerührten refluxierenden Mischung aus 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin (17,0 g, 0,102 mol) und Zink (100 Mesh, 20,0 g, 0,305 mol) in THF (100 ml) wurde langsam Essigsäure (5,8 ml, 0,102 mol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden refluxiert, dann auf RT abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (200 g) chromatographiert, wobei mit 10–50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (s, 2H, Ar).
  • Schritt 3:
  • Benzyl-4-{[(5-fluorpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0240
  • Eine gerührte Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, SCHRITT 1) (10,0 g, 0,040 mol), 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (5,3 g, 0,040 mol) und Cäsiumcarbonat (26,2 g, 0,081 mol) in DMF (100 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 (100 ml), Wasser (5 × 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (0,5 kg) mit 50–100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 345.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH2), 4,21 (br. s, 2H, NCH2), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H, NHCH2), 2,78 (br. s, 2H, NCH2), 1,80 (m, 2H), CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 143:
  • 5-Fluor-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0241
  • Schritt 1:
  • 5-Fluor-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0242
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-{[(5-fluorpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 142, SCHRITT 3) (9,0 g, 0,026 mol) und Pd/C (10%, 0,9 g) in wasserfreiem Methanol (250 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre, die von einem Wasserstoffballon zur Verfügung gestellt wurde, 2 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 211.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 5,19 (s, 1H, NH), 3,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH2CH), 3,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 2,61 (t, J = 12,1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 1,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H, CH2CH2CH), 1,73 (m, 1H, CH), 1,24 (m, 2H, CH2CH2CH).
  • Schritt 2:
  • 5-Fluor-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0243
  • Eine Lösung von 5-Fluor-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin (1,00 g, 4,76 mmol), (1R,2R)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure (T. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,77 g, 4,76 mmol), EDC (1,37 g, 7,13 mmol) und HOBt (0,96 g, 7,13 mmol) in DMF (10 ml) wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 (50 ml), Wasser (5 × 50 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (90 g) mit 10:1-15:89-75 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 355.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,15 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 13,5 Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 12,7 Hz, 1H, NCH2), 3,30 (s, 2H, CH2NH), 3,06 (q, J = 12,8 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (br. s, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,82 (m, 2H, CH2CH2CH), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CH2CH2CH).
  • BEISPIEL 144:
  • Benzyl-4-{[(5-methylpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0244
  • Schritt 1:
  • 2-Chlor-5-methylpyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0245
  • Zu einer gerührten refluxierenden Mischung von 2,4-Dichlor-5-methylpyrimidin [1780-31-0] (Sigma-Aldrich) (40,0 g, 0,245 mol) und Zink (100 Mesh, 48,1 g, 0,736 mol) in THF (250 ml) wurde langsam Essigsäure (14,0 ml, 0,245 mol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden refluxiert, dann auf RT abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (0,5 kg) mit einem Gradienten von 10–50% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 129.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (s, 2H, Ar), 2,32 (s, 3H, CH3).
  • Schritt 2:
  • Benzyl-4-{[(5-methylpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0246
  • Eine gerührte Mischung aus Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, SCHRITT 1) (20,0 g, 0,081 mol), 2-Chlor-5-methylpyrimidin (10,4 g, 0,081 mol) und Cäsiumcarbonat (52,5 g, 0,161 mol) in DMF (200 ml) wurde 6 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (700 ml) verdünnt, mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 (200 ml), Wasser (5 × 200 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (1 kg) mit 50–100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 341.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH2), 5,00 (s, 1H, NH), 4,20 (br. s, 2H, NCH2), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH2), 2,77 (br. s, 2H, NCH2), 2,12 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 1H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 145:
  • 5-Methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0247
  • Schritt 1:
  • 5-Methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0248
  • Eine Mischung aus Benzyl-4-{[(5-methylpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 144) (13,0 g, 0,038 mol) und Pd/C (10%, 1,3 g) in wasserfreiem Methanol (500 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre, die von einem Wasserstoffballon zur Verfügung gestellt wurde, 6 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um 5-Methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin zu ergeben. M. S. (M+1): 207.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 12,3 Hz, 2h), 2,65 (dt, J = 12,3 & 2,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (qd, J = 12,1 & 3,7 Hz, 2H).
  • Schritt 2:
  • 5-Methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0249
  • Eine Lösung von 5-Methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin (5,00 g, 0,024 mol), (1R,2R)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure (T. Riley et al., J. Med. Chem., (1972), 15, 1187) (3,93 g, 0,024 mol), EDC (6,97 g, 0,036 mol) und HOBt (4,91 g, 0,036 mol) in DMF (50 ml) wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 (100 ml), Wasser (5 × 100 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (400 g) mit 50–100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 5-Methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin zu ergeben. M. S. (M+1): 351.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (s, 2H), 7,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,05 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,46 (br. s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,22 (m, 2H).
  • BEISPIEL 145A:
  • 5-Methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidiniumchlorid
    Figure DE000060210944T3_0250
  • 5-Methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin (6,81 g, 19,4 mmol) (BEISPIEL 145) wurde in EtOH (400 ml) gelöst und mit 1 M HCl in Ether (19,4 ml, 19,4 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand aus 30% 2-Propanol in Ether (100 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 157,5°C.
    M. S. (M+1): 351.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (q, J = 12,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (br. s, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,17 (m, 2H).
  • BEISPIEL 146:
  • 5-Methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0251
  • Schritt 1:
  • tert.-Butyl-(2E)-3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-enoat
    Figure DE000060210944T3_0252
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyldiethylphosphonoacetat (1,12 ml, 4,76 mmol) in THF (5 ml) bei –78°C wurde LHMDS (1,0 M in THF, 4,76 ml, 4,76 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten bei –78°C wurde 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd (0,43 ml, 3,96 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt, 10 Minuten gerührt und auf EtOAc/H2O gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert (Gradientenelution; Hexane bis 4:1 Hexane:EtOAc), um tert.-Butyl-(2E)-3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-enoat als ein klares Öl zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • tert.-Butyl-2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropancarboxylat
    Figure DE000060210944T3_0253
  • tert.-Butyl-(2E)-3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-enoat wurde gemäß dem für BEISPIEL 136, SCHRITT 2, beschriebenen Verfahren cyclopropaniert, um nach der Chromatographie tert.-Butyl-2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropancarboxylat zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 2-(5-Methylthien-2-yl)cyclopropancarbonsäure
    Figure DE000060210944T3_0254
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyl-2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropancarboxylat (100 mg, 0,42 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) bei RT wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei RT gerührt und im Vakuum eingeengt. Die rohe 2-(5-Methylthien-2-yl)cyclopropancarbonsäure wurde ohne weitere Reinigung verwendet. M. S. (M+1) 182.
  • Schritt 4:
  • 5-Methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl}pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0255
  • 2-(5-Methylthien-2-yl)cyclopropancarbonsäure wurde gemäß dem für BEISPIEL 144, SCHRITT 4, beschriebenen Verfahren an Amin-5-methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin (BEISPIEL 144, SCHRITT 3) gekuppelt, wobei nach der Chromatographie 5-Methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin erhalten wurde. M. S. (M+1): 371.
  • BEISPIEL 147:
  • N-[(4-Fluor-1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0256
  • Schritt 1:
  • tert.-Butyl-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0257
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (0,50 g, 2,51 mmol) in THF/DMF (2:1, 6 ml) bei 60°C wurden Trimethylsulfoxoniumiodid (0,58 g, 2,63 mmol) und Natrium-t-butoxid (0,25 g, 2,63 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt, auf RT abgekühlt und eingeengt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc zweimal extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung auf Kieselgel (3:1, Hexane:EtOAc) ergab tert-Butyl-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-carboxylat als ein klares Öl, das sich beim Stehen verfestigte.
  • Schritt 2:
  • Benzyl-4-fluor-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0258
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (7,0 g, 32,8 mmol) in CH2Cl2 (14 ml) bei –10°C wurde HF-Pyridin (11,6 ml, 82,1 mmol) portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei –10°C gerührt, dann auf RT erwärmt. Nach 16stündigem Rühren wurde die Reaktion mit gesättigtem Na2CO3 gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zu einer weißen Paste eingeengt, die in CH2Cl2 (100 ml) suspendiert wurde. N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid (8,2 g, 32,8 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei RT 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt, die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung auf Kieselgel (10:1 bis 1:1 Hexane:EtOAc) ergab Benzyl-4-fluor-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat als ein klares Öl. M. S. (M+1): 268.
  • Schritt 3:
  • Benzyl-4-fluor-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0259
  • Zu einer Lösung von Benzyl-4-fluor-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-carboxylat (1,0 g, 3,7 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei RT wurde Methansulfonylchlorid (0,29 ml, 3,7 mmol) und Triethylamin (1,04 ml, 7,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 5 Minuten gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und auf Kieselgel (10:1 bis 1:2 Hexane:EtOAc) gereinigt, um Benzyl-4-fluor-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat zu ergeben. M. S. (M+1): 346.
  • Schritt 4:
  • Benzyl-4-(azidomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0260
  • Zu einer Lösung von Benzyl-4-fluor-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidin-1-carboxylat (1,3 g, 3,7 mmol) in DMF (10 ml) bei RT wurde NaN3 (2,4 g, 37,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 110°C erwärmt und 60 Stunden gerührt, abgekühlt und zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und auf Kieselgel (10:1 bis 1:2 Hexane:EtOAc) gereinigt, um Benzyl-4-(azidomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat (0,86 g, 80% Ausbeute) zu ergeben. M. S. (M+1): 293.
  • Schritt 5:
  • Benzyl-4-(aminomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat
    Figure DE000060210944T3_0261
  • Zu einer Lösung von Benzyl-4-(azidomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat (1,5 g, 5,1 mmol) in THF (10 ml) bei RT wurden Wasser (0,92 ml, 0,92 mmol) und Triphenylphosphin (4,3 g, 15,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 60 Stunden gerührt, eingeengt, in HCl (1M) gelöst und viermal mit Et2O extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf pH 11 basisch gemacht und mit EtOAc zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO, getrocknet, filtriert und eingeengt. Die rohe Mischung wurde auf Kieselgel (CH2Cl2 bis 80:20:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) chromatographiert, um Benzyl-4-(aminomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat zu ergeben. M. S. (M+1): 267.
  • Schritt 6:
  • N-[(4-Fluor-1{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-amin.
  • Benzyl-4-(aminomethyl)-4-fluorpiperidin-1-carboxylat wurde mit 2-Chlor-5-methylpyrimidin gekuppelt, von der Schutzgruppe befreit und mit (1R,2R)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure gemäß dem für BEISPIEL 144, SCHRITTE 2, 3, 4, beschriebenen Verfahren gekuppelt, um nach der Chromatographie N-[(4-Fluor-1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-amin zu ergeben. M. S. (M+1): 369.
  • BEISPIEL 148:
  • 4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0262
  • Schritt 1:
  • 2-Chlor-4,5-dimethylpyrimidin
    Figure DE000060210944T3_0263
  • Zu 2-Chlor-5-methylpyrimidin (BEISPIEL 144, SCHRITT 1) (0,50 g, 0,00389 mol) in Diethylether (12 ml) bei –30°C und unter Stickstoff wurde tropfenweise 1,4 M Methyllithium (2,90 ml, 0,00405 mol) zugegeben, und man ließ die Reaktion bei –30°C 30 Minuten und bei 0°C 30 Minuten rühren. Die Reaktion wurde mit einer Lösung von Essigsäure (0,242 ml), Wasser (0,039 ml) und THF (0,8 ml) gequencht, und anschließen wurde eine Lösung von DDQ (0,92 g, 0,00405 mol) in THF zugegeben. Die Reaktion wurde 5 Minuten bei RT gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und mit 3N Natriumhydroxid versetzt. Man ließ die Reaktion 30 Minuten bei 0°C rühren, wonach sich ein dicker öliger Niederschlag bildete. Der organische Überstand wurde abdekantiert und der Rückstand mit Diethylether (2 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Kielsegelkissen mit Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. M. S. (M+1): 143.
    1H-NMR 400 MHz (δ, CDCl3) δ: 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 8,27 (s, 1H).
  • Schritt 2:
  • 4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0264
  • Die obige Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie sie zur Herstellung von BEISPIEL 144, SCHRITT 2, eingesetzt wurde hergestellt, wobei 2-Chlor-4,5-dimethylpyrimidin anstelle von 2-Chlor-5-methylpyrimidin verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 355.
  • BEISPIEL 149:
  • 4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäure-4-methylbenzylester
    Figure DE000060210944T3_0265
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-4,5-dimethylpyrimidin (BEISPIEL 148, SCHRITT 1) und ZWISCHENPRODUKT 2A auf eine ähnliche Weise wie in BEISPIEL 144, SCHRITT 2, beschrieben hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 369.
  • Die folgenden BEISPIELE 150–152 wurden aus 4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 148) durch Hydrierung der CBZ.-Gruppe wie in BEISPIEL 145, SCHRITT 1, beschrieben, gefolgt von der Kupplung mit der passenden Säure wie in BEISPIEL 145, SCHRITT 2, beschrieben hergestellt.
  • BEISPIEL 150:
  • trans-{4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-(2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0266
    • M. S. (M+1): 365.
  • BEISPIEL 151:
  • {4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-[2-(2-fluorphenyl)cyclopropyl]methanon
    Figure DE000060210944T3_0267
    • M. S. (M+1): 383.
  • BEISPIEL 152:
  • {4-[(4,5-Dimethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}-[2-(2,6-difluorphenyl)cyclopropyl]methanon
    Figure DE000060210944T3_0268
    • M. S. (M+1): 401.
  • BEISPIEL 153:
  • 5-Brom-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0269
  • Schritt 1:
  • [1-(2-Phenylcyclopropancarbonyl)piperidin-4-ylmethyl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure DE000060210944T3_0270
  • Eine Mischung aus tert.-Butylpiperidin-4-ylmethylcarbamat (Epsilon, 0,80 g, 3,73 mmol), (1R,2R)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure (T. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,61 g, 3,73 mmol), EDC (1,07 g, 5,60 mmol) und HOBt (0,76 g, 5,60 mmol) in DMF (10 ml) wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit wässr. gesätt. NaHCO3 (50 ml), Wasser (5 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (90 g) mit 10:1-10:89-80 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. (1,22 g, 91,0%). M. S. (M+1): 359.
  • Schritt 2:
  • (1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methylamin
    Figure DE000060210944T3_0271
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methylcarbamat (1,00 g, 2,79 mmol) in TFA (3 ml) und CH2Cl2 (3 ml) wurde 0,5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, um die Titelverbindung als ein Trifluoracetatsalz zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 5-Brom-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0272
  • Eine Mischung aus (1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methylamin-Trifluoracetatsalz (1,00 g, 2,69 mmol), 5-Brom-2-chlorpyrimidin ([32779-36-5], 0,519 g, 2,69 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,75 g, 5,37 mmol) in DMF (7 ml) wurde 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (5 × 20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 mit 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. (0,31 g, 28,1%). M. S. (M+1): 416.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H, Ar), 5,21 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 11,9 Hz, 1H, NCH2), 4,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH2), 3,31 (s, 2H, NHCH2), 3,05 (q, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,3 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (br. s, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (s, 1H, CHCH2CH), 1,25 (s, 1H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 154:
  • N-[(1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0273
  • Eine Mischung aus 5-Brom-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin (BEISPIEL 153) (0,300 g, 0,722 mmol), Trimethylsilylacetylen (0,177 g, 1,81 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,072 mmol) und Kupferiodid (0,007 g, 0,036 mmol) in DMSO (1 ml) und Diethylamin (1 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (35 g) mit 10:1-10:89-80 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 155:
  • 5-Ethinyl-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0274
  • Eine Mischung aus N-[(1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyrimidin-2-amin (BEISPIEL 154) (0,200 g, 0,462 mmol) und Kaliumcarbonat (0,128 g, 0,924 mmol) in Methanol (3 ml) wurde bei RT 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (35 g) mit 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 361.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 5,38 (s, 1H, NH), 4,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H, NCH2), 3,36 (m, 2H, NHCH2), 3,17 (s, 1H, CCH), 3,05 (q, J = 12,2 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (br. s, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,23 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 156:
  • 2-{[(1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin-5-carbonitril
    Figure DE000060210944T3_0275
  • Schritt 1:
  • 4-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
    Figure DE000060210944T3_0276
  • Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril (Britisches Patent GB901749 ) (1,00 g, 5,98 mmol) in POCl3 (5 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eis (100 g) gequencht. Anschließend wurde die Lösung mit gesätt. wässr. NaHCO3 auf pH 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser (20 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,84 (s, 1H, Ar), 2,62 (s, 3H, CH3).
  • Schritt 2:
  • 2-(Methylthio)pyrimidin-5-carbonitril
    Figure DE000060210944T3_0277
  • Zu einer gerührten Mischung aus 4-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbonitril (0,843 g, 4,54 mmol) und Zinkstaub (1,48 g, 22,71 mmol) in Ethanol (7,5 ml) und Wasser (1,4 ml) wurde langsam Essigsäure (0,29 ml, 5,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden kräftig gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 (35 g) mit 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-Propanol: Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 152.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 2H, Ar), 2,61 (s, 3H, CH3).
  • Schritt 3:
  • 2-{[(1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin-5-carbonitril
    Figure DE000060210944T3_0278
  • Eine Mischung aus (1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methylamin (BEISPIEL 153, SCHRITT 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-(Methylthio)pyrimidin-5-carbonitril (0,059 g, 0,387 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,252 g, 0,774 mmol) in DMF (1 ml) wurde 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (5 × 10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Umkehrphasensäule mit 5–95% 0,1% TFA in CH3CN/0,1% TFA in Wasser als Laufmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz zu ergeben. M. S. (M+1): 362.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,52 (s, 1H, Pyr), 8,45 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,78 (s, 1H, NH), 4,66 (d, J = 12,2 Hz, 1H, NCH2), 4,15 (d, J = 13,1 Hz, 1H, NCH2), 3,41 (m, 2H, NHCH2), 3,06 (q, J = 12,4 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (br. s, 1H, ArCH), 1,96 (m, 1H, CHCO), 1,91 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (s, 1H, CHCH2CH), 1,27 (s, 1H, CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 157:
  • 5-Ethyl-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0279
  • Die gerührte Reaktionsmischung aus (1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methylamin (BEISPIEL 154, SCHRITT 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-Chlor-5-ethylpyrimidin ([111196-81-7], 0,055 g, 0,387 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,252 g, 0,774 mmol) in DMF (5 ml) wurde 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (5 × 20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel 60 mit 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-Propanol:Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. M. S. (M+1): 365.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Ar), 5,05 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H, NCH2), 3,32 (s, 2H, NHCH2), 3,05 (q, J = 12,5 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J = 12,6 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH3), 2,43 (br. s, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,64 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,22 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3CH2).
  • BEISPIEL 158:
  • 5-(Cyclopropylethinyl)-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0280
  • Eine Mischung aus 5-Brom-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin (BEISPIEL 153) (0,050 g, 0,120 mmol), Ethinylcyclopropan (0,020 g, 0,301 mmol), Pd(PPh3)4 (0,014, g, 0,012 mmol), Kupferiodid (0,001 g, 0,006 mmol) in DMSO (1 ml) und Diethylamin (1 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Umkehrphasensäule mit 5–95% 0,1% TFA in CH3CN/0,1% TFA in Wasser als Laufmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz zu ergeben. M. S. (M+1): 401.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (s, 1H, Pyr), 8,02 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,64 (d, J = 13,0 Hz, 1H, NCH2), 4,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH2), 3,50 (s, 1H, NHCH2), 3,41 (s, 1H, NHCH2), 3,07 (q, J = 12,8 Hz, 1H, NCH2), 2,64 (t, J = 12,7 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (br. s, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,92 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,79 (d, J = 13,6 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,64 (s, 1H, CHCH2CH), 1,44 (m, 1H, CCCH), 1,28 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 2H, CHCH2CH2), 0,83 (m, 4H, CH2).
  • BEISPIEL 159:
  • N-[(1-{[(1R,2R)-2-Phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-(phenylethinyl)pyrimidin-2-amin
    Figure DE000060210944T3_0281
  • Eine Mischung aus 5-Brom-N-[(1-{[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]carbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin (BEISPIEL 153) (0,200 g, 0,482 mmol), Ethinylbenzol (0,123 g, 0,132 mmol), Pd(PPh3), (0,056 g, 0,048 mmol) und Kupferiodid (0,005 g, 0,024 mmol) in DMSO (1 ml) und Diethylamin (1 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Umkehrphasensäule mit 5–95% 0,1%TFA in CH3CN/0,1% TFA in Wasser als Laufmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz zu ergeben. M. S. (M+1) 437.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (br. s, 2H, Pyr), 7,50 (m, 2H, Ar), 7,38 (m, 3H, Ar), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 4,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H, NCH2), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H, NCH2), 3,46 (m, 2H, NHCH2), 3,10 (m, 1H, NCH2), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H, NCH2), 2,47 (br. s, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,93 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (br. s, 1H, CHCH2CH), 1,28 (m, 1H, CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2).
  • BEISPIEL 160 BIS BEISPIEL 180
  • Die folgenden Beispiele wurden durch Kuppeln des passenden Amins (BEISPIEL 143, SCHRITT 1, BEISPIEL 145, SCHRITT 1, oder Piperidin-4-ylmethylpyrimidin-2-ylamin, das auf eine ähnliche Weise wie für BEISPIEL 143, SCHRITT 1, beschrieben hergestellt wurde, wobei in Schritt 1 2-Chlor-5-methylpyrimidin durch 2-Chlorpyrimidin ersetzt wurde) mit der geeignet substituierten trans-Phenylcyclopropancarbonsäure (hergestellt auf eine ähnliche Weise wie in (BEISPIEL 136) beschrieben) hergestellt.
  • Figure DE000060210944T3_0282
  • Figure DE000060210944T3_0283
  • Figure DE000060210944T3_0284
  • BEISPIEL 181: 4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0285
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-fluorpyridin (hergestellt auf eine ähnliche Weise wie von W. J. Link, R. F. Borne und F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4, 641–643, 1967, beschrieben) (131 mg, 1 mmol), Benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (BEISPIEL 13, SCHRITT 1) (248 mg, 1 mol) und Diisopropylethylamin (129 mg, 1 mmol) wurde 2 Tage unter Stickstoff in 2-Methoxyethanol zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Chromatographie auf Silica gereinigt wurde.
    M. S. (M+1): 344,3.
  • BEISPIEL 182:
  • {4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}(2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0286
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie für BEISPIEL 145 beschrieben aus 4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (BEISPIEL 181) hergestellt. M. S. (M+1): 354,3.
  • BEISPIEL 183:
  • 4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0287
  • Schritt 1:
  • Figure DE000060210944T3_0288
    2-Chlor-3-fluorpyridin:
  • Hergestellt auf ähnliche Weise wie von W. J. Link, R. F. Borne und F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem., 4, 641–643 (1967), beschrieben.
  • Schritt 2:
  • Eine Mischung aus 2 mmol 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester, 1 mmol 2-Chlor-3-fluorpyridin und 1 mmol Tributylamin wurde in 2 ml Cyclohexanol 3 Tage (oder 2-Methoxyethanol 14 Tage) unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die präparative DC mit 75:25 Ether:Hexan ergab 4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,85 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,5 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,65 (1H, br. m), 4,2 (2H, br. s), 3,4 (2H, br. m), 2,8 (2H, br. m), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m). Massenspektr.: 344,32 (M+1).
  • Eine niedrigere Bande ergab 4-[(2-Chlorpyridin-3-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,7 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,4 (1H, br. m), 4,2 (2H, br. s), 3,05 (2H, m), 2,8 (2H, br. m), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m). Massenspektr.: 360,29 (M+1).
  • Alternativ ergab die Verwendung von 2,3-Difluorpyridin [Finger, G. C.; Starr, L. D.; Roe, A.; Link, W. J., J. Organic Chem., 27, 3965–3968, 1962] anstelle von 2-Chlor-3-fluorpyridin in refluxierendem 2-Butanol höhere Produktausbeuten, ohne das 4-[(2-Chlorpyridin-3-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester-Nebenprodukt.
  • BEISPIEL 184:
  • [R,R]-{4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}(2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0289
  • Hergestellt aus 4-{(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester durch Hydrogenolyse der Benzyloxycarbonylgruppe, gefolgt von EDC, HOBt-Kupplung mit [R,R]-trans-2-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure in DMF auf die übliche Weise, wie sie zuvor in dem obigen BEISPIEL 143 beschrieben wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,85 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (3H, m), 6,5 (1H, m), 4,65 (2H, br. m), 4,18 (1H, br. d), 3,4 (2H, br. m), 3,1 (1H, komplexes m), 2,6 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,0-1,8 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,2 (3H, m). Massenspektr.: 354,35 (M+1).
  • BEISPIEL 185:
  • 4-[(4-Methylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    Figure DE000060210944T3_0290
  • Eine Mischung aus 1,6 mmol 4-Aminomethylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester, 2,4 mmol 2-Methansulfonyl-4-methylpyrimidin und 3 mmol N,N-Diethylethylamin wurde in 5 ml 2-Butanol 24 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die präparative DC mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab 460 mg 4-[(3-Fluorpyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester:
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,1 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 6,4 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,2 (2H, br. s), 3,35 (2H, m), 2,8 (2H, br. m), 2,3 (3H, s), 1,8 (4H, m), 1,2 (2H, m). Massenspektr.: 341,4 (M+1).
  • BEISPIEL 186:
  • [R,R]-{4-[(4-Melhylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-yl}(2-phenylcyclopropyl)methanon
    Figure DE000060210944T3_0291
  • Hergestellt aus 4-[(4-Methylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester durch Hydrogenolyse der Benzyloxycarbonylgruppe, gefolgt von EDC, HOBt-Kupplung mit [R,R]-trans-2-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure in DMF, wie es oben in BEISPIEL 143 beschrieben ist. Die präparative DC unter Verwendung von 90:10 Ethylacetat:Methanol ergab das Produkt:
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,1 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (2H, m), 6,4 (1H, d), 5,3 (1H, br. m), 4,6 (1H, br. d), 4,15 (1H, br. d), 3,35 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 2,6 (1H, t), 2,45 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (1H, m), 1,8 (4H, m), 1,6 (1H, s), 1,2 (4H, m). Massenspektr.: 351,4 (M+1). BEISPIEL 187:
    Figure DE000060210944T3_0292
    (+/–)-N-({8-[(trans-2-Phenylcyclopropyl)carbonyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-exo-yl}methyl)-pyrimidin-2-amin wurde ähnlich wie zuvor oben beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,25 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, m), 5,13 (1H, m), 4,71 (br. s), 4,39 (1H, br. s), 3,32 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,05-1,88 (3H, m), 1,80-1,32 (7H, m), 1,25 (1H, m).
    Massenspektr.: 363,4 (M+1).

Claims (47)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure DE000060210944T3_0293
    oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, wobei NonAr ein nichtaromatischer 5–7-gliedriger Ring, der 1 oder 2 Stickstoff-Ringatome enthält, oder ein Azabicyclooctanring ist, HetAr ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1–3 Stickstoff-Ringatome enthält, oder Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Purinyl, Pteridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyrimidinyl oder Imidazopyridinyl ist, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist, A -C0-4-Alkyl- ist, B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, Heteroaryl(CH2)1-3-O-C(O)-, Indanyl(CH2)0-3-O-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-C(O)-, Arylcyclopropyl-C(O)-, Heteroarylcyclopropyl-(CO)-, Heteroaryl(CH2)1-3-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-NH-C(O)-, Aryl(CH2)1-3-NH-C(NCN)-, Aryl(CH2)1-3-SO2-, Heteroaryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei jede der Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist, und X H, OH, F, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2 ist oder X zusammen mit einer benachbarten Bindung =O ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit oder Apoplexie.
  2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  3. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  4. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein Isoxazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  5. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein Thiadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alky))NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  6. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  7. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Chinolinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  8. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  9. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  10. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  11. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Pteridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  12. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Pyrrolopyrimidinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  13. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr ein Imidazopyridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  14. Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei HetAr Benzimidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  15. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Aryl(CH2)1_3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  16. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  17. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei HetAr Chinazolinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (CC1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  18. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  19. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei HetAr Imidazopyridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  20. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  21. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 5-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  22. Die Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  23. Die Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei HetAr Pteridinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  24. Die Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  25. Die Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei HetAr Benzimidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  26. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein Azabicyclooctanring ist und B Aryl(CH2)0-3-O-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  27. Die Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  28. Die Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei HetAr Purinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  29. Die Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei HetAr ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der 2 Stickstoff-Ringatome enthält, und HetAr gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  30. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein Azabicyclooctanring ist und B Aryl(CH2)1-3-SO2- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  31. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Heteroaryl(CH2)1-3-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  32. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Aryl(CH2)1-3-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  33. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Arylcyclopropyl-C(O)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  34. Die Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei HetAr Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  35. Die Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei HetAr Pyrazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  36. Die Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei HetAr Pyridazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  37. Die Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei HetAr Pyrimidinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methylsulfanyl, Cyclopropylethinyl-, Phenylethinyl-, Heteroarylethinyl-, -N(C0-4-Alkyl)(C0-4-alkyl), Nitro, (C1-2-Alkyl)(C1-2-alkyl)NCH2-, (C1-2-Alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- oder NH2C(O)- ist.
  38. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Heteroaryl(CH2)1-3-O-C(O)- ist, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  39. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei NonAr ein nichtaromatischer 6-gliedriger Ring ist, der 1 Stickstoff-Ringatom enthält, und B Aryl(CH2)1-3-NH-C(NCN)- ist, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist durch 1–5 Substituenten und jeder Substituent unabhängig C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Brom, Fluor oder Chlor ist.
  40. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0294
    Figure DE000060210944T3_0295
    Figure DE000060210944T3_0296
    Figure DE000060210944T3_0297
    Figure DE000060210944T3_0298
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  41. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0299
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  42. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0300
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  43. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0301
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  44. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0302
    Figure DE000060210944T3_0303
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  45. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0304
    Figure DE000060210944T3_0305
    Figure DE000060210944T3_0306
    Figure DE000060210944T3_0307
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  46. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0308
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  47. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist
    Figure DE000060210944T3_0309
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
DE60210944.2T 2001-02-23 2002-02-20 N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten Expired - Lifetime DE60210944T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27110001P 2001-02-23 2001-02-23
US271100P 2001-02-23
EP02721105.1A EP1379520B2 (de) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
PCT/US2002/005226 WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE60210944D1 DE60210944D1 (de) 2006-06-01
DE60210944T2 DE60210944T2 (de) 2007-04-19
DE60210944T3 true DE60210944T3 (de) 2015-07-23

Family

ID=23034191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60210944.2T Expired - Lifetime DE60210944T3 (de) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7217716B2 (de)
EP (1) EP1379520B2 (de)
JP (1) JP4179879B2 (de)
KR (1) KR100849839B1 (de)
CN (1) CN100567293C (de)
AT (1) ATE324371T1 (de)
AU (1) AU2002252053B2 (de)
BG (1) BG108113A (de)
BR (1) BR0207526A (de)
CA (1) CA2438895A1 (de)
CZ (1) CZ20032258A3 (de)
DE (1) DE60210944T3 (de)
DK (1) DK1379520T3 (de)
EA (1) EA005974B1 (de)
EC (1) ECSP034744A (de)
EE (1) EE200300403A (de)
ES (1) ES2261658T3 (de)
GE (1) GEP20063741B (de)
HR (1) HRP20030669A2 (de)
HU (1) HUP0303258A3 (de)
IL (2) IL157254A0 (de)
IS (1) IS6902A (de)
MX (1) MXPA03007621A (de)
NO (1) NO20033732L (de)
NZ (1) NZ527365A (de)
PL (1) PL364625A1 (de)
PT (1) PT1379520E (de)
SI (1) SI1379520T1 (de)
SK (1) SK10542003A3 (de)
UA (1) UA75392C2 (de)
WO (1) WO2002068409A1 (de)
YU (1) YU64303A (de)
ZA (1) ZA200306159B (de)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100352A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
US7163952B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE366045T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003231359B2 (en) 2002-04-16 2009-04-30 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
KR20040104596A (ko) 2002-04-25 2004-12-10 데이진 가부시키가이샤 Ｃｃｒ３ 길항 작용을 갖는 ４,４-２치환 피페리딘 유도체
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
UA81319C2 (en) * 2003-06-04 2007-12-25 Merck & Co Inc 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
CA2533377C (en) 2003-07-30 2012-11-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2006139258A (ru) 2004-04-08 2008-05-20 Таргеджен, Инк. (US) Бензотриазиновые ингибиторы киназ
CA2575430A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Merck & Co., Inc. 1,3-disubstituted heteroaryl nmda/nr2b antagonists
US20080153917A1 (en) * 2004-09-10 2008-06-26 Ucb Pharma, S.A. Sigma Receptor Ligands
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
CN101346368A (zh) * 2005-12-21 2009-01-14 詹森药业有限公司 作为α2C－肾上腺素受体拮抗剂的取代的吡嗪酮衍生物
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5179509B2 (ja) * 2006-12-08 2013-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換ピリミジン類及びｊｎｋモジュレーターとしてのこれらの使用
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
DK2148873T3 (da) * 2007-04-23 2012-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazinderivater som hurtigt dissocierende dopamin 2- receptorantagonister
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101835750B (zh) * 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
US20100249164A1 (en) * 2007-10-31 2010-09-30 Renger John J Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
MY150290A (en) 2008-02-07 2013-12-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
US8088782B2 (en) 2008-05-13 2012-01-03 Astrazeneca Ab Crystalline 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7 methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline difumarate form A
US8530474B2 (en) 2008-07-03 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
US8895562B2 (en) 2008-07-31 2014-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
BR112012020782A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab composto, e, processo para preparar um composto
TW201136898A (en) * 2010-02-18 2011-11-01 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP6001049B2 (ja) * 2011-03-31 2016-10-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類
US8722670B2 (en) * 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
CN104321057B (zh) 2012-04-20 2016-09-14 Ucb医药有限公司 用于治疗帕金森病的方法
JP2016028017A (ja) * 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015182724A1 (ja) * 2014-05-28 2015-12-03 トーアエイヨー株式会社 置換トロパン誘導体
AU2015271719A1 (en) * 2014-06-04 2016-12-01 Rugen Holdings (Cayman) Limited Difluoroethylpyridine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
AU2015317886A1 (en) * 2014-09-15 2017-03-09 Rugen Holdings (Cayman) Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
EP3253761A4 (de) 2015-02-04 2018-06-20 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluor-piperidinderivate als nr2b-nmda-rezeptorantagonisten
US10584102B2 (en) 2015-05-11 2020-03-10 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
EP3303323B1 (de) 2015-06-01 2020-01-08 Rugen Holdings (Cayman) Limited Heterocyclische verbindungen aus 3,3-difluorpiperidincarbamat als nr2b-nmda-rezeptorantagonisten
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
CA3097740A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E.V. Novel inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (de) * 1960-06-09
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EP0126087A1 (de) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl-derivate als dopamin-antagonisten
RU2099339C1 (ru) 1990-02-06 1997-12-20 Пфайзер Инк. Производные пиперидина
DK0554247T3 (da) 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
EP0584192A1 (de) 1991-04-18 1994-03-02 Pfizer Inc. Prodrug-ester von phenolischen 2-piperidino-1-alkanolen
WO1993002052A1 (en) 1991-07-17 1993-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994014776A2 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU6252794A (en) 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
JPH08508030A (ja) 1993-03-18 1996-08-27 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ベンゾイミダゾール誘導体
AU3138595A (en) 1994-07-20 1996-02-16 Acea Pharmaceuticals, Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0742208A1 (de) 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamid-Derivate
MX9709112A (es) 1995-05-26 1998-02-28 Pfizer Combinacion para el tratamiento de parkinsonismo que contienen antagonistas selectivos de n-metil-d-aspartato.
DE19541264A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
EP0771779B1 (de) 1995-11-06 2002-05-02 Kuraray Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Acetalen
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0787493A1 (de) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
AU2898297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
ES2271971T3 (es) 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0846683B1 (de) 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxypiperidinderivate
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
AU1415099A (en) 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
ES2261844T3 (es) 1998-08-07 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Mimeticos de la fsh para el tratamiento de la infertilidad.
DE19838300A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
JP3936844B2 (ja) 1999-04-13 2007-06-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト インテグリンレセプターリガンド
AU6605200A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033732D0 (no) 2003-08-22
MXPA03007621A (es) 2003-12-04
AU2002252053B2 (en) 2006-09-14
SK10542003A3 (sk) 2004-03-02
JP2004524314A (ja) 2004-08-12
ATE324371T1 (de) 2006-05-15
BG108113A (bg) 2005-04-30
PL364625A1 (en) 2004-12-13
IS6902A (is) 2003-07-31
EP1379520A1 (de) 2004-01-14
US20020165241A1 (en) 2002-11-07
AU2002252053C1 (en) 2002-09-12
US7053089B2 (en) 2006-05-30
ECSP034744A (es) 2003-10-28
JP4179879B2 (ja) 2008-11-12
GEP20063741B (en) 2006-02-10
BR0207526A (pt) 2004-03-09
NZ527365A (en) 2005-08-26
WO2002068409A1 (en) 2002-09-06
EP1379520B1 (de) 2006-04-26
US20040209889A1 (en) 2004-10-21
PT1379520E (pt) 2006-08-31
UA75392C2 (en) 2006-04-17
US7217716B2 (en) 2007-05-15
CN100567293C (zh) 2009-12-09
DK1379520T3 (da) 2006-08-21
CZ20032258A3 (cs) 2004-01-14
DE60210944T2 (de) 2007-04-19
EA200300919A1 (ru) 2004-02-26
IL157254A0 (en) 2004-02-19
NO20033732L (no) 2003-10-22
YU64303A (sh) 2006-05-25
KR100849839B1 (ko) 2008-08-01
HUP0303258A2 (hu) 2004-01-28
EE200300403A (et) 2003-12-15
EP1379520B2 (de) 2014-04-09
EA005974B1 (ru) 2005-08-25
HUP0303258A3 (en) 2004-06-28
IL157254A (en) 2008-11-26
CA2438895A1 (en) 2002-09-06
SI1379520T1 (sl) 2006-08-31
HRP20030669A2 (en) 2005-06-30
CN1503793A (zh) 2004-06-09
KR20030076703A (ko) 2003-09-26
ZA200306159B (en) 2004-07-05
DE60210944D1 (de) 2006-06-01
ES2261658T3 (es) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60210944T3 (de) N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
AU2002252053A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
DE60125335T2 (de) Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
AU2002338334B8 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
EP1453835B1 (de) Adenosine a2a receptor antagonisten
DE19952146A1 (de) Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2603876A1 (en) N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
US20040204341A1 (en) Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
AU2002338334A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
EP1532150A1 (de) Neue purinderivate, deren herstelllung und deren verwendung als arzneimittel
HUE034807T2 (en) New quinoline-substituted compound
KR101794321B1 (ko) 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
DE60318694T2 (de) 4-(pyrrolopyrimidin-6-yl)benzolsulfonamidderivate
US20090124600A1 (en) N-Alkyl-Azacycloalkyl NMDA/NR2B Antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., NEW JERSEY, N.J., US

R081 Change of applicant/patentee

Ref document number: 1379520

Country of ref document: EP

Owner name: SCHERING CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., 07065-0900 RAHWAY, US

Effective date: 20121213

R082 Change of representative

Ref document number: 1379520

Country of ref document: EP

Representative=s name: ABITZ & PARTNER, DE

Effective date: 20121213