NO315453B1 - Kontrollert frigivings-doseformer av azitromycin, fremgangsmåte for fremstilling av en flerpartikkeldoseringsform av azitromycin oganvendelse av en azitomycinholdig doseringsform for fremstilling av et farmasöytiskpreparat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører en doseringsform av azitromycin med kontrollert frigivning som har en forbedret bivirkningsprofil, en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformen, og en anvendelse av doseringsformen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en mikrobeinfeksjon i et pattedyr eller et menneske i behov av slik behandling.

Azitromycin er U.S.A.N. navnet (generisk navn) for 9a-aza-9a-metyl-9-deoxo-9a-homoerythromycin A, en bredspektret antimikrobiell forbindelse avledet fra erytromycin A. Azitromycin ble uavhengig oppdaget av Bright, US pat. nr. 4 474 768 og Kobrehel et al., US pat. nr. 4 517 359. Disse patenter åpenbarer at azitromycin og visse derivater derav har antimikrobielle egenskaper og følgelig er anvendelige som antibiotika.

Det er bredt kjent at oral dosering av azitromycin kan resultere i forekomsten hos noen pasienter av alvorlige mage-tarmbivirkninger, så som krampe, diare, kvalme og oppkast. I kombinerte kliniske studier av azitromycin som omfattet 3.995 pasienter alle dosenivåer slått sammen, var det 9,6% av pasientene som rapporterte bivirkninger i mage-tarmkanalen. Den hyppigste av disse bivirkninger var diare (3,6%), kvalme (2,6%), og magesmerter (2,5%)

(Hopkins, Am. J. Med. 91 (suppl 3A) (1991) 40S^5S).

Hyppigheten av mage-tarmbivirkninger er høyere ved høyere doser enn ved lavere doser. Et vanlig 5 dagers forløp av azitromycin-terapi består for eksempel av 500 mg på dag 1 etterfulgt av 250 mg på dagene 2, 3, 4 og 5. For dette terapiforløp var den rapporterte hyppighet av forskjellige mage-tarmbivirkninger 5% diare/løs avføring, 3% magesmerter, og 3% kvalme (zitromaks varemerket for Pfizer Inc. Stikkpille i kapselpakning). Etter en enkelt oral dose på 1 gr. var den rapporterte hyppighet av forskjellige mage-tarmbivirkninger 7% diare/løs avføring, 5% kvalme, 2% oppkast (zitromaks stikkpiller i kapselpakning).

Det er også kjent at azitromycin kan forårsake mage-tarmbivirkninger hos ikke humane pattedyr, for eksempel hunder.

En forbedret doseringsform av azitromycin som kunne tillate oral dosering av høye doser av azitromycin for eksempel 2 g med relativt reduserte bivirkninger, ville tillate bredere anvendelse av enkeltdose azitromycmterapi, og ville selvfølgelig tilveiebringe en signifikant forbedring i doseringsføyelighet og beleilighet. Likeså ville en forbedret doseringsform som kunne nedsette forekomsten av mage-tarmbivirkninger ved lavere doser, også være av signifikant verdi.

Denne oppfinnelse tilveiebringer en doseringsform med kontrollert frigiving av azitromycin som i forhold til for tiden markedsførte azitromycinkapseldoserings-former med øyeblikkelig frigiving og som avgir en ekvivalent dose, vil nedsette hyppigheten av og/eller alvorlighetsgraden av mage-tarmbivirkninger. Doseringsformen kan virke ved å gjennomføre frigivingen av azitromycin med en hastighet som er tilstrekkelig lav til at bivirkningene blir mindre alvorlige. Doseringsformen kan også virke ved å frigi mesteparten av azitromycinen som inneholdes der i, i den delen av mage-tarmkanalen som er lengst borte fra tolvfingertarmen. Spesifikke utførelser kan være i form av en oral doseringsform med forlenget frigiving, eller alternativt i form av en oral doseringsform med forsinket frigiving, eller alternativt i form av en oral doseringsform som har en kombinasjon av egenskapene forlenget frigiving og forsinket frigiving. Betegnelsen «kontrollert» er generisk til «forlenget» og «forsinket». Doseringsformer som frigir mer enn 70% av sitt innhold av azitromycin i løpet av en halv time eller mindre har ikke «kontrollert» frigiving, og utgjør ikke noen del av denne oppfinnelse.

i et spesifikt aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse en doseringsform med kontrollert frigiving, omfattende azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som etter inntak av et pattedyr i behov av slik behandling vil frigi azitromycin til nevnte pattedyrs mage-tarmkanal ved en slik hastighet at den samlede mengde azitromycin som frigis til denne er: ikke mer enn ca. 4 mg azitromycin pr. kg pattedyrvekt i de første 15 minutter etter inntak,

ikke mer enn ca. 10 mg azitromycin pr. kg pattedyrvekt i den første time etter inntak,

ikke mer enn ca. 20 mg azitromycin pr. kg pattedyrvekt i de første to timer etter inntak,

ikke mer enn ca. 30 mg azitromycin pr. kg pattedyrvekt i de første fire timer etter inntak,

ikke mer enn ca. 40 mg azitromycin pr. kg pattedyrvekt i de første seks timer etter inntak.

De refereres hertil kriteriene ovenfor som «vektkriterier».

I et ytterligere spesifikt aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse en oral doseringsform med forsinket frigiving av azitromycin, omfattende azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som frigir ikke mer enn ca. 10% av sin inkorporerte azitromycin i magen, og som frigir ikke mer enn ytterligere 10% i løpet av de første 15 minutter etter at doseringsformen har kommet ned i tolvfingertarmen. Når den først har kommet ned i tolvfingertarmen og beveget seg nedover gjennom og forbi dette tarmsegment i minst 15 minutter, vil den hastighet som doseringsformen frigir azitromycin med, ikke være kritisk så lenge som i alt vesentlig all azitromycin deri blir frigitt for absorpsjon, i motsetning til å bli utskilt.

I et ytterligere spesifikt aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse en doseringsform med kontrollert frigiving, omfattende azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som frigir en totalmengde azitromycin ved følgende hastighet etter inntak av et pattedyr: ikke mer enn ca. 200 mg azitromycin totalt i de første 15 minutter etter inntak, ikke mer enn ca. 500 mg azitromycin totalt i den første timen etter inntaket, ikke mer enn ca. 1000 mg azitromycin totalt i de første to timer etter inntaket, ikke mer enn ca. 1500 mg totalt i de første fire timer etter inntaket, og ikke mer enn ca. 2000 mg totalt i de første seks timer etter inntaket. Det refereres heri til de foregående kriterier som de «tidsmessige» kriterier. Hastigheter for azitromycinfrigiving lavere enn den hastighet som nettopp er beskrevet, er også innenfor rammen for denne oppfinnelse, og kan gi enda bedre bivirkningsprofiler, særlig for pasienter under 50 kg vekt, for eksempel barn. En azitromycinfrigivingshastighet på (hver mengde representerer den totale det vil si kumulative mengde frigitt), for eksempel mindre enn 200 mg i de første femten minutter etter inntaket, mindre enn 400 mg i den første timen etter inntaket, mindre enn 750 mg i de første to timer etter inntaket, mindre enn 1250 mg i de første fire timer etter inntaket, og mindre enn 1500 mg. i de første seks timer etter inntak, vil således representere en frigivingsprofil innenfor rammen av denne oppfinnelse og kan være enda mer virksom for å gjøre bivirkningene mindre alvorlige. Når det er gått seks timer etter inntak vil den hastighet hvormed doseringsformen frigir azitromycin (for eksempel dersom doseringsformen inneholdt mer enn 2 g azitromycin til å begynne med) ikke være kritisk. Hastigheten må naturligvis være tilstrekkelig høy til å gi terapeutisk virkning, det vil si en terapeutisk tilstrekkelig mengde azitromycin burde avgis fra doseringsformen før doseringsformen blir utskilt med avføringen.

Figur 1. Viser for eksempel hypotetiske frigi vi ngsprofiler 3 og 4 for en doseringsform som er innenfor rammen av denne oppfinnelse. Den tykt opptrukne trappetrinnsprofil 1 definerer i virkeligheten frigivingsprofilen for de tidsmessige kriterier. Profil 2 representerer en hypotetisk frigivingsprofil utenfor rammen av denne oppfinnelse.

Det bemerkes at selv om de tidsmessige og vektkriteriene definerer en frigivingsprofil som strekker seg så lenge som seks timer, kan en doseringsform i følge denne oppfinnelse frigi hovedsakelig all sin azitromycin godt før seks timer, så lenge som den ellers passer innenfor de definerte hastigheter. Doseringsformer ifølge denne oppfinnelse som inneholder relativt lave mengder azitromycin for eksempel mindre enn 1000 mg kan meget vel frigi i alt vesentlig alt sitt azitromycin i løpet av noen få timer.

Betegnelsen «inntak» som anvendt heri er i alt vesentlig synonymt med «å svelge».

Denne oppfinnelse er særlig anvendelig for administrering av relativt store mengder azitromycin til en pasient. Den mengde azitromycin som inneholdes innenfor doseringsformen vil fortrinnsvis være minst 1 g, og kan være så høy som 7 g eller mer. Mengden som inneholdes i doseringsformen er fortrinnsvis 1,5 til 4 g, mest fortrinnsvis 1,5 til 3 g. Doseringsformen kan være en enhetsform som i tilfellet en bolus, eller oppdelt som for eksempel utgjøres av to eller flere enheter så som kapsler eller tabletter som blir tatt på eller omkring den samme tid.

Azitromycin kan anvendes i doseringsformene i følge denne oppfinnelse i form av sine farmasøytiske akseptable salter, og også i vannfri såvel som hydratisert form. Alle slike former er innenfor rammen av denne oppfinnelse. Det anvendte azitromycin er fortrinnsvis i hydratet, beskrevet for eksempel i publisert Europeisk patent søknad 0 298 650 A2. Referanse til «azitromycin» i form av terapeutiske mengder eller i frigivingshastigheter i kravene, skal være til aktivt azitromycin, det vil si makrolidmolekylet i sin saltfrie, ikke-hydratiserte form med en molekylvekt på 749.

De doseringsformer som utgjør det aktuelle emnet for denne oppfinnelse, er som nevnt formuleringer med kontrollert frigiving.

Når det gjelder utførelser med forlenget, frigiving, kan doseringsformen være i form av en tablett, en kapsel, en flerpartikkel form, eller en enhets dose pakke (av og til referert til i teknologien som en «pose»).

Betegnelsen «tablett» er ment å omfatte komprimerte tabletter, belagte

tabletter, matriks tabletter, osmotiske tabletter, og andre former kjent i teknologien som mer fullstendig nedenfor.

Betegnelsen «kapsel» er ment å omfatte kapsler hvor kapsellegemet disintegrerer etter inntak for å frigjøre det partikkelformige innhold som har den ønskede oppførsel med forlenget frigiving, og også kapsler hvor kapsellegemet holder seg i alt vesentlig intakt under oppholdet i mage-tarmkanalen.

Betegnelsen «flerpartikkelformig» er ment å omfatte en doseringsform omfattende et større antall partikler hvis totalitet representerer den tilsiktede terapeutisk anvendelige dose av azitromycin. Partiklene vil vanligvis ha en diameter fra ca. 50 um til ca. 0,3 cm, med et foretrukket område fra 100 pm tii 1 mm. Anvendelsen av disse og andre tenner er mer fullstendig fremsatt nedenfor. Flerpartikkelformer representerer en foretrukket utførelse for forlenget frigiving fordi de er rimelige å anvende i doseringsformer som skal tilpasses vekten av et enkelt dyr for eksempel en hest, ifølge de tidligere fremsatte vektkriterier, ved ganske enkelt å regulere antall partikler i doseringsformen til å stemme overens med dyrets vekt.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformer med forlenget frigiving av azitromycin, omfattende trinn for granulering av azitromycin medikamentsubstansen med et bindemiddel, i alt vesentlig umiddelbart deretter belegging av granulatet med et polymerbelegg med kontrollert permeabilitet for azitromycin, og deretter ytterligere belegging av nevnte granulat med ytterligere polymer med kontrollert permeabilitet for azitromycin inntil tilstrekkelig av polymeren er blitt pålagt for å oppnå den ønskede forlengede frigivingshastighet eller profil.

I et ytterligere aspekt, tilveiebringer denne oppfinnelse enanvendelse av en azitromycinholdig doseringsform som definert i kravene 1,2 eller 26, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr med azitromycin med redusert hyppighet av mange-tarm-bivirkninger i forhold til en bolus-oral dose.

Når det gjelder utførelser med forsinket frigiving kan doseringsformen være i form av en tablett, kapsel, flerpartikkelform, suspensjon eller pose, forutsatt at doseringsformen avgir mesteparten av sitt azitromycin til områder av mage-tarmkanalen som er lengst borte fra tolvfingertarmen. Det kan anvendes flere forskjellige utførelser og eller strukturer av doseringsformen for å oppnå dette mål, som heretter ytterligere beskrevet i detalj. Flerpartikkelformer, perler eller andre partikkeldoseringsformer kan fylles i en gelatinkapsel eller kan komprimeres til en

tablett.

Det er et formål ifølge denne oppfinnelse å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av azitromycin induserte bivirkninger i mage-tarmkanalen. Dette er særlig viktig ved høye doser, for eksempel 2 g og oppover, hvor forekomsten av mage-tarmbivirkninger kan være relativt høy. Dette mål oppnås ved å minimalisere eksponeringen av tolvfingertarmen for azitromycin i alle fall hos en del av azitromycindoserte pasienter, for derved å redusere den totale forekomst og alvorlighetsgrad av azitromycininduserte bivirkninger i mage-tarmkanalen.

Oppfinnerne gjennomførte en serie studier hos mennesker hvor hyppigheten og alvorlighetsgraden av mage-tarmbivirkninger ble bestemt etter dosering av azitromycin intravenøst, oralt, duodenalt (via nasoenterisk inturbering), og ilealt (via nasoenterisk inturbering). Studiene viste at forekomsten av mage-tarmbivirkninger er relativt lav etter intravenøs dosering, endog ved doser som tilsvarer en 5,4 g oral dose. Selv om man ikke ønsker å være begrenset av eller til noen spesiell teori eller mekanisme, synes magetarmbivirkningene av oralt dosert azitromycin således å være betinget av lokale interaksjoner mellom azitromycin og tarmveggen. De nasoenteriske inturberingsstudier viste dessuten at duodenaldosering av azitromycin resulterer i mer alvorlige mage-tarmbivirkninger enn ilialdosering gjør. Oppfinnerne bestemte følgelig at dosering av azitromycin på en måte som reduserer eksponering av tolvfingertarmen til høye konsentrasjoner av medikamentet vil resultere i nedsatte bivirkninger i mage-tarmkanalen.

Oral dosering av azitromycin i konvensjonelle kapsler uten kontrollert frigiving vil resultere i relativt utstrakt eksponering av tolvfingertarmen for medikamentet. Dosering av azitromycin i konvensjonelle enteriske doseringsformer som forhindrer signifikant oppløsning av medikamentet i magen, kan også eksponere tolvfingertarmen for en stor andel av azitromycindosen. Det er følgelig et ytterligere formål ifølge denne oppfinnelse å tilveiebringe doseringsformer som avgir terapeutiske anvendelige doser av azitromycin, mens de reduserer lokalisert eksponering av azitromycin gjennom hele mage-tarmkanalen, særlig i tolvfingertarmen, for derved å tilveiebringe reduserte bivirkninger i mage-tarmkanalen.

Det bemerkes at doseringsformer med kontrollert frigiving av forskjellige typer er kjent og anvendt konvensjonelt i teknologien for å gi redusert doserings-frekvens for forbindelser med kort halveringstid og for å redusere fluktuasjoner i plasmakonsentrasjoner, og noen ganger å gi en forbedret sikkerhet/virkningsprofil. Fordi eliminering av azitromycin fra det menneskelige legemet karakteriseres ved en lang halveringstid på ca. 69 timer, er det imidlertid overraskende at en doseringsform med kontrollert frigiving enten forlenget eller forsinket ville gi noen som helst fordel.

Kort beskrivelse av tegningene:

Figur 1 er en grafisk illustrasjon av en frigivingsprofil som bredt definert ved tidskriteriet profil 1, for flere hypotetiske azitromycinfrigivingsprofiler innenfor rammen av denne oppfinnelse profilene 3 og 4, og for en hypotetisk frigivingsprofil utenfor rammen av denne oppfinnelse profil 2.

Detaljert diskusjon:

For hensikten med denne søknad er det beskrevet forskjellige utførelser av «doseringsformer av azitromycin med kontrollert frigiving» som utførelser med

«forlenget» frigiving eller utførelser med «forsinket» frigiving, for grei beskrivelse.

Uten å ha til hensikt å være begrensende skal doseringsformer av azitromycin med forlenget avgivelse være de som langsomt frigir azitromycin. Doseringsformer av azitromycin med forsinket frigiving skal være de som frigir lite eller intet azitromycin i et forhåndsbestemt tidsrom, deretter frigir azitromycin hurtig eller på forsinket måte. Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at visse utførelser med «forlenget» frigiving også vil komme under den generelle kategori omfattende utførelser «forsinket» frigiving, og omvendt. For eksempel kan osmotiske pumpeanordninger med forlenget frigiving vanligvis ha en «forsinkelsestid» etter inntak, hvor under det osmotiske trykk i anordningen er økende og hvorunder lite eller intet medikament blir frigitt. En osmotisk pumpeanordning for azitromycin kan således betraktes som en anordning for både forlenget frigiving og forsinket frigiving. Utførelser i følge den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle doseringsformer av azitromycin med kontrollert frigiving og som tilfredsstiller en eller begge av in vitra testene beskrevet heri (se delen med «eksempler») for en «doseringsform med forlenget frigiving», eller en «doseringsform med forsinket frigiving».

Forlenget frigiving:

Doseringsformene med en forlenget frigiving ifølge denne oppfinnelse kan gjennomføres i vid utstrekning. Fordiskusjonsformål, men ikke for begrensning, kan de mange utførelser herunder grupperes i klasser ifølge utforming og prinsipp for operasjonen.

En første klasse omfatter matrikssystemer hvori azitromycin blir omsluttet av eller dispergert i en matriks av et annet materiale som tjener til å retardere frigivingen av azitromycin i et vandig miljø (for eksempel hulromsvæsken i mage-tarmkanalen). Når azitromycinen dispergeres i en matriks av denne typen vil frigiving av medikamentet finne sted hovedsakelig fra matriksens overflate. Medikamentet blir således frigitt fra overflaten av en anordning som inkorporerer matriksen, etter at det diffunderer gjennom matriksen eller når anordingens overflate eroderer under eksponering av medikamentet. I noen utførelser kan begge mekanismer operere samtidig. Matrikssystemene kan være store, det vil si av tablettstørrelse ca. 1 cm, eller små < 0,3 cm. Systemet kan bestå av enheter for eksempel en bolus, kan være oppdelt som tidligere diskutert i kraft av å være sammensatt av flere underenheter (for eksempel flere kapsler som utgjør en enkelt dose) som administreres i alt vesentlig samtidig, eller kan omfatte et større antall partikler, referert til heri som en flerpartikkelform. En fterpartikkelform kan ha mange formuleringsanvendelser. For eksempel kan en flerpartikkelform anvendes som et pulver for fylling av et kapselskall, eller anvendes perse for blanding med matvarer for eksempel iskrem for å gjøre den mer velsmakende.

Størrelsen av matrikssystemet kan påvirke frigjøringshastigheten av azitromycin, og derfor vil et stort matrikssystem såsom en tablett vanligvis ha en sammensetning som er forskjellig fra et lite matrikssystem såsom en flerpartikkelform. Effekten av størrelsen av matrikssystemet på kinetikken av azitromycin-frigjøringen følger skalaoppførselen som er velkjent i studiet av diffusjonen. Som en illustrasjon vil følgende tabell vise diffusjons- koeffisienten for azitromycin som er nødvendig for å oppnå en karakteristisk frigivingstid på 10 timer for matrikssystemer av forskjellige størrelser.

Tabellen ovenfor illustrerer at diffusjonskoeffisienten forandrer seg med flere størrelsesordener med forandringer i den ønskede størrelse av anordningen. De høye og lave verdier representerer tilnærmede øvre og nedre grenser for matriksanordninger ifølge denne oppfinnelse. Det vil si at materialer som har en diffusjonskoeffisient lavere enn 10"<10> sannsynligvis er uegnet for denne oppfinnelse ettersom de, relativt sett, nærmer seg fullstendig ugjennomtrengelige for azitromycin. Materialer som karakteriseres ved en diffusjonskoeffisient høyere enn 7 x 10"<6> vil sannsynligvis også være uegnet ettersom de relativt sett nærmer seg å være en anordning med øyeblikkelig eller hurtig frigiving. Materialet ved den nedre ende av diffusjonskoeffisientskalaen er polymerer så som celluloseacetat. Derimot vil materialer ved den øvre ende av skalaen være materialer så som hydrogeler. Diffusjonshastigheten for hvilken som helst spesiell anordning kan følgelig skreddersys ved det materialet eller de materialer som velges.

På samme måte men med forskjellige ord bør anordninger med en forlenget frigiving ifølge denne oppfinnelse vanligvis implementeres for å frigi azitromycinet som inneholdes deri i løpet av et tidsrom på opptil seks timer, og muligens lengre. Anordningen kan følgelig utformes ifølge ligningen RT = rVD hvor RT står for den totale frigivingstid for en inneholdt dosering, r representerer anordningens radius, og D står for diffusjonskoeffisienten for azitromycinen i matriksmaterialet. Ligningen illustrerer igjen at egnede doseringsformer kan utformes som et kompromiss mellom størrelsen av anordningen og diffusjonskoeffisienten for matriksmaterialet. Dersom det ikke anvendes en sfærisk doseringsform, vil naturligvis bli erstattet med en annen egnet dimensjon som kjent i teknologien, så som halvparten av tykkelsen av en kube, den korte akse for en ellipsoide og lignende.

For ytterligere illustrasjonsformål, for å oppnå en forlenget frigivingsmatriks i en partikkel med en diameter på ca. 50 pm, vil det sannsynligvis kreves et matriksmateriale av en polymer så som celluloseacetat eller et lignende materiale, idet det langsomt diffunderende matriksmaterialet har tendens til å motvirke tendensen hos den lille partikkelstørrelse til å diffundere hurtig. For derimot å oppnå forlenget frigiving i en stor for eksempel 1 cm anordning, vil det sannsynligvis kreves et materiale som er mest mulig væskelignende for eksempel en hydrogel, se nedenfor. For anordninger av en midlere størrelse, for eksempel 1 mm i diameter, kan det anvendes et matriksmateriale med mellomliggende egenskaper.

Det bemerkes også at den effektive diffusjonskoeffisient for azitromycin i et tett materiale kan økes til den ønskede verdi ved tilsetting av plastifiseirngsmidler, porer, eller poreinduserende additiver, som kjent i teknologien. Langsomt hydratiserende materialer kan også anvendes for å gi de ønskede midlere diffusjonshastigheter. Det store antall variabler som påvirker frigiving av azitromycin fra matriksanordninger, tillater rikelig fleksibilitet i utformingen av anordningen av forskjellige materialer, størrelser og frigivingstider. Eksempler på modifikasjoner av azitromycinfrigivingsprofiler fra de spesifikke utførelser av eksemplene innenfor rammen av denne oppfinnelse er beskrevet i detalj nedenfor.

En foretrukket utførelse, en matriksflerpartikkelform, omfatter et større antall azitromycinholdige partikler, i det hver partikkel omfatter blanding av azitromycin med en eller flere eksipienter valgt for å danne en matriks som er i stand til å begrense oppløsningshastigheten av azitromycinet inn i et vandig medium. De matriksmaterialer som er anvendelige for denne utførelse vil vanligvis være vannuløselige materialer så som vokser, cellulose eller andre vannuløselige polymerer. Om nødvendig kan matriksmaterialene eventuelt formuleres med vannløselige materialer som kan anvendes som bindemidler eller som permeabilitetsmodifiserende midler. Matriksmaterialer som er anvendelige for fremstilling av disse doseringsformer, inkluderer mikrokrystallinsk cellulose så som Avicel registrert varemerke for FMC Corp., Philadelphia, PA, innbefattet kvaliteter av mikrokrystallinsk cellulose som er blitt tilsatt bindemidler så som hydroksypropyl metylcellulose, vokser så som parafin, modifiserte vegetabilske oljer, carnauba voks, hydrogenert kastorolje, bivoks og lignende, så vel som syntetiske polymerer så som polyvinylklorid, polyvinylacetat, kopolymerer av vinylacetat og etylen, polystyren og lignende. Vannløselige bindemidler eller frigivingsmodifiserende midler som eventuelt kan formuleres inn i matriksen, inkluderer vannløselige polymerer så som hydroksypropyl cellulose (HPC), hydroksypropyl metylcellulose (HPMC), metylcellulose, poly N-vinyl-2-pyrrolidinon (PVP), polyetylenoksyd (PEO), polyvinylalkohol (PVA), xantan gummi, carragenan og andre slike naturlige og syntetiske materialer. Materialer som fungerer som frigivingsmodifiserende midler vil dessuten inkludere vannløselige materialer så som sukker eller salter. Foretrukne vannløselige materialer inkluderer laktose, sukrose, glukose og mannitol, så vel som HPC, HPMC og PVP.

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av matriks i flerpartikkelform er ekstruderings/sfæroniserings-fremgangsmåten. For denne fremgangsmåte blir azitromycinet fuktet og blandet med et bindemiddel, ekstrudert gjennom en perforert plate eller et munnstykke, og plassert på en roterende skive. Eksudatet vil ideelt brytes i stykker som blir avrundet til kuler, sfæroider eller avrundede staver på den roterende plate. En foretrukket fremgangsmåte og blanding for denne metode involverer anvendelse av vann for å lage en fuktig blanding omfattende ca. 20 til 75% mikrokrystallinsk cellulose blandet med tilsvarende ca.

80 til 25% azitromycin.

En ytterligere foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av flerpartikkelformer av matriks er fremstilling av voksgranuler. I denne fremgangsmåte blir en ønsket mengde azitromycin omrørt med flytende voks under dannelse av en homogen blanding, avkjølt og deretter tvunget igjennom en sikt under dannelse av granuler. Foretrukne matriksmaterialer er vokslignende substanser. Spesielt foretrukket er hydrogenert ricinusolje (kastorolje) og carnauba voks og stearylalkohol.

En ytterligere foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av flerpartikkelformer av matriks involverer anvendelse av et organisk løsningsmiddel for å hjelpe til å blande azitromycinet med matriksmaterialet. Denne teknikk kan anvendes når det er ønskelig å anvende et matriksmateriale med et upassende høyt smelte-punkt som, dersom materialet ble anvendt i smeltet tilstand, ville forårsake dekomponering av medikamentet eller av matriksmaterialet, eller ville resultere i en uakseptabel smelteviskositet, og derved forhindre blanding av azitromycin med matriksmaterialet. Azitromycinet og matriksmaterialet kan kombineres med en moderat mengde løsningsmiddel under dannelse av en pasta, og deretter tvinges gjennom en sikt under dannelse av granuler hvorfra løsningsmiddelet deretter blir fjernet. Alternativt kan azitromycin og matriksmaterialer kombineres med tilstrekkelig løsningsmiddel til fullstendig å løse matriksmaterialet, og den resulterende løsning som kan inneholde faste medikamentpartikler forstøvnings-tørkes under dannelse av den partikkelformige doseringsform. Denne teknikk blir foretrukket når matriksmaterialet er en høymolekylær syntetisk polymer så som en celiuioseeter eller celluloseester. Løsningsmidler som typisk anvendes for denne fremgangsmåte, inkluderer aceton, etanol, isopropanol, etylacetat og blandinger av to eller flere.

Når de er dannet kan flerpartikkelformer av azitromycinmatriks blandes med komprimerbare eksipienter så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, dikalsium-fosfat og lignende, og blandingen komprimeres under dannelse av en tablett. Desintegreringsmidler så som natriumstivelse-glykolat eller tverrbundet polyvinyl-polylidon anvendes også med hell. Tabletter fremstilt ved denne metoden vil desintegrerer når de plasseres i et vandig medium (så som i mage-tarmkanalen,) for derved å eksponere den flerpartikkelformige matriks som frigir azitromycin.

En ytterligere utførelse av et matrikssystem har form av en hydrofil matrikstablett inneholdende azitromycin og en mengde av hydrofil polymer tilstrekkelig til å gi en anvendelig grad av kontroll over oppløsningen av azitromycin. Hydrofile polymerer anvendelige til å danne matriksen inkluderer hydroksypropylmetyl-cellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), polyetylenoksyd, polyvinylalkohol, xantan gummi, karboner, carrageenan, og zooglan. Et foretrukket materiale er HPMC. Andre lignende hydrofile polymerer kan også anvendes. I bruk blir det hydrofile materialet svellet med, og løser seg til sist i vann. Azitromycinet blir frigitt både ved diffusjon fra matriksen og ved erosjon av matriksen. Oppløsningshastigheten av azitromycin fra disse hydrofile matrikstabletter kan kontrolleres ved mengden og molekylvekten av anvendt hydrofil polymer. Vanligvis vil anvendelse av en større mengde av den hydrofile polymer nedsette oppløsningshastigheten, hvilket også anvendelse av en polymer med høyere vekt vil gjøre. Anvendelse av en lavere molekylær polymer vil øke oppløsnings-hastigheten. Oppløsningshastigheten kan også kontrolleres ved anvendelse av vannløselige tilsetninger så som sukkere, salter eller løselige polymerer. Eksempler på disse tilsetninger er sukkere slik som laktose, sukrose eller mannitol, salter så som NaCI, KCI, NaHC03, og vannløselige polymerer så som PNVP eller PVP, lavmolekylær HPC eller HMPC eller metylcellulose. Generelt vil økning av andelen av løselig materiale i formuleringen føre til øking av frigivningshastigheten. En matrikstablett vil typisk omfatte ca. 20 til 90 vektprosent azitromycin og ca. 80 til 10 vektprosent polymer.

En foretrukket matrikstablett omfatter etter vekt ca. 50% til ca. 80% azitromycin, ca. 15% til ca. 35% HPMC, 0% til ca, 35% laktose, 0% til ca. 15% PVP, 0% til ca. 20% mikrokrystallinsk cellulose, og ca. 0.25% til ca. 2% magnesiumstearat. Matrikssystemene som klasse viser ofte ikke konstant frigiving av medikamenter fra matriksen. Dette resultat kan være en konsekvens av diffusjonsmekanismen for medikamentfrigiving, og modifikasjoner av geometrien av doseringsformen kan fordelaktig anvendes til å gjøre frigivingshastigheten av medikamentet mer konstant som vist i detalj nedenfor.

i en ytterligere utførelse blir en azitromycin matrikstablett belagt med et ugjennomtrengelig belegg, og en åpning (for eksempel et sirkulært hull eller en rektangulær åpning) blir fremskaffet hvorved tablettens innhold blir eksponert for den vandige mage-tarmkanal. Disse utførelser er i henhold til dem som er presentert i US 4 792 448 til Ranade, inkorporert heri ved referanse. Åpningen vil typisk være av en størrelse slik at arealet av den eksponerte underliggende azitromycinblanding utgjør mindre enn ca. 40% av anordingens overflateareal, fortrinnsvis mindre enn ca. 15%.

I en foretrukket utførelse belegges en azitromycins matrikstablett med et ugjennomtrengelig materiale på en del av sin overflate, for eksempel en eller begge tablettoverflater, eller på tablettens radiale overflate.

I en foretrukket utførelse belegges en azitromycin matrikstablett med et ugjennomtrengelig materiale og en åpning for en medikamenttransport frembragt ved å bore et hull gjennom belegget. Hullet kan være igjennom belegget bare eller kan strekke seg som passasjevei inn i tabletten.

I ytterligere en foretrukket utførelse blir en azitromycin matrikstablett belagt med et ugjennomtrengelig materiale, og en passasjevei for medikamenttransport frembrakt ved å bore en passasjevei gjennom hele tabletten.

I en ytterligere foretrukket utførelse blir en azitromycin matrikstablett belagt med et ugjennomtrengelig materiale, og en eller flere passasjeveier for medikamenttransport blir frembrakt ved å fjerne en eller flere striper av det ugjennomtrengelige belegg eller ved å skjære en eller flere slisser gjennom belegget, fortrinnsvis på den radiale overflate eller felt av tabletten.

I en foretrukket utførelse blir en azitromycin matrikstablett dannet i form av en konus og fullstendig belagt med et ugjennomtrengelig materiale. En passasjevei for medikamenttransport blir frembrakt ved å skjære av toppen av konusen.

I en ytterligere foretrukket utførelse dannes en azitromycin matrikstablett i form av en halvkule og belegges fullstendig med et ugjennomtrengelig materiale. En passasjevei for medikamenttransport frembringes ved å bore et hull i senteret av den flate overflate av halvkulen.

I en ytterligere foretrukket utførelse dannes en azitromycin matrikstablett i form av en halv sylinder og belegges fullstendig med et ugjennomtrengelig materiale. En passasjevei for medikamenttransport frembringes ved å skjære en slisse gjennom (eller fjerne en stripe av) det ugjennomtrengelige belegg langs aksen av den halve sylinder langs senterlinjen av den flate overflate av den halve sylinder.

Fagfolk på dette området vil anerkjenne at de geometriske modifikasjoner av utførelsene beskrevet ovenfor kan frembringes på tilsvarende måte ved mer enn en fremgangsmåte. For eksempel kan skjæring eller boring for å lage en passasjevei for medikamenttransport oppnås ved andre operasjoner så som ved en teknikk som direkte frembringer det ønskede delvise belegg.

Ved «ugjennomtrengelig materiale» menes materiale som har tilstrekkelig tykkelse og ugjennomtrengelighet for azitromycin slik at ingen signifikant transport av azitromycin kan foregå gjennom materialet i løpet av tidshorisonten for den tilsiktede medikamentfrigiving (det vil si flere timer til ca. en dag). Et slikt belegg kan oppnås ved valg av et beleggmateriale med en tilstrekkelig lav diffusjonskoeffisient for azitromycinen og påføring av dette i tilstrekkelig tykke lag. Materialer for danning av det ugjennomtrengelig belegg ifølge disse utførelser vil omfatte i alt vesentlig alle materialer hvori diffusjonskoeffisienten for azitromycin er mindre enn ca. 10"<7> cm<2>/s. Det bemerkes at en foregående diffusjonskoeffisient kan være rikelig tilstrekkelig for en matriksanordning som diskutert ovenfor. I en anordning av den type som nå omtales og som er blitt frembrakt med en makroskopisk åpning vil imidlertid et materiale med denne diffusjonskoeffisient (og nesten hvilket som helst membranmateriale som ikke er en væske) for det inneholdte azitromycin derimot synes som om det er ugjennomtrengelig fordi transporten for det meste foregår gjennom åpningene. Foretrukne beleggmaterialer inkluderer filmdannende polymerer og vokser. Spesielt foretrukket er termoplastiskpolymerer, så som poly(etylen-ko-vinylacetat), poly(vinylklorid), etylceilulose og celluloseacetat. Disse materialer har den ønskede lave permisjonshastighet for azitromycinetnår de påføres som belegg av en tykkelse større enn ca. 100 pm.

Et ytterligere matrikssystem med forlenget frigiving omfatter azitromycin dispergert i en hydrogel matriks. Denne utførelse adskiller seg fra den hydrofile matrikstablett diskutert ovenfor ved at hydrogelen i følge denne utførelse ikke er en komprimert tablett av eroderbart granulært materiale, men i stedet et monolittisk polymert nettverk. Som kjent i teknologien skal en hydrogel være en vannsvellbar nettverkspolymer. Hydrogeler er foretrukne materialer for matriksanordninger fordi de kan absorbere eller gjøres til å inneholde en stor volumfraksjon av vann for derved å tillate diffusjon av solvatisert medikament inne i matriksen. Diffusjonskoeffisienter for medikamenter i hydrogeler vil karakteristisk være høye, og for høyt vannsvellede geler kan diffusjonskoeffisienten for medikamentet i gelen nærme seg verdien i rent vann. Denne høye diffusjonskoeffisient tillater praktiske frigivingshastigheter fra relativt store anordninger (det vil si det er ikke nødvendig å danne mikropartikler). Selv om hydrogelanordninger kan fremstilles, fylles med azitromycin, lagres, dispenseres og doseres i fullstendig hydratisert tilstand, blir det foretrukket at de blir lagret, dispensert og dosert i tørr tilstand. I tillegg til stabilitet og beleilighet vil dosering i tørr tilstand av hydrogelanordninger gi god frigivingskinetikk for azitromycinet. Foretrukne materialer for danning av hydrogeler inkludere hydrofile vinyl- og akrylpolymerer, polysakkarider så som kalsiumalginat, og polyetylenoksyd. Spesielt foretrukket poly 2-hydroksy-etylmetakrylat, polykakrylsyre, polymetakrylsyre, poly N-vinyl-2-pyrrolidinon, polyvinylalkohol og deres kopolymerer med hverandre og med hydrofobe monomerer så som metylmetakrylat, vinylacetat og lignende. Også foretrukket er hydrofile polyuretaner som inneholder store polyetylenoksyd-blokker. Andre foretrukne materialer inkluderer hydrogeler omfattende interpenetrerende nettverk av polymerer, som kan dannes ved addisjons- eller kondensasjonspolymerisering, og hvis komponenter kan omfatte hydrofile og hydrofobe monomerer slik som dem nettopp nevnt.

En andre klasse av azitromycin doseringsformer med forlenget frigiving i følge denne oppfinnelse inkluderer membran-modererte eller reservoarsystemer. I denne klasse blir et reservoar av azitromycin omgitt av en hastighetbegrensende membran. Azitromycinet beveger seg gjennom membranen ved massetransport-mekanismer vel kjent i teknologien, innebefattet men ikke begrenset til oppløsning i membranen etterfulgt av diffusjon tvers igjennom membranen eller diffusjon gjennom væskefylte porer inne i membranen. Disse doseringsformer med individuelt reservoarsystem kan være store, som i tilfelle en tablett inneholdende et enkelt stort reservoar, eller flerpartikkelformig, som i tilfelle en kapsel inneholdende et større antall reservoarpartikler, hver individuelt belagt med en membran. Belegget kan være ikke-porøst men allikevel permeabelt for azitromycinen (for eksempel kan azitromycin diffundere direkte gjennom membranen), eller det kan være porøst. Som med andre utførelser i følge denne oppfinnelse blir den spesielle transportmekanisme ikke antatt å være kritisk.

Belegg med forlenget frigiving som kjent i teknologien kan anvendes til å fremstille membranen, spesielt polymerbelegg, så som en celluloseester eller - eter, en akrylpolymer, eller en blanding av polymerer. Foretrukne materialer inkluderer etylcellulose, celluloseacetat og celluloseacetatbutyrat. Polymeren kan påføres som en løsning i et organisk løsningsmiddel eller som en vandig dispersjon eller lateks. Beleggoperasjonen kan gjennomføres i standard-utstyr så som en fluidsjiktbelegger, en Wursterbelegger eller en belegger med roterende sjikt.

Om ønskes kan beleggets permeabilitet justeres ved blanding av to eller flere materialer. En særlig anvendelig fremgangsmåte for å skreddersy beleggets porøsitet omfatter tilsetning av en forutbestemt mengde av et fint oppdelt vannløselig materiale, så som sukkere eller salter eller vannløselige polymerer til en løsning eller dispersjon for eksempel en vandig lateks av den membrandannende polymer som skal anvendes. Når doseringsformen blir inntatt i det vandige medium i mage-tarmkanalen, blir disse vannløselige membrantilsetninger lutet ut av membranen og etterlater porer som letter frigiving av medikamentet. Membranbelegget kan også modifiseres ved tilsetning av plastifiseringsmidler som kjent i teknologien.

En spesielt anvendelig variasjon av fremgangsmåten for påføring av et membranbelegg omfatter oppløsning av beleggpolymeren i en blanding av løsningsmidler valgt slik at ettersom belegget tørker finner det sted en faseinversjon i den påførte beleggløsning, som resulterer i en membran med porøs struktur. Flere eksempler på denne type av beleggsystem er gitt i Europeisk patent beskrivelse 0 357 369 B1, publisert 7 mars 1990, inkorporert heri ved referanse. Vanligvis vil det ikke kreves noen bærer for mekanisk styrking av membranen.

Membranens morforlogi er ikke av kritisk viktighet så lenge som permeabilitetsegenskapene nevnt heri blir tilfredstillet. Membranen kan være amorf eller krystallinsk. Den kan ha en hvilken som helst kategori av morforlogi frembrakt ved hvilken som helst spesiell fremgangsmåte, og kan for eksempel være en grenseflatepolymerisert membran (som omfatter en tynn hastighetsbegrensende hud på en porøs bærer), en porøs hydrofil membran, en porøs hydrofob membran, en hydrogel membran, en ionemembran, og andre slike materialer som karakteriseres ved kontrollert permeabilitet for azitromycin.

En anvendelig utførelse av et reservoarsystem er en kapsel med et skall omfattende materiale i den hastighetsbegrensende membran, innebefattet hvilket som helst av de tidligere diskuterte membranmaterialer, og fylt med en azitromycinmedikamentblanding. En spesiell fordel ved denne konfigurasjonen er at kapselen kan fremstilles uavhengig av medikamentblandingen, således kan de for fremstilling av kapselen anvendes prosessbetingelser som ville påvirke medikamentet skadelig. En foretrukket utførelse er en kapsel med et skall laget av en porøs eller permeabel polymer laget ved en varmeformeprosess. En spesielt foretrukket utførelse er et kapselskall i form av en asymmetrisk membran; det vil si en membran som har en tynn hud en overflate og hvor det meste av tykkelsen utgjøres av et høyt permeabelt porøst materiale. En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av asymmetriske membrankapsler omfatter en faseinversjon med løsningsmiddelutveksling, hvori en løsning av polymer, belagt på en kapsel dannet form, blir indusert til å faseseparere ved utveksling av løsningsmiddelet med et blandbart ikke-løsningsmiddel. Eksempler på asymmetriske membraner som er anvendelige i denne oppfinnelsen, er beskrevet i forannevte Europeiske patent beskrivelse 0 357 369 B1.

En foretrukket utførelse av klassen av reservoarsystemer omfatter en flerpartikkelform hvori hver partikkel er belagt med en polymer utformet til å gi forlenget frigiving av azitromycin. Partiklene i flerpartikkelformen vil hver omfatte azitromycin og en eller flere eksipienter etter behov for fremstilling og utførelse. Størrelsen av individuelle partikler vil som tidligere nevnt generelt være mellom 50 pm og ca. 3 mm, selvom perler med en størrelse utenfor dette området også kan være anvendelige. Generelt vil perlene omfatte azitromycin og et eller flere bindemidler. Siden det vanligvis er ønskelig å fremstille doseringsformer som er små og lette å svelge, blir det foretrukket perler som inneholder en høy andel av azitromycin i forhold til eksipienter. Bindemidler som er anvendelige ved fremstilling av disse perler, inkluderer mikrokrystallinsk cellulose for eksempel Avicel® FMC Corp., hydroksypropyl-cellulose HPC, hydroksypropylmetylcellulose HPMC, og beslektede materialer eller kombinasjoner av disse. Bindemidler som generelt er anvendelige ved granulasjon og tablettering, så som stivelse, pregelatinisert stivelse og poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon) (PVP) kan vanligvis også anvendes til å danne flerpartikkelformer.

Reservoarsystem med azitromycin-flerpartikkelformer kan fremstilles ved anvendelse av teknikker kjent for fagfolk på dette området, innebefattet men ikke begrenset til, teknikker for ekstrudering og sfæronisering, fuktig granulering, fluidsjikt granulering og granulering i roterende sjikt. I tillegg kan perlene også fremstilles ved oppbygging av azitromycinblandingen (medikament pluss eksipienter) på en kimkjerne så som et «non-pareil»-kim ved en medikament-sjiktingsteknikk så som pulverbelegging eller ved påføring av azitromycin-blandingen ved påsprøyting av en løsning eller dispersjon av azitromycinet i en hensiktsmessig bindemiddelløsning på kimkjerner i et fluidisert sjikt så som en Worsterbelegger eller en rotasjonsprosessor. Et eksempel på en egnet blanding og fremgangsmåte er å sprøyte en dispersjon av en azitromycin/hydroksypropyl-celluloseblanding inn i vann. Azitromycin kan med fordel fylles i den vandige blanding utover sin løselighets-grense i vann.

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av flerpartikkelkjernene i følge denne utførelse er ekstruderings/sfæroniseringsfremgangsmåten, som tidligere diskutert for matriks flerpartikkelformer. En foretrukket fremgangsmåte og blanding for denne metode involverer anvendelse av vann til å fuktigbearbeide en blanding av ca. 5 til 75% mikrokrystallinsk cellulose med tilsvarende ca. 95 til 25% azitromycin. Spesielt foretrukket er anvendelse av ca. 5 til 30% mikrokrystallinsk cellulose med tilsvarende ca. 95 til 70% azitromycin.

Et belegg med forlenget frigiving som kjent i teknologien, spesielt polymerbelegg, kan anvendes til fremstilling av membranen som tidligere diskutert for reservoarsystemer. Egnede og foretrukne polymerbeleggmaterialer, utstyr, og beleggfremgangsmåter skal også inkludere dem som er diskutert tidligere.

Hastigheten for azitromycinfrigiving fra de belagte flerpartikkelformer kan også kontrolleres ved faktorer så som sammensetningen og bindemiddel-innholdet av den medikamentholdige kjerne, tykkelsen og permeabiliteten av belegget, og overflate-til volumforholdet av flerpartikkelformene. Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at økning av beleggets tykkelse vil nedsette frigivingshastigheten, mens økning av beleggets permeabilitet eller av overflate til volumforholdet av flerpartikkelformene vil øke frigivingshastigheten. Om ønsket kan beleggets permeabilitet justeres ved blanding av to eller flere materialer. En anvendelig serie av belegg omfatter blandinger av vannuløselige og vannløselige polymerer, for eksempel henholdsvis etylcellulose og hydroksypropyl-metylcellulose. En spesielt anvendelig modifikasjon av belegget er tilsetning av fint oppdelt vannløselig materiale, så som sukkere eller salter. Når de plasseres i et vandig medium, vil disse vannløselige membranadditiver lutes ut av membranen og etterlate porer som letter avgivelse av medikamentet. Membranbelegget kan også modifiseres ved tilsetting av plastifiseringsmidler, som kjent for fagfolk på dette området. En spesielt anvendelig variasjon av membranbelegget anvender en blanding av løsningsmidler valgt slik at ettersom belegget tørker vil det foregå en faseinversjon i den pålagte beleggløsning som resulterer i en membran med porøs struktur.

En foretrukket utførelse er en flerpartikkelform omfattende ca. 95% azitromycin hvor de individuelle partikler er belagt med en vandig dispersjon av etylcellulose som tørker under dannelse av en kontinuerlig film.

En ytterligere foretrukket utførelse oppnås når azitromycinperlene er mindre enn ca. 400 pm i størrelse og er belagt med en faseinversjonsmembran av etylcellulose eller celluloseacetat.

En spesielt foretrukket utførelse oppnås når azitromycinperlene er mindre enn ca. 400 pm i størrelse og er belagt med en vandig dispersjon av etylcellulose som tørker under dannelse av en kontinuerlig film.

En enda mer spesielt foretrukket utførelse oppnås når azitromycinperlene er mindre enn ca. 300 pm i størrelse og er belagt med vandig dispersjon av etylcellulose som tørker under dannelse av en kontinuerlig film.

En tredje klasse av azitromycin doseringsformer med forlenget frigiving inkluderer de osmotiske avgivelsesanordninger eller «osmotiske pumper» som de er kjent i teknologien. Osmotiske pumper omfatter en kjerne som inneholder en osmotisk effektiv blanding omgitt av en semipermeabel membran. Betegnelsen «semipermeabel» i denne sammenheng betyr at vann kan passere gjennom membranen, men at substanser løst i vannet ikke kan passere. I bruk når den plasseres i et vandig miljø, vil anordningen absorbere vann på grunn av kjerneblandingens osmotiske aktivitet. På grunn av den semipermeable karakter av den omgivende membran, vil innholdet av anordningen (innebefattet medikamentet og eventuelle eksipienter) ikke kunne passere gjennom i ikke porøse områder av membranen, og blir drevet av det osmotiske trykk til å forlate anordningen gjennom en åpning eller passasjevei som forhånd er laget i doseringsformen, eller alternativt dannet in situ i mage-tarmkanalen som ved sprengning av svake punkter med hensikt inkorporert i belegget under innvirkning av det osmotiske trykk. Den osmotisk effektive blanding inkluderer vannløselige forbindelser som fremkaller et kolloidalt osmotisk trykk, og vannsvellbare polymerer. Medikamentet selv, dersom det er svært vannløselig, kan være en osmotisk effektiv komponent av blandingen. Azitromycinfumarat haren løselighet ved pH 7 på ca. 100 mg/ml, tilsvarende et osmotisk trykk på ca. 3 atmosfærer, tilstrekkelig til å bidra med en viss osmotisk drivende kraft. Løseligheten av azitromycin-dihydrat i en selv-bufret løsning (pH > 8) er imidlertid mye lavere. Den osmotiske effektivitet av azitromycinet avhenger derfor av tilstedeværelsen av sure buffere i formuleringen. Medikamentblandingen kan være adskilt fra de osmotisk effektive komponenter ved en bevegelig skillevegg eller et stempel.

Materialer som er anvendelige til å danne den semipermeable membranen, inkluderer polyamider, polyestere og cellulosederivater. Foretrukket er celluloseetere og -estere. Spesielt foretrukket er celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat og etylcellulose. Spesielt anvendelige materialer inkluderer dem som spontant danner en eller flere utgangspassasjeveier, enten under fremstilling eller når de plasseres i et bruksmiljø. Disse foretrukne materialer omfatter porøse polymerer hvor porene er dannet ved faseinversjonen under fremstillingen, som beskrevet ovenfor, eller ved oppløsning av en vannløselig komponent som er tilstede i membranen.

En klasse av materialer som har spesiell anvendelighet for danning av semipermeable membraner for anvendelse i osmotiske avgivelsesanordninger, er klassen av porøse hydrofobe polymerer som beskrevet i samtidig verserende US søknad serie nr. 08/096 144 innlevert 22 juli 1993 og overdratt i fellesskap, inkorporert heri ved referanse. Disse materialer er høyst permeable for vann, men svært impermeable for substanser løst i vann. Disse materialene har sin høye vannpermeabilitet på grunn av tilstedeværelsen av flere mikroskopiske porer (det vil si porer som er mye større en molekylære dimensjoner). Til tross for sin porøsitet vil disse materialer være ugjennomtrengelige for molekyler i vandig løsning, fordi flytende vann ikke vil fukte porene. Vann i dampfasen vil lett være i stand til å passere gjennom membranene laget av disse materialer.

En foretrukket utførelse av denne klasse av osmotiske avgivelsesanordninger består av en belagt tosjikttablett. Belegget på en slik tablett omfatter en membran som er gjennomtrengelig for vann men i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycinet og eksipienter som inneholdes i tabletten. Belegget inneholder en eller flere utgangspassasjeveier i kommunikasjon med det azitromycinhholdige sjikt for avgivelse av medikamentblandingen. Tablettkjernen består av to sjikt: ett sjikt som inneholder azitromycinblandingen og et annet sjikt bestående av en ekspanderbar hydrogel, med eller uten ytterligere osmotiske midler.

Når den plasseres i et vandig medium, vil tabletten ta inn vann gjennom membranen og forårsake at azitromycinblandingen danner en dispenserbar vandig blanding, og bevirke at hydrogelsjiktet vil utvide seg å puffe imot azitromycin-blandingen og tvinge azitromycin-blandingen ut av utgangspassasjeveien.

Hastigheten av azitromycinavgivelsen kontrolleres av slike faktorer som permeabiliteten og tykkelsen av belegget, aktiviteten av hydrogelsjiktet i vann, og anordningens overflateareal. Fagfolk på dette området vil anerkjenne at økning av beleggets tykkelse vil redusere frigivings-hastigheten, mens økning av beleggets permeabilitet eller av vannaktiviteten av hydrogelsjiktet eller av anordningens overflateareal vil øke frigivingshastigheten.

Eksempler på materialer som er anvendelige for å danne azitromycin-blandingen, i tillegg til azitromycin selv, inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, poly(etyleneoksyd), poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) eller PVP, og andre farmasøytisk akseptable bærere. Dessuten kan det tilsettes osmagenser slik som sukkere eller salter, spesielt sukrose, mannitol eller natriumklorid. Materialer som er anvendelige til å danne hydrogelsjiktet, inkluderer natriumkarboksymetyl-cellulose, poly(etyleneoksyd), poly(akrylsyre), natrium(polyakrylat) og andre høymolekylære hydrofile materialer. Spesielt anvendelige er poly(etylenoksyd) med en molekylvekt fra ca. 4,000,000 til ca. 7,500,000 og natriumkarboksymetylcellulose med en molekylvekt på ca. 200,000 til ca. 1,000,000.

Materialer som er anvendelige til å danne belegget er celluloseestere, celluloseetere og celluloseester-etere. Foretrukket er celluloseacetat og etylcellulose.

Utgangspassasjeveien må være lokalisert på den siden av tabletten som inneholder azitromycinblandingen. Det kan være mer enn en slik utgangs-passasjevei. Utgangspassasjeveien kan frembringes ved mekanisk- eller laserboring, eller ved å skape et område på tabletten som er vanskelig å belegge ved anvendelse av et spesielt verktøy under tablettkomprimeringen. Hastigheten av azitromycinavgivelse fra anordningen kan optimaliseres for å tilveiebringe en fremgangsmåte for avgivelsen av azitromycinet til et pattedyr for optimal terapeutisk virkning.

En fjerde klasse av azitromycindoseringsformer med forlenget frigiving

ifølge denne oppfinnelse omfatter belagte hydrogeltabletter og flerpartikkelformer, som beskrevet i samtidig verserende US Serie nr. 07/296 464 innlevert 12 januar 1989 og overdratt i fellesskap (publisert som EP 378404 B1, 31 august 1994), heri inkorporert ved referanse. Belagte hydrogeltabletter omfatter en tablettkjerne omfattende azitromycin og et svellende materiale, fortrinnsvis en hydrogel polymer, belagt med en membran som inneholder hull eller porer hvorigjennom hydrogelen i det vandige bruksmiljø kan presse seg ut og bringe med seg azitromycinet. Alternativt kan membranen inneholde polymere eller lavmolekylære vannløselige «porosigener» som løser seg i det vandige bruksmiljø og tilveiebringer porer hvorigjennom hydrogelen og azitromycinet kan presse seg ut. Eksempler på «porosigener» er vannløselige polymerer så som hydroksypropyl-metylcellulose og lavmolekylære forbindelser som glycerol, sukrose, glukose og natriumklorid. I denne fjerde klasse av azitromycinsdoseringsformer med forlenget frigiving kan membranmaterialet omfatte hvilken som helst filmdannende polymer, innebefattet polymerer som er vanngjennomtrengelige eller ugjennomtrengelige, forutsatt at membranen avsatt på tablettkjernen er porøs eller innholder vannløselige «porosigener». Flerpartikkelformer eller perler kan fremstilles på lignende måte, med en azitromycin/svellbar materialkjerne, belagt med en porøs eller «porosigenholdig» membran.

Da det er et formål ifølge denne oppfinnelse å redusere eksponeringen av den øvre mage-tarmkanal for høye konsentrasjoner av azitromycin, vil en femte spesiell foretrukket klasse av doseringsformer innebefatte de former som inkorporerer en utsettelse før den forsinkede frigiving av azitromycinen begynner. Et eksempel på en utførelse kan illustreres av en tablett omfattende en kjerne inneholdende azitromycin belagt med et første belegg av et polymermateriale av den type som er anvendelig til forlenget frigiving av azitromycin og et andre belegg av den type som er anvendelig til å forsinke frigiving av medikamenter når doseringsformen blir inntatt. Det første belegg blir påført på og omgir tabletten. Det andre belegg blir påført på og omgir det første belegget.

Tabletten kan fremstilles ved teknikker velkjent i teknologien og inneholder en terapeutisk anvendelig mengde av azitromycin pluss slike eksipienter som er nødvendige for å danne tabletten ved slike teknikker.

Det første belegg kan være et forlenget frigivingsbelegg som kjent i teknologien, spesielt polymere belegg, for å fremstille membranen, som tidligere diskutert for reservoarsystemer. Egnede og foretrukne polymerbeleggmaterialer, utstyr, og beleggingsmetoder inkluderer også de som er tidligere diskutert.

Materialer som er anvendelige for fremstilling av det andre belegget på

tabletten inkluderer polymerer kjent i teknologien som enteriske belegg for forsinket frigiving av farmasøytika. Vanligvis vil disse være pH-følsomme materialer så som celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, poly(vinylacetatftalat), og akryl-kopolymerer så som Eudragit® L-100 Rohm Pharma og beslektede materialer, som mer fullstendig vist i detalj nedenfor under «Forsinket frigiving». Tykkelsen av belegget med forsinket frigiving blir justert til å gi den ønskede forsinkelsesegenskap. Generelt vil tykkere belegg være mer resistente mot erosjon og følgelig gi en lengre forsinkelse. Foretrukne belegg ligger i området fra ca. 300 pm i tykkelse til ca. 3 mm i tykkelse.

Når den fordøyes vil den dobbeltbelagte tablett passere gjennom magen, hvor det andre belegg vil forhindre frigiving av azitromycinet under de sure betingelser som hersker der. Når tabletten passerer ut av magen og inn i tynntarmen, hvor pH er høyere, vil det andre belegg erodere, eller løse seg, ifølge de fysikalske-kjemiske egenskaper av det valgte materialet. Etter erosjonen eller oppløsning av det andre belegg, vil det første belegg forhindre umiddelbar eller hurtig frigiving av azitromycinet og modulere frigivingen for å forhindre at det fremkommer høye konsentrasjoner, og således minimalisere bivirkningene.

En ytterligere foretrukket utførelse omfatteren flerpartikkelform hvor i hver partikkel er dobbelt belagt som beskrevet ovenfor for tabletter, først med en polymer utformet til å gi forlenget frigiving av azitromycinet, og deretter belagt med en polymer utformet til å utsette starten av frigivingen i miljøet i mage-tarmkanalen når doseringsformen blir inntatt. Perlene inneholder azitromycin og kan inneholde en eller flere eksipienter som nødvendig for fremstilling og utførelse. Flerpartikkelformer som inneholder en høy andel azitromycin i forhold til bindemiddel blir foretrukket. Flerpartikkelformene kan være av en sammensetning og bli fremstilt ved hvilken som helst av de teknikker som tidligere er beskrevet for flerpartikkelformer anvendt til å lage reservoarsystemer (innebefattet ekstrudering og sfæronisering, fuktig granulering, fluidsjiktgranulering og granulering i roterende sjikt, kimbygging og så videre).

Belegget med forlenget frigiving kan være som kjent i teknologien, spesielt polymer-belegg, for fremstilling av membranen som tidligere diskutert av reservoarsystemer. Egnede og foretrukne polymerbeleggmaterialer, utstyr, og beleggmetoder inkluderer også de som tidligere er diskutert.

Hastigheten av azitromycinfrigiving fra de belagte flerpartikkelformer med forlenget frigiving (det vil si flerpartikkelformene før de mottar belegget som gir forsinket frigiving) og fremgangsmåter for modifisering av belegget, blir også kontrollert av de faktorer som tidligere er diskutert for azitromycin-flerpartikkelformer for reservoarsystem.

Den andre membranen eller belegget for dobbeltbelagte flerpartikkelformer er et belegg med forsinket frigiving som påføres over det første belegget med forlenget frigiving, som beskrevet ovenfor for tabletter, og kan lages av de samme materialer. Det bør bemerkes at anvendelsen av de såkalte «enteriske» materialer til å praktisere denne utførelse, vil adskilte seg signifikant fra sin anvendelse til å fremstille konvensjonelle enteriske doseringsformer. Med konvensjonelle enteriske former vil formålet være å forsinke frigiving av medikamentet inntil doseringsformen har passert magen, og deretter å avgi dosen i tolvfingertarmen. Dosering av azitromycin direkte og fullstendig til tolvfingertarmen er imidlertid uønsket, på grunn av bivirkningene som søkes minimalisert eller unngått i følge denne oppfinnelse. Dersom konvensjonelle enteriske polymerer skal anvendes til å praktisere denne utførelse, kan det derfor være nødvendig å påføre dem i signifikant tykkere lag enn i konvensjonell praksis, for å forsinke medikament-frigivingen inntil doseringsformen kommer ned i den nedre mage-tarm-kanal. Det blir imidlertid foretrukket å gjennomføre en forlenget eller kontrollert avgivelse av azitromycin etter at belegget med forsinket frigiving har løst seg eller erodert, og derfor kan fordelene ved denne utførelse realiseres med en hensiktsmessig kombinasjon av forsinket frigivingskarakter med forlenget frigivingskarakter, og den forsinkede frigivingsdel alene kan eller kan ikke nødvendigvis stemme overens med USP enteriske kriterier. Tykkelsen av belegget med forsinket frigiving blir justert til å gi den ønskede forsinkelsesegenskap. Generelt vil tykkere belegg være mer resistente mot erosjon og følgelig gi en lengre forsinkelse.

Forsinket frigiving

En første utførelse med forsinket frigiving i følge denne oppfinnelse er en «pH-avhengig belagt tablett», som omfatter en tablettkjerne omfattende azitromycin, et desintegreringsmiddel, et smøremiddel, og en eller flere farmasøytiske bærere, hvor en slik kjerne er belagt med et materiale, fortrinnsvis en polymer, som er i alt vesentlig uløselig og ugjennomtrengelig ved mågens pH, og som er mer løselig og permeabel ved tynntarmens pH. Fortrinnsvis vil beleggpolymeren være i alt vesentlig uløselig og ugjennomtrengelig ved pH < 5,0, og vannløselig ved pH > 5,0. Det blir også foretrukket at tablettkjernen blir belagt med en mengde av polymer som er tilstrekkelig til å garantere at i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycin fra doseringsformen vil forekomme inntil doseringsformen er kommet ut av magen og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter eller mer, slik at det kan garanteres at minimal azitromycin er frigitt i tolvfingertarmen. Blandinger av en pH-følsom polymer med en vannuløselig polymer kan også anvendes. Tablettene blir belagt med en mengde av polymerer omfattende fra ca. 10% til ca. 80% av vekten av den azitromycin holdige tablettkjerne. Foretrukne tabletter er belagt med en mengde polymerer omfattende ca. 15% til ca. 50% av vekten av azitromycin tablettkjernen.

pH-følsomme polymerer som er er relativt uløselige og ugjennomtrengelige ved mågens pH, men som er mer løselige og gjennomtrengelige ved tynntarmens og tykktarmens pH, inkluderer polyakrylamider, ftalatderivater så som som syreftalater av karbohydrater, av amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natrium-

celluloseacetatftalat, stivelsesyreftalat, styren-maleinsyre-dibutylftalat kopolymer, styren-maleinsyre-polyvinylacetatftalat kopolymer, styren-maleinsyre-kopolymer, polyakrylsyre-derivater så som akrylsyre og akrylester-kopolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylmetakrylsyre kopolymerer, skjellakk, og vinyl-acetat og krotonsyre-kopolymerer.

Foretrukne pH-følsomme polymerer inkluderer skjellakk: ftalatderivater, spesielt celluloseacetat, polyvinylacetatftalate, og hydroksypropylmetylcelluloseftalat: polyakrylsyre-derivater, spesielt polymetylmetakrylat blandet med akrylsyre og akrylester-kopolymerer: og vinylacetat og krotonsyre-kopolymerer.

Celluloseacetatftalat CAP kan påføres på azitromycintabletter for å gi forsinket frigiving av azitromycinet inntil den azitromycinholdige tablett har passert den følsomme tolvfinger-tarmregion, det vil si å forsinke frigivingen av azitromycinen i mage-tarmkanalen inntil ca. 15 minutter, og fortrinnsvis ca. 30 minutter, etter at den azitromycinholdige tablett har passert fra magen til tolvfingertarmen. CAP løsningen kan også inneholde ett eller flere plastifiseringsmidler, så som dietylftalat, polyetyleneglykol-400, triacetincitrat, propylenglykol, og andre som kjent i teknologien. Foretrukne plastifiseringsmidler er dietylftalat og triacetin. CAP beleggformuleringen kan også inneholde et eller flere emulgerings-midler, så som polysorbat-80.

Anioniske akryl-kopolymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat er også spesielt anvendelige beleggmaterialer for å forsinke frigivingen av azitromycinet fra azitromycin-holdige tabletter inntil tablettene har beveget seg til en stilling i tynntarmen som er lengst fra tolvfingertarmen. Kopolymerer av denne type er tilgjengelige fra Rohm Pharma Corp, under handelsnavnene Eudragit-L® og Eudragit-S®. Eudragit-L® og Eudragit-S® er anioniske kopolymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat. Forholdet av frie karboksylgruppertil esterne er ca. 1:1 i Eudragit-L® og ca. 1:2 i Eudragit-S®. Blandinger av Eudragit-L® og Eudragit-S® kan også anvendes. For belegging av azitromycinholdige tabletter må disse akrylbeleggpolymerer løses i et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler. Anvendelige løsningsmidler for dette formål er aceton, isopropylalkohol, og metyleneklorid. Det er vanligvis tilrådelig å inkludere 5-20% plastifiseringsmiddel i beleggformuleringer av akrylkopolymerer. Anvendelige plastifiseirngsmidler er polyetylen-glykoler, propylenglykoler, dietylftalat, dibutylftalat, ricinusolje og triacetin.

Forsinkelsestiden før frigiving av azitromycin, etter at den »pH-avhengige belagte tablett»-doseringsform er kommet ut av magen, kan kontrolleres ved valg av de relative mengder av Eudragit-L® og Eudragit-S® i belegget, og ved valg av belegg-tykkelse. Eudragit-L® filmer løser seg over pH 6,0, og Eudragit-S® filmer løser seg over 7,0, og blandinger løser seg ved mellomliggende pH-verdier. Siden pH i tolvfingertarmen er ca. 6,0 og pH i tykktarmen er ca. 7,0, vil belegg sammensatt av blandinger av Eudragit-L® og Eudragit-S® gi beskyttelse av tolvfingertarmen mot azitromycin. Dersom det er ønskelig å forsinke frigivingen av azitromycinet inntil den azitromycinholdige-«pH-avhengige belagte tablett» har nådd tykktarmen, kan Eudragit-S® anvendes som beleggmaterialet, som beskrevet av Dew et al Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408. For å forsinke frgivingen av azitromycinet i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter eller mer, etter at doseringsformen er kommet ut av magen, vil foretrukne belegg omfatte fra ca. 9:1 ca. 1:9 Eudragit-L®:Eudragit-S®, mer fortrinnsvis fra 9:1 til ca. 1:4 Eudragit-L®:Eudragit-S®. Belegget kan omfatte fra ca. 3% til ca. 70% av vekten av den ikke belagte tablettkjerne. Fortrinnsvis vil belegget omfatte fra ca. 5% til ca. 50% av vekten av tablettkjernen.

I en ytterligere utførelse vil en «pH-avhengig belagt perle», perler (ca. 0,5 til 3,0 mm i diameter) omfattende azitromycin pluss bærer være belagt med en eller flere av de foran nevnte pH-følsomme polymerer. De belagte perler kan plasseres i en kapsel eller kan komprimeres til en tablett, i det man er omhyggelig med å unngå og skade det polymere belegg på enkeltperier under tablettkomprimeringen. Foretrukne belagte perler er de som har i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycinen fra doseringsformen inntil perlene er kommet ut av magen og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter eller mer, slik at det garanteres at minimale mengder av azitromycinet blir frigitt i tolvfingertarmen. Blandinger av en pH-følsom polymer med vannuløselig polymer er også inkludert. Som beskrevet ovenfor kan azitromycinholdige perler belegges med blandinger av polymerer som har løseligheter som varierer ved forskjellige pH-verdier. Foretrukne belegg omfatter for eksempel fra ca. 9:1 til ca. 1:9 Eudragit-L®:Eudragit-S®, mer fortrinnsvis fra 9:1 til 1:4 Eudragit-L®:Eudragit-S®. Belegget kan omfatte fra ca. 5% til ca. 200% av vekten av den ikke-belagte perlekjerne. Fortrinnsvis vil belegget omfatte fra ca. 10% til ca. 100% av vekten av perlekjernen.

I en ytterligere utførelse («pH-avhengig belagt partikkel»), blir små azitromycinholdige partikler (0,01 til 0,5 mm i diameter, fortrinnsvis 0,05 til 0,5 mm i diameter) belagt med en eller flere av de forannevnte pH-følsomme polymerer. De belagte partikler kan plasseres i en kapsel eller kan komprimeres til en tablett, i det man er omhyggelig med å unngå og skade polymerbelegget på individuelle partikler under tablettkomprimeringen. Foretrukne belagte partikler er de som har i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycin fra doseringsformen inntil er partikelene er kommet ut av magen og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter eller mer, og således garanterer at minimal azitromycin er frigitt i tolvfingertarmen. Blandinger av en pH-følsom polymer med en vannuløselig polymer er også inkludert. Foretrukne azitromycinholdige partikler blir belagt med en mengde polymerer omfattende ca. 25% til ca. 200% av vekten av den ikke-belagte azitromycinholdige partikkelkjerne.

En ytterligere utførelse utgjør en modifikasjon av den pH-avhengige belagte

tablett, den pH-avhengige belagte perle, og de pH-avhengige belagte partikkelutførelser. Den azitromycinholdige kjernetablett, perle eller partikkel blir først belagt med et barrierebelegg, og deretter belagt med det pH-avhengige belegget. Funksjonen av barrierebelegget er å adskille azitromycinet fra det pH-avhengige belegget. Siden azitromycin er en base kan hydrering av azitromycinet i kjernen tjene til å heve pH i mikromiljøet av det pH-avhengige belegg, og således fortidlig initiere permeabiliseringen eller oppløsningen av det pH-avhengige belegg og resultere i for tidlig frigiving av noe av, eller hele azitromycindosen i magen eller tolvfingertarmen. Egnede barriere belegg er sammensatt av vannløselige materialer så som sukkeret slik som sukrose, eller vannløselige polymerer så som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og lignende. Hydroksypropylcellulose og hydroksypropyl-metylcellulose er foretrukket. Barrierebelegget kan omfatte fra ca. 1% til ca. 15%, fortrinnsvis fra ca. 2% til ca. 10%, av vekten av den ikke-belagte azitromycinholdige tablett, perle eller partikkelkjerne.

Belegging av azitromycinholdige tabletter, perler og partikler kan utføres ved anvendelse av utstyr som er kjent i teknologien. For eksempel kan azitromycinholdige tablettkjemer bli belagt med en tallerkenbelegger, så som Hi-Coater Freund Corp., eller en Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Azitromycinholdige perler og partikler belegges fortrinnsvis ved anvendelse av en fluidisert sjiktbelegger, så som en Wurster belegger, ved anvendelse av beleggingsutstyr tilgjengelig for eksempel fra the Glatt Corporation (Ramsey, NJ). Perler kan også belegges ved anvendelse av en roterende granulator, så som en CF-granulator tilgjengelig fra Freund Corp..

I en ytterligere utførelse («sprengnings osmotisk kjerneanordning «) inkorporeres azitromycinet i en osmotisk sprengningsanordning som omfatter en

tablettkjerne eller perlekjerne inneholdende azitromycinet og eventuelt ett eller flere osmagenser. Anordninger av denne type er generelt beskrevet i Baker, US 3 952 741, som inkorporeres heri ved referanse. Eksempler på osmagenser er sukkere, så som glukose, sukrose, mannitol, laktose og lignende: og salter som natriumklorid, kaliumklorid, natriumkarbonat og lignende: vannløselige syrer så som vinsyre, fumarsyre og lignende. Den azitromycinholdige tablettkjerne eller perlekjerne blir belagt med en polymer som danner en halvgjennomtrengelig membran, det vil si en membran som er gjennomtrengelig for vann men som i alt vesentlig er ugjennomtrengelig for azitromycin. Eksempler på polymerer som gir en halvt-gjennomtrengelig membran er celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat og etylcellulose, fortrinnsvis celluloseacetat. Den halv-gjennomtrengelige-belegg membranen kan alternativt være sammensatt av en flere vokser, så som insektvoks og dyrevoks så som bivoks, og vegetabilske vokser så som camaubua voks og hydrogenerte vegetabilske oljer. En smelteblanding av en polyetylenglykol, for eksempel polyetylenglykol-6000, og en hydrogenert olje, for eksempel hydrogenert ricinusolje, kan anvendes som et belegg, som beskrevet for isioniazidtabletter av Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 185-190). Foretrukne halvt-gjennomtrengelige beleggmaterialer er celiuloseestere og celluloseetere, polyakrylsyrederivater så som polyakrylater og polyakrylatestere, og polyvinylalkoholer og polyvinylalkener så som etylenvinylalkohol-kopolymerer. Spesielt foretrukne halvt -gjennomtrengelige beleggmaterialer er celluloseacetat og celluloseacetatbutyrat.

Når en belagt tablett eller perle av den «sprengende osmotiske kjerne» utførelse i følge denne oppfinnelse blir plassert i et vandig bruksmiljø, vil vann passere gjennom den halvt -gjennomtrengelige membranen i kjernen, løse en del av azitromycinet og osmagenset under dannelse av et kolloidalt osmotisk trykk som resulterer i sprengning av den halvt -gjennomtrengelige membranen og frigiving av azitromycinet til det vandige miljøet. Ved valg av perle eller tablettkjerne størrelse og geometri, identitet og mengde av osmagens, og tykkelse av den halvt-gjennomtrengelige membranen, kan man velge tidsforsinkelsen mellom plassering av doseringsformen i det vandige bruksmiljø og frigiving av det innesluttete azitromycinet. Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at økning av overflate- til volum forholdet av doseringsformen, og økning av den osmotiske aktivitet av osmagenset vil tjene til å nedsette tidsforsinkelsen, mens økning av beleggets tykkelse vil øke tidsforsinkelsen. Foretrukne osmotisk sprengnings-anordinger ifølge denne oppfinnelse er de som har i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycin fra doseringsformen inntil doseringsformen er kommet ut av magen og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter eller mer, og således garanterer at minimalt azitromycin er frigitt i tolvfingertarmen. En sprengnings osmotisk kjernetablett eller perle har en tablett-eller perlekjerne som kan inneholde fra ca. 25% til 95% azitromycin, ca. 0% til 60% osmagens, som beskrevet ovenfor, og ca. 5% til 20% av andre farmasøytiske hjelpemidler så som bindemidler og smøremidler. Det halvt- gjennomtrengelige membranbelegg på en tablett, fortrinnsvis et celluloseacetat belegg, er tilstede med en vekt tilsvarende fra ca. 2% til ca. 30%, fortrinnsvis fra ca. 3% til ca. 10%, av vekten av tablettkjernen. Det halvt-gjennomtrengelige membranbelegg på en perle, fortrinnsvis et celluloseacetatbelegg, er tilstede med en vekt som tilsvarer fra ca. 2% til ca. 80%, fortrinnsvis fra 3% til 30%, av vekten av perlekjernen.

En osmotisk kjernesprengningsanordning har ingen mekanisme for «å føle» at anordningen er kommet ut av magen og kommet inn i tolvfingertarmen. Anordninger av denne type vil således frigi azitromycinet på et forutbestemt tidspunkt etter at de er kommet inn i et vandig miljø, det vil si etter at de er svelget. I den hurtigste tilstanden blir ufordøyelige ikke disintegrerende faste stoffer, så som de «osmotisk kjemesprengningsanordninger» ifølge denne oppfinnelse, tømt ut fra magen i løpet av fase III av det interdigestive migrerende myoelektriske kompleks IMMC, som forekommer ca. hver andre time hos mennesket. Avhengig av tilstanden for IMMC på doseringstidspunktet i fastende tilstand, kan en osmotisk kjemesprengnings-anordning komme ut av magen nesten umiddelbart etter dosering eller så lenge som 2 timer etter dosering. Etter inntak av føde vil ufordøyelige ikke-desintegrerende faste stoffer som er < 11 mm i diameter, tømme seg langsomt fra magen sammen med innholdet av måltidet (Khosla and Davies, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11). Dersom det ufordøyelige ikke-desintegrerende faste stoff er større enn ca. 11 mm i diameter, det vil si omtrent størrelsen på en typisk tablett, vil det bli holdt tilbake i magen for varigheten av fordøyelsen av måltidet, og vil komme ut i tolvfingertarmen underfase III av et IMMC, etter at hele måltidet har blitt fordøyet og har kommet ut av magesekken. Det blir foretrukket å forsinke frigivingen av azitromycin inntil ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter eller mer, etter at doseringsformen har kommet ut av magesekken. En osmotisk kjernesprengningsanordning som frigir azitromycin ca. 1,5 timer etter inntak, vil nedsette hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger i mage- tarmkanalen i en populasjon av pasienter som får administrert azitromycin i slike anordninger. En foretrukket osmotisk kjernesprengningsanordning starter å frigi azitromycin ca. 2,5 timer etter at det er kommet inn i et vandig miljø, det vil si etter inntak, for med større sikkerhet å garantere at anordningen frigir sitt azitromycin lengst mulig fra tolvfingertarmen, når det doseres i fastende tilstand. En mer foretrukket «osmotisk kjernesprengningsanordning» vil starte å frigi azitromycin ca. 4 timer etter ankomst i et vandig miljø. Denne fire timers forsinkelse tillater dosering ved inntak av mat, og tillater et ca. 3,5 timers opphold sammen med føden i magen, etterfulgt av en ca. 30 minutters forsinkelse etterat doseringsformen har kommet utfra magesekken. På denne måte minimaliseres frigivingen av azitromycin til den mest følsomme del av mage-tarmkanalen, nemlig tolvfingertarmen.

I en ytterligere utførelse fremstilles en «belagt svellende kjerne som sprenges», en azitromycin-holdig tablett eller - perle som også omfatter 25 til 70% av et svelibart materiale, så som et svellbart kolloid for eksempel gelatin, som beskrevet i Milosovich, US 3 247 066, inkorporert heri ved referanse. Foretrukne svellende kjernematerialer er hydrogeler, det vil si hydrofile polymerer som tar opp vann og sveller, så som polyetylenoksyder, polyakrylsyre-derivater så som polymetylmetakrylat, polyakrylamider, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, karboksymetylcellulose, stivelse og lignende. Foretrukne svellende hydrogeler for denne utførelse er polyetylenoksyder og karboksymetylcellulose. Den kolloid/- hydrogel-holdige azitromycin-holdige kjernetablett eller-perle blir belagt, i alle fall delvis, med en halvt-gjennomtrengelig membran. Eksempler på polymerer som gir en halvt -gjennomtrengelig membran, er celluloseacetat og celluloseacetatbutyrat, og etylcellulose, fortrinnsvis celluloseacetat. Den halvt-gjennomtrengelige-belegg membranen kan alternativt være sammensatt av en eller flere vokser, så som insektvoks og dyrevoks så som bivoks, og vegetabilske vokser så som carnaubavoks og hydrogenerte vegetabilske oljer. En smelteblanding av en polyetylenglykol, for eksempel polyetylenglykol-6000, og en hydrogenert olje, for eksempel hydrogenert ricinusolje, kan anvendes som et belegg, som beskrevet for isoniazid-tabletter av Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 185-190). Foretrukne halvt-gjennomtrengelige beleggmaterialer er celluloseestere og celluloseetere, polyakrylsyre-derivater så som polyakrylater og polyakrylatestere, og polyvinylalkoholer og polyalkener så som etylenvinylalkohol-kopolymerer. Spesielt foretrukne halvt-gjennomtrengelige-beleggmaterialer er celluloseacetat og celluloseacetatbutyrat.

Når en belagt tablett eller -perle som har en belagt svellende kjerne som sprenges, blir plassert i et vandig bruksmiljø, vil vann passere gjennom den halvt-gjennomtrengelige membranen inn i kjernen under svelling av kjernen, og resultere i sprengning av den halvt-gjennomtrengelige membranen og frigiving av azitromycinet til det vandige miljøet. Ved valg av perle- eller tablettkjernestørrelse og geometri, identitet og mengde av svellingsmiddel, og tykkelse av den halvt-gjennomtrengelige membran, kan man velge tidsforsinkelsen mellom plassering av doseringsformen i det vandige bruksmiljø og frigiving av det innesluttede azitromycin. Foretrukne belagt svellende kjernesprengningsanordninger ifølge denne oppfinnelse er de som har i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycin fra doseringsformen inntil doseringsformen har kommet ut av magesekken og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter eller mer, og således kan garantere at minimale mengder azitromycin blir frigitt i tolvfingertarmen.'

En belagt svellende kjernesprengningstablett eller -perle har en tablett- eller perlekjerne som kan inneholde fra ca. 25-75% azitromycin; ca. 15-60% svellende materiale, for eksempel hydrogel; ca. 0-15% eventuelt osmagens; og ca. 5-20% andre farmasøytiske hjepemidler så som bindemidler og smøremidler. Det halvt-gjennomtrengelige membranbelegget på en tablett, fortrinnsvis et celluloseacetatbelegg, er tilstede med en vekt tilsvarende fra ca. 2% til ca. 30%, fortrinnsvis fra 3% til 10%, av vekten av tablettkjernen. Det halvt-gjennomtrengelige membranbelegget på en perle, fortrinnsvis et celluloseacetatbelegg, er tilstede med en vekt tilsvarende fra ca. 2% til ca. 80%, fortrinnsvis fra 3% til 30%, av vekten av perlekjernen.

En belagt svellende kjernesprengningsanordning har ingen mekanisme for å føle at anordningen har kommet ut av magesekken og inn i tolvfingertarmen. Anordninger av denne type vil således frigi sitt azitromycininnhold på et forutbestemt tidspunkt etter at de har kommet inn i et vandig miljø, det vil si etter at de har blitt svelget, som tidligere diskutert for osmotisk kjerne-sprengnings-anordninger, og de samme betraktninger og preferanser gjelder for fremstilling for belagt svellende kjernesprengningsanordninger.

I en ytterligere utførelse, en «pH-utløst osmotisk sprengningsanordning», inkorporeres azitromycin i en anordning av typen beskrevet i tillatt samtidig verserende US patent 5 358 502, overdratt i fellesskap og gitt 25. Oktober 1994, inkorporert heri ved referanse. Anordningen omfatter azitromycin og eventuelt ett eller flere osmagenser, omgitt i alle fall delvis av en halvt-gjennomtrengelig membran. Den halvt-gjennomtrengelige membranen ergjennomtrengelig forvann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og osmagens. Anvendelige osmagenser er de samme som beskrevet ovenfor for osmotisk kjernesprengningsanordninger. Anvendelige halvt-gjennomtrengelige membranmaterialer er de som dem beskrevet ovenfor for osmotisk kjernesprengningsanordninger. En pH-utløser mekanisme er forbundet med den halvt-gjennomtrengelige mebranen. PH-utløsermekanismen blir aktivert ved en pH-over 5,0, og utløser den plutselige avgivelse av azitromycinet. I denne utførelse skal pH-utløsningsmekanismen omfatte en membran- eller et polymerbelegg som omgir det halvtgjennom-trengelige belegget. PH-utløsningsbelegget inneholder en polymer som er i alt vesentlig ugjennomtrengelig og uløselig i mågens pH-område, men blir gjennomtrengelig og løselig omkring tolvfingertarmens pH, ca. PH 6,0.

Eksempler på pH-følsomme polymerer er polyakrylamider, ftalatderivater så som syreftalater av karbohydrater, amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, andre celluloseacetatestereftalat, celluloseeterftalat, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natrium-celluloseacetatftalat, stivelsesyreftalat, styren-maleinsyredibutylftalat-kopolymer, styren-maleinsyrepolyvinylacetatftalat-kopolymer, styren- og maleinsyre-kopolymerer, polyaktyl syrederivater så som akrylsyre og akrylester-kopolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylmetakrylsyre-kopotymerer, skjellakk, og vinylacetat og krotonsyre-kopolymerer.

Foretrukne pH-følsomme kopolymerer omfatter skjellakk; ftalatderivater, spesielt celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, og hydroksypropylmetyl-celluloseftalat; polyakrylsyrederivater, spesielt polymetylmetakrylat blandet med akrylsyre og akrylester-kopolymerer; og vinylacetat og krotonsyre-kopolymerer. Som beskrevet ovenfor er celluloseacetatftalat tilgjengelig som en lateks under handelsnavnet Aquateric® (registrert varemerke for FMC Corp., Philadelphia, PA), og akrylkopolymerer er tilgjengelige under handelsnavnet Eudragit-R® og Eudragit-L®. For hensiktsmessig påføring i denne utførelse bør disse polymerer plastifiseres ved anvendelse av plastifiseringsmidler beskrevet ovenfor. PH-utløser-belegget kan også omfatte en blanding av polymerer, for eksempel celluloseacetat og celluloseacetatftalat. En annen egnet blanding omfatter Eudragit-L® og Eudragit-S®; forholdet mellom de to, og beleggtykkelsen, definerer følsomheten av «utløseren», det vil si den pH hvorved det ytre pH-utløserbelegget blir svakere eller løser seg.

En pH-utløst osmotisk sprengningsanordning vil vanligvis operere som følger. Etter oralt inntak vil det pH-utløste belegget som omgir det halvt-gjennomtrengelige belegget, som i sin tur omgir den azitromycinholdige kjernetablett eller - perle, forbli uoppløst og intakt i magesekken. I magesekken.kan, eller kan ikke vann begynne å trenge igjennom pH-utløserbelegget og det halvt-gjennomtrengelige-belegget og således starte hydrering av kjernen som inneholder azitromycin og eventuelt osmagens. Etter at anordningen har kommet ut av magesekken og inn i tynntarmen vil det pH-utløser belegget hurtig desintegrere og løse seg, og vann vil passere igjennom det halvt-gjennomtrengelige belegget og oppløse azitromycinet og eventuelt osmagenset inne i kjernen. Ettersom det kolloidale osmotiske trykk over det halvt -gjennomtrengelige belegg overskrider en viss grenseverdi, vil det halvt-gjennomtrengelige belegg svikte, og anordningen sprenges under frigiving av azitromycin. Det foretrekkes at denne sprengning og frigiving av azitromycin foregår ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter, eller mer, etter at den pH-utløste osmotiske sprengningsanordning kommer ut av magesekken og inn i tolvfingertarmen, og således minimaliserer eksponeringen av den følsomme tolvfingertarm for azitromycin.

For en pH-utløst osmotisk sprengningsanordning blir utsettelsestiden eller forsinkelsestiden kontrollert av valget og mengden av osmagens i kjernen, av valget av halvt- gjennomtrengelig-belegg, og av tykkelsen av det halvt-gjennomtrengelige-belegg. Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at for eksempel et tykkere halvt-gjennomtrengelig-belegg vil resultere i en lengre forsinkelse etter at anordningen er kommet ut av magesekken. En foretrukket pH-utløst osmotisk sprengningsanordning er en perle- eller tablettkjerne av azitromycin med eventuelt osmagens, belagt med en 3-20 vekt% celluloseacetatmembran, belagt med en 3-20 vekt% membran sammensatt av ca. 1:1 celluloseacetat: celluloseacetatftalat. En annen foretrukket pH-utløst osmotisk sprengningsanordning er en perle eller tablettkjerne av azitromycin med eventuelt osmagens, belagt med en 3-20 vekt% celluloseacetatmembran, belagt med en 3-20 vekt% membran omfattende fra ca. 9:1 til ca. 1:1 Eudragit-L®: Eudragit-S®.

Fordi en pH-utløst osmotisk sprengningsanordning har en mekanisme for å føle at anordningen har kommet ut av magesekken, er det fordelaktig at variasjonen mellom pasientene når det gjelder tømming av mageinnholdet ikke vil være signifikant.

I en ytterligere utførelse vil en «pH-utløst belagt svellende kjerne som sprenges», en tablettkjerne eller -perle inneholdende azitromycin og et svellende materiale, bli belagt med et halvt-gjennomtrengelig belegg som blir ytterligere belagt med et pH-følsomt belegg. Kjemesammensetningen, innebefattet valg av svellende materiale er som beskrevet ovenfor for utførelsen med belagt svellende kjerne som sprenges. Valget av halvt-gjennomtrengelig belegg-materiale og pH-følsomt beleggmaterrale er som beskrevet ovenfor for utførelsen med den «pH-utløste osmotiske kjerne». Denne anordning er beskrevet i detalj i samtidig verserende, i fellesskap overdratte US patentsøknad serie nr. 08/023 227, innlevert 25 februar 1993, inkorporert heri ved referanse.

En utførelse med pH-utløst svellende kjerne som sprenges vil vanligvis operere som følger. Etter oralt inntak vil pH-utløserbelegget, som omgir det halvt-gjennomtrengelige belegget, som i sin tur omgir den azitromycinholdige kjernetablett eller -perle, forbli uoppløst og intakt i magesekken. I magesekken kan, eller kan ikke vann begynne å trenge igjennom pH-utløserbelegget og det halvt-gjennomtrengelige belegget, og således starte hydrering av kjernen som inneholder azitromycin og vannsvellbart materiale, fortrinnsvis en hydrogel. Når den pH-utløste-svellende kjerne sprengningsanordning kommer ut av magesekken og inn i tynntarmen, vil det pH-utløserbelegget hurtig desintegrere og løse seg opp, og vann passere gjennom det halvt-gjennomtrengelige belegget under oppløsning av azitromycin og svell ing av det vannsvellbare materialet inne i kjernen. Ettersom svellingstrykket over det halvt -gjennomtrengelig belegget overskrider en viss grenseverdi, vil det halvt-gjennomtrengelige belegg svikte, og anordningen sprenges under frigiving av azitromycin. Det blir foretrukket at denne sprengning og frigiving av azitromycin foregår ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter, etter at den pH-utløste svellende kjernesprengningsanordning er kommet ut av magesekken og inn i tolvfingertarmen, og således minimaliserer eksponeringen av den følsomme tolvfingertarm for azitromycinet.

For den «pH-utløste svellende kjerne som sprenges» anordning kan utsettelses tiden eller forsinkelsestiden, kontrolleres ved valget og mengden av svellende materiale i kjernen, ved valget av halvt-gjennomtrengelig belegg, og ved tykkelsen av det halvt-gjennomtrengelige belegget. Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at for eksempel et tykkere halvt- gjennomtrengelig belegg vil resultere i en lengre forsinkelse etter at anordningen har kommet ut av magesekken. En foretrukket pH-utløst svellende kjernesprengningsanordning vil inneholde en perle- eller tablettkjerne av azitromycin med syntetisk hydrogel, fortrinnsvis karboksymetyl-cellulose, belagt med en 3-20 vekt% celluloseacetat membran, belagt med en 3-20 vekt% membran sammensatt av ca. 1:1 celluloseacetat: celluloseacetatftalat. En annen foretrukket pH-utløst svellende kjernesprengningsanordning vil inneholde en perle- eller tablettkjerne av azitromycin med syntetisk hydrogel, fortrinnsvis karboksymetylcellulose, belagt med en 3-20 vekt% celluloseacetatmembran, belagt med en 3-20 vekt% membran sammensatt av ca. 9:1 til ca. 1:1 Eudragit-L®: Eudragit-S®.

Fordelaktigvis, fordi den pH-utløste svellende kjernesprengningsanordning har en mekanisme for å føle at anordningen har kommet ut av magesekken, vil variasjonen mellom pasientene når det gjelder tømming av mageinnholdet, ikke være signifikant.

I en ytterligere utførelse vil en «enzymutløst støttet væskemembrananordning» omfatte azitromycin formulert i en doseringsform av typen beskrevet i internasjonal søknad PCT/US93/07463, publisert som WO 94/12159 9 juni 1994, inkorporert heri ved referanse. Denne utførelse vil vanligvis ha form av en tablett eller perle inneholdende azitromycin og eksipienter, en mikroporøs hydrofob bærermembran som i alle fall delvis omgir legemiddelet, og en hydrofob væske som inneholdes inne i porene i bærermembranen. Alternativt kan azitromycinet og eksipientene være inkorporert i et kapselskall som omfatter en mikroporøs hydrofob membran med en hydrofob væske som inneholdes inne i porene i kapselskallet. Den hydrofobe væsken er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for både det vandige miljø og azitromycintabletten eller -periekjerneformuleringen. Den hydrofobe væsken er i stand til å forandre seg slik at den blir i alt vesentlig gjennomtrengelig for det vandige miljø eller azitromycinformuleringen. Etter inntak av denne utførelse av et pattedyr, innbefattet et menneske, vil azitromycinfrigiving til mage-tarmsystemet bli forsinket inntil ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter, etter at doseringsformen har kommet ut av magesekken og inn i tolvfingertarmen.

I en azitromycin enzymutløst-støttet væskemembrananordning vil den støttede hydrofobe væske fortrinnsvis være en væske som undergår forandring som katalyseres enzymatisk i hulrommet i tynntarmen, men ikke i magesekken. Eksempler på hydrofobe væsker er triglycerider, fettanhydrider, fettsyreestere av kolestrol, hydrofobe aminosyreestere og lignende. Foretrukne triglycerider omfatter triolein, trikaprylin, trilaurin, olivenolje, palmeolje, kokosnøttolje, sesam-frøolje, maisolje, jordnøttolje, soyabønneolje, og lignende. Foretrukne fettsyre-anhydrider omfatter kaprylsyreanhydrid, laurinsyreanhydrid, myristinsyreanhydrid, og lignende. Blandinger av hydrofobe væsker kan anvendes. Eksempler på materialer for den mikroporøse hydrofobe bærermembranen vil inkludere celluloseestere, polykarbonater, polyalkener, polystyrener, polyvinylestere, polysiloksaner, polyakrylater og polyetere. Fortrinnsvis vil den hydrofobe mikroporøse membranen med innblandet hydrofob væske være ugjennomtrengelig for azitromycin inntil mage-tarmenzymer har katalysert en forandring i den hydrofobe olje, som beskrevet nedenfor.

I bruksmiljøet, det vil si hulrommet i tynntarmen, vil lipaser og esteraser nedbryte de forannevnte hydrofobe oljer under frigiving av tensidprodukter i porene i den mikroporøse membranen i følge denne utførelse, og således frembringe vandige kanaler hvorigjennom azitromycinet i anordningens kjerne kan trenge ut igjennom den mikroporøse hydrofobe bærermembranen. Frigiving av azitromycinet kan foregå ved enkel diffusjon, osmotisk pumping, osmotisk sprengning, eller ved sprengning på grunn av tilstedeværelsen av et svellbart materiale, for eksempel en hydrogel, i den azitromycinholdige kjerne i anordningen.

I en azitromycin enzymutløst støttet væskemembrananordning kan det anvendes hydrofobe oljer som er substrater for små tarmproteaser så som karboksypeptidase og chymotrypsin. Eksempler på oljer er hydrofobe estere av aminosyrederivater.

I en ytterligere utførelse, en «bakterielt nedbrytbar anordning» blir azitromycinholdige tabletter eller -perler belagt med et materiale som i alt vesentlig er ugjennomtrengelig for azitromycin i magesekken og tynntarmen, beleggmaterialet undergår nedbrytning med bakterier eller ved bakteriefrigitte enzymer (foreksempel azo-reductaser) i tykktarmen, slik at azitromycinet blir frigitt. Ved nebrytning av beleggmaterialet i tykktarmen blir det frigitt azitromycin. Utførelser i følge denne utforming vil minimalisere eksponering av den følsomme øvre tolvfingertarmregionen av tynntarmen for azitromycin. Eksempler på beleggmaterialer ifølge denne utførelse er polymerer fra etylenisk umettede monomerer, tverrbundet med substituert eller usubstituert divinylazobenzen, som beskrevet i US patentene 4 663 308 og 5 032 572, begge inkorporert heri ved referanse. Andre eksempler på beleggmaterialer i følge denne utførelse er nedbrytbare polysakkarider så som pektin og algenin, og blandinger av disse nedbrytbare polysakkarider med filmdannende polymerer så som etylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og lignende. Polysakkarid belegg av denne type er beskrevet i Depascali et al, EP-485840; i Roehr og Steinicke, DD-296840; og i Ashford og Fell, Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 133-142.

Eksempler på en bakterielt nedbrytbart belegganordning inkluderer en perle- eller tablettkjerne som inneholder ca. 25-90% azitromycin med ytterligere

tabletteringshjelpemidler så som bindemidler og smøremidler, belagt med azopolymer eller polysakkaridmembran med en vekt tilsvarende fra ca. 5-80%, fortrinnsvis 10-50% av vekten av tablett- eller perlekjernen.

I en ytterligere, en «svelleplugg anordning», vil azitromycinet og hensikts-messige eksipienter og bærere være inkorporert i en ikke-løselig kapselhalvdel som er forseglet i en ende med en hydrogel plugg. Denne hydrogelpluggen vil svelle i et vandig miljø, og etter svelling i et forutbestemt tidsrom komme ut av kapselen og således lage en åpning hvorigjennom azitromycinet kan forlate kapselen og avleveres til det vandige miljøet. Foretrukne hydrogelpluggede kapsler er de som har i alt vesentlig ingen frigiving av azitromycin fra doseringsformen inntil doseringsformen har kommet ut av magesekken og har oppholdt seg i tynntarmen i ca. 15 minutter eller mer, fortrinnsvis ca. 30 minutter eller mer, og således sikrer at minimal azitromycin blir frigitt i tolvfingertarmen. Hydrogelpluggede kapsler av denne type er beskrevet i patentsøknad WO-90/09168, som inkorporeres heri ved referanse. En azitromycinsvelleplugg-anordning kan fremstilles ved å fylle azitromycinet i et halvt kapselskall som ikke løser seg og som kan lages av en rekke forskjellige materialer, innebefattet men ikke begrenset til polyetylen, polypropylen, polymetylmetakrylat, polyvinylklorid, polystyren, polyuretaner, polytetrafluoretylen, nylon, polyformaldehyder, polyestere, celluloseacetat og nitrocellulose. Den åpne ende av kapselskallet blir deretter «plugget» med en sylinderisk plugg laget av et hydrogeldannende materiale, innebefattet men ikke begrenset til, et homo- eller kopolyalkylenoksid tverrbundet ved omsetning med isocyanat eller umettede sykliske etergrupper, som beskrevet i PCT søknad WO 90/09168. Blandingen og lengden av hydrogel »pluggen» blir valgt for å minimalisere frigiving av azitromycin til magesekken og tolvfingertarmen for å nedsette forekomsten og/eller alvorlighetsgraden av bivirkninger. Den pluggede kapselhalvdel blir til slutt forseglet med en vannløselig kapselhalvdel av for eksempel gelatin plassert over den hydrogel pluggede ende av den azitromycinholdige ikke-oppløselige kapselhafvdelen. I en foretrukket utførelse av «svelleplugg anordningen» blir den forseglede anordning belagt med en «pH-følsom enterisk polymer eller polymerblanding», for eksempel celluloseacetatftalat eller kopolymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat. Vekten de enteriske polymerbelegg vil vanligvis være fra 2-20%, fortrinnsvis fra 4-15% av vekten av den ikke-belagte forseglede kapsel. Når denne foretrukne «enterisk-belagte svelleplugg anordning» blir inntatt oralt, vil det enteriske belegg forhindre frigiving av azitromycin i magesekken. Det enteriske-belegg løser seg hurtig, for eksempel i løpet av 15 minutter, i tolvfingertarmen, og utløser svelling av hydrogelpluggen hvilket forårsaker utstøting av hydrogelpluggen og frigiving av det inkorporerte azitromycinet i mage-tarmkanalen på et tidspunkt senere enn ca. 15 minutter etter, og fortrinnsvis senere enn ca. 30 minutter etter at doseringsformen har passert fra magesekken inn i tolvfingertarmen. Prototyp ikke-fylte «svelleplugganordninger» kan leveres fra Scherer DDS Limited, Clydebank, Skottland, under betegnelsen «Pulsincap™».

Det vil bli forstått av fagfolk på dette området at de forskjellige belagte azitromycintablett, -perle, og -partikkelutførelser beskrevet ovenfor kan belegges under anvendelse av standardbeleggingsutstyr, så som tallerkenbeleggere (for eksempel High-Coater tilgjengelig fra Freund Corp.; Accela-Cota tilgjengelig fra Manesty, Liverpool), fluidisertsjikt-beleggere, foreksempel Wurster beleggere (tilgjengelig fra Glatt Corp., Ramsey, NJ og Aeromatic Corp., Columbia, MD), og roterende granulatorer, for eksempel CF-Granulator tilgjengelig fra Freund Corp.. Kjernetabletter blir laget på standard tablettpresser, så som en Killian presse. Azitromycinholdige perler og -partikler blir laget i fluidisert sjiktegranulatorer, roterende granulatorer og ekstrudere/sfæroniseringsmaskiner.

Utførelser med forsinket frigiving ifølge denne oppfinnelse, er faste doseringsformer for oral administrering omfattende azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som frigir ikke mer enn 10% av sitt inkorporerte azitromycin til pattedyrets magesekk, og som frigir ikke mer enn ytterligere 10% i løpet av de første 15 minutter etter ankomst i nevnte pattedyrs tolvfingertarm. Tidsprogrammet for frigiving av azitromycin i magesekken eller tolvfingertarmen kan testes ved anvendelse av flere forskjellige tilnærminger innbefattet, men ikke begrenset til, røntgenstråleevaluering, bildedannelse ved kjernemagnetisk resonans, gamma scintigrafi, eller direkte prøvetaking av magesekkens og tolvfingertarmens innhold via inturbering. Selv om de er mulige kan disse tester være svært vanskelige å utføre på mennesker. En mer beleilig test for en utførelse med forsinket frigiving i følge den aktuelle oppfinnelse, er en totrinns in vitro-oppløsningstest, som inkorporerer en 15 minutters test av azitromycin-frigiving i en simulert magevæske, og en 15 minutters test av azitromycinfrigiving i en simulert tarmvæske. Denne totrinns in vitro-test for en doseringsform med forsinket frigiving er beskrevet i mer detalj nedenfor. For visse utførelser for forsinket frigiving som er beskrevet i denne beskrivelse blir frigiving av azitromycin «utløst» ved tilstedeværelsen av bukspyttkjertelens lipase i tolvfingertarmen. For in vitro-evaluering av lipase-utløste doseringsformer med forsinket frigiving blir 5 mg pr. ml bukspyttkjertel-lipase fra svin (Sigma Chem., St. Louis, MO( inkludert i oppløsningsmediet for det andre trinn av oppløsningstesten.

Denne oppfinnelse skal nå illustreres ved følgende eksempler som ikke skal betraktes som begrensende. Generelt vil eksemplene demonstrere forekomsten av mage- tarmbivirkninger ved oral, IV, duodenal og ilealcøkal dosering av azitromycin og fremstilling av doseringsformer med kontrollert frigiving av azitromycin innenfor rammen av denne oppfinnelse.

I de eksempler som følger er det anvendt følgende definisjoner og tester:

1. "Q" anvendes for å betegne en mengde azitromycin, enten i milligram eller i prosent (%), som angitt. Denne Q er forbundet med et tidspunkt eller "drapunkt" hvorved en angitt alikvot av løsning ble fjernet for bestemmelsen av azitromycin, i det tidspunktet for fjerning eller "drapunktet" er angitt i timer som en indeks. Således skal en "Q0.25" på 15 mg bety at 15 mg azitromycin ble løst på en kvart time. 2. Angivelse av en mengde av prosent {%) betyr vektprosent basert på totalvekt, dersom intet annet er angitt. 3. "Eudragit®" er det registrerte varemerke til Rohm Pharma GmbH, Tyskland for en familie av enteriske-polymere metakrylater. 4. "Opadry®" er det registrerte varemerke til Colorcon Inc., West Point, PA for en familie av plastifiserte celluloseetere som inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og metylcellulose som leveres som pulver for rekonstituering i vann. 5. "Surelease®" er det registrerte varemerke til Colorcon Inc., West Point, PA for en vandig, fullstendig plastifisert polymerdispersjon av etylcellulose. 6. "mgA" er en forkortelse for "milligram aktivt azitromycin". For eksempel, skal "250 mg A" bety 250 mg aktivt azitromycin. 7. "X mgA av flerpartikkelformen" (hvor X er et antall) betyr den mengden flerpartikkel form som inneholder X mgA. For eksempel skal "250 mgA av flerpartikkelform" bety den vekt av flerpartikkelform som inneholder 250 mgA.

8. "mgAm" er en forkortelse for "mgA av flerpartikkel form".

9. "Bruksmiljø" betyr det vandige miljø i mage/tarmkanal.

10. In Vitro-oppløsningstester: De følgende to in vitro-tester kan anvendes til å screene utførelser med forlenget frigiving og forsinket frigiving i følge denne oppfinnelse, for in vivo egnethet. Dersom en spesiell doseringsform tilfredsstiller kriteriene beskrevet nedenfor for en eller begge av disse tester, er den innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Doseringstest for forlenget frigivning: Doseringsformer av azitromycin med forlenget frigiving blir testet i et standard USP-apparat med roterende rører som beskrevet i Forente Staters Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Røreren roteres ved 50 rpm og oppløsningstesten gjennomføres i, som testmedium, 900 ml av pH 6,0 natriumdihydrogenfosfatbuffer ved 37°C. Dersom det anvendes kapsler, da må det tilsettes 0,1 mg/ml av enzymet trypsin til bufferen. På angitte tidspunkter etter starten av testen (dvs. innsetting av doseringsformen i apparatet), blir filtrerte alikvoter (typisk 5 eller 10 ml) fra testmediet analysert for azitromycin ved høytrykksvæske-kromatografi (HPLC) som beskrevet nedenfor. Oppløsningstestene rapporteres som mg azitromycin løst mot tiden. Doseringsformer med forlenget frigiving som tilfredsstiller følgende kriterier er innenfor rammen av denne oppfinnelse; (1) Q0.25

< 200 mg azitromycin løst; (2) Qi < 500 mg azitromycin løst; (3) Q2 <. 1000 mg azitromycin løst; (4) Q4 < 1500 mg azitromycin løst; og (5) Qe < 2000 mg azitromycin løst, hvor Q er som definert ovenfor.

Doseringstest med forsinket frigivning: Doseringsformer med forsinket frigiving av azitromycin blir også testet i en standard USP-apparat med roterende rører som angitt ovenfor. Testen er modifisert fra den som er angitt ovenfor. Rørerbladene roteres ved 50 rpm og oppløsningen gjennomføres i to trinn ved 37°C. Et første syretrinn gjennomføres ved innføring av en doseringsform med forsinket frigiving i 750 ml av 0,1 N HCI syremedium. Etter 15 minutter analyseres en filtrert alikvot av testsyremedium for azitromycininnhold med HPLC. Et andre trinn gjennomføres umiddelbart etter det første trinn ved tilsetning av 250 ml av 0,2 M tribasisk natriumfosfatbuffer, for derved å omdanne syremediet fra det første trinn til en buffer med en pH på ca. 6,8. Dersom den målte pH er pluss eller minus mer enn 0,05 pH-enheter fra 6.8, må den passende justeres ved tilsetning av alkalimetallhydroksyd eller saltsyre (hver typisk 2N), som hensiktsmessig. 15 minutter etter tilsetning av fosfatbuffer analyseres en andre filtrert alikvot av testmedium for azitromycininnhold med HPLC. Oppløsningsresultater rapporteres som prosent azitromycin løst versus tid. Forsinket frigiving-doseringsformer som tilfredsstiller følgende kriterier er innenfor rammen av denne oppfinnelse: (1) Q.0,25

< 10% azitromycin løst; og (2) Q0,5 < Qo^5+ 10% azitromycin løst. Testen er pålitelig for doseringsformer som inneholder opp til 7,000 mgA.

Kriteriene i hver test blir også referert til i eksemplene som "oppløsningskriterier".

11. HPLC Kvantifisering: Ved gjennomføring av hvilken som helst av in vitro-oppløsningstestene beskrevet ovenfor, blir azitromycin kvantifisert ved reversfase høytrykksvæske-kromotrografi og elektrokjemisk påvisning som følger. En alikvot av testløsningen blir filtrert for fjerning av partikkelformige bestanddeler og fortynnet til en mål- konsentrasjon på ca. 3 pg/ml. Et fast volum på 50 mikroliter injiseres på en for-kolonne (5 cm x 4,6 mm diameter) med en hydrokarbonholdig stasjonær fase basert på 5 pm sfærisk aluminiumoksyd (80 Å diameter porer)

(Gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ). For-kolonnen etterfølges av en 15 cm x 4,6 mm diameter kolonne inneholdende den samme stasjonære fase. Kromatografisystemet er i alt vesentlig som beskrevet i Shephard et al., J. Chromatography, 565:321-337 (1991). En isokratisk mobil fase bestående av 72% 0,02 M kaliumfosfat monobasisk buffer og 28% acetonitril (v/v, slutt-pH på 11) blir anvendt med en strømningshastighet på 1,5 ml/min. Den elektrokjemiske detektor anvender dobbelte glasskarbonelektroder (Model LC-4B amperometrisk detektor, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) som opererer på den oksydative skjermmåte med referanseelektroden satt på ca. +0,7 V og arbeidselektroden satt på ca. +0,8 V. I forlenget frigiving-testmedia blir aktuell kvantifisering av azitromycin gjennomført ved sammenligning av prøvekromatogrammets topphøydeforhold relativt til difenhydramin-internstandard mot et azitromycin standard-kromatogram topphøydeforhold også relativt til den samme intemstandard. I forsinket frigiving (syre) testmedier, fordi azitromycin kan hydrolyseres i syremedier til desoaminylazitromycin, blir mengden av løst azitromycin som hadde hydrolysert, bestemt og omdannet til sin ekvivalent som azitromycin (omdanningsfaktor, 1,26). I forsinket frigivingtestmedier blir difenhydramin igjen anvendt som en intern topphøydereferanse-standard for både prøven og azitromycin/desosaminylazitromycin standardkromatogrammer.

12. Hvor ingen verdi er gitt i tabellene ble den ikke bestemt.

Eksempel 1

Dette eksempel demonstrerer at en 2 g oral dose av azitromycin gir en lignende forekomst av magetarm bivirkninger, uansett om de 2 g blir gitt som en enkelt oral dose eller som åtte 250 mg s doser, gitt som 250 mg hver halvtime i 3,5 timer.

I en dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollert parallellgruppe studium, ble friske mannlige individer inndelt i tre grupper. Gruppe A fikk en enkelt 2 g azitromycindose som åtte 250 mg azitromycinkapsler ("bolus dosering" gruppe). Gruppe B fikk den samme totale dose, administrert som åtte 250 mg kapsler med en rate på én 250 mg kapsel hvert 30. minutt i 3,5 timer ("oppdelt dosering" gruppe). Gruppe C fikk tilsvarende placebo kapsler. Alle individer fikk åtte kapsler av medikament eller placebo på tidspunktet 0, og en kapsel med medikament eller placebo hver halv-time i 3,5 timer. Alle individer ble dosert etter fasting over natten. Blodprøver ble tatt før dosering og ved 0,5,1,1,5,2, 2,5, 3,3,5,4, 6, 8,12, 16, 24, 48, 72, 96,144,192 og 240 timer etter dosering. Serum-azitromycinkonsentrasjoner ble bestemt ved anvendelse av høytrykksvæske-kromatografianalysen beskrevet i Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321-337 (1991). Total systemisk eksponering for azitromycin ble bestemt ved måling av arealet under serum-azitromycinkonsentrasjonen vs. tidskurve (AUC) for hvert individ i en gitt gruppe, og deretter ved beregning av en gjennomsnittlig AUC for gruppen. Cmaks er den høyeste serum-azitromycinkonsentrasjon oppnådd i et individ. Tmaks er det tidspunkt på hvilket Cmaks ble oppnådd. Serumfarmakokinetiske data for dette eksempel er gjengitt i tabell 1.

Før dosering og hvert tidspunkt for blodprøvetaking måtte hvert individ fylle ut et spørreskjema som besto av en serie av "visuelle analoge skalaer" hvor individet ble anmodet om å angi, på en skala på 0-10, alvorlighetsgraden av visse potensielle bivirkninger. Individene ble instruert om at "0" skulle angi en fraværende virkning og "10" angi den verst mulige virkning. Individene ble instruert om å interpolere mellom 0 og 10 for mer moderate bivirkninger.

Til sammen 45 individer fullførte denne studie: 16 på placebo, 15 på 2 g enkeltdose, og 14 på 250 mg's dose hver halvtime i 3,5 timer. For fire bivirkninger evaluert på 20 tidspunkter ble det oppnådd til sammen 3600 individuelle visuelt-analoge-skalaevalueringer.

Analyse av bivirknings-visuelt-analoge-skala data ble utført i to formater. I det første format (Tabell II) konsentrerte analysen seg om den generelle forekomst av bivirkninger av en spesiell type. For hver bivirkningstype f.eks. magesmerter skal Tabell II rapportere det antall individer som rapporterte et poengtall >1 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 240 timer etter dosering, og det antall individer som rapporterte et poengtall >4 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 240 timer etter dosering. Denne analyse antar at alle poengtall >1 representerer en reell bivirkningsforekomst, uansett alvorlighetsgrad. Et poengtall

>4 blir antatt å reflektere en moderat til alvorlig bivirkningsforekomst.

I det andre format (Tabell III) skal analysen reflektere den generelle alvorlighet og varighet av bivirkningene. For en bestemt bivirkning (f.eks.

magesmerte) hos et bestemt individ, ble alle visuell-analog-skala poengtall (i løpet av perioden på 240 timer etter dosering) summert for å gi et "kumulativt poengtall" i løpet av hele evalueringstidsperioden. "Kumulative poengtall" for alle medlemmer av en behandlingsgruppe ble summert, og dividert med antallet individer i gruppen, for å gi et gjennomsnittlig kumulativt poengtall. Skalaen for dette gjennomsnittlige kumulative poengtall tilsvarer ikke den opprinnelige 0-10 skala, siden den reflekterer summeringen av alle poengtall som ikke er 0 i løpet av hele evalueringsperioden. Tabell III presenterer gjennomsnittlige kumulative poengtall for magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe.

Tabell I demonstrerer at den samlede systemiske azitromycineksponering av de to doseringsgrupper, reflektert i AUC, lignet på hverandre. Forden oppdelte doseringsgruppe var Cmaks lavere og Tmaks var lengre enn ventet fordi doseringen fant sted i løpet av 3,5 timer istedenfor i en enkelt-bolus dosering.

Tabell II demonstrerer at magesmerte, kvalme og magekrampe var hyppige bivirkninger for en 2 g bolus dose, mens oppkast ikke var. Oppdelt dosering i løpet av 3,5 timer gav en lignende profil av bivirkningshyppigheten. Tabell III demonstrerer at den samlede alvorlighetsgrad av azitromycin-induserte bivirkninger var lignende for behandling med bolus-dosering og oppdelt dosering.

De data som er gjengitt i Tabell II og Tabell III demonstrerer at avgivelsen av en 2 g dose med en hastighet på 500 mg/time ikke resulterer i en betydelig forbedret bivirkningshyppighet, sammenlignet med en enkelt-2 g-bolus dose. Den måte hvorpå den oppdelte dose ble administrert i dette eksempel resulterte i eksponering av den øvre mage-tarmkanal, dvs. mavesekken og tolvfingertarmen for hele den oppdelte dose.

Tabell II

Hyppighet av visuell-analog-skala poengtall som overskrider 1 eller 4 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av evalueringsperioden på 240 timer etter dosering, for bivirkningene magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe. Sammenligner 2 g-bolus dose vs. åtte 250 mg kapsler dosert hver halv-time i 3,5 timer.

Bemerk: Resultater rapportert som (antall pasienter som rapporterer poeng dividert på totale antall pasienter).

Tabell III - Gjennomsnittlig kumulativt poengtall Gjennomsnittlig kumulativt visuell-analog-skala data for bivirkningene magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe, over den samlede evalueringsperiode på 240 timer etter dosering. Se tekst for forklaring av "gjennomsnittlig kumulativt poengtall".

Eksempel 2

Dette eksempel viser at dosering av 2 g azitromycin direkte til den menneskelige tolvfingertarm resulterer i en høyere hyppighet og alvorlighet av mage-tarm-bivirkninger enn observert når azitromycin (2 g) doseres direkte til den ileocøkale region av tynntarmen. Dette eksempel understøtter den konklusjon at hyppigheten og alvorlighetsgraden av azitromycin mage-tarm-bivirkninger kan reduseres ved å nedsette eksponeringen av tolvfingertarmen for oralt dosert azitromycin. Dette eksempel demonstrerer også at direkte avgivelse av azitromycin til tolvfingertarmen eller den ileocøkale region av tynntarmen ikke vil resultere i noe tap av systemisk biotilgjengelighet, i forhold til oral dosering.

Friske mannlige individer ble inndelt i to grupper. Gruppe A fikk en 2 g azitromycin dose administrert direkte i tolvfingertarmen som en løsning via en nasoenterisk slange. Gruppe B fikk den samme azitromycinløsningsdose, administrert direkte i den ileocøkale region av tynntarmen via en nasoenterisk slange. Den nasoenteriske slangen var en enkeltløpet, 4,5 m slange med en sideåpning for avgivelse av medikament. Plasseringen av slangen for duodenal og ileocøkal avgivelse ble bekreftet ved fluoroskopi. Infusjoner til tolvfingertarmen eller den ileocøkale region ble administrert ved en konsentrasjon på 40 mg/ml i løpet av 5 minutter. Alle individer ble dosert etter fasting over natten. Individene ble randomisert for å motta azitromycin og placebo via nasoenterisk slange og intravenøst infusjon på dobbelt-blind, placebo-kontrollert måte. To uker senere ble individene byttet over til den alternative vei med aktiv administrering av medikament.

Blodprøver ble tatt før dosering, og ved 0,08, 0,17, 0,33, 0,66,1, 2,4, 8,12, 24,48, 72 og 96 timer etter dosering. Serum-azitromycinkonsentrasjoner ble bestemt ved anvendelse av høytrykksvæske-kromatografianalyse beskrevet i Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321-337 (1991). Total systemisk eksponering for azitromycin ble bestemt ved å måle arealet under serum-azitromycinkonsentrasjonen mot tid-kurven AUC for hvert individ i en gitt gruppe, og deretter ved beregning av en gjennomsnittlig AUC for gruppen. Cmaks er den høyeste serum -azitromycinkonsentrasjon oppnådd hos et individ. Tmaks er det tidspunkt hvorved C maks blir oppnådd. Serum-farmakokinetiske data for dette eksempel er gjengitt i Tabell IV. I en etappe av denne studie fikk alle individer en intravenøs 2 g-azitromycin dose. Den intravenøse AUC ble bestemt for å beregne de absolutte duodenale og ileocøkale biotilgjengeligheter som beskrevet nedenfor.

Før dosering og tidspunktet for hver blodprøvetaking fylte hvert individ ut et spørreskjema som besto av en serie "visuelle analog skalaer" hvor individet ble anmodet om å gi poeng, på en skala fra 0-10, for alvorlighetsgraden av visse potensielle bivirkninger. Individene ble instruert om at "0" skulle angi en fraværende virkning og "10" angi den verst mulig virkning. Individene ble instruert om å interpolere mellom 0 og 10 for moderate bivirkninger.

Til sammen 11 individer fullførte denne studie: 5 på duodenal dosering og 6 på ileocøkal dosering. For fire bivirkninger evaluert på 14 tidspunkter ble det oppnådd tilsammen 616 individuelle visuell-analog-skala evalueringer.

Analyse av visuell-analog-skala data for bivirkningene ble utført i 2 formater. I det første format (Tabell V), konsentrerte analysen seg om den generelle forekomst av bivirkninger av en bestemt type. For hver bivirkningstype (f.eks. magesmerter), rapporterer Tabell V det antall individer som rapporterte et poengtall >1 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 96 timer etter dosering, og det antall individer som rapporterte et poengtall >4 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 96 timer etter dosering. Denne analyse antar at alle poengtall >1 representerer en reell bivirkningshyppighet uansett mild eller alvorlig. Et poengtall >4 blir antatt å reflektere en moderat til alvorlig bivirkningshyppighet.

I det andre format (Tabell VI) reflekterer analysen den generelle alvorlighets grad og varighet av bivirkningene. For en spesiell bivirkning (f.eks. magesmerter) hos et bestemt individ, ble alle visuell-analog-skala poengtall (i løpet av perioden på 96 timer etter dosering) summert for å gi et "kumulativt poengtall" i løpet av den samlede evalueringstidsperiode. "Kumulativt poengtall" for alle medlemmer av en behandlingsgruppe ble summert, og dividert med antallet individer i gruppen, for å gi et gjennomsnittlig kumulativt poengtall. Skalaen for dette gjennomsnittlige kumulative poengtall tilsvarer ikke den originale 0-10 skala, siden den reflekterer summeringen av alle poengtall som ikke er 0 i løpet av hele evalueringsperioden. Tabell VI representerer gjennomsnittlige kumulative poengtall for magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe.

Tabell IV demonstrerer at absorpsjon av en duodenalt administrert løsningsdose av azitromycin er hurtig, hvilket kommer til syne ved en kort Tmaks på 0,3 timer, og en høy Cmaks. Ileocøkal dosering resulterte i langsommere absorpsjon med en målt Tmaks (1,39 timer) som er i likhet med Tmaks observert for oral kapsel dosering i eksempel 1 (1,3 timer; Tabell I). Den samlede systemiske eksponering for medikament (AUC) var 15% lavere for ileocøkal dosering sammenlignet med duodenal dosering. Sammenlignet med intravenøs dosering i de samme individer, var biotilgjengeligheten for duodenal dosering 43,8%, og biotilgjengeligheten for ileocøkal dosering var 39,1%; hvor biotilgjengelighet, f.eks. duodenal biotilgjengelighet, defineres som AUC duodenal/AUCiv x 100. Biotilgjengeligheten av den duodenale azitromycinløsning var noe høyere enn den orale biotilgjengelighet for en azitromycinkapsel, som typisk er ca. 38%. Biotilgjengeligheten for den ileocøkale azitromycinløsning var i likhet med den for en oral dosert kapsel.

Tabell V (samme format som Tabell II) demonstrerer at hyppigheten av mage-tarm bivirkninger generelt er høyere for duodenal dosering enn for ileocøkal dosering. Tabell VI demonstrerer at den samlede alvorlighetsgrad av mage-tarm-bivirkninger var høyere for duodenal dosering enn for ileocøkal dosering.

Tabell V

Hyppighet av visuell-analog-skala poengtall som overskrider 1 eller 4 på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av evalueringsperioden på 96 timer etter dosering, for bivirkningene magesmerter, kvalme, oppkast og magekrampe. Sammenligner 2 g azitromycin administrering direkte i de duodenale (n=5) og ileocøkale (n=6) regioner i tynntarmen.

Tabell VI Gjennomsnittlig kumulativt poengtall Gjennomsnittlig kumulativt-visuell-analog-skala data for bivirkningene magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe, i løpet av hele evalueringsperioden på 96 timer etter dosering. Se tekst for forklaring av "gjennomsnittlig kumulativt poengtall". Doseringen av en 2 g azitromycinløsning var direkte i den duodenale eller ileocøkale region av tynntarmen.

Eksempel 3

Dette eksempel demonstrerer at når azitromycin doseres intravenøst, vil hyppigheten og alvorlighetsgraden av mage-tarmbivirkninger være lav, sammenlignet med hyppigheten og alvorlighetsgraden av mage-tarmbivirkninger som skriver seg fra oral dosering av tilsvarende dose. Disse observasjoner støtter den konklusjon at mage-tarmbivirkningene av oralt dosert azitromycin blir lokalt formidlet i mage-tarmkanalen ved direkte kontakt mellom det oralt doserte medikament og tarmveggen, og ikke skriver seg primært fra virkninger relatert til tilstedeværelsen av azitromycin i den systemiske sirkulasjon.

Friske mannlige individer ble inndelt i fire grupper. Gruppe A fikk en 2 timer intravenøs infusjon av en placeboløsning (0 g azitromycin). Gruppe B fikk en 2 timer intravenøs infusjon av et 1 g dose av azitromycin. Gruppe C fikk en 2 time intravenøs infusjon av en 2 g dose av azitromycin. Gruppe D fikk en 2 timer intravenøs infusjon av en 4 g dose av azitromycin. Basert på en oral biotilgjengelighet på 37% vil disse intravenøse doser av 0,1, 2, og 4 g være ekvivalente med orale doser på henholdsvis 0, 2,7, 5,4 og 10,8 g. Alle individer ble dosert etter fasting over natten.

Blodprøver ble tatt før dosering, og 0,25, 0,5, 0,75,1,1,5, 2, 4, 8,12,18, 24, 72, 96,144,192 og 240 timer etter dosering. Serum-azitromycinkonsentrasjoner ble bestemt ved anvendelse av høytrykksvæske-kromatografi-analyse beskrevet i Shepard et al., J. Chromatography, 565: 321-337 (1991). Total systemisk eksponering for azytromysin ble bestemt ved å måle arealet under serum-azitromycinkonsentrasjonen mot tid kurven (AUC) for hvert individ i en gitt gruppe, og deretter ved beregning av en gjennomsnittlig AUC for gruppen. Cmaks er den høyeste serum-azitromycinkonsentrasjon oppnådd i et individ. Tmaks er det tidspunkt hvorved Cmaks blir oppnådd. Serumfarmakokinetiske data for dette eksempel er angitt i Tabell VII.

Før dosering og tidspunktet for enhver blodprøvetaking fylte hvert individ ut et spørreskjema som besto av en serie "visuelle analog skalaer" hvori individet bie anmodnet om å gi poeng, på en skala 0-10 for alvorlighetsgraden av visse potensielle bivirkninger. Individene ble instruert om at "0" skulle angi en fraværende virkning og "10" angi den verst mulige virkning. Individene ble instruert om å interpolere mellom 0 og 10 for moderate bivirkninger.

Til sammen 22 individer tilførte denne studie: 5 på placebo, 6 med 1 g azitromycin total-dose, 6 med 2 g azitromycin totaldose, og 5 med 4 g azitromycin totaldose. For fire bivirkninger evaluert på 18 tidspunkter ble det oppnådd tilsammen 1,584 individuelle visuell-analog-skala evalueringer.

Analyse av visuell-analog-skala data for bivirkningene ble utført i to formater. I det første format (Tabell VIII), konsentrerte analysen seg om den generelle forekomst av bivirkninger av en bestemt type. For hver bivirkningstype, (f.eks. magesmerte) rapporterer tabell VIII det antall individer som rapporterte et poengtall >1 på hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 240 timer etter dosering, og det antall individer som rapporterte et poengtall >4 på hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 240 timer etter dosering. Denne analyse antar at alle poengtall >1 representerer en reell bivirkningshyppighet, uansett mild eller alvorlig. Et poengtall >4 blir antatt å reflektere en moderat til alvorlig bivirkningshyppighet.

I det andre format (Tabell IX), reflekterer analysen den generelle alvorlighetsgrad og varighet av bivirkningene. For en bestemt bivirkning (f.eks.

magesmerte) hos et bestemt individ ble alle visuell-analog-skala poengtall (i løpet av perioden på 240 timer etter dosering) summert for å gi et "kumulativt poengtall" i løpet av hele evalueringstidsperioden. "Kumulative poengtall" for alle medlemmer av en behandlingsgruppe ble summert, og dividert med antallet individer i gruppen, for å gi et gjennomsnittlig kumulativt poengtall. Skalaen for dette gjennomsnittlige kumulative poengtall tilsvarer ikke den originale 0-10 skala, siden den reflekterer summeringen av alle poengtall som ikke er 0 i løpet av hele evalueringsperioden. Tabell IX presenterer gjennomsnittlige kumulative poengtall for magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe.

Tabell VII presenterer farmakokinetiske data for den intravenøse azitromycindosering i dette eksempel. Sammenligning med Tabell 1 i eksempel 1 demonstrerer at intravenøs dosering av azitromycin resulterer i høyere systemisk eksponering enn oral dosering gjør. For eksempel vil en 2 g intravenøs dose gi en AUC på 45,6 pg-time/ml (Tabell VII), mens en 2 g oraldose gir en AUC på 18,8 pg-time/ml (Tabell 1). For det formål og sammenligne mage-tarm bivirkninger ved oralt og intravenøs administrert azitromycin, vil det således vanligvis være hensiktsmessig å sammenligne en 2 g oraldose med en 1 g intravenøsdose. I virkeligheten vil den systemiske medikamenteksponering oppnådd med en 1 g intravenøs dose (AUC=23,4 pg-time/ml) være mer enn den systemiske medikament eksponering som frembringes ved en 2 g oraldose (AUC=18,8 pg-time/ml).

Tabell VIII (samme format som Tabell II) demonstrerer at hyppigheten av magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe var lav etter en 2 timer intravenøs infusjon av 0,1 g azitromycin. Sammenligning av disse data med bivirknings-hyppighetsdata for en 2 g oral azitromycindose (som gir omlag det samme systematiske azitromycineksponering) (se Tabell II) demonstrerer at for omlag den samme grad av systemisk medikament eksponering, vil oral dosering forårsake en mye høyere forekomst av bivirkninger. Disse observasjoner indikerer at mage-tarmbivirkningene ved oralt dosert azitromycin ikke først og fremst skriver seg fra eksponering av den systemiske sirkulasjon for medikamentet, men isteden mest sannsynlig skriver seg fra direkte eksponering av tarmveggen for medikamentet.

Tabell VIII indikerer også at ved høyere intravenøse azitromycindoser, f.eks. 2,0 g, vil det forekomme mage-tarmbivirkninger. En 2,0 g intravenøs azitromycindose er ekvivalent med en 5,4 g oral azitromycindose, utifrå synspunktet ekvivalent systemisk medikament eksponering. Ved enda høyere intravenøsdose observeres en høyere bivirkningshyppighet. Selv om det kan fremkalles mage-tarmbivirkninger ved høye intravenøsedoser, vil disse observasjoner være i overensstemmelse med det utsagn at azitromycin mage-tarmbivirkninger blir fremkalt ved direkte kontakt av medikamentet med tarmveggen i hulrommet basert på følgende ytterligere studie. Tolv ileostomi individer ble administrert en IV infusjon av 500 mg azitromycin i løpet av 1 time. Serum ble oppsamlet før dosering og 0,17, 0,33, 0,5,1, 2, 4, 8,12, 24, 48, 72,96, 120 og 144 timer etter initiering av infusjonen. Dessuten ble innholdet av individenes ileostomiposer oppsamlet for følgende intervaller: 12 timer før dosering, 0-6 timer etter dosering, 6-12 timer etter dosering og 12-24 timer etter dosering. Serum- og ileostromifluidkonsentrasjonene av azitromycin ble bestemt. I de 24 timer etter en IV azitromycindose, ble 13% av dosen gjenvunnet intakt i ileostromivæsken, hvilket indikerer at IV-administrert azitromycin kommer inn i tynntarmens hulrom, sannsynligvis via galle-ekskresjon og/eller transintestinal eleminering. Det er således ikke overraskende at høye intravenøse doser av azitromycin kan forårsake mage-tarmbivirkninger, siden en del av IV-dosen fordeler seg inn i tynntarmens hulrom.

Tabell IX demonstrerer at den samlede alvorlighetsgrad av mage-tarmbivirkninger som skriver seg fra en 1,0 g intravenøs dose er lav, og er lavere enn den som observeres på en 2 g oral dose (sammenlign med Tabell III). Basert på en oral biotilgjengelighet på 37% er disse intravenøse doser ekvivalente med orale doser på henholdsvis 0, 2,7, 5,4 og 10,8 g. Ved høyere IV doser (f.eks. 4 g), observeres mage-tarmbivirkninger. Det er imidlertid sannsynlig av disse mage-tarmbivirkninger skyldes fordeling av IV-dosen i tynntarmens hullrom, som klart demonstrert ovenfor i ileostomistudien.

Tabell VIII

Hyppighet av visuell-analog-skala poeng som overskrider 1 eller 4 på hvilket som helst tidspunkt i løpet av evalueringsperioden på 240 timer etter dosering, for bivirkningene magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe. Sammenligner intravenøse doser på 0 g (placebo), 1 g, 2 g og 4 g azitromycin, infusert i løpet av en 2 timers periode. Basert på en oral biotilgjengelighet på 37% er disse intravenøse doser ekvivalente med orale doser på henholdsvis 0, 2,7 og 5,4 g. Rapporterte forekomster for 1,0, 2,0 og 4,0 g dosene er ikke blitt korrigert for placebo effekter.

Tabell IX Gjennomsnittlig kumulativt poengtall Gjennomsnittlige kumulative visuell-analog skala data for bivirkningene magesmerte, kvalme, oppkast og magekrampe, i løpet av hele evalueringsperioden på 240 timer etter dosering. Se tekst for forklaring av "gjennomsnittlig kumulativt poengtall". Azitromycin ble dosert intravenøst ved en totaldose på 0 g (placebo), 1 g, 2 g, eller 4 g. Basert på en oral biotilgjengelighet på 37% er disse intravenøse doser ekvivalente med orale doser på henholdsvis 0,2,7, 5,4 og 10,8 g. Gjennomsnittlige kumulative poengtall for 1,0, 2,0 og 4,0 g doser er ikke korrigert for placebo effekter.

Eksempel 4

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av et azitromycin-flerpartikkelformig-membranmoderert reservoarsystem med forlenget frigiving som frigir azitromycin med forskjellige hastigheter avhengig av beleggtykkelse av et diffusjonsbarriere- belegg. Fremgangsmåten omfatter (1) fremstilling av ikke-belagte azitromycinflerpartikkel-kjerner; og (2) påføring av et diffusjonsbarrierebelegg over kjernene. Dette eksempel illustrerer ytterligere in vitro-doseringstest fremgangsmåten med forlenget frigiving for evaluering av oppløsning og frigiving av azitromycin fra doseringsformen.

Azitromycin-holdige flerpartikkelkjerner ble fremstilt ved å blande azitromycin med mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® PH 101, FMC Corp., Philadelphia, PA) i relative mengder på 95:5 (v/v), fuktig bearbeiding av blandingen i en Hobartblander med vann tilsvarende ca. 27% av vekten av blandingen, ekstrudering av den fuktige masse gjennom en perforert plate (Luwa EXKS-1 ekstruder, Fuji Paudal Co., Osaka Japan), sfæronisering av ekstrudatet (Luwa QJ-230 marumerizer, Fuji Paudal Co.) og tørking av sluttkjernene som var ca. 1 mm i diameter. De endelige perler med forlenget frigiving ble laget ved belegging av partikkelkjernene med en plastifisert etylcellulosedispersjon (Surelease®, Colorcon, West Point, PA, typisk påført ved en konsentrasjon av 15% faste stoffer). For eksempel 4A (ca. 100 g satsstørrelse), ble den endelige belegging gjennomført i en Wurster fluidsjikt-belegger med bunnspray (Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Budendorf, Sveits). Foreksemplene4B, 4C og 4D (ca. 1 kg satsstørrelse), ble slutt-beleggingen gjennomført i en roterende granulator (CF-360 granulator, Freund Indust., Tokyo, Japan). Mengden av påført belegg ble variert for å oppnå forskjellige oppløsningshastigheter. Eksempel 4A hadde et ytterligere belegg av 2% Opadry® over 13% Surelease@-belegget.

Ferdige flerpartikkelformer med forlenget frigiving ble testet ved anvendelse av den in vitro-forlenget frigiving doseringstest fremgangsmåte, tidligere beskrevet, og resultatene er presentert i Tabell 4-1. Eksempel 4D ble testet som 1,500 mgA flerpartikkelform og eksemplene 4A til og med 4C ble testet som 250 mgA flerpartikkelform i en kapsel. Eksemplene 4A til og med 4D tilfredsstiller in vitro-forlenget frigiving oppløsningskriteriene, og er forlenget frigivings-utførelser innenfor rammen av denne oppfinnelsen.

Eksempel 5

Dette eksempel illustrerer anvendelse av tidskriterier i forbindelse med in vitro- oppløsningstest resultater for å lage en doseringsform, så som en pose, som har en ønsket oppløsningsprofil.

Ved å anvende in vitro-oppløsningstest resultatene fra eksempel 4B er det ønskelig å lage en forlenget frigiving-doseringsform. Ved anvendelsen av tidskriteriene og de tilsvarende data fra eksempel 4B, ble det beregnet et maksimum skalert mgA av flerpartikkelform for hvert enkelt tidskriterium, og fremsatt i Tabell 5-1

Hver maksimum-skalert verdi ble beregnet ved oppskalering av resultatene fra eksempel 4B for å gi den høyeste verdi i overensstemmelse med det tilsvarende tidskriterium. Foreksempel ble maksimum-skalert verdi ved 15 minutter (12,500 mgAm) beregnet som 200 mgA x (250 mgAm/ 4 mgA), hvor de 250 mgAm tilsvarer den testede initialdose. Den maksimum-skalerte verdi ved 2 timer (2,212 mgAm) ble på lignende måte beregnet som 1000 mgA x (250 mgAm /113 mgA).

Tabell 5-1 indikerer at den maksimum-skalerte dose i eksempel 4B flerpartikkel form som skulle anvendes til å lage en doseringsform innenfor rammen av denne oppfinnelse, er 2,212 mgAm, som er minimum av de maksimum-skalerte verdier som er beregnet.

Maksimum-skalerte doser ble også beregnet ved anvendelse av tidskriteriene sammen med data fra eksemplene 4A, 4C og 4D på samme måte som ovenfor. Tabell 5-2 sammenfatter den maksimum skalerte dose for eksempel 4A til og med 4D.

Eksempel 6

Dette eksempel illustrerer anvendelse av vektkriterier i forbindelse med in vitro oppløsningstest resultater til å skreddersy en doseringsform tilpasset for et dyr med en gitt kroppsvekt. Data fra eksempel 4B anvendes til å beregne minimum kroppsvekt for hvert av vektkriteriene.

Hver maksimum-skalerte verdi ble beregnet ved oppskalering til 100 kg kroppsvekt av resultatene fra eksempel 4B for å gi den høyeste verdi i overensstemmelse med det tilsvarende vektkriterium. For eksempel ble den maksimum-skalerte verdi ved 15 minutter (25,000 mgAm) beregnet som: 4 mg/kg x 100 kg x(250 mgAm /4 mgA), hvor de 250 mgAm tilsvarer den testede initialdose. Maksimum-skalert verdi ved 2 timer var på lignende måte 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm /113 mgA).

Tabell 6-1 indikerer at den maksimum-skalerte dose av flerpartikkelform som skulle anvendes for å lage en doseringsform innenfor rammen av denne oppfinnelse, er 4,425 mgAm, som er minimum av de beregnede skalerte verdier.

På samme måte som ovenfor er det i Tabell 6-2 oppført de beregnede maksimum mengder av forlenget frigiving flerpartikkelform for eksemplene 4A, 4B, 4C og 4D som skulle anvendes for en gitt kroppsvekt på 100 kg for å lage en doseringsform innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Eksempel 7

Dette eksempel illustrerer anvendelse av vektkriteriene i forbindelse med in vitro oppløsningstest resultater til bestemmelse av den minimum dyrekroppsvekt går med en forlenget frigiving doseringsform skulle anvendes.

En forlenget frigivings-pose inneholdende 2000 mgAm lages med flerpartikkelformen fra eksempel 4B. Det ble beregnet en minimum dyrekroppsvekt for anvendelse med denne posen i følge hvert av vektkriteriene.

Hver minimum-skalerte kroppsvekt ble beregnet ved anvendelse av data fra eksempel 4B og ved å anta en 2000 mgAm for å beregne den minste vekt i overensstemmelse med hvert individuelle tilsvarende vektkriterium. For eksempel ble den skalerte verdi ved 15 minutter (8 kg) beregnet som: 2000 mgAm x (4 mgA/250 mgAm)/(4 mgA/kg). Den maksimum-skalerte verdi ved 2 timer (45,2 kg) ble på lignende måte beregnet som: 2000 mgAm x (113 mgA/250 mgAm) /(20 mgA/kg).

Tabell 7-1 indikerer at den minimum kroppsvekt hvortil en pose inneholdende 2000 mgAm i eksempel 4B skulle administreres, er 45,2 kg, som er maksimum av de beregnede skalerte kroppsvekter.

Minimum-skalerte kroppsvekter ble også beregnet ved anvendelse av vektkriteriene sammen med oppløsningsdata fra eksemplene 4A, 4C og 4D på samme måte som ovenfor. Tabell 7-2 sammenfatter minimum-kroppsvekten for 250 mgAm og 2000 mgAm totaldose i eksemplene 4A, 4B, 4C og 4D, for å lage en dosering innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Eksempel 8

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forlenget frigiving av azitromycinflerpartikkelform membran-modererte reservoarsystemer som frigir azitromycin med forskjellige hastigheter avhengig av beleggtykkelse av et diffusjonsbarriere belegg. Fremgangsmåten omfatter påføring av et diffusjonsbarrierebelegg direkte på en azitromycin lerpartikkelform. Dette eksempel evaluerer videre, ved in vitro-forlenget frigiving doseringstesten, frigivingsprofilen.

Azitromycin-holdige flerpartikkelformer ble fremstilt ved å fylle 1,000 g azitromycin forbindelse direkte i en roterende granulator/belegger (Freund CF-360 granulator). Deretter ble en plastifisert etylcellulose (Surelease®) belegg suspensjon fortynnet til 15% faste stoffer, forstøvet på det roterende skikt av azitromycin partikler. Under førstøvingspåføringen foregikk både agglomerering av azitromycinpartikler til større partikler og belegging av disse agglomerater med diffusjonsbarrieremembranen. I noen eksempler ble et vannløselig belegg av Opadry® (typisk fortynnet til 10% faste stoffer for forstøvning) påført over barrieremembranen som ytterligere beskyttelse.

Ferdig forlenget frigiving-flerpartikkelformer ble testet ved anvendelse av in vitro-forlenget frigiving doseringstest fremgangsmåte tidligere beskrevet, og resultatene er presentert i Tabell 8-1. Eksemplene 8A til og med 8G tilfredsstiller in vitro-forlenget frigiving oppløsnings kriteriene, og er forlenget frigiving-utførelser i følge denne oppfinnelse.

1. Eksemplene 8B, 8C og 8G har et vannløselig Opadry® beskyttelses belegg pålagt over Surelease® diffusjonsbarrierebelegget. Når det gjelder eksempel 8B, ble den utført et 0,5% Opadry® belegg over et 16.6& Surelease® belegg.

Eksempel 9

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forlenget frigiving-azitromycinflerpartikkelformer som frigir azitromycin med forskjellige hastigheter avhengig av tykkelsen av et diffusjons barriere belegg. Fremgangsmåten omfattet (1) fremstilling av ikke- belagte azitromycin flerpartikkel kjerner; og (2) påføring av et diffusjonsbarrierebelegg utenpå kjernene. Videre skal dette eksempel evaluere flerpartikkelformenes frigivingsprofil.

Azitromycin-holdige flerpartikkelkjerner ble fremstilt ved anvendelse av en fluidsjikt-prosessor med innsatt rotor (Glatt GPCG-5 fra Glatt Air Techniques, Ramsey, N.J.). Rotor-skåten ble til å begynne med fylt med 2,500 g azitromycinmedikament, og plastifisert hydroksypropylmetylcellulose (Opadry®) bindemiddel løsning (en konsentrasjon på 10% faste stoffer) ble tangensielt førstøvet inn i det roterende sjikt inntil det ble oppnådd en gjennomsnittlig kjernegranulstørrelse på ca. 250 pm. Deretter ble en plastifisert etylcellulose (Surelease®) beleggsuspensjon fortynnet til 15% faste stoffer, forstøvet på kjernepartiklene. En første sats av belagte partikler ble laget med et 40% belegg. En andre sats ble deretter laget med et 50% belegg.

Ferdige perler med forlenget frigiving ble testet ved anvendelse av in vitro-forlenget frigiving doserings-test fremgangsmåten tidligere beskrevet, og resultatene er presentert i Tabell 9-1. Eksemplene 9A og 9B er utførelser med forlenget frigiving i følge denne oppfinnelse.

Eksempel 10

Dette eksempel illustrerer anvendelse av forlenget frigiving-oppløsningskriteriene i forbindelse med in vitro-oppløsningstest resultater til å utforme en doseringsform som har en ønsket frigivingsprofil.

Som i eksempel 5 ble det anvendt data fra eksempel 9 i forbindelse med tidskriteriet til beregning av maksimum-skalert mgAm, tilsvarende både eksempel 9A og 9B, som skulle anvendes til å lage en doseringsform ifølge denne oppfinnelse. Tabell 10-1 sammenfatter den maksimum-skalerte dose for eksemplene 9A og 9B.

Eksempel 11

Dette eksempel illustrerer anvendelse av vektkriterier i forbindelse med in vitro-test- resultater til å skreddersy en doseringsform tilpasset et dyr med en gitt kroppsvekt.

Data fra eksemplene 9A og 9B ble anvendt til å beregne, som i eksempel 6, den maksimumdose som bør administreres til et dyr på 100 kg. Tabell 11-1 viser de maksimums-mengder av forlenget frigiving-flerpartikkelform for eksemplene 9A og 9B som bør anvendes for en gitt kroppsvekt på 100 kg i følge oppløsnings-kriteriene og kroppsvektkriteriene for fremstilling av en flerpartikkel doseringsform innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Tabell 11- 1

Maksimum dose som kan gis til en gitt kroppsvekt Maksimum dose

forlenget flerpartikkelform

Eksempel 100 kg kroppsvekt

9 A 3,953 mgA 9 B 10,471 mgA

Eksempel 12

Dette eksempel illustrerer anvendelse av vektkriteriene i forbindelse med in vitro-oppløsningstest resultater for bestemmelse av den minimum dyrekroppsvekt hvormed en forlenget frigiving-doseringsform bør anvendes.

Minimumsvektene ble beregnet på samme måte som for eksempel 7. Tabell 12-1 sammenfatter minimumskroppsvekten for 250 mgAm og 1,000 mgAm totaldose i eksemplene 9A og 9D.

Eksempel 13

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forlenget frigiving-azitromycinflerpartikkelform i form av et fase-inversjonsmembran-moderert-reservoarsystem. Fremgangsmåten omfattet påføring direkte på den azitromycin-holdige-flerpartikkelform av et fase-inversjonsmembranbelegg. Dette eksempel vil videre evaluere frigivingsprofilen for flerpartikkelformen med forlenget frigiving.

Azitromycin-holdig flerpartikkelformer ble fremstilt ved å fylle 1,000 g azitromycin-holdig partikler direkte i en roterende granulator/belegger (Freund CF-360 granulator). Det roterende partikkelsjikt ble påsprøytet en løsning inneholdende 7,5% etylcellulose (Dow Ethocel S-10 Dow Chemical, Midland, Ml), 2,5% polyetylenglykol (PEG 3350), 10% isopropanol, 22% etanol, 54% aceton og 4% vann. Når 300 g faste stoffer av beleggløsningen var blitt påført på initialfyllingen på 1,000 g, var det dannet en flerpartikkelform med forlenget frigiving med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 450 pm.

Den ferdige flerpartikkelform med forlenget frigiving ble testet ved anvendelse av in vitro-doseringstest fremgangsmåten for forlenget frigiving. Resultatene er presentert i Tabell 13-1. Eksempel 13A tilfredsstiller in vitro-frigivingskriteriene og er en utførelse med forlenget frigiving ifølge denne oppfinnelse.

Eksempel 14

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forlenget frigiving zitromycinhydrofilmatriks-tabletter som frigir azitromycin med forskjellig hastigheter avhengig av sin sammensetning. Fremgangsmåten omfattet (1) blanding av alle komponenter bortsett fra magnesiumstearat; (2) sikting og blanding på nytt av de samme komponenter; (3) tilsetning og innblanding av magnesiumstearat; og (4) komprimering av den endelige blanding til tabletter.

I satsstørrelser på 150 g, ble azitromycin rystet i ca. 15 minutter i en passende stor krukke med alle andre komponenter unntatt magnesiumstearat ved anvendelse av en Turbula rystesystem (Basel, Sveits). Deretter ble blandingen passert gjennom en 40 mesh sikt og ristet igjen i 10 minutter. Deretter ble tilsatt magnesiumstearat og blandingen ble ristet i 5 minutter. Ved anvendelse av en Manesty type F presse (Manesty Machines, Liverpool, England), ble den endelige blandingen komprimert til tabletter ved anvendelse av enten 13/32 tomme-standard rundt konkavt (SRC) stempel for eksemplene 14A til og med 141, eller 3/4 tomme-standard- stempel med rund flat overflate for eksempel under 14J og 14K. Et sammendrag av blandingene i eksemplene 14A til og med 14K er vist i Tabell 14-1.

Ferdige tabletter med forlenget frigiving ble testet ved anvendelse av in vitro-doserings-test fremgangsmåten for forlenget frigiving, og resultatene er gjengitt i Tabell 14-2. Eksemplene 14Atil og med 14K tilfredsstiller oppløsningskriteriene og er utførelser med forlenget frigiving i følge denne oppfinnelse.

Eksempel 15

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av flerpartikkelformer for anvendelse ved fremstilling av doseringsformer med forsinket frigiving, og utformet til å frigi azitromycin altoverveiende nedenfor tolvfingertarmen. Fremgangsmåten omfattet (1) fremstilling av ikke-belagte azitromycinflerpartikkelkjerner; (2) påføring av et første belegg med forlenget frigiving utenpå kjernene; og (3) påføring av et andre pH-følsomt belegg med forsinket frigiving utenpå det første belegget. Dette eksempel illustrerer dessuten in vitro-doseringstest fremgangsmåten for forsinket frigiving til evaluering av oppløsningen av doseringsformen og frigiving av azitromycin.

Flerpartikkelkjerner-inneholdende medikament ble fremstilt ved anvendelse av en fluidsjikt-prosessor med innsatt rotor (Model GPCG-5). Rotorskålen ble til å begynne med fylt med 2,500 g azitromycin og plastifisert hydroksypropylmetyl-cellulose (Opadry®) bindemiddel løsning (10% faststoff konsentrasjon) ble forstøvet inn i det roterende sjikt inntil det ble oppnådd en gjennomsnittlig kjernegranulstørrelse på ca. 250 pm. Deretter ble det påsprøytet en plastifisert etylcellulose (Surelease®) beleggsuspensjon, fortynnet til 15% faste stoffer utenpå kjernepartiklene. En første sats av belagte partikler ble laget med tilsammen 30% belegg. En andre sats ble deretter laget med et 40% belegg. Til sist ble begge satser av flerpartikkelformene belagt med et forsinket frigiving-belegg i en fluidsjikt-rotorprosessor (Glatt Modell GPCG-1) inntil det ble oppnådd et ønsket belegg sluttpunkt (angitt i % i Tabell 15-1). Belegget med forsinket frigiving var en suspensjon inneholdende 12,3% metakrylsyre-kopolymerer (Eudragit® L 30 D-55), 6,2% talk, 1,5% trietylsitrat og 80% vann. For den første sats som var belagt med et 40% Surelease® belegg, ble det påført et 20% ytre belegg med forsinket frigiving. For den andre sats som var belagt med et 30% Surelease® belegg ble det påført et 33,7% ytre belegg med forsinket frigiving. Det endelige produkt var en flerpartikkelform med forsinket frigiving og med partikler med en gjennomsnittlig størrelse på ca. 300 pm.

In vitro-forsinket frigiving oppløsnings resultatene er presentert i Tabell 15-1 og inkluderer oppløsningstest-kriteriene. Eksempel 15A er et sammenlignings-eksempel på en kapsel med umiddelbar frigiving som er utenfor kriteriene og rammen for denne oppfinnelse. Eksemplene 15B og 15C er utførelser med forsinket frigiving laget med en flerpartikkelform av disse eksempler.

Eksempel 16

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av azitromycin-hydrofilmatriks-tabletter med forlenget frigiving som frigir azitromycin med forskjellige hastigheter avhengig av graden av overflatebeleggdekning med et vandig uløselige polymert barrieremateriale så vel som sammensetningen av den hydrofile matriks tablettkjerne. Tablettkjemene ble laget først ved rysting (Turbula System) i en krukke av passende størrelse i ca. 15 minutter av følgende: 105 g azitromycin, 15 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) og 27,75 g mikrokrystalinsk cellulose (Avicel PH-102, FMC Corp.). Den resulterende blanding ble deretter passert gjennom en 40 mesh sjikt og rystet i ytterligere 10 minutter. Deretter ble tilsatt 2,25 g magnesiumstearat og blandingen ble rystet i 5 minutter. Ved anvendelsen av en Manestypresse av type F utstyrt med 13/32 tomme-standard rundt konkavt (SRC) stempel, ble den endelige blanding komprimert til

tablettkjerner.

Deretter ble det uløselige polymere barrierematerialet fremstilt ved tilsetning av 159 g HPMC (Dow Methocel® K100LV premium CR) til en Hobartblander. Under blanding ved middels hastighet ble langsomt tilsatt 27 g ricinusolje og blandingen ble fortsatt i 15 minutter. En etylcelluloseløsning ble fremstilt i en separat beholder ved langsomt tilsetning av 10 g etylcellulose (Dow Ethocel® S 10) til 190 g etanol under omrøring. Etter at etylcellulosen var gått i løsning ble de 200 g etylcelluloseløsning langsomt tilsatt til Hobartblanderen og innholdet ble blandet i 15 minutter. Den resulterende fuktige masse ble spredt ut på et polyetylenforet brett og tørket i en varmlufttørker med tvungen sirkulasjon ved 50°C i fire timer. Etter tørking ble 78 g av den tørkede masse tvunget gjennom en 25 mesh-masket sikt og oppsamlet i en krukke. Magnesiumstearat (2 g) og kolloidal silisiumdioksyd (1 g) ble tilsatt til krukken og denne ble rystet i 5 minutter.

Ved anvendelse av en Manesty-type F-presse og 13/32 tomme-standard rundt konkavt (SRC) stempel ble det polymere barrieremateriale komprimert i flere forskjellige konfigurasjoner over matrikstablettkjernene. I en konfigurasjon ble kjernen plassert i pressen og forskjellige mengder av polymert barrieremateriale ble komprimert på toppen av matriks-tablettkjerne. Ferdige tabletter fremstilt på denne måten hadde et polymert barrierebelegg på toppen av matrikstablettkjernen. I en andre konfigurasjonen ble forskjellige mengder av polymert barrieremateriale plassert i formen i pressen under matrikskjernen så vel som på toppen av matrikskjernen, og kompositten ble komprimert til endelige tabletter. Ferdige tabletter fremstilt på denne andre måten hadde et polymert barrierebelegg både på den øvre og nedre overflaten av matrikstablettkjernen.

I en annen fremgangsmåte for fremstilling av polymer barrierebelagte hydrofile matrikstabletter ble en adhesiv polymer (Epoxi-Parch, Hysol Corp, Olean, NY) anvendt som det polymere barrieremateriale og ble påført på forskjellige overflater av matrikstablettkjernene. Polymer barrierebelegg ble påført ikke bare på de øvre og/eller bunn-overflatene av matrikstablettkjernen, men også omkring

tablettens sider.

Eksempel 17

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av azitromycin-hydrofil-matirkstabletter med forsinket frigiving som er utformet for å frigi azitromycin altoverveiende nedenfor tolvfingertarmen. Tablettkjerner ble laget først ved å riste (Turbula System) i ca. 15 minutter i en krukke 105 g azitromycin, 15 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) og 27,75 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH-102, FMC Corp.). Denne blanding ble deretter passert gjennom en 40 mesh maskers sikt og ristet i ti minutter. Deretter ble tilsatt 2,25 g magnesiumstearat og blandingen rystet i fem minutter. Ved anvendelse av en Manesty-type F-presse utstyrt med 13/32 tomme-standard rundt konkavt (SRC) stempel ble sluttblandingen komprimert til

tablettkjerner.

En forsinket frigiving-beleggs suspensjon inneholdende 12,3% metakrylsyre kopolymerer (Eudragil® L 30 D-55), 6,2% talk, 1,5% trietylcitrat og 80% vann ble fremstilt og påført som et 10% belegg ved anvendelse av en HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) for påsprøyting av løsningen på matrikstablettkjernene. Fordi belegget er løselig i miljø hvor pH er høyere enn 5,5, vil tabletter fremstilt på denne måte frigi azitromycin fra hydrofil matriks-tablettkjernene nedenfor magesekken hvor pH er høyere enn 5,5, og kjernene vil gjøre dette på forlenget måte som avgir azitromycin overveiende nedenfor tolvfingertarmen.

Eksempel 18

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av en osmotisk azitromycin-forlenget frigivings-tablett med en dobbeltsjikt (two compartment)-kjerne omgitt av en halvt-gjennomtrengelig membran med en passasje gjennom overflaten. Et tablettkjerne-sjikt har en osmotisk effektiv sammensetning inneholdende azitromycin, og det andre tablett-kjeme sjikt inneholder en ekspanderende hydrogel.

Det første tablettkjernesjikt-materiale ble fremstilt ved Turbulablanding i ca. 15 minutter av 70 g polyetylenoksyd med en molekyl vekt på 5,000,000 (Polyox® Coagulant), 23 g natriumklorid og 5 g hydroksypropylmetylcellulose (Dow Methocel® E4M) i en krukke. Innholdet ble passert gjennom et 60 mesh masker sikt og oppsamlet i en krukke. Deretter ble tilsatt 2 g magnesiumstearat og blandingen ble Turbulablandet i 5 minutter.

Det andre tablettkjernesjikt-materiale inneholdende azitromycin ble fremstilt ved Turbulablanding i ca. 15 minutter av 50 g azitromycin, 150 g polyetylenoksyd med en molekylvekt på 100,000 (Polyox® N-20, Union Carbide Corp., Danbury, CT) og 10 g hydroksypropylmetylcellulose (Dow Methocel® E4M) i en krukke. Innholdet ble passert gjennom en 60 masker sikt og oppsamlet i en krukke. Deretter ble tilsatt 4 g magnesiumstearat og blandingen Turbulablandet i 5 minutter.

For å lage en to-sjikt tablettkjerne ble det anvendt en Manesty-type F-presse med 13/32 tomme-standard runde konkave (SRC) stempler. Først ble det første tablettkjernesjiktmateriale delvis komprimert i pressen. Deretter ble det andre tablettkjernesjiktmateriale inneholdende azitromycin fylt på toppen av det første sjikt, og full kompresjon ble anvendt til å danne to-sjikt tablettkjerner.

Det ble fremstilt en beleggløsning med 68% metylenklorid, 28,5% metanol, 3,3% celluloseacetat (Eastman CA-398-10) og 1,7% polyetylenglykol 3350. En HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) ble anvendt til å forstøve beleggløsningen ned på to-sjikt tablettkjernene. Det ble påført tilstrekkelig belegg til å danne en vegg omkring tablettkjernen på ca. 0,15 mm tykkelse. Etter belegging ble belegger-rotasjonen redusert, og kjernene tørket i fem minutter. Belegget danner en halvt-gjennomtrengelig barrierevegg omkring tablettkjernene og som er gjennomtrengelig for vann og ugjennomtrengelig for azitromycin og andre tablettkjerne eksipienter.

Et 0,5 mm hull ble mekanisk boret gjennom belegget for å eksponere det azitromycin-holdige sjikt for bruksmiljøet.

Eksempel 19

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av en osmotisk azitromycin forlenget frigivings-tablett som ble utformet med en kjerne inneholdende en osmotisk effektiv blanding omgitt av en halv-gjennomtrengelig membran med en passasje gjennom overflaten. Tablettkjernene ble laget først ved Turbulablanding i ca. 10 minutter i en krukke av 30 g azitromycinfumarat med 70 g laktose. Innholdet ble passert gjennom en 40 mesh masker sikt og oppsamlet i en krukke. Deretter ble det tilsatt 2 g magnesiumstearat og blandingen Turbula-blandet i 5 minutter. Ved anvendelse av en Manesty-type F-presse ble sluttblandingen komprimert til tablettkjerner ved anvendelse av 13/32 tomme-standard runde konkave (SRC) stempler.

Det ble fremstilt en beleggløsning med 68% metylenklorid, 28,5% metanol, 3,3% celluloseacetat (Eastman CA-398-10) og 0,2% polyetylenglykol 3350. En HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) ble anvendt til påsprøyting av beleggløsningen på tablettkjernene. Tilstrekkelig belegg ble påført til å danne en vegg omkring tablettkjernen på ca. 0,15 mm tykkelse. Etter belegging, ble beleggerrotasjonen redusert og kjernene tørket i fem minutter. Belegget danner en halvt-gjennomtrengelig barrierevegg omkring tablettkjernen og som er gjennomtrengelig for vann og ugjennomtrengelig for azitromycin og andre tablettkjerne eksipienter.

Deretter ble det mekanisk boret passasje veier med forskjellige diametere fra 0,20 mm - 0,51 mm gjennom toppen av den halvt-gjennomtrengelige vegg for forbindelsen av det ytre av tabletten med tablettkjernen inneholdende azitromycin.

Eksempel 20

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av flerpartikkelformer for anvendelse til fremstilling av doseringsformer med forsinket frigiving, utformet til å frigi azitromycin altoverveiende nedenfor tolvfingertarmen. Fremgangsmåten omfatter (1) fremstilling av ikke-belagte azitromycin flerpartikkel-kjemer; (2) påføring av et første, forlenget frigiving diffusjonsbarrierebelegg over kjernene; og (3) påføring av et andre pH-følsomt, forsinket frigivings-belegg over det første belegget.

Azitromycin-holdige flerpartikkelkjerner fremstilles ved å blande azitromycin-forbindelse med mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) i relative mengder på 95:5 (v/v), fuktig bearbeiding av blandingen i en Hobartblander med vann tilsvarende ca. 27% av vekten av blandingen, ekstrudering av den fuktige masse gjennom en perforert plate (Luwa EXKS-1 ekstruder, Fuji Paudal Co., Osaka Japan), sfæronisering av ekstrudatet (Luwa QJ-230 marumerizer, Fuji Paudal Co.) og tørking av de endelige kjerner som er ca. 1 mm i diameter.

Deretter anvendes en Wurster-fluidsjikt-prosessor med bunnforstøvning (Glatt GPCG-1) til å belegge de ikke-belagte azitromycin-holdige flerpartikkelformer med et diffusjons-barrierebelegg. En plastifisert etylcellulose (Surelease®) beleggsuspensjon fortynnet til 15% faste stoffer blir påsprøytet på kjernepartiklene. Typisk anvendes et 5% til 20% diffusjons-barrierebelegg. Mengden av barrierebelegg som er påført vil bestemme hastigheten av azitromycinfrigiving fra den ikke-belagte kjernen.

Til sist anvendes en Wurster-fluidsjikt-prosessor med bunnforstøvning (Glatt GPCG-1) til påføring av et forsinket frigivings-belegg over de diffusjonsbarriere-belagte partikler. Typiske forsinket frigivings-belegg nivå er 25% til 50% for å være sikker på å tilfredsstille oppløsningskriteriene for forsinket frigiving. Forsinket frigivings-belegget er en suspensjon inneholdende 12,3% metakrylsyreko-polymerer (Eudragit® L 30 D-55), 6,2% talk, 1,5% trietylcitrat og 80% vann.

Fordi forsinket frigivingsbelegget er løselig i miljø hvor pH er høyere enn 5,5, vil flerpartikkelformene fremstilt på denne måte avgi azitromycin fra de barrierebelagte partikkel-kjerner nedenfor magesekken hvor pH er høyere enn 5,5, og partikkelkjernene vil gjøre dette på forlenget måte som avgir azitromycin i altoverveiende nedenfor tolvfingertarmen.

Eksempel 21

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåte for fremstill ing av flerpartikkelformer for anvendelse til å lage forsinket frigivings-doseringsformer utformet til å frigi azitromycin altoverveiende nedenfor tolvfingertarmen. Fremgangsmåten omfatter (1) fremstilling av ikke-belagte azitromycin flerpartikkelkjerner; (2) påføring av et beskyttende belegg over kjernepartiklene; og (3) påføring av et andre pH-følsomt, forsinket frigivings-belegg over det første belegget.

Flerpartikkelkjerner inneholdende medikament blir fremstilt ved anvendelse av en fluid-sjikt-prosessor med innsatt rotor (Model GPCG-1). Rotorskålen fylles først med 400 g azitromycinmedikament, og en bindemiddelløsning inneholdende 5% poly(etylakrylat, metylakrylat) (Eudragit NE-30-D), 5% plastifisert hydroksypropylmetylcellulose (Opadry®) og 90% vann forstøves inn i det roterende sjikt inntil det oppnås en gjennomsnittlig kjeme-granulstørrelse på ca. 250 pm.

På de ikke-belagte kjernepartikler, i den samme fluidsjikt-prosessor med innsatt rotor, førstøves en bindemiddelløsning inneholdende 5% plastifisert hydroksypropylmetylcellulose (Opadry®) løsning inntil det er påført et belegg på 10%. Dette mellombelegg vil forsterke adhesjonen til kjernepartikkelen av det endelige forsinket frigivingsbelegg.

Et forsinket frigivingsbelegg (typisk 15% til 50% kreves for å tilfredsstille forsinket frigivingskriteriet) blir påført ved anvendelse av den samme fluidsjikt-prosessor som ovenfor. Forsinket frigivingsbelegget er en suspensjon inneholdende 12,3% metakrylsyre-kopolymerer (Eudragit® L 30 D-55), 6,2% talk, 1,5% trietylcitrat og 80% vann. Sluttproduktet er en forsinket frigivings-flerpartikkelform med partikler som er en gjennomsnittlig størrelse på ca. 300 pm.

Eksempel 22

Dette eksempel illustrerer fremstilling av azitromycinperlekjerner og belegging av disse med et kontrollert frigivingsbelegg. Belegget kan påføres i konvensjonelt utstyr. Frigivings-hastigheten av medikament fra de belagte perler er avhengig av mengden av påført belegg.

Medikament-holdige perler fremstilles ved å blande azitromycinfumarat med mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® CL 611. FMC) i relative mengder på 95:5, fuktig-bearbeiding av blandingen i en Hobartblander med vann inntil det oppnås en deig, ekstrudering av den fuktige masse gjennom en perforert plate (Luwa ekstruder), og sfæronisering av ekstrudatet (Luwa spheronizer). Perlene fremstilt på denne måte blir tørket og belagt i en Aeromatic Strea-1 benketopp Wursterbelegger (satsstørrelse 100 g). Beleggingsløsningen fremstilles ved å løse 36 g celluloseacetat (Eastman CA 398-10), 7,9 g poly(etylenglykol) (PEG 400), og den nødvendige mengde sorbitol i en blanding av metylenklorid, metanol og vann (15:10:1) tilstrekkelig til å bringe polymerkonsentrasjonen til ca. 2%. Belegget påføres i det fluidiserte sjikt inntil den ønskede tykkelse er oppnådd. Følgende blandinger gir forlenget frigiving av azitromycin:

Eksempel 23

Dette eksempel illustrerer fremstilling av tabletter belagt med en membran som utvikler porer når de plasseres i et bruksmiljø for forlenget frigiving av azitromycin.

Ovalformede tabletter inneholdende 750 mg azitromycinfumarat, 100 mg sorbitol og 10 mg magnesiumstearat fremstilles ved komprimering av en blanding av pulverne på en Carver presse. Tablettene plasseres i en tallerkenbelegger og belegges med en polymerløsning inneholdende celluloseacetat (Eastman CA 383-40) og poly(etylenglykol) (PEG 400) i aceton, hvortil er blitt tilsatt svært finfordelt laktose for å gi et forhold av CA:PEG:laktose på 40:40:20 og et totalt faststoffinnhold på 50 g/l. Beleggingsprosessen fortsettes inntil tablettene har fått den ønskede mengde av belegg. Belegg tilsvarende 10%, 15%, 20%, 25% og 30% av tablettvekten gir suksessiv reduksjon i hastigheten av azitromycinfrigiving.

Eksempel 24

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av perforerte belagte tabletter med et belegg av etylcellulose som avgir azitromycin fra et sentralt hull. Tabletter inneholdende 750 mg azitromycinfumarat og 100 mg hydroksypropylmetylcellulose (Dow Methocel K100LV) blir fremstilt ved komprimering av en blanding av pulverne på en Carver presse ved anvendelse av en standard-rund form og runde stempler med flate overflater på 1,3 cm i diameter. Tablettene belegges i en tallerkenbelegger med en løsning inneholdende 10% etylcellulose (Dow EC S-10) i aceton og etanol inntil det pålagte belegg når 20% av tablettvekten. De belagte tabletter blir fjernet fra beleggeren og videre tørket ved 50°C over natten. Et 2 mm hull bores deretter gjennom senteret av hver tablett for å gi en doseringsform med forlenget frigiving.

Eksempel 25

Dette eksempel illustrerer fremstilling av perforerte belagte tabletter med et cellulose-acetatbelegg som avgir azitromycin fra et sentralt hull. Tabletter inneholdende 750 mg azitromycinfumarat og 100 mg hydroksypropyl-metylcellulose (Dow Methocel K100LV) blir fremstilt ved komprimering av en blanding av pulverne på en Carver presse ved anvendelse av en standard-rund form og runde stempler med flat overflate på 1,3 cm diameter. Tablettene belegges i en tallerkenbelegger med en løsning inneholdende 10% celluloseacetat (Eastman 398-10) i aceton inntil det påførte belegg når 20% av tablettvekten. De belagte tabletter blir fjernet fra beleggeren og videre tørket ved 50°C over natten. Et 2 mm hull bores deretter gjennom senteret av hver tablett for å gi en doseringsform med forlenget frigiving.

Eksempel 26

Dette eksempel illustrerer fremstilling av perforerte belagte tabletter med et kopolymer etylen/vinylacetatbelegg som avgir azitromycin fra et sentralt hull. Tabletter inneholdende 750 mg azitromycinfumarat og 100 mg hydroksypropylmetyl-cellulose (Dow Methocel K100LV) fremstilles ved komprimering av en blanding av pulverne på en Carverpresse ved anvendelse av en standard-rund form og runde stempler med flat overflate på 1,3 cm i diameter. Tablettene belegges ved dypping i en løsning inneholdende 10% etylen-vinylacetat (Aldrich Chemical Co.) i metylenklorid. De belagte tabletter blir videre tørket ved 50°C over natten. Et 2 mm hull bores deretter gjennom senteret av hver

tablett for å gi en doseringsform med forlenget frigiving.

Eksempel 27

Dette eksempel illustrerer fremstilling av perforerte belagte tabletter som anvender en geometrisk tilnærming til linearisering av frigivingen av azitromycin.

Tablettene fremstilles som i eksempel 26, bortsett fra at det anvendes koniske stempler for å gi en tablett som øker i tykkelse fra senteret og utover med en vinkel på 30°. Disse tabletter blir fullstendig belagt ved dypping i en løsning av 20% celluloseacetat (Eastman CA 398-10) i aceton. Tablettene får lufttørke og blir deretter tørket ved 50°C over natten. Som tidligere bores et 1 mm hull gjennom senteret av tabletten for å gi en doseringsform med forlenget frigiving.

Eksempel 28

Dette eksempel illustrerer fremstilling av halvkuleformede peletter med et hull i senteret av den flate overflate.

Azitromycindihydrat og polyetylen (PEP-315, Union Carbide) pulver passeres hver for seg gjennom en 60 mesh masker sikt før anvendelse. Følgende blandinger blir fremstilt:

Hver blanding fremstilles ved å blande pulverne i 5 minutter i en Turbula

blander. En alikvot av hver blanding plasseres deretter i en metallform i form av en hul sylinder med rund bunn. Radien av kurvaturen i bunnen av formen er lik radien av den sylindriske dei. (Formen er splittet i to halvdeler langs sylinderens akse for å tillate fjerning av tabletten). To former av forskjellige størrelser anvendes for å gi forskjellige doser: En form med radius 0,5 cm blir fylt med 260 mg blanding som

gir peletter inneholdende 78,104,130,156 og 182 mg av medikament, for blandingene beskrevet ovenfor. En form med radius på 1,0 cm blir fylt med 2100 mg blanding som gir pellets inneholdende 630, 840,1050,1260 og 1470 mg medikament, for blandingene beskrevet ovenfor. Den fylte form plasseres i en ovn ved 150°C i 30 minutter. Etter oppvarming blir blandingene komprimert i formen ved innføring av et tettsluttende metallstempel. Stempelet fjernes og formen får avkjøle seg i 20 minutter ved rom temperatur. Formen tas fra hverandre, og de halvkuleformede medikament-holdige peletter blir fjernet og trimmet med en skalpell for å fjerne eventuelle irregulære kanter. De halvkuleformede pelletter plasseres med den flate side ned i en skål og dekkes med smeltet parafin. Den resulterende blokk av parafin blir fjernet og skåret i seksjoner slik at hver seksjon inneholder en pellett. Den eksponerte flate av hver pellett blir ytterligere belagt med smeltet parafin. Etter at parafin-belegget har størknet, blir det boret et hull gjennom belegget i senteret av den flate overflate av halvkulen. De resulterende

halvkule-formede pelletter har forlenget frigiving av azitromycin. Disse pelletter er anvendelige slik som de er, eller flere pelletter kan plasseres i gelatinkapsler for å danne høyere-dose enheter for dosering til mennesker eller dyr. Fire av pellettene med 1 cm radius i følge dette eksempel, inneholdende 1470 mg azitromycin hver, blir plassert i en kapsel med 2 cm innvendig diameter og 4 cm lengde for å lage en kapsel inneholdende 5880 mg azitromycin.

Eksempel 29

Dette eksempel illustrerer fremstilling av belagte sylindriske tabletter eller boluser som avgir azitromycin gjennom slisser skåret i omkretsen av belegget. En blanding av azitromycin fremstilles med 10% HPMC og 2% magnesiumstearat og kompresjons-formes til sylindere med 1 cm og 2 cm diameter. Lengden av sylinderene er avhengig av mengden av blanding som fylles i formen, som vist i

tabellen nedenfor:

Sylinderne fremstilt på denne måte blir nøyaktig belagt med etylcellulose (Dow EC S-100) ved dypping i en løsning av 20% EC i aceton og tørket ved 50°C over natten. Et skarpt blad anvendes deretter til å skjære fire langsgående slisser med samme avstand, ca. 0,5 mm brede, langs omkretsen av hver sylinder for å gi doseringsformer med forlenget frigiving. Disse større doseringsformer er spesielt anvendelige for behandling av dyr, spesielt drøvtyggere som kan beholde doseringsformene i vommen i en forlenget tidsperiode.

Eksempel 30

Dette eksempel illustrerer fremstilling av et avgivelsessystem bestående av en porøs hydrofob membrankapsel med et osmotisk "skyve" kammer til å drive et stempel som virker på en eventuell dispenserbar azitromycinmedikamentblanding.

En porøs hydrofob membrankapsel fremstilles ved følgende fremgangsmåte: Først males glukose til en 230 mesh masker siktstørrelse. Den malte glukose (15 g) blandes deretter med poly(d,l-laktid) (35 g, 200,000 gjennomsnittlig mol.vekt) og blandingen blir blandet og malt. En mengde (1,15 g) av de resulterende partikler plasseres deretter i en overføringsform hvor partiklene blir støpt i form av en membran kopp med en åpen ende. Dimensjonene av membrankoppen er 2,6 cm i lengde, med en innvendig diameter på 0,457 cm og en veggtykkelse på 0,06 - 0,08 cm. Membrankoppen plasseres i vann og ved 37°C i 14 dager. Vannet byttes ut etter 3, 7 og 10 dager. Membrankoppen renses deretter med 70% etanol/30% vann etterfulgt av vann og tørkes under vakuum. Deretter males natriumklorid til 230 mesh. Til det malte natriumklorid (6 g) tilsettes natriumkarboksymetylcellulose (4 g), og blandingen blandes for å frembringe en jevn osmotisk effektiv blanding. Blandingen presses til osmotisk effektive tabletter ved et trykk på 1000 pund for å gi en 100 mg sylindrisk tablett med en flat og en konveks ende, og med en diameter på ca. 0,457 cm for å stemme overens med den indre form av membrankoppen.

Et inert forbindelsesstykke eller stempel blir dannet ved å kombinere ultrathen (0,5 g) og vynathen (0,5 g) og plassere blandingen i en overføringsform dannet for å gi et stempel som passer i membrankoppen.

Natriumkloridtabletten plasseres i den hydrofob membrankapsel. Stempelet innsettes i kapselen på toppen av natriumkloridtabletten. En dispenserbar azitromycinblanding (så som en velling av azitromycin i poly(etylenglykol) eller et annet suspensjonsmiddel) fylles deretter på toppen av stempelet. Til sist blir anordningen forseglet med et lokk som utstyres med et hull for dispensering av medikamentet. Når det plasseres i et vandig miljø vil anordningen suge inn vann ved osmose. Denne osmotiske innsuging driver stempelet som in sin tur virker på azitromycinblandingen og tvinger den ut av hullet i lokket med kontrollert hastighet.

Eksempel 31

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en pH-avhengig belagt tablett med et celluloseacetatftalatbelegg.

Det fremstilles azitromycintablettkjerner ifølge formelen beskrevet i Tabell 31-1. Tablettkjernene fremstilles ved fuktig granulering av alle tablettbestanddeler (unntatt magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat). De tørkede granuler blir blandet med smøremiddel blandingen magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat, etterfulgt av tablettering på en tablettpresse. Tablettkjernene blir deretter forstøvningsbelagt med en acetonløsning av celluloseacetatftalat (CAP) i et HCT-60 Hi-Coater® forstøvnings-belegningsapparat (Freund Ind. Corp., Tokyo). CAP plastifiseres med 25 vekt% dietylftalat (DEP). Tilstrekkelig CAP blir forstøvet på tablettene for å resultere i en endelig-belegg polymervekt, etter tørking, på 20 vekt%, i forhold til vekten av det ikke-belagte tablettsjikt.

Eksempel 32

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en pH-avhengig CAP-belagt

tablett med barrierebelegg.

Azitromycintabletter fremstilles som beskrevet i eksempel 31. Tablettene blir forstøvningsbelagt med en løsning av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC; Colorcon, Inc.) i vann, ved anvendelse av en HCT-60 Hi-Coater. På denne måte blir tablettene belagt med et 5 vekt% barrierebelegg av HPMC, i forhold til den opprinnelige tablettvekt. Tablettene blir deretter ytterligere forstøvningsbelagt med celluloseacetatftalat (CAP) og DEP plastifiseirngsmiddel (som beskrevet i eksempel 31), i HCT-60 Hi-Coater. Tilstrekkelig CAP blir forstøvet på tablettene til å resultere i et endelig belegg polymervekt, etter tørking, på 20 vekt%, relativt til vekten av den ikke-belagte tablett. HPMC-belegget tjener som barriere mellom azitromycin og det pH-følsomme CAP belegget. Dette barrierebelegget forhindrer fortidlig oppløsning (eller svekking) av CAP-belegget, f.eks. i det lave pH-miljø i magesekken, potensielt forårsaket av en lokalt høy pH i tablettens indre på grunn av tilstedeværelsen av azitromycin.

Eksempel 33

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en pH-avhengig belagt tablett med et akryl harpiksbelegg.

Azitromycintabletter fremstilles i følge eksempel 31. Tablettene blir deretter forstøvningsbelagt med en akrylharpiks i et HCT-60 Hi-Coater forstøvnings-beleggingsapparat (Freund Ind. Corp., Tokyo). Harpiksen består av en 1:1 (v/v) blanding av Eudragit-L® og Eudragit-S® , som er metakrylsyre/metylmetakrylat kopolymerer, tilgjengelig fra RdhmPharma Corporation (Darmstadt, Tyskland). Formelen for forstøvnings-beleggingsløsningen er gitt i tabell 33-1. Eudragit-L/S primært-sjikt-beleggformuleringen blir forstøvet på tablettene i Hi- Coateren, etterfulgt av forstøvningsbelegging med en dekk-sjikt-formulering. Den totale belegg-polymervekt som påføres er 15% av vekten av det ikke-belagte tablett sjikt.

Eksempel 34

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en pH-avhengig akrylharptks-belagt tablett med barrierebelegg.

Azitromycintabletter fremstilles i følge eksempel 31. Tablettene forstøvningsbelegges med en løsning av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC)

(Colorcon, Inc.) i vann, ved anvendelse av en HCT-60 Hi-Coater. På denne måte belegges tablettene med et 5 vekt% barrierebelegg av HPMC, i forhold til den opprinnelige tablettvekt. Tablettene blir deretter forstøvningsbelagt med en akrylharpiks i et HCT-60 Hi-Coater forstøvningsbeleggings-apparat (Freund Industries Corp, Tokyo). Harpiksen består av en 1:1 (v/v) blanding av Eudragit-L® og Eudragit-S®, som er metylakrylsyre/metylmetakrylatkopolymerer, levert av ROhmPharma Corporation (Darmstadt, Tyskland). Formelen for forstøvnings-beleggingsløsningen er gitt i Tabell 33-1. Eudragit-L/S primært-sjikt beleggingsformuleringen blir forstøvet på tablettene i Hi-Coateren, etterfulgt av forstøvnings-belegging med dekksjiktformuleringen. Den samlede akrylharpikspolymervekt som påføres er 15% av vekten av det ikke-belagte tablettsjikt. HPMC underbelegget tjener som en barriere mellom azitromycin og den pH-følsomme akrylharpiks-belegg. Dette barrierebelegg forhindrer for tidlig oppløsning eller svekking av akrylharpiksbelegget, f.eks. i det lave pH miljø i magesekken, potensielt forårsaket av en lokalt høy pH i tablettens indre på grunn av tilstedeværelsen av azitromycin.

Eksempel 35

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av azitromycintabletter med et dobbelt forsinket frigivings-belegg.

Azitromycintabletter fremstilles ifølge eksempel 31. Tablettene blir forstøvningsbelagt med en vandig blanding av etylcellulose (EC) (Surelease; Colorcon, Inc.) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (Opadry®; Colorcon Inc.) ved 70/30 EC/HPMC, ved anvendelse av en HCT-60 Hi-Coater®. På denne måte belegges tablettene med et 5 vekt% belegg av EC/HPMC, i forhold til den opprinnelige tablettvekt. Tablettene blir deretter forstøvningsbelagt med en akrylharpiks i et HCT-60 Hi-Coater® forstøvningsbeleggings-apparat (Freund Industries Corp, Tokyo). Harpiksen består av en 1:1 (v/v) blanding av Eudragit L® og Eudragit S®, som er metakrylsyre/metylmetakrylat-kopolymerer, tilgjengelig fra Rc-hmPharma Corporation (Darmstadt, Tyskland). Formelen for forstøvningsbeleggings-løsningen er gitt i Tabell 33-1. Eudragit-L/S primært-sjikt beleggingsformuleringen blir forstøvet på tablettene i Hi-Coateren, etterfulgt av forstøvningsbelegging med dekksjikt-formuleringen. Den samlede akrylharpiks-beleggpolymer vekt som påføres er 10% av vekten av det ikke-belagte tablettsjikt.

Eksempel 36

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av pH-avhengig-belagte perler.

Azitromycinperler fremstilles som følger. Azitromycin, mikrokrystallinsk cellulose, og vann (ifølge formelen i Tabell 36-1) blir blandet i en Hobartblander under dannelsen av en pasta. Pastaen ekstruderes tilstrenger og sfæroniseres ved anvendelse av en Fuji-Paudal -ekstruder/Sfæronisator, under dannelse av små perler (ca. 1 mm i diameter) som deretter tørkes. Perlene blir deretter forstøvningsbelagt med en akrylharpiks i en Glatt GPCG-1 Fluidsjikt-prosessor. Harpiksen består av en 1:1 (v/v) blanding av Eudragit-L® og Eudragit-S®, som er metylakrylsyre/metylmetakrylat-kopolymerer, levert av RbhmPharma Corporation (Darmstadt, Tyskland). Formelen for beleggingsløsningen er gitt i Tabell 33-1. Eudragit®-L/S primært-sjikt beleggingsformuleringen blir forstøvet på perlene i Fluidsjikt-apparatet, etterfulgt av forstøvningsbelegging med dekksjikt-formuleringen. Den samlede beleggpolymervekt som påføres er 25% av vekten av det ikke-belagte perlesjikt.

Eksempel 37

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av pH-avhengig-belagte perler med et HPMC barrierebelegg.

Azitromycin/mikrokrystallinsk cellulose-perler ble fremstilt som i eksempel 36.1 et Glatt GPCG-1 Fluidsjikt-apparat blir disse perler belagt med en vandig løsning av HPMC (Opadry®, Colorcon, Inc.). Det ferdige tørre HPMC barrierebelegg omfatter 5% av vekten av de ikke-belagte perler. De HPMC-belagte azitromycinperler blir deretter belagt med et 25% (etter vekt) belegg av akrylharpiks som beskrevet i eksempel 36. HPMC underbelegget tjener som en barriere mellom azitromycin og det pH-følsomme akrylharpiksbelegget. Dette barriere-belegget forhindrer for tidlig oppløsning eller svekking av akrylharpiksbelegget, f.eks. i det lave pH-miljø i magesekken, potensielt forårsaket av en lokalt høy pH i tablettens indre på grunn av tilstedeværelsen av azitromycin.

Claims (70)

1. Kontrollert frigivings-doseringsform karakterisert ved at den omfatter azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som etter inntak av et pattedyr i behov derav, frigir azitromycin til nevnte pattedyrs mage-tarmkanal med en slik hastighet at den samlede mengde av frigitt azitromycin deri er: ikke mer enn ca. 4 mg azitromycin pr. kg av pattedyrets vekt i de første 15 minutter etter inntak, ikke mer enn ca. 10 mg azitromycin pr. kg av pattedyrets vekt i den første timen etter inntak, ikke mer enn ca. 20 mg azitromycin pr. kg av pattedyrets vekt i de første 2 timer etter inntak, ikke mer enn ca. 30 mg azitromycin pr. kg av pattedyrets vekt i de første 4 timer etter inntak, og ikke mer enn ca. 40 mg azitromycin pr. kg av pattedyrets vekt i de første 6 timer etter inntak.

2. Kontrollert frigivings-doseringsform karakterisert ved at den omfatter azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som etter inntak av et pattedyr i behov derav, frigir azitromycin til nevnte pattedyrs mage-tarmkanal med en slik hastighet at den samlede mengde av azitromycin som frigis deri er: ikke mer enn ca. 200 mg azitromycin i de første 15 minuttene etter inntak ikke mer enn ca. 500 mg azitromycin i den første timen etter inntak, ikke mer enn ca. 1000 mg i de første 2 timer etter inntak, ikke mer enn ca. 1500 mg i de første 4 timer etter inntak, og ikke mer enn ca. 2000 mg i de første 6 timer etter inntak.

3. Doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte azitromycin blir innbakt i en matriks som frigir nevnte azitromycin ved diffusjon.

4. Doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte matriks holder seg i alt vesentlig intakt under tidsrommet for medikamentfrigiving.

5. Doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte azitromycin er innbakt i en matriks som frigir nevnte azitromycin ved erodering.

6. Doseringsform ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte matriks omfatter hydroksypropylmetylcellulose.

7. Doseringsform ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte matriks omfatter hydroksypropylcellulose.

8. Doseringsform ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte matriks omfatter poly(etylenoksyd).

9. Doseringsform ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte matriks omfatter polyakrylsyre.

10. Doseringsform ifølge krav 2,karakterisert ved at den omfatter et reservoar av azitromycin innelukket i en membran som begrenser frigivingshastigheten av azitromycin til nevnte mage-tarmkanal ved diffusjon.

11. Doseringsform ifølge krav 10, karakterisert ved at den er i form av en tablett belagt med en membran.

12. Doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at den er en flerpartikkelform omfattende partikler som hver enkelt er belagt med en membran som begrenser frigivingshastigheten av nevnte azitromycin ved diffusjon.

13. Doseringsform ifølge krav 3, karakterisert ved at en del av den utvendige overflaten av nevnte matriks er belagt med et ugjennomtrengelig belegg og at resten av nevnte utvendige overflate ikke er belagt.

14. Doseringsform ifølge krav 13, i alt vesentlig i form av en sylinder, karakterisert ved at nevnte utgjennomtrengelige belegg dekker en eller begge av de motstående flate overflater av denne.

15. Doseringsform ifølge krav 13, i alt vesentlig i form av en sylinder, karakterisert ved at nevnte ugjennomtrengelige belegg dekker bare den radiale overflate av denne.

16. Doseringsform ifølge krav 13, i form av en tablett, karakterisert ved at nevnte ikke-belagte område er i form av en åpning gjennom nevnte ugjennomtrengelige belegg.

17. Doseringsform ifølge krav 13, i form av en tablett, karakterisert v e d at nevnte ikke-belagte område er i form av en passasjevei som trenger igjennom hele anordningen.

18. Doseringsform ifølge krav 13, i form av en tablett, karakterisert v e d at nevnte ikke-belagte område er i form av en eller flere slisser gjennom nevnte ugjennomtrengelige belegg eller i form av én eller flere striper fjernet fra dette.

19. Doseringsform ifølge krav 13, i alt vesentlig i form av en konus, karakterisert ved at det ikke-belagte område er en åpning for medikamenttransport ved eller nær konusens apeks.

20. Doseringsform ifølge krav 13, i alt vesentlig i form av en halvkule, karakterisert ved at det ikke-belagte område er i form av en åpning for medikament-transport ved, eller nær senteret av halvkulens flate overflate.

21. Doseringsform ifølge krav 13, i alt vesentlig i form av en halv-sylinder, karakterisert ved at det ikke-belagte område er i form av én eller flere slisser ved, eller nær senterlinjen av den flate overflate av nevnte halv-sylinder.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av en flerpartikkel-doseringsform av azitromycin ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved trinn for: (a) å granulere azitromycin bulkmedikamensubstans med et bindemiddel for å oppnå en granulering ved en gjennomsnittlig partikkelstørrelse fra 50 til 300 pm, (b) i alt vesentlig umiddelbart deretter å belegge det granulerte azitromycin med et forlenget frigiving-membrandannende materiale i en mengde på 5 til 30% av den totale vekt av det belagte produkt; og (c) deretter ytterligere å belegge produktet fra nevnte trinn (b) med ytterligere polymer inntil den totale mengde av polymerbelegg er fra 25% til 70% av den totale vekt av det belagte produkt.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved å omfatte ytterligere trinn for belegging av produktet fra trinn (c) med en pH-følsom polymer som er løselig ved en pH >6, men uløselig ved en pH <4.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved å anvende etylcellulose som polymer med forlenget frigiving og anvende en kopolymer av metakrylsyre og metylmetakrylat eller celluloseacetatftalat som den pH-følsomme polymer.

25. Doseringsform for oral administrering, karakterisert ved azitromycin og en farmasøytisk akseptabel bærer som frigir ikke mer enn 10% av sitt inkorporerte azitromycin til pattedyrets magesekk, og som frigir ikke mer enn ytterligere 10% i løpet av de første 15 minutter etter at den er kommet inn i nevnte pattedyrs tolvfingertarm.

26. Doseringsform ifølge krav 25, karakterisert ved at nevnte pattedyr er et menneske.

27. Doseringsform ifølge krav 25, hvor den er i form av en tablett.

28. Doseringsform ifølge krav 25, karakterisert ved at den omfatter en flerpartikkelform med en diameter mellom 0,5 mm og 3 mm.

29. Doseringsform ifølge krav 25, karakterisert ved at den omfatter en flerpartikkelform med en diameter mellom ca. 0,1 og ca. 0,5 mm.

30. Doseringsform ifølge krav 27, belagt med en membran, karakterisert v e d en polymer som er i alt vesentlig uløselig og/eller ugjennomtrengelig for azitromycin ved magesekkens pH og som er løselig og/eller gjennomtrengelig for azitromycin ved tynntarmens og tykktarmens pH.

31. Doseringsform ifølge krav 30, karakterisert ved at nevnte polymer er valgt fra celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropyl-metylcellulosetalat, og kopolymerer omfattende akrylsyre og minst en akrylsyreester.

32. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at nevnte flerpartikkelform er belagt med en membran omfattende en polymer som er i alt vesentlig uløselig og eller ugjennomtrengelig for azitromycin ved magesekkens pH, og som er løselig og/eller gjennomtrengelig for azitromycin ved tynntarmens og tykktarmens pH.

33. Doseringsform ifølge krav 32, karakterisert ved at nevnte polymer er valgt fra celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, og kopolymerer omfattende akrylsyre og minst en akrylsyreester.

34. Doseringsform ifølge krav 29, karakterisert ved at nevnte partikler er belagt med en membran omfattende en polymer som er i alt vesentlig uløselig og/eller ugjennomtrengelig for azitromycin ved magesekkens pH, og som er løselig og/eller gjennomtrengelig for azitromycin ved tynntarmens og tykktarmens pH.

35. Doseringsform ifølge krav 34, karakterisert ved at nevnte polymer er valgt fra celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, og kopolymerer omfattende akrylsyre og minst én akrylsyreester.

36. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at nevnte tablett eventuelt dessuten omfatter ett eller flere osmagenser, idet nevnte tablett er omgitt av en halv-gjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for nevnte azitromycin og nevnte osmagenser.

37. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at nevnte flerpartikkelform dessuten omfatter ett eller flere osmagenser, i det nevnte flerpartikkelform er omgitt av en halvt-gjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og osmagenser.

38. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved at den dessuten omfatter minst ett svellbart materiale, i det nevnte tablett er omgitt av en halvt-gjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og nevnte svellbare materiale.

39. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at den dessuten omfatter minst ett svellbart materiale, idet hver av nevnte flerpartikkelform er omgitt av en halvt-gjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og nevnte svellbare materiale.

40. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved: én kjerne omfattende azitromycin og minst ett osmagens; en vegg som omgir nevnte tablett og omfattende en halvt-gjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og osmagens; og en pH-følsom utløser-anordning forbundet med nevnte halvt-gjennomtrengelige membran for utløsning av sprengningen av tabletten i det nevnte utløser-anordning vil utløses ved en pH mellom 3 og 9.

41. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at nevnte flerpartikkelform hver dessuten omfatter; ett eller flere osmagenser, idet hver flerpartikkelform er omgitt av en vegg omfattende en halvt-ugjennomtrengelig membran som er gjennomtrengelig for vann og i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og osmagens; og en pH-følsom utløser anordning forbundet med nevnte halvt-gjennomtrengelige membran for utløsning av sprengningen av den flerpartikkelformige nevnte utløser anordning som utløses ved en pH mellom 3 og 9.

42. Azitromycindoseringsform ifølge krav 40, karakterisert ved at nevnte kjerne dessuten omfatter minst ett svellende materiale.

43. Azitromycindoseringsform ifølge krav 41,karakterisert ved at nevnte flerpartikkelform dessuten hver omfatter minst ett svellende materiale.

44. Doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett osmagens; en membran som omgir nevnte tablettkjerne hvori nevnte membran er fremstilt av et mikroporøst hydrofobt bærermateriale; en hydrofob væske innblandet i nevnte membran, i det nevnte hydrofobe væske er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for vann og azitromycin, men er i stand til å forandre seg til å bli i alt vesentlig gjennomtrengelig for vann og azitromycin.

45. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett osmagens; en membran som omgir nevnte flerpartikkelformige-kjerne hvori nevnte membran er fremstilt av et mikroporøst hydrofobt bærermateriale; en hydrofob væske innblandet i nevnte membran, i det nevnte hydrofobe væske er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for vann og azitromycin, men er i stand til å forandre seg til å bli i alt vesentlig gjennomtrengelig for vann og azitromycin.

46. Azitromycin-holdige doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett svellende materiale; en membran som omgir nevnte tablettkjerne hvori nevnte membran er fremstilt fra et mikroporøst hydrofobt bærermateriale; en hydrofob væske innblandet i nevnte membran, i det nevnte hydrofobe væske er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for vann og azitromycin, men er i stand til å forandre seg til å bli i alt vesentlig gjennomtrengelig for vann og azitromycin.

47. Doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at den omfatter: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett svellende materiale; en membran som omgir nevnte flerpartikkelformige-kjerne hvori nevnte membran er fremstilt av et mikroporøst hydrofobt bærermateriale; en hydrofob væske innblandet i nevnte membran, i det nevnte hydrofobe væske er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for vann og azitromycin, men er i stand til å forandre seg til å bli i alt vesentlig gjennomtrengelig for vann og azitromycin.

48. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 27, karakterisert ved: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett svellende materiale og/eller minst ett osmagens; en membran som omgir nevnte tablettkjerne hvori nevnte membran er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og labilt for enzymer fremstilt av bakterier som lever i tykktarmen.

49. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved: en kjerne omfattende azitromycin og minst ett svellende materiale og/eller minst ett osmagens; en membran som omgir nevnte flerpartikkelformige kjerne hvori nevnte membran er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og labil for enzymer fremstilt av bakterier som lever i tykktarmen.

50. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 28, karakterisert ved at nevnte membran omfatter en polymer omfattende minst én etylenisk umettet monomer tverrbundet med et substituert eller usubstituert divinylazobenzen.

51. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 49, karakterisert ved at nevnte membran omfatter en polymer omfattende minst én etylenisk umettet monomer tverrbundet med et substituert eller usubstituert divinylazobenzen.

52. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 48, karakterisert ved at nevnte membran omfatter minst ett polysakkarid.

53. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 49, karakterisert ved at nevnte membran omfatter minst ett polysakkarid.

54. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 25, karakterisert ved at den er i form av en kapsel omfattende to interpenetrerende stykker, ett første hannstykke omfattende en vann-svellbart materiale som sveller for å gjennomføre frakobling av et andre hunnstykke ved administrering til nevnte pattedyr.

55. Anvendelse av en azitromycinholdig doseringsform som definert i krav 2, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr med azitromycin med redusert hyppighet av mage-tarmbivirkninger i forhold til en bolus-oral dose.

56. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved: en tablett omfattende azitromycin og et svellende materiale, en membran omkring nevnte tablett hvori nevnte membran har porer hvorigjennom nevnte azitromycin og svellende materiale kan komme ut, eller hvori nevnte membran inneholder vannløselige «porosigener» som lekkes ut av nevnte membran i det vandige bruksmiljø og frembringer porer hvorigjennom nevnte azitromycin og svellende materiale kan komme ut.

57. Azitromycin-holdig doseringsform ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved: en kjerne flerpartikkelform omfattende azitromycin og et svellende materiale, en membran omkring hver nevnte kjerneflerpartikkelform, hvori nevnte membran har porer hvorigjennom nevnte azitromycin og svellende materiale kan komme ut, eller hvori nevnte membran inneholder vannløselige «porosigener» som lekkes ut av nevnte membran i det vandige bruksmiljø og tilveiebringe porer hvorigjennom nevnte azitromycin og svellende materiale kan komme ut.

58. Doseringsform ifølge krav 2, i form av en belagt to-sjikt tablett, karakterisert ved at ett sjikt av nevnte tablett omfatter en vannsvellbar blanding og det andre sjikt av nevnte tablett omfatter en dispenserbar azitromycinblanding, idet nevnte tablett er belagt med en vanngjennomtrengelig membran som er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin, og som inneholder en eller flere perforeringer eller passasjeveier for eksponering av den azitromycin-holdige blanding til bruksmiljøet.

59. Doseringsform ifølge krav 2, i form av en belagt tablett, karakterisert v e d et vannløselig salt av azitromycin, i det nevnte tablett har et vanngjennomtrengelig belegg som er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin og i alt vesentlig ikke-porøst, og nevnte belegg inneholder én eller flere perforeringer eller passasjeveier for eksponering av tablettens indre til et bruksmiljø.

60. Doseringsform ifølge krav 2, i form av en belagt tablett, karakterisert v e d at den omfatter azitromycin og at nevnte tablett har et porøst belegg som tillater transport av både vann og azitromycin gjennom nevnte porøse belegg.

61. Doseringsform ifølge krav 2, i form av en belagt flerpartikkelformulering, karakterisert ved at hver partikkel omfatter azitromycin og har et porøst belegg som tillater transport av både vann og azitromycin gjennom nevnte porøse belegg.

62. Doseringsform ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte azitromycin er innbakt i en matriks som frigir nevnte azitromycin ved diffusjon.

63. Doseringsform ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter et reservoar av azitromycin innelukket i en membran som begrenser frigivingshastigheten av azitromycin til nevnte mage-tarmkanal ved diffusjon.

64. Doseringsform ifølge krav 1, i en flerpartikkelform, karakterisert ved at den omfatter partikler som enkeltvis er belagt med en membran som begrenser frigivingshastigheten av nevnte azitromycin ved diffusjon.

65. Anvendelse av en azitromycin holdig doseringsform som definert i krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr med azitromycin med redusert forekomst av mage-tarmbivirkninger i forhold til en bolus-oral dose.

66. Anvendelse av en azitromycinholdig doseringsform som definert i krav 26, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av et pattedyr med azitromycin med redusert forekomst av mage-tarmbivirkninger i forhold til en bolus-oral dose.

67. Doseringsform ifølge krav 1, i form av en belagt to-sjikt tablett, karakterisert ved at ett sjikt av nevnte tablett omfatter en vannsvellbar blanding og det andre sjikt av nevnte tablett omfatter en dispenserbar azitromycinblanding, og nevnte tablett er belagt med en vanngjennomtrengelig membran som er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin, og som inneholder én eller flere perforeringer for eksponering av den azitromycinholdige blanding til bruksmiljøet.

68. Doseringsform ifølge krav 1, i form av en belagt tablett, karakterisert v e d at den omfatter et vannløselig salt av azitromycin, i det nevnte tablett har et vanngjennomtrengelig belegg som er i alt vesentlig ugjennomtrengelig for azitromycin, og i alt vesentlig ikke-porøst, og nevnte belegg inneholder én eller flere perforeringer eller passasjeveier for eksponering av tablettens indre tilr et bruksmiljøet.

69. Doseringsform ifølge krav 1, i form av en belagt tablett, karakterisert v e d at den omfatter azitromycin, og nevnte tablett har et porøst belegg som tillater transport av både vann og azitromycin gjennom nevnte porøse belegg.

70. Doseringsform ifølge krav 1, i form av en belagt flerpartikkelformulering, karakterisert ved at hver partikkel omfatter azitromycin, og har et porøst belegg som tillater transport av både vann og azitromycin gjennom nevnte porøse belegg.