SI9520049A - Controlled-release dosage forms of azithromycin - Google Patents

Description

Ta izum se nanaša na oblike odmerkov azitromicina s kontroliranim sproščanjem, ki imajo izboljšan profil stranskih učinkov, na proces priprave oblik teh odmerkov, in na metode zdravljenja bakterijske infekcije, pri kateri azitromicin administriramo sesalcem, vključno s človekom, v takšni dozirni obliki s kontroliranim sproščanjem, kot je za takšno zdravljenje potrebna.

OZADJE IZUMA

Azitromicin je U.S.A.N. (generično ime) za 9a-aza-9ametil-9-deokso-9a-homoeritromicin A, široko-spektralno antibakterijsko spojino, ki jo dobimo iz eritromicina A. Azitromicin sta neodvisno odkrila Bright v U.S. Pat.No. 4,474,768 in Kobrehel in ostali, U.S. Pat.No. 4.517,359. Ta dva patenta razkrivata antibakterijsko delovanje azitromicina in določenih derivatov, ki so zato uporabni kot antibiotiki.

Splošno znano je, da lahko oralne doze azitromicina pri nekaterih pacientih povzročijo nastanek neprijetnih gastrointestinalnih (Gl) stranskih učinkov, kot so krči, diareja, slabost in bruhanje. V kombiniranih kliničnih študijah azitromicina, ki so zajele 3,995 pacientov (kombinirane vse dozirne ravni), so se pri 9.6% pacientov pojavili gastrointestinalni stranski učinki. Najbolj pogosti od teh stranskih učinkov so bili diareja (3.6%), slabost (2.6%) in abdominalne bolečine (2.5%) (Hopkins, Am.J.Med. 91 (supl 3A) (1991) 40S-45S).

Nastop gastrointestinalnih stranskih učinkov je pri večjih dozah večji kot pri manjših. Na primer, običajna 5-dnevna azitromicinska terapija je sestavljena iz 500 mg doze prvi dan in 250 mg doz 2., 3., 4. in 5. dan. Pri tem načinu terapije se pojavijo različni gastrointestinalni stranski učinki v obsegu 5% diareja, v 3% abdominalne bolečine in v 3% slabost (Zithromax (blagovna znamka Pfizer Inc.) kapsule). Po samostojni 1 g oralni dozi, se pojavijo gastrointestinalni stranski učinki v obsegu 7% diareja, v 5% slabost in v 2% bruhanje (Zithromax kapsule).

Prav tako je znano, da lahko azitromicin povzroča gastrointestinalne stranske učinke tudi pri drugih sesalcih, ne le človeku, npr. pri psih.

Izboljšane dozirne oblike azitromcina, ki dovoljujejo oralno doziranje visokih doz azitromicina (npr. 2 g) z dokaj reduciranimi stranskimi učinki dopuščajo širšo aplikacijo enojne doze pri terapiji z azitromcinom, ki zagotavlja opazno izboljšanje v primernosti in zapletenosti aplikacije. Prav tako pa so te izboljšane dozirne oblike izrednega pomena zaradi zmanjšanja gastrointestinalnih stranskih učinkov pri nižjih dozah.

POVZETEK IZUMA

Ta izum zagotavlja oblike odmerkov azitromicina s kontroliranim sproščanjem, ki narašča, relativno na trenutno tržene kapsule azitromicina s takojšnjo sprostitvijo, ki da ekvivalentno dozo, ter pojavo in/ali resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov. Oblike odmerkov lahko vplivajo z učinkovanjem sproščanja azitromicina na zadovoljivo počasen nivo tako, da izboljšajo stranske učinke. Dozirne oblike lahko prav tako vplivajo s sproščanjem določene količine azitromicina v dele gastrointestinalnega trakta distalne dvanajsterniku. Specifične oblike se lahko izražajo v obliki oralne doze s podaljšanim delovanjem ali alternativno v obliki oralne doze, ki izraža kombinacijo karakteristik podaljšanega delovanja in zadržanega sproščanja. Izraz nadzorovan je generičen izrazoma podaljšan in zadržan. Dozirne oblike, ki sproščajo več kot 70% vsebujočega azitromicina v roku pol ure ali manj nimajo nadzorovanega sproščanja in ne spadajo k temu izumu.

V posebnih primerih ta izum zagotavlja dozirne oblike, ki vsebujejo azitromicin, s podaljšanim sproščanjem in farmacevtsko sprejemljive nosilce, ki jih sesalcem, potrebnim takega zdravljenja damo po hranjenju. Pri tem se azitromicin sprošča v gastrointestinalni trakt sesalca in skupna količina sproščenega azitromicina je:

ne več kot 4 mg azitromicina na kilogram teže sesalcav prvih 15 minutah po hranjenju,

ne	več	kot	10	mg	azitromicina na kilogram teže	sesalcav
prvi	uri	po hranjenju,
ne	več	kot	20	mg	azitromicina na kilogram teže	sesalcav
prvih dveh urah	po	hranjenju,
ne	več	kot	30	mg	azitromicina na kilogram teže	sesalcav
prvih 4 urah	PO	hranjenju,
ne	več	kot	40	mg	azitromicina na kilogram teže	sesalcav

prvih 6 urah po hranjenju.

Na zgornje kriterije se v tem izumu nanašamo z izrazom kriteriji teže.

Nadalje ta izum zagotavlja oralne dozirne oblike azitromicina s podaljšanim delovanjem in farmacevtsko sprejemljive nosilce, ki v trebuh ne sproščajo več kot 10% vsebujočega azitromicina, in ki po prvih 15 minutah po vstopu v dvanajsternik ne sproščajo več kot nadaljnih 10%.

Potem, ko je enkrat v dvanajsterniku in se pomika distalno skozi in pod tem intestinalnim segmentom vsaj 15 minut, količina sproščene dozirne oblike ni kritična, dokler ni sproščen ves azitromicin za absorbcijo, kot nasprotje izločanju.

Ta izum zagotavlja dozirno obliko z zadržanim sproščanjem, ki vsebuje azitromicin in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, ki azitromicin sprošča v naslednjih količinah, po sesalčevem hranjenju:

ne več kot 200 mg azitromicina skupno v prvih 15 minutah po hranjenju, ne več kot 500 mg skupno v prvi uri po hranjenju, ne več kot 1000 mg skupno v prvih dveh urah po hranjenju, ne več kot 1500 mg skupno v prvih 4 urah po hranjenju in ne več kot 2000 mg skupno v prvih 6 urah po hranjenju. Na zgornje kriterije se v tem izumu pozivamo z izrazom časovni kriteriji. Manjše količine sproščenega azitromicina, kot so opisane zgoraj lahko povzročijo celo večje stranske učinke, še posebej pri pacientih, ki imajo manj kot 50 kg, npr. otroci. Tako količina sproščenega azitromicina (vsaka količina pomeni skupno (kumulativno) količino sproščenega azitromicina), na primer, manj kot 200 mg v prvih 15 minutah po hranjenju, manj kot 400 mg v prvi uri po hranjenju, manj kot 750 mg v prvih dveh urah po hranjenju, manj kot 1250 mg v prvih 4 urah po hranjenju in manj kot 1500 mg v prvih 6 urah po hranjenju, predstavlja profil sproščanja, ki ga zajema ta izum in je lahko celo bolj učinkovit pri zmanjšanju pojava stranskih učinkov. Vsakih 6 ur, po hranjenju, razmerje pri katerem dozirna oblika sprošča azitromicin (na primer, če dozirna oblika vsebuje več kot 2 g začetnega azitromicina) ni kritična. Količina mora biti seveda dovolj visoka, da zagotavlja terapevtsko učinkovitost, to je terapevtsko zadovoljivo količino azitromicina, ki se izloči iz dozirne oblike preden se ta izloči s fecesom.

Na primer, diagram 1 prikazuje profile hipotetičnega sproščanja 3 in 4 za dozirne oblike, ki spadajo pod ta izum. Gosto stopničasti graf 1 definira profil sproščanja po časovnem kriteriju. Graf 2 predstavlja hipotetičen profil sproščanja izven namena tega izuma.

Potrebno je poudariti, da čeprav časovni kriterij in kriterij teže definirata profil sproščanja, ki sega tja do šest ur, tako da lahko dozirna oblika glede na ta izum dobro sprošča ves azitromicin prej kot v šestih urah in zato pade v definirane meje. Dozirna oblika tega izuma, ki vsebuje relativno nizke količine azitromicina (manj kot 1000 mg) lahko dobro sprostijo ves azitromicin v nekaj urah.

Izraz hranjenje, uporabljan tu, je sinonim izrazu požiranje.

Izum je še posebej uporaben pri aplikaciji relativno velikih količin azitromicina pacientu. Količina azitromicina, ki ga vsebuje dozirna oblika je najbolje, če je manjša od 1 grama in je lahko tudi 7 gramov ali celo več. Količina, ki jo vsebuje dozirna oblika je med 1.5 in 4 grami, najbolje med 1.5 in 3 grami. Dozirna oblika je lahko enotna, kot je npr. bolus ali razdeljena, to je sestavljena iz dveh ali več delov (kot so npr. kapsule ali tablete), ki jih vzamemo v enakem ali približno enakem času.

Azitromicin lahko vključimo v dozirne oblike tega izuma v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli in tudi v obliki brezvodne, kot tudi hidratirane oblike. Vse take oblike so vključene v tem izumu. Najbolje je, če je azitromicin v obliki dihidrata, kot je opisano in objavljeno v European Patent Application 0 298 650 A2. Azitromicin se v izrazih terapevtske količine in količine sproščanja v patentnih zahtevkih nanaša na aktivni azitromicin, to so makrolidne, nehidratirane molekule, ki niso v obliki soli in imajo molekulsko maso 749.

Dozirne oblike, ki zadevajo ta izum so, kot je že omenjeno, formulacije s kontroliranim sproščanjem.

V primeru, da imajo dozirne oblike podaljšano delovanje, so lahko v obliki tablete, kapsule, v večdelni obliki ali v obliki enotne doze.

Izraz tableta se nanaša na kompresirane, prevlečene, matrične tablete, osmotske tablete in ostale oblike poznane v stroki in so podrobneje opisane spodaj.

Izraz kapsula se nanaša na obložene kapsule, pri katerih se ogrodje kapsule po aplikaciji razgradi in tako sprosti vsebino kapsule ter tako izrazi svojo zmožnost podaljšanega delovanja in tudi kapsule pri katerih ogrodje ostane v celotnem gastrointestinalnem traktu nedotaknjeno.

Izraz večdelna oblika se nanaša na dozirne oblike, ki vsebujejo večje število delcev, katerih skupek predstavlja potrebno terapevtsko učinkovito dozo azitromicina. Delci merijo v premeru med 50 mikroni do 0.3 cm, najbolje med 100 μΜ in 1 mm. Uporaba teh in ostalih izrazov je bolj popolno navedena spodaj. Najboljša oblika za podaljšano sproščanje je večdelna, saj je tako možno prilagajanje glede na težo posamezne živali (npr. konja), glede na prej podane kriterije teže, preprosto s prilagajanjem števila delcev v dozirni obliki s težo živali.

Nadalje ta izum zagotavlja postopek priprave dozirnih oblik azitromicina s podaljšanim sproščanjem, ki ga sestavljajo granulacije azitromicinske substance z vezivom, kateremu sledi prekrivanje granul s polimerno prevleko, ki ima za azitromicin kontrolirano permeabilnost ter takoj nato še eno prekrivanje z dodatnim polimerom s kontrolirano permeabilnostjo za azitromicin, dokler ne nanesemo dovolj polimera, da dosežemo željen delež oziroma profil podaljšanega sproščanja.

Ta izum zagotavlja tudi metodo za zdravljenje mikrobnih infekcij, pri kateri apliciramo sesalcu, ki tako zdravljenje potrebujejo, vključujoč človeka, terapevtsko učinkovito količino azitromicina v oralni dozirni obliki s kontroliranim sproščanjem, ki azitromicin sprošča po zgoraj opisanem profilu.

V primeru dozirnih oblik z zadržanim sproščanjem, so lahko le-te v obliki tablet, kapsul, večdelnih oblik ali suspenzij, s tem, da dovajajo večino azitromicina v območja gastrointestinalnega trakta, distalno dvanajsterniku. Za dosego tega cilja lahko uporabimo različne variacije dozirnih oblik in/ali njihovih struktur, ki so kasneje podrobneje opisane. Večdelne ali kakšne druge dozirne oblike sestavljene iz drobnih delcev, lahko napolnimo v želatinske kapsule ali pa jih stisnemo v tablete.

Namen tega izuma je zmanjšati pojavo in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov, ki jih povzroči azitromicin. To je še posebej pomembno pri visokih dozah, na primer 2 g in več, pri katerih je lahko pojav stranskih učinkov relativno visok. To dosežemo z zmanjšanjem izpostavljanja azitromicina v dvanajsterniku pri vsaj delu pacientov, ki jih zdravimo z azitromicinom ter tako zmanjšamo splošno pojav in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov.

Izumitelji so izvedli serijo študij pri moških, pri katerih so ocenili pojav in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov po intravenozni, oralni, duodenalni (nazoenterična intubacija) in ilealni (nazoenterična intubacija) aplikaciji azitromicina. Študije so pokazale, da je po intravenozni aplikaciji pojav gastrointestinalnih stranskih učinkov relativno nizek, celo pri dozah, ki so ekvivalentne 5.4 g oralni dozi. Tako, medtem ko jih ne želimo zavreti z nikakršnim posebnim mehanizmom ali teorijo, se gastrointestinalni stranski učinki oralno doziranega azitromicina pojavijo z lokalnimi interakcijami med azitromicinom in intestinalno steno. Še več, študije nazoenterične intubacije prikazujejo, da duodenalno doziranje azitromicina povzroča resnejše stranske učinke kot ilealno doziranje. Strokovnjaki so ugotovili, da doziranje azitromicina na način, ki zmanjšuje izpostavljanje dvanajsternika visokim koncentracijam zdravila, vodi do zmanjšanja gastrointestinalnih stranskih učinkov.

Oralno doziranje azitromicina na običajen način v kapsulah z nekontroliranim sproščanjem rezultira relativno večje izpostavljanje zdravila v dvanajsterniku. Doziranje azitromicina v običajnih enteričnih dozirnih oblikah, ki preprečujejo znatno raztapljanje zdravilne substance v trebuhu, lahko izpostavi dvanajsternik prevelikim količinam azitromicinske doze. Nadalje je cilj tega izuma zagotoviti dozirno obliko, ki dovaja terapevtsko potrebno dozo azitromicina, obenem pa zmanjšuje izpostavljanje azitromicina v gastrointestinalnem traktu, še posebej v dvanajsterniku ter tako zagotavlja zmanjšanje gastrointestinalnih stranskih učinkov.

Potrebno je poudariti, da so poznani različni tipi dozirnih oblik s kontroliranim sproščanjem in se v stroki tudi uporabljajo za reduciranje dozirne frekvence za spojine s kratko življenjsko dobo in za reduciranje spreminjanja plazmatske koncentracije, ki včasih vključuje tudi izboljšan profil varnosti in učinkovitosti. Ker je odstranitev azitromicina iz človeškega telesa karakterizirana z dolgo polovično življenjsko dobo okoli 69 ur, je presenetljivo, da dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem (ali podaljšanim ali zadržanim) da kakršnokoli korist.

KRATEK OPIS SHEM

Diagram 1 je grafični prikaz sproščanja, ki je širše definirano kot časovni kriterij (graf 1), ali več hipotetičnih profilov sproščanja azitromicina zajetih v tem izumu (grafa 3 in 4) in hipotetičnega profila sproščanja, ki ga ta izum ne zajema (graf 2).

PODROBNA RAZPRAVA

Za namen te prijave so opisane različne variacije dozirnih oblik azitromicina s kontroliranim sproščanjem kot podaljšano sproščanje ali zadržano sproščanje za lažji opis. Brez namena zaviranja so dozirne oblike azitromicina s podaljšanim sproščanjem tiste, ki azitromicin sproščajo počasi. Dozirne oblike azitromicina z zadržanim sproščanjem so tiste, ki sproščajo malo ali nič azitromicina v prej določenem času, nato pa azitromicin sprostijo hitro ali v podaljšanem načinu. Strokovnjaki odobravajo, da določene dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem padejo pod splošno obliko dozirnih oblik z zadržanim sproščanjem in obratno. Na primer osmotske črpalke s podaljšanim delovanjem v splošnem izražajo čas zaostajanja po aplikaciji. Med tem časom osmotski tlak v pripravi narašča in ne sprosti se nič ali zelo malo zdravilne substance. Tako lahko azitromicinsko osmotsko črpalko obravnavamo kot pripravo s podaljšanim in zadržanim delovanjem. Ta izum vključuje vse dozirne oblike azitromicina s kontroliranim sproščanjem, ki ustrezaju enemu ali obema in vitro testoma za dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem ali dozirno obliko z zadržanim sproščanjem opisanima tu (glej del Primeri).

PODALJŠANO SPROŠČANJE

Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem, tega izuma, lahko široko uporabljamo. Za namen razprave, ne oviranja, lahko veliko variacij opisanih tu razporedimo v razrede glede na sestavo in načelo operacije.

Prvi razred označuje matrične sisteme pri katerih je azitromicin vgrajen ali dispergiran v matriki kakšne druge snovi, ki služi za oviranje sproščanja azitromicina v vodno okolje (na primer luminalna tekočina gastrointestinalnega trakta). Ko je azitromicin dispergiran v matriki te vrste se zdravilna učinkovina sprošča predvsem iz površja matrike. Tako je zdravilna učinkovina sproščena iz površja priprave, ki vključuje matriko, potem ko difundira skozi matriko ali ko se površje priprave razgradi in tako izpostavi zdravilno učinkovino. Oba mehanizma pa lahko delujeta istočasno. Matrični sistemi so lahko veliki (okrog 1 cm) ali majhni (<0.3 cm). Sistem je lahko enoten (npr. bolus) ali razdeljen (prej našteto). Sestavljen je lahko iz več pod enot (na primer več kapsul, ki jih sestavlja enojna doza), ki jih lahko apliciramo istočasno ali pa lahko vsebujejo večje število delcev, na kar se nanaša izraz večdelnost. Večdelne oblike imajo lahko veliko število uporabnih formulacij. Na primer, večdelne oblike lahko uporabljamo v obliki praškov za napolnjevanje kapsul ali za mešanje s hrano (npr. sladoled) za izboljšanje okusa.

Velikost matričnega sistema lahko vpliva na količino sproščenega azitromicina, tako bodo veliki matrični sistemi kot je tableta v splošnem imeli različno sestavo kot manjši, na primer večdelni. Vpliv velikosti matričnega sistema na kinetiko sproščanja azitromicina sledi merilu obnašanja poznanem pri študiju difuzije. Za ilustracijo naslednje tabele prikazujejo koeficient difuzije azitromicina potreben za dosego karakterističnega časa sproščanja 10 ur za matrične sisteme različnih velikosti.

radij (cm) koeficient difuzije (cm²/s)

0.0025 (50 pm premer) 1.7 x IO^-10

0.1 (2 mm premer) 3 χ 10”⁷

0.5 (1 cm premer) 7 χ IO^-6 so

Zgornja tabela prikazuje, da se koeficiet difuzije spreminja po magnitudi spreminjanja željene velikosti priprave. Visoke in nizke vrednosti predstavljajo približne zgornje in spodnje omejitve za matrične priprave tega izuma.

Snovi, ki imajo koeficient difuzije nižji od 10'¹⁰ največkrat neprimerni za ta izum in se približujejo popolni nepropustnosti za azitromicin. Snovi, ki imajo koeficient difuzije večji kot 7xl0~⁶ so prav tako neprimerni in se približujejo hitremu sproščanju. Snovi na spodnjem koncu skale difuzijskega koeficienta so polimeri kot je celulozni acetat. Snovi na zgornjem koncu skale pa so take snovi kot so hidrogeli. Razmerje difuzije za katerokoli pripravo lahko prilagodimo z izborom snovi.

Na enak način je v splošnem priprava za podaljšano delovanje tega izuma sredstvo za sproščanje vsebine azitromicina v času do 6 ur ali po možnosti dlje. Pripravo lahko naravnamo po enačbi RT=r²/D, kjer je RT skupen čas sproščanja vsebujoče doze, r je radij priprave, D je koeficient difuzije azitromicina v matriki. Enačba prav tako prikazuje, da so lahko primerne dozirne oblike povezava med velikostjo priprave in difuzijskim koeficientom matrike. Če sferična dozirna oblika ni vključena, r nadomestimo s kakšno drugo primerno dimenzijo, kot je na primer polovica debeline kocke, krajšo osjo elipsoida in podobno.

V namen pridobitve matrike s podaljšanim delovanjem z delci s premerom okrog 50 μΜ, je najboljša snov polimer, kot je celulozni acetat ali podobne snovi, počasi difundirajoče matrike, ki teži k nadomestitvi tendence hitre difundacije majhnih delcev. Nasprotno pa, zato da dobimo podaljšano sproščanje v veliki pripravi (npr. 1 cm) je največkrat najprimernejša tekoča snov (npr. hidrogel). Za priprave vmesne velikosti npr. okrog 1 mm v premeru, lahko vključimo matriko z vmesnimi lastnostmi.

Potrebno je poudariti, da učinkovit difuzijski koeficient azitromicina v gosti snovi lahko naraste na želeno količino z dodatkom v stroki dobro poznanih plastificerjev, por ali aditivov, ki vključujejo pore. Da dobimo željene srednja difuzijska razmerja lahko uporabimo tudi počasi hidratirajoče snovi. Veliko število spremenljivk, ki vplivajo na sproščanje azitromicina iz matrike dovoljuje veliko fleksibilnost v oblikovanju naprav različnih snovi, velikosti in časa sproščanja. Primeri modifikacij profilov sproščanja azitromicina v specifičnih primerih tega izuma so podrobneje opisani spodaj.

Prednost ima večdelna matrika, ki vsebuje veliko število delcev, ki vsebujejo azitromicin, vsak delec pa vsebuje zmes azitromicina z enim ali več ekscipiensi, ki jih izberemo za tvorbo matrike, ki je sposobna omejiti razmerje raztapljanja azitromicina v vodnem mediju. Matrične snovi primerne za te dozirne oblike so v splošnem v vodi netopne snovi, kot so voski, celuloza, ali druge v vodi netopne snovi. Če je potrebno so matrične snovi lahko formulirane z vodotopnimi snovmi, ki jih lahko uporabimo kot veziva ali snovi za spreminjanje permeabilnosti. Matrične snovi, ki so uporabne za izdelavo teh dozirnih oblik vključujejo mikrokristalinično celulozo, kot je Avicel (blagovna znamka FMC Corp., Philadelphia, PA) z različnimi razredi mikrokristalinične celuloze, h katerim dodamo različne veziva, kot je hidroksipropil metilceluloza, voske, kot je parafin, modificirana rastlinska olja, vosek, hidrogenirano ricinusovo olje in podobno, kot tudi sintetične polimere, kot so poli(vinil klorid), poli(vinil acetat), kopolimeri vinil acetata in etilena, polistiren in podobno. Vodotopni veziva ali snovi za modifikacijo sproščanja, ki so lahko formulirani kot matrike, ki vključujejo vodotopne polimere, kot so hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), metil celuloza, poli(N-vinil-2pirolidinon)(PVP), poli(etilen oksid)(PEO), poli(vinil alkohol) (PVA), ksantanska smola, karagenan ter ostale naravne in sintetične snovi. Nadalje, snovi, ki delujejo kot agensi za modificiranje sproščanja, vključujejo vodotopne snovi, kot so sladkorji ali soli. Prednostne vodotopne snovi so laktoza, sukroza, glukoza in manitol ter tudi HPC, HPMC in PVP.

Prednosten proces za izdelavo matričnih večdelnih oblik je stiskanje/sferonizacija. Azitromicin pripravimo v mešalu v obliki mokre mase in stisnemo skozi preluknjano plato ali sito ter namestimo na rotirajoč disk. Tu ponavadi razpade na delce, ki se oblikujejo v sfere, sferoide ali okrogle ploščice. Prednosten proces in zmes za to metodo vključuje uporabo vode, za pripravo mokre mešanice, ki vsebuje od 20 do 75% mikrokristalinične celuloze, ki jo zmešamo z odgovarjajočimi 80 do 25% azitromicina.

Nadaljni prednostni proces za izdelavo matričnih večdelnih delcev je priprava voskastih granul. Tu željeno količino azitromicina mešamo s tekočim voskom, da dobimo homogeno zmes, ohladimo in potisnemo skozi sito ter tako dobimo granule. Najboljše snovi za matrike so voskaste substance.

Še posebej primerni so hidrogenirano ricinusovo olje, karnauba vosek in stearil alkohol.

Nadaljni prednostni proces za izdelavo večdelnih matrik je uporaba organskega topila pri mešanju azitromicina z matriko. To tehniko uporabljamo, kadar želimo dobiti matriko z neprimerno visoko temperaturo tališča. Če snov vključimo v staljeni obliki, povzroči razgradnjo zdravila ali matrike ali pa, da nesprejemljivo talilno viskoznost ter tako prepreči mešanje azitromicina z matriko. Azitromicin in matriko zmešamo s majhno količino topila, da dobimo pasto, katero potisnemo skozi sito, ter tako oblikujemo granule iz katerih odstranimo topilo. Alternativno lahko azitromicin in matriko kombiniramo z dovolj topila, da popolnoma raztopi matriko in tako dobimo raztopino (lahko vsebuje trdne delce zdravila) razpršila ter osušimo, da se oblikuje partikularna dozirna oblika. To tehniko uporabljamo, kadar je matrika visoko molekularen sintetičen polimer, kot sta celulozni eter in celulozni ester. Topila, ki jih uporabljamo pa so običajno aceton, etanol, izopropanol, etilacetat ter zmes dveh ali več topil.

Ko se enkrat azitromicinski matrični delci oblikujejo v večdelno obliko, jih lahko mešamo s stisljivimi ekscipiensi, kot so laktoza, mikrokristalinična celuloza, dikalcijev fosfat in podobni. Mešanico stisnemo v obliko tablet. Vključimo tudi dezintegrante, kot so natrijev škrob glikolat ali povezan poli(vinil pirolidon). Tako pripravljene tablete se v vodnem mediju (kot je gastrointestinalni trakt) dezintegrirajo, ter tako izpostavijo multipartikularno matriko, ki sprošča azitromicin.

Matrični sistemi imajo obliko hidrofilnih matričnih tablet, ki vsebujejo azitromicinin zadostno količino hidrofilnega polimera, da zagotovimo uporabno stopnjo nadzora nad stopnjo raztapljanja azitromicina. Hidrofilni polimeri uporabni za tvorbo matrike vključujejo hidroksipropilmetil celulozo (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC), poli(etilen oksid) (PEO), poli(vinil alkohol) (PVA), ksantinska smola, karbomer, karagenan in zooglan. Prednostna snov je HPMC. Vključimo lahko tudi ostale podobne hidrofilne polimere. Pri uporabi hidrofilne snovi nabreknejo in se v vodi lahko tudi raztopijo. Azitromicin se iz matrike sprosti, tako z difuzijo, kot tudi z erozijo. Količino raztopljenega azitromicina iz hidrofilnih matričnih tablet lahko kontroliramo s količino in molekulsko maso vključenega hidrofilnega polimera. Na splošno z uporabo večje količine hidrofilnega polimera upada količina raztapljanja, kot upada z uporabo polimerov z večjimi molekulskimi masami. Z uporabo polimerov z nižjimi molekulskimi masami razmerje raztapljanja narašča. Razmerje raztapljanja lahko prav tako kontroliramo z uporabo vodotopnih aditivov, kot so sladkorji, soli ali topni polimeri. Primeri teh aditivov so sladkorji, kot so laktoza, sukroza ali manitol, soli, kot so NaCl, KC1, NaHCO₃ in vodotopni polimeri, kamor spadajo PNVP ali PVP, nizko molekularna HPC ali HPMC ali metil celuloza. Na splošno povečanje deleža topne snovi v zmesi poveča razmerje sproščanja. Matrična tableta ponavadi vsebuje 20 do 90% azitromicina in 80 do 10% polimera glede na težo.

Prednostne matrične tablete vsebujejo, glede na težo od 50 do 80% azitromicina, od 15 do 35% HPMC, od 0 do 35% laktoze, od 0 do 15% PVP, od 0 do 20% mikrokristalinične celuloze in od 0.25% do 2% magnezijevega stearata.

Matrični sistem kot razred pogosto izraža nekonstantno sproščanje zdravila iz matrike. Rezultat je lahko posledica razpršilnega mehanizma sproščanja zdravilne substance in modifikacijo v dozirni obliki lahko uporabimo kot prednost pri zagotavljanju bolj konstantnega razmerja sproščanja, kot je opisan spodaj.

Nadalje je azitromicinska metrične tableta prekrita z nepropustno prevleko in odprtino (na primer, cirkularno luknjo ali pravokotno), ki vsebino tablete izpostavi vodnemu gastrointestinalnemu traktu. Ti so predstavljeni v patentu U.S. 4,792,448 Ranade, ki je tu vključen z referencami. Odpiranje je v razmerju z velikostjo površine azitromicinske zmesi, ki je manj kot 40% površinskega dela, najbolje manj kot 15%.

Prednostne so azitromicinske matrične tablete, ki so prekrite z nepropustno snovjo na delu svojega površja, to je na enem ali obeh delih tablete (zgoraj in spodaj) ali na radialnem površju tablete.

Prednostne so azitromicinske matrične tablete, ki so prekrite z nepropustno snovjo in ima luknjico za transport zdravilne učinkovine, ki jo naredimo preprosto z vrtanjem luknjice skozi prevleko. Luknjica je lahko le čez prevleko ali pa se lahko podaljša kot prehod v notranjost tablete.

Nadalje so prednostne azitromicinske matrične tablete, ki so prekrite z nepropustno snovjo in prehodom za transport zdravilne učinkovine, ki ga naredimo z vrtanjem skoi celotno tableto.

Prednostne azitromicinske matrične tablete so tiste, ki so prekrite z nepropustno snovjo in imajo eno ali več poti za transport zdravilne učinkovine, ki jih naredimo z odstranjevanjem ene ali več prog iz nepropustne prevleke z rezanjem enega ali več razporkov v plašč, najbolje na radialnem površju ali površini tablete.

Prednostne so azitromicinske matrične tablete, ki so v obliki storža in popolnoma prekrite z nepropustno snovjo.

Pot za transport zdravil naredimo tako, da odrežemo vrh storža.

Nadalje so prednostne azitromicinske matrične tablete v obliki hemisfere in popolnoma prekrite z neprepustno snovjo. Pot za transport zdravila naredimo z vrtanjem luknje v sredino ravnega dela hemisfere.

Nadalje so prednostne azitromicinske matrične tablete v obliki polcilindra in popolnoma prekrite z neprepustno snovjo. Pot za transport zdravila naredimo z rezanjem razporka (ali odstranjevanja prog) v nepropustno snov po osi polcilindra v bližini središčne črte ravne površine omenjenega polcilindra.

Strokovnjaki cenijo, če se lahko geometrijske spremembe opisane zgoraj lahko ekvivalentno dobijo z večimi metodami. Na primer, z rezanjem ali vrtanjem, da naredimo pot za transport zdravil, ki ga lahko dosežemo tudi z drugimi operacijami, kot so tehnike direktnega delnega prekrivanja.

Izraz nepropustna snov pomeni snov, ki ima koeficient debeline in nepropustnosti za potreben transport azitromicina skozi snov med časom, ki je potreben za sproščanje zdravila (to je nekaj ur do enega dne). Takšne prevleke lahko dobimo z izbiranjem snovi za prekrivanje z zadovoljivo nizkim koeficientom difuzije za azitromicin in njenega nanašanja v primerni količini. Snovi za tvorbo nepropustne prevleke vključujejo vse snovi, katerih difuzijski koeficient azitromicina je manjši od 10'⁷ cm²/s. Potrebno je poudariti, da je prejšnji difuzijski koeficient lahko zadovoljiv za matriko, kot je opisano zgoraj. V napravi tipa opisanega pod diskusijo, ki jo zagotovimo z makroskopskim odkrivanjem, snov z difuzijskim koeficientom (in skoraj vsako membransko snov, ki ni tekoča) glede na vsebovan azitromicin, v nasprotju s tem, da je membrana nepropustna, ker gre večina transporta skozi odprtino. Prednostne snovi za prevleko vključujejo polimere, ki tvorijo film in voske. Prednostni so termoplastični polimeri, kot so poli(etilen-ko-vinil acetat), poli(vinil klorid), etilceluloza in celulozni acetat. Te snovi izražajo željeno nizko prepustnost azitromicina, ko ga nanesemo kot prevleko, katere debelina je večja kot 100 pm.

Nadaljni matrični sistem s podaljšanim sproščanjem vsebuje azitromicin dispergiran v hidrogelni matriki. Ta način se razlikuje od zgoraj opisane hidrofilne matrične tablete v tem, da tu hidrogel ni stisnjen v tableto erodibilne granularne snovi, temveč v monolitno polimerno mrežo. Hidrogel je v vodi nabrekajoč mrežni polimer. Hidrogeli so najprimernejše snovi za matriko, ker lahko absorbirajo ali pa so že narejeni tako, da vsebujejo velike količine vode ter tako dopuščajo difuzijo raztopljene zdravilne substance v matriki. Difuzijski koeficienti zdravil in hidrogelov so visoko karakterizirani in za v vodi dobro nabrekajoče gele lahko difuzijski koeficient zdravila v gelu doseže vrednost tistega v čisti vodi. Ta visok difuzijski koeficient dovoljuje praktična razmerja sproščanja iz relativno velikih naprav (ni nujno, da so v mikropartikularni obliki). Čeprav lahko pripravimo hidrogelno napravo napolnjeno z azitromicinom, ki jo hranimo, delimo in doziramo v popolnoma hidratiranem stanju, je najbolje, da jo hranimo, delimo in doziramo v popolnoma suhem stanju. Razen tega pa stabilnost in primernost doziranja hidrogelne oblike v suhem stanju zagotavlja dobro kinetiko sproščanja azitromicina.

Prednostne snovi za tvorbo hidrogelov so hidrofilni vinil in akrilni polimeri, polisaharidi, kot sta kalcijev alginat in poli(etilen oksid). Prednostne snovi so poli(2-hidroksietil metakrilat), poli(akrilna kislina), poli(metakrilna kislina), poli(N-vinil-2-pirolidi-non), poli(vinil alkohol) ter kopolimeri, ki jih tvorijo med sabo in s hidrofobnimi monomeri, kot so metil metakrilat, vinil acetat in podobni. Prednostni so tudi hidrofilni poliuretani, ki vsebujejo interpenetrantne mrežne polimere, ki se lahko tvorijo z dodatno ali kondenzacijsko polimerizacijo, komponente pa lahko vsebujejo hidrofilne in hidrofobne monomere, kot so te pravkar naštete.

Drugi razred azitromicinskih dozirnih oblik s podaljšanim sproščanjem tega izuma vključuje membransko blažilne ali zbiralne sisteme. V tem razredu je zbiralnik azitromicina obdan s količinsko omejujočo membrano. Azitromicin preide membrano z masno transportnim mehanizmom, ki je v stroki dobro poznan in vključuje, a se ne omejuje na raztapljanje v membrani, ki mu sledi difuzija čez membrano ali difuzija skozi pore v membrani, napolnjene s tekočino. Ta individualni zbiralni sistem dozirnih oblik je lahko velik, kot v primeru tablet, ki vsebujejo en velik zbiralnik ali v primeru večdelne oblike, kot je kapsula, ki vsebuje veliko število zbiralnih delcev, od katerih je vsak posamezno prekrit z membrano. Prevleka je lahko neporozna, vendar še vedno prepustna za azitromicin (npr. azitromicin lahko difundira direktno skozi membrano), ali pa je lahko porozna. Kot pri ostalih primerih tega izuma določen mehanizem tega izuma ni kritičen.

Prevleke s podaljšanim delovanjem znane v stroki, lahko vključimo za tvorbo membran, še posebno polimernih prevlek, kot so celulozni etri ali estri, akrilni polimeri ali zmesi polimerov. Prednostne snovi vključujejo etil celulozo, celulozni acetat in celulozni acetat butirat. Polimere lahko nanesemo kot raztopino v organskem topilu ali kot vodno disperzijo ali lateks. Postopek prekrivanja lahko izvršimo s standardno opremo, kot je tekočinski prekrivalec, Wursterjev ali rotirajoč prekrivalec.

Če želimo lahko prepustnost prevleke prilagodimo mešanjem dveh ali več snovi. Posebno uporaben postopek za prilagojevanje poroznosti prevleke vsebuje dodajanje prej določene količine točno razdeljene vodotopne snovi, kot so sladkorji ali soli ali vodotopni polimeri, k raztopini ali disperziji (npr. vodni lateks) polimera, ki tvori membrane in ga bomo v ta namen tudi uporabili. Ko je ta dozirna oblika v vodnem okolju gastrointestinalnega trakta, dodatki vodotopne membrane zapustijo pore v membrani in tako pospešijo sproščanje zdravilne učinkovine. Membransko prevleko lahko prav tako spremenimo z dodajanjem plastificerjev, ki so v stroki dobro znani.

Posebej uporabne variacije procesa za nanašanje membranske prevleke vsebuje raztapljanje polimerne prevleke v zmesi topil izbranih tako, da se prevleka osuši, v nanešeni prevleki pa se izvede fazna inverzija, ki ima za posledico membrano s porozno strukturo. Številni primeri tega tipa sistema za prekrivanje so podani v European Patent Specification 0 357 369 BI, objavljene 7. Marca 1990, tu vključene z referencami. V splošnem mehanska okrepitev membrane ni zahtevana.

Morfologija membrane nima posebnega pomena, dokler je v mejah tu naštetih karakteristik prepustnosti. Membrane so lahko amorfne ali kristalinične. Imajo lahko katerokoli kategorijo morfologije, ki jo proizvedemo po kateremkoli procesu in so lahko na primer interfacialno polimerizirane membrane (ki vsebuje tanko količinsko omejujočo kožo na porozni podlagi), porozno hidrofilno membrano, porozno hidrofobno membrano, ionsko membrano in ostale snovi, ki jih karakteriziramo z nadzorovano prepustnostjo za azitromicin.

Uporaben zbiralni sistem je kapsula, ki ima lupino, ki vsebuje snov z količinsko omejujočo membrano, ki vključuje katerokoli od prej vključenih membranskih snovi in napolnjeno z azitromicinsko zdravilno substanco. Posebna prednost te konfiguracije je ta, da lahko kapsule pripravimo neodvisno od zdravilne zmesi in takšni pogoji lahko neugodno vplivajo na zdravilno substanco, ki jo lahko uporabimo za pripravo kapsul. Prednostne so kapsule, ki imajo ogrodje iz poroznega in prepustnega polimera, ki ga naredimo s termalnim postopkom. Najboljše je ogrodje kapsulev obliki asimetrične membrane; to je membrane, ki ima tanko kožo na enem površju, katero sestavlja visoko permeabilna porozna snov. Prednosten proces za pripravo asimetrične membranske kapsule sestavljajo fazna inverzija zamenjave topila, kjer je raztopina polimer, prevlečena v kalupu z obliko kapsule in fazno ločena z zamenjavo topil z netopili, ki se lahko mešajo. Primeri nesimetričnih membran uporabnih pri tem izumu so opisani v prej omenjenem EP št. 0 357 369 Bi.

Prednosten izmed razredov zbiralnih sistemov vsebuje večdelne delce, kjer je vsak delec prekrit s polimerom, ki ima podaljšano sproščanje glede na azitromicin. Večdelni delci, kjer vsak vsebuje azitromicin in enega ali več ekscipiensov, ki so potrebni za izdelavo in primerno uporabo. Velikost posameznih delcev, omenjenih prej je v splošnem med 50 pm in 3 mm, čeprav so uporabni tudi delci izven tega območja. Ponavadi delci vsebujejo azitromicin in enega ali več veziv. Ponavadi so željene dozirne oblike, ki so majhne in se lahko pogoltnejo in vsebujejo visok delež azitromicina glede na količino ekscipiensov. Veziva uporabna pri izdelavi takih oblik vključujejo mikrokristalinično celulozo (Avicel®, FMC Corp.; oznaka ® ali ™ v nadaljevanju pomeni, da gre za blagovno znamko), hidroksipropil celulozo (HPC), hidroksipropil metil celulozo (HPMC) ter sorodne snovi in njihove kombinacije. Na splošno so za pripravo večdelnih oblik veziva, ki so uporabni pri granulaciji in tabletiranju, škrob, prej želatiniran škrob in poli(N-vinil2-pirolidinon)(PVP).

Zbiralni sistem azitromicina v večdelnih delcih lahko pripravimo z uporabo tehnik, ki so v stroki že dobro poznane. Te vključujejo, vendar se ne omejujejo na tehnike potiskanja, sferonizacije, mokre granulacije, tekočinske granulacije in rotirajoče granulacije. Prav tako lahko te oblike pripravimo s pripravo azitromicinske zmesi (zdravilna učinkovina in ekscipiens) na seme (neolupljeno seme) s tehniko vnašanja zdravilne učinkovine, kot je praškovna prevleka ali z nanašanjem azitromicinske zmesi z razprševanjem azitromicinske raztopine ali disperzijo azitromicina v primerni raztopini veziva, na osrednji del semena v tekočini Wursterjevega prekrivalca ali rotirajočega procesorja. Primer ustrezne zmesi in metode je razprševanje disperzije zmesi azitromicina in hidroksipropilceluloze v vodi. Azitromicin lahko v vodno zmes uvedemo tudi pod omejitvijo topnosti v vodi.

Prednostna metoda za proizvodnjo večdelnih osrednjih delov tega izuma je že prej opisana za matrične večdelne delce. Prednosten proces in sestava za to metodo vključuje uporabo vode za mokrenje mešanice od 5 do 75% mikrokristalinične celuloze z odgovarjajočimi 95 do 25% azitromicina. Najboljša je uporaba od 5 do 30% mikrokristalinične celuloze z odgovarjajočimi 95 do 70% azitromicina.

Prevleka s podaljšanim sproščanjem poznana v stroki, posebno polimerne prevleke, lahko vključimo za pripravo membrane, kot je prej opisano za zbiralne sisteme. Primerne in prednostne snovi za polimerne prevleke, opremo in metode za izvedbo prav tako vključujejo prej opisane.

Razmerje sproščanja azitromicina iz prekritih večdelnih oblik lahko prav tako nadzorujemo s faktorji, kot so vsebnost zmesi in veziva v osrednjem delu, debelina in prepustnost prevleke in površinski do volumski delež večdelnih delcev. Povečanje debeline prevleke zmanjšuje količino sproščanja, medtem ko povečana prepustnost prevleke površinskega do volumskega deleža večdelnih oblik povečuje količino sproščanja. Če želimo lahko prepustnost prevleke prilagodimo z mešanjem ene ali dveh snovi. Uporabne serije prevlek vsebujejo zmesi v vodi netopnih in vodotopnih polimerov, na primer etilceluloze in hidroksipropil metilceluloze. Posebej uporabne modifikacije prevlek so te z dodatkom končno deljenih vodotopnih snovi, kot so sladkorji in soli. Ko jih damo v vodni medij, vodotopni membranski aditivi preidejo iz membrane ter tako pospešijo prehod zdravilne substance. Prav tako lahko membransko prevleko modificiramo z dodatkom plastificerjev, kar je v stroki že dobro znano. Posebno uporabne variacije membranskih prevlek izkoriščajo zmesi topil, ki jih izberemo tako, da se prevleka osuši in se v nanešeni raztopini za prevleko izvede fazna inverzija, ki ima za posledico membrano s porozno strukturo.

Prednostna je večdelna oblika, ki vsebuje okrog 95% azitromicina, posamezni delci pa so prekriti z vodno disperzijo etil celuloze, ki po osušitvi tvori nepretrgan film.

Nadaljno prednostno obliko dobimo, ko azitromicinske delce manjše kot 400 pm prekrijemo s fazno inverzijsko membrano etil celuloze ali celuloznega acetata.

Najboljša pa je če azitromicinske delce manjše kot 400 pm prekrijemo z vodno disperzijo etil celuloze, ki po osušitvi tvori nepretrgan film.

Posebej prednostne pa so azitromicinske oblike manjše kot 300 pm, ki jih prekrijemo z vodno disperzijo etil celuloze, ki po osušitvi tvori nepretrgan film.

Tretji razred dozirnih oblik azitromicina s podaljšanim sproščanjem vključuje osmotske naprave ali osmotske črpalke, ki so v stroki dobro poznane. Osmotske črpalke so sestavljene iz osrednjega dela, ki vsebuje osmotsko učinkovito zmes, ki jo obkroža polprepustna membrana. Izraz semipermeabilen v tem kontekstu pomeni, da gre voda lahko skozi membrano, v vodi raztopljene snovi pa ne. Pri uporabi, ko pride v vodno okolje, naprava z osmotsko aktivnostjo absorbira vodo zaradi osmotske aktivnosti zmesi osrednjega dela. Zaradi polprepustne narave obkrožajoče membrane vsebina naprave (vključujoč zdravilo in ekscipiens) ne more preiti skozi neporozna območja membrane in ji k zapustitvi membrane pomaga osmotski pritisk, skozi odprtino ali pot prej oblikovane dozirne oblike ali alternativno oblikovana in situ v gastrointestinalnem traktu, kot s popuščanjem vključenih šibkih točk v prevleki pod vplivom osmotskega pritiska. Osmotsko učinkovite zmesi vključujejo vodotopne delce, ki povzročajo kolodialen osmotski pritisk in v vodi nabrekajoče polimere. Tudi sama zdravilna substanca (če je v vodi dobro topna) je lahko osmotsko učinkovita komponenta zmesi. Azitromicin fumarat ima topnost pri pH 7 okrog 100 mg/mL, kar ustreza osmotskemu pritisku treh atmosfer, kar prispeva k enaki osmotski sili. Kakorkoli že, topnost azitromicin dihidrata v samostojno pufrni raztopini (pH > 8) je mnogo nižja. Zato je osmotska učinkovitost azitromicina odvisna od prisotnosti kislinskih pufrov v zmesi. Zdravilno zmes lahko ločimo iz osmotsko učinkovitih sestavin s premikajočo se delitvijo ali batom.

Snovi uporabljane za tvorbo polprepustne membrane vključujejo poliamide, poliestre in celulozne derivate. Prednostni so celulozni etri in estri. Najboljši so celulozni acetat, celulozni acetat butirat in etil celuloza. Posebej uporabne snovi vključujejo tiste, ki spontano tvorijo eno ali več izhodnih poti ali med izdelovanjem ali pa ko jih damo v uporabno okolje. Te prednostne snovi vključujejo porozne polimere, katerih pore se tvorijo s fazno inverzijo med proizvodnjo, kot je opisano zgoraj ali pa z raztapljanjem vodotopnih sestavin prisotnih v membrani.

Razred snovi, ki imajo posebno korist pri tvorbi polprepustnih membran za uporabo v osmotskih napravah so porozni hidrofobni polimeri, kot so opisani v U.S. patentni prijavi Št. 08/096, 144 objavljena dne 22. Julija 1993, ki je tu vključena z referencami. Te snovi so visoko prepustne za vodo, vendar neprepustne za snovi raztopljene v vodi. Te snovi imajo visoko prepustnost za vodo zaradi prisotnosti številnih mikroskopskih por (npr. por, ki so mnogo večje kot so dimenzije molekul). Ne glede na njihovo poroznost so te snovi neprepustne za molekule v vodni raztopini, ker tekoča voda ne moči por. Voda v hlapni fazi pa zelo lahko preide skozi membrano, narejeno iz teh snovi v parni fazi.

Prednostna oblika tega razreda osmotskih naprav je sestavljena iz prekritih dvoplastnih tablet. Prevleka takih tablet vsebuje membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in ekscipiens, ki ga vsebuje. Prevleka ima eno ali več poti v povezavi z azitromicin vsebujočim delom, ki dovaja zdravilno zmes. Osrednji del tablet je sestavljen iz dveh delov: en del vsebuje azitromicinsko zmes, drug del pa je sestavljen iz razprostirajočega se hidrogela z ali brez dodatnih osmotskih snovi.

Ko jih damo v vodni medij tablete absorbirajo vodo skozi membrano, kar povzroči, da zmes azitromicina tvori vodno raztopino in povzroči, da se hidrogelni del razširi in pritisne na azitromicinsko zmes ter jo tako potisne skozi izhodne poti.

Količino azitromicina nadzorujemo s faktorji, kot so prepustnost in debelina plašča, vodna aktivnost hidrogelnega dela in površina naprave. Povečana debelina prevleke zmanjša količino sproščanja, medtem ko povečana prepustnost prevleke ali vodne aktivnosti hidrogelnega dela ali površinskega dela naprave poveča razmerje sproščanja.

Snovi, ki jih uporabljamo za tvorbo azitromicinske zmesi vključujejo poleg azitromicina še hidroksipropil metil celulozo, poli(etilen oksid), poli(N-vinil-2-pirolidinon) ali PVP in farmacevtsko sprejemljive nosilce. Nadalje lahko dodamo osmagente, kot so soli ali sladkorji, še posebej sukroza, manitol ali natrijev klorid. Snovi, ki so uporabne pri tvorbi hidrogelnega dela vključujejo natrijevo karboksi metil celulozo, poli(etilen oksid), poli(akrilno kislino), natrijev(poli akrilat) in ostale visoko molekularne hidrofilne snovi. Še posebej uporabni so poli(etilen oksidi) z molekulsko maso med 4,000,000 in 7,500,000 in natrijevo karboksimetil celulozo z molekulsko maso okrog 200,000 do 1,000,000.

Snovi, ki so primerne za tvorbo prevlek so celulozni estri, etri in celulozni eter-estri. Prednostna sta celulozni acetat in etilceluloza.

Izhodne poti morajo biti locirane na strani tablete, ki vsebujejo azitromicinsko zmes. Tu je lahko več kot ena izhodna pot. Izhodno pot lahko naredimo z mehanskim ali laserskim vrtanjem ali z tvorbo dela na tableti, ki se težko prekrije z uporabo posebnega postopka med stiskanjem tablet. Količino sproščenega azitromicina lahko optimiziramo tako, da zagotovimo metodo dovajanja azitromicina sesalcem za optimalen terapevtski učinek.

Četrti razred azitromicinskih dozirnih oblik s podaljšanim sproščanjem tega izuma vsebuje prekrite hidrogelne tablete in večdelne oblike, kot so opisane v U.S.Serial No. 07/296,464, 12.januarja 1989 (objavljene kot EP 378404 Bi 31. Avgust 1994), tu vključena z referencami. Prekrite hidrogelne tablete imajo jedro, ki vsebujejo azitromicin in nabrekajočo snov, najbolje hidrogelni polimer, prevlečen z membrano, ki vsebuje luknje ali pore skozi katere lahko v vodnem okolju hidrogel odnese ven azitromicin. Alternativno lahko membrana vsebuje polimerno ali nizko molekularne vodotopne porozigene, ki se raztapljajo v vodnem okolju in zagotavlajjo pore, skozi katere lahko izhajata hidrogel in azitromicin. Primeri porozigenov so vodotopni polimeri, kot so hidroksipropil metil celuloza in nizkomolekularne spojine, kot so glicerol, sukroza, glukoza in natrijev klorid. V ta četrti razred azitromicinskih dozirnih oblik s podaljšanim sproščanjem tega izuma, membranske snovi lahko vsebujejo katerikoli polimer, ki tvori film, vključujoč polimere, ki so za vodo prepustni ali neprepustni, s tem, da je membrana na tableti porozna ali pa vsebuje vodotopne porozigene. Podobno lahko pripravimo večdelne delce, ki vsebujejo azitromicin z nabrekajočo snovjo v osrednjem delu, in je prekrita s porozno ali porozigen vsebujočo membrano.

Namen tega izuma je zmanjšati izpostavljanje zgornjega dela gastrointestinalnega trakta visokim koncentracijam azitromicina. Te oblike pa vključuje peti razred dozirnih oblik, ki vsebuje tudi zadrževanje pred sproščanjem azitromicina s podaljšanim delovanjem. Ilustriramo ga lahko z tableto, ki vsebuje osrednji del prekrit z prvo prevleko iz polimerne snovi, ki je uporabna za podaljšano sproščanje azitromicina in drugo prevleko, ki je uporabna za zadržano sproščanje zdravilne učinkovine, ko je dozirna oblika aplicirana. Prva prevleka obkroža tableto, druga pa prvo prevleko.

Tablete lahko pripravimo s tehnikami, ki os v stroki dobro znane in vsebujejo terapevtsko učinkovito količino azitromicina in tudi ekscipiens, ki je za tako tehniko tvorbe tablet nujno potreben.

Prva prevleka je lahko prevleka s podaljšanim sproščanjem, kot je znano v stroki so to posebej polimerne prevleke, ki proizvajajo membrano, kot je prej opisano za zbiralne sisteme. Primerne in prednostne polimerne snovi za prevleko, opremo in metode za prekrivanje prav tako vključujejo prej opisane.

Snovi uporabne za pripravo druge prevleke na tableti vključujejo polimer, ki so v stroki znane kot enterične prevleke za zadržano sproščanje farmacevtskih zmesi. Te najbolj uporabljane pH-občutljive snovi, kot so celulozni acetat ftalat, celulozni acetat trimelitat, hidroksipropil metil celulozni ftalat, poli(vinil acetat ftalat) in akrilni polimeri, kot so Eudragit L-100 (Rohm Pharma) in sorodne snovi, ki so podrobneje opisane spodaj v zadržanem sproščanju. Debelina prevleke z zadržanim sproščanjem je prilagojena željenim lastnostim zadržanega sproščanja. Na splošno so debele prevleke bolj odporne na erozijo, oziroma dlje zadržujejo sproščanje zdravilne učinkovine. Najboljše prevleke so debele med 300 pm in 3 mm.

Ko jih apliciramo, gre dvakrat prekrita tableta skozi želodec, kjer druga prevleka preprečuje sproščanje azitromicina pod kislinskimi pogoji, ki tu prevladujejo. Ko gre tableta skozi želodec v tanko črevo, kjer je pH večji, druga prevleka erodira ali pa se raztopi, kar je odvisno fiziokemičnih lastnosti izbrane snovi. Po eroziji ali raztapljanju druge prevleke, prva prevleka preprečuje takojšnje sproščanje azitromicina in modulira sproščanje tako, da preprečuje nastanek visokih koncentracij in tako zmanjšuje pojav stranskih učinkov.

Nadalje je prednostna oblika, ki vsebuje večdelne delce, katerih vsak delec je dvojno prekrit, kot je opisano zgoraj za tablete. Najprej je prekrit s polimerom, da dobimo azitromicin s podaljšanim sproščanjem in nato še s polimerom, ki zadrži sproščanje v okolju gastrointestinalnega trakta, kjer je dozirna oblika aplicirana. Vsebujejo azitromicin in enega lai več ekscipiensov, ki so potrebni za izdelavo in aplikacijo. Prednostne so večdelni oblike, ki vsebujejo visok delež azitromicina glede na količino veziva. Večdelni delci imajo zgoraj opisano sestavo in jih tudi pripravimo po zgoraj opisanih postopkih za večdelne delce, ki imajo zbiralni sistem (vključujoč stiskanje in sferonizacijo, mokro granulacijo, tekočinsko granulacijo, rotacijsko granulacijo, itd) .

Prevleke s podaljšanim sproščanjem so, kot je znano v stroki posebej polimerne prevleke, ki proizvajajo membrano, kot je prej opisano za zbiralne sisteme. Primerne in prednostne polimerne snovi za prevleko, opremo in metode za prekrivanje prav tako vključujejo prej opisane.

Razmerje sproščanja azitromicina iz prekritih večdelnih oblik s podaljšanim sproščanjem (to so večdelne oblike predno dobijo prevleko z zadržanim delovanjem) in metode prilagajanja prevleke nadzorujemo s faktorji, prej opisanimi za zbiralni sistem večdelnih oblik azitromicina.

Druga membrana ali prevleka za dvojno prekrite večdelne delce je prevleka z zadržanim sproščanjem, ki jo nanesemo čez prvo prevleko s podaljšanim delovanjem, kot je opisano zgoraj za tablete in se lahko oblikuje iz istih snovi. Potrebno je poudariti, da se uporaba tako imenovanih enteričnih snovi za to obliko od drugih zelo razlikuje pri uporabi za proizvodnjo enteričnih dozirnih oblik. Z običajnimi enteričnimi oblikami je cilj zadržati sproščanje zdravilne učinkovine, dokler dozirna oblika preide trebuh in dozo dostavi v dvanajsternik. Doziranje azitromicina direktno in popolnoma v dvanajsternik je neželjeno in ima cilj minimizirati ali se popolnoma izogniti pojavu stranskih učinkov. Konvencionalne enterične polimere lahko uporabimo v praksi tega izuma in je potrebno, da jih nanesemo bolj na debelo, kot običajno v praksi, zato da dosežemo zadržano sproščanje zdravilne substance, dokler le ta ne doseže nižjega predela gastrointestinalnega trakta. Kakorkoli že potrebno je doseči podaljšan ali kontroliran dovod azitromicina po eroziji ali raztapljanju plašča z zadržanim delovanjem. Tako lahko dobre strani tega izuma realiziramo s primerno kombinacijo podaljšanega in zadržanega sproščanja in sam del z zadržanim sproščanjem lahko ali pa ne ustreza USP enteričnim kriterijem. Debelino prevleke s podaljšanim sproščanjem prilagodimo, da dobimo željeno zadržano delovanje. Na splošno so debele prevleke bolj odporne na erozijo, oziroma dlje zadržujejo sproščanje zdravilne učinkovine.

ZADRŽANO SPROŠČANJE

Prva oblika z zadržanim sproščanjem glede na izum je pH odvisna prekrita tableta, ki ima jedro tablete, ki vsebuje azitromicin, dezintegrant, lubrikant in enega ali več farmacevtskih nosilcev. To jedro je prekrito s snovjo, v prednostni izvedbi je to polimer, ki je netopen in neprepusten pri pH želodca in bolj topen in prepusten pri pH tankega črevesa. Najbolje je, če je polimer netopen in neprepusten pri pH < 5.0 in vodotopen pri pH > 5.0. Potrebno je upoštevati, da je jedro tablete prekrite s količino polimera, ki je potreben, da se ne sprosti nič azitromicina iz dozirne oblike, dokler dozirna oblika ne zapusti želodca in ostane v malem črevesu vsaj 15 minut ali več, najbolje okrog 30 minut ali več, kar zagotavlja, da se v dvanajsternik sprosti minimalna količina azitromicina. Vključimo lahko tudi zmesi pH občutljivih polimerov z v vodi netopnimi polimeri. Tablete so prekrite s količino polimera, ki vsebuje od 10% do 80% teže azitromicin vsebujočega osrednjega dela tablete. Prednostne tablete so prekrite s tolikšno količino polimera, da je ta med 15 in 50% teže osrednjega dela tablet.

pH občutljivi polimeri, ki so relativno netopni in nepropustni pri pH želodca vendar so bolj topni in prepustni pri pH malega in debelega črevesa vključuje poliakrilamide, ftalatne derivate, kot so kislinski ftalati in karbohidrati, amilozni acetat ftalati, celulozni acetat ftalati, ostali celulozni ester ftalati, celulozni eter ftalati, hidroksipropil celulozni ftalati, hidroksipropiletilcelulozni ftalati, hidroksipropil metilcelulozni ftalati, metilcelulozni ftalati, polivinil acetat ftalati, polivinil acetat hidrogen ftalati, natrijevi celulozni acetat ftalati, škrob kislinski ftalati, kopolimer stiren maleinske kisline dibutilftalat, kopolimer stiren maleinske kisline polivinilacetat ftalat, kopolimeri stirena in maleinske kisline, derivati poliakrilne kisline, kot so akrilna kislina in kopolimeri akrilnih estrov, polimetakrilna kislina in njeni estri, kopolimeri poliakril metakrilne kisline, šelak, vinil acetat in kopolimeri krotonske kisline.

Prednostni pH občutljivi polimeri vključujejo šelak; ftalatne derivate, posebej celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, derivati poliakrilne kisline, posebej polimetil metakrilat mešan z akrilno kislino in kopolimeri akrilnih estrov; in vinil acetat in kopolimeri krotonske kisline.

Celulozni acetat ftalat (CAP) lahko nanesemo na azitromicinske tablete ter tako zagotovimo azitromicin z zadržanim sproščanjem, dokler azitromicin vsebujoče tablete ne preidejo občutljivega predela dvanajsternika ter tako zadržijo sproščanje azitromicina v gastroitestinalni trakt za 15 minut, najbolje za 30 minut po tem, ko azitromicin vsebujoča tableta preide iz želodca v dvanajsternik. Raztopina CAP prevleke lahko prav tako vsebuje enega ali več plastificerjev, kot so dietil ftalat, polietilenglikol-400, triacetin, triacetin citrat, propilen glikol in ostale znane v stroki. Prednostna plastificerja sta dietil ftalat in triacetin. CAP prevleka lahko prav tako vsebuje enega ali več emulzerjev, kot je polisorbat-80.

Anionski akrilni kopolimeri metakrilne kisline in metilmetakrilata so prav tako zelo uporabne snovi za prekrivanje za zadrževanje sproščanja azitromicina iz azitromicin vsebujočih tablet, dokler se tablete ne premaknejo v tanko črevo, ki je distalno od dvanajsternika. Kopolimeri tega tipa so dosegljivi pri Rohm Pharma Corp., pod zaščitenimi imeni Eudragit-L® in Eudragit-S®. EudragitL® in Eudragit-S® sta anionska kopolimera metakrilne kisline in metilmetakrilata. Delež proste karboksil skupine v estru je približno 1:1 pri Eudragit-L® in 1:2 pri Eudragit-S®.

Prav tako lahko uporabimo mešanice Eudragita-L® in

Eudragita-S®. Za prekrivanje azitromicin vsebujočih tablet, morajo biti akrilni polimeri za prekrivanje raztopljeni v organskem topilu ali zmesi organskih topil. Uporabna topila za ta namen so aceton, izopropil alkohol in metilen klorid. Na splošno je najbolj primerno, da je v prevlekah akrilnih kopolimerov 5 do 20% plastificerja. Uporabni plastificerji so polietilen glikoli, propilen glikoli, dietilftalati, dibutil ftalati, ricinusovo olje in triacetin. Čas zadržanja pred sprostitvijo azitromicina po tem, ko dozirna oblika pH odvisne prevlečene tablete zapusti želodec, lahko nadzorujemo z izbiro količin Eudragit-L® in Eudragit-S® v prevleki in z izbiro debeline prevleke. Eudragit-L® film se raztaplja pri pH 6.0, Eudragit-S® film pa nad 7.0, zmesi pa pri vmesnih pH-jih. Ker je pH dvanajsternika približno 6.0 in pH debelega črevesa 7.0 prevleke z zmesmi Eudragit-L in Eudragit-S zagotavljajo zaščito dvanajsternika pred azitromicinom. Če želimo zadržati sproščanje azitromicina, dokler azitromicin vsebujoče pH odvisne prekrite tablete ne dosežejo debelega črevesa uporabimo kot prevleko Eudragit-S , kot je to opisano v Dew et al. (Br. J. Ciin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). Da bi zadržali sproščanje azitromicina za 15 minut ali več, najbolje 30 minut in več, po tem, ko je dozirna oblika zapustila želodec, prednostne prevleke vsebujejo od 9:1 do 1:9 Eudragit-L®/ Eudragit-S®, najbolje med 9:1 in 1:4 Eudragit-L®/ Eudragit-S®. Prevleka lahko vsebuje od 3% do 70% teže neprekrite tablete, najbolje pa je če vsebuje od 5% do 50% teže neprekrite tablete.

Nadalje pH odvisne prekrite kroglice, kroglice (premera od 0.5 do 3.0 mm) vsebujejo azitromicin in nosilecin so prekrite z enim ali več prej omenjenimi pH občutljivimi polimeri. Prevlečene kroglice lahko damo v kapsule ali pa jih stisnemo v tableto, vendar previdno, da se izognemo poškodbam polimerne prevlekena posameznih kroglicah med samo kompresijo. Prednostne prekrite tablete so tiste, ki ne sproščajo azitromicina iz dozirne oblike, dokler kroglice ne gredo iz trebuha in ostanejo v malem črevesu 15 minut ali več, najbolje 30 minut ali več ter zagotavljajo minimalno količino sproščenega azitromicina v dvanajsterniku.

Vključene so tudi zmesi pH občutljivih polimerov z v vodi netopnimi polimeri. Kot je opisano zgoraj, so azitromicin vsebujoče kroglice lahko prekrite z zmesmi polimerov, katerih topnost se lahko razlikuje pri različnih pH-jih. Na primer, prednostna prevleka vsebuje od 9:1 do 1:9 EudragitL®/Eudragit-S®, najbolje med 9:1 in 1:4 Eudragit-L®/ Eudragit-S®. Prevleka lahko vsebuje od 5% do 200% teže neprekrite tablete, najbolje pa je če vsebuje od 10% do 100% teže neprekrite tablete.

Nadalje so pH odvisni prekriti delci, majhni azitromicin vsebujoči delci (premera od 0.01 do 0.5 mm, najbolje od 0.05 do 0.5 mm) prekriti z enim ali več prej omenjenimi pH občutljivimi polimeri. Prevlečene delce lahko damo v kapsule ali pa jih stisnemo v tableto, vendar previdno, da se izognemo poškodbam polimerne prevleke na posameznih kroglicah med samo kompresijo. Prednostni prekriti delci so tisti, ki ne sproščajo azitromicina iz dozirne oblike, dokler kroglice ne gredo iz želodca in ostanejo v malem črevesu 15 minut ali več, najbolje 30 minut ali več ter zagotavljajo minimalno količino sproščenega azitromicina v dvanajsterniku. Vključene so tudi zmesi pH občutljivih polimerov z v vodi netopnimi polimeri. Kot je opisano zgoraj, so azitromicin vsebujoči delci lahko prekriti z zmesmi polimerov, ki so v vodi netopni. Prednostna je prevleka, ki vsebuje od 25% do 200% teže neprekrite tablete.

Nadaljne izum vsebuje modificirane pH odvisne prekrite tablete, pH odvisne prekrite kroglice in pH odvisne prekrite delce. Azitromicin vsebujoč osredji del tablet, kroglic ali delcev je najprej prekrit z barierno prevleko ter nato še z pH odvisnim plaščem. Funkcija barierne prevleke je ločiti azitromicin od pH odvisnega plašča. Ker je azitromicin baza, lahko hidratacija azitromicina povzroči povečanje vrednosti pH v mikro okolju pH odvisnega plašča ter tako prezgodnji začetek permeabilnosti ali raztapljanja pH odvisnega plašča, ki se kaže v prezgodnjem sproščanju dela ali celotne azitromicinske doze v želodec ali dvanajsternik. Primerne barierne prevleke so sestavljene iz vodotopnih snovi kot so sladkorji (sukroza) ali vodotopni polimeri, kot so hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza in podobni. Prednostni sta hidroksipropil celuloza in hidroksipropil metilceluloza. Barierna prevleka lahko vsebuje od 1 do 15%, najbolje od 2 do 10% teže neprekritih azitromicin vsebujočih tablet, kroglic ali delcev.

Prekrivanje azitromicin vsebujočih tablet, kroglic ali delcev lahko izvršimo z opremo, ki je v stroki dobro poznana. Na primer azitromicin vsebujoče osrednje dele tablet prekrijemo v bazenčku za prekrivanje, kot je HiCoater (Freund Corp.) ali Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Azitromicin vsebujoče kroglice ali delce je najbolje, da prekrijemo v tekočinskem prekrivalcu, kot je Wursterjwv prekrivalec, z uporabo opreme Glatt Corporation (Ramsey, NJ). Kroglice lahko prav tako prekrijemo z uporabo rotirajočega granulatorja, kot je CF granulator Freund Corp.

Pri osmotski napravi je azitromicin vključen v napravo, ki poči zaradi osmotskega delovanja in ima osrednji del tablete ali kroglice, ki vsebuje azitromicin in enega ali več osmagentov. Naprave tega tipa so opisane v Baker, US 3,952,741, ki je tu vključen z referencami. Primeri osmagentov so sladkorji, kot so glukoza, sukroza, manitol, laktoza in podobni; in soli kot so natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev karbonat in podobni; vodotopne kisline, kot so vinska kislina, fumarna kislina in podobne. Azitromicin vsebujoči osrednji deli tablet ali kroglic so prevlečeni s polimerom, ki tvori polprepustno membrano, to je membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin. Primeri polimerov, ki tvorijo polprepustno membrano so celulozni acetat, celulozni acetat butirat in etilceluloza, najbolje celulozni acetat. Prevleka polprepustne membrane je lahko sestavljena iz enega ali več voskov, kot so insektni ali živalski voski in rastlinskih voskov, kot je karnauba vosek in hidrogenirana rastlinska olja. Za prekrivanje lahko uporabimo staljeno zmes polietilen glikola, npr. polietilenglikol-6000 in hidrogeniranih olj, npr. hidrogenirano ricinusovo olje, kot je opisano za izoniazidne tablete po Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to theGastrointestinal Tract;

1993; pp. 185-190). Prednostne polprepustne snovi za prekrivanje so celulozni estri in etri, derivati poliakrilne kisline, kot so poliakrilati in estri poliakrilatov, polivinil alkoholi in polialkeni, kot so kopolimeri etilen vinil alkohola. Najboljši pa sta celulozni acetat in celulozni acetat butirat.

Ko damo prekrito tableto ali kroglico osmotsko pogojujočega osrednjega dela v vodno okolje, gre voda skozi polprepustno membrano v osrednji del in raztopi del azitromicina in osmagentov ter tako povzroči kolodialni osmotski tlak, ki raznese polprepustno membrano in sprosti azitromicin v vodno okolje. Z izbiro kroglic ali tablet osrednjega dela velikosti, geometrije, identitete in kvantitete osmagenta debeline polprepustne membrane je lahko izbran tudi čas zaostanka med postavitvijo dozirne oblike v vodno okolje za uporabo in sproščanje azitromicina.

Povečanje površinskega do volumskega deleža dozirne oblike in povečanje osmotske aktivnosti osmagentov zmanjša časovni zaostanek, kakor tudi povečanje debeline prevleke poveča časovni zaostanek. Prednostne osmotske naprave tega izuma so tiste, ki ne sproščajo azitromicina iz dozirne oblike, dokler dozirna oblika ne zapusti želodca in ostane v tankem črevesu okrog 15 minut ali več, najbolje okrog 30 minut ali več, kar zagotavlja minimalno količino sproščenega azitomicina v dvanajsternik. Osrednji del tablet ali kroglic, ki po osmotskem delovanju poči, lahko vsebuje od 25 do 95% azitromicina, od 0-60% osmagentov, kot je opisano zgoraj in od 5 do 20% ostalih farmacevtskih dodatkov, kot so veziva in lubrikanti. Prevleka polprepustne membrane na tableti, najbolje celulozni acetat je prisoten pri teži, ki ustreza 2 do 30%, najbolje od 3 do 10%teže neprekritih tablet. Semipermeabilna membrana na kroglicah, najbolje celulozni acetat, je prisoten v 2 do 80%, najbolje od 3 do 30% teže osrednjega dela kroglic.

Osrednji del, ki po osmotskem delovanju poči, ne vsebuje mehanizma za čutenje, kdaj je naprava zapustila želodec in prišla v dvanajsternik. Tako naprave tega tipa sproščajo azitromicin v prej določenem času po vstopu v vodno okolje, to je potem, ko smo jo pogoltnili. V najhitrejši obliki se slabo prebavljive trdne snovi, ki se ne dezintegrirajo, kot je osmotska naprava tega izuma, izpraznijo iz želodca med fazo III Interdigestive Migrating Myoelectric Complex (IMMC), ki se v človeku pojavi približno vsaki dve uri. Odvisno od faze IMMC v času doziranja v najhitrejši obliki, lahko osmotska naprava tega izuma želodec zapusti skoraj takoj po aplikaciji ali pa do 2 ur po doziranju. V fazi hranjenja so slabo prebavljive trdne snovi, ki se ne dezintegrirajo in imajo premer < 11 mm, se bodo počasi izpraznile iz želodca z vsebino hrane (Khosla and Davis,

Int. J. Pharmaceut. 62(1990) R9-R11). Če imajo slabo prebavljive trdne snovi, ki se ne dezintegrirajo premer < 11 mm, npr. velikosti tipične tablete, se zadržijo v želodcu med prebavljanjem obroka, zapustijo želodec in gredo v dvanajsternik med fazo III IMMC potem, ko je bil prebavljen celoten obrok. Najbolje je, da sproščanje azitromicina zadržimo za 15 minut ali več, najbolje 30 minut ali več, potem, ko dozirna oblika zapusti želodec. Osmotska naprava, ki sprosti azitromicin 1.5 ur po hranjenju zmanjša pojav in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov v populaciji pacientov, ki jim azitromicin apliciramo v taki obliki. Prednostna osmotska naprava začne azitromicin sproščati po

2.5 urah po vstopu v vodno okolje, to je po hranjenju, tako je bolj zanesljivo, da naprava sprošča azitromicin distalno od dvanajsternika, kot pa ko ga doziramo v hitrejši obliki. Še boljše je, če začne taka naprava azitromicin sproščati 4 ure po vstopu v vodno okolje. Ta 4 urni zadržek dovoljuje doziranje s hrano in dovoljuje doziranje v fazi hranjenja in

3.5 ure retencijskega časa v želodcu, ki mu sledi približno 30 minutno zadržanje po tem, ko dozirna oblika zapusti želodec. Na ta način minimiziramo najbolj občutljiv del gastro-intestinalnega trakta, dvanajsternik.

Prevlečen nabrekajoč osrednji del pripravimo tako, da vsebuje 25-70% nabrekajoče snovi, kot je nabrekajoč koloid (npr. želatina), kot je opisan v Milosovich US 3,247,066, tu vključen z referencami. Prednostne nabrekajoče snovi so hidrogeli, to so hidrofilni polimeri, ki vpijajo vodo in nabrekajo, kot so polietilen oksidi, derivati poliakrilne kisline, kot so polimetil metakrilat, poliakrilamidi, polivinil alkohol, poli-N-vinil-2-pirolidon, karboksi metilceluloza, škrob in podobno. Prednostni nabrekajoči hidrogeli za ta izum so polietilenoksidi in karboksimetilceluloza. Azitromicin vsebujoče koloide/hidrogele, katerih osrednji del tablet ali kroglic je prekrit, vsaj na enem delu, s polprepustno membrano. Primeri polimerov, ki zagotavljajo polprepustno membrano so celulozni acetat in celulozni acetat butirat ter etilceluloza, najbolje celulozni acetat. Semipermeabilna membrana je lahko alternativno sestavljena iz enega ali več voskov, kot so insektni ali živalski voski in rastlinskih voskov, kot je karnauba vosek in hidrogenirana rastlinska olja. Za prekrivanje lahko uporabimo staljeno zmes polietilen glikola, npr. polietilenglikol-6000 in hidrogeniranih olj, npr. hidrogenirano ricinusovo olje, kot je opisano za izoniazidne tablete po Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 185-190). Prednostne polprepustne snovi za prekrivanje so celulozni estri in etri, derivati poliakrilne kisline, kot so poliakrilati in estri poliakrilatov, polivinil alkoholi in polialkeni, kot so kopolimeri etilen vinil alkohola. Najboljši pa sta celulozni acetat in celulozni acetat butirat.

Ko damo prekrito tableto ali kroglico prekritega nabrekajočega osrednjega dela v vodno okolje, gre voda skozi polprepustno membrano v osrednji del, osrednji del nabrekne, polprepustna membrana poči ter tako azitromicin sprosti v vodno okolje. Z izbiro kroglic ali tablet osrednjega dela velikosti, geometrije, identitete in kvantitete osmagenta debeline polprepustne membrane je lahko izbran tudi čas zaostanka med postavitvijo dozirne oblike v vodno okolje za uporabo in sproščanje azitromicina. Prednosten nabrekajoč osrednji del tega izuma ne sprošča azitromicina iz dozirne oblike, dokler dozirna oblika ne zapusti želodca in ostane v tankem črevesu še 15 minut ali več, najbolje okrog 30 minut ali več ter tako zagotavlja minimalno količino azitromicina sproščenega v dvanajsternik.

Osrednji del tablet ali kroglic, ki po nabrekanju poči, lahko vsebuje od 25 do 75% azitromicina, od 15-60% nabrekajoče snovi, to je hidrogela, od 0 do 15% osmagentov in od 5 do 20% farmacevtskih dodatkov, kot so veziva in lubrikanti. Prevleka polprepustne membrane na tableti, najbolje celulozni acetat je prisotna pri teži, ki ustreza 2 do 30%, najbolje od 3 do 10% teže neprekritih tablet. Semipermeabilna membrana na kroglicah, najbolje celulozni acetat, je prisoten v 2 do 80%, najbolje od 3 do 30% teže osrednjega dela kroglic.

Osrednji del, ki po nabrekanju poči, ne vsebuje mehanizma za občutek, kdaj je naprava zapustila želodec in prišla v dvanajsternik. Tako naprave tega tipa sproščajo azitromicin v prej določenem času po vstopu v vodno okolje, to je potem, ko smo jo pogoltnili, kot je prej opisano za osmotske naprave. Vse to velja tudi za naprave, ki po nabrekanju počijo.

Nadalje je pri pH sprožilcu osmotske naprave, azitromicin vključen v napravo tipa opisanega v US patent 5,358,502 izdanega 25. Oktobra 1994, tu vključenega z referencami. Ta naprava vsebuje azitromicin in enega ali več osmagentov, ki so vsaj v enem delu obkroženi s polprepustno membrano. Semipermeabilna membrana je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in osmagente. Uporabni osmagenti so isti, kot so opisani zgoraj za osmotsko napravo. Prav tako so za polprepustno membrano uporabne iste snovi. Na polprepustno membrano je pripet pH sprožilec. pH sprožilec se aktivira pri pH večjem od 5.0 in sproži takojšnjo sprostitev azitromicina. pH sprožilec vsebuje membrano ali polimerno prevleko, ki obkroža polprepustno membrano. Prevleka pH sprožilca vsebuje polimer, ki je nepropusten in netopen v pH območju želodca, a postane prepusten in topen pri pH dvanajsternika, okrog 6.0.

Primeri pH občutljivih polimerov so poliakrilamidi, ftalatni derivati, kot so kislinski ftalati in karbohidrati, amilozni acetat ftalati, celulozni acetat ftalati, ostali celulozni ester ftalati, celulozni eter ftalati, hidroksipropil celulozni ftalati, hidroksipropiletilcelulozni ftalati, hidroksipropil metilcelulozni ftalati, metilcelulozni ftalati, polivinil acetat ftalati, polivinil acetat hidrogen ftalati, natrijevi celulozni acetat ftalati, škrob kislinski ftalati, kopolimer stiren maleinske kisline dibutilftalat, kopolimer stiren maleinske kisline polivinilacetat ftalat, kopolimeri stirena in maleinske kisline, derivati poliakrilne kisline, kot so akrilna kislina in kopolimeri akrilnih estrov, polimetakrilna kislina in njeni estri, kopolimeri poliakril , vinil acetat in metakrilne kisline, dibutilftalat, kopolimeri krotonske kisline.

Prednostni pH občutljivi polimeri vključujejo ; ftalatne derivate, posebej celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, derivati poliakrilne kisline, posebej polimetil metakrilat mešan z akrilno kislino in kopolimeri akrilnih estrov; in vinil acetat in kopolimeri krotonske kisline. Kot je opisano zgoraj celulozni acetat ftalat lahko dobimo kot lateks pod imenom Aquateric® (registrirana tržna znamka FMC Corp., Philadelphia, PA) in akrilni kopolimeri pod imeni Eudragit-R in Eudragit-L . Za primerno aplikacijo moramo te polimere plastificirati z uporabo zgoraj opisanih plastificerjev. Prevleka pH sprožilca lahko vsebuje tudi zmes polimerov npr. celulozni acetat in celulozni acetat ftalat. Druga primerna zmes vsebuje zmes Eudragita-L® in Eudragita-S®; razmerje teh dveh in debelina prevleke definirata občutljivost sprožilca, to je pH pri katerem zunanja prevleka pH sprožilca oslabi ali pa se raztopi.

Osmotska naprava s pH sprožilcem ponavadi deluje, kot je opisano spodaj. Po oralni aplikaciji pH občutljiva prevleka, ki obkroža polprepustno prevleko nanešeno čez azitromicin vsebujoč osrednji del tablete ali kroglice, ostane neraztopljena in nedotaknjena v želodcu. V želodcu lahko voda ali pa tudi ne, prične penetracijo skozi prevleko pH sprožilca, ter tako prične s hidratacijo osrednjega dela, ki vsebuje azitromicin in osmagent. Potem, ko naprava zapusti želodec in vstopi v tanko črevo se prevleka pH sprožilca počasi raztopi in dezintegrira ter vstopi skozi semipermeabilen plašč, kjer v osrednjem delu raztaplja azitromicin in možne prisotne osmagente. Ko kolodialen osmotski pritisk prek polprepustne membrane prekorači začetno vrednost, polprepustna prevleka odpove, naprava poči in sprosti azitromicin.

Bolje je, če se razpok in sproščanje azitromicina pojavi po 15 minutah ali več, najbolje po 30 minutah ali več, potem, ko pH odvisna osmotska naprava zapusti želodec in vstopi v dvanajsternik ter tako minimizira izpostavljanje občutljivega dvanajsternika azitromicinu.

Za osmotsko napravo s pH stikalom čas zaostajanja ali čas zadrževanja nadzorujemo z izbiro in količino osmagentov v jedru, z izbiro in debelino polprepustne prevleke. Pomembno je, da npr. debelejša polprepustna prevleka podaljša čas zadrževanja, potem, ko naprava zapusti želodec. Prednostna osmotska naprava s pH stikalom je osrednji del tablete ali kroglice z neobvezno dodanim osmagentom, ki je prekrit z 3 do 20% membrane iz celuloznega acetata glede na težo, 3 do 20% membrane sestavljene iz 1:1 celulozni acetat:celulozni actat ftalat. Druga prednostna osmotska naprava s pH stikalom je osrednji del tablete ali kroglice z opcionalno dodanim osmagentom, ki je prekrit z 3 do 20% membrane iz celuloznega acetata glede na težo, 3 do 20% membrane sestavljene iz 9:1 do okrog 1:1 Eudragit-L®/ Eudragit-S®.

Ker osmotska naprava s pH stikalom vsebuje mehanizem za zaznavanje kdaj je zapustila želodec, čas izpraznjevanja želodca ni pomemben.

Nabrekajoč prekrit osrednji del s pH stikalom, je tableta ali kroglica s polprepustno membrano, ki je prekrita še s pH občutljivim plaščem. Sestava osrednjega dela je vključujoč izbiro nabrekajoče snovi opisana zgoraj za nabrekajoč prekrit osrednji del. Izbira snovi za polprepustno prevleko je enaka, kot je opisano zgoraj za osmotsko napravo s pH stikalom. Ta naprava je podrobneje opisana v U.S. Patenz Application Serial No. 08/023,227, objavljena 25.februarja 1993, tu vključena z referencami.

Nabrekujoča prevlečena naprava s pH stikalom ponavadi deluje, kot je opisano spodaj. Po oralni aplikaciji pH občutljiva prevleka, ki obkroža polprepustno prevleko nanešeno čez azitromicin vsebujoč osrednji del tablete ali kroglice, ostane neraztopljena in nedotaknjena v želodcu. V želodcu lahko voda ali pa tudi ne, prične penetracijo skozi prevleko pH sprožilca, ter tako prične s hidratacijo osrednjega dela, ki vsebuje azitromicin in osmagent. Potem, ko naprava zapusti želodec in vstopi v tanko črevo se prevleka pH sprožilca počasi raztopi in dezintegrira ter vstopi skozi semipermeabilen plašč, kjer v osrednjem delu raztaplja azitromicin in možne prisotne osmagente. Ko pritisk nabrekanja prek polprepustne membrane prekorači začetno vrednost, polprepustna prevleka odpove, naprava poči in sprosti azitromicin. Bolje je, če se razpok in sproščanje azitromicina pojavi po 15 minutah ali več, najbolje po 30 minutah ali več, potem, ko pH odvisna nabrekajoča naprava zapusti želodec in vstopi v dvanajsternik ter tako minimizira izpostavljanje občutljivega dvanajsternika azitromicinu.

Za nabrekajočo prekrito sredstvo s pH sprožilcem, čas zaostajanja ali čas zadrževanja nadzorujemo z izbiro in količino nabrekajočih snovi v jedru, z izbiro in debelino polprepustne prevleke. Pomembno je, da npr. debelejša polprepustna prevleka podaljša čas zadrževanja, potem, ko naprava zapusti želodec. Prednostna nabrekajoča naprava s pH stikalom je osrednji del tablete ali kroglice s sintetičnim hidrogelom, najbolje karboksimetilceluloze, ki je prekrit z 3 do 20% membrane iz celuloznega acetata, 3 do 20% membrane sestavljene iz 1:1 celulozni acetat:celulozni actat ftalat. Druga prednostna nabrekajoča naprava s pH sprožilcem je osrednji del tablete ali kroglice s sintetičnim hidrogelom, najbolje karboksimetilceluloze, ki je prekrit z 3 do 20% membrane iz celuloznega acetata glede na težo, 3 do 20% membrane sestavljene iz 9:1 do okrog 1:1 Eudragit-L®/ Eudragit-S®.

Ker nabrekajoča naprava s pH stikalom vsebuje mehanizem za zaznavanje kdaj je zapustila želodec, čas izpraznjevanja želodca ni pomemben.

Tekočinsko membranska naprava z encimskim stikalom vsebuje azitomicin v dozirnih oblikah opisanih v International Application PCT/US93/07463, objavljenih kot W0 94/12159, 9.junija 1994, tu vključene z referencami. Ta je ponavadi v obliki tablet ali kroglic, ki vsebujejo azitromicin in ekscipiens, mikroporozno hidrofobno membrano, ki vsaj delno obkroža zdravilno učinkovino in hidrofobno topilo, ki je v porah membrane. Alternativno lahko azitromicin in ekscipiense vključimo v kapsule, ki vsebujejo mikroporozno hidrofobno membrano s hidrofobno tekočino v porah ogrodja kapsule. Hidrofobna tekočina je neprepustna do obeh vodnih okolj. Hidrofobna tekočina je sposobna spremembe, tako da postane v vodnem okolju delno prepustna za azitromicinsko zmes. Po aplikaciji te oblike sesalcu, vključujoč človeka se sproščanje azitromicina v gastrointestinalni sistemzadrži za vsaj 15 minut, najbolje 30 minut in več po tem, ko dozirna oblika zapusti želodec in vstopi v dvanajsternik.

Pri tekočinski membranski napravi z encimskim stikalom je hidrofobna tekočina najbolje tekočina, ki prenese encimatsko katalizirano spremembo v lumnu tankega črevesa in ne v želodcu. Primerne hidrofobne tekočine so trigliceridi, maščobni anhidridi, maščobni kislinski estri holesterola, hidrofobni aminokislinski estri in podobno. Prednostni trigliceridi so triolein, trikaprilin, trilaurin, olivno olje, palmovo olje, kokosovo olje, sezamovo olje, koruzno olje, kikirikijevo olje, soljino olje in podobno. Prednostni maščobni kislinski anhidridi so kaprilni anhidrid, laurilni anhidrid, miristni anhidrid in podobni. Primerne snovi za mikroporozno hidrofobno membrano so celulozni estri, polikarbonati, polialkeni, polistireni, polivinil estri, polisiloksani, poliakrilati in polietri. Najbolje je, če je hidrofobna mikroporozna membrana s hidrofobno tekočino nepropustna za azitromicin , dokler gastrointestinalni encimi ne katalizirajo spremembe v hidrofobno olje, kot je opisano spodaj.

V okolju uporabe, to je lumen tankega črevesa, lipaze in esteraze razgradijo prej omenjena hidrofobna olja in sproščajo površinske produkte v pore mikroporozne membrane tega izuma ter tako naredijo vodne kanalčke skozi katere lahko izhaja azitromicin skozi mikroporozno hidrofobno membrano. Sproščanje azitromicina se lahko pojavi s preprosto difuzijo, osmotsko črpalko, osmotskim pokom ali razpokom zaradi prisotnosti nabrekajoče snovi, to je hidrogela, v azitromicin vsebujočem osrednjem delu naprave.

Pri tekočinski membranski napravi z encimskim stikalom, ki vsebuje azitromicin, lahko uporabljamo hidrofobna olja, kot substrate za proteaze tankega črevesja, kot sta karboksipeptidaza in kimotripsin. Primeri olj so hidrofobni estri aminokislinskih derivatov.

Naprave z bakterijsko razgradljivo prevleko azitromicin vsebujočih tablet ali kroglic prekritih s snovjo, ki je neprepustna za azitromicin v želodcu in tankem črevesu in šele v debelem črevesu bakterije ali encimi, ki jih sprostijo bakterije razgradijo prevleko in tako sprostijo azitromicin. Tako narejene dozirne oblike minimizirajo izpostavljanje občutljivega zgornjega dela (dvanajsternik) tankega črevesa azitromicinu. Primerne snovi za prekrivanje so polimeri etilensko nenasičenih monomerov, ki so povezani s substituiranim ali nesubstituiranim divinilbenzenom, kot je opisano v US Patents 4,663,308 in 5,032,572, tu vključena z referencami. Drugi primeri snovi za prevleko so razgradljivi polisaharidi s polimeri, ki tvorijo film, kot so etilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metil celuloza in podobni. Polisaharidne prevleke tega tipa so opisane v Depascali et al, EP-485840; v Roehr in Steinicke, DD-296840; in v Ashford in Fell, Capsugel Symposia Series;

Current Status on Targeted Drug Delivery to the

Gastrointestinal Tract; 1993; pp.133-142.

Primeri naprav z bakterijsko razgradljivo prevleko vključujejo osrednje dele tablet in kroglic, ki vsebujejo 25-90% azitromicina z dodatki, kot so veziva in lubrikanti, prevlečeni z azo-polimerno ali polisaharidno membrano, katere teža ustreza 5 do 80%, najbolje 10 do 50% teže osrednjega dela tablet.

Naprava z nabrekajočim zatičem vsebuje azitromicin in primerne ekscipiense in nosilce, ki so vključeni v neraztapljajočo se kapsulo, katere polovica je zapečatena na enem koncu s hidrogelnim zatičem. Ta hidrogelni zatič v vodnem okolju nabrekne in in po prej določenem času nabrekanja zapusti kasulo ter tako odpre pot, po kateri lahko azitromicin zapusti kapsulo. Prednostne hidrogelne kapsule so tiste, ki ne sproščajo azitromicina iz dozirne oblike, dokler dozirna oblika ne zapusti želodca in ne ostane v tankegem črevesu vsaj 15 minut ali več, najbolje 30 minut in več ter tako zagotavlja minimalno količino sproščenega azitromicina v dvanajsternik. Kapsule s hidrogelnim zatičem so opisane v patentu WO-90/19168, ki je tu vključen z referencami. Azitromicinsko napravo z nabrekajočim zatičem pripravimo z uvajanjem azitromicina v ne-raztapljajočo se kapsulo, katere polovica je zapečatena na enem koncu in jo lahko pripravimo iz različnih snovi, ki vključujejo, vendar se ne omejujejo na polietilen, polipropilen, poli(metil metakrilat), polivinilklorid, polistiren, poli-uretane, politetrafluoroetilen, najlone, poli-formaldehide, poliestre, celulozni acetat in nitrocelulozo. Del ovojnice kapsule, ki se odpre je cilindričen zatič iz hidrogelne snovi, ki vključuje, vendar se ne omejuje na homo- ali ko-poli(alken okside) povezane z reakcijo z izocianatom ali nenasičenimi cikličnimi etrnimi skupinami, kot je opisano v PCT Application WO 90/09168. Izberemo sestavo in velikost hidrogelnega zatiča, tako da minimiziramo sproščanje azitromicina v želodec in dvanajsternik ter povečamo pojav in/ali resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov. Polovico kapsule, ki ima zatič na koncu zapečatimo še z vodotopno snovjo, npr. želatino in polovico kapsule s hidrogelni zatičem namestimo na drugo polovico kapsule, ki se ne raztaplja in katera vsebuje azitromicin. Prednostna nabrekajoča naprava z zatičem je zapečatena naprava prekrita s pH občutljivim enteričnim polimerom ali zmesjo polimerov, na primer celulozni acetat ftalat ali kopolimeri metakrilne kisline in metil metakrilata. Teža enterične polimerne prevleke je ponavadi med 2 in 20%, najbolje med 4 in 15% teže neprekrite zapečatene kapsule. Ko to prednostno enterično prevlečeno napravo z nabrekajočim zatičem apliciramo oralno, enterična prevleka preprečuje sproščanje azitromicina v želodec. Enterična prevleka se hitro raztaplja, npr. v 15 minutah, v dvanajsterniku in vsebovan azitromicin sprošča v gastrointestinalni trakt kakšnih 15 minut kasneje, najbolje 30 minut kasneje, po tem, ko je dozirna oblika zapustila želodec in prišla v dvanajsternik. Prototip nenapolnjene naprave z nabrekajočim zatičem lahko dobimo po Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotland pod oznako Pulsincap™.

Prekrivanje azitromicin vsebujočih tablet, kroglic ali delcev lahko izvršimo z opremo, ki je v stroki dobro poznana. To so bazenčki za prekrivanje, kot je Hi-Coater (Freund Corp.) ali Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool), tekočinskem prekrivalcu, kot je Wursterjev prekrivalec (Glatt Corporation, Ramsey, NJ in Aeromatic Corp., Columbia, MD) ter rotirajoč granulator, kot je CF granulator (Freund Corp.). Osrednje dele tablet naredimo na standardni stiskalki, kot je Killianova stiskalka. Azitromicin vsebujoče kroglice in delce naredimo v tekočinskem granulatorju, rotirajočem granulatorju in sferonizerju.

Trdne dozirne oblike z zadržanim sproščanjem za oralno aplikacijo vsebujejo azitromicin in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, ki ne sprošča več kot 10% azitromicina v sesalčev želodec in ki ne sprošča več kot dodatnih 10% prvih 15 minut po vstopu v sesalčev dvanajsternik. Čas sproščanja azitromicina v želodec ali dvanajsternik lahko testiramo z uporabo različnih pristopov, vključujoč, vendar ne omejujoč se na njih, ovrednotenje z x žarki, nuklearna magnetna resonanca, gama scintigrafija ter direktno vzorčenje vsebine želodca in dvanajsternika z intubacijo. Te teste pri človeku zelo težko izvedemo. Primernejši test za zadržano sproščanje je dvofazni in vitro test raztapljanja, ki vključuje 15 minutni test sproščanja azitromicina v simulaciji želodčne kisline in 15 minutni test sproščanja azitromicina v simulaciji črevesne tekočine. Ta dvofazni in vitro test dozirnih oblik za zadržano sproščanje je podrobneje opisan spodaj. Pri določenih oblikah z zadržanim delovanjem opisanih v tem izumu se sproščanje azitromicina začne z delovanjem pankreatičnih lipaz v dvanajsterniku. Za in vitro ovrednotenje lipaznega delovanja dozirnih oblik z zadržanim sproščanjem v medij za drugo fazo testa raztapljanja vključimo 5 mg/mL pankreatične lipaze (sigma Chem., St. Louis, MO).

Izum po predstavljen v sledečih primerih, ki niso omejujoči. Na splošno ti primeri prikazujejo pojav gastrointestinalnih stranskih učinkov pri oralnem, intravenoznem, duodenalnem in ileocekalnem doziranju azitromicina in pripravi dozirnih oblik s kontroliranim sproščanjem azitromicina v smislu tega izuma.

V primerih, ki sledijo so vključeni naslednje oznake in testi:

1. Q uporabljamo za označevanje kvantitete azitromicina, lahko v mg ali pa v odstotkih (%), kakor je pač označeno. Q je povezan s časom ali začetno točko, v katerem indiciran alikvot raztopine odstranimo za azitromicinski test, čas odstranitve ali začetno točko indiciramo v urah in napišemo h Q v podpisu. Tako Qo.2s 15 g pomeni, da se 15 mg azitromicina raztopi v eni četrtini ure.

2. Specifikacija kvantitete v odstotkih (%) pomeni odstotke na težo, ki, če ni drugače označeno, temeljijo na skupni teži.

3. Eudragit® je registrirana blagovna znamka Rohm Pharma GmbH, Nemčija, za družino polimernih metilakrilatov.

4. Opadry® je registrirana blagovna znamka Colorcon Inc., West Point, PA, za družino plastificiranih celuloznih estrov, ki vključujejo tudi hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza in metilceluloza, ki se dobijo v obliki prahu, ki se v vodi rekonstituira.

5. Surelease® je registrirana blagovna znamka Colorcon Inc., West Point, PA za vodno, popolnoma plastificirano polimerno disperzijo etilceluloze.

6. mgA je kratica za miligrame aktivnega azitromicina. Na primer 250 mg A pomeni 250 mg aktivnega azitromicina.

7. X mgA v večdelni obliki (kjer je X številka) pomeni količino večdelne oblike , ki vsebuje X mgA. Na primer 250 mg A v večdelni obliki pomeni težo večdelne oblike, ki vsebuje 250 mg aktivnega azitromicina.

8. mgAm je kratica za mgA v večdelni obliki.

9. Uporabljano okolje pomeni vodno okolje gastrointestinalnega trakta.

10. TEST RAZTAPLJANJA IN VITRO

Sledeča dva in vitro testa lahko lahko uporabimo pri spremljanju podaljšanega in zadržanega sproščanja snovi tega izuma za in vivo primernost. Če ta dozirna oblika zadovoljuje kriterije opisane spodaj, za katerkoli test, potem je dosežen namen tega izuma.

TEST PODALJŠANEGA SPROŠČANJA: Podaljšano sproščanje dozirnih oblik azitromicina testiramo v standardnem USP rotirajočem mešalnem aparatu, kot je opisano v United States Pharmacopoeia XXIII (USP), Test raztapljanja, poglavje 711, priprava 2. Mešala se vrtijo s 50 obrati na minuto, test raztapljanja pa je izvršen v testnem mediju, 900 mL natrijevega dihidrogen fosfata s pH 6.0 pri 37°C. Če uporabljamo kapsule, dodamo pufru še 0.1 mg/mL encima tripsina. Pri označenih časih začnemo test (dozirno obliko vstavimo v aparat), iz testnega medija filtriramo alikvote (5 ali 10 mL) in analiziramo prisotnost azitromicina s HPLC, kot je opisano spodaj. Rezultate raztapljanja podamo v mg azitromicina raztopljenega v določenem času. Dozirne oblike s podaljšanim delovanjem, ki ustrezajo sledečim kriterijem spadajo pod ta izum: (1) Qo.25 200 mg raztopljenega azitromicina; (2) Q_x < 500 mg raztopljenega azitromicina; (3) Q₂ 1000 mg raztopljenega azitromicina; (4) Q₄ < 2000 mg raztopljenega azitromicina; pri čemer je Q definiran zgoraj.

TEST ZADRŽANEGA SPROŠČANJA: Dozirne oblike azitromicina z zadržanim sproščanjem prav tako testiramo v standardnem USP rotirajočem mešalnem aparatu, kot je definiran zgoraj. Sam test se razlikuje od zgornjega. Mešalo vrtimo s 50 obrati na minuto in raztapljanje izvršimo v dveh fazah pri 37°C. Prvo, kislinsko fazo izvršimo tako, da dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem damo v kislinski medij 750 mL 0.1 N HCl. Po 15 minutah odfiltrirane alikvote testnega kislinskega medija analiziramo na prisotnost azitromicina s HPLC. Drugo fazo izvršimo takoj za prvo z dodatkom 250 mL 0.2 M tribaznega natrij-fosfatnega pufra, ki kislinski medij prve faze spremeni v pufer s pH okrog 6.8.

Če merjen pH ostopa več kot ±0.05 pH enot od 6.8, ga prilagodimo z dodatkom hidroksida alkalijske kovine ali klorovodikove kisline (oba ponavadi 2 N). 15 minut po dodatku fosfatnega pufra, analiziramo drug odfiltriran alikvot testnega medija na količino prisotnega azitromicina s HPLC. Rezultate raztapljanja podamo v odstotkih % azitromicina raztopljenega v določenem času. Dozirne oblike z zadržanim delovanjem, ki ustrezajo sledečim kriterijem spadajo pod ta izum: (1) Qo.25 10% raztopljenega azitromicina; (2) Q₀.s < Qo.25 + 10% raztopljenega azitromicina. Test je zanesljiv za dozirne oblike , ki vsebujejo do 7,000 mgA.

Na zgornje kriterije se v tem izumu nanašamo z izrazom kriteriji raztapljanja.

11. HPLC kvantifikacija: Ko izvajamo kateregakoli izmed zgornjih dveh in vitro testov raztapljanja opisanih zgoraj, azitromicin kvantificiramo s HPLC z obrnjenimi fazami, kateri sledi elektrokemične detekcija. Alikvot testne raztopine filtriramo, da odstranimo delce in razredčimo na željeno koncentracijo približno 3 μg/mL. Fiksiran volumen 50 μΒ injiciramo na predkolono (5 cm x 4.6 mm premera) s 5 mikronsko sferično alumino (premer por 80 x 10^_1°m), ki temelji na hidrokarbonatni stacionarni fazi (Gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ). Predkoloni sledi kolona s premerom 15 cm x 4.6 mm, ki vsebuje enako stacionarno fazo. Kromatografski sistem je opisan v Shepard et al., J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Izokratična mobilna faza je sestavljena iz 72% 0.02 M monobaznega pufra kalijevega fosfata in 28% acetonitrila (v/v, končni pH 11) pri tekočinskem pretoku 1.5 mL/min. Elektrokemični detektor vključuje dvojno stekleno ogljikovo elektrodo (Model LC-4B amperometrični detektor, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN), ki deluje v oksidativni obliki z referenčno elektrodo nameščeno na +0.7 V in delovno elektrodo nameščeno na +0.8 V. V testnem mediju za podaljšano sproščanje je dejanska kvantifikacija azitromicina dosežena s primerjavo vzorčnih kromatogramskih višin vrhov relativno na difenhidramin interni standard proti azitromicin standardni kromatogramski višini vrha, ki je prav tako relativna na isti interni standard. V testnem mediju zadržanega sproščanja (kisel) se azitromicin lahko hidrolizira do desosaminilazitromicina in lahko določimo količino raztopljenega azitromicina, ki se hidrolizira in spremeni v svoj ekvivalent (faktor konverzije 1.26). V testnem mediju zadržanega sproščanja zopet vključimo difenhidramin kot standard višine internega vrha, tako za kromatogram vzorca, kot tudi za kromatogram azitromicin/desosaminilazitromicina.

12. Kjer v tabelah vrednost ni podana, pomeni, da ni bila ugotovljena.

Primer 1

Ta primer prikazuje, da se pri 2 g oralni dozi azitromicina pojavijo podobni gastrointestinalni stranski učinki, neglede na to ali je 2 g doza aplicirana kot enkratna oralna doza ali v obliki osmih 250 mg doz, ki jih apliciramo vsake pol ure 3.5 ure.

V študiji placebo kontrolirane paralelne skupine, razdelimo zdrave moške osebe v tri skupine. Skupini A damo enojno 2 g azitromicinsko dozo v obliki osmih 250 mg kapsul azitromicina (skupina bolusnega doziranja). Skupina B prejme enako skupno dozo, vendar v obliki ene 250 mg kapsule vsake pol ure 3.5 ure (skupina deljenega doziranja).

Skupina C prejme odgovarjajoče placebo kapsule. Vse osebe so prejele osem kapsul zdravila ali placeba v času 0 in kapsulo zdravila ali placeba vsake pol ure 3.5 ure. Vsem osebam zdravilo apliciramo po nočnem postu. Zbiramo vzorce krvi pred doziranjem in pri 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 144, 192 in 240 ur po aplikaciji. Koncentracije serumskega azitromicina določimo z HPLC testom, kot je opisan v Shepard et al., J.Chromatography, 565:321-337 (1991). Izpostavljanje sistema azitromicinu določimo z merjenjem površine pod krivuljo, ki predstavlja odvisnost serumske koncentracije azitromicina od časa (AUC) za vsako osebo v skupini in nato izračunamo povprečno AUC vrednost za skupino. C_max je na j višja dosežena serumska koncentracija azitromicina pri posamezniku. T_max je čas pri katerem je dosežen C_max. Podatki serumske farmakokinetike za ta primer so predstavljeni v tabeli I.

Pred doziranjem in vsakim vzorčevanjem krvi vsaka oseba izpolni vprašalnik, ki ga sestavlja serija Vizualnoanalognih skal, kjer vsak posameznik s številkami od 0-10 označi resnost potencialnih stranskih učinkov. 0 pomeni odsotnost kakršnihkoli stranskih učinkov, 10 pa najhujša možna oblika stranskih učinkov. Za zmerne stranske učinke izbirajo med ševilkai od 0 do 10.

To študijo je končalo skupno 45 osebkov: 16 na placebu, 15 pri 2 g enkratni dozi azitromicina in 14 pri 250 mg dozi azitromicina vsake pol ure 3.5 ure. Za štiri stranske učinke ovrednotene pri 20 časovnih točkah dobimo skupno 3,600 individualnih vizualno analognih ovrednotenj.

Analizo stranskih učinkov iz podatkov vizualno analogne skale izvedemo v dveh oblikah. V prvi obliki (Tabela II) analizo koncentriramo na splošen pojav stranskih učinkov določenega tipa. Za vsak tip stranskih učinkov (npr. abdominalne bolečine), je v Tabeli II izpisano število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >1 in število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >4. Ta analiza domneva, da vsa točkovanja >1 predstavljajo pojav resničnih stranskih učinkov, blagih ali resnih. Za točkovanje >4 velja domneva, da izražajo pojav zmernih do hudih stranskih učinkov.

V drugi obliki (Tabela III) analiza odseva splošno resnost in trajanje stranskih učinkov. Za določen stranski učinek (npr. abdominalne bolečine) pri določeni osebi vse točke vizualno-analogne skale (v 240 urnem obdobju po aplikaciji) seštejemo, da dobimo kumulativne točke v celotnem času vrednotenja. Za vse člane ene skupine seštejemo kumulativne točke in to vrednost delimo s številom oseb v skupini ter tako dobimo izračun povprečne kumulacije. Ovrednotenje te povprečne kumulacije ne ustreza originalni 0-10 skali, ker ta odraža seštevanje vseh neničelnih točk prek celotnega evaluacijskega obdobja. Tabela III predstavlja izračun povprečne kumulacije za abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalne krče.

Tabela I prikazuje, da je skupno izpostavljanje sistema azitromicinu v dveh dozirnih oblikah, ki se kaže v AUC, podobno. Za razdeljeni dozirni obliki je C_max nižji in T_max daljši, kot je tudi bilo pričakovano, saj je doziranje razširjeno na 3.5 ure, raje kot v enojni dozi.

Tabela II prikazuje, da so abdominalne bolečine, slabost in abdominalni krči stalni stranski učinki za 2 g dozo, medtem ko bruhanje ne. Razdelitev doze v 3.5 ure da podobne profil pojavljanja stranskih učinkov. Tabela III prikazuje, da je celotna resnost stranskih učinkov, ki jih povzroči azitromicin podobna tisti pri doziranju bolusa in pri zdravljenju z deljenimi dozami.

Podatki predstavljeni v Tabelah II in III kažejo, da apliciranje 2 g doze v 500 mg na uro ne rezultira veliko izboljšanega pojava stranskih učinkov, v primerjavi z enkratno 2 g dozo. Način na katerega v tem primeru apliciramo razdeljeno dozo se kaže v izpostavljanju zgornjega dela gastrointestinalnega trakta , to je trebuh in dvanajsternik, celotni razdeljeni dozi.

Tabela I

Farmakokinetika azitromicina za 2 g dozo, aplicirano kot enkratna doza ali kot osem 250 mg doz vsake pol ure, 3.5 ur (povprečne vrednosti).

Zdravljenje	C-inax (pg/mL)	Tmax (ure)	AUCo-144 (pg-ure/mL)
2 g enkratna doza	1.69	1.3	18.8
250 mg vsake pol ure, 3.5 ure	1.13	4.4	18.9

Tabela II

Nastop prekoračitve 1 ali 4 pri točkovanju z vizualnoanalogno skalo, kadarkoli med 240 urnim časom vrednotenja po aplikaciji določene doze, pri stranskih učinkih, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči. Primerjava 2 g doz z 250 mg dozami kapsul, ki jih apliciramo vsake pol ure, tri ure in pol.

Abdominalne Abdominalni bolečine Slabost Bruhanje krči

Zdrav= ljenje	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16
2 g enkrat= na doza	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250 mg na pol ure, 3.5 ure	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

Opomba: Rezultati podani kot (št. pacientov, ki so točkovali)/(skupno št. pacientov).

Tabela III

Izračun povprečne kumulacije

Podatki povprečne kumulacije vizualno-analogne skale, za stranske učinke, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči, v 240 urnem evaluacijskem obdobju po aplikaciji. Za izračun povprečne kumulacije glej tekst.

Zdravlj.	n*	Abdomin. bolečine	Slabost	Bruhanje	Abdomin. Krči
placebo	16	0.19	0.25	0.06	1.19
2 g enkratna doza	15	6.4	1.93	0.53	4.67
250 mg/ pol ure 3.5 ure	13	6.31	2.77	1.38	4.46

* povprečno število subjektov

Primer 2

Ta primer prikazuje, da povzroči doziranje 2 g azitromicina direktno v človeški dvanajsternik večjo pojavnost in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov, kot pa če 2 g azitromicina doziramo direktno v ileocekalni del tankega črevesja. Ta primer podpira zaključek, da lahko pojav in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov zmanjšamo z zmanjšanjem izpostavljanja oralno apliciranega azitromicina dvanajsterniku. Ta primer prav tako kaže, da direktna aplikacija azitromicina v dvanajsternik ali ileocekalni del tankega črevesja ne rezultira zmanjšanja sistemske bioprimernosti, relativno na oralno doziranje.

Zdrave moške osebe razdelimo v dve skupini. Skupini A apliciramo 2 g azitromicinsko dozo direktno v dvanajsternik, kot raztopino skozi nazoenterično cevko. Skupini B apliciramo enako raztopino azitromicina, ki pa jo s pomočjo nazoenterične cevke uvedemo direktno v ileocekalni del malega črevesja. Nazoenterična cev je enojna, 4.5 metrov dolga cev s stranskim dovodom za zdravilo. Namestitev cevke za duodenalen in ileocekalen dovod potrdimo s fluoroskopijo. Infuzijo v ileocekalen ali duodenalen del vršimo pet minut pri koncentraciji 40 mg/mL. Vsem osebam apliciramo dozo čez noč. Osebam apliciramo azitromicin in placebo dozo skozi nazoenterično cevko in intravenozno infuzijo, kontrolirano s placebo dozo. Dva tedna kasneje osebam zamenjamo način aplikacije za drug način aplikacije aktivne učinkovine.

Vzorce krvi zbiramo pred aplikacijo in v 0.08, 0.17, 0.33, 0.66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 in 96 ur po aplikaciji. Koncentracije serumskega azitromicina določimo z uporabo HPLC, kot je opisano v Shepard et al., J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Skupno izpostavljanje azitromicina določimo z merjenjem površine pod krivuljo odvisnosti koncentracije serumskega azitromicina od časa (AUC) za vsako osebo v dani skupini ter nato z računanjem povprečnega AUC za skupino. C_max je naj višja serumska koncentracija azitromicina pri osebi. T_max je čas pri katerem je dosežen C_max · Podatki serumske farmakokinetike za ta primer so podani v Tabeli IV. V enem delu te študije vse osebe prejmejo 2 g intravenozno dozo azitromicina. Določimo intravenozen AUC, da lahko izračunamo absolutno duodenalno in ileocekalno bioprimernost, kot je opisano spodaj.

Pred doziranjem in vsakim vzorčevanjem krvi vsaka oseba izpolni vprašalnik, ki ga sestavlja serija Vizualnoanalognih skal, kjer vsak posameznik s številkami od 0-10 označi resnost potencialnih stranskih učinkov. 0 pomeni odsotnost kakršnihkoli stranskih učinkov, 10 pa najhujša možna oblika stranskih učinkov. Za zmerne stranske učinke izbirajo med ševilkai od 0 do 10.

To študijo je končalo skupno 11 osebkov: 5 na duodenalnem doziranju in 6 na ileocekalnem doziranju. Za štiri stranske učinke ovrednotene pri 14 časovnih točkah dobimo skupno 616 individualnih vizualno analognih ovrednotenj.

Analizo stranskih učinkov iz podatkov vizualno analogne skale izvedemo v dveh oblikah. V prvi obliki (Tabela V) analizo koncentriramo na splošen pojav stranskih učinkov določenega tipa. Za vsak tip stranskih učinkov (npr. abdominalne bolečine), jev Tabeli V izpisano število oseb, ki so kadarkoli med 96 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >1 in število oseb, ki so kadarkoli med 96 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >4. Ta analiza domneva, da vsa točkovanja >1 predstavljajo pojav resničnih stranskih učinkov, blagih ali resnih. Za točkovanje >4 velja domneva, da izražajo pojav zmernih do hudih stranskih učinkov.

V drugi obliki (Tabela VI) analiza odseva splošno resnost in trajanje stranskih učinkov. Za določen stranski učinek (npr. abdominalne bolečine) pri določeni osebi vse točke vizualno-analogne skale (v 96 urnem obdobju po aplikaciji) seštejemo, da dobimo kumulativne točke v celotnem času vrednotenja. Za vse člane ene skupine seštejemo kumulativne točke in to vrednost delimo s številom oseb v skupini ter tako dobimo izračun povprečne kumulacije. Ovrednotenje te povprečne kumulacije ne ustreza originalni 0-10 skali, ker ta odraža seštevanje vseh neničelnih točk prek celotnega evaluacijskega obdobja. Tabela IV predstavlja izračun povprečne kumulacije za abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalne krče.

Tabela IV demonstrira, da je absorbcija duodenalno aplicirane raztopine doze azitromicina hitra, kot dokaz kratkega T_max 0.3 ure in visoke vrednosti C_raax. Ileocekalno doziranje kaže počasnejšo absorbcijo, s T_max (1.39 ure), ki je podobna T_max za oralno doziranje kapsul v Primeru 1 (1.3 ure; Tabela I). Povprečno izpostavljanje sistema zdravilu (AUC) je pri ileocekalnem doziranju 15% manjše, kot pri duodenalni aplikaciji. Pred doziranjem in vsakim vzorčevanjem krvi vsaka oseba izpolni vprašalnik, ki ga sestavlja serija Vizualnio-analognih skal, kjer vsak posameznik s številkami od 0-10 označi resnost potencialnih stranskih učinkov. 0 pomeni odsotnost kakršnihkoli stranskih učinkov, 10 pa najhujša možna oblika stranskih učinkov. Za zmerne stranske učinke izbirajo med ševilkai od 0 do 10.

To študijo je končalo skupno 22 osebkov: 5 na placebu, 6 pri 1 g skupni dozi azitromicina, 6 pri 2 g skupni dozi azitromicina in 5 pri 4 g skupni dozi azitromicina. Za štiri stranske učinke ovrednotene pri 18 časovnih točkah dobimo skupno 1,584 individualnih vizualno analognih ovrednotenj.

Analizo stranskih učinkov iz podatkov vizualno analogne skale izvedemo v dveh oblikah. V prvi obliki (Tabela VIII) analizo koncentriramo na splošen pojav stranskih učinkov določenega tipa. Za vsak tip stranskih učinkov (npr. abdominalne bolečine), je v Tabeli VII izpisano število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >1 in število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >4. Ta analiza domneva, da vsa točkovanja >1 predstavljajo pojav resničnih stranskih učinkov, blagih ali resnih. Za točkovanje >4 velja domneva, da izražajo pojav zmernih do hudih stranskih učinkov.

V drugi obliki (Tabela IX) analiza odseva splošno resnost in trajanje stranskih efektov. Za določen stranski učinek (npr. abdominalne bolečine) pri določeni osebi vse točke vizualno-analogne skale (v 240 urnem obdobju po aplikaciji) seštejemo, da dobimo kumulativne točke v celotnem času vrednotenja. Za vse člane ene skupine seštejemo kumulativne točke in to vrednost delimo s številom oseb v skupini ter tako dobimo izračun povprečne kumulacije. Ovrednotenje te povprečne kumulacije ne ustreza originalni 0-10 skali, ker ta odraža seštevanje vseh neničelnih točk prek celotnega evaluacijskega obdobja. Tabela IX predstavlja izračun povprečne kumulacije za abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalne krče.

Tabela VII predstavlja farmakokinetične podatke za intravenozno doziranje azitromicina tega izuma. Primerjava s Tabelo 1 Primera 1 kaže, da ima intravenozno doziranje azitromicina za posledico večje izpostavljanje sistema kot pri oralnem doziranju. Na primer, 2 g intravenozna doza da AUC 45.6 gg-ur/mL (Tabela VII), medtem ko je pri oralni aplikaciji AUC 18.8 gg-ur/mL (Tabela 1). Tako je za namen primerjave gastrointestinalnih stranskih učinkov oralno in intravenozno apliciranega azitromicina, najprimerneje primerjati 2 g oralno dozo z 1 g intravenozno dozo. Izpostavljanje sistema zdravilu, doseženo z 1 g intravenozno dozo (AUC=23.4 gg-ur/mL) je večje kot tisto pri 2 g oralni dozi (AUC=18.8 gg-ur/mL).

Tabela VIII (enaka oblika kot Tabela II) prikazuje, da pojav abdominalnih bolečin, slabosti, bruhanja in abdominalnih krčev nizek po 2 urni intravenozni infuziji 1.0 g azitromicina. Primerjava teh podatkov s podatki pojavljanja stranskih učinkov za 2 g azitromicinsko dozo (daje približno enako izpostavljanje sistema azitromicinu) (glej Tabelo II) prikazuje, da pri približno enaki stopnji izpostavljanja sistema zdravilu, oralno doziranje povzroča mnogo večjo pojavo stranskih učinkov. Ta opazovanja kažejo, da gastrointestinalni stranski učinki oralno doziranega azitromicina primarno ne rezultirajo iz izpostavljanja sistemske cirkulacije zdravilu, ampak iz direktnega stika črevesne stene z zdravilom.

Tabela VIII kaže, da se tudi pri večjih intravenoznih dozah azitromicina, npr. 2.0 g, pojavijo gastrointestinalni stranski učinki. 2.0 g intravenozna doza azitromicina je ekvivalentna 5.4 g oralni dozi azitromicina, glede na ekvivalentno izpostavljanje sistema zdravilu. Celo pri še večjih intravenoznih dozah lahko opazimo večjo pojavo gastrointestinalnih stranskih učinkov. Medtem, ko visoke intravenozne doze povzročajo gastrointestinalne stranske učinke, ta opazovanja podpira dejstvo, da gastrointestinalni stranski učinki nastanejo z direktnim stikom zdravila s črevesno steno, na katerem temelji nadaljna študija. Dvanajstim osebam z ileostomijo apliciramo 1 urno IV infuzijo 500 mg azitromicina. Serum zbiramo pred doziranjem in pri 0.17, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 in 144 ur po začetku infuzije. Vsebino ileostomičnih vrečk zbiramo v naslednjih intervalih: 12 ur pred doziranjem, 0-6 ur po doziranju, 6-12 ur po doziranju in 12-24 ur po doziranju. Zberemo serumske in ileostomične tekočinske koncentracije azitromicina. V 24 urah po IV doziranju azitromicina je v ileostomični tekočini 13% nedotaknjenega azitromicina, ki kaže na to, da IV apliciran azitromicin vstopi v lumen malega črevesja, verjetno skozi biliarno ekskrecijo in/ali transintestinalno eliminacijo. Tako ni presenetljivo, da lahko visoke intravenozne doze azitromicina povzročijo gastrointestinalne stranske učinke, saj se del IV doze porazdeli v lumnu malega črevesja.

Tabela IX prikazuje, da je splošna resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov, ki se pojavijo iz 1.0 g intravenozne doze nizka in celo nižja, kot jo opazimo pri 2 g oralni dozi (primerjaj s Tabelo III). Glede na 37% oralno bioprimernost so te intravenozne doze ekvivalentne oralnim dozam 0, 2.7, 5.4 in 10.8 g. Gastrointestinalne stranske učinke opazujemo tudi pri višjih IV dozah (npr. 4 g). Kakorkoli že, verjetno je, da so ti stranski učinki rezultat porazdelitve IV doze v lumen malega črevesja, kot je jasno prikazano zgoraj, pri ileostomični študiji. Ko primerjamo intravenozno doziranje pri istih osebah, je bioprimernost pri duodenalnem doziranju 43.8% in bioprimernost pri ileocekalnem doziranju 39.1%.

Bioprimernost, npr. duodenalna bioprimernost je definirana kot AUCduodenalni/AUC_IV X 100.

Bioprimernost raztopine azitromicina v dvanajsterniku je rahlo višja kot oralna bioprimernost azitromicinskih kapsul, kar je tipično okoli 38%. Bioprimernost ileocekalne raztopine azitromicina je podobna oralno doziranim kapsulam.

Tabela V (enak format kot tabela II), prikazuje, da je pojav gastrointestinalnih stranskih učinkov ponavadi večji pri doziranju v dvanajsternik, kot pri ileocekalnem doziranju. Tabela VI prikazuje, da je celotna resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov višja pri duodenalnem doziranju, kot pri ileocekalnem.

Tabela IV

Farmakokinetika azitromicina za 2 g dozo raztopine aplicirane v duodenalno (n=5) ali ileocekalno (n=6) področje tankega črevesja skozi nazoenterično cev (povprečne vrednosti).

Zdravljenje	Cmax ^g/mL)	Tmax (ure)	AUCo-96 ^g-ure/mL)
Duodenalno	3.24	0.3	17.0
Ileocekalno	0.77	1.39	14.5

Tabela V

Nastop prekoračitve 1 ali 4 pri točkovanju z vizualnoanalogno skalo, kadarkoli med 96 urnim časom vrednotenja po aplikaciji določene doze, pri stranskih učinkih, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči. Primerjava intravenoznih doz 2 g azitromicina direktno v duodenalna (n=5) in ileocekalna (n=6) področja tankega črevesja.

Abdominalne Abdominalni bolečine Slabost Bruhanje krči

Zdravij.	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4
Duodenal no	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5	0/5	5/5	0/5
Ileo- cekalno	2/6	0/6	2/6	0/6	0/6	0/6	2/6	0/6

Tabela VI

Izračun povprečne kumulacije

Podatki povprečne kumulacije vizualno-analogne skale, za stranske učinke, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči, v 96 urnem evaluacijskem obdobju po aplikaciji. Za izračun povprečne kumulacije glej tekst. 2 g azitromicinske raztopine doziramo direktno v duodenalno ali ileocekalno področje tankega črevesja.

Zdravij.	n*	Abdomi. bolečine	Slabost	Bruhanj e	Abdomin. Krči
Duodenalno	5	13.4	11.6	7.2	13.2
Ileocekalno	6	2.7	2.0	0	3.3

* povprečno število subjektov

Primer 3

Ta primer kaže da, ko azitromicin doziramo intravenozno je pojavo in resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov nizka v primerjavi s pojavo in resnostjo gastrointestinalnih stranskih učinkov, ki se pojavijo pri oralnem doziranju ekvivalentne doze. Ta opazovanja podpirajo zaključek, da se gastrointestinalni stranski učinki, ki se pojavijo pri oralni aplikaciji azitromicina pojavljajo lokalno v gastrointestinalnem traktu z direktnim stikom med oralno doziranim zdravilom in steno črevesja in ne izhajajo primarno iz učinkov povezanih s prisotnostjo azitromicina v sistemski cirkulaciji.

Zdrave moške osebe razdelimo v štiri skupine. Skupina A dobi 2-urno intravenozno infuzijo placebo raztopine (0 g azitromicina). Skupina B dobi 2-urno intravenozno infuzijo 1 g doze azitromicina. Skupina C dobi 2-urno intravenozno infuzijo 2 g doze azitromicina. Skupina D dobi 2-urno intravenozno infuzijo 4 g doze azitromicina. Glede na 37% oralno bioprimernost so te intravenozne doze 0, 1, 2 in 4 g ekvivalentne oralnim dozam 0, 2.7, 5.4 in 10.8 g. Te doze apliciramo na tešče.

Zbiramo vzorce krvi pred doziranjem in pri 0.25, 0.5,

0.75, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 144, 192 in 240 ur po aplikaciji. Koncentracije serumskega azitromicina določimo z HPLC testom, kot je opisan v Shepard et al.,

J.Chromatography, 565:321-337 (1991). Izpostavljanje sistema azitromicinu določimo z merjenjem površine pod krivuljo, ki predstavlja odvisnost serumske koncentracije azitromicina od časa (AUC) za vsako osebo v skupini in nato izračunamo povprečno AUC vrednost za skupino. C_max je najvišja dosežena serumska koncentracija azitromicina pri posamezniku. T_max je čas pri katerem je dosežen C_max. Podatki serumske farmakokinetike za ta primer so predstavljeni v tabeli VII.

Pred doziranjem in vsakim vzorčevanjem krvi vsaka oseba izpolni vprašalnik, ki ga sestavlja serija Vizualnioanalognih skal, kjer vsak posameznik s številkami od 0-10 označi resnost potencialnih stranskih učinkov. 0 pomeni odsotnost kakršnihkoli stranskih učinkov, 10 pa najhujša možna oblika stranskih učinkov. Za zmerne stranske učinke izbirajo med ševilkai od 0 do 10.

To študijo je končalo skupno 22 osebkov: 5 na placebu, 6 pri 1 g skupni dozi azitromicina, 6 pri 2 g skupni dozi azitromicina in 5 pri 4 g skupni dozi azitromicina. Za štiri stranske učinke ovrednotene pri 18 časovnih točkah dobimo skupno 1,584 individualnih vizualno analognih ovrednotenj.

Analizo stranskih učinkov iz podatkov vizualno analogne skale izvedemo v dveh oblikah. V prvi obliki (Tabela VIII) analizo koncentriramo na splošen pojav stranskih učinkov določenega tipa. Za vsak tip stranskih učinkov (npr. abdominalne bolečine), je v Tabeli VII izpisano število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >1 in število oseb, ki so kadarkoli med 240 urnim časom po doziranju poročali o pojavu stranskih učinkov s številom >4. Ta analiza domneva, da vsa točkovanja >1 predstavljajo pojavo resničnih stranskih učinkov, blagih ali resnih. Za točkovanje >4 velja domneva, da izražajo pojavo zmernih do hudih stranskih učinkov.

V drugi obliki (Tabela IX) analiza odseva splošno resnost in trajanje stranskih efektov. Za določen stranski učinek (npr. abdominalne bolečine) pri določeni osebi vse točke vizualno-analogne skale (v 240 urnem obdobju po aplikaciji) seštejemo, da dobimo kumulativne točke v celotnem času vrednotenja. Za vse člane ene skupine seštejemo kumulativne točke in to vrednost delimo s številom oseb v skupini ter tako dobimo izračun povprečne kumulacije. Ovrednotenje te povprečne kumulacije ne ustreza originalni 0-10 skali, ker ta odraža seštevanje vseh neničelnih točk prek celotnega evaluacijskega obdobja. Tabela IX predstavlja izračun povprečne kumulacije za abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalne krče.

Tabela VII predstavlja farmakokinetične podatke za intravenozno doziranje azitromicina tega izuma. Primerjava s Tabelo 1 Primera 1 kaže, da ima intravenozno doziranje azitromicina za posledico večje izpostavljanje sistema kot pri oralnem doziranju. Na primer, 2 g intravenozna doza da AUC 45.6 gg-ur/mL (Tabela VII), medtem ko je pri oralni aplikaciji AUC 18.8 μg-ur/mL (Tabela 1). Tako je za namen primerjave gastrointestinalnih stranskih učinkov oralno in intravenozno apliciranega azitromicina, najprimerneje primerjati 2 g oralno dozo z 1 g intravenozno dozo.

Izpostavljanje sistema zdravilu, doseženo z 1 g intravenozno dozo (AUC=23.4 pg-ur/mL) je večje kot tisto pri 2 g oralni dozi (AUC=18.8 gg-ur/mL).

Tabela VIII (enaka oblika kot Tabela II) prikazuje, da pojav abdominalnih bolečin, slabosti, bruhanja in abdominalnih krčev nizek po 2 urni intravenozni infuziji 1.0 g azitromicina. Primerjava teh podatkov s podatki pojavljanja stranskih učinkov za 2 g azitromicinsko dozo (daje približno enako izpostavljanje sistema azitromicinu) (glej Tabelo II) prikazuje, da pri približno enaki stopnji izpostavljanja sistema zdravilu, oralno doziranje povzroča mnogo večjo pojavo stranskih učinkov. Ta opazovanja kažejo, da gastrointestinalni stranski učinki oralno doziranega azitromicina primarno ne rezultirajo iz izpostavljanja sistemske cirkulacije zdravilu, ampak iz direktnega stika črevesne stene z zdravilom.

Tabela VIII kaže, da se tudi pri večjih intravenoznih dozah azitromicina, npr. 2.0 g, pojavijo gastrointestinalni stranski učinki. 2.0 g intravenozna doza azitromicina je ekvivalentna 5.4 g oralni dozi azitromicina, glede na ekvivalentno izpostavljanje sistema zdravilu. Celo pri še večjih intravenoznih dozah lahko opazimo večjo pojavo gastrointestinalnih stranskih učinkov. Medtem, ko visoke intravenozne doze povzročajo gastrointestinalne stranske učinke, ta opazovanja podpira dejstvo, da gastrointestinalni stranski učinki nastanejo z direktnim stikom zdravila s črevesno steno, na katerem temelji nadaljna študija. Dvanajstim osebam z ileostomijo apliciramo 1 urno IV infuzijo 500 mg azitromicina. Serum zbiramo pred doziranjem in pri 0.17, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 in 144 ur po začetku infuzije. Vsebino ileostomičnih vrečk zbiramo v naslednjih intervalih: 12 ur pred doziranjem, 0-6 ur po doziranju, 6-12 ur po doziranju in 12-24 ur po doziranju. Zberemo serumske in ileostomične tekočinske koncentracije azitromicina. V 24 urah po IV doziranju azitromicina je v ileostomični tekočini 13% nedotaknjenega azitromicina, ki kaže na to, da IV apliciran azitromicin vstopi v lumen malega črevesja, verjetno skozi biliarno ekskrecijo in/ali transintestinalno eliminacijo. Tako ni presenetljivo, da lahko visoke intravenozne doze azitromicina povzročijo gastrointestinalne stranske učinke, saj se del IV doze porazdeli v lumnu malega črevesja.

Tabela IX prikazuje, da je splošna resnost gastrointestinalnih stranskih učinkov, ki se pojavijo iz 1.0 g intravenozne doze nizka in celo nižja, kot jo opazimo pri 2 g oralni dozi (primerjaj s Tabelo III). Glede na 37% oralno bioprimernost so te intravenozne doze ekvivalentne oralnim dozam 0, 2.7, 5.4 in 10.8 g. Gastrointestinalne stranske učinke opazujemo tudi pri višjih IV dozah (npr. 4 g). Kakorkoli že, verjetno je, da so ti stranski učinki rezultat porazdelitve IV doze v lumen malega črevesja, kot je jasno prikazano zgoraj, pri ileostomični študiji.

Tabela VII

Farmakokinetika azitromicina: 2 urna infuzija 1 g (n=6) ali 2 g (n=6) ali 4 g (n=5) skupne doze.

Skupna IV	ekvivalen	Cmax	Tmax	AUCo-inf
doza	-tna
(g)	oralna doza* (g)	(pg/mL)	(ure)	(pg-hr/mL)
1.0	2.7	3.11	1.9	23.4
2.0	5.4	6.84	1.8	45.6
4.0	10.8	9.91	1.1	82.1

*Izračunamo tako, da IV dozo delimo z oralno bioprimernostjo azitromicina (0.37)

Tabela VIII

Nastop prekoračitve 1 ali 4 pri točkovanju z vizualnoanalogno skalo, kadarkoli med 240 urnim časom vrednotenja po aplikaciji določene doze, pri stranskih učinkih, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči. Primerjava intravenoznih doz 0 g (placebo), lg, 2 g in 4 g azitromicina v obliki dveurne infuzije, ki temelji na 37% oralni bioprimernosti. Te intravenozne doze so ekvivalentne 0, 2.7 in 5.4 g oralnim dozam. Učinki, ki so se pojavili pri 1.0, 2.0 in 4.0 g dozi niso bili popravljeni za placebo učinek.

Abdominalne Abdominalni bolečine Slabost Bruhanje krči

IV doza	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4	> 1	> 4
0 g	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
i g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2 g	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
3 g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabela IX

Izračun povprečne kumulacije

Podatki povprečne kumulacije vizualno-analogne skale, za stranske učinke, kot so abdominalne bolečine, slabost, bruhanje in abdominalni krči, v 240 urnem evaluacijskem obdobju po aplikaciji. Za izračun povprečne kumulacije glej tekst. Azitromicin doziramo intravenozno v količini 0 g (placebo), 1 g, 2 g in 4 g. Glede na 37% oralno bioprimernost so te intravenozne doze ekvivalentne 0, 2.7,

5.4 in 10.8 g oralnim dozam. Izračun povprečne kumulacije za 1.0, 2.0 in 4.0 g dozo niso bili popravljeni za placebo učinek.

IV doza (g)	n*	Abdomin. bolečine	Slabost	Bruhanj e	Abdomin. Krči
0	5	8.8	3.2	2.6	3.4
1.0	6	1.5	0	0	0.5
2.0	6	5.7	13.2	0.5	3.8
4.0	5	12.8	10.6	3.8	11.8

* povprečno število subjektov

Primer 4

Ta primer ilustrira postopek priprave večdelnega azitromicina s podaljšanim sproščanjem v obliki membransko blažilnega zbiralnega sistema, ki azitromicin sprošča v različnih količinah, ki so odvisne od debeline difuzno barierne prevleke. Postopek je sestavljen iz: (1)priprave neprekritih azitromicinskih osrednjih delov; (2) nanašanja difuzijske barierne prevleke direktno na azitromicin vsebujoče večdelne delce. Ta primer nadalje ilustrira test podaljšanega sproščanja dozirne oblike za vrednotenje raztapljanja in sproščanja azitromicina iz dozirne oblike.

Azitromicin vsebujoče večdelne osrednje delce pripravimo z mešanjem azitromicina z mikrokristalinično celulozo (Avicel® PH 101, FMC Corp., Philadelphia, PA) v razmerju 95:5 (v/v), z močenjem mešanice v Hobartovem mešalcu z vodo, do približno 27% mase mešanice. To stisnemo skozi preluknjano ploščo (Luwa EXKS-1 stiskač, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonska) in oblikujemo (Luwa QJ-230 sferonizer, Fuji Paudal Co.) ter dobljene delce s premerom približno 1 mm osušimo. Kroglice s podaljšanim sproščanjem dobimo s prekrivanjem delcev osrednjega dela z disperzijo plastificirane etilceluloze (Surelease®, Colorcon, West Point, PA, nanesemo pri 15% trdne snovi). V Primeru 4 A (velikost dela okrog 100

g) končno prekrivanje izvršimo v razpršilnem Wurster tekočinskem prekrivalcu (Aeromatic Strea-1, Niro Inc.,

Bubendorf, Švica). V primerih 4 B, 4 C in 4 D (velikost enega dela okrog 1 kg) končno prekrivanje izvršimo v rotirajočem granulatorju (CF-360 granulator, Freund Indust., Tokyo, Japonska). Količina nanešene prevleke je različna in je odvisna od željenega razmerja raztapljanja. V Primeru 4 A nanesemo še dodatna 2% Opadry® prevleke čez 13% Surelease® prevleke.

Končno večdelno obliko s podaljšanim delovanjem testiramo po postopku in vitro testa podaljšanega delovanja opisanega prej, rezultati pa so podani v Tabeli 4-1. Za primer 4 D testiramo 1,500 mgA večdelne oblike, za primere od 4 A do 4 C pa 250 mgA večdelnih delcev v kapsulah. Primeri 4 A do 4 D in vitro kriterijem raztapljanja za podalšano sproščanje in kot taki spadajo k oblikam s podaljšanim sproščanjem tega izuma.

Tabela 4-1

in vitro kriterij	Qo.25	Qi	q2	Q4	Qs
raztaplj. podaljšanega sproščanja	£200	£500	£l,000	£1,500	£2,000
primer	Surelease® prevleka (%)	Qo.25 (mgA,	Qi (mgA)	q2 (mgA)	q4 (mgA)	(mgA)	začetna doza test. tablet
4 A	13.0 2.0 Opadry®	0	9	44	104	175	250
4 B	11.1	4	33	113	144	154	250
4 C	13.0	0	18	35	50	83	250
4 D	13.0	38	128	252	465	641	1500

Primer 5

Ta primer prikazuje uporabo časovnega kriterija v povezavi z rezultati in vitro testa raztapljanja, da dobimo dozirne oblike, ki imajo željen profil raztapljanja.

Z uporabo in vitro testa raztapljanja iz Primera 4 B, je želj eno, da dobimo dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem.

Z uporabo časovnega kriterija in ustreznih podatkov Primera 4 B, izračunamo maksimalno ovrednoten mgA večdelnih oblik za vsak posamezen časovni kriterij, rezultati pa so podani v Tabeli 5-1.

Tabela 5-1

Maksimalna ovrednotena doza

časovni kriterij	testi raztapljanja Primera 4 B	maksim. kol. mgA za multipart. obliko
c 200 mgA v 15 min.	4 mgA v 15 min.	12,500 mgAm
c 500 mgA v 1 uri	33 mgA v 1 uri	3,788 mgAm
c 1,000 mgA v 2 urah	113 mg v 2 urah	2,212 mgAm
c 1,500 mgA v 4 urah	144 mg v 4 urah	2,604 mgAm
c 2,000 mgA v 6 urah	154 mg v 6 urah	3,247 mgAm

Vsako maksimalno vrednoteno vrednost izračunamo iz rezultatov Primera 4 B ter tako dobimo najvišjo vrednost, ki odgovarja ustreznemu časovnemu kriteriju. Na primer maksimalno ovrednoteno vrednost pri 15 minutah (12,500 mgAm) izračunamo kot: 200 mgA x (250 mgAm:4mgA), kjer 250 mgAm ustreza začetni testirani dozi. Največj o ovrednoteno vrednost pri 2 urah (2,212 mgAm) izračunamo podobno 1000 mgA x (250 mgAm : 113 mgA) .

Tabela 5-1 prikazuje, da je maksimalna ovednotena večdelna doza primera 4 B, ki jo lahko uporabimo za pripravo dozirne oblike tega izuma 4,425 mgAm, minimum maksimalno ovrednotenih izračunanih vrednosti.

Na enak način kot zgoraj, izračunamo maksimalno ovrednotene doze, z uporabo podatkov Primerov 4 A, 4 C in 4 D. Tabela 5-2 rezimira maksimalno ovrednoteno dozo za Primere 4 A do 4 D.

Tabela 5-2

Maksimalna ovrednotena doza

Primer	Maksimalna ovrednotena doza večdelne oblike z zadržanim sproščanjem
4 A	2,857 mgAm
4 B	2,212 mgAm
4 C	6,024 mgAm
4 D	4,680 mgAm

Primer 6

Ta primer prikazuje uporabo kriterija teže v povezavi z rezultati in vitro testa raztapljanja ter tako dozirno obliko prilagodimo živali glede na njeno telesno težo. Za izračun minimalne telesne teže vsakega kriterija teže uporabimo podatke Primera 4 B.

Tabela 6-1

Maksimalna doza za dano telesno težo

kriterij teže	testi raztapljanja Primera 4 B	maksim. kol. mgA za multipart. obliko za 100 kg telesne teže
c 4 mg/kg v 15 min.	4 mgA v 15 min.	25,000 mgAm
c 10 mg/kg v 1 uri	33 mgA v 1 uri	7,576 mgAm
c 20 mg/kg v 2 urah	113 mg v 2 urah	4,425 mgAm
c 30 mgA/kg v 4 urah	144 mg v 4 urah	5,208 mgAm
c 40 mgA/kg v 6 urah	154 mg v 6 urah	6,494 mgAm

Vsako maksimalno ovrednoteno vrednost izračunamo za do

100 kg telesne teže, iz rezultatov Primera 4 B, da dobimo najvišjo vrednost, ki ustreza odgovarjajočim kriterijem teže. Na primer maksimalno ovrednoteno vrednost pri 15 minutah (25,000 mgAm) izračunamo kot: 4 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm:4mgA), kjer 250 mgAm ustreza začetni testirani dozi. Največjo ovrednoteno vrednost pri 2 urah izračunamo podobno 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm : 113 mgA).

Tabela 6-1 prikazuje, da je maksimalna ovednotena večdelna doza, ki jo lahko uporabimo za pripravo dozirne oblike tega izuma 4,425 mgAm, minimum izračunanih ovrednotenih vrednosti.

Na enak način kot zgoraj, Tabela 6-2 našteva izračunane maksimalne količine večdelnih oblik s podaljšanim sproščanjem Primerov 4 A, 4 C in 4 D, ki naj bi z upoštevanjem dane telesne teže 100 kg dali dozirno obliko, ki spada pod ta izum.

Tabela 6-2

Maksimalna doza aplicirana pri dani telesni teži

	Maksimalna doza večdelne oblike z zadržanim sproščanjem
Primer	100 kg telesna teža
4 A	5,714 mgAm
4 B	4,425 mgAm
4 C	12,048 mgAm
4 D	9,360 mgAm

Primer 7

Ta primer prikazuje uporabo kriterija teže v povezavi z rezultati in vitro testa raztapljanja , da določimo minimalno telesno težo živali , kateri bomo aplicirali dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem.

Oblika s podaljšanim sproščanjem, ki vsebuje 2000 mgAm je sestavljena iz večdelnih delcev Primera 48 B. Minimalno telesno težoza uporabo te oblike izračunamo glede na posamezen kriterij teže.

Tabela 7-1

Minimalne telesne teže

kriterij teže	testi raztapljanja Primera 4 B	minim. telesna teža za uporabo 2,000 mgAm
c 4 mg/kg v 15 min.	4 mgA v 15 min.	8 kg
c 10 mg/kg v 1 uri	33 mgA v 1 uri	26.4 kg
c 20 mg/kg v 2 urah	113 mg v 2 urah	45.2 kg
c 30 mgA/kg v 4 urah	144 mg v 4 urah	38.4 kg
c 40 mgA/kg v 6 urah	154 mg v 6 urah	30.8 kg

Vsako minimalno ovrednoteno telesno težo izračunamo z uporabo podatkov iz Primera 4 B in predpostavko 2000 mgAm, da dobimo najmanjšo težo, ki je v skladu z kriterijem teže, ki ustreza vsakemu posamezniku. Na primer ovrednoteno vrednost pri 15 minutah (8 kg) izračunamo kot: 2000 mgAm x (4 mgA/250 mgAm) : (4mgA/kg). Največjo ovrednoteno vrednost pri 2 urah (45.2 kg) podobno izračunamo kot: 2000 mgAm x (113 mgA/250 mgAm) : (20 mgA/kg).

Tabela 7-1 prikazuje, da je minimalna telesna teža, pri kateri še lahko apliciramo 2000 mgAm dozo Primera 4 B 45.2 kg, kar je maksimalna vrednost izračunanih ovrednotenih telesnih tež.

Najmanjše ovrednotene telesne teže prav tako izračunamo z uporabo kriterijev teže, skupaj s podatki raztapljanja Primerov 4 A, 4 C in 4 D, na enak način kot zgoraj. Tabela

7-2 rezimira minimalne telesne teže za 250 mgAm in 2000 mgAm skupne doze Primerov 4 A, 4 B, 4 C in 4 D ter tako dobimo doze, ki ustrezajo namenu tega izuma.

Tabela 7-2

Primer	minim. telesna teža za 250 mgA v multipart. doz. obliki s podaljšanim sproščanjem	minim. telesna teža za 2000 mgA v multipart. doz. obliki s podaljšanim sproščanjem
4 A	4.4 kg	35.0 kg
4 B	5.7 kg	45.2 kg
4 C	2.1 kg	16.6 kg
4 D	2.7 kg	21.4 kg

Primer 8

Ta primer ilustrira postopek priprave večdelnega azitromicina s podaljšanim sproščanjem v obliki membransko blažilnega zbiralnega sistema, ki azitromicin sprošča v različnih količinah, ki so odvisne od debeline difuzno barierne prevleke. Postopek je sestavljen iz nanašanja difuzijske barierne prevleke direktno na azitromicin vsebujoče večdelne delce. Ta primer nadalje vrednoti profil sproščanja večdelne oblike s podaljšanim delovanjem in vitro.

Azitromicin vsebujočo večdelno obliko pripravimo z uvajanjem 1,000 g azitromicinske spojine direktno v rotirajoč aparat za prekrivanje granul (Freund CF-360 granulator). Na rotirajoče azitromicinske delce razpršimo suspenzijo raztopino plastificirane etilceluloze (Surelease®) s 15% trdne snovi. Med razprševanjem te suspenzije se pojavi aglumeracija azitromicinskih delcev v večje delce in njihovo prekrivanje z difuzijsko barierno membrano. V nekaterih primerih nanesemo čez barierno membrano vodotopno prevleko Opadryl® (ponavadi razredčena na 10% trdne snovi za razprševanje) za dodatno zaščito.

Dobljeno večdelno obliko s podaljšanim sproščanjem testiramo z uporabo in vitro testa po postopku testa za dozirne oblike s podaljšanim delovanjem, opisanim prej, rezultate pa podamo v Tabeli 8-1. Primeri od 8 A do 8 G ustrezajo in vitro kriterijem sproščanja za podaljšano sproščanje in tako ustrezajo oblikam podaljšanega sproščanja za namen tega izuma.

Tabela 8-1

in vitro kriterij razt. podaljš. sprošč.	Qo.25 b200	Qi £500	Q2 cl,000	Q4 cl,500	£2,OOC
primer (povpr. Vel. delcev μια)	Surelease® prevleka (%)	Qo.25 (mgA)	Qi (mgA)	q2 (mgA)	04 (mgA)	(mgA)	začetna doza test. tablet
8 A (240 pm)	16.7		110	206	216	228	228
8 B (240 pm)	ϊβΤδ1 0.5 Opadry®		191		196		250
8 C (280 pm)	22.7 1.6 Opadry®		110	141	188	214	226
8 D (310 pm)	27.1		104	212	257	265	272
8 E (315 pm)	25.1		45	74	116	138	250
8 F (335 pm)	30.9			45		119	180
8 G (400 pm)	35.6 0.7 Opadry®			32		77	166

Opadry nanesen čez Surelease difuzijsko barierno prevleko. V Primeru 8 B je 0.5% Opadry® prevleke nanesene čez 16.6%

Surelease® prevleke.

Primer 9

Ta primer ilustrira postopek priprave večdelnega azitromicina s podaljšanim sproščanjem, ki azitromicin sprošča v različnih količinah odvisno od debeline difuzijsko barierne prevleke. Proces sestavlja: (1) priprava neprekritih azitromicinskih večdelnih osrednjih delov in (2) nanašanje difuzijsko barierne prevleke čez osrednje dele. Ta primer nadalje ovrednoti profil sproščanja večdelnih delcev.

Večdelne osrednje dele, ki vsebujejo zdravilno učinkovino pripravimo z uporabo tekočinskega procesorja z vstavljenim rotorjem (Glatt GPCG-5, Glatt Air Tehniques, Ramsey, Ν.Υ.). Posodo rotorja na začetku napolnimo s 2,500 g azitromicina in v rotirajočo posodo razpršimo vezivno raztopino plastificirane hidroksipropil metilceluloze (Opadry®) (10% trdne snovi), dokler ne dosežemo poprečne velikosti granul približno 250 pm. Na delce osrednjega dela nato pršimo suspenzijo plastificirane etilceluloze (Surelease®) s 15% trdne snovi. Prvi del prekritih delcev naredimo s skupno 40% prevleke, drug del pa s 50% prevleke.

Dobljene kapljice s podaljšanim sproščanjem testiramo z uporabo in vitro testa za oblike s podaljšanim sproščanjem, opisanim prej, rezultate pa podamo v Tabeli 9-1. Primera 9 A in 9 B s podaljšanim sproščanjem spadata pod ta izum.

Tabela 9-1

in vitro kriterij razt. podaljš. sprošč.	Qo.25 E200	Qi c500	q2 cl,000	q4 cl,500	Qe c2,000
primer	Surelease® prevleka (%)	Qo.25 (mgA)	Qi (mgA)	q2 (mgA)	(mgA)	(mgA)	začetna doza test. tablet (mgAm)
9 A	40	55	221	401	759	826	1000
9 B	50	11	43	120	275	382	1000

Primer 10

Ta primer ilustrira uporabo kriterija raztapljanja podaljšanega delovanja v povezavi z rezultati in vitro testa raztapljanja, da se oblikujejo dozirne oblike, ki imajo željen profil sproščanja.

Kot v Primeru 5, podatke Primera 9 vključimo v povezavi s časovnim kriterijem, da izračunamo maksimalno ovrednoten mgAm, ki ustreza tako Primeru 9 A kot 9 B, ki ga uporabimo za pripravo dozirne oblike tega izuma. Tabela 10-1 rezimira maksimalno ovrednotene doze za Primera 9 A in 9 B.

Tabela 10-1

Maksimalna ovrednotena doza

Primer	Maksimalna ovrednotena doza za multipart. dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem
9 A	1,976 mgA
9 B	5,236 mgA

Primer 11

Ta primer ilustrira uporabo kriterija teže v povezavi z rezultati in vitro testa, da oblikujemo dozirne oblike prirejene za živali dane telesne teže.

Podatke Primerov 9 A in 9 B vključimo za izračun, kot v Primeru 6, da izračunamo maksimalno dozo, ki jo apliciramo 100 kg živali. Tabela 11-1 prikazuje maksimalne količine večdelne oblike s podaljšanim sproščanjem za Primera 9 A in 9 B, ki jih uporabimo za dano telesno težo 100 kg, glede na kriterij raztapljanja in kriterij telesne teže. Tako dobimo večdelno dozirno obliko s podaljšani sproščanjem, ki spada pod ta izum.

Tabela 11-1

Maksimalna doza aplicirana pri dani telesni teži

Primer	Maksimalna doza za multipart. dozirno obliko s podaljšanim sproščanjem za 100 kg telesne teže
9 A	3,953 mgA
9 B	10,471 mgA

Primer 12

Ta primer ilustrira uporabo kriterija teže v povezavi z rezultati testa raztapljanja in vitro, da ugotovimo minimalno telesno težo živali pri kateri naj bi uporabljali dozirno obliko s podaljšanim delovanjem.

Minimalne teže izračunamo na enak način kot v Primeru 7. Tabelo 21-1 rezimira minimalne telesne teže za 250 mg Am in 1,000 mg Am skupne doze za Primera 9A in 9D.

Tabela 12-1

Minimalna telesna teža pri danih dozah

	min. telesna teža za 250 mgA podaljšano sproš.	min. telesna teža za 1,000 mgA podaljšano sproš.
Primer	Večdelna	Večdelna
9 A	6.3 kg	25.3 kg
9 B	2.4 kg	9.6 kg

Primer 13

Ta primer ilustrira postopek priprave večdelnega azitromicina s podaljšanim sproščanjem v obliki fazno inverznega membransko blažilnega zbiralnega sistema.

Postopek je sestavljen iz direktnega nanašanja fazno inverzne membranske prevleke na azitromicin vsebujoče večdelne dozirne oblike. Ta primer nadalje vrednoti profil sproščanja večdelne oblike s podaljšanim delovanjem.

Azitromicin vsebujočo večdelno obliko pripravimo z uvajanjem 1,000 g azitromicin vsebujočih delcev direktno v rotirajoč aparat za prekrivanje granul (Freund CF-360 granulator). Na rotirajoče delce razpršimo raztopino 7.5% etilceluloze (Dow Ethocel S-10, Dow Chemical, Midland, MI), 2.5% polietilenglikola (PEG 3350), 10% izopropanola, 22% etanola, 54% acetona in 4% vode. Ko nanesemo 300 g raztopine za prekrivanje na 1,000 g začetne mase, se tvori večdelna oblika s podaljšanim sproščanjem, s povprečno velikostjo delcev okrog 450 pm.

Dobljeno večdelno obliko s podaljšanim sproščanjem testiramo z uporabo in vitro testa po postopku testa za dozirne oblike s podaljšanim delovanjem. Rezultati so podani v Tabeli 13-1. Primer 13A zadovoljuje kriterije sproščanja in vitro in je izraz podaljšanega sproščanja za namen tega izuma.

Tabela 13-1

in vitro kriterij raztap. podaljš. sprošč.	ΰθ.25	Qi	q2	q4	Qe
c 200	c 500	cl,000	cl,500	c2,000
Primer	Prevle. (%)	Qo.25 mgA	Qi mgA	q2 mgA	q4 mgA	Qe mgA	začetn test. Doza mgAm
13A	23.1			160		238	250 mg kapsul

Primer 14

Ta primer ilustrira proces priprave azitromicinskih hidrofilnih matričnih tablet s podaljšanim delovanjem, ki azitromicin sproščajo v različnih količinah, ki so odvisne od njihove sestave. Postopek sestavljajo: (1) mešanje vseh sestavin, razen magnezijevega stearata; (2) sejanje in ponovno mešanje istih sestavin; (3) dodajanje magnezijevega stearata; in (4) stiskanje dobljene mešanice v tablete.

V 150 g kupčkih azitromicin stresamo 15 minut z uporabo Turbula stresalca (Basel, Švica) v primerno veliki posodi z vsemi ostalimi sestavinami, razen magnezijevega stearata. Nato mešanico spustimo skozi sito velikosti 40 in zopet stresamo deset minut. Potem dodamo magnezijev stearat in mešanico stresamo pet minut.

Z uporabo Manesty-jeve stiskalnice tipa F (Manesty Machines, Liverpool, Anglija) z 13/32 inčnim standardnim okroglim konkavnim luknjačem (SRC) za primera 14 A in 14 K. Povzetek sestavin Primerov 14 A in 14 K je prikazan v Tabeli 14-1.

Tabela 14-1

Sestava hidrofilnih matričnih tablet s podaljšanim delovanjem

primer	azitro- micin %	laktoza %	HPMC1 %	PVP2 %	mikro- kristal. Celuloza 3 %	Mg- stearat %
14 A	54	15	30		-	1
14 B	54	20	25	-	-	1
14 C	54	24.5	20	-	-	1.5
14 D	54	29.5	15	-	-	1.5
14 E	54	34.5	10	-	-	1.5
14 F	70	—	28.5	—		1.5

14 G	70	-	15	13.5	-	1.5
14 H	70	-	20	8.5	-	1.5
14 I	70	—	15	-	13.5	1.5
14 J	70		15	13.5	-	1.5
14 K	70	—	15	—	13.5	1.5

~HPMC pomeni hidroksipropil metilceluloza. Vsi Primeri uporabljajo Dow Methocel K4M-CR (Dow Methocel, Midland, MI) ² PVP pomeni polivinilpirolidon. Kolloidon 17 (BASF Corp., Parsippany NJ) ³ uporabljana mikrokristalinična celuloza je Avicel® PH102 (FMC Corp.)

Dobljene tablete s podaljšanim delovanjem testiramo z uporabo postopka in vitro testa za dozirne oblike s podaljšanim delovanjem, katerega rezultati so podani v Tabeli 14-2. Primeri 14 A do 14 K ustrezajo kriterijem raztapljanja in so dozirne oblike s podaljšanim delovanjem tega izuma.

Tabela 14-2

Sestava hidrofilnih matričnih tablet s podaljšanim delovanjem

in vitro	Qo.25	Qi	q2	Q4	Qe
kriterij razt.
podaljš. sprošč.	c200	£500	cl,000	£1,500	£2,000
primer	Qo.25	Qi	Q2	q4	Qe	začetna doza
	(mgA)	(mgA)	(mgA)	(mgA)	(mgA)	test. tablet
8 A		37		69	85	250 mgAm

8	B		42		92	111	250 mgAm
8	C			69	105	124	250 mgAm
8	D			113	158	200	250 mgAm
8	E		148	175	236	249	250 mgAm
8	F			52		94	250 mgAm
8	G			51		91	250 mgAm
8	H			167	218	233	250 mgAm
8	I			109	135	150	250 mgAm
8	J	80	201	276	413	481	1000 mgAm
8	K	88	144	183	245	290	1000 mgAm

Primer 15

Ta primer ilustrira proces izdelovanja večdelnih oblik za uporabo pri proizvodnji dozirnih oblik z zadržanim delovanjem, oblikovanih tako, da azitromicin sproščajo predvsem nižje od dvanajsternika. Proces je sestavljen iz: 1) priprave neprekritega azitromicinskega večdelnega osrednjega dela; 2) nanašanja prve prevleke s podaljšanim delovanjem čez delce osrednjega dela; 3) nanašanja drugega, pH občutljivega plašča z zadržanim delovanjem, čez prvi plašč. Ta primer nadalje ilustrira postopek in vitro testa za dozirne oblike z zadržanim delovanjem za ugotavljanje raztapljanja dozirnih oblik in sproščanja azitromicina.

Večdelne osrednje dele, ki vsebujejo zdravilno učinkovino pripravimo z uporabo tekočinskega procesorja z ustavljenim rotorjem (model

GPCG-5). Posodo rotorja na začetku napolnimo s 2,500 g azitromicina in plastificirane hidroksipropil metilceluloze (Opadry ) in v rotirajočo posodo razpršimo vezno raztopino (10% trdne snovi), dokler ne dosežemo poprečne velikosti granul približno 250 pm. Na delce osrednjega dela nato pršimo suspenzijo plastificirane etilceluloze (Surelease ) s 15% trdne snovi. Prvi del prekritih delcev naredimo s skupno 30% prevleke, drug del pa s 40% prevleke. Nazadnje nazadnje pa oba dela večdelne dozirne oblike prekrijemo s prevleko s podaljšanim delovanjemv rotirajočem tekočinskem procesorju (Glatt Model GPCG-1), dokler ne dosežemo željene končne točke (nevedene v % v Tabeli 15-1). Prevleka z zadržanim sproščanjem je suspenzija, ki vsebuje 12.3% kopolimerov metakrilne kisline (Eudragit® L 30 D-55), 6.2% talkuma, 1.5% trietilcitrata in 80% vode. Na prvi del, kateremu smo nanesli 40% Surelease prevleke, nanesemo 20% vrhnje prevleke z zadržanim sproščanjem. Na drug del, ki je prekrit s 30% Surelease® prevleke, pa nanesemo še 33.7% prevleke z zadržanim sproščanjem. Končen produkt je večdelna oblika z zadržanim sproščanjem, s povprečno velikostjo delcev okrog 300 pm.

Rezultati testa raztapljanja oblik z zadržanim sproščanjem in vitro so podani v Tabeli 15-1 in vključujejo kriterije testa raztapljanja. Primer 15 A je le za primerjavo, kot primer kapsul s takojšnjim sproščanjem ter je izven kriterijev in ne spada pod ta izum. Primera 15 B in 15 C pa sta večdelni obliki z zadržanim sproščanjem in sta narejeni, kot je opisano v tem izumu.

Tabela 15-1

in vitro kriterij raztapljanja testa dozirne oblike z zadržanim	Qo.25	Qo.5
delovanjem	S 10%	SQo.25+ 10%
Primer	sestava zmesi (%)	Qo.25 (kisi.)	Qo.5 (pufer)	začetna doza (mgAm)
15 A	kapsule s takojšnjim sproščanjem	81 %	98 %	250
15 B	multipart. s podaljšanim in zadržanim delovanjem 43.6% azitromicin 4.4% Opadry® (trdno) 32.0% Surelease® (trdno) 12.3% Eudragit® (trdno) 6.2% talkum 1.5% trietil citrat	0.6 %	0.7 %	250
15 C	multipart. s podaljšanim in zadržanim delovanjem 42.2% azitromicin 4.2% Opadry® (trdno) 19.9% Surelease® (trdno) 20.8% Eudragit® (trdno) 10.4% talkum 2.5% trietil citrat	0.5 %	6.2 %	250

Primer 16

Ta primer ilustrira proces izdelovanja azitromicinskih hidrofilnih matričnih tablet s podaljšanim delovanjem, ki azitromicin sproščajo v različnih razmerjih odvisnih od obsega vrhnje prevleke v vodi netopnega polimerne barierne snovi, kot tudi od sestave hidrofilnega matričnega osrednjega dela tablet.

Osrednje dele pripravimo s 15 minutnim stresanjem (Turbula System) 105 g azitromicina, 15 g hidroksipropil metilceluloze (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) in 27.75 g mikrokristalinične celuloze (Avicel PH-102, FMC Corp.). To mešanico nato spustimo skozi sito velikosti 40 in stresamo še 10 minut. Nato dodamo 2.25 mg magnezijevega stearata in stresamo 5 minut. Z uporabo Manesty-jeve stiskalnice tipa F z 13/32 inčnim standardnim okroglim konkavnim luknjačem (SRC) mešanico stisnemo v tabletna jedra.

Nato pripravimo v Hobartovem mešalu netopno polimerno prevleko z dodatkom 159 g HPMC (Dow Methocel® K100LV premium CR). Med mešanjem pri vmesni hitrosti počasi dodamo 27 g ricinusovega olja in z mešanjem nadaljujemo še 15 minut. Raztopino etilceluloze pripravimo v ločeni posodi s počasnim dodajanjem 10 g etilceluloze (Dow Ethocel® S 10) k 190 g etanola med mešanjem. Potem, ko je etilceluloza v obliki raztopine, 200 g raztopine etilceluloze počasi dodamo v Hobartovo mešalo in počasi mešamo še 15 minut. Dobljeno mokro maso porazdelimo po polietilenskem delu in sušimo 4 ure na vročem zraku pri 50°C. Po sušenju spustimo 78 g osušene mase skozi sito z velikostjo luknjic 25 in zberemo v posodi. V posodo dodamo 2 g magnezijevega stearata in 1 g kolodialnega silicijevega dioksida ter stresamo 5 minut.

Z uporabo Manesty-jeve stiskalnice tipa F z 13/32 inčnim standardnim okroglim konkavnim luknjačem (SRC) polimerno barierno snov stisnemo v različnih načinih prek tabletnega jedra. Na en način na vrh osrednjega dela tablete v stiskalnici nanesemo različne količine polimerne barierne prevleke. Končne tablete, ki jih dobimo na ta način imajo polimerno barierno prevleko nad matričnim jedrom tablete. Na drug način pa različne količine barierne prevleke nanesemo na dno stiskalnice, pod osrednji del tablete in tudi nad njo ter vse skupaj stisnemo v tableto. Tako dobljene tablete imajo polimerno barierno prevleko na vrhnjem in spodnjem delu tabletnega osrčja.

V drugem postopku pridobivanja hidrofilnih matričnih tablet s polimerno barierno prevleko, uporabimo kot polimerno barierno snov lepljiv polimer (Εροχϊ-Patch, Hysol Corp. Olean, NY), ki ga nanesemo na različne strani matričnega osrednjega dela tablete. Polimerne barierne prevleke pa ne nanesemo le na vrhnji in spodnji del tabletnega osrčja, temveč tudi okoli tablete.

Primer 17

Ta primer ilustrira proces izdelovanja azitromicinskih hidrofilnih tablet s podaljšanim delovanjem, ki so narejene tako, da azitromicin sproščajo predvsem nižje od dvanaj sternika.

Osrednje dele pripravimo s 15 minutnim stresanjem (Turbula System) 105 g azitromicina, 15 g hidroksipropil metilceluloze (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) in 27.75 g mikrokristalinične celuloze (Avicel PH-102, FMC Corp.). To mešanico nato spustimo skozi sito velikosti 40 in stresamo 10 minut. Nato dodamo 2.25 mg magnezijevega stearata in stresamo 5 minut. Z uporabo Manesty-jeve stiskalnice tipa F z 13/32 inčnim standardnim okroglim konkavnim luknjačem (SRC) mešanico stisnemo v tabletna jedra.

Pripravimo prevleko z zadržanim sproščanjem, ki je suspenzija, ki vsebuje 12.3% kopolimerov metakrilne kisline (Eudragit® L 30 D-55), 6.2% talkuma, 1.5% trietil citrata in 80% vode. Nanesemo jo tako, da bo 10% teže predstavljala prevleka, z uporabo HCT-30 Hi-Coater (Vector- Freund) za sprejanje raztopine na osrednje dele tablet. Ker je prevleka topna v okolju, kjer je pH večji od 5.5, tako pripravljene tablete sproščajo azitromicin iz hidrofilnih osredjih delov tablet nižje od želodca, kjer je pH večji od 5.5 in osrednji deli dovajajo azitromicin v podaljšani obliki predvsem nižje od dvanajsternika.

Primer 18

Ta primer ilustrira proces izdelovanja osmotskega azitromicina s osmotskimi tabletami s podaljšanim delovanjem z dvodelnim jedrom, katerega obdaja polprepustna membrana s prehodom skozi vrhnji del.

En del tabletnega jedra vsebuje osmotsko učinkovito zmes, ki vsebuje azitromicin, drug del tablete pa vsebuje razširjajoč se hidrogel.

Prvi del tablete pripravimo s 15 minutnim mešanjem 70 g polietilen oksida z molsko maso 5,000,000 (Polyox® Coagulant)23 g natrijevega klorida in 5 g hidroksipropil metilceluloze (Dow Methocel® E4M) s Turbula mešalom. Vsebino spustimo skozi sito z velikostjo luknjic 60 in zberemo v posodi. Nato zmesi dodamo 2 g magnezijevega stearata in mešamo še 5 minut v Turbula mešalu.

Drugi del tablete, ki vsebuje azitromicin pripravimo s 15 minutnim mešanjem 50 g azitromicina, 150 g polietilen oksida z molsko maso 100,000 (Polyox® N-20, Union Carbide Corp., Danbury, CT) in 10 g hidroksipropil metilceluloze (Dow Methocel E4M) s Turbula mešalom. Vsebino spustimo skozi sito z velikostjo luknjic 60 in zberemo v posodi. Nato zmesi dodamo 4 g magnezijevega stearata in mešamo še 5 minut v Turbula mešalu.

Da naredimo dvoplastno tabletno jedro uporabimo Manestyjeve stiskalnice tipa F, mešanico stisnemo v tabletna jedra z uporabo 10,32 mm standardnega okroglega konkavnega luknjača (SRC). Najprej delno stisnemo prvo prevleko tablete v luknjaču. Nato na vrh prve prevleke damo drugo prevleko, ki vsebuje azitromicin in s popolnim stiskanjem dobimo dvoplastno jedro tablete.

Raztopino za prekrivanje pripravimo z 68% metilen klorida, 28.5% metanola, 3.3% celuloznega acetata (Eastman CA-398-10) in 0.2% polietilenglikola 3350. Za razprševanje raztopine za prekrivanje dvoplastnih tablet uporabimo HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Nanesemo toliko prevleke, da ta tvori skorjo debelo približno 15 mm. Po prekrivanju rotacijo aparature za prekrivanje zmanjšamo in sušimo pet minut. Prevleka tvori polprepustne stene okrog jedra tablete, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in ostale ekscipiense jedra tablet.

Nato mehansko izvrtamo še 0.5 mm luknjo skozi prevleko, da notranji del, ki vsebuje azitromicin, izpostavimo danemu okolju.

Primer 19

Ta primer ilustrira proces izdelovanja osmotskega azitromicina s osmotskimi tabletami s podaljšanim delovanjem, katerih osrednji del ima osmotsko učinkovito zmes, ki jo obdaja polprepustna membrana s prehodom skozi vrhnji del.

Tablete naredimo z 10-minutnim mešanjem 30 g azitromicin fumarata z 70 g laktoze s Turbula mešalom. Vsebino spustimo skozi sito z velikostjo luknjic 40 in zberemo v posodi. Nato zmesi dodamo 5 g magnezijevega stearata in mešamo še 5 minut v Turbula mešalu. Z uporabo Manesty-jeve stiskalnice tipa F mešanico stisnemo v tabletno jedro z uporabo 10,32 m standardnega okroglega konkavnega luknjača (SRC).

Raztopino za prekrivanje pripravimo z 68% metilen klorida, 28.5% metanola, 3.3% celuloznega acetata (Eastman CA-398-10) in 0.2% polietilenglikola 3350. Za razprševanje raztopine za prekrivanje na osrednje dele tablet uporabimo HCT-30 HiCoater (Vector-Freund). Nanesemo toliko prevleke, da ta tvori skorjo debelo približno 0,152 mm. Po prekrivanju, rotacijo aparature za prekrivanje zmanjšamo in sušimo pet minut. Prevleka tvori polprepustne stene okrog jedra tablete, ki je prepustno za vodo in neprepustno za azitromicin in ostale ekscipiense jedra tablet.

Nato mehansko izvrtamo še luknje skozi vrh polprepustne stene, ki povezuje zunanjost tablete s tabletno jedro, ki vsebuje azitromicin, velikosti med 0,2 in 0,5 mm.

Primer 20

Ta primer ilustrira proces izdelovanja večdelnih oblik za uporabo pri proizvodnji dozirnih oblik z zadržanim delovanjem, oblikovanih tako, da azitromicin sproščajo predvsem nižje od dvanajsternika. Proces je sestavljen iz:

1) priprave neprekritega azitromicinskega večdelnega osrednjega dela; 2) nanašanja prve difuzijsko barierne prevleke za podaljšano sproščanje čez delce osrednjega dela; 3) nanašanja drugega, pH občutljivega plašča z zadržanim delovanjem, čez prvi plašč.

Večdelne osrednje dele, ki vsebujejo zdravilno učinkovino pripravimo z mešanjem azitromicina z mikrokristalinično celulozo (Avicel® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) v relativnih količinah 95:5 (v/v) mokro mešamo v Hobartovem mešalu z vodo ekvivalentno približno 27% teže mešanice.

Mokro mešanico nato potisnemo skozi perforirano ploščo (Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka Japonska) in sferoniziramo (Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co., Osaka Japonska) in dobljene osrednje dele s premerom okrog 1 mm osušimo.

Nato z Wursterjevim tekočinsko razpršilnim procesorjem (Glatt GPCG-1) prevlečemo neprekrite azitromicin vsebujoče večdelne delce z difuzijsko barierno prevleko. Suspenzijo plastificirane etilceluloze (Sureleaza®) za prevleko s 15% trdne snovi razpršimo po delcih osrednjega dela. Ponavadi nanesemo od 5 do 20% difuzijske barierne prevleke.

Nazadnje uporabimo Wursterjev tekočinsko razpršilni procesor (Glatt GPCG-1) za nanos prevleke z zadržanim delovanjem čez delce prekrite z difuzijsko bariero. Ponavadi nanesemo od 25 do 50% prevleke z zadržanim sproščanjem, zato da smo prepričani, da smo dosegli kriterije zadržanega sproščanja. Prevleka z zadržanim sproščanjem je suspenzija, ki vsebuje 12.3% kopolimerov metakrilne kisline (Eudragit® L 30 D-55), 6.2% talkuma, 1.5% trietilcitrata in 80% vode.

Ker je plašč za zadržano delovanje topen v okolju, kjer je pH večji od 5.5, tako pripravljene večdelne oblike sproščajo azitromicin iz barierno prekritih osrednjih delcev nižje od želodca, kjer je pH večji od 5.5 in osrednji deli delcev dovajajo azitromicin predvsem nižje od dvanajsternika.

Primer 21

Ta primer ilustrira proces izdelovanja večdelnih oblik za uporabo pri proizvodnji dozirnih oblik z zadržanim delovanjem, oblikovanih tako, da azitromicin sproščajo predvsem nižje od dvanajsternika. Proces je sestavljen iz:

1) priprave neprekritega azitromicinskega večdelnega osrednjega dela; 2)nanašanja varovalne prevleke čez delce osrednjega dela; 3) nanašanja drugega, pH občutljivega plašča z zadržanim delovanjem, čez prvi plašč.

Večdelne osrednje dele, ki vsebujejo zdravilno učinkovino pripravimo z uporabo tekočinskega procesorja z ustavljenim rotorjem (model GPCG-1). Posodo rotorja na začetku napolnimo s 400 g azitromicinske zdravilne učinkovine in v rotirajočo posodo razpršimo vezno raztopino, ki vsebuje 5% poli(etil akrilata, metil akrilata) (Eudragit NE-30-D), 5% plastificirane hidroksipropil metilceluloze (Opadry®) in 90% vode, dokler ne dosežemo poprečne velikosti granul približno 250 pm.

Na neprekrite delce osrednjega dela, v istem tekočinskem procesorju z vstavljenim rotorjem, razpršimo vezno raztopino, ki vsebuje 5% plastificirane hidroksipropil metilceluloze (Opadry®) , dokler ne nanesemo 10% prevleke. Ta vmesna prevleka poveča sprijemanje delcev osrednjega dela pri končni prevleki z zadržanim delovanjem.

Prevleko z zadržanim delovanjem (zahtevanih od 15 do 50%, da ustreza kriterijem zadržanega sproščanja) nanesemo z uporabo istega tekočinskega procesorja kot zgoraj. Prevleka z zadržanim sproščanjem je suspenzija, ki vsebuje 12.3% kopolimerov metakrilne kisline (Eudragit® L 30 D-55), 6.2% talkuma, 1.5% trietilcitrata in 80% vode. Končen produkt je večdelna oblika z zadržanim sproščanjem, s povprečno velikostjo delcev okrog 300 pm.

Primer 22

Ta primer ilustrira pripravo azitromicinskih krogljičastih osrednjih delov in njihovo prekrivanje s prevleko z kontroliranim sproščanjem. Prevleko lahko nanesemo s povsem običajno opremo. Količina sproščene zdravilne učinkovine je odvisna od količine nanešene prevleke.

Kroglice, ki vsebujejo zdravilno učinkovino pripravimo z mešanjem azitromicinskega fumarata z mikrokristalinično celulozo (Avicel® CL 611.FMC) v razmerju 95:5, z močenjem mešanice v Hobartovem mešalcu z vodo dokler ne dobimo primerne mase. To stisnemo skozi preluknjano ploščo (Luwa stiskač) in oblikujemo (Luwa sferonizer). Tako pripravljene kroglice osušimo in prevlečemo v Aeromatic Strea-1 delovnem pultu Wurster prekrivalec (100 g kroglice). Raztopino za prekrivanje pripravimo z raztapljanjem g celuloznega acetata (Eastman CA 398-10), 7.9 g poli(etilen glikola) (PEG 400) in potrebno količino sorbitola v zmesi metilen klorida, metanola in vode (15:10:1) potrebnega za dvig polimerne koncentracije do približno 2%. Prevleko nanašamo v tekočinskem procesorju dokler ne dosežemo zaželjene debeline. Azitromicin s podaljšanim delovanjem imajo naslednje zmesi:

Količina sorbitola v prevleki debelina prevleke

3	g	0.01	cm
3	g	0.02	cm
3	g	0.05	cm
3	g	0.10	cm
6	g	0.01	cm
6	g	0.02	cm
6	g	0.05	cm
6	g	0.10	cm
12	g	0.01	cm
12	g	0.02	cm
12	g	0.05	cm
12	g	0.10	cm

Primer 23

Ta primer ilustrira pripravo tablet prekritih z membrano, v kateri se v primernem okolju razvijejo pore za podaljšano sproščanje azitromicina.

Ovalne tablete, ki vsebujejo 750 mg azitromicin fumarata 100 mg sorbitola in 10 mg magnezijevega stearata, pripravimo s stiskanjem zmesi praškov v Carverjevi stiskalnici. Tablete damo v bazenček in pokrijemo s polimerno raztopino, ki vsebuje celulozni acetat (Eastman CA 383-40) in poli(etilen glikol) (PEG 400) v acetonu, kateremu smo dodali toliko laktoze, da dobimo razmerje CA:PEG:laktoza 40:40:20 in skupno vsebnost trdne snovi 50 g/L. S procesom prekrivanja nadaljujemo dokler na tabletah ne dosežemo željene količine prevleke. Prevleke ekvivalentne 10%, 15%, 20%, 25% in 30% teže tablet dajo zaporedno zmanjšanje količine sproščenega azitromicina.

Primer 24

Ta primer ilustrira pripravo tablet s preluknjano prevleko iz etilceluloze, ki azitromicin dovaja iz osrednje vdolbine.

Tablete vsebujejo 750 mg azitromicin fumarata in 100 mg hidroksipropilmetilceluloze (Dow Methocel K100LV) in jih pripravimo s stiskanjem zmesi praškov na Carverjevi stiskalnici z uporabo standardne okrogle matice in okroglih ploščatih luknjačev s premerom 1.3 cm. Tablete prekrivamo v bazenčku z raztopino, ki vsebuje 10% etilceluloze (Dow EC S10) v acetonu in etanol, dokler nanesena prevleka ne doseže 20% teže tablet. Prekrite tablete odstranimo iz bazenčka in sušimo čez noč pri 50°C. Skozi sredino vsake tablete nato izvrtamo 2 mm luknjico, da dobimo dozirno obliko s podaljšanim delovanjem.

Primer 25

Ta primer prikazuje pripravo tablet s preluknjano prevleko iz celuloznega acetata, ki azitromicin dovaja iz osrednje vdolbine.

Tablete vsebujejo 750 mg azitromicin fumarata in 100 mg hidroksipropilmetilceluloze (Dow Methocel K100LV) in jih pripravimo s stiskanjem zmesi praškov na Carverjevi stiskalnici z uporabo standardne okrogle matice in okroglih ploščatih luknjačev s premerom 1.3 cm. Tablete prekrivamo v bazenčku z raztopino, ki vsebuje 10% celuloznega acetata (Eastman 398-10) v acetonu, dokler nanesena prevleka ne doseže 20% teže tablet. Prekrite tablete odstranimo iz bazenčka in sušimo čez noč pri 50°C. Skozi sredino vsake tablete nato izvrtamo 2 mm luknjico, da dobimo dozirno obliko s podaljšanim delovanjem.

Primer 26

Ta primer prikazuje pripravo tablet s preluknjano prevleko iz kopolimera etilen/vinil acetata, ki azitromicin dovaja iz osrednje vdolbine.

Tablete vsebujejo 750 mg azitromicin fumarata in 100 mg hidroksipropilmetilceluloze (Dow Methocel K100LV) in jih pripravimo s stiskanjem zmesi praškov na Carverjevi stiskalnici z uporabo standardne okrogle matice in okroglih ploščatih luknjačev s premerom 1.3 cm. Tablete prekrivamo z raztopino, ki vsebuje 10% etilen vinil acetata (Aldrich Chemical Co.) v metilen kloridu. Prekrite tablete odstranimo iz bazenčka in sušimo čez noč pri 50°C. Skozi sredino vsake tablete nato izvrtamo 2 mm luknjico, da dobimo dozirno obliko s podaljšanim delovanjem.

Primer 27

Ta primer ilustrira pripravo perforiranih prekritih tablet, ki uporabljajo geometrijski pristop za linearizacijo sproščanja azitromicina.

Tablete pripravimo kot je opisano v primeru 26, razen tega da uporabimo storžasto obliko, da se tableti povečuje debelina od centra proti zunanjemu delu pod kotom 30°. Te tablete popolnoma prekrijemo s potapljanjem v 20% celuloznem acetatu (Eastman CA 398-10) v acetonu. Tablete osušimo na zraku ter nato še čez noč pri 50°C. Kot prej skozi center tablete izvrtamo 1 mm luknjico, da dobimo dozirno obliko s podaljšanim delovanjem.

Primer 28

Ta primer ilustrira pripravo hemisferičnih pilul z luknjico skozi center ravnega dela.

Azitromicin dihidrat in polietilenski prah (PEP-315, Union Carbid) spustimo skozi sito z velikostjo luknjic 60. Pripravimo naslednje mešanice:

azitromicin polietilen g

g g

g g

g 6 g 5 g 4 g 3 g

Vsako mešanico pripravimo s 5 minutnim mešanjem praškov v Turbula mešalu. Alikvot vsake mešanice damo v kovinski kalup v obliki votlega cilindra z okroglim dnom. Radij ukrivljenosti dna kalupa je enaka ukrivljenosti cilindričnega dela. (Kalup je razdeljen v dve polovici po osi cilindra, da lahko odstranimo vlitek.) Dva različno velika kalupa uporabimo, da dosežemo dve različni dozi: kalup z radijem 0.5 cm napolnimo z 260 mg mešanice ter tako dobimo pilule z 78, 104, 130, 156 in 182 mg zdravilne učinkovine za mešanice opisane zgoraj. Kalup z radijem 1.0 cm napolnimo z 2100 mg mešanice, ki da pilule z 630, 840, 1050, 1260 in 1470 mg zdravila za mešanice opisane zgoraj. Napolnjen kalup damo v peč pri 150°C za 30 minut. Po segrevanju mešanice stisnemo v kalupu s tesno prilegajočim kovinskim stiskalom. Stiskalo odstranimo in kalup ohlajamo 20 minut pri sobni temperaturi. Kalup razstavimo in hemisferične pilule z zdravilom odstranimo ter s skalpelom odstranimo nepravilne robove. Hemisferične pilule damo v posodo in prekrijemo s staljenim parafinom. Dobljeno parafinsko blokado odstranimo in razdelimo v dele, vsak del pa vsebuje eno pilulo. Izpostavljen del vsake pilule nato nadalje prekrijemo s staljenim parafinom. Potem, ko se parafinska prevleka strdi, skozi prevleko zvrtamo luknjo v center ravnega dela hemisfere. Dobljene hemisferične pilule azitromicina kažejo podaljšano delovanje. Te pilule lahko uporabljamo tako ali pa nekaj pilul damo v želatinske kapsule, da dobimo enote z višjo dozo za doziranje človeku ali živalim. Štiri pilule z 1 cm radijem na primer vsebujejo vsaka 1470 mg azitromicina, damo v kapsule z 2 cm notranjim premerom in 4 cm dolžine, da dobimo kapsule, ki vsebujejo 5880 mg azitromicina.

Primer 29

Ta primer ilustrira pripravo prekritih cilindričnih tablet ali bolusov, ki azitromicin dostavljajo skozi zareze v periferiji prevleke.

Zmes azitromicina z 10% HPMC in 2% magnezijevega stearata v kompresijskem kalupu oblikujemo v cilindre s premerom 1 in 2 cm. Dolžina cilindra je odvisna od količine zmesi, ki jo damo v kalup, kot je prikazano v spodnji tabeli:

premer kol. zmesi 1 cm 1 g cm 2 g cm 3 g cm 3 g cm 6 g cm 12 g kol. azitromicina dolžina(cca)

880	mg
1760	mg
2640	mg
2640	mg
5280	mg
10560	mg

1	.3	cm
2	.6	cm
3	.9	cm
0.	84	cm
1	.7	cm
3	.4	cm

Tako pripravljene cilindre popolnoma etilcelulozo (Dow EC S-100) potopimo v prekrite z raztopino 20% EC v acetonu in čez noč sušimo pri 50°C. Z ostrim rezilom nato zarežemo skozi periferijo vsakega cilindra štiri ekvidistalne podolgovate zareze dolge približno 0.5 mm ter tako dobimo dozirno obliko s podaljšanim delovanjem. Te večje dozirne oblike so še posebej uporabne pri zdravljenju živali, še posebej prežvekovalcev, ki lahko dozirne oblike zadržujejo daljši čas.

Primer 30

Ta primer ilustrira pripravo sistema dostave, ki jo sestavljajo porozna hidrofobna membranska kapsula z osmotskim potisnim oddelkom, ki deluje na katerokoli nebistveno azitromicinsko zmesjo.

Porozno hidrofobno membransko kapsulo pripravimo po naslednjem postopku:

Najprej zdrobimo glukozo na velikost luknjic v situ 230.

g zdrobljene glukoze nato zmešamo z poli(d,1-laktidom) (35 g, 200,000 povprečne molske mase) to zmešamo in zdrobimo. 1.15 g dobljenih delcev damo v transferni kalup, kjer delce oblikujemo v membransko kupo z odprtim koncem. Dimenzije membranske kupe so: dolžina 2.6 cm, notranji premer 0.457 cm in debelina stene 0.06-0.08 cm. Nato membransko kupo 14 dni pustimo v vodi pri 37°C. Vodo zamenjamo 3, 7 in 10 dan. Membransko kupo nato očistimo s 70% etanola in 30% vode ter še z vodo in osušimo pod vakuumom.

Nato zdrobimo še natrijev klorid na velikost 230. K zdrobljenemu natrijevemu kloridu damo natrijevo karboksimetilcelulozo (4 g) in zmešamo, da dobimo enotno osmotsko učinkovito zmes. Zmes stisnemo s pritiskom 454 kg v osmotsko učinkovite tablete, da dobimo 100 mg cilindrične tablete z enim ploščatim in enim konveksnim koncem, s premerom okrog 0.457 cm, da se prilagodi notranji obliki membranske kupe.

Inerten del v obliki bata tvorimo s kombinacijo ultratena (0.5 g) in vinatena (0.5 g), ki ju damo v transferni kalup, da oblikujemo bat, ki se prilega membranski kupi.

Tablete natrijevega klorida damo v hidrofobno membransko kapsulo. Bat damo v kapsulo nad natrij kloridne tablete. Na vrh bata damo še zmes azitromicina (azitromicn v poli(etilenglikolu) ali drugem suspenzu). Nazadnje to še zapremo s pokrovom, ki ima na vrhu luknjico za sproščanje zdravilne učinkovine. Ko ga damo v vodno okolje, le-ta z osmotskim delovanjem vsrka vodo. To osmotsko vsrkavane premakne bat, ki deluje na azitromicinsko zmes tako, da jo porine skozi luknjico v pokrovčku, seveda v kontrolirni količini.

Primer 31

Ta primer ilustrira pripravo pH odvisnih tablet prekritih s celulozno acetat ftalatno prevleko.

Osrednji del tablet azitromicina se pripravijo po formuli 31-1. Osrčje tablet pripravimo z mokro granulacijo vseh sestavin tablet (razen magnezijev stearat/natrijev lauril sulfat). Osušene granule zmešamo z lubrikantno zmesjo magnezijevega stearata /natrijevega lauril sulfata, ki ji sledi tabletiranje na tabletni stiskalnici. Osrednji del tablete nato pršilno prekrijemo z raztopino celuloznega acetat ftalata (CAP) v HCT-60 Hi-Coater® aparatu za pršilno prekrivanje (Freund Ind. Corp., Tokyo). CAP plastificiramo s 25% (glede na težo) dietilftalata (DEP). Zadostno količino CAP-a razpršimo na tablete, tako da je končna teža polimerne prevleke po sušenju 20% teže neprekrite tablete.

Tabela 31-1

Sestava osrednjega dela azitromlcinskih tablet

KOMPONENTA	TEŽA (MG/TABLETO)
azitromicin dihidrat*	524.10
smola 1500	54.00

brezvoden, dibazen kalcijev fosfat	277.68
natrijeva kroskarmeloza#	18.00
magnezijev stearat/natrijev lauril sulfat (90/10)	26.22
SKUPNO	900

* glede na teoretično učinkovitost 95.4% # Ac-Di-Sol (FMC Corp.).

Primer 32

Ta primer ilustrira pripravo pH odvisnih tablet prekritih s CAP s pregradno prevleko.

Tablete azitromicina se pripravijo, kot je opisano v primeru 31. Tablete nato pršilno prekrijemo z raztopino hidroksipropilmetilceluloze (HPMC; Colorcon, Inc.) v vodi, z uporabo HCT-60 Hi-Coater. Tako so tablete prekrite s 5% pregradne prevleke glede na začetno težo tablet. Tablete nato pršilno prekrijemo s celuloznim acetat ftalatom in DEP plastificerjem (kot je opisano v primeru 31) v HCT-60 HiCoater . Zadostno kolličino CAP-a razpršimo na tablete, tako da je končna teža polimerne prevleke po sušenju 20% teže neprekrite tablete. HPMC podprevleka služi kot bariera med azitromicinom in pH občutljivo CAP prevleko. Ta barierna prevleka preprečuje prezgodnjo raztapljanje (ali oslabitev) CAP prevleke, npr. nizek pH v želodcu lahko povzroči lokalno visok pH v notranjosti tablete zaradi prisotnosti azitromicina.

Primer 33

Ta primer ilustrira proces izdelovanja pH odvisnih tablet prekritih z akrilno smolo.

Tablete azitromicina se pripravijo, kot je opisano v primeru 31. Tablete nato pršilno prekrijemo z akrilno smolo v HCT-60 Hi-Coater aparatu za pršilno prekrivanje (Freund Industries Corp., Tokyo). Smola je sestavljena iz 1:1 (w/w) zmesi Eudragit-L® in Eudragit-S®, ki sta kopolimera metakrilne kisline/metil metakrilata, ki jih proizvaja RohmPharma Corporation (Darmstadt, Nemčija). Formula za raztopine za prekrivanje je predstavljena v tabeli 33-1. Eudragit L/S zmes za primarno prevleko razpršimo na tablete v Hi-Coater, ki mu sledi prekrivanje z razpršilom zmesi prekrivajoče plasti. Skupna teža nanešenih polimerov akrilnih smol za prekrivanje je 15% teže neprekritih tablet

Tabela 33-1

Eudragit®formulacije za pršilno prekrivanje tablet

PRIMARNA PLAST	DELCI NA TEŽO
1:1 Eudragit-L/S 12.5% soln.	2000
dibutilftalat	25
talkum	50
izopropil alkohol/aceton	do 4000
PREVLEKA (OBARVANA)
1:1 Eudragit-L/S 12.5% soln.	1200
talkum	140
magnezijev stearat	40
titanijev dioksid	50
pigment	50
PEG-6000	20
voda	40
izopropil alkohol/aceton	do 3000

100

Primer 34

Ta primer ilustrira proces izdelovanja pH odvisnih tablet prekritih z akrilno smolo s pregradno prevleko.

Tablete azitromicina se pripravijo, kot je opisano v primeru 31. Tablete nato pršilno prekrijemo z raztopino hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) (Colorcon, Inc.) v vodi, z uporabo HCT-60 Hi-Coater. Tako so tablete prekrite s 5% pregradne prevleke glede na začetno težo tablet. Tablete nato pršilno prekrijemo z akrilno smolo v HCT-60 Hi-Coater® aparatu za pršilno prekrivanje (Freund Industries Corp., Tokyo). Smola je sestavljena iz 1:1 (w/w) zmesi Eudragit-L® in Eudragit-S , ki sta kopolimera metakriine kisline/metil metakrilata, ki jih proizvaja RohmPharma Corporation (Darmstadt, Nemčija). Formula za raztopine za prekrivanje je predstavljena v tabeli 33-1. Eudragit L/S zmes za prevleko primarne plasti razpršimo na tablete v Hi-Coater, ki mu sledi prekrivanje z razpršilom zmesi prekrivajoče plasti. Skupna teža nanešenih polimerov akrilnih smol za prekrivanje je 15% teže neprekritih tablet. HPMC podprevleka služi kot bariera med azitromicinom in pH občutljivo prevleko iz akrilne smole. Ta barierna prevleka preprečuje prezgodnjo raztapljanje (ali oslabitev) prevleke iz akrilne smole, npr. nizek pH v želodcu lahko povzroči lokalno visok pH v notranjosti tablete zaradi prisotnosti azitromicina.

Primer 35

Ta primer ilustrira proces priprave azitromicinskih tablet z dvojno prevleko za zadržano sproščanje.

Azitromicinske tablete se pripravijo, kot je opisano v primeru 31. Tablete pršilno prekrijemo z vodno zmesjo etilceluloze (EC) (Surelease; Colorcon Inc.) in hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (Opadry®; Colorcon Inc.) pri 70/30 EC/HPMC, z uporabo HCT-60 Hi-Coater®. Tako so tablete prekrite s 5% EC/HPMC prevleke glede na začetno težo

101 tablet. Tablete nato pršilno prekrijemo z akrilno smolo v HCT-60 Hi-Coater aparatu za prsilno prekrivanje (Freund Industries Corp., Tokyo). Smola je sestavljena iz 1:1 (w/w) zmesi Eudragit-L® in Eudragit-S®, ki sta kopolimera metakrilne kisline/metil metakrilata, ki jih proizvaja RohmPharma Corporation (Darmstadt, Nemčija). Formula za raztopine za prekrivanje je predstavljena v tabeli 33-1. Eudragit L/S zmes za prevleko primarne plasti razpršimo na tablete na tekočinskem procesorju, ki mu sledi prekrivanje z razpršilom zmesi prekrivajoče plasti. Skupna teža nanešenih polimerov akrilnih smol za prekrivanje je 10% teže neprekritih tablet.

Primer 36

Ta primer ilustrira proces izdelovanja pH odvisnih prekritih kroglic.

Kroglice azitromicina se pripravijo, kot je opisano spodaj. Azitromicin, mikrokristalinično celulozo in vodo (glede na formulo v tabeli 36-1) zmešamo v Hobartovem mešalu, da dobimo pasto. Pasto oblikujemo v vlakna in oblikujemo v majhne kroglice (premer okrog 1 mm) z uporabo Fuji-Paudal sferonizerja, ki jih nato osušimo. Kroglice pršilno prekrijemo z akrilno smolo v Glatt GPCG-1 tekočinskem procesorju. Smola je sestavljena iz 1:1 (w/w) zmesi Eudragit-L® in Eudragit-S®, ki sta kopolimera metakrilne kisline/metil metakrilata, ki jih proizvaja RohmPharma Corporation (Darmstadt, Nemčija). Formula za raztopine za prekrivanje je predstavljena v tabeli 33-1. Eudragit L/S zmes za prevleko primarne plasti razpršimo na kroglice na tekočinskem procesorju, ki mu sledi prekrivanje z razpršilom zmesi prekrivajoče plasti. Skupna teža nanešenih polimerov za prekrivanje je 25% teže neprekritih kroglic.

102

Tabela 36-1

Formula za azitromicinske kroglice primera 36.

Komponente	mg/g
azitromicin dihidrat*	951.61
mikrokristalinična celuloza**	48.39
voda#	270.00
SKUPNO	1,000.00

* količinska učinkovitost 93%; ** Avicel PH101 # hlapna snov,lahko odstranimo iz končne dozirne oblike

Primer 37

Ta primer ilustrira pripravo pH odvisnih prekritih kroglic s HPMC pregradno prevleko.

Azitromicin/mikrokristalinična celuloza kroglice pripravimo, kot je opisano v primeru 36. V Glatt GPCG-1 tekočinskem procesorju te kroglice prekrijemo z vodno raztopino HPMC (Opadry®, Colorcon, Inc.). Zadnja suha HPMC pregradna prevleka vsebuje 5% teže neprekritih kroglic. S HPMC prekrite kroglice azitromicina so nato prekrite s 25% (glede na težo) akrilne smole, kot je opisano v primeru 36. HPMC podprevleka služi kot bariera med azitromicinom in pH občutljivo prevleko iz akrilne smole. Ta barierna prevleka preprečuje prezgodnjo raztapljanje (ali oslabitev) prevleke iz akrilne smole, npr. nizek pH v želodcu lahko povzroči lokalno visok pH v notranjosti tablete zaradi prisotnosti azitromicina.

Claims (67)

1.Dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem, ki vsebuje azitromicin in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, katero po zaužitju hrane damo sesalcem, ki so je potrebni, značilna po tem, da se pri tem v gastrointestinalni trakt omenjenega sesalca sprošča azitromicin v taki meri, da skupna količina sproščenega azitromicina znaša:

ne več kot 4 mg azitromicina na kilogram teže sesalca v prvih 15 minutah po hranjenju,

ne več kot 10 mg azitromicina na kilogram teže sesalca v prvi uri po hranjenju, ne več kot 20 mg azitromicina na kilogram teže sesalca v prvih dveh urah po hranjenju, ne več kot 30 mg azitromicina na kilogram teže sesalca v prvih 4 urah po hranjenju, ne več kot 40 mg azitromicina na kilogram teže sesalca v

prvih 6 urah po hranjenju.

2.Dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem, ki vsebuje azitromicin in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, katero po zaužitju hrane damo sesalcem, ki so je potrebni, značilna po tem, da se pri tem v gastrointestinalni trakt omenjenega sesalca sprošča azitromicin v taki meri, da skupna količina sproščenega azitromicina znaša:

ne več kot 200 mg azitromicina v prvih 15 minutah po hranjenju,

ne več kot ne več kot ne več kot ne več kot

500 mg azitromicina v prvi uri po hranjenju, 1000 mg v prvih dveh urah po hranjenju,

1500 mg v prvih 4 urah po hranjenju in 2000 mg v prvih 6 urah po hranjenju.

3.Dozirna oblika, po zahtevku 2, značilna po tem, da je omenjeni azitromicin nameščen v matriko, ki azitromicin sprošča z difuzijo.

104

4. Dozirna oblika, po zahtevku 3, značilna po tem, da omenjena matrika med sproščanjem zdravila ostaja nedotaknj ena.

5. Dozirna oblika, po zahtevku 3, značilna po tem, da je azitromicin nameščen v matriki, ki azitromicin sprošča z razjedanjem.

6. Dozirna oblika, po zahtevku 5, značilna po tem, da omenjena matrika vsebuje hidroksipropil metilcelulozo.

7. Dozirna oblika, po zahtevku 5, značilna po tem, da omenjena matrika vsebuje hidroksipropil celulozo.

8. Dozirna oblika, po zahtevku 5, značilna po tem, da omenjena matrika vsebuje poli(etilen oksid).

9. Dozirna oblika, po zahtevku 5, značilna po tem, da omenjena matrika vsebuje poliakrilno kislino.

10. Dozirna oblika, po zahtevku 2, značilna po tem, da vsebuje rezervo azitromicina v membrani, ki omejuje sproščanje azitromicina v gastrointestinalni trakt z difuzijo.

11. Dozirna oblika, po zahtevku 10, značilna po tem, da je oblika tablet oplaščena z membrano.

12. Dozirna oblika, po zahtevku 2, značilna po tem, da je v večdelni obliki, katere vsak delec je prekrit z membrano, ki omejuje sproščanje azitromicina z difuzijo.

13. Dozirna oblika, po zahtevku 3, značilna po tem, da je del omenjene matrike prekrit z nepremočljivo prevleko,

105 ostanek zunanjosti pa ostane nepokrit.

14. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da ima obliko cilindra, omenjena nepremočljiva prevleka pa pokriva eno ali obe nasprotni ravni površini le-te.

15. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da ima obliko cilindra, omenjena nepremočljiva prevleka pa pokriva le njeno radialno površino.

16. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da ima obliko tablete, neprekriti del pa je v obliki odprtine ksozi omenjeno nepremočljivo prevleko.

17. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da ima obliko tablete, kjer je neprekriti v obliki prehoda skozi omenjeno nepremočlivo sredstvo.

18. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da ima obliko tablete,kjer je neprekriti del v obliki enega ali več razporkov v omenjeni nepremočljivi prevleki ali v obliki ene ali več prog, ki so bile od tam odstranjene.

19. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da je lahko v obliki stožca, kjer neprekriti del omogoča transport zdravil in je na ali v bližini vrha storža.

20. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da je lahko v obliki poloble, kjer neprekriti del omogoča začetek transporta zdravil na ali v bližini centra ravnega dela poloble.

21. Dozirna oblika, po zahtevku 13, značilna po tem, da je lahko v obliki polcilindra, kjer je neprekriti del v obliki enega ali več razporkov na ali v bližini središčne

106 črte ravne površine omenjenega polcilindra.

22. Postopek priprave večdelne dozirne oblike azitromicina, značilen po tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:

a) granuliranje azitromicina z vezivom, da dobimo granulat s povprečno velikostjo delcev med 50 do 300 μΜ;

b) takoj zatem granuliran azitromicin prevlečemo s snovjo, ki tvori membrano za podaljšano delovanje, v količini med 5 in 30% skupne teže prevlečenega produkta: in

c) nato produkt nadalje prevlečemo, kot v koraku b) z dodatnim polimerom, dokler ni skupna količina polimerne prevleke od 25 do 70% skupne teže prevlečenega produkta.

23. Postopek po zahtevku 22, značilen po tem, da vsebuje dodatne korake prekrivanja produkta koraka c) s pH občutljivim polimerom, ki je topen pri pH > 6, vendar pa netopen pri pH < 4.

24. Postopek opisan po zahtevku 23, značilen po tem, da je polimer s podaljšanim delovanjem etilceluloza, pH občutljiv polimer pa je kopolimer metilakrilne kisline in metilakrilata ali celulozni acetat ftalat.

25. Dozirna oblika za oralno administracijo, značilna po tem, da vsebuje azitromicin in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, ki ne sprošča več kot 10 % azitromicina v trebuh sesalca in pe sprošča več kot dodatnih 10% prvih petnajst minut po vstopu v sesalčev dvanajsternik.

26. Dozirna oblika, po zahtevku 25, značilna po tem, da je sesalec človek.

27. Dozirna oblika, po zahtevku 25, značilna po tem, da je v obliki tablet.

107

28. Dozirna oblika, po zahtevku 25, značilna po tem, da je sestavljena iz več delcev velikosti med 0.5 in 3 mm.

29. Dozirna oblika, po zahtevku 25, značilna po tem, da je sestavljena iz več delcev velikosti med 0.1 in 0.5 mm.

30. Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da je prekrita z membrano, ki vsebuje polimer, ki je netopen in/ali neprepusten za azitromicin pri želodčnem pH ter topen in/ali prepusten za azitromicin pri pH tankega in debelega črevesja.

31. Dozirna oblika, po zahtevku 30, značilna po tem, da je polimer izbran med celuloznim acetat ftalatom, polivinilacetat ftalatom, hidroksipropil metilceluloznim ftalatom ter kopolimeri, ki vsebujejo akrilno kislino in najmanj en ester akrilne kisline.

32-Dozirna oblika, po zahtevku 28, značilna po tem, da so omenjeni delci prekriti z membrano, ki vsebuje polimer, je netopen in/ali neprepusten za azitromicin pri želodčnem pH ter topen in/ali prepusten za azitromicin pri pH tankega in debelega črevesja.

108

33. Dozirna oblika, po zahtevku 32, značilna po tem, da je polimer izbran med celuloznim acetat ftalatom, polivinilacetatnim ftalatom, hidroksipropil metilceluloznim ftalatom ter kopolimeri, ki vsebujejo akrilno kislino in najmanj en ester akrilne kisline.

34. Dozirna oblika, po zahtevku 29, značilna po tem, da so omenjeni delci prekriti z membrano, ki vsebuje polimer, ki je netopen in/ali neprepusten za azitromicin pri želodčnem pH ter topen in/ali prepusten za azitromicin pri pH tankega in debelega črevesja.

35. Dozirna oblika, po zahtevku 34, značilna po tem, da je polimer izbran med celuloznim acetat ftalatom, polivinilacetatnim ftalatom, hidroksipropil metilceluloznim ftalatom ter kopolimeri, ki vsebujejo akrilno kislino in najmanj en ester akrilne kisline.

36. Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da omenjena tableta nadalje vsebuje enega ali več osmagentov in je obdana s polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in omenjene osmagente.

37. Dozirna oblika, po zahtevku 28, značilna po tem, da večdelna zmes nadalje vsebuje enega ali več osmagentov in je obdana s polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in osmagente.

38. Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da nadalje vsebuje vsaj eno nabrekajočo snov in je obdana s polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in omenjene nabrekajoče snovi.

109

39. Dozirna oblika, po zahtevku 28, značilna po tem, da nadalje vsebuje vsaj eno nabrekajočo snov in pri katerem je vsak delec obdan s polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in omenjene nabrekajoče snovi.

40. Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj en osmagent; steno, ki obkroža omenjeno tableto in vsebuje polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in osmagent; in pH občutljive sprožilce, ki so vezani na polprepustno membrano za sprožitev pokanja tablete, sproži pa se pri pH med 3 in 9.

41. Dozirna oblika, po zahtevku 28, za katerega je značilno, da vsak delec iz večdelne zmesi nadalje vsebuje:

enega ali več osmagentov, vsak delec pa je obdan s polprepustno membrano, ki je prepustna za vodo in neprepustna za azitromicin in osmagent; in pH občutljive sprožilce, ki so vezani na polprepustno membrano za sprožitev pokanja večdelne zmesi, sproži pa se pri pH med 3 in 9.

42. Dozirna oblika azitromicina, po zahtevku 40, značilna po tem, da omenjeno jedro vsebuje vsaj eno nabrekajočo snov.

43. Dozirna oblika azitromicina, po zahtevku 40, značilna po tem, da v večdelni zmesi vsak delec vsebuje vsaj eno nabrekajočo snov.

44.Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj en osmagent;

110 membrano, ki obkroža omenjeno jedro tablete, kjer je membrana izdelana iz mikroporoznega hidrofobnega nosilnega materiala;

hidrofobno tekočino vstavljeno v omenjeno membrano, ki je neprepustna za vodo in azitromicin, vendar se je sposobna spremeniti in postati prepustna za vodo in azitromicin.

45. Dozirna oblika, po zahtevku 28, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj en osmagent; membrano, ki obkroža jedro tablete, za katero je značilno, da je membrana izdelana iz mikroporoznega hidrofobnega nosilnega materiala;

hidrofobno tekočino vstavljeno v omenjeno membrano in je neprepustna za vodo in azitromicin, vendar se je sposobna spremeniti in postati prepustna za vodo in azitromicin.

46. Dozirna oblika, po zahtevku 27, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj eno nabrekajočo snov;

membrano, ki obkroža jedro tablete, za katero je značilno, da je membrana izdelana iz mikroporoznega hidrofobnega nosilnega materiala;

hidrofobno tekočino vstavljeno v omenjeno membrano in je neprepustna za vodo in azitromicin, vendar se je sposobna spremeniti in postati prepustna vodo in azitromicin.

47. Dozirna oblika, po zahtevku 28, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj eno nabrekajočo snov;

membrano, ki obkroža jedro tablete, za katero je značilno, da je membrana izdelana iz mikroporoznega

111 hidrofobnega nosilnega materiala;

hidrofobno tekočino vstavljeno v omenjeno membrano in je neprepustna za vodo in azitromicin, vendar se je sposobna spremeniti in postati prepustna za vodo in azitromicin.

48. Dozirna oblika, po zahtevku 27, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da vsebuje:

jedro, ki vsebuje azitromicin in vsaj eno nabrekajočo snov in/ali vsaj en osmagent;

membrano, ki obkroža jedro tablete, za katero je značilno, da je neprepustna za azitromicin in labilna na encim, ki ga proizvaja bakterija, ki je del črevesne flore.

49. Dozirna oblika, po zahtevku 28, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da vsebuje:

skorjo, ki vsebuje azitromicin in vsaj eno nabrekajočo snov in/ali vsaj en osmagent;

membrano, ki obkroža jedro tablete, za katero je značilno, da je neprepustna za azitromicin in labilna na encim, ki ga proizvaja bakterija, ki je del črevesne flore.

50. Dozirna oblika, po zahtevku 48, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da omenjena membrana vsebuje polimer z vsaj enim etilenskim nenasičenim monomerom, povezanim s substituiranim ali nesubstituiranim divinilazobenzenom.

51. Dozirna oblika, po zahtevku 49, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da omenjena membrana vsebuje polimer z vsaj enim etilenskim nenasičenim monomerom, povezanim s substituiranim ali nesubstituiranim divinilazobenzenom.

52. Dozirna oblika, po zahtevku 48, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da omenjena membrana vsebuje vsaj en

112 polisaharid.

53.Dozirna oblika, značilna po tem, polisaharid.

po zahtevku 48, ki vsebuje azitromicin, da omenjena membrana vsebuje vsaj en

54.Dozirna oblika, po zahtevku 25, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da ima obliko kapsule, ki obsega dva med seboj penetrirajoča delca, prvi moški delec, ki vsebuje v vodi nabrekajočo snov, ki z nabrekanjem osvobodi drug ženski delec, po administraciji omenjenim sesalcem.

55.Dozirna oblika, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da obsega:

tableto, ki vsebuje azitromicin in nabrekajočo snov; membrano, ki obdaja omenjeno tableto, kjer ima membrana pore skozi katere lahko azitromicin in nabrekajoča snov izstopita ali pa membrane vsebujejo vodotopne porozigene, ki odtečejo skozi omenjeno membrano v tekoči obliki in ki zagotavlja pore skozi katere lahko omenjen azitromicin in nabrekajoča snov izstopita.

56.Dozirna oblika, ki vsebuje azitromicin, značilna po tem, da obsega:

večdelno jedro, ki vsebuje azitromicin in nabrekajočo snov;

membrano, ki obkroža omenjeno večdelno jedro in ima pore skozi katere lahko azitromicin in nabrekajoča snov izstopita ali pa membrane vsebujejo vodotopne porozigene, ki odtečejo skozi omenjeno membrano v tekoči obliki in ki zagotavlja pore skozi katere lahko omenjen azitromicin in nabrekajoča snov izstopita.

57.Dozirna oblika, po zahtevku 2, v obliki dvoplastno prekrite tablete, značilna po tem, da ena plast omenjene

113 tablete vsebuje v vodni nabrekajočo zmes, druga plast vsebuje deljivo azitromicinsko zmes, omenjena tableta pa je prekrita z vodo-prepustno membrano, ki je za azitromicin neprepustna in vsebuje eno ali več lukenj, prek katerih se zmes, ki vsebuje azitromicin izpostavi danemu okolju.

58. Dozirna oblika, po zahtevku 2, v obliki oplaščene tablete, značilna po tem, da vsebuje vodotopno sol azitromicina in da ima omenjena tableta vodoprepustno prevleko, ki je za azitromicin neprepustna in neporozna in ima eno ali več lukenj ali poti, prek katerih notranjost tablete izpostavi danemu okolju.

59. Dozirna oblika, po zahtevku 2, v obliki oplaščenih tablet, značilna po tem, da vsebuje azitromicin in da ima omenjena tableta porozen plašč skozi katerega poteka transport vode in azitromicina.

60. Dozirna oblika, po zahtevku 2, v obliki večdelnih formulacij, značilna po tem, da vsak delček vsebuje azitromicin in ima porozen plašč skozi katerega poteka transport vode in azitromicina.

61. Dozirna oblika, po zahtevku 1, značilna po tem, da je omenjeni azitromicin vezan na matriko, ki azitromicin sprošča z difuzijo.

62. Dozirna oblika, po zahtevku 1, značilna po tem, da vsebuje rezervo azitromicina v membrani, ki omejuje sproščanje azitromicina v gastrointestinalni trakt z difuzijo.

63.Dozirna oblika, po zahtevku 1, v večdelni obliki, značilna po tem, da je vsak delec je prekrit z membrano,

114 ki omejuje sproščanje azitromicina z difuzijo.

64. Dozirna oblika, po zahtevku 1, v obliki dvoplastno prekrite tablete, značilna po tem, da ena plast omenjene tablete vsebuje v vodni nabrekajočo zmes, druga plast vsebuje deljivo azitromicinsko zmes, omenjena tableta pa je prekrita z vodoprepustno membrano, ki je za azitromicin neprepustna in vsebuje eno ali več lukenj, prek katerih se zmes, ki vsebuje azitromicin izpostavi danemu okolju.

65. Dozirna oblika, po zahtevku 1, v obliki prekrite tablete, ki vsebuje vodotopno sol azitromicina, značilna po tem, da ima omenjena tableta vodoprepustno prevleko, ki je za azitromicin neprepustna in neporozna in ima eno ali več lukenj ali poti, prek katerih notranjost tablete izpostavi danemu okolju.

66. Dozirna oblika, po zahtevku 1, v obliki oplaščenih tablet, ki vsebujejo azitromicin, značilna po tem, da ima omenjena tableta porozen plašč skozi katerega poteka transport vode in azitromicina.

67. Dozirna oblika, po zahtevku 1, v obliki večdelnih formulacij, značilna po tem, da vsak delec vsebuje azitromicin in ima porozen plašč skozi katerega poteka transport vode in azitromicina.