BG63152B1 - Дозирани форми с контролирано освобождаване на азитромицин - Google Patents

Abstract

Дозираната форма има подобрен профил на страничните ефекти. Изобретениетосе отнася още до метод за получаване на дозираната форма и до метод за лечениена микробиална инфекция, включващ въвеждане на азитромицина в такава форма за контролирано освобождаване, при бозайници, включително и хора, които се нуждаятот такова лечение.

Description

Област на изобретението

Изобретението се отнася до дозирани форма Сконтролирано освобождаване на азитромицин,която притежава подобрен профил на страничен ефект,до метод за ппрлучаване на дозажната форма и до метод за лечение на микробиална инфекция,включваш въвеждане на азитромицин във вид на такава дозажна форма с контролирано освобождаване, на бозайник,включително и човек,който се нуждае от такова лечение.

Предшестващо състояние на техниката

Азитромицинът е U.S . α,Ν /генеричното име / на 9ааза-9а-метил-9-деоксо-9а-хомоеритромицин А,широко-спектърно антимикробно съединение,произхождащо от еритромицин А.Азитромицинът е открит едновременно от двама различни учени-от Bright ,U . S , патент № 4,474,768 и от Kobrehel _и кол.,U.S . патент № 4,517, 359.Тези патенти описват,че азитромицинът и някои негови производни притежават антимикробни свойства и че съответно са полезни като антибиотици.

Широко известно е,че приемането на азитромицин.през устата,може да доведе до появата,при някои пациенти, на неблагоприятни гастроентестинални /ГЕ/ странични ефекти,такива като спазми,диариа,повдигане и повръщане.При комбинираните клинични изследвания на азитромицина,включващи 3,995 пациенти ( всички дозажни нива са комбинирани ),9.6% от пациентите се оплакват от гастроентестинални стрннични ефекти.По-често срещаните от тези странични ефекти са диарията ( 3.6% ).повдигането (2.6% ) и коремната болка С 2,5% ) ( Hopkins, Am. J. Med. 91 (suppl. ЗА )(1991) 40 S* 45 S ).

Появата и честотата на гастроентестиналните странични ефекти е по-висока при по-високите дози^отколкото при по-ниските дози.Например,обичайният петдневен курс на лечение с азитро+2мицин се състои от приемане на 500 мг през първия ден,последвано от 250 мг на втория,третия и четвъртия ден и от 5 мг.За този курс на лечение наблюдаваните случаи на гастроентестинални странични ефекти са 5% диариа /редки изпражнения, 3% коремна болка и 3% гадене ( Zitromax (Trademark of Pfizer Inc. ) съдържание, обвито в капсулд). След единична доза от 1 г,приети през устата, наблюдаваната честота на различни гастроентистинални странични ефекти е 7% диариа /редки изпражнения, 5 % повдигане и 2 % повръщане ( Zitromax ),

Известно е също така,че азитромицинът може да причини гастроентестинални странични ефекти и при други бозайници освен човека,например у кучета.

Една подобрена дозирани форма на азитромицина,която позволява приемане през устата на по-високи дози азитромицин (например 2 г ) с относително понижени странични ефекти_?би позволила по-широкото приложение на лечението с единични дози от азитромицин и съответно би осигурила значително подобрение на целесъобразността и удобството при дозирането.Аналогично,една подобрена дозажна форма, която намалява честотата на гастроентистиналните странични ефекти при по-ниските дози,също би имала значително предимство.

Същност на изобретението

Изобретението осигурява дозирани форма за контролирано освобождаване на азитромицин,която понижава ,по отношение на продаваните понастоящем капсулни дозажни форми за мигновино освобождаване на азитромицина,които доставят една еквивалентна доза, честотата и / или остротата на гастроентистиналните странични ефекти.Дозажната форма може да действа_?като освобождава азитромицина със скорост,достатъчно ниска ,за да подобри страничните ефекти.Дозажната форма може да действа , като освобождава цялото количество азитромицин,съдържащо се в нея, в частта от гастроентестиналния тракт,която е отдалечена от дуоденума.Специфичните изпълнения могат да бъдат във вид на 'дозажна форма за орално приложение, с удължено освобождаване или съотвотно,във вид на орална дозажна форма със забавено освобождаване или съответно във вид на орална дозажна форма,която проявява комбинация от характеристиките на удължено освобождаване и на забавено освобождаване.Терминът ’’контролирано е обобщаващ за удължено и забавено.Дозажните

-3форми,които освобождават повоче от 70 % от съдържащия се в тях азитромицин в рамките на половин час или по-малко_?не са с ’’контролирано освобождаване ” и не представляват част от това изобретение.

По-специално изобретението осигурява дозирана форма за удължено освобождаване,която съдържа азитромицин и фармацевтично-приемлив носител, която след въвеждане в организма на бозай ника, нуждаещ се от такова лечение.освобождава азитромицин в гастроентестиналния тракт на споменатия бозайник с такава скорост,че общото освободено количество азитромицин е:

не повече от около 4 мг азитромицин за кг тегло на бозайника през първите 15 минути след въвеждането, не повече от 10 мг азитромицин за кг тегло през първия час след въвеждането, не повече от около 20 мг азитромицин за кг тегло на бозайника през първите два часа след въвеждането, не повече от около 30 мг азитромицин за кг тегло на бозайника през първите 4 часа след въвеждането, и не повече от около 40 мг азитромицин за кг тегло на бозайника през първите 6 часа след въвеждането.

Споменатите по-горе критерии понататък се отбелязват като тегловен критерий

Понататък изобретението осигурява орална дозирана форма за забавено освобождаване на азитромицин,която съдържа азитромицин и фармацевтично-приемлив носител, и която форма освобождава не повече от около 10 % от включения в нея азитромицин, в стомаха и която освобождава не повече от допълнителни 10 % по време на първите 15 минутислед като дозажната форма е влязла в дуоденума. Веднъж навлязла в дуоденума и придвижила се през него към този чревен сегмент най-малко за 15 минути веЧе скоростта,с която дозажната форма освобождава азитромицина,не е критична дотолкова,докол-

KOTO по	същество целият азитромицин там се освобождава за абсорбция^
а не за	да бъде екскретиран. . Изобретението осигурява дозирана форма за

удължено освобождаване,която включва азитромицин и фармацевтичноприемлив носител и която освобождава цялото количество азитромицин със следната скорост след въвеждането й на бозайника: не повече от около 200 мг азитромицин общо през първите 15 минути след въвеждането й,не повече от около 500 мг азитромицин общо през първия

-4час след въвеждането й,не повече от около 1000 мг общо през първиие два часа след въвеждането й,не повече от около 1500 мг общо през първите четири часа след въвеждането й и не повече от около 2000 мг общо през първите шест часа след въвеждането й.Споменатите по-горе изисквания понататък в текста се наричат ’’свързан с времето критерий”.Скорости на освобождаване на азитромица,по-ниски от току-що споменатите^също влизат в обхвата на изобретението и могат дори да доведат до по-добри резултати по отношение на профила на страничните ефекти,особено при пациенти с тегло под 50 кг,т.е. при деца.Така скорост на освобождаване на азитромицина ( всяко количество представлява общото ( т,с. кумулативното) освободено количество) , например по-малка от 200 мг през първите 15 минути от въвеждането ,по-малка от 400 мг за първия час след въвеждането,по-малка от 750 мг за първите два часа след въвеждането, по-малка от 1250мг за първите четири часа след въвеждеането,и по-малка от 1500 мг за първите 6 часа след въвеждането,представлява профил на освобождаване, който влиза в обхвата на изобретението и може дори да доведе до смекчаване на страничните ефекти.След изтичане на първите шест часа след въвеждането,скоростта?с която дозажната форма освобождава азитромицина (. например, ако дозажната форма съдържа повече от 2 г азитромицин,първоначално )?не е критична.Скоростта,разбира се,трябва да бъде достатъчно висока,за да осигури терапевтичен ефект? което означава,че терапевтично достатъчно количество азитромицин ще е доставено от дозажната форма преди дозажната форма да бъде изхвърлена с фекалиите,

Например ,на ФИГУРА 1 са показани хипотетични профили на освобождаване 3 и 4 за дозирана форма,която е включена в обхвата на изобретението.Плътно-^очертаният стъпало^-виден профил 1 в действителност определя профила на освобождаване съобразно свързания с времето критерий.Профил 22 представлява хипотетичен профил на освобождаване,който е извън обхвата на изобретението.

За отбелязване е,че въпреки,че свързаниятс времето критерий и тегловнияткритерий определят профил на освобождаване, обхващащ период от шест часа,, дозирана форма,съгласно изобретението,може да освободи по същество целия,съдържащ се в нея,азитроми цин преди шестия час,или с други думи за толкова време,колкото отответства на определените скорости. Дозираните форми,съгласно изобре тението,които съдържат по-малки количества азитромицин ( например по-малко от 1000 мг )^могат по същество да освободят Челия съдър

-5жащ се в тях азитромицин в рамките на няколко часа.

Терминът въвеждане,както е употребен тук_?по същество е синоним на глътване.

Изобретението е особено полезно,когато на пациента са предписани относително големи количества азитромицин*Количеството азитромицин,което се съдържа в дозажната формаза предпочитане най-малко 1 грам и може да бъде от порядъка на 7 грама и повече .Количеството ,което се съдържа в дозажната форма,за предпочитане е от 1.5 до 4 грама, по-специално от 1.5 до 3 грама.Дозажната форма може да бъде цялостна, не делима, какъвто е случаят примерно с болус^или може да бъде делима,например да се състои от две или повече единици (такива като капсули или таблетки),КОИТО ДА СЕ вземат едновременно или приблизително в същото време.

Азитромицинът може да се използва в дозираните форми,съгласно изобретението, или във вид на неговите фармацевтичноприемливи соли, или като безводен продукт₇или като хидратни форми. Всичките тези форми влизат в обхвата на изобретението.Азитромицинът се използва за предпочитане във вид на дихидрата,описан например в публикуваната заявка ЕР 0298650 А2.Понятието азитромицин във връзка с определянето на терапевтичните количества или на скоростите на освобождаване в претенциите се отнася до активен азитромицин, т.е. до макролидната молекула с молекулно тегло 749,която не е хидратирана и не е под формата на сол.

Дозираните форми,които съставляват предмета на изобретението, са ,както бе вече споменато, препарати с контролирано освобождаване на активното вещество.

В случая на препарати с удължено освобождаване дозажната форма може да бъде във вид на таблетка,капсула,на многосъставна форма или пакетче за единична доза ( понякога наричано в тази област на техниката саше” ).

Терминът таблетка е предназначен да обхваща компримирани таблетки,покрити таблетки,матрични таблетки,осмотични таблетки и други форми,известни в тази област на техниката,доколкото пълно са описани по-долу.

Терминът капсула е предназначен да обхваща капсули, при които тялото на капсулата се разпада след внасяне в организма^като освобождава раздробеното съдържание,което притежава желания профил на удължено освобождаване, а също и капсули,при които

-6тялото на капсулата остава по същество непроменено по време на престоя му в стомашно-чревния тракт.

Терминът многосъставен е предназначен да обхване дозирана^форма,състояща се от множество частички,общността от които представлява целената терапевтично-полезна доза азитромицин. Частичките обикновено са с диаметър от около 50 микрона до около 0.3 см,като предпочитаната граница е от 100 микрона до 1 милиметър. Използването на тези и други термини е по-пълно обяснено по-долу в текста.Многосъставните форми са една предпочитана реализация на изобретението,зящото те са податливи на използване при дозажните форми,които се определят в зависимост от теглото на отделно животно ( например кон ),съгласно предварително приготвена по тегловния критерий,форма посредством просто отброяване на броя на частичките в дозажната форма да съответства на теглото на животното.

Понататък изобретението осигурява метод за приготовляване на дозирани:форми с удьлжено освобождаване на азитромицин, който включва етапи на гранулиране на масата от лекарственото вещество азитромицин със свързващо средство,по същество мигновено след това покриване на гранулата с полимерно покритие с контролирана пропускливост спрямо азитронипина, и след това допълнително покриване на споменатия гранулат с допълнителен полимер с контролирана пропускливост спрямо азитромицина₇докато се приложи достатъчно полимер,за да може да се осигури желаната скорост или профил на освобождзаване.

Понататък изобретението осигурява метод за лечение на микробиална инфекция,който включва даване на нуждаещия се от такова лечение,бозайник,включително и човека, на терапевтичноефективно количество азитромицин във вид на дозажна форма с контролирано освобождаване,която форма след приемане през устата,освобождава азитромицин в съответствие с описаната по-горе скорост на освобождаване .

В случая на препарати със забавено освобождаване, дозажната форма може да бъде във вид на таблетка,капсула,многосъставна форма,суспензия или сапе (пликче ),при условие,че дозажната форма доставя преобладаващото количество от азитромицина в области от стомашночревния тракт,които са отдалечени от дванадесетопръстника .Множество реализации и /или структури на дозажни форми могат да бъдат използвани за постигане на целта,както пона-Ίтатък в текста е описано по дробно. Многосъставни частички,топченца или дозажни форми с други частички могат да бъдат многократно зареждани в желатинова капсула или да бъдат компримирани до таблетка.

Една от задачите на изобретението е да понижи честотата иостротата на причинените от азитромицина странични ефекти върху стомашно-чревния тракт.Това е от особено значение при високите дозировки,например от порядъка на 2 г и повече,при които честотата и остротата на страничните ефекти върху стомашно-чревния тракт могат да бъдат относително високи. Тази задача се решава посредством намаляване до минимум на излагането на дуоденума на въздействието на азитромицина,поне при част от лекуваните с азитромицин,пациенти,с което се понижава общият брой и остротата на предизвиканите от азитромицина странични ефекти върху стомашночревния тракт,

Изобретателите са провели серии от изследвания върху хора,при които честотата и остротата на гастроентестиналните странични ефекти се оценяват след интравенозно,орално, дуоденално ( посредством назо-ентерално интубиране ) и илеално ( посредством назо-ентерално интубиране ) дозиране на азитромицина. Изследванията показват,че честотата на гастроентестиналните странични ефекти е относително ниска след интравенозно дозиране,дори при дози,които са еквивалентни на 5.4 грамова орална доза.Така,без желание за ограничаване от или обвързване с някоя специална теория или механизъм,изглежда,че гастроентестиналните странични ефекти при оралното приложение на азитромицина се предават посредством прякото взаимодействие между азитромицина и стената на червата.Нещо повече, изследванията посредством назо-ентералното интубиране показват,че дуоденалното дозиране на азитромицина води до по-тежки гастроентестинални странични ефекти,отколкото илеалното дозиране.Съответно изобретателите заключват, че дозирането на азитромицина по-начин,който намалява излагането на дуоденума на въздействието на високи концентрации от лекарството, води до понижаване на гастроентестиналните странични ефекти.

Оралното дозиране на азитромицина с обичайните капсули с неконтролирано освобождаване води до относително продължително излагане на дуоденума на въздействието на лекар

-8ството.Прилагането на азитромицина с обичайните ентерални дозажни форми,които предотвратяват значителното разтваряне на лекарството в стомаха,могат също да подложат дуоденума на въздействието на по-голямата част от дозата на азитромицина.Съгласно друга задача на изобретението се осигуряват .дозирани форми,които доставят терапевтично полезен азитромицин,при намалена продължителност на въздействие на азитромицина върху стомашно-чревния тракт,по-специално върху дванадесетопръстника,с което осигуряват понижени гастроинтестинални странични ефекти.

Трябва да се отбележи,че .дозирани форми за контролирано освобождаване от различни типове са известни и обикновено се използват в тази област на техниката,за да осигурят намаляване честотата на дозиране за съединения,които имат кратък живот на полу**разпадане и за да се смекчат промените на плазмените концентрации, като понииога придават и подобрен защитен /ефективен профил.Тъй като отстраняването на азитромицина от тялото на човека се характеризира с дълъг живот на полуразпад от порядъка на около 69 часа, е изненадващо ,че дозажната форма с контролирано освобождаване ( независимо дали е удължено или забавено ) може да осигури някаква полза.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ

ФИГУРА 1 представлява графична илюстрация на профила ва освобождаване,широко дефиниран посредством зависещия от времето критерий ( профил 1 ),на няколко хипотетични профила на освобождаване на азитромицина,попадащи в обхвата на изобретението ( про фили 3 и 4 ) и на хипотетичен профил на освобождаване,кайто е извън обхвата на изобретението ( профил 2 ).

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ

За целите на това описание.различните реализации на дозираните· форми ,за контролирано освобождаване на азитромицин са описани като форми за удължено освобождаване или като форми за забавено освобождаване за улесняване на описанието. Без намерение да бъдат ограничавани, дозажните форми за удължено освобождаване на азитромицина са онези форми,които освобождават бавно азитромицина. Дозираните форми за забавено освобождаване на азитромицина са онези форми,които освобождават малко или никакво количество азитромицин за предварително определен период от време,след което освобождават азитромицина бързо или

-9или по удължен начин.За специалиста в дадената област на техниката е ясно,че някои от реализираните.съгласно изобретението форми за удължено освобождаване могат също да попаднат в общата рубрика форми със забавено освобождаване и обратно.Например, устройствата с осмотична помпа за ” удължено освобождаване имат забавено време след въвеждането на формата в организма,през което време осмотичното налягане в устройството се повишава и в този период се освобождава малко или никакво количество от лекарството. Така,устройство с осмотична помпа за азитромицин може да се счита|едновременно като устройство за удължено и за забавено освобожйввяивяниите на изобретението включват всички дожи^яим форми за контролирано освобождаване на азитромицин,които удовлетворяват изискванията на единия или двата in vitro теста.описани тук ( виж Примери ) за дозажна форма с удължено освобождаване или за дозажна форма за забавено освобождаване.

УДЪЛЖЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ

Дозираните форми за удължено освобождаване .съгласно изобретението, могат да бъдат осъществени по разнообразен начин. За целите на описанието,не с цел за ограничаване .разнообразните реализации по-долу тук могат да бъдат групирани в класове в зависимост от профила на формата или на принципа на работа.

Първи клас включва матрични системи,при които азитромицинът е обвит или диспергиран в матрица от друг материал,които служи да забави освобождаването на азитромицина във водна среда ( например флуида в гастроентестиналния тракт ).Когато азитромицинът е диспергиран в матрица от този вид,освобождаването на лекарството принципно се осъществява от повърхността на матрицата. Така лекарството се освобождава от повърхността на устройство,което включва матрицата,след като лекарството дифундира през матрицата или когато повърхността на устройството се разруши и оголи лекарството.При някои реализации на изобретението двата механизма действат едновременно.Матричните системи могат да бъдат големи, например таблетка с размер ( около 1 см ) или малки ( по-малко от 0.5 см ).Системите могат да бъдат целостни ( например болус ), могат да бъдат съставни ( както бе споменато по-горе ) по такъв начин,че да състоят от няколко по-малки единици ( например няколко капсули,които съставляват единична доза ),които по същество се приемат едновременно,или могат да включват множество частички,ка-10то такива форми,по-горе в текста бяха обозначени като многосъставни.Многосъставна единица може да бъде реализирана в различни форми за приложение.Например,многосъставна форма може да бъде използвана за пълнене на капсула или да се използва такава,каквато е за смесване с храна ( например със сладолед ),за да се подобрят вкусовите й качества.

Размерът ка матричната система може да влияе върху скоростта на освобождаването на азитромицина,затова,голяма матрична система,такава като таблетка, ще има обикновено различен състав от една малка такава,например като многосъставната.Влиянието на големината на матричната система върху кинетиката на освобождаването на азитромицина следва поведение,познато добре от изследванията на дифузията.

За илюстрация, на следващата таблица са показани дифузионните коефициенти на азитромицина,необходими за постигане на характеристично време на освобождаване от 10 часа,за матрич ни системи с различни размери.

радиус ( см ) дифузионен коефициент (. см /сек )

0.0025 ( 50 микрона диаметър )

0.1 ( 2 мм диаметър )

0.5 ( 1 см диаметър )

1.7 х х

х

Поместената по-горе таблица илюстрира,че дифузионните коефициенти се променят в зависимост от големината на промените в желания размер на устройството.Най-високите и най-ниски стойности приблизително определят горната и долна граници за|иатричните устройства,съгласно изобретението.Това означава,че материали, -10 които имат дифузионен коефициент_?по-нисък от около 10 _f са неподходящи за целите на изобретението,тъй като те, казано с други думи, са напълно непропускливи за азитромицина.Материали,които се характеризират с дифузионен коефициент,по-висок от около 7 х10 ? също не са подходящи,тъй като с тяхното използване,казано с други думи, се получават устройства,които освобождават мигновено или много бързо.Материали,които се намират в края на ниските стойности на дифузионните коефициенти по скалата,са полимери,такива като целулозния ацетат.Обратно.материали,които се намират в краа с високите стойности на дифузионния коефициент по скалата,са материали от типа на хидрогеловете.Скоростта на дифузия на всяко отделно устройство може съответно да бъде определена в зависи-11мост от избрания или избраните материали.

По същия начин изобщо устройствата за удължено освобождаване .съгласно изобретението,би трябвало така да бъдат осъществени, че освобождаването на съдържащия се в тях азитромицин да става за период повече от 6 часа,възможно и по-дълъг.Устройството може съответно да бъде проектирано в съответствие с уравнението RT = r²/D , в което НТ означава общото време на освобождаване на съдържащата се в него доза.г означава радиуса на устройството, и р означава дифузионния коефициент на азитромицина през материала на матрицата. Уравнението показна също,че подходящи дозажни форми могат да бъдат проектирани?като сс заменя размера на устройството и дифузионния коефициент на материала на матрицата. Ако не се използват сферични дозажни форми,тогава радиусът,разбира се, ще бъде заменен с друга подходяща дименсия,както е известно в тази област на техниката,такава като половината дебелина на куба,късата ос на елипсоида и други подобни.

С цел понататъшно пояснение, за да се получи матрица с удължено освобождаване, за частичка с диаметър около 50 микрона в диаметър, ще е необходим материал за матрицата,примерно полимер,такъв като целулозен ацетат или подобен материал,чиято способност да позволява бавна дифузия през матрицата да компенсира тенденцията на частичките с малък размер бързо да освобождават лекарството.Обратното,за да се получи удължено освобождаване при голямо ( примерно,1 см ) устройство,ще е необходим материал, който е подобен повече на течност ( примерно хидрогел, виж подолу ).3а устройства със среден размер,примерно около 1 мм в диаметър, за матрицата ще е необходим материал с междинни характеристики.

Трябва дя се отбележи също,че ефективният дифузнонен коефициент на азитромицина през плътен материал може да се повиши до желаната стойност посредством прибавянето на пластификатори,добавки,които водят до образуването на пори, както е известно в тази област на техниката.За получаването на желаните средни скорости на дифузия също така могат да се използват материали, които се хидратират бавно.Многообразието на различните възможности да се повлиява освобождаването на азитромицина от матричните устройства позволява изк/почителна гъвкавост при проектирането на

-12устройства от различни материали , с различни размери и с различво време за освобождаване.Примери на различни модификации на профили на освбождаване на азитромицина от различните примерни изпълнения, които влизат в обхвата на изобретението, са описани с подробности по-долу в текста.

Предпочитана реализация на изобретението е многосъставна матрица,която се състои от множество съдържащи азитромицин, частички,като всяка частичка включва смес от азитромицин и един или повече ексдипиента,които са така подбрани,че да образуват матрица, способна да ограничава скоростта на разтваряне на азитромицина във водна среда.Полезните за получаване на такава матрица материали са обикновено водо-*неразтворими материали,такива като восъци, целулоза, или други водо<-неразтворими полимери. Ако е необходимо материалите за матрицата могат да бъдат приготвени с водоразтворими материали,които могат да бъдат използвани като свързващи вещества или като средства,които променят пропускливостта.материалите,използвани за матрици за получаването на такива дозажни форми^включват МИКрО КрИСТ3- ЛНЗ Цв«ЯуЛО3 3 , ТЗ-К&За Λ.3. го Авицел ( регистрирана търговска марка на FMC Co., Филаделфия ),включваща разновидности на микрокристалната целулоза,към която са прибавени свързващи вещества,такива като хидроксипропил метил целулоза,восъци,такива като парафин, модифицирани растителни масла,карнаубски восък,хидрогенирано рициново масло,пчелен восък и други подобни,както и синтетични полимери, такива като поли (винил хлорид ,· ,поли ( винил ацетат ),съполимери на винил ацетата и етилена,полистирен и други подобни. Водоразтворимите свързващи средства или средства,променящи освобождаването, които по желание могат да бъдат включени в матрицата,са примерно водоразтворими полимери,такива като хидроксипропил целулоза(ХПЦ), хидроксипропил метил целулоза (ХПМЦ),метил целулоза, поли ( ϊί-вини нил-2-пиролидинон ) (ПВП),поли ( етилен оксид ) (ПЕО ),поли (винил алкохол ) (ПВА), ксантанова смола,карагенин, и други подобни природни и синтетични материали,Ь допълнение,материали,които действат като средства,повлияващи освобождаването,включват водоразтворими материали,такива като захари или сели.Предпочитаните водоразтворими материали включват лактоза,захароса,глюкоза и манитол,както и ХПЦ,ХПМЦ и ПВП.

Предпочитан метод за получаването на многосхставни матриии е методът на екструзия /образуване на сфери.За този метод, азитромицинът се смесва на влажно със свързващото средство,екструдира се през перфорирана плоча или дюза и се изсипва върху Еъртящ се диск.Екструдатът идеално се раздробява на частички,които се заоблят в сф^-ери,сфероподобни или кръгли пръчици върху въртящя.тя. се плоча. Предпочитаният метод и състав включват използването набода до получаването на влажна смес,съдържаща около 20 до 75 % микрокристална целулоза,примесена със,съответно, около 80 до 25 % азитромицин.

Друг предпочитан метод за получаването на многосъставни матрици е приготовляването на восъчни гранули.При този метод, желаното количество азитромицин се разбърква с течен восък до получаването на хомогенна смес,охлажда се и след това се пресова през сито до образуване на гранули.Предпочитаните материали за получаването на матрицата са восъкообразни вещества.Особено предпочитани са хидрогинирансто рициново масло и карнаубския восък и стеарил алкохола.

Друг предпочитан метод за получаване на многосъставни матрици включва използването на органичен разтворител, който се прибавя при смесването на азитромицина с материала за матрицата.

-14Тази методика може да се прилага,когато е желателно да се използва материал за матрица с неподходящо висока точка на топене,при което ако материалът се използва в стопено състояние би могъл да разложи лекарството или материала за матрицата,или би довел до получаването на стопилка с неприемлив вискозитет,с което би се предотвратило смесването на азитромицина с материала за матрицата.Азитромицинът и материала за матрицата могат да се смесят с умерено количество разтворител до образуването на паста,и след това да се пресоват през сито до получаването на гранули,от които разтворителят се отстранява впоследствие.Съответно,азитромицинът и материалът за матрицата могат да се смесат с достатъчно количество разтворител до пълното разтваряне на материала за матрицата и полученият разтвор ( който може да съдържа твърди частички лекарство ) да се позложи на разпрашително сушене до получаването на частички. Тази методика се предпочита,когато материалът за матрицата е синтетичен полимер с високо молекулно тегло,такъв като целулозен етер или целулозен естер.Разтворители,които обикновено се използват при този метод,са ацетон,етанол,етил ацеттат,изопропанол,и смеси от два или повече разтворителя.

Веднъж получена многосъставната матрица с азитромицин,може да бъде смесена с ексципиенти,които могат да бъдат подлагани на пресоване,такива като лактоза.микрокристална целулоза,дикалциев фосфат, и други подобни и получената смес да се пресова до образуването на таблетки.Дезинтегриращи средства,такива като натриево нишестен гликолат или омрежен поли (винил пиролидон ) също могат да се използват успешно.Получените по този метод таблетки се дезинтегрират,когато се поставят във водна среда (такава,както в стомашно-чревния тракт ),при което се оголва многосъставната матрица,която освобождава азитромицина.

-15Друга разновидност на матрична система има формата на хидрофилна матрична таблетка,съдържаща азитромицин и известно количество хидрофилен полимер,достатъчно да осигури полезна степен на контрол върху разтворимостта на азитромицина.Хидрофилните полимери, полезни за получаване на матрицата, включват хидроксипропилметил целулоза ( ХПМЦ ),хидроксипропилцелулоза ( ХПЦ ), поли (етилен оксид ), поли ( винил алкохол ), ксантанова смола, карагенин,карбомер и зоглан.Предпочитан материал е ХПМЦ.Други подобни хидрофилни полимери също могат да бъдат използвани.При използване,хидрофилният материал се накисва,или евентуално се разтваря във вода.Азитромицинът се освобождава както посредством, дифузия от матрицата, Така и посредством ерозия на матрицата.Скоростта на разтваряне на азитромицина от тези хидрофилни матрични таблетки може да се контролира посредством количеството и молекулното тегло на използвания хидрофилен полимер.Общо,използването на по-гслямо количество хидрофилен полимер понижава скоростта на разтваряне,както и използването на полимер с по-високо молекулно тегло.Използването на полимер с по-ниско молекулно тегло повишава скоростта на разтваряне .Скорост та на разтваряне може да се контролира и посредством използването на водоразтворими добавки,такива като захари,соли или разтворими полимери .Примери за такива добавки са захари, такива като за?;ароза,лактоза или манитол, или соли,такива като натриев хлорид,калиев хлорид,натриев бикарбонат и водоразтворими полимери,такива като ΙΙΒΙΙ,ΧΠΗ или ХПМЦ или метил целулоза с ниски молекулни тегла. Изобщо,повишаването на фракцията на разтворимия материал във формата повишава скоростта на освобождаване.Матричните таблетки обикновено включват около 20 до 90 %,спрямо теглото, азитромицин и около 80 до 10 %,спрямо теглото, полимер.

-16Предпочитаната матрична таблетка съдържа,около 50%, спрямо теглото,до около 80 % азитромицин, около 15 % до около 35 % ХПМЦ, 0 % дс около 35 % лактоза, 0 % до около 15 % ПВП, 0 % до около 20 % микрокристална целулоза, и около 0.25 % до около 2 % магне-г,. зиев стеарат.

Матричните системи като клас често водят до непостоянно освобождаване на лекарството от матрицата.Този резултат може да е последица от дифузионния механизъм на освобождаване на лекарството и някои промени в геометрията на дозажната форма могат да се използват за постигане на по-постоянна скорост на освобождаване на лекарството,както е описано по-долу.

При друга реализация,матричната таблетка с азитромицин е покрита с непропускливо покритие и е осигурен един отвор (например, пръстеновиден отвор или правоъгълен отвор ),ярез който съдържанието на таблетката се излага на въздействието на течността в стомашно-чревния тракт.Тези решения са продължение на онези, описани в патента на САЩ 4,792,448,включен в текста чрез реферат. Обикновено отворът е с такъв размер,че пространството на излагане на разположения под него азитромицин съставлява по-малко от около 40% от повърхността на устройството,за предпочитане по-малко от 15около 15 %.

При предпочитаната реализация,матричната таблетка с азитромицин е покрита с непропусклив материал частично по повърхността й,например върху едната или двете лица на таблетката или върху радиалната повърхност на таблетката.

При предпочитаната реализация,матричната таблетка с азитромицин е покрита с непропусклив материал и посредством пробиване е направен отвор в покритието,през който отвор да се пренася лекарството.Отворът може да бъде само в покритието или може

-пда се разпрострира като канал в таблетката.

При друга предпочитана реализация на изобретението, матричната таблетка с азитромицина е покрита с непропусклив материал и каналът за пренасяне на лекарството е направен чрез пробиване на цялата таблетка.

При друга предпочитана, реализация матричната таблетка с азитромицина е покрита с непропусклив материал и са направени един или повече канали за пренасяне на лекарството чрез отстраняване на една или повече ивици от непропускливото покритие или чрез направата на един повече нерези през покритието,за предпочитане върху радиалната повърхност или върху основата на таблетката .

При друга предпочитана реализация на изобретението, матричната таблетка с азитромицина е оформена във вид на конус,който изцяло е покрит с непропусклив материал.Канал за пренасяне на лекарството е осигурен чрез срязване на върха на конуса.

При друга предпочитана реализация.матричната таблетка с азитромицина е изработена във вид на полусфера и е напълно покрита с непропусклив материал.Канал за пренасяне на лекарството е направен посредством пробиването на отвор в центъра на плоската страна на полусферата.

При друга предпочитана реализация на изобретението, матричната таблетка с азитромицина е изработена във вид на полуцилиндър и е напълно покрита с непропусклив материал.Канал за пренасяне на лекарството е направен чрез разрязване през ( или отстраняване на ивица от ) непропускливото покритие по дължината на оста на полуцилиндъра през централната линия от плоската повърхност на полу*цилиндъра.

За специалистите в тази област на техниката е ясно,

-18че геометричните разновидности на описаните по-горе решения могат да се получат по повече от един метод с аналогичен резултат. Например, срязването или пробиването,за да се осигури канал за пренасяне на лекарството,може да се постигне и с други операции, такива като използване на методики,при които директно се получават желаните частични покрития.

Терминът непропусклив материал ” означава материал, които има достатъчна дебелина и непропускливост по отношение на азитромицина,че да не може да се осъществи значително пренасяне на азитромицин през материала в периода от време,предвиден за освобождаване на лекарството ( например няколко часа до около един ден ).Такова покритие може да се получи посредством подбора на покриваш материал със значително нисък коефициент на дифузия на азитромицина и посредством достатъчно плътното му нанасяне.Материалите за образуване на непропускливото покритие на описаните по-горе реализации на изобретението включват по същество всички материали,при които дифузионният коефициент на азитромицина е по- 7 ⁷ малък от около 10 см“/ сек.Трябва да се отбележи,че споменатият дифузионен коефициент може да бъде напълно достатъчен за матрично устройство,както бе пояснено по-гс-ре .При устройството,което се разглежда сега и което е снабдено с макроскопичек отвор,обаче материал с такъв дифузионен коефициент ( и почти всеки мембранен материал,който не е течност ) изглежда спрямо съдържащия се в него азитромицин като напълно непропусклив,защото основното пренасяне се осъществява през отвора. Предпочитаните покриващи материали Еключват филмо-образуващ?: полимери и восъци.Особено предпочитани са термопластичните полимери,такива като поли(етилен- съ^винил ацетат),поли ( винил хлорид ),етилцелулоза и целулозен ацетат.Тези материали показват желаната ниска скорост на пропускане на азитромицина,когато са приложени като покритие с

-19дебелина^по-голяма от около 1С0 микрона.

Друга матрична система за удължено освобождаване включва азитромицин ,диспергиран в хидрогелна матрица.Тези реализация на изобретението се отличава от хидрофилната матрична таблетка ,разглеждана по-горе,че хидрогелът не е компримирана таблетка от гранулиран материал,койтс може да се разпада, а представлява монолитна полимерна мрежа.Както е известно от състоянието на техниката хидрогелът е мрежест полимер,който е способен да набъбва във вода,Хидрогелите са предпочитани материали за матрични устройства, тъй като те могат да абсорбират или да се обработят така, че да съдържат голям обем вода,с. което позволяват дифузията на солватираното лекарство през матрицата.Дифузионните коефициенти на лекарствата в хидрогеловетв обикновено са високи и за геловете,способни много да набъбват във вода,дифузионният коефициент на лекарството в гела може да приближи стойността на коефициента в чиста вода.Тези висок дифузионе*: ко-фидиент позволява приемливи за практиката скорости на освобождаване от относително големи устройства ( [примерно не е необходимо да се приготовляват микрочастички ).Въпреки че хидрогелнита устройства мегат да бъдат получени,зареждани с азитромицин, съхранявани,диспергирани и дозирани в напълно хидратиране състояние, за предпочитане е? те да бъдат съхранявани ,диспергирани и дозирани з сухо състтлние.Ссвсн устойчивост и удобство, дозирането на хидрогелните устройства в сухо състояние осигурява добра кинетика на освобождаването на азитромицина.Предпочитаните материали за получаването на хидрогелите включват хидрофилни винилови и акрилови полимери,полизахариди,такива като калциев алгинат, и поли ( етилен оксид ).Особено предпочитани са поли (2-хидрокси етил метакрилат ) , поли ( акрилова киселина ) , поли ( метакрилова киселина ) ,поли ( М-винил-2-пиролидинон ), поли (винил алкохол )

-2Си съполимерите помежду им и съполимерите им с хидрофобни мономери,такива като метил метакрилат,винил ацетат и други подобни.Предпочитани са също хидрофилните полиуретани,съдържащи големи блокове от поли ( етилен оксид ;.Други предпочитани материали включват хидрогели,които съдържат взаимнопроникващи мрежи от полимери,които могат да бъдат образувани поср>дствсм допълнителна или кондензационна полимеризация,компонент/.·:е на която могат да включват хидрофилни и хидрофобни мономери,такива като тези,изброени по-горе в текста.

Втори клас дезежни форми за удължено освобождаване на азитромицина,съгласно изобретението,включват системи,регулирани с мембрана или съдържащи резервоар.В този клас системи резервоар от азитромицин и обхванат от ограничаваща скоростта мембрана. Азитромицинът преминава през мембраната ь съответствие с добре познатите в тази област на техниката,механизми за пренасяне на маси,включително,но без ограничаване до, разтваряне в мембраната,последвано от дифузия през мембраната или дифузия през запълнени с течност пори н мембраната.Тези дозажни форми с отделни резервоарни системи, могат да оъдаг големи,какъвто е случая с таблетка, съдържаща единичен голям резервоар, или многосъставни,какъвто е случая с капсула,съдържаща множество частички-резервоари, всеки поотделно покрит с мембрана.Покритието може да бъде плътно ( без пори ) ,ко пропускливо зг. азитромицина ( например азитромицинът може да диф^ундира директно през мембраната ) или може да бъде порьозно.Както и при другите форми на реализация на изобретението ,особеният механизъм на пренасяне. се смята^че не е критичен,

Както е известно от нивото на техниката покрития за удължено освобождаване могат да бъдат използвани за приготовляване на мембраната,по-специално полимерни покрития,такива като покрития от целулозни естери или етери,от акрилов полимер или от

-21смеси на полимери.Предпочитаните материали включват етил целулоза, целулозен ацетат и целулозен ацетат бутират.Полимерът може да се нанесе под формата на разтвор в органичен разтворител или под фор мата на водна дисперсия или латекс.Нанасянето на покритието може да се осъществи със стандартно устройство.такива като устройство с флуидизиран слой, устройство на Гзустер или устройство с въртящ се слой.

Но желание, прспускливостта на покритието може да бъде нагласена посредством смесването на два или повече материала. Особено полезен метод за нагласявано на порьозността на покритието включва прибавяне на предварително определено количество от фи-

но раздробен,водс—разтворим материал,такъв	като захари или соли
или водо—разтворими полимери към разтвора	или дисперсията (. напри
мер воден латекс ) на образуващия мембрана	полимер,който ще се из-

ползва. Когато дсзажната форма попадне във водната среда на стомашно-чревния тракт,тези водоразтворими добавки към мембраната се отстраняват от мембраната,оставяйки свободни пори,които улесняват освобождаването на лекарството.Мембранното покритие може съша така да бъде модифицирано посрсдстБом прибавянето на пластифидиращи сред.

ства,както е известно б тази област на техниката.

Особено полезен вариант на метода за нанасяно на мембранно покритие включва разтваряне на полимера за покритието в смес от разтворители,подбрани така,чекогато покритието съхне,в разтвора за нанасяне на покритието да настъпи фазова инверсия , в резултат на което мембраната да получи порьозна структура.Множество примери за покривни системи от този тип са посочени в ЕР 0 557 369 В1, публикуван ка 07 март 1990.включен тук за справка.Обикновено не е необходим носител за механично заздравяване на мембраната.

Морфологията на мембраната не е от критично значение,

-22дотолкова,доколкото нейните характеристики на пропускливост могат да удовлетворят изброените тук изисквания.Мембраната може да бъде аморфна или кристална.Мембраната може да има каквато и да е морфологична категория,да бъде произведена по какъвто и да е начин и може да бъде,например междуфазово-полимеризирана мембрана ( която включва ограничаваща скоростта фина ципа върху порьозен носител ), или поръсзна хидрофилнмембрана ,ποριознз хидрофобна мембрана, хидрогелна мембрана,йонна мембрана или от Други подобни материали, които се характеризират с контролирана пропускливост спрямо а з а т р о х ц и и а.

Полезен пример на реализация на резервоарната, система е капсула,която има черупка.съдържаща материала на огранича ватата скоростта мембрана _гг.::лнчваца какъвто и да е от материалите за мембрани,изброени по-горе, запълнена с лекарствен състав с азитромицин. Особено предимство на тази конфигурация е,че капсулата може да бъде изработена стд?л:-’о от лекарствения състав,така за получаването на капсулата могат да бъдат използвани работни условия, които в противен случай биха имали неблагоприятен ефект върху лекарството.Предпочитана реализация е капсула с черупка.направена от порьозен или пропусклив полимер,получена по метод на термоформоване.Особено предпочитана реализация е капсула с черупка под формата на асиметрична мембрана;т.е. мембрана,която има тънка ципа върху повърхността и преобладаващата част от дебелината на черупката е изградена от високо пропусклив порьозен материал. Предпочитаният метод за получаване на асиметрични мембранни капсули включва фазова инверсия със смяна на разтворителя,при което разтвор на полимер,нанесен върху отлетия профил на капсула,се подлага на отделяне на фазите посредством замяна на разтворителя със смесимо вещество,което не е разтворител.Примери на асиметрич

-23ни мембрани,които могат да се използват при изобретението,са описани в споменатия по-горе ЕР 0 357 369 В1.

Предпочитаната реализация на този клас резервоарни системи е многосъставната,при която всяка частичка е покрита с полимер, предназначен да доведе до удължено освобождаване на азитромицина. Всяка от многосъставните частички включва азитромицин и един или повече експипиенти,необходими за тяхното получаване и действие. Размерът на отделните частички,както бе споменато и по-горе,е обикновено между около 50 микрона и около 3 мм,въпреки,че топченпа с размери,извън посочените граници, също могат да бъдат използвани. Обикновено частичките включват азитромицин и едно или повече свързващи средства.Кахсто обикновено е желателно да се произвеждат малки дозажни форми,които са удобни за гългане,то и частичките.съдържащи по-голямо количество азитромицин по отношение на ексципиентйте,са предпочитани.Свързващите вещества.използвани за получаването на тези тспченца включват микрокристална целулоза ( например Авицел,регистрирана марка на IMC Co. ), хидроксипропил целулоза ( ХГЩ ), хидроксипропил метил целулоза ( ХПКЦ ) . и сродни на тях материали или комбинации от тях.Обикновено,свързващите вещества·, които се използват при гранулиране и таблетиране.такива като нишесте предварително желирано нишесте и поли ( N-винил-2-пиролидинсн ) ( ПВП) могат също да бъдат използвани и за получаване на многосъставните форми.

Многосъставните резервоарни системи с азитромицин могат да се получат при използване на познати за специалистите в тази област на техниката,методики,включващи,но без да се ограничават до тях, методики на екструзия и получаване на сферички,мокро гранулиране,гранулиране във флуидизиран слой.гранулиране с въртящ се слой.В допълнение,топченцата могат също да се получат чрез

-24приготвяне на азитромициновия състав ( лекарство плюс ексципиенти ) до получаването на сърцевина ( и такава,която не е подобна на зърно ) чрез методика ка наслояване на лекарството,такава катсопрашване или чрез нанасяне на азитромициновия състав чрез пръснване на разтвор или чрез диспергиране на азитромицина разв подховъв флуидизирсл: слой с устройства за нанасяне на покритие като това устройство.Пример за псдхсдяк състав и по: пил

За предпочитане азитромицинтт се внася границите на неговата разтворимост във метод е разпръскване на дисвъе водния състав и извън всда.

Предпочитан за получаване на мнотосъставни сърцевини е метода на екструзия / образуване на сферични,койтс бе описан по-гсре за получаването на мнс-госъставни матрици.Предпочитана та методика и състав за ссъде::’.дяваното на този метод включват из ползването на вода до получаване·»с па влажна смес на около 5 до 75 I микрскристална целулоза и съответно сксло 95 до 25 % азитромицин.Особено предпочитано е изпс-лзвапето на около 5-ЗС S микрокристална целулоза със съответно около 95 до 70 % азитромицин.

Както е известно от нивото в гази област на техниката ^покритие за удължено освсбсищсвоне ,по-специално полимерни покрития,могат да се използвсът за получаване на мембраната. както бе описано по-горе във връзка с резервоарните системи.Под?;одяши и предпочитани материали за полимерни покрития,устройства и методи за нанасяне на покритията са тези,които вече са описани по-горе.

Скоростта на освобождаване на азитромицинз от покритите многссъставни форми може също да се контролира с помощта на редица фактори,такива като състав и съдържание на свързващо сред ство,в съдържащата лекарство.сърцевина,дебелина и пропускливост на покритието

-25и отношението между повърхност и обем на многосъставната форма.От специалиста в дадената област на техниката може да се прецени,че повишаването на дебелината на покритието ще доведе до понижаване на скоростта на освобождаване,докато повишаването на пропускливостта на покритието или на съотношението тавната ферма ще увеличи скоростта на пускливостта на покритието може да се повърхност / обем на многосъсосвобождаване.По желание пронагласи посредством смесването на два или повече материала.Полезна серия покрития включва сме си от водс^неразтворими и ведо—разтворими полимери,например етилцелуло* и хидроксипропил метил целулоза.,съответно.Особено полезна модификация на покритието е добавянето на дино-раздробен водо^-разтворим материал,такъв като захари или соли.Когато се поставят във водна ср_сда тези ьодо-разтворими добавки към мембраните се отмиват от мембраната,оставяни пори,които улесняват освобождаването на лекарството .Мембранното покритие може също да бъде модифицирано посредством прибавянето на пластификатори,както е известно на специалистите в тази област на техниката.Особено полезен вариант на мембранното покритие е използването на смес от разтворители,така подбрани,че з периода на сушено на покритието, в разтвора ,с който се нанася покритието, да се осъществи фазова инверсия, в резултат на което получената мембрана добива порьозна структура.

Предпочитаната реализация на многосъставната сорма включва около 95 % азитромицин,като отделните частички са покрити с водна дисперсия на етил целулоза,която се на непрекъснат филм.

Друга предпочитана реализация суши до образуването е тази,когато топченоколо 400 микрона и са цата с азитромицина са с размер?по-малък от покрити с мембрана от етил целулоза или от целулозен ацетат,получе на по методиката на инверсия на фазата.

-26Особено предпочитана реализация се постига,когато азитромициновите топченца са с размер?по-малък от 400 микрона и са покрити с водна дисперсия на етил целулоза,коятυ съхне до образуването на непрекъснат филм.

Още по-предиочитина форма се получава.когато азитромициновитс топченца са с размер?пс-малък от 500 микрона и са покрити с водна дисперсия на етил целулоза,която съхне до образуването на непрекъснат филм.

1рети клас дозирани форми за удължено освобождаване на азитромицин включва устройствата за осмотично доставяне или осмотичните ПОМПИ “,ΚΓΚ'ίν с известни в тази област на. техниката .Ссмотичните помпи включват сърцевина,съдържаща осмотично-ефективен състав,обвит с полупропусклива мембрана.Терминът полупропусклива в този текст означава ,че водата може да преминава през мембраната,но веществата,разтворени във водата,не могат.па практика? когато се постави във водна среда^устройството поглъща вода благодарение на осмотичпата активност на състава на сърцевината.Бла годарение на полупропускливото естество на обвивната мембрана, съдържанието на устройство!о (, включително лекарството и ексципиентите ) не могатда преминат през непорьозните области на мембраната и под действието на осмотичното налягане напуска устройството през отвор или канал,които е изработен предварително в дозажната форма или съответно се образува ин ситу в стомашно чревния тракт чрез разрушаване под въздействието на осмотичното налягане на предварително включени в покритието,слаби точки. Осмстично-ефективният състав включва водоразтворими вещества, които създават колоидално осмотично налягане и полимери,способни да набъбват във вода.Самото лекарство ( ако е много водоразтворимо )може да бъде също осмотично-ефективен компонент на сместа.

-27Азитромицин фумаратът при pH 7 има разтворимост около 100 мг/мл^ което съответства на осмотично налягане около 3 атмосфери,достатъчно да предизвика известна осмотична движеща сила.Обаче разтворимостта на азитромицин дихидрата в самол-буфериран разтвор ( pH по-високо от 8 ) е много по-ниска.Затова,осмотичната ефективност на азитромицина зависи от присъствието на киселинни буфери в състава.Лекарственият състав може да бъде отделен от осмотично-ефективните компоненти чрез подвижна преграда или бутало.

Материалите,използвани за получаването на полупропусклива мембрана,включват полиамиди,пилестери и цецулозни производни. Предпочитани са естерите и етерите на целулозата.По-специално се предпочита целулозният ацетат,целулозният ацетат бутират и етил целулозата.Особено полезни са онези материали,които спонтанно образуват един или повече канали,било по време на приготовляването на формата,било по време на използването й в подходящата среда.Тези подходящи материали включват порьозни полимери,порите на които се образуват чрез фазова инверсия по време на получаването,както е описано по-горе,или чрез разтварянето на водо-разтворимите компоненти, налични в състава на мембраната.

Клас материали,които са особено подходящи за получаване на полупропускливи мембрани за използване в осмотично-доставящи устройства,е онзи клас порьозни хидрофобни полимери,описани в заявка за патент в САЩ № 08/096,144,подадена на 22 юли 1994,включена тук за справка.Тези материали притежават висока пропускливост за вода,но са във висока степен непропускливи за разтворени във водата; вещества. Тези материали дължат високата се водопропускливост на множеството микроскопични пори (т.е. пори,които са по-големи от размера на молекула ).Въпреки тяхната пропускливост,тези материали са непропускливи за молекулите във воден разтвор,защото теч

-28течната вода не омокря порите.Водата под формата на пара лесно може да премине през мембраните.направени от тези материали.

Предпочитана реализация на този клас осмотично-доставящи устройства представлява таблетка с двуслойно покритие.Покритието на такава таблетка включва мембрана,която е пропусклива за вода ,но е непропусклива за азитромицина и за включените ексципиенти.Покритието съдържа един или повече изходящи канали,които са във връзка със слоя,съдържащ азитромицин.за да може да се освобождава лекарството.Сърцевината на таблетката се състои от два слоя: единият слой съдържа азитромициновия състав и другият слой се състои от способен да набъбва хидрогел,с или без допълнителни осмотични средства.

Когато е поставена във водна среда^таблетката поглъща вода през мембраната,което става причина азитромициновият състав да се превърне в способен да се излива воден състав,а хидрогелният слой да набъбне и да се притиска към азитромициновия състав,принуждавайки по този начин азитромициновият състав да се излее в изходящия канал.

Скоростта на доставяне на азитромицина се контролира от такива фактори като пропускливостта и дебелината на покритието, водната активност на хидрогелния слой и от повърхностната площ на устройството,Специалистите в тази област на техниката могат да преценят,че увеличаването на дебелината на покритието ще понижава скоростта на освобождаване,докато повишаването на пропускливостта на покритието или на водната активност на хидрогелния слой или на повърхностната площ на устройството ще увеличат скоростта на освобождаване .

Примерните материали,които се използват за получаването на азитромициновия състав,в добавка на самия азитромицин,включ

-29ват хидронсипропил метил целулоза, поли ( етилен оксид ), поли ( ТЧ-винил-2-пиролидинон ) или ПВП и други фармацевтично-приемливи носители.В допълнение могат да бъдат прибавени осмотични средства, такива като захари или соли, по-специално захароза,манитол,или натриев хлорид.Материалите,които се използват за получаването на хидрогелния слой, включват натриева карбоксиметил целулоза,поли (етилен оксид ), поли ( акрилова киселина ), наприев ( поли-акрилат ) и други хидрофилни материали с високо молекулно тегло.Особено полезни са поли ( етилен оксида ),който има молекулно тегло от около 4,000,000 до около 7,500,000 и натриевата карбоксиметил целулоза^ която има молекулно тегло от около 200,000 до около 1,000,000.

Материалите,които са полезни за получаването на покритието, са целулозните естери,целулозните етери и целулозните естеретери. Предпочитани са целулозниятацетат и етил целулозата.

Изходящият канал трябва да бъде разположен откъм страната на таблетката,която съдържа азитромициновия състав.Може да има повече от един такива изходящи канали.Изходящият канал може да се изработи чрез механично пробиване или при пробиване с лазер или посредством създаването на трудна за покриване област от таблетката, чрез използване на инструменти по време на компримирането на таблетката.Скоростта на доставянето на азитромицина от устройството може да бъде оптимизирана така,че да осигури метод за доставяне на азитромицин в организма на бозайника с максимален терапевтичен ефект.

Четвърти клас дозажни форми за удължено освобождаване на азитромицин,съгласно изобретението, включва покрити хидрогелни таблетки и многосъставни системи,както са описани в нерешената заявка за патент в САЩ № 07/296,464, подадена на 12 януари 1989 (публикувана като ЕР 378404 В1 на 31 август 1994 ),включена тук за

-30справка.Покритите хидрогелни таблетки включват сърцевина,съдържаща азитромицин и набъбващ материал,за предпочитане хидрогелен полимер, покритие с мембрана,която съдържа отвори или пори през които, във водна среда при употреба, хидрогелът набъбва ипренася азитромицина.Съответно,мембраната може да съдържа полимерни или водоразтворими порообразуватели с ниско молекулно тегло,които при употреба,във водна среда се разтварят,при което образуват пори, през които хидрогелът заедно с азитромицина излизат навън.Примери за порообразуващи средства са водо-разтворими полимери,такива като хидроксипропил метил целулоза,и съединения с ниско молекулно тегло,такива като глицерин,захароза,глюкоза и натриев хлорид.При този четвърти клас дозажни форми за задължено освобождаване на азитромицин,матириалите за мембраната включват всякакъв филмообразуващ полимер,включително полимери,които са пропускливи или непропускливи за водЗ/При условие,че мембраната,разположена върху сърцевината на таблетката е порьозна или съдържа водоразтворими порообразуващи средства.Многосъставните форми ( или топченцата ) могат да бъдат по подобен начин със сърценита ,включваща азитромицин/ набъбващ материал,покрита с порьозна или съдържаща порообразуващи средства мембрана.

Тъй като една от задачите на изобретението е да се намали времето,през което горната част на стомашно-чревния тракт се подлага на въздействието на високи концентрдации азитромицин, то пети,особено предпочитан клас дозажни форми включва форми,при които се наблюдава забавяне преди началото на удълженото освобождаване на азитромицина.Такава форма може примерно да бъде илюстрирана с таблетка,включваща сърцевина,която съдържа азитромицин, с първо покритие от полимерен материал от типа,използван за удължено

-31освобождаване на азитромицин и с второ покритие от типа,използван при забавено освобождаване на лекарството^след като се погълне дозажната форма.Първото покритие се прилага върху и покрива таблетката.Второто покритие се нанася върху и обгръща първото покритие.

Таблетката може да се получи по методики,добре познати в тази област на техниката и съдържа терапевтично-полезно количество азитромицин плюс такива ексципиенти,които са необходими за получаването на таблетка по такива методики.

Първото покритие може да бъде покритие с удължено освобождаване,каквито са известни в тази област на техниката,поспециално полимерни покрития за получаването на мембраната,описани по-горе във връзка с резервоарните системи.Предпочитаните и под ходящи материали за полимерни покрития,устройствата,и методите за нанасяне на покритията,също включват онези,споменати вече по-горе в текста.

Материалите,използвани за получаване на второто покритие върху таблетката включват полимери,известни в областта на техниката като ентерични покрития за забавено освобождаване на фармацевтични препарати.Повечето от тези материали са чувствителни на pH материали,такива като целулозен ацетат фталат,целулозен ацетат тримелитат,хидроксипропил метил целулозен фталат, поли (винил ацетат фталат ) и акрилови съполимери,такива като Еудражит L -100 ( K6hm Pharma ) и подобните на него материали,дотолкова₇ доколкото пълно са изброени по-долу под Забавено освобождаване. Дебелината на покритието за забено освобождаване се нагласява така,че да се получи желаното забавяне.Обикновено по-дебелите покрития са по-устойчиви на ерозия и следователно водят до по-дълго забавяне.Предпочитаната дебелина на покритията е в границите от около 300 микрона до около 3 мм.

-32Когато таблетката бъда погълната,второто покритие предотвратява освобождаването на азитромицина в стомаха,където преобладава киселата среда.Когато таблетката с двете покрития премине през стомаха и навлезе в тънките чърва,къдато pH на средата е по-високо,второто покритие се разрушава или разтваря в зависимост от физикохимичните свойства на избрания материал.След разрушаването или разтварянето на второто покритие,първото покритие предотвражява внезапното или бързото освобождаване на азитромицина и контролира освобождаването така,че да предотврати получаването на високи концентрации азитромицин, с което свежда до минимум страничните ефекти от употребата му.

Друга предпочитана реализация на изобретението включва многосъставна форма,при която всяка частичка е с двойно покритие,както бе описано по-горе за таблетките^ато първото покритие е от полимер,предназначен да осигури удължено освобождаване на азитромицина, и покритието от втория полимер е замислено да забави началото на освобождаването на азитромицина,когато таблетката попадне в стомашно-чревния тракт.Топченцата съдържат азитромицин и могат да съдържат един или повече ексципиенти,необходими за получаването им.Многосъставните форми,които съдържат преобладаващо количество азитромицин по отношение на свързаното вещество, са предпочитани.Многосъставните форми могат да имат състав и да бъдат получени по която и да е от методиките,описани по-горе във връзка с многосъставните форми,използвани за получаването на резервоарните системи (включително екструзия и получаване на сферички,мокро гранулиране, гранулиране в кипящ слой и гранулиране във въртящ слой,изграждане на сърцевина и така нататък).

Покритието за удълженото освобождаване може да

-33бъде известно от нивото на техниката,по-специално полимерно покритие, използване да получаване на мембраната,както бе вече описано по-горе за получаването на резервоарните системи.Предпочитаните и подходящи материали за полимерни покрития,устройствата и методиките за нанасяне на покритията също включват онези,описани вече по-горе в текста.

Скоростта на освобождаване на азитромицина от покритите многосъетавни форми за удължено освобождаване (т,с, многосъставните форми преди да получат покритието за 7а6явено освобождаване ) и методите за модифициране на покритието също се контролират посредством факторите,обсъждани по-горе във връзка с многосъставните резервоарни системи за азитромицин.

Втората мембрана или покритие на двойно—покритите многосъставни форми е покритие за забавено освобождаване,което се нанася върху първото покритие за удължено освобождаване,както е опи сано по-горе във връзка с таблетките,и може да се получи от същите материали.Трябва да се отбележи,че използването на така наречените ентерични” материали при тази реализация на изобретението се различава от тяхното използване при получаването на обичайните ентерични дозажни форми.При обичайните ентерични дозажни форми задачата е да се забави освобождаването на лекарството ₇докато дозажната форма преминава през стомаха и след това дозата да се освободи в дванадесетопръстника.Дозирането на азитромицина направо и изцяло в дванадесетопръстника обаче е нежелателно, тъй като задачата на изобретението е именно да се сведат до минимум или да се избегнат страничните ефекти от прилагането на азитромицина. Затова, ако обичайните ентерични полимери се използват за обви~ц ване на частичките.съгласно изобретението,то те трябва да се нанасят значително по-плътно отколкото върху обичайните частички,

-34за да се забави освобождаването на лекарството?докато дозажната форма достигне долната част на стомашно-чревния тракт.Обаче,за предпочитане е да се осъществи удължено или контролирано освобождаване на азитромицина_тслед като се е разрушило или разтворило покритието за забавено освобождаване,затова предимствата на изобретението могат да се постигнат с добра комбинация от забавено освобождаване с удължено освобождаване,като като частта за забавено освобождаване самостоятелно може,но може и да не доведе до задоволяването на ентеричните изисквания.Дебелината на покритието за забавено освобождаване се нагласява?за да се постигне желаното правилно забавяне.Обикновено, по-дебелите покрития са по-устойчиви на разрушаване и следователно водят до по-голямо забавяне.

Забавено освобождаване

Първа реализация на форма за забавено освобождаване,съгласно изобретението, е ” зависеща от pH,покрита таблетка, която включва сърцевина на таблетката,включваща азитромицин,де зинтегриращо средство, омасляващо средство и един или повече фармацевтични носителя,като тази сърцевина е покрита с материал,за предпочитане полимер,който по същество е неразтворим и непроницаем при pH на стомашния сок,и който е по-разтворим и по-пропусклив при pH на средата в тенките черва.За предпочитане полимерът за покритие е неразтворим и непропусклив при рН_?по-ниско от 5.9, и водсм-разтворим при pH,по-високо от 5.0.Също така е за предпочитане сърцевината на таблетката да бъде покрита с такова количество полимер,което е достатъчно да осигури невъзможността за освобождаване на азитромицин от дозажната форма?преди дозажната форма да е напуснала стомаха и да е достигнала тънките черва или около 15 минути или повече,за предпочитане 30 минути или повече

-35след поглъщането й, за да се сведе до минимум възможността от освобождаване на азитромицина в дванадесетопръстника.Могат също така да се използват смеси от чувствителен на pH,полимер и водо-^неразтворим полимер.Таблетките се покриват с полимер,съсътавляващ от около 10 I до около 80 I спрямо теглото на съдържащата азитромицин сърцевина на таблетката.Предпочитаните таблетки са покрити с полимер, съставляващ около 15 % до около 50 % от теглото на азитромицин съдържащата сърцевина на таблетката.

Полимерите,чувствителни на pH, които са относително неразтворими и непропускливи при pH на стомашната среда,и които са по-разтворими и пропускливи при pH на тенките черва и дебелото черво, включват полиакриламиди,фталатии производни,такива като кисели фталати на въглехидрати,амилозен ацетат фталат,целулозен ацетат фталат,други целулозни естер фталати,целулозни етер фталати, хидроксипропилцелулозен фталат,хидроксипропилетилцелулозен фталат, хидроксипропилмежмлцелулозен фталат, метилцелулозен фталат, поливинил ацетат фталат, поливинил ацетат хидроген фталат, натриев целулозен ацетат фталат, нишестен кисел фталат,съполимер на стирен и дибутил фталат на малеиновата киселина,съполимер на стирен-малеиновата киселина поливинилацетат фталат, съполимери на стрена и малеиновата киселина,производни на полиакриловата киселина,такива като съполимери на акриловата киселина и акрилов естер,полиметакриловата киселина и нейни естери, съполимери на полиакриловата и метакриловата киселина, шеллак, и съполимери на винил ацетат и кротоновата киселина.

Предпочитаните полимери,чувствителни на pH, включват шеллак;фталатни производни,особено целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, и хидроксипропилметилцелулозен фталат;

-36производни на полиакриловата киселина,особено полиметил метакрилат, смесен със съполимери на акриловата киселина и естери на акриловата киселина;и съполимери на винил ацетата и кротоновата киселина.

Целулозният ацетат фталат ( ЦАФ ) може да се приложи към азитромициновите таблетки ,за да осигури забавено освобождаване на азитромицина<докато съдържащата азитромицин таблетка премине през чувствителната зона на дванадесетопръстника,това ие рече да забави освобождаването на азитромицина в стомашно-чревния тракт до около 15 минути,за предпочитане около 30 минути,след преминаване на съдържащата азитромицин таблетка от стомаха в дванадесетопръстника.Разтворът за покриьане с ЦАФ може да съдържа също и един или повече пластификатора,такива като диетил фталат, полиетиленгликсл-400,триацетилглицерол нитрат,пропилен гликол, и други познати от нивото на техниката.Предпочитаните пластификатори са диетил фталата и триацетил глицерола.Покритата с ЦАФ форма може също да съдържа и един или повече емулгатора,такива като полисорбат -80.

Анионните акрилови съполимери на метакриловата киселина и метилметакрилата са също особено полезни като материали за покриване на съдържащи азитромицин таблетки за забавяне освобождаването на азитромицина,докато таблетките се придвижат до тънките черва,зона,която е отдалечена от дванадесетопръстника. Съполимерите от този тип са достъпни OTgohm Pharma Corp., под търговските наименования Eudragit-L^R и Eudragit-S^R «Eudragit L^{R и} Eudragit S^{R ca} анйонни съполимери на метакриловата киселина и метилмекакрилата.Съотношението между свободните карбоксилни групи и естерифицираните е приблизително 1:1 при Eudragit ”L^R и приблизително 1:2 при Eudragit-S^R .Могат също да се използват и смеси от E_ud_ragit+L^{R и} Eudragit-S^R «З^а покриването на съдържащите азитромицин таблетки тези акрилови покриващи полимери трябва да се разтворят в органичен разтворител или

-Ъ1'трябва да се разтворят в органичен разтворител или в смес от органични разтворители.За тази цел полезни разтворители са ацетона,изопропиловия алкохол и метилен хлорида.Обикновено е за препоръчване в състава за покритие с акрилови полимери да се включват от 5-20 % пластификатори.Полезни пластификатори са полиетилен гликолите,пропилен гликолите,диетил фталата,дибутил фталата,рициновото масло и триацетил глицерола.

Времето за забавяне преди освобождаването на йзитромицина ,след като дозажната форма във вид на зависеща от pH,таблетка е напуснала стомаха,може да се контролира посредством иодбора на количествените съотношения между Budragit ' ^R и ^Eudragit- S^{R z} чрез избора на дебелината на покритието.

Е udragit-ΐΛ филмите се разтварят при pH около 6.0, a Eudra * филмите се разтварят при pH над 7ддкато смесите от тях се разтварят при междинни стойности на рН-то.Тъй като ph в дванадесетопръстника е около 6.0 и pH в дебелото черво е приблизително 7.0,то покритията^съставени от. смеси от Eudragit-ΐΛ ^и Е udragit+S^R осигуряват защита на дванадесетопръстника от въздействието на азитромицина.Ако е желателно освобождаването на азитромицина да се забави.докато съдържащата азитромицин зависеща от pH ,таблетка достигне дебелото черво, то като покриващ материал може да се използва Eu^rag;£t_g^R- ,както е описано от Dew et al. (^Rr· J· Ciin.Pharmac · (1982) 405-408 ) .За да се забави освобождаването на азитромицина с около 15 минути или повелена предпочитане с 30 минути или повече,след като дозажната форма е напуснала стомаха,предпочитаните покрития включват от около 9:1 до около 1:9 Е Udragit+L^R /^Е udragit -S^R »^за предпочитане от около 9:1 до около 1:4 Eujragit _L^R / Е Udragit-S^R·.

Покритието може да включва от около 3% до около 70%,от тег

-38лото на непокритата сърцевина на таблетката.За предпочитане покритието съставлява от около 5% до около 50% от теглото на сърцевината на теблетката.

При друго осъвествяване на изобретението, топченце,зависещо от pH.топченца ( с диаметър около 0.5 до 3.0 мм ),съдържащи азитромицин плюс носител_?са покрити с един или повече от споменатите по-горе .полимери,чувствителни на pH.Покритите топченца могат да се поставят в капсула или могат да се компримират в таблетка, като се внимава полимерното покритие на отделните топченца да не бъде засегнато при компримирането на таблетката.Предпочитаните покрити топченца са онези,които по същество не освобождават азитромицин от дозажната форма,преди топченцата да напуснат стомаха и да достигнат тънките черва,т.е. около 15 минути или повече,за предпочитане около 30 минути или повече,след приема на дозажната форма, с което се осигурява минималното освобождаване на азитромицин в дванадесетопръстника.Също могат да се използват и смеси от чувствителен на pH полимер и вод&-неразтворим полимер.Както бе описано по-горе в текста,съдържащите азитромицин топченца могат да бъдат покрити със смеси от полимери,които имат различна разтворимост при различните стойности на pH.Например предпочитаните покрития включват от около 9:1 до около 1: 9 Hidragit-L / Eudragit -S^R 7 по-специално от 9:1 до около 1:4 Eudragit-L^R /Eudragit-S^R .Покритието може да съдържа от около 5% до около 20 % от теглото на непокритата сърцевина на таблетката.За предпочитане покритието съставлява от около 10% до около 100% от теглото на сърцевината на топченцето.

При друга реализация на изобретението, ( зависеща от pH,покрита частичка), малки частички,съдържащи азитромицин ( с диаметър около 0.01 до 0.5 мм, за предпочитане 0.05 до около 0.5 мм) са покрити с един или повече от споменатите по-горе полимери,чувствителни на pH.Покритите парченца могат да се поставят в капсула или да се компримират до таблетка,като се внимава да се избегне увреждането на полимерното покритие на отделните частички по време на компримирането на таблетката.Предпочитаните покрити частички са онези,които по същество не освобождават азитромицина от дозажната форма_?преди частичките да са напуснали стомаха и да са достигнали до тънките черва,т.е. около 15 минути и повече, за предпочитане 30 минути и повече,осигуряващи по този начин минимално освобождаване на азитромицина в дванадесетопръстника.Също могат да се използват смеси от чувствителен на pH полимер с водо-*неразтворим полимер.Предпочитаните съдържащи азитромицин частички са покрити с полимер в количество,съставляващо около 25 % до около 200 % от теглото на непокритата частичка,съдържаща азитромицин.

Друга реализация на изобретението представлява моди· фикация на зависещите от pH таблетки, зависещите от pH топченца и зависещите от pH покрити частички.Съдържащата азитромицин сърцевина на таблетка,топченце или частичка първо се покрива с преградно покритие и след това се покрива с покритие,чувствително на pH. Действието на преградното покритие е да отделя азитромицина от зависещото от pH.покритие.Тъй като азитромицинът е база,хидратирането на азитромицина в сърцевината може да доведе до повишаването на рИ в микросредата на зависещото от pH,покритие,и по този начин предварително да предизвика пропускливост или разтваряне на зависещото от pH,покритие,което да доведе до предварително освобождаване на част или на цялата доза азитромицин в стомаха или в дванадесетопръстника.Подходящите преградни покрития са съставени от водо^разтворлими материали,такива като захари .примерно захароза.или водоразтворими полимери,такива като хидроксипропил

-40целулозаjхидроксипропил метил целулоза и други подобни.Хидроксипропил целулозата и хидроксипропил метил целулозата са предпочи тани.Преградното покритие може да съставлява от около 1% до около %,за предпочитане от около 2% до около 10 % от теглото на непо критата съдържаща азитромицин таблетка,топченце или частичка.

Покриването на съдържащите азитромицин таблетки, топченца или частички може да се осъществи при използване на известните в тази област на техниката устройства.Например, сърцевините на съдържащи азитромицин таблетки могат да се покрият с използването на устройство за нанасяне на покритие,такова като устройството Hi -устройство ( Freund Corp.) или Accela -Cota ( Manestry Corp., Liverpool ) *

Съдържащите азитромицин топченца и частички за предопичане се покриват при използване на устройство с флуидизиран слой,такова като устройството на Wurster ,при използване на устройство за нанасяне на покритие от Glatt Corporation ( Ramsey, NJ ).

Топченцата могат съию така да се покриват при използване на ротиращ гранулатор,такъв като CF - гранулатор на Freund Corp.

При друга реализация на изобретението (разкъсващо се устройство с осмотична сърцевина ”),азитромицинът е включен в сърцевина на таблетка или топченце,съдържаща азитромицин и по желание едно или повече средства.създаващи осмотично налягане.Устро йства от този тип общо са описани от Baker , bU.S.3,952,741, включен тук за справка.Примери за създаващи осмотично налягане средства са захарите.такива като глюкоза.захароза.манитол,лактоза и други подобни; и солите,такива като натриев хлорид,калиев хлорид.натриев карбонат и други подобни,водо^разтворими киселини, такива като винена киселина,фумарова киселина и други подобни.

*41

Съдържащата азитромицин сърцевина на таблетката или на топченцето е покрита с полимер,който образува полупропусклива мембрана, което означава,мембрана,която е пропусклива за водата,но по същество е непропусклива спрямо азитромицина.Примери за полимери, които образуват полупропусклива мембрана са целулозния ацетат, целулозния ацетат бутират и етилцелулозата,като целулозният ацетат е предпочитан.Полупропускливата покривна мембрана може да бъде от един или повече восъка,такива восъци на различни ин секти или животни,като например пчелния восък, и растителни восъци,такив£^а£§рнаубския восък и хидрираните растителни масла. За покритие може да се използва и стопена смес от полиетилен гликол,например полиетилен гликол-6000 и хидрирано масло,например хидрирано рициново масло,както е описано за таблетки с изониазид от „ '·

Yashino (.Capsugel Symposia Series ;Current Status ⁴

Xn Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993,185-90) Предпочитаните полупропускливи материали за покритие са целулозните естери и целулозните етери,производни на полиакриловата киселина, такива като полиакрилати и полиакрилатни естери й поливинил алкохоли и полиалкени, такива като съполимер на етилена с винил алкохола.Особено предпочитани материали за полупропускливи⁴покри тия са целулозния ацетат и целулозния ацетат бутират.

Когато покритата таблетка или топченце са от типа \

разкъсваща се осмотична сърцевина , съгласно изобретението', то по ставени във водна среда,при употреба,водата преминава пропускливата мембрана в сърцевината,разтваря част от

аз^тромицина одмотично действащото средство,създавайки колоидално о<мотич но налягане, което води до разкъсване на полупропускливата мей^ра на и до освобождаване на азитромицина в околната водна ср!рда. Посредством избора на размера и на геометрията на сърцевината на

-42таблетката или топченцето,на естеството и количеството на осмотично-действащото средство, и на дебелината на полупропускливата мембрана може да се избира времето на задържане от поставянето на дозажната форма във водна среда до освобождаването на съдържащия се в нея азитромицин.За специалиста в дадената област е ясно, че увеличаването на отноиението повърхност към обем на дозажнета форам,увеличаването на осмоти.чната активност осмотичното средст/ во водят да понижаване на времето за задържане,докато увеличаването на дебелината на покритието ще води до увеличаване на времето на забавяне.Предпочитаните осмотично-разкъсващи се устройства, съгласно изобретението,са онези,които по същество не освобождават азитромицин от дозажната форма?докато дозажната форма не напусне стомаха и не достигне до тънките черва или около 15 минути или повече,за предпочитане около 30 минути или повече от поглъщането й,което осигурява минималното освобождаван на азитромицин в дванадесетопръстника. Осмотично разкъсващата се сърцевина на таблетка / или топчекце има сърцевина на таблетка или топче,която може да съдържа от около 25τ 95 % азитромицин, около 0-60 % осмотично средство,както е описано по-горе и около 5-20 % други помощни фармацевтични средства,такива като свързващи вещества и омасляващи средства.Полупропускливото мембранно покритие на таблетка,за предпочитане покритие от целулозен ацетат,представлява от около 2% до около 30 % от теглото на сърцевината на таблетката,за предпочитане ст около 3 % до около 10 %.Полупропускливото мембранно покритие на топченце,за предпочитане покритие от целулозен ацетта, съставлява ст около 2 % до около 80 %, за предпочитане от около 3 % до около 30 % от теглото на сърцевината на топчението.

Устройството с разкъсваща се осмотично сърцевина няма способността да усеща ,че устройството е напуснало сто

-43маха и е навлязло в дванадесетопръстника.Такива устройства от този тип освобождават азитромицина в предварително определено време след навлизането им във водна среда,т.с. след като набъбнат.При гладуване.несмилаемите,неразпадащи се твърди частички,такива като устройствата с разкъсващи се осмотични сърцевини ,съгласно изобретенито, се изпразват от стомаха по време на фаза III на Междусмилаемия Миграционен Миоелектричен Комплекс (МММК),който у човека се проявява приблизително на всеки 2 часа.В зависимост от стадия на МММК по време на дозирането на гладно.устройството с разкъсваща се осмотична сърцевина може да напусне стомаха почти мигновено след дозирането, или най-много 2 часа след дозирането. При хранене, несмилаемите неразграждащи се твърди частички,които са с диаметър по-малък от 11 мм, напускат бавно стомаха заедно със съдържащата се в него храна (Khxsla and Davis ,Int.

J. Pharmaceut. 62 (1990 ) R9-R11).

Ако несмилаемата неразграждаща се твърда частичка е с диаметър по-голям от около 11 мм, т.с. ако е с размера на обикновена таблетка,тя ще се задържи в стомаха по време на периода на усвояване на храната и ще премине в дванадесетопръстника по време на фаза III на МММК,след като цялата храна е смляна и е напуснала стомаха.За предпочитане е освобождаването на азитромицина да се забави 15 минути или повече,за предпочитане 30 минути или повече,след като дозажната форма е напуснала стомаха.Устройството с разкъсваща се осмотична сърцевина,което освобождава азитро мицина около час и половина след поглъщане на дозажната форма,следователно ще доведе до намаляване на честотата и на сериозността на страничните ефекти при пациенти,които се лекуват с азитромицин, включен в такива устройства.Предпочитаните устройства с разкъсваща се осмотична сърцевина,започват да освобождават азитромицина около *44 два и половина часа след попадането им във водна среда,т.е. след поглъщане,за по-сигурно потвърждение,че устройствата ще освободят азитромицина далече от дванадесетопръстника,особено когато лекарството се дозира на гладно.Специално предпочитаните устройства с разкъсваща се осмотична сърцевина започват да освобождават азитромицин около 4 часа след попадането им във водна среда. Това четиричасово закъснение позволява дозиране на гладно и позволява около три часа и половина престой в празния стомах с последващо почти 30 минутно задържане след като дозажната форма е напукналл.стомаха.По този начин е сведено до минимум освобождаването на азитромицина в най-чувствителната част на стомашно-чревния тракт, дванадесетопръстника.

При друга възможност за реализация на изобретението, разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина ,е получена съдържаща азитромицин таблетка или топченце,които също включват от 25-70% набъбващ материал,такъв като набъбващ колоид ( примерно желатин), както е описано от Милошович_> в патент на САЩ 3,247,066,включен тук за справка.Предпочитаните материали за набъбващата съ рцевина са хидрогелове,например хидрофилни полимери,които поемат вода и набъбват,такива като полиетилен оксиди,производни на полиакриловата киселина,такива като пелиметил метакрилат,полиакри^амиди, поливинилалкохпл, поли-Н - винил- 2 -пиролидон, карбоксиметидцелулоза, нишестета,и други подобни.Предпочитаните набъбващи хидрогели за тази реализация на изобретението, са полиетилен оксидите\и кар/ боксиметилцелулозата.Съдържащите колоид/хидрогел азитромиц^нсъдържащи сърцевини на таблетки или топченца, са покрити,поне^ частично,с полупропусклива мембрана.Примери за полимери,крито\ осигуряват получаването на полупропусклива мембрана с,А цел|улозния ацетат и целулозния ацетат бутират и етил целулозата,като

-45целулозният ацетат е предпочитан.Полупропускливата покривна мембрана може съответно да бъде получена от един или повече восъка, такива като восъци на инсекти или на животни,примерно пчелен восъци растителни восъци,такива като карнаубски восък и хидрогенирани растителни масла.Стопена, смес от полиетилен гликол,например полиетилен гликол-6000 и хидрогенирано масло,примерно хидрогенирано рициново масло,може да се използва като покритие ,както е описано за таблетки изониазид от Йошино в цитирания по-гсре източник .Предпочитаните материали за полупропускливи покрития са целулозните естери и целулозните етери,производните на полиакриловата киселина,такива като пслиакрилати и полиакрилатни естери и поливинил алкохоли и полиалкени,такива като съполимер на етилен на и винил алкохола.Особено предпочитани материали за полупропускливи покрития са целулозния ацетат и целулозния ацетат бутират.

Когато покрита таблетка или топченце,които имат разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина, се поставят при изпслт зване във водна среда,водата минава в сърцевината през полупропускливата мембрана,сърцевината набъбва и в резултат полупропускливата мембрана се разкъсва и освобождава азитромицина във водната среда.Посредством избора на размера и геометрията на сърцевината на таблетката или топчето,на естеството и количеството на набъбващото средство и на дебелината на полупропускливата мембрана,може да се избира времето на задържане между попадането при употреба на дозажната форма във водната среда и освобождаването на включения в нея азитромицин.Предпочитаните устройства с разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина,съгласно изобретението,са тези, които по същество не отделят азитромицин от дозажната форма дока то дозажната форма не напусне стомаха и не достигне до тънките черва или 1около 15 минути или повече,за предпочитане около 30 мину-46ти или повече,като по този начин се осигурява минимално освобождаване на азитромицина в дванадесетопръстника.

Таблетката или топченцето с разкъсваща покрита набъбваща сърцевина, има сърцевина на таблетка или топченце,която може да съдържа от около 25-75 % азитромицин,около 15-60 I набъбващ материал,например хидрогел; около 0-15 % по желание осмотично средство;и около 5-20 % други помощни фармацевтични вещества, такива като свързващи или омалсляващи средства.Полупропускливото мембранно покритие върху таблетката,за предпочитане покритие от целулозен ацетат, присъства в ксличествс .съответстващо от около 2% до около 30 %,за предпочитане от 5% до 10 % ,от теглото на сърцевината на таблетката.Полупропускливото мембранно покритие върху топченцето,за предпочитане покритие от целулозен ацетат, присъства в количество.съответстващо на от около 2 % до около 80 %,за предпочитане от 3 % до 30 % , от теглото на сърцевината на топченцето.

Устройството с разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина не притежава способността да ’’усеща ” кога устройството напуска стомаха и навлиза в дванадесетопръстника.Устройствата от този тип освобождават тяхното азитромицинсво съдържание в предварително определен момент след попгдането им във водна среда, т.е. след като набъбнат,както бе вече описано по-горе за устройствата с разкъсваща се осмстична сърцевина, и за получаването на устройствата с разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина важат същите разсъжданения и предпочитания.

При друга реализация на изобретението,” разкъсващо се осмотично устройство с рН-тригер”.азитромицинът е включен в устройство от типа, описан в патент на САЩ 5,358,502.издаден на 25 октомври 1994,включен тук за справка.Устройство включва /

-ΙΊазитромицин и едно или повече осмотични средства, обхванато поне частично от полупропусклива мембрана.Полупропускливата мембрана е пропусклива за водата и по същество непропусклива за азитромицина и за осмотичното средство.Полезните осмотични средства с са същите като онези,описани по-горе във връзка с устройствата с разкъсваща се осмотична сърцевина.Материалите,използвани за полупропускливата мембрана са същите като онези,описани по-горе във връзка с устройствата с разкъсваща се осмотична сърцевина.. Терминът рН-тригер е свързан с полупропускливата мембрана.Терминът рН-тригер означава,че се активира при pH над 5,0 и води до внезапно освобождаване на азитромицина.При тази реализация рН-тригерът включва мембрана или полимерно покритие,което е обвито от полупропускливо покритие.рН-тригерното покритие включва полимер, който по същество е непропусклив и неразтворим при pH в границите,характерни за соковете в стомаха,но става пропусклив и разтворим при pH стойност,по-висока от тази на дванедесетопръстника, около pH = 6.0.

Примери за полимери,чувствителни на pH са полиакриламидите,фталатните производни,такива кято кисели фталати на въглехидрати,амилозен ацетат фталат,целулозен ацетат фталат,други целулозни естер фталати,целулозни етер фталати,хидроксипропилцелулозен фталат ,хидроксипропилетилцелулозен фталат ,хидроксипропил метилцелулозен фталат,метилцелулозен фталат, поливинил ацетат фталат, поливинил ацетат хидроген фталат, натриев целулозен ацетат фталат, нишестен кисел фталат,съполимер на стирена и дибутил фталата на малеиновата киселина,съполимер на стирена и поливинилацетат фталата на малеиновата киселина,съполимери на стирена и малеиновата киселина,производни на полиакриловата киселина, такива като ссъполимери на акриловата киселина и акрилови естери, полиметакриловата киселина и нейните естери,съполимери на полиакри

-48ловата киселина и метакриловата киселина,шеллак, и съполимери иа винил ацетата и кротоновата киселина,

Предпочитаните полимери,чувствителни на pH, включват шеллак;фталатни производни,по-специално целулозен ацетат фталат ,поливинилацетат фталат, и хидроксипропилметилцелулозен фталат;производни на полиакриловата киселина,по-специално полиметил метакрилат,смесен с акрилова киселина,съполимеризирана с акрилови естери; и съполимери на винил ацетата и кротоновата киселина. Както е описано по-горе целулозният ацетат фталат и достъпен под формата на латекс с търговското наименование ^ouateric ^R (Р^еги стрирана търговска мярка на FMC to.p.,philadelphia, рА ) и акриловите съполимери са достъпни под търговските наименования Eudragit -R ^{R и} Budragit -L ^λ· ^{За п}°ях°Д™° приложение при тази реализация на изобретението,тези полимери би трябвало да се пластифицират при използването на описаните по-горе в текста,пластификатори. рН-тригеровото покритие може съшо да включва смес от полимери, например целулозен ацетат и целулозен ацетат фталат.Друга подходяща смес включва Euj_r?s-at-L ^{R и} Eudragit-S ^R ’ ^{като отноше}’ нието между двата полимера и дебелината на покритието определят чувствителността на тригера ”,т.с. стойността на рН,при която външното рН-тригерово покритие отслабва или се разтваря.

Осмотичното разкъсващо се устройство с pH -тригер обикновено работи както следва.След поемане през устата,рН-тригеровото покритие,което обвива полупропускливото покритие,което от своя страна обгражда съдържащата азитромицин,сърцевина на таблетката или топченцето,остава неразтворино и непроменено в стомаха. В стомаха водата може и да,а може и да не започне да прониква през рН-тригерното покритие и през полупропускливото покритие, и така започва хидратацията на сърцевината,която съдържа азитро

-49мицин и по желание осмотично средство.След като устройството напусне стомаха и навлезе в тънките черва,рН-тригеровото покритие бързо се разрушава и разтваря и водата минава приз полупропускливото покритие,разтваряйки азитромицина и евентуално присъстващото осмотично средство в сърцевината .Тъй като колоидалното осмотично налягане към полупропускливото покритие надвишава критичната стойност , полупропускливото покритие се разкъсва,устройството се разкъсва и освобождава азитромицина.За предпочитане е това разкъсване и освобождаване на азитромицина да става около 15 мишути или повече,за предпочитане 30 минути или повече .,след като разкъсващото се осмотично устройство с рН-тригер е напуснало стомаха и е навлязло в дванадесетопръстника,тъй като по този начин се свежда до минимум излагането на чувствителния дванадесетопръстник на въздействието на азитромицина.

За разкъсващото се осмотично устройство с рН-тривер, времето на задържане или времето на забавяне е свързано с избо*г ра и количеството на осмотичното средство в сърцевината,от избот рана полупропускливото покритие, и от дебелината на полупропускливото покритие.За специалиста .в дадената област на техниката ще е ясно,че например по-дебелото полупропускливо покритие ще доведе до по-голямо забавяне,след като устройството напусне стомаха.Предпочитано разкъсващо се осмотично устройство с рН-тригер е топченце или таблетка със сърцевина,съдържаща азитромицин с осмотично средство по избор,покрита с 3:20 %,спрямо теглото, целулозно-ацетатна мембрана,покрита с 3-20 % ,спрямо теглото, мембрана,съдържаща от около 1:1 целулозен ацетат / целулозен ацетат фталат.Друго предпочитано разкъсващо се осмотично устройство с рН-тригер е топченце или таблетка със сърцевина,съдържаща азитромицин с избрано осмотично средство,покрита с 3-20 %, спрямо теглото, мембрана от целулозен аацетат,покрита с 3-20 %, спрямо теглото, мембрана,състояща се от около 9:1 до около!:1

-50Eudragit- L^R / Eudragit -S *4

Тъй като разкъсващото се осмотично устройство с рИ-тригер притежава механизъм да ’’усеща’*,че устройството е напуснало стомаха,претърпените премени в стомашната кухина не са значителни .

При друга реализация на изобретението, ’’разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина с рН-тригер„сърцевина на таблетка или топченме,съдържаща азитромицин и набъбващ материал, е покрита с полупропускливо покритие,което допълнително е покрито с покритие.чувствително на pH.Съставът на сърцевината„включително избора на набъбващия материал е както е описано по-горе във връзка с устройствата с разкъсваща се покрита набъбваща сърцевина . Изборът на материал за полупропускливото покритие и на материал за чувствителното на pH,покритие, е описан по -горе във връзка с ’’ осмотичната сърцевина с рН-тригер”.Това устройство е описано- подробно в заявка за патент в САЩ per. № 08/023,227, подадена на 25 февруари,1993, включена тук за справка.

Устройството с разкъсваща се набъбваща сърцевина с рН-тригер обикновено работи както следва.След поемане през .уста та„покритието с рН-тригер,което обгражда полупропускливото покритие, което от своя страна обзиза сърцевината на таблетката или топчението,съдържаща азитромицин,остава неразтворено и непроменено в стомаха.В стомаха,водата може да или може да не започне да прониква през рН-тригернсто покритие и през полупропускливото покритие,и така да сложи началото на хидратацията на сърцевината^оято съдържа азитромицин и набъбващ от водата,материал, за предпочитане хидрогел.Когато устройството с разкъсваща се набъбваща сърцевина и с pH тригер напусне стомаха и навлезе в тънките черва,рН-тригеровото покритие бързо се разрушава и се раз

-51тваря и водата преминава през полупропускливото покритие,разтваряйки азитромицина и предизвиквайки набъбването на набъбващия от вода,материал в сърцевината.Когато налягането на набъбването надвиши определена гранична стойност полупропускливото покритие се разрушава и устройството се разкъсва,освобождавайки азитромицина. За предпочитане е това разкъсване и освобождаване на азитромицина да става след около 15 минути или повече,по-специално след 30 минути или повече, след като устройството с разкъсваща се набъбваща сърцевина и с рН-тригер напусне стомаха и навлезе в дванадесетопръстника,като по този начин се свежда до минимум въздействието на азитромицина върху чувствителния дванадесетопръстник.

За ’’устройството с разкъсваща се набъбваща сърцевина^ рН-тригер” времето на забавяне или времето на задържане може да се контролира посредством избора на набъбващия материал в сърцевината,както и на количеството му, посредством избора на полупропускливото покритие, и на дебелината на полупропускливото покритие.Специалистът в дадената област на техниката може да прецени например,че по-дебелото полупропускливо покритие ще води до по-голямо време на задържане_;след като устройството напусне стомаха.Предпочитаното устройство с разкъсваща се набъбваща сърцевина и с рН-тригер съдържа сърцевина на топченце или таблетка,включваща азитромицин и синтетичен хидрогел,за предпочитане карбоксиметил целулоза, покрита с 3-20 %,спрямо теглото, мембрана от целулозен ацетат,покрита с 3-20 I,спрямо теглото,с мембрана,съставена от около 1:1 целулозен ацетат / целулозен ацетат фталат.Друго предпочитано устройство с разкъсваща се набъбваща сърцевина с pH -тригер съдържа сърцевина на таблетка или топченце,включваща азитромицин със синтетичен хидрогел,за

-52предпочитане карбоксиметилцелулоза,покрита с 3-20 %,спрямо теглото,мембрана от целулозен ацетат,покрита с 3-20 I,спрямо теглоу то мембрана,съставена от около 9:1 до около 1:1 Еудражит-L /

R

ЕудражитзЗ

Тъй като устройството с разкъсваща се набъбваща сърцевина с рН-тригер притежава механизъм да ’’усеща ”,че устройството напуска стомаха, различните промени в стомашната кухина са незначителни.

При друга форма на реализация на изобретението, ” устройство с течна мембрана,поддържана върху носител, с ензимен-тригер ” азитромицинът е включен в дозажна форма,описана в РСТ заявка 93/07463,публикувана като W0 94/12159 от 9 юни 1994, включена тук за справка.Това устройство обикновено има формата на таблетка или топченце,съдържащи азитромицин и ексципиенти, микропореста хидрофобна мембрана-носител,поне частично обвита, и хидрофобна течност,задържана в порите на мембраната-носител. Съответно,азитромицинът и ексципиентите могат да бъдатвкапсула, черупката на която представлява микропореста хидрофобна мембрана с хидрофобна течност,задържана в порите на черупката на капсулатХидрофобната течностпо същество е непропусклива както и за водната среда ,така и за състава на сърцевината на таблетката или топчето,съдържаща азитромицина.Хидрофобната течност е способна да се, промени така,че да стане по същество пропусклива на водната среда,а също и за азитромициновия състав.След поглъщане на това устройство от бозайника,включително от човек,освобождаването на азитромицина в стомашно-чревната система се забавя до около 15 минути и повече,за предпочитане около 30 минути и повече, след като дозажната форма е напуснала стомаха и се е придвижила в дванадесетопръстника.

-53При азитромициновото устройство с течна мембрана, поддържана върху носител, с ензимен тригер, хидрофобната течност, поддържана върху носител.е течност,която търпи промяна,катализирана по ензимен път, в кухината на тънките черва,но не и в стомаха. Примери за такива хидрофобни течности са триглицеридите,анхидридите на мастни киселини,естерите на мастни киселини и на холестерола,хидрофобните естери на амино-тсиселини и други подобни. Предпочитаните триглицериди включват триолеин,трикаприлин,трилаурин,маслиново масло,палмово масло,сусамено масло,царевично масло., фастъчено масло, соево масло и други подобни.Предпочитаните анхидриди на мастни киселини включват каприлов анхидрид,лауринов анхидрид,миристинов анхидрид и други подобни.Могат да се използват и смеси от хидрофобни течности.Примерите за материали за микропорестата хидрофобна носеща мембрана включват целулозни естери ,поликарбонати,палиалкени, полистирени,поливинилови естери,поли^. силоксани,полакрилати и полиетери.За предпочитане ходрофобната микропореста мембрана със задържаната хидрофобна течност е непропусклива за азитромицинадокато стомашно-чревните ензими не катализират промяна в хидрофобното масло,както е описано по-долу.

В средата ,в която устройството се прилага,т.с. в кухината на тънките черва,липазата и естеразата разграждат споменатите по-горе хидрофобни масла,освобождавайки порите на микропорестата мембрана от повърхностите продукти,създавайки по този начин водни канали,през които азитромицинът от сърцевината на устройството може да премине през микропорестата хидрофобна носеща мембрана.Освобождаването на азитромицина може да стане чрез проста дифузия,чрез осмоточни изпомпване,разкъсване под въздействието на осомотично налягане,или чрез разкъсване под въздействието на набъбване на присъстващ набъбващ материал,например

-54хидрогел, в сърцевината на устройството,съдържаща азитромицина.

В азитромициновото устройство с течна мембрана, поддържана върху носител с ензимен тригер,хидрофобните масла₇ които могат да се използват_? са субстрати за намиращите се в кухината на тънките черва протеази,такива като карбоксипептидаза и химотрипсин.Примери за такива масла са хидрофобните естери на производни на аминокиселини.

При друга форма на осъществяване на изобретението, ’’покрито устройство,което може да се разгражда от бактерии”,съдържащите азитромицин таблетки или топченца са покрити с материал, който по същество е непропусклив за азитромицина в стомаха и в тънките черва,като покривният материал търпи разграждане под въздействие на бактерии или под въздействие на освобождаваните от бактерии,ензими ( например азо редуктаза ) в дебелото черво,и по този начин освобождава азитромицина.Тези форми свеждат до минимум въздействието на азитромицина върху чувствителната горна(дуоденална ) област на тънките черва.Примери за покриващи материали, съгласно тази форма на реализация на изобретението, са полимери от етиленово-ненаситени мономери,омрежени със заместени или незаместени дивинилазобензен,както е описано в патент на САЩ № 4,663,308 и № 5,032,572,всеки от които е включен тук за справка. Други примери за покриващи материали,съгласно тази форма на реализация, са полизахариди,които могат да се разграждат,такива като пектин и алгинин, и смеси от тези разграждащи се полизахариди с фипмообразуващи полимери,такива катоетилцелулоза,метилцелулоза, хидрохсипропилметил целулоза и други подобни.Покрития от полизахариди от този тип са описани от Depascali et al. в ЕР-485840; от Roehr and Steinicke >DD²⁹⁶⁸⁴0; ^{и οτ} Ashford and Fell, Capsu

-55gel Symposia Series ; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract ; 1993; pp. 133-142 .

Примерите за покрито устройство,което може да се разгражда под въздействието на бактерии,включват топченца или таблетки,които съдържат около 25-90 % азитромицин заедно с помощни средства за таблетиране,такива като свързващи вещества и омасляващи средства, покрити с азо-полимер или полизахаридна мембрана,чието тегло съответства на от около 5- 80 %,за предпочитане 10-50 % от теглото на сърцевината на таблетката или топченцето.

Друга форма на реализация на изобретението е устройство с набъбваща запушалка ,при Която азитромицинът и подходящите ексципиенти са включени в половинка от капсула,която е неразтворима и свободният край на която е затворен с хидрогелна запушалка.Във водна среда хидрогелната запушалка набъбва и след набъбване в продължение на предварително определен период от време освобождава отвора и така създава възможност азитромицинът да напусне капсулата и да се освободи във водната среда.Предпочитаните капсули с хидрогелна запушалка са онези,които по същество не освобождават азитромицина от дозажната форма₇преди дозажната форма да е напуснала стомаха и които се изпразват след около 15 минути и повече,за предпочитане след около 30 минути и повече ,като по този начин свеждат до минимум възможността азитромицинът да се освободи в дванадесетопръстника.Капсули с хидрогелна запушалка са описани в заявка за патент W0 90 / 19168,която е включена тук за справка.Азитромициново устройство с набъбваща запушалка може да се получи посредством поставяне на азитромицин в неразтворима половинка от капсулна черупка, която може да бъде получена от голямо многообразие от матерна

-56ли,включващи ,без да се ограничават до, полиетилен,полипропилен, пол(метилметакрилат ) , поливинилхлорид, полистирен, полиуретани, политетрафлуороетилен, найлони,полиформалдехиди,полиестери,целуло *··. зен ацетат и нитроцелулоза.След това отвореният край на капсулната черупка сезапушва с цилиндрична запушалка,оформена от образуващ хидрогел,материал,включващ,но без да се ограничава до, хомоили съ-поли ( алкилен оксид ),омрежен посредством взаимодействие с изоцианат или с ненаситени циклични етерни групи,както е описано в заявка за РСТ , W0 90 / 09168.Съставът и дължината ма хидрогелната запушалка” се подбират така,че минимално количество азитромицин да се освобождава в стомаха или в дванадесетопръстника, за да се намали честотата и остротата на стомашно-чревните странични ефекти.Накрая запушената половинка от капсула се запечатва с водо-разтворимо вещество,например желатин, като капсулната половинка се поставя върху страната с хидрогелната запушалка на съдържащата азитромицин неразтворима капсулна черупка. При предпочитаната реализация на устройството с набъбваща запушалка , запечатаното устройство се покрива чувствителен на ентералното pH полимер или смес от полимери,например целулозен ацетат фталат или съполимери на метакриловата киселина и метилметакрилата.Теглото на покритието от ентеричния полимер обикновено е от 2-20 %,за предпочитане от 4-15 % от теглото на непокритата запечатана капсула.Когато това предпочитано устройство с набъбваща запушалка и ентерично покритие се поеме през устата,ентеричното покритие предотвратява освобождаването /

на азитромицина в стомаха.Ентеричното покритие бързо се разтваря, примерно за около 15 минути, в дванадесетопръстника,позволявайки набъбването на хидрогелната запушалка,което води до премахване и до освобождаването на включения азитромицин в стомаш

-57но-чревния тракт за период от време от около 15 минути ,за предпочитане от около 30 минути след като дозажната форма е преминала през стомаха в дванадесетопръстника.Прототипи на ненапълнени устройства с набъбваща запушалка може да бъдат получени от Scherer DDS Limited,Clidebank, Scotland, тм под наименованието Pulsincap .

Специалистите в тази област на техниката могат да преценят,че различните съдържащи азитромицин таблетки,топченца и частички,описани по-горе в текста, могат да бъдат покрити при използване на обичайните устройства за нанасяне на покритие.такива като устройства за нанасяне на покритие в тава ( примерно Hi-Coater, който може да се получи от Freund Corp; Accela-Cota, който може да се получи от Manestry.Liverpool ).устройства за нанасян^на покритие във флуидизиран слой,примерно Wurster coaters ( достъпни от Glatt Corp.,Ramsey, NJ and Aeromatic Corp., Columbia, MD ) ^и ротационни гранулатори,примерно CF+Granulator (който може да се получи от Freund Corp) .Сърцевините на таблетките са приготвени върху стандартните преси за таблетиране,такива като преса на Killian .Съдържащите азитромицин топченца и частички са получени в гранулатори с флуидизиран слой,ротационни гранулатори и устройства за екструдиране / закръгляне на частичките.

Формите със забавено освобождаване.съгласно изобретението , са твърди дозирани форми за приемане през устата,съдържащи азитромицин и фармацевтично приемлив носител,които освобождават не повече от 10 % от включения в тях азитромицин в стомаха на бозайника и които освобождават след това допълнителни 10 I от лекарството през първите 15 минути от навлизането на формата в дванадесетопръстника на бозайника.Моментите на освобождаване на

-58азитромицина в стомаха или в дванадесетопръстника могат да се изследват при използването на множество подходи,включващи,но без да се ограничават до, оценяване с Х-лъчи, ядрено -магнитен резонанс, гама сцинтиграфия или посредством директно вземане на проби от съдържимото в стомаха или дванадесетопръстника чрез интубиране. Тези тестове,доколкото е възможно,много трудно се осъществяват върху хора.По -удобен тест за изследване на забавеното освобождаване от формите,съгласно изобретението, е двуетапния ин витро тест за разтваряне,който включва 15 минутен тест за освобождаване на азитромицин в изкуствено създаден стомашен сок и 15 минутен тест за освобождаване на азитромицина в изкуствено създаден чревен сок.Тези два етапа на ин витро теста за определяне на забавеното освобождаване от дозажните форми,съгласно изобретението,са описани по-подробно долу в текста.При някои форми йльсзабавено освобождаване ,споменати в това описание, освобождаването на азитромицина се ’’пуска ” посредством присъствието на панкреасна липаза в дванадесетопръстника.За оценяването ин витро на такива дозажни форми за забавено освобождаване на азитромицин с липазен-тригер, в средата за разтваряне от втория етап на теста за разтворимост се включват 5 мг/мл свинска панкреасна липаза ( Sigma Chem., St. Louis, МО ).

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не трябва да се приемат като ограничаващи.Главно примерите показват честотата на стомашно-чревните странични ефекти при орално, IV, дуо денално и илеалцекално дозиране на азитромицин и получаването на дозажните форми за контролирано освобождаване на азитромицина, попадащи в обхвата на изобретението.

В примерите ,които следватсе използват следните

-59определения и тестове:

1. Q се използва,за да обозначи количеството азитромицин,било в мг,било в проценти (I),както е посочено. Q е свързано с време или точка за вземана,при която определена аликвотна част от разтвора се отстранява за анализиране за азитромицин^времето за отстраняване или точката за вземане са отбелязани в часове долу в дясно от буквата Q .Така, ’V} θ ₂s ^{на 15} мг означава,че 15 мг азитромицин са разтворени за четвърт час.

2.Обозначаването на количеството с проценти (%) означава процент от теглото на база общото тегло,освен ако не е отбелязано друго.

R

3. Eudragit ” е регистрирана търговска марка на R6hm Pharma GmbH, Germany за група ентерични полимерни метакрилати.

/ / D / 4. ” Opadry е регистрирана търговска марка на Colorcon Inc., West Point ,ΡΑ за група пластифицирани целулозни етери,които включват хидроксипропил метилцелулоза, хидроксипропил целулоза и метилцелулоза, които се доставят във вид на прахове за набъбване във вода.

' 6. Surelease е регистрирана търговска марка на Colorccn Inc.,West Point , PA за водна,напълно пластифицирана полимерна дисперсия на етилцелулоза.

6. мгА е съкращение за милиграм активен азитромицин . Например , 250 мг А означава 250 мг активен азитромицин.

/

7. X мг Ана многосъставна форма (където X е число ) означава количеството от многосъставната форма ,съдържащо X мг А.Например, 250 мг А от многосъставната форма означава теглото на многосъставната форма,съдържаща 250 мг А.

8. $ηΆμ ’’ е съкращение за ” мг А от многосъставна форма

9. ’’среда при използване ” означава водната среда на стомашно-чревния тракт.

10. Ин витро тестове за разтваряне.Следните два ин витро теста могат да се използват за определяне на удълженото и за бавеното освобождаване на формите,съгласно изобретението,и тяхната пригодност за приложение ин виво.Ако дадена дозажна форма задоволява описаните по-долу изисквания на всеки един от тестовете, то тя попада в обхвата на изобретението.

Тест за удължено освобождаване: Дозираните форми за удължено освобождаване на азитромицин се изпитват в стандартен USP ротационен лопатков апарат,описан в Unated States Phar· A<copoeia XXIII (USP) Dissolution test Chapter 711,Apparatus 2' Лопатките се въртят със скорост 50 оборота/минута и тестът за разтваряне се осъществява в,като среда за изпитване, 900 мл натриев дикнсел фосфатен буфер с pH 6.0 при 37°С.Ако са използвани капсули,тогава към буфера се прибавя 0.1 мг/мл от ензима трипсин.В определени моменти от започването на изпитанието^т,с, от зареждането на дозажната форма в апарата ),филтрирани аликвотни проби ( обикновено от 5 или 10 мл ) от средата, в която се извършва изпитването, се анализират за азитромицин с помощта на високоефективна течна хроматография (ВЕТХ),както е опикано по-долу.Резултатите от разтварянето се записват като мг азитромицин,разтворен за определено време.Доважните форми ,които отговарят на следните изисквания са в обхвата на изобретението: (1) Q q 25 ^{да е} по-малко или равно на 200 мг разтворен азитромицин; (2) Q J да е по-малко или равно на 500 мг разтворен ази. тромицин; (3) Q₂

-61да е по-малко или равно на 1000 мг разтворен азитромицин;(4) Од да е по-малко или равно на 1500 нг разтворен азитромицин;и (5) Д₆ да е по-малко или равно на 2000 мг разтворен азитромицин, където 0 има посоченото по-горе значение.

Тест за забавено освобождаване: Дозираните форми за забавено освобождаване на азитромицин също се изпитват в стандартен ротационен лопатков апарат,както е посочено по-горе.Тестът е модификация на този,описан по-горе. Лопатките се въртят със скорост 50 оборота/мин. и разтварянето се осъществява на два етапа при 37°С.Първият кисел етап се осъществява посредством поставянето на дозажната форма за забавено освобождаване в 750 мл 0.1 П-на солно-кисела среда.След 15 минути,филтруване аликвотна проба от киселата среда се анализира за съдържание на азитромицин с помощта на ВЕТХ.Вторият етап се осъществява непосредствено след първия етап чрез прибавяне на 250 мл 0.2 М-ен триосновен натриево фосфатен буфер,при което киселата среда от първия етап се превръща в буфер с pH около ό.θ.Ακο измереното pH се отличава от 6.8 с плюс или минус повече от 0.05 pH единици,то би трябвало подходящо да се нагласи чрез прибавянето на хидроксид на алкален метал или със солна киселина (във всеки от случаите,обикновено 2II-ни разтвори).15 минути след прибавянето на фосфатния буфер втора филтрирана проба от средата,в която се осъществява теста, се подлага на анализ за съдържание на азитромицин с помощта на ВЕТХ.Резултатите от разтварянето се записват в проценти азитромицин,разтворен за определено време.Дозажните форми за забавено освобождаване,които отговарят на следните изисквания ,, влизат в обхвата на изобретението: (1) Οθ 25 по-малко от А... 10 % разтворен азитромицин; и (2) Οθ $ по-малко от Οθ 25 ⁺ Ю*

-62разтворен азитромицин.Тестът е надежден за дозажни форми съдържащи до 7000 мгА.

Изискванията на всеки тест са посочени в Примерите като изисквания за разтворимост .

11.Количествено определяне с ВЕТХ:Когато се осъществяват ин витро тестовете за разтворимост,описани по-горе, азитромицинът се определя количествено с помощта на високо*-ефективна течна хроматография с обратна фаза и чрез електрохимично откриване, както следва.Аликвотна проба от изследвания разтвор се филтрува до отстраняване на частичките и се разрежда и се разрежда до стандартна концентрация от приблизително 3 микрограма /мл. Определен обем от 50 микролитра се инжектира върху предварителна колона ( 5 см х 4.6 мм в диаметър ),запълнена с 5 микрона сферичен двуалуминиев оксид ( 80 А диаметър на порите )с въглеводородсъдържаща неподвижна фаза ( Gamma RP-1* ES Ind.,Berlin,NJ) Предварителната колона е последвана от колона 11 см х 4,6 мм в диаметър,съдържаща същата неподвижна фаза.Хроматографската система по същество е същата,както е описана от Shepard et al.

J. Chromatography , 565 :321- 337 (1991 ). Изократната подвижна фаза се състои от 72% 0.02М-ен калиев моноосновен фосфатен буфер и 28 % ацетонитрил ( V/V,крайно pH =11) и се използва при скорост на потока от 1.5 мл / мин.Електрдхимическият детектор използва двойка стъклено въглеродни електрода (Model LC-4B амперометричен детектор,Bioanalytical Systems , West Lafayette , I N ), който работи по окислителен начин с преграда със стандартен електрод,настроен на около +0.7V и работен електрод,настроен на около +0.8 V.B средата за изпитване на формите за удължено освобождаване , действителното количествено определение на азитромицина

-63се осъществява посредством сравняване на отношението на височината на пика от хроматограмата на пробата към дифенилхидраминовия вътрешен стандарт с отношението на височината на пика от хроматограмата на стандартен азитромицин към същия вътрешен стандарт. При изследване на средата за изпитване на дозажните форми за забавено освобождаване (в киселата среда ),тъй като азитромицинът може да се хидролизира в кисела среда до дезозаминилазитромицин,то количеството на разтворения азитромицин,който се е хидролизирал се определя и се превръща в неговия еквивалент като азитромицин ( фактор на превръщане, 1.26 ).При определянето на средата при изпитване за забавеното освобождаване,пак се използва дифенхидраминът като вътрешен стандарт за сравняване височина ната на пика за двете проби и за хроматограмите на стандартни те азитромицин / дезозаминилазитромицин.

12.Когато в Таблиците някоя стойност не е посоче- на, това означава,че не е определяна.

Пример 1

Този пример показва,че доза от 2 г азитромицин, приет през устата, дава подобна честота на стомашно-чревни странични ефекти,независимо дали е приета като единична доза или на осем пъти по 250 мг-ови дози,давани през половин час по 250 мг, в продължение на три и половина часа.

При дублирано сляпо,произволно изследване с контролирана с плацебо група,здрави мъжки субекти са разпределени на три групи.Група А получава единична доза от 2 г азитромицин, под формата на осем капсули от по 250 мг азитромицин ( група ’’дозирана с болус ”).Група Б получава същата обща доза,която се приема под формата на осем капсули по 250 мг всяка със скорост по една капсула от 250 мг на всеки 30 мин. в продължение

-64на три и половина часа( група с ’'разделно дозиране ).Група В получава капсули,запълнени с плацебо.Всички субекти получават о осем капсули с лекарство или плацебо в нулев момент от време, и по една капсула с лекарство или плацебо на всеки половин час в продължение на три и половина часа.Всички субекти приемат капсулите след гладуване в продължение на една нощ.Вземат се кръвни проби преди дозирането и на всеки 0.5-тия,1-вия,1,5-тия,2-рия, 2.5-вия,3-тйя,3.5-ия,4-тия,6-тйя,8-мия,12-тия,16-тия,24-тия,487мия,72-рия,96-тия,144-тия,192-рия и 240-тия час след дозирането. Серумните концентрации на азитромицина се определят при използването на високоефективна хроматография,описана от Shepard et al. ,J. Chromatography, 565: 321-333 (1991 ).

Общото системно въздействие на азитромицина се определя чрез измерване на площта под кривата -серумни концентрации на азитрояицин /време ( AUC ) за всеки субект от дадена група и тогава се изчислява средно AUC за групата.С. е най-високата серумна концентрация на азитромицин,достигната при даден субект. е времето,при което е достигната С„ .Серумните фармах мах макокинетични данни от този пример са представени на Таблица I.

Преди дозирането и в момента на вземане на кръвната проба,всеки субект попълва въпросник,който се състои от серия Визуални аналогови скали.. и в който субектът определяло скала от 0 -10,остротата на някои потенциални странични ефекти.Субектите са инструктираните 0 означава отсъствие на ефект и че 10 означава най-лощия възможен ефект.Субектите са обучени да интерполират между 0 и 10 умерените странични ефекти.

В това изследване участват общо 45 субекта:16 на

-65плацебо,15 единична доза от 2 г и 14 на доза от по 250 мг на всеки половин час в продължение на три и половина часа.Всеки участник е оценявал по 20 пъти страничните ефекти и общо са получени 3600 индивидуални визуално-аналогови- оценки.

Анализът на страничните ефекти въз основа на данните от визуалните -аналогови скали се прави в две направления. При първото направление (Таблица II ) анализът се съсредоточава върху общата честота на страничните ефекти от даден тип.За всеки страничен ефект от даден тип ( примерно коремна болка ), в Таблица II се записват броя на субектите,които съобщавата резултат, по-голям от 1 в който и да е момент от периода на 240-часовото изследване след дозирането и броя на субектите,които съобщават резултат по-голям от 4, в който и да е момент от периода на 240-часовото изследване след дозирането.Този анализ показва,че всички резултати ,по-високи от 1 действително съответстват на действителен страничен ефект,било той умерен или силен.Резултат, по-висок от 4 се предполага,че съответства на появата на умерен до силен страничен ефект.

При второто направление ( Таблица III ), анализът отразява общата острота и спродължителност на страничните ефекти. За всеки страничен ефект ( примерно коремна болка ) при определен субект,всички резултати от визуално-аналоговите скали ( за периода от 240 часа след дозирането ) се събират до получаването на кумулативен резултат за целия период от време за изслед ването.Кумулативните резултати за всички членове на третираната група се сумират и резултатът се разделя на броя на членовете на групата до получаването на Среден кумулативен резултат. Скалата на този Среден кумулативен резултат не съответства на първоначалната скала от 0-10,тъй като отразява сумирането на

-66всички,различни от нула резултати за целия период на оценка. Таблица III представя Средните Кумулативни Резултати за коремна болка,гадене,повръщане и спазми в корема.

Таблица I показва,че обшото системно въздействие на азитромицина върху двете дозирани групи, отразено в AUC, е подобно.За групата с разделното дозиране ,С„ _ν е по-ниско и Т е по-дълго,както се очаква,заиото дозирането се осъществява за период от три и половина часа, за разлика от еднократното дозиране{ в бслус ) .

Таблица II показва,че коремната болка,гаденето и спазмите в корема са преобладаващите странични ефекти при групата с еднократно дозиране на 2 г-мсвата доза,докато повръщането не е.Разделното дозиране в продължение на три и половина часа дава подобен профил на честота на страничните ефекти. Таблица III показва,че общата сериозност ка предизвиканите от азитромицина странични ефекти е подобна както при групата с еднократно дозиране ( с бслус ), така и при групата с разделното дозиране.

Данните ,представени в Таблици II и Таблица III показват,че разделянето на дву^грамовата доза на 5G0 мг/час не води до отчетливо подобряване честотата на страничните ефекти,в сравнение с еднократното дозиране на 2 г.При този пример,начинът по който се дават разделните дози води до излагане на горната част на стомашно-чревния тракт,т.е. на стомаха и на дванадесетопръстника, на въздействието на цялата,макар и разделена на части, доза от лекарството.

-67Таблица _I

Фармащокинетични изследвания за азитромицин, приеман като единична доза от 2 г или като на осем пъти през половин час часа (средни стойности ) ЛечениеС (мг/мл) г единична доза1.69

250 мг на половин час за три и половина часа1.13

250 мг дози,дадени

продължение на три и половина
Т мах	А А ь0-144
(часа )	(мг/час/мл )
2.3	18.8
4.4	18.9

Таблица II

Резултати от визуално-аналоговата скала.надвиша ващи 1 или 4 във всеки момент от 240-часовото изследване след дозирането,за честота на страничните ефекти като коремна болка, гадене,повръщане и спазми в корема.Сравнява се единична доза от 2г (болус ) срещу осем капсули по 250 мг,давани през половин час в продължение на три и половина часа

Лечение	Коремна болка	Гадене	Повръщане	Спазми в корема
-I *1	4 ъ4	-I М	»4 Ъ4	-I М	-I -4
*1	-4
Плацебо	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	1/16
2г единична
доза	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250 мг на по-
ловин час за
три и пол.ч	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

-68Забележка: Резултатите в Таблица II са отразени като (брой пациенти, които са посочили резултата)/ (общ брой пациенти ).

Таблица III

СРЕДЕН КУМУЛАТИВЕН РЕЗУЛТАТ

Данни за средна кумулативна визиална аналогова скала за странични ефекти като коремна болка,гадене,повръщане и спазми в корема, за целия 240-часов период на изследване след дозирането.Виж в текста за пояснение на термина ’’среден кумулативен резултат ”

Лечение Брой	Коремна	Гадене	Повръщане	Спазми в
	болка			корема
Плацебо 16	0.19	0.25	0.06	1,19
2г единич-
на доза 15	6.4	1.93	0.53	4.67
250мг/пол.
час за
3.5ч 13	6.31	2.77	1.38	4.46

Брой:средно броя на субектите,подложени на съответното лечение. Пример 2

Този пример показва,че дозирането от 2 г азитромицин директно в дванадесетопръстника на човека води до по-голяма честота и острота на страничните стомашно -чревни ефекти,отколкото тези,наблюдавани при директно дозиране на азитромицин (2г ) в илеоцекалната област на тънките черва.Този пример поддържа становището,че честотата и остротата на предизвиканите от азитромицина странични ефекти върху стомашно-чревния тракт,могат да бъдат понижени посредством намаляване на въздействието на азитромицина върху дуоденума при орално дозиране на лекарството. Този пример също показва,че директното внасяне на азитроми

-69цина в дуоденума или в илеоцекалната област на тънките черва не води до никаква загуба на системната бионаличностсъответстваща на оралното дозиране.

Здрави мъжки субекти са разделени на две групи. Група А получава по 2 г азитромицин,въведен директно в дуоденума под формата на разтвор с помощта на назоентерична тръба. Група Б получава същата доза азитромицинов разтвор,въведен директно в илеоцекалната област на тънките черва посредством назоентерична тръба. Назоентеричната тръба е една кухина, 4.5 метровата тръба има странично отверстие за доставяне на лекарството.Поставянето на тръбата за дуоденалното или илеоцекалното доставяне на лекарството се потвърждава с флуороскопия.Имфузията в дуоденалната или илеоцекалната област се осъществява при концентрация 40 мг /мл в продължение на 5 минути. Всички субекти са подложени на изследване след гладуване в продължение на една нощ.Субектите,които получават плацебо и азитромицин чрез назоентерична тръба и интравенозна инфузия₇са разпределени производно,по дублирания сляп метод с контролиране с плацебо.След две седмици ,субектите преминават на алтернативния начин на въвеждане на лекарството.

Кръвни проби се вземат преди дозирането и на 0.08, 0.17,0.55,0.66,1,2,4,8.12,24, 48, 72, и 96 часа след дозирането. Серумните концентрации на азитромицин се определят при използване на високо-ефективна течна хроматография, по/начина,описан от Shepard et al., J. Chromatography,565 521-537 (1991).

Общото системно въздействие на азитромицина се определя посредством измерване на площта под кривата серумна концентрация на азитромицин / време ( дис ) ^за всеки субект от дадена група

-70и след това се изчислява средното AUC за групата. (2,, е найм&х високата серумна концентрация на азитромицин.достигната при даден субект.Т с времето ,за което С е достигнато.Серумните мах мах фармакокинетични данни за този опит са представени на Таблица IV. При един от етапите на това изследване,всички субекти получават интравенозно 2 г азитромицин.Интравенозните AUC се определя,за да се изчисли абсолютната дуоденална и илеоцекална бионаличности,както е описано по-долу.

Преди дозирането и преди всяка кръвна проба,всеки субект попълва въпросник,който се състои ст серия Визуални Аналогови Скали ,в които субектът оценява,пс скала от 0-1G, остротата на някои странични ефекти.Субектите са обучени.че 0 означава липса на ефект и че 10” означава най-лошия възможен ефект.Субектите са обучени също да интерпслират между 0 и 10 умерените странични ефекти.

В това изследване участват общо 11 субекта:5-ма са подложени на дуоденалнс дозиране и 6-ма на илеоцекалнс дозиране. В 14 различни момента ст периода на изследването са правени оценки за четири странични ефекта,получени са общо 616 индивидуални визуално-аналогови оценки.

Анализът, на данните от страничните ефекти от визуалните аналогови скали се прави в две направления.При първото (Таблица V )^анализът се концентрира върху общата честота на странични ефекти от даден тип.За всеки тип страничен ефект (например коремна болка ),в Таблица V се съобщава броя на субектите, които са посочили резултат,по-голям от 1 в който и да е момент от 96-часовия период на изследване след дозирането и коитосъщо са посочили резултат по-голям от 4 за който и да е момент

-71от 96-часовия период на изследване,след дозирането.При този анализ се допуска,че всички резултати,по-толеми от 1 съответстват на появата на действителен страничен ефект,независимо дали е умерен или тежък.Резултат ,по-голям от 4 се допускахме съответства на появата на умерен-до-тежък страничен ефект.

При второто направление ( Таблица VI ),анализът отразява общата тежест и продължителност на страничните ефекти. За даден страничен ефект (примерно коремна болка ) при даден субект,всички резултати от визуално-аналоговата скала ( за целия период от 96 часа след дозирането ) се сумират до получаването на кумулативен резултат за целия период от изследването.’’Кумулативните резултати за всимки членове на третираната група се събират и се разделят на броя на субектите в групата,до получаването на Среден Кумулативен Резултат.Скалата на този Среден Кумулативен Резултат не съответства на оригиналната скала от 0-10,тъй като отразява сумата от всички резултати,които са различни от нула,за целия период от изследването.Таблица VI представя Средните Кумулативни резултати за коремна болка, гадене, повръщане и спазми в корема.

Таблица VI показва,че абсорбцията на въведената в дуоденума доза от разтворнна азитромицина е бърза,което е видно от краткото Т от 0.5 ч и високата стойност за С „ .Илеомях мах цекалното дозиране води до по-бавна абсорйция с измерено Т_мах ( 1.39 ч ),което е подобно на измереното Т „ при орално дозиране на капсулите в Пример 1 ( 1.3 ч; Таблица I ).Общото системно въздействие на лекарството (AUC) е 15 % по-ниско за илеоцекалното дозиране,сравнено с дозирането в дуоденума.Когато се сравнява с интравенозното дозиране при същите субекти,бионаличността

-72при дурденално дозиране е 43.8¾ и бионаличността приилсоцекално дозиране е 39.1%;където бионаличността,примерно дуеденалната бионаличност се определя като С / AUC., х 100.

* дуоденална' 1V

Бионаличността при дуоденално дозиране на разтвор на азитромицин е малко по-висока от бионаличността при орално поемане на капсули с азитромицин,която обикновено е около 38 ί>. Бионаличността при илеоцекалното дозиране нз разтвор на азитромицин е подобно на тази при орално приемане на капсули с азитромицин .

Таблих?а V ( аналогична на таблица II j показва,че честотата на стомашно-чревните странични ефекти е обикновено повисока при дуоденално дозиране .отколкото при илеоцек?лното дозиране. Таблица VI показва,че общата острата на стомашно-чревните странични ефекти е по-висока при дуоденалното дозиране,отколкото при илеоцекалното дозиране.

Таблица IV

Фармакокинетични изследвания за азитромицин при внасяне на доза от 2 г азитромицин във вид на разтвор в дуоденалната област ( 5 субекта ( 6 субекта или в илеоцекалната област на тенките черва с помощта на назоентерична тръба ( средни стойно сти)

Лечение	^мах	Т мах	AU С0-96
	( мг/мл )	( час )	(мг/час/мл)
Дуоденално	3.24	0.3	17.0
Илеоцекално	0.77	1.39	14.5

-73Таблица V

Честота на страничните ефекти коремна болка,гадене,повръщане и спазми в корема съгласно Визуално-Аналоговите Скали при резулта* ти,надвишаващи 1 или 4 за което и да е време от 96-часовия период на изследване след дозирането.Сравнена е 2г доза азитромицин, внесена директно в областта на дуоденума директно ( 5 субекта ) и директно в илеопекалната област на тънките черва ( 6 субекта )

Лечение	Коремна	болка	Гадене	Повръщане	Спазми	в
						корема
	над 1	над 4	над 1	над 4	над1 над 4	над 1	над 4
дуоденално	4/5	0/5	0/5	1/5	3/5 0/5	5/5	0/5
елиоцекално	2/6	0/6	2/6	0/6	0/6 0/6	2/6	0/6

Таблица

VI

СРЕДЕН КУМУЛАТИВЕН

РЕЗУЛТАТ

Данни за средните кумулативни визуални аналогови скали за страничните ефекти коремна болка,гадене.повръщане и спазми в корема за целия оценъчен период от 96 часа след дозирането.Виж текста за пояснение на среден кумулативен резултат .Дозирането е 2г азитромицин, под формата на разтвор директно дуоденалната или илеоцекалната области.

Лечение

Коремна

Гадене

ИоЕръщане

Спазми в болка корема

Дуоденално

15.4

11.6

Илеоцекално

2.7

2.0

5.3 п⁺ брой на субектите

-74Пример 5

Този пример показва,че когато азитромицинът се внася интравенозно,честотата и остротата на стомашно-чревните странични ефекти са по-ниски, в сравнение съчестотата и остротата на стомашно-чревните странични ефекти ,получени в резултат с-т приемане на. същата доза азитромицин през устата.Тези наблюдения поддържат заключението,че стомашно-чревните странични ефекти при орално дозиране на азитромицина се разпространяват локално в стомашно-чревния тракт чрез директния, контакт между приетото през устата,лекарство и стената на червата, а не са резултат примерно от ефекти,свързани с присъствието на азитромицина в циркулационната система.

Здрави мъжки субекти са разпределени на четири групи.Група А е подложена в продължение на 2 часа на интравенозна инфузия на разтвор на плацебо ( 0 г азитромицин ).Група Б е подложена в продължение на 2 часа на интравенозна инфузия на 1-грамова дсза азитромицин.Група В е подложена на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа с 2-грамова доза азитромицин.Група Г е подложена на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа с 4грамсна доза азитромицин.На базата на бионаличност от 37%,при поемане през устата, тези интравенозни дози от 0,1,2 и'4 г сА еквивалентни на орални дози съответно 0, 2.7, 5.4 и 10.8 г. Всички субекти се подлагат на изследване след гладуване в продължение на една нощ.

Кръвни преби се вземат преди дозирането и на 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 8, +12, 18, 24, 72, 96, 144 и>240 часа след дозирането.Серумните концентрации на азитромицин>се определят при използване на високо ефективна течна хроматография, по начина,описан от

-75Shepard et al.,j.chromatography, 565 : 321-337 (1951 ).

Общото въздействие на азитромицина върху системите се определя чрез измерване на пространството под кривата серумна концентрация/време (, AUC ) за всеки субект от дадена група и след това се изчислява средното АиС за групата.С е най-високата серумм&х на концентрация на азитромицин,достигната при даден субект.!’ Мал е времето,необходимо за достигане на С_м_„. данните от серумните фариакокинетични изследвания за този пример са представени в Таблица VII.

Преди дозирането и преди вземане на всяка кръвна проба,всеки субект попълва въпросник,който се състои от серия Визуални Аналогови Скали , в който субектът записва оценка, по скалата<от 0 до 10,остротата на някои потенциални странични ефекти.Субектите са обучени,че 0 означава отсъствие на ефект и че 10 означава най-лошия възможен ефект.Субектите са обучени да интерполират между 0 и 10 за умерените странични ефекти.

ί

Тези въпросници попълват общо 22 субекта:от които 5-ма са на плацебо,6-ма на обща доза 1 г азитромицин, 6-ма / на обща доза2 г азитромицин и 5-ма на обща доза 4 г азитроми7 /

' цин.Оценките се правят за четири странични ефекта ,18 пъти и общо са получени 1,584 индивидуални визуалки-аналогови оценки.

Анализът на данните за страничните ефекти по визуалните -аналогови -скали се осъществява в две направления. При първото ( Таблица VIII ),анализът се концентрира върху общата честота на страничните ефекти от даден тип.За всеки тип страничен ефект ( примерно коремна болка ),Таблица VIII отразява броя на субектите,които са записали резултат,по-голям от 1

-76в който и да е момент от 240-часовото изследване след дозирането и броя на субектите посочили резултат,πο-голян от 4 , в който и да е момент от 240-часовото изследване след дозирането.Този анализ допуска,че всички резултати,по-големи от 1 съответстват на появата на действителен страничен ефект,независимо дели е умерен или силен.Резултатът,по-голям от 4 се предполага,че отразява появаиа на умерен-до силен страничен ефект.

При второто направление ( Таблица IX ) анализът отразява общата острота и продължителност на страничните ефекти. За даден тип страничен ефект ( примерно коремна болка ' при даден субект,всички резултати от визуално-аналоговите скали се сумират ( за целия 240-чассв период след дозиране ) до получаването на ^п кумулативния резултат ” за целия период от време на оценяването.Кумулативните резултати *’ за всеки член ст третираната група се сумират и се разделят на броя на субектите от групата до получаването на Среден Кумулативен Резултат.Скалата на тези средни кумулативни резултати се отличава от оригиналната скала ст 0 до 10,тъй като тя отразява сумата ст резултатите, които са различни от нула, за целия период на оценка. Таблица IX представя Средните Кумулативни Резултати за коремна бс-лка, гадене, повръщане и спазми в корема.

Таблица VII отразява данните от фармаксккнетиката за интравенознетс дозиране на азитромицина,съгласно този пример.Сравнението с Таблица I,съгласно Пример 1, показва,че интравенозното дозиране на азитромицин води до по-силно въздействие върху системите,отколкото оралното дозиране.Например,2г интравенозна доза дава AVC 4S.6 мг-час/мл (Таблица VII ),докато 2 г орална доза дава AUC 28.8 мг-час/мл

-77( Таблица I ). Така,за целите на сравнението на страничните стомашно-чревни ефекти при орално и интравенозно дозиране на азитромицин, обикновено е подходящо да се сравнява 2 г орална доза с 1 г интравенсзиа доза.В действителност, системното въздействие на лекарството,постигнато с 1 г интравенозна доза ( А С=232 4 мг-час/мл ) ύ по-високо .отколкото системното въздействие на лекарството.постигнато с 2 г орална доза ( А С=18.8 кг-час/мл).

Таблица VIII ( аналогична на Таблица 11 J показва, че честотата на коремната белка,гаденето,повръщането и спазмите в корема е по-ниска след интравенозно инфузия на 2.0 г азитромицин в продължение на 2 часа.Сравняването на тези данни с данните на честотата ка страничните ефекти при 2 г орална доза азитромицин ( което дава приблизително същото системно въздействие на азитромицина ) ( виж Таблица II ) показва,че при приблизително същата степен на въздействие на лекарството върху системите.оралната доза причинява многс по-голяма честота на страничните ефекти.Този наблюдения сочат,че страничните стомашно-чревни ефекти ка орално дозирания азитромицин не се дължат толкова на въздействието на азитромицина при циркулацията му в системата,колкстс пс-скоро са резултат от директното въздействие на лекарството върху стената ка червата.

Таблица VIII сочи същс.че по-високи интравенозни дози азитромицин,примерно 2.0 г, не предизвикват странични стомашно-чревни ефекти.2.0 грамева венозна flosa азитромицин . е еквивалентна на 5.4 г оралнс доза азитромицин от гледна точка на системното въздействие на лекарството.дори при по-високи интравенезни дози се наблюдава по-голяма честота на страничните ефекти.Докато страничните стомашно-чревни ефек-78ти могат да бъдат предизвикани от по-високи интравенозни дози, тези наблюдения са съвместими със становището,че страничните ефекти на азитромицина върху стомашно-чревния тракт се предават чрез директен контакт на лекарството със стената на червата в кухината,основано на следното допълнително изследване.Дванадесет субекта с илеостомия се подлагат на IV инфузия на 500 мг ази-* тромицин в продължение на 1 час.Серум се събира преди дозирането и на 0.17, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 144-тия час от началото на инфузията й допълнение, съдържанието на илеостомичните торбички на субектите се събира на следните интервали: 12 ч преди дозирането,0-6 часа след дозирането и 12-24 часа след дозирането.Анализират се концентрациите на азитромицина в серума и в илеостомичния флуид.На 24-тия час след IV азитромициновата доза, 13 I от дозата се открива непроменена в илеостомичния флуид,което показва ,че IV-дозираниятазитромицин навлиза в кухината на тънките черва,вероятно чрез жлъчната екскреция и/или чрез чревно елиминиране.Така не е изненадващо, че високи интравенозни дози азитромицин мотат да причинят странични стомашно-чревни ефекти,тъй като част от IV доза се разпределя мвждукухината на тънките черва.

Таблица IX показва,че общата острата на страничните стомашно -чревни ефекти при интравенозна доза от 1.6 г, е ниска,и е по-ниска от тази,която се наблюдава при 2 г орална доза ( сравни с Таблица III ).На базата на бионаличност от 37? при орално дозиране,тези интравенозни дози са еквивалентни на дози съответно 0, 2,7, 5.4 и 10.8 г,съответно при орално приемане.При по-високата IV доза ( примерно 4 г ) се наблюдават странични стомашно-чревни ефекти.Обаче,ясно е ,че тези странич

-79ни ефекти върху стомашно-чревния тракт се дължат на разпределянето на IV-тата доза в кухината на тънките черва,както ясно се показва при изследването с илеостомията.

Таблица VII

Фармакокинетика на азитромицин : за 2 часа инфузия на 1.0г

( брой 6 ) или 2 г ( брой 6 ) или 4 г (брой 5 ) обща
	доза
Обща IV	Еквивалентна	с „	Т	А С0-инф.
мах	мах
доза	орална доза*	(мг/мл)	(час )	(мг-час/мл )
( г )	( г )
1.0	2.7	3.11	1,9	23.4
2.0	5.4	6.84	2.8	45.6
4.0	10.8	9,91	1.1	82.1
+Изчислена	чрез разделяне на	IV доза	с бионаличността при орал
но приемане	на азитромицина	(0.37 ).

Таблица VIII

Честота на страничните ефекти коремна болка,гадене,повръщане и спазми в корема,съгласно резултатите от визуално-аналоговите скали,надвишаващи 1 или 4,в който и да е момент от 240часовия период на оценяване след дозирането.Сравняват се интравенозните дози 0 г ( плацебо ),1г, 2г, и4г азитромицин, които са въведени посредством инфузия в продължение на 2 часа.

На базата на бионаличността 37 %,при орално приемане на азитромицина, тези интравенозни дози са превърнати в еквивалентните орални дози от 0, 2.7 г, 5.4 г,съответно.Съобщените случаи за дозите 1.0, 2.0 и 4.0 не са коригирани за плацебо ефекти.

-80Коремна

Гадене

Повръщане Спазми в болка корема

IV Доза	над1	над 4	над 1	над 4	над 1 над 4	над 1 над 4
Ог	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
1г	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2г	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4г	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Таблица IX

СРЕДЕН КУМУЛАТИВЕН РЕЗУЛТАТ

Данни за страничните ефекти коремна болка,гадене,повръщане и спазми в корема за целия период от 240-часовото изследване след дозиране въз основа на Средната Визуална Аналогова Скала.Виж текста за обяснения на среден кумулативен резултат ’’.Азитромицинът се дозира венозно в обща доза 0 г ( плацебо ), 1г, 2г или 4г. На базата на бионаличността от 37 % при орално приеманЕ на азитромицин, тези интравенозни дози са преизчислени на еквивалентните орални дози от 0 г, 2.7 г, 5.4 г и 10.8 г,съответно.Средните кумулативни резултати за 1.0, 2.0 и 4.0 г дози не са коригирани за плацебо ефекти.

IV Доза	брой+	Коремна	Гадене	Повръщане	Спазми в
( г )	болка			корема
0	5	8.8	3.2	2.6	3.4
1.0	6	1.5	0	0	0.5
2.0	6	5.7	13.2	0.5	3,8
4.0	5	12.8	10.6	3.8	11.8
+среден	брой на	субектите

-81Лример 4

Този пример илюстрира получаването на многосъставна, регулирана с мембрана, резервоарна система за удължено освобождаване на азитромицина, която освобождава азитромицин с различни скорости в зависимост от дебелината на покритието, което служи като преграда на дифузията. Методът включва (1) получаването на непокрити мьогосъставни сърцевини с азитромицин ; и (2) нанасяне върху сърцевините на покритие,което служи като преграда на дифузията. Този пример понататък илюстрира тест за ин витро изследване на дозажната форма за удължено освобождаване с цел оценяване на разтворимостта и освобождаването на азитромицина от дозажната форма.

Азитромицин-съдържащите многосъставни сърцевини се получават посредством смесване на азитромицина с микрокристална целулоза ( PH101,FMC Corp. Philadelphia,PA) в количествено съотношение от 95: 5 ( W/W), мокро омесване на сместа в смесител на Hobart с вода в количество,еквивалентно приблизително на 27 % от теглото на сместа, екструдиране на ι лажната маса през перфорирана плоча ( Luwa EXKS -1 екструдер, Fuji Paudal Co., Osaka, Japan превръщана на екструдата в сферични частички( Luwa QJ -230 marumerizer Fuji Paudal Co., Osaka ) и сушене на получените в резултат сърцевини ,които са с диаметър около 1 мм.Крайните топченца за удължено освобождаване се получават като частичките на сърцевината се покриват с плакстифицирана етилцелулозна дисперD сия ( Surelease , Colorcon,West Point , PA ,прилагана обикновено в концентрация 1S % твърдо вещество ).В пример 4А ( около 100 г големина на партидата ) крайното покритие се осъществява в устройство на Wurster за нанасяне на покрите във

-82флуидизиран слой (Aeromatic Stea -1, Niro Inc., Bubendorf,

Switzerland ).Ь. Примери 4Б, 4B и ΙΓ ( размер на партидата около 1 кг ),крайното покритие се нанася с ротиращ транулатор ( CF -360 гранулатор, Freund Indust., Tokyo, Japan ).Количеството на нанесеното покритие варира за получаването на различни скорости на разтваряне ,В Пример 4А има допълнително покритие от

R R

Opadry върху 13 % Surelease , покритие.

Получените крайни форми с многосъставни сърцевини за удължено освобождаване се подлагат на изпитание при използнане на методиката за ин витро тест на дозажни форми за удължено освобождаване,описана по-горе и получените резултати са отразени в Таблица 4-1.Пример 4г се подлага на теста под формата на многосъставна форма,съдържаща 1,500 мгА, а примерите 4А до 4В се изследват под формата на капсули,запълнени с многосъставни топченца, съдържащи 250 мг А, за капсула.Примерите 4А до 4Г задоволяват изискванията за разтворимост на теста за ин витро изследване на удължено освобождаване и те са форми за удължено освобождаване, които влизат в обхвата на изобретението.

ТАБЛИЦА 1-1

Ин витро тест Qq 25	41	42	«4	«6
удължено освобождаване < 200	«500	<1,000	<1,500	«2,000
критерии за разтворимост
Прим. Покритие Първона-($0 25	4z	4z	44	46
(1) изсл.доза мгА	мгА	мгА	мгА	мгА
D Surelease
4А 13% 250 0	9	44	104	175

2.0 Opadry^R

4Б	11.1	250	4	33	113	144	154
4В	13.0	250	0	18	35	50	83
4Г	13.0	1500	38	128	252	465	641

Пример 5

Този пример илюстрира използването на критерии за време заедно с резултатите от теста за ин витро разтваряне за проектиране на дозирана форма,такава като пакетче ( came), която да притежава желания профил на разтваряне.

При използване на резултатите за пример 4Б от ин витро теста за разтваряне, е желателно да се създаде ,дозирана > форма за удължено освобождаване.При използване на критериите за време и съответните данни от Пример 4Б се изчислява максималното количество мгА от многосъставната форма за всеки отделен критерий за време и резултатите са посочени в Таблица 5-1.

ТАБЛИЦА 5-1

МАКСИМАЛНА ОПРЕДЕЛЕНА ДОЗА

Критерии за време

Пример 4Б

Резултати от разтваряне мг А за

Максимално определено мгА от многосъставната форма *200мг А за 15 мин.

*500 мгА за 1 час	33 мг А	за
*1,000 мгА за 2 часа	1J3 мг А	за
*1,500 мгА за 4 часа	144 мг А	за
*7,000 мгА за 6 часа	154 мг А	за

15 мин.	12,500 мгАм
1 час	3,788 мгАм
2 часа	2,212 мгАм
4 часа	2,604 чгАм
6 часа	3,247 мгАм

Всяка максимална определена доза се изчислява посредством

-84мащабиране на резултатите от Пример 4Б до получаване на най-високата стойност,съвместима със съответния критерий за верме.Например максималната определена стойност при 15 минути ( 12,500 мгАм ) се изчислява като 200 мг А х ( 250 мгАм + 4 мгА ), където 250 мгАм съответства на първоначалната изследвана доза.Максимално определената стойност при 2 часа ( 2,212 мгАм ) е изчислена по подобен начин като 1000 мгА х ( 250 мгХм + 113 мгА ).

Таблица 5-1 показва,че максималната определена доза на Пример 4Б-многосъставна форма, която би трябвало да сс използва за получаването на дозирана форма в обхвата на изобретението, е 2,212 мгАм,изчисленият минимум от максималните определени стойности.

При използване на критеерите за време и на данните от Примери 4А,4В и 4Г по същия начин,описан по-горе, са изчислени също и максималните определени дози. В Таблица 5-2 са сумирани максималните определени дози за Примерите 4А до 4Г.

ТАБЛИЦА5-2

МАКСИМАЛНИ ОПРЕДЕЛЕНИ ДОЗИ

	Максимални определени дози за удължено освобождаване
Примери	на многосъставни форми
4А	2,857 мгА
4Б	2,212 мгА
4В	6,024 мгА
4Г	4,680 мгА

-85Пример б

Този пример илюстрира изпол зването на тегловния критерий заедно с резултатите от ин витро теста за разтваряне за проектиране на дозирана,форма,предназначена за животно с дадено телесно тегло.Данните от Пример 4Б са използвани за изчисляване на минималното телесно тегло за всеки тегловен критерий.

ТАБЛИЦА 6-1

МАКСИМАЛНА ДОЗА ЗА ДАДЕНО ТЕЛЕСНО ТЕГЛО

Максимално определеномгА

Пример 4Б от многосъставна форма

Тегловен критерии Резултати от разтва-за

100 кг телесно тегло варяне

*4 мг/кг за 15 мин.	4 мгА за 15 мин.	25,000 мгАм
610 мг/кг за 1 час	33 мгА за 1 час	7,576 мгАм
*20 мг/кг за 2 часа	113 мгА за 2 часа	4,425 мгАм
έ30 мг/кг за 4 часа	144 мгА за 4 часа	5,208 мгАм
*40 мгД /кг за 6 часа	154 мгА за 6 часа	6,494 мгАм
Всяка	максимално определена	стойност се изчисля-

мащабиране към,за 100 кг телесно тегло, резултава посредством тите от Пример

4Б до получаването на най-високата стойност, съвместима със съответния тегловен критерий.Например,максималната определена стойност за 15 минути ( 25,000 мгАм ) се изчислява като:4 мг/кг х 100 кг х ( 250 мгАм + 4 мгА ),където 250 мгАм съответства на първоначалната изпитвана доза.Максималната определена стойност за 2 часа е изчислена по подобен начин :

мг/кг х 100 кг х ( 250 мгАм + 113 мг А ).

-86Таблица 6-1 сочи,че максималната определена доза от многосъставната форма ,която би трябвало да се използва,за да се направи дозажна форма, попадаща в обхвата на изобретението,е 4,425 мгАм, минимумът от изчислените определени стойности.

По същия начин,както по-горе, в Таблица 6-2 са отразени изчислените максимални количества от многосъставните форми за удължени освобождаване от Примерите 4А,4Б,4В и 4Г, които би трябвало да бъдат използвани за получаване на дозажна форма,попадаща в обхвата на изобретението, предназначена за дадено телесно тегло от 100 кг.

ТАБЛИЦА 6-2

Максимална доза,която може да се даде при дадено телесно тегло

Максимална доза от многосъставна форма за удължено

Пример

А

4ББ

В

Г освобождаване за 100 кг телесно тегло

5,714 мгАм

4,425 мгАм

12,048 мгАм

9,360 мгАм

Пример 7

Този пример илюстрира използването на тегловния критерий заедно с резултатите от ин витро теста за разтваряне за определяне на минималното животинско тегло,при което дозаж на форма за удължено освобождаване , може да бъде използвана.

Приготовлява се пакетче ( саше ),съдържащо 2000 мгАм от многосъставната форма от Пример 4Б.Минималното животин ско тегло се изчислява за използване с това пакетче в съответсгъкс. -с -^секи —

-87ствие с всеки от тегловните критерий.

ТАБЛИЦА 7-1

Минимални телесни	тегла Минимално определено телесно
Пример 4Б	тегло за използване на

2,000 мгАм

Тегловен критерий Резултати огтразтваряне

*4 мг/кг за	15 мин.	4 мгА за 15 мин.	8 кг
*10 мг/кг за	1 час	33 мгА за 1 час	26.4 кг
*20 мг/кг за	2 часа	113 мгА за 2 часа	45.2 кг
*30 мг/кг за	4 часа	144 мгА за 4 часа	38.4 кг
*40 мг/кг за	6 часа	154 нгА за 6 часа	30.8 кг
	Всяко	минимално определено	телесно тегло се изчис
лява при използване	на данните от Пример	4Б и допускането на

2000 мгАм за изчисляване на най-малкото телесно тегло,съвместимо със съответния индивидуален тегловен критерий.Например определената стойност при 15 минути ( 8 кг ) се изчислява като : 2000 мгАм х ( 4 мгА/250 мгАм ) + ( 4 мгА/кг ).Максималната определена стойност при 2 часа ( 45.2 кг ) се изчислява по аналогичен начин като : 2000 мгАм х ( 113 мгА/250 мгАм )+ ( 20 мгА/ кг ).

Таблица 7-1 сочи,че минималното телесно тегло, при което може да се даде саше,съдържащо 2000 мгАм от Пример 4Б, е 45.2 кг,максимумът от изчислените телесни тегла.

Минимално определените телесни тегла също се изчисляват при използване на тегловния критерий заедно с данните от разтворимостта от Примери 4А, 4В и 4Г,по същия начин, както по-горе.Таблица 7-2 сумира минималните телесни тегла,при кои

-88то могат да се дават общи дози от 250 мгА и 2000 мгАм от Примерите 4А,4Б,4В и 4Г.

Таблица 7-2

Минимално телесно тегло при дадена доза

Минимално телесно тегло Минимално телесно тегло за 250 мгА за 2000 мгА многосъставна форма многосъставна форма

Пример	за удължено освобождаване	за удължено освобождаване
4А	4.4 кг	35.0 кг
4Б	5.7 кг	45.2 кг
4В	2.1 кг	16.6 кг
4Г	2.7 кг	21.4 кг
Пример 8

Този пример илюстрира получаването на многосъставни регулирани с мембрана резервоарни системи за удължено освобождаване на азитромицин,които освобождават азитромицина с различни скорости в зависимост от дебелината на покритието,което служи като преграда за дифузията.Методът включва прилагане на преградно по отнокение на дифузията,покритие директно върху мкогосъставна форма с азитромицин.Този пример понататък оценява с помощта на ин витро тест за удължено освобождаване, профилът на освобождаване .

Съдържащи азитромицин многосъставни форми се получават чрез зареждане на 1,000 г азитромицин субстанция директно в ротиращо устройство -гранулатор / устройство за нанасяне на покритие ( freund CF-360 , гранулатор ).След това,върху въртящия се слойот частички азитромицин се разпръсква пластифицирана

-89р етилцелулозна (Surelease ) суспензия за нанасяне на покритие, разредена до 15 % съдържание на твърди вещества.По време на нанасянето на покритието чрез разпръскване едновременно се осъществяват агломериране на частичките азитромицин в по-големи частици и покриването на тези агломерати с преградна спрямо дифузията,мембрана.При някои примери върху преградната мембрана като допълнителна защита се нанася покритие от водоразтворимо покритие от Opadry (обикновено разредено до 10%-тно съдържание на твърдо вещество,за разпръскване ).

Крайните многосъставни форми за удължено освобождаване се изследват при използване на методиката за ин витро теста за удължено освобождаване,описана по-горе и получените резултати са представени в Таблица 8-1.Примерите от 8А до 8Ж задоволяват изискванията за разтворимост,съглрасно ин витро теста за удължено освобождаване и тези форми попадат в обхвата на изобретението.

ТАБЛИЦА 8-1

Критерии за раз-	Q0.25		«2	«4	«6
творимост при	* 200	«*500	*1000	“1500	*2000
in vitro теста
удължено освобожд.
Пример№						Първоначал-
(Среден раз-	Q0.25		«2	%	«6	на изсл.
мер на час-	мгА	мгА	мгА	мгА	мгА	доза
тичкитерш ) Покритие					мгАм
(%)
8А(240 μπι) 16.7	-	110	206	216	228	228

8Б (240 Ит )	16.6Х	191	-	196	-	250
	R 0.5 Opadry
8В(280 pm)	22..7	110	141	188	214	226
	1 · 6 OpadryR
8Г (310 pm )	27.1	104	212	257	265	272
8Д(315 рт)	25.1	45	74	116	138	250
8ЕС335 pm)	30.9	-	45	-	119	180
8Ж(400 pm)	35.6	-	32	-	77	166
	0.7 OpadryR

Примери 8Б,8В и 8Ж имат водоразтворимо покритие от защитното

R R покритие Opadry .прибавено върху Surelease преградното

R покритие за дифузия.В случая на Пример 8Б 0.5% Opadry

D покритие е нанесено върху 16.6 % Surelease покритие.

Пример 9

Този пример илюстрира метод за получаване на многосъставни форми за удължено освобождаване на азитромицин,които осовобождават азитромицина с различни скорости в зависимост от дебелината на покритието,служещо за преграда на дифузията.Методът включва (1) получаване на непокрита многосъставна сърцевина с азитромицин; и (2) прилагане върху сърцевините на преградно за дифузията,покритие.Този пример понататък дава оценка и на профила на освобождаване на тези многосъставни форми.

Съдържащите азитромицин многосъставни сърцевини се приготовляват при използване на устройство с флуидизиран слой с включен ротор (Glatt GPCG-5 , Glatt Air Techniques,

Ramsey , N. J ).Резервоара на ротора е зареден предварително с 2,500 г азитромицин субстанция и свързавщ раз

-91твор ( с концентрация 10 % твърдо вещество) на пластифицирана

D хидроксипропил метилцелулоза (Cpadry ) се разпръсква тангенциално върху въртящия се слой^докато се достигне среден размер пт гранулите от сърцевината около 250 μ м.След това върху частичките на сърцевината се разпръсква покриваща суспензия,разредена до 15 % съдържание на твърдо вещество, от пластифицирана етилй целулоза ( Surelease ).Първата партида от покрити частички се приготовлява с 40 t покритие.Втората партида се приготовлява с 50 %-тно покритие.

Крайните топченца за удължено освобождаване се изследват при използване на методиката .описана по-горе, за ин витро теста за удължено освобождаване и получените резултати са отразени в Таблица 9-1.Примерите 9А и 9Б илюстрират форми за удължено освобождаване,съгласно изобретението.

ТАБЛИЦА 9-1

Критерии за раз-	Q0.25	«1		«4	%
творимост in vitro	^200	*500	*1000	*1500	^2000
за удължено освобож-
даване							Първона-
							чална
Пример	D Surelease	Q0.25	«1		«4	«6	доза
	Покритие	мгА	мгА	мгА	мгА	мгА	мгАм
	(*)
9А	40	55	221	401	756	826	1000
9Б	50	11	43	120	274	382	1000

-92Пример 10

Този пример илюстрира използването на критериите за разтворимост при удължено освобождаване заедно с резултатите от ин витро теста за разтворимост за проектиране на дозажна форма, която да има желан профил на освобождаване.

Както в Пример 5, данните от пример 9 се използват заедно с критерия за време за изчисляване на максимално определеното мгАм,съотвотствещо на двата Примера 9 А и 9Б,което би трьбвало да бъде използвано,за да се получи дозажна форма,съгласно изобретението.В Таблица 10-1 са събрани максималните определени дози за Примерите 9А и 9 Б.

ТАБЛИЦА 10-1

Максимална определена доза

Максимална определена доза за Пример многосъставна форма с удължено освобождаване

9А 1,976 мгА

9Б 5,236 мгА

Пример 11

Този пример илюстрира използването на тегловния критерий заедно с резултатите от ин витро теста за проектиране на дозирана форма,предназначена за животно с дадено телесно тегло.

Данните пт Примерите 9А и 9Б се използват за изчисляване, както в Пример 6, на максималната доза,която би могла да бъде дадена на животно с телесно тегло 100 кг.В Таблица 11-1 са изброени максималните количества от многосъставните форми за удължено освобождаване от Примерите 9А и 9Б,които би трябвало да бъдат използвани за дадено телесно тегло от 100 кг,съгласно крите-93рия за разтворимост и критерия телесно тегло,за да се получи многосъставна дозажна форма в обхватана изобретението.

ТАБЛИЦА 11-1

Максима лна доза , която се дава при давено телесно тегло

Максимална доза от многосъставна форма за удължено освобождаване

Пример	за 100 кг телесно тегло
8А	3,953 мгА
9Б	10,471 мгА
Пример 12

Този пример илюстрира използването на тегловния критерий заедно с резултатите от ин витро теста за разтворимост за определяне на минималното телесно тегло на жинотнотс,нри което може да се използва дозажна форма за удължено освобождаване.

Максималните тегла са изчислени по същия начин, както в Пример 7.В Таблица 12-1 са посочени минималните телесни тегла,при които могат да се използват общи дози от по 250 мгАм и 1,000 мгАм, от Примерите 9А и 9Б.

ТАБЛИЦА12-1

Минимално телесно тегло при дадена доза

Минимално телесно тегло Минимално телесно тегло за доза 250 мгА от много- за 1,000 мгА от многосъссъставна форма с удължено тавна форма с удължено

Пример	освобождаване	освобождаване
9А	6.3 кг	25.3 кг
9Б	2.4 кг	9.6 кг

-94Пример 13

Този пример илюстрира метода за получаване на мно госъставен азитромицин с удължено освобождаване под формата на резервоарна система,регулирана с мембрана с обратна фаза.Методът включва прилагане на покривна мембрана с обратна фаза директно върху съдържащата азитромицин многосъставна форма.Понататък този пример прави оценка на профила на освобождаване на многосъставната форма за удължено освобождаване.

Многосъставната форма,съдържаща азитромицин^се приготовлява посредством директно зареждане на 1,000 г съдържащи -азитромицин частички в ротиращ гранулатор / устройство за нанасяне на покритие (Freud CF 360 гранулатор ).Въртящият се слой от частички се напръсква с разтвор,съдържащ 7,5% етилцелулоза ( Dow Ethocel S* 10, Dow Chemical , Midland , jvjl ),2.5% полиетилен гликол (peg 3350),10% изопропанол,22% етанол,54% ацетон и 4% вода.Когато върху първоначално суровина от 1,000 г се приложи 300 г до вещество ) от разтвора за покритие^се получава на форма за удължено освобождаване със среден заредената (като твърмногосъставразмер на частичките около 450 микрона.

Крайната многосъставна форма за даване се изпитва при използване на методиката удължено освобожна ин'. витро теста за дозажна форма за удължено освобождаване.Резултатите са представени в Таблица 13-+1.Изделието,получено в Пример 13А задоволява критерия на ин витро теста за удължено освобождаване и представлява форма за удължено освобождаване съгласно изобретението.

-95ТАБЛИЦА13-1

Критерий за	°0.25	%	92	94	96
разтворимост	* 200	« 500	<1000	41500	^2000
ин витро тест	за
удължено освобож-
даване
Твърдо	Q0.25	91	92	94	96	Първоначална
Пример : ПО кри-	мгА	мгА	мгА	мгА	мгА	изследв.доза
тие(%)						мгАм
13А 23.1		-	160	-	236	250мгА

капсула

Пример 14

Този пример илюстрира получаването на хидрофилни матрични таблетки ; друдължено освобождаване на азитромицин,които освобождават азитромицин с различни скорости в зависимост от техния състав.Методът включва (1) смесване на всички компоненти с изключение на магнезиевия стеарат ;(2) пресяване и повторно смесване на същите компоненти; (3) прибавяне на магнезиевия стеарат и смесване; и (4) пресоване на крайната смес в таблетки.

При партида от 150 г, азитромицинът се разклаща в продължение на 15 минути с другите компонентите изключение на магнезиевия стеарат в подходящ по големина съд при използване на клатачна система Turbula ( Basel , Switzerland ). След това сместа се прекарва през сито с големина на отворите 40 меца и се разклаща отново в продължение на 10 минути.След това се прибавя магнезиевият стеарат и сместа се разклаща в продъл жение на 5 минути.При използване на 'Manesty type F (ManeSty

-96Machines,Liverpool, England },преса крайната смес се пресова в таблетки?като се използват 13/32 инчови стандартни цанци с кръгла вдлъбнатина за Примерите 14А до 14И или 3/4 инчови стандартни танци с плоска кръгла повърхност за Примерите 14Й

и 14К.Съставите от	Примери	14 А до 14 К са показани на Таблица
14-1.
		ТАБЛИЦА 14	-1
Състави на	хидрофилни матрични таблетки	;.‘С удължено	освобожда-
			ване
Пример	%	%	%	0, Ъ	%	%
Азитромицин	Лактоза БРМС^	PVP2	Микрокрист.	Магнезиев
					3 целулоза	стеарат
14А	54	15	30	-		1
14Б	54	20	25	-		1
14В	54	24.5	20	-		1,5
14Г	54	29.5	15	-		1.5
14Д	54	34.5	10	-		1.5
14Е	70	-	28.5	-		1.5
14Ж	70	-	15	13.5		1.5
143	70	-	20	8.5		1,5
14И	70	-	15	-	13.5	1.5
14Й	70	-	15	13.5	-	1.5
14К	70	-	15	-	13.5	1.5
^НЗМГ означава хидроксипропил метилцелулоза.Всички	примери
използват	Метоцел	K4M-CR	( Дау Кемикъл	, Мидланд,МИ)

PVP означава поливинилпиролидон.Колоидон 17 ( БАСФ Ко.,Пърсипени, Н.Й )

-973 R

Микрокристалната целулоза,която се използва е Авинел (1МС^ Корп. ).

Крайните таблетки с удължено освобождаване се изпитват по методиката на ин витро теста за дозажна форма с удължено освобождаване и получените резултати са представени в Таблица 14-2.Примерите от 14А до 14К задоволяват критерия за разтворимост и представляват форми за удължено освобождаване.съгласно изобретението.

ТАБЛИЦА 14-2

Състави на хидрофилна матрична таблетка с

		удължено	освобождаване
Критерий за	раз-	%. 25	41	°г	0. '4	4б
творимост	ин вит-	= 200	= 500	=1000	= 1500	-2000
ро тест за	удължено
освобождав	ане
Пример		%.25	Qi			Чб	Първоначална
		мгА	мгА	мгА	мгА	мгА	изследв.доза
14А		-	37	-	69	85	Таблетка
							250мгАм
14Б		-	42	-	92	111	Таблетка
							250мгАм
14В		-	-	69	105	124	Таблетка
							250мгАм
14Г		-	-	113	158	200	Таблетка
							250мгАм
14Д		-	148	175	256	249	Таблетка
							250мгАм
14Е		•	•	52	-	94	Таблетка

-98250 мгАм

14Ж	-	-	51	-	91	Таблетка
						250 мгАм
143	-	-	167	218	233	Таблетка
						250 мгАм
14И	-	-	109	135	150	Таблетка
						250 мгАм
14Й	80	201	176	413	481	Таблетка
						1000 мгАм
14К	88	144	183	245	290	Таблетка
						1000 мгАм
Пример 15
		Този пример	илюстрира метод	за	получаване на

многосъставни фррми за използване при направата на дозажни форми със забавено освобождаване,проектирани да освобождават азитромицина предимно в долната част на корема,след дванадесетопръстника. Методът включва (1) приготовляване на непокрити многосъставни сърцевини,съдържащи азитромицин;[2)нанасяне върху сърцевините на първо покритие за удължено освобождаване;и (3) нанасяне на второ,чувствително на pH, покритие за забавено освобождаване,върху първото покритие.Този пример понататък илюстрира методиката за ин витро теста за забавено освобождаване ,използвана за оценяване разтворимостта на дозажната форма и освобождаването на азитромицина.

Многосъставните сърцевини,съдържащи лекарството, се приготовляват при използване на устройство с флуидизиран слой с включен ротор (Model GPCG- 5 ).Чашата на ротора първоначално се зарежда с 2,500 г азитромицин и пластифицирана хид*99роксипропил метилцелулоза (Opadry ^R)> свързващ разтвор( с концентрация 10% твърди вещества ) се разпръсква върху въртящия се слойjдокато средниятразмер на гранулите достигне 250 микрона. След това суспензия за покритие от пластифицирана етилцелулоза ( Surelease )>разредена до 15% съдържание на твърди вещества се разпръсква върху частичките на сърцевината.Първа партида от покрити частички се приготовлява с покритие общо 30%.След това се прави втора партида с 40% покритие.Накрая се приготовляват две партиди от многосъставни сърцевини,покрити с покритие за дабавено освобождаване в ротиращо устройство с флуидизиран слой ( Glatt Model GPCG- 1 ) Д° получаване на желаната крайна точка на покритие ( отбелязана с % в Таблица 15-1)Д1окритието за забавено освобождаване е суспензия,съдържаща 12.3% метакрилова η

киселина под формата на съполимери ( Eudragit L -30 D-55 ),

6.2 % талк, 1.5 % триетил цитрат и 80 % вода.Първата .-партида с 40 I покритие ст Surelease ,има повърхностно покритие от 20 % за забавено освобождаване.Втората партида,която епокрита с 30 % Surelease ^R » има и повърхностно покритие 33.7% за забавено освобождаване.Крайният многосъставен продукт за забавено освобождаване има частички със среден размер около 300 микрона.

Резултатите от ин витро теста за разтворимост на форма със забавено освобождаване са представени на Таблица 15-1 и включват критериите за разтворимост.Пример 15А е сравни·телен пример с капсула за моментално освобождаване,която не отговаря на критерия за разтворимост и в извън обхвата на изобретението. Примерите 15Б и 15В са форми за забавено освобождаване? приготвни с.; многосъставните сърцевини,съгласно тези примери.

-100

ТАБЛИЦА 15-1

Критерии за разтворимост на ин витро ςθ ₂s %,5 теста за забавено освобождаване ^₀.₂5⁺Ю%

Пример

Състав %,25

на препарата (%)

Кисел етап Буферен

Първоначална доетап за(мгАм)

15А Капсула за моментно освобожда+ ване

81%

98% 250

15Б Удължено* Забавено освобождаване,многосъставни форми

43.6%	азитромицин
4.4%	тв.в-ства Opsdry
32.0%	тв.в-ства SureleaseJ
12.3%	тв.в-ства Eudragit
6.2%	талк
1.5%	триетил цитрат

0.6%

0.7% 250

13В Удължено + Забавено освобождаване,многосъставни форми

42.2% 4.2%	азитромицин
тв.в-ства	OpadryR
19.9%	тв.в-ства	Surelease^
20.8% ;	тв.в-ства	Eudragit^
10.4%	талк

2.5% триетил цитрат

0.5%

6.2% 250

-101Пример 16

Този пример илюстрира получаването на хидрофилни матрични таблетки те удължено осовобождаване на азитромицин,при които азитромицинът се освобождава с рвзлични скорости в зависимост от степента на покриване на повърхностното покритие с водонеразтворим полимерен преграден материал,както и от състава на сърцевината на хидрофилната матрична таблетка.

Сърцевините на таблетки се получават първо посредством разклащане ( Turbula System ) в подходящ по размер съд в продължение на около 15 минути на следните компоненти: 105 г азитромицин, 15 г хидроксипропил метилцелулоза (НРМС, р

Dow Methocel Е4М - CR ) и 27,75 г микрокристална целулоза ( Avicel PH-102, FMC Corp., ).Получената смес след това се прекарва през сито с отвори 40 меша и се разклаща допълнително в продължение на 10 минути.След това се прибавят 2.25 г магнезиев стеарат и сместа се разклаща в продължение на 5 мин. Крайната смес се пресова в таблетки при използване на преса Manesty type F ,снабдена с 15/32 инчови стандартни щанци с кръгла вдлъбнатина ( SRC ).

След това се приготвлява неразтворимият полимерен преграден материал посредством прибавяне на 159 г НРМС (Dow

R

Methocel K100LV premium CR ) към смесител Hobart .По време на смесването при средна скорост, бавно се прибавят 27 т рициново масло и смесването продължава 15 минути.Разтвор на етилцелулоза се приготовлява в отделен съд посредством бавното прибавя/ υ

не на Юг етилцелулоза ( Dow Ethocel * SIC) към 190 г етанол при разбъркване.След като етилцелулозата се разтвори,200 г разтвор на етилцелулоза се прибавят бавно към смесителя Hobart

-102и съдържанието се разбърква в продължение на 15 минути.Получената влажна маса се разпръсква върху покрита с полиетилен тава и се суши в сушилня с нагнетяван топъл въздух при температура 50°С к продължение на 4 часа.След сушенето 78 г от сухата маса се прекарва през сито с отвори 25 меша и се събира в съд.Към съда се прибавят 2г магнезиев стеарат и колоиден силициев диоксид ( 1 г ) и съдъ се разклаща в продължение на 5 минути.

При използване на пресата Manesty type F и 13/32 стандартните ианци с кръгла вдлъбнатина полимерният преграден материал се пресова в различни конфигурации върху сърцевините на матричните таблетки.При една от конфигурациите, сърцевината се поставясв шанцата и различни количества от полиί мерния преграден материал се пресоват върху сърцевината на матричната таблетка.Таблетките,получени по този начин_?имат полимерно преградно покритие върху горната повърхност на сърцевината на матричната таблетка,При друго решение, различни количества от преградния полимерен материал се поставят в гнездата на матрицата под сърцевините така и върху сърцевините иа всичко се пресова до крайни таблетки.Крайните таблетки,получени по този втори начин,имат полимерно преградно покритие както върху горната,така и върху долната повърхност на сърцевините на матричните таблетки.

При друг метод за получаване не хидрофилни матрични таблетки,покрити с полимерно преградно покритие,се използва адхезивен полимер ( Epoxi-Patch, Hysol Corp., Olean , NY ) като полимерен преграден материал,който се нанася върху различни повърхности на сърцевините на матричните таблетки.Полимерните преградни покрития се нанасят не само върху долната

-103и/или горната повърхности на сърцевината на матричната таблетка, но също и около страничните стени на таблетката.

Пример 17

Този пример илюстрира получаването на хидрофилии матрични таблетки за забавено освобождаване на азитромицин,които са предназначени да освобождават азитромицина предимно след дванадесетопръстника.

Сърцевините на таблетките се приготовляват първо посредством разклащане в ( Turbula System ) в продължение на около 15 минути в подходящ съд на 105 г азитромицин, 15 г хидроксипропил метилцелулоза (. HPMC,Dcw Methocel E4M-CR ) и 27.75 г микрокристална целулоза (.Dvicei PH-102 , FMC Corp. ). Тази смес след това се прекарва през сито с отвори с големина 40 меша и се разклаща допълнително 10 минути.След това,се прибавят 2.25 г магнезиев стеарат и сместа се разклаща в продължение на 5 минути.Крайната смес се пресова в сърцевини на таблетки при използване на преса Manesty type F , снабдена с 13/32 инчови стандартни щанци с кръгла вдлъбнатина ( SRC ).

Приготовлява сс суспензия за покритие 3$ забавено освобождаване,съдържаща 12.3% съполимери на метакриловатз киселина ( Eudragit L30 В- 55), 6.2 % талк,1.5% триетил нитрат и 80 % вода и се нанася пед формата на 10¼ покритие при използване на устройство за нанасяне на покритие НСТ-30 Hi- Coater (Vector- Freund ) за разпръскване на разтвора върху сърцевините на матричните таблетки.Тъй като полученото покритите разтворимо в среда,чисто рЕ е пс-високо от 5.5,така получените таблетки освобождават азитромицина от сърцевините на хидрофилните матрични таблетки след стомаха,където pH на средата е по-високо от 5.5 и така сърцевините по забавен начин доставят азитромицина

104 предимно след дванадесетопръстника.

Пример 18

Този пример илюстрира метод за получаване на осмотична таблетка за удължено освобождаване на азитромицин с двуслойна ( две отделения ) сърцевина,обхваната от полупропусклива мембрана с проход през повърхността й.Единият слой от сърцевината на таблетката има осмотично действащ състав,съдържащ азитромицин и вторият слой на сърцевината на таблетката съдържа набъбващ хидрогел.

Материалът на първия слой на сърцевината на таблетката се приготовлява посредством смесване в съд на система TurЪи1а в продължение на 1S минути на 70 г полиетилен оксид с молекулно тегло 5,000,000 ( Polyox ^R Coagulant ), 23 г натриев

D хлорид и 5 г хидроксипропил метилцелулоза ( Dow Methocel

Е4М ).След това се прибавят 2 г магнезиев стеарат и сместа се размесва в продължение на 5 минути ( Turbula ).

Материалът за втория слой на сърцевината на таблет ката се приготовлява посредством смесване в съд на система Turbula в продължение на 15 минути на 50 г азитромицин, 150 г полиD етилен оксид с молекулно тегло 100,000 ( Polyox N-20, Union Carbide Corp., Danbury , CT ) и 10 г хидроксипропил метилцелулоза ( Dow Methocel ^R E4M ).Съдържанието се прекарва през сито с големина на отворите 60 меша и се събира в съд.След това се прибавят 4 г магнезиев стеарат и сместа се размесва в продължение на 5 минути в Turbula System

За да се приготви двуслойната сърцевина на таблетката ,се използва преса Manesty type F с 13/32 инчови стандартни щатци с кръгла вдлъбнатина ( SRC ) .Първо,материалът за пър-105вия слой на сърцевината на таблетката се пресова частично .След това материалът за втория слой на сърцевината на таблетката съдържащ азитромицина?се зарежда върху първия слой и се прилага пълна компресия до получаването на двуслойноте сърцевини на таблетките.

Разтворът за покритмесе приготовлява с 68% метилен хлорид,28,5% метанол, 3.3 I целулозен ацетат ( Eastman СА-398- 10 ) и 1,71 полиетилен гликол 3350.3а разпръскване на разтвора за покриване върху двуслойните сърцевини на таблетките се използва НСТ-30 Hi-Coater ( Vector- Freund ).Нанася се достатъчно покритие,за да се образува около сърцевината на таблетката стена с дебелина около 0.006 инча.След нанасяне на покритието, скоростта на въртене на устройството се намалява и сърцевините се сушат в продължение на 5 минути.Покритите форми са с полупропусклива преградна стена около сърцевината на таблетката, която е пропусклива за водата и непропусклива за азитромицина и останалите ексципиенти от сърцевината на таблетката.

През покритието механично се пробива 0.5 -милиметров отвор,за да се изложи съдържащиятазитромицин слой на въздействието на средата.

Пример 19

Този пример илюстрира метод за получаване на осмотична таблетка за удължено освобождаване на азитромицин,която е проектирана със сърцевина,съдържаща осмотично-действащ състав,обхванат от полупропусклива мембрана,в чиято повърхност е направен отвор.

Сърцевините на таблетките се приготовляват първо посредством смесване в съд на система Turbula ^в продължение на около 15 минути, на 30 г азитромицин фумарат с 70 г лактоза.Съдържанието се прекарва през сито с големина на отво

-106рите 40 меша и се събира в съда.След това се прибавят 2 г магне зиев стеарат и сместа се размесва в продължение на 5 минути на Turbula .При използване на преса Manesty type F и на 13/32 инчови стандартни щанци с кръгла вдлъбнатина ( SRC ) крайната смес се пресова в сърцевини на таблетките.

Разтвор за покритие се приготовлява с 68% метилен хлорид,28.5% метанол, 3.3% целулозен ацетат (Eastman СА-398-10) и 0.2 % полиетилен гликол 3350.3а разпръскване на разтвора за покритие върху сърцевините на таблетките се използва НСТ-30 Hi-Coater ( Vector- Freund)·Прилага се достатъчно покритие,за да се образува около сърцевината на таблетките стена с дебелина около 0.006 инча.След нанасянето на покритието скоростта на въртене на устройството се намалява и сърцевините се сушат в продължение на 5 минути.Покритите форми са с полупропусклива преградна стена около сърцевината на таблетката,която е пропусклива за водата и непропусклива за азитромицина и другите ексципиенти на сърцевината на таблетката.

След това през горната повърхност на полупропускливата стена механично се пробиват отвори с различен диаметър от .008 инча до 0.020 инча,които свързват външната част на таблетката със сърцевината на таблетката,съдържаща азитромицина. Пример 20

Този пример илюстрира метод за получаването на многосъставни изделия,предназначени за използването при дозажни форми със забавено освобождаване,проектирани да освобождават азитромицина предимно след дванадесетопръстника.Методът включва (1) приготовляване на непокрити азитромицинови многосъставни сърцевини; (2) нанасяне на първо.преграждащо дифузията покритие за удъл

-107жено освобождаване, върху сърцевините; и (3) нанасяне на второ, чувствително на pH, покритие за забавено освобождаване, върху първото покритие.

Съдържащите азитромицин многосъставни сърцевини се получават посредством смесване на азитромицин субстанция с микрокристална целулоза ( Avicel ^R РН101, FMC Corp., Philadelphia, PA ) в количествено съотношение 95:5 ( тегло/тегло), влажната маса се смесва в смесител Hobart ^с ®°Д^а ® количество, еквивалентно на приблизително 27% от теглото на сместа, влажната маса се екструдира през перфорирана плоча ( LUVVa EXKS-1 extruder,Fuji Paudal Co., Osaka Japan ),екструдата се превръща в сферички ( Luwa QJ-230 marumerizer, Fuji Paudal Co.,) и получените крайни сърцевини с диаметър около 1 мм се сушат.

След това се използва устройство с флуидизиран слой и разпръскване в долната част - Wurster ( Glatt GPCG-1 ) за покриване на непокритите,съдържащи азитромицин,многосъставни сърцевини с преграждащо дифузията,покритие.Суспензия за покриване на пластифицирана етилцелулоза ( Surelease ^R )>разредена до 15% твърди вещества, се разпръсква върху частичките на сърцевината.Обикновено преграждащото дифузията покритие се нанасяне от 5 до 20%.Количеството на нанесеното покритие,което прегражда дифузията, определя скоростта на освобождаване на азитромицина от непокритата сърцевина.

Накрая, същото устройство на w_urst_er ^с Ф^ЛУ^ИДИзиран слой и разпръскване в долната част (GPCG- 1 ) ^се използва за нанасяне на покритие за забавено освобождаване върху частичките с преграждащото дифузията,покритие.Обикновено

-108 покритието за забавено освобождаване съставлява от 25 % до 50%, за да се осигури,че критерият за разтворимост при забавено освобождаване, ще бъде удовлетворен.Покритието за забавено освобождаване представлява суспензия,съдържаща 12.3 % съполимери на метакриловата киселина ( Budragit ^RL 30 D-55 )> 6.2 % талк, 1.5% триетил нитрат и 80 % вода.

Тъй като покритието за забавено освобождаване е разтворимо в среда, чисто pH е пс-високо от 5.5, така получените многосъставни форми освобождават азитромицина от частичките на сърцевината с преградното покритие след стомаха,където pH е по-високо от 5.5 и така доставят азитромицина предимно след дванадесетопръстника .

Пример 21

Този пример илюстрира метод за получаване на многосъставни изделия за използване при приготовляването на,дозирани форми за забавено освобождаване,проектирани да освобождават азитромицин предимно след дванадесетопръстника.Методът включва (1) приготовляване на непокрити многосъставни азитромицинови сърцевини; (2) нанасяне на защитно покритиевърху частичките на сърцевината; и (3) нанасяне на второ,чувствително на pH, покритие за забавено освобождаване, върху първото покритие.

Многосъставните сърцевини,съдържащи лекарството, се получават при използване ка устройство с флуидизиран слой и включен в него,ротор ( Model GPCG-1 ).Чашата на ротора първоначално се зарежда с 400 г азитромицин субстанция и върху въртящия се слой се разпръсква свързващ разтвор,който съдържа 5% поли(етил акрилат, метил акрилат ) (Eudragit NE-30- D )»5% пластифицирана хидроксипропил метилцелулоза ( Opadry и 90 % во-109да, докато средният размер на гранулата на сърцевината достигне около 250 микрона.

Върху непокритите частички на сърцевината в същото устройство с флуидизиран слой и включен ротор, се разпръсква свързващ разтвор,който съдържа 5% пластифицирана хидроксипропил η метилцелулоза ( Opadry )?докато слоят на покритието достигне 10%. Това междинно покритие повишава адхезията на частичките на сърцевината към крайното покритие за забавено освобождаване.

Покритието за забавено освобождаване ( обикновено от 15 % до 50 %, за да се удовлетвори критерият за забавено освобождаване ) се нанася при използване на същото устройство с флуидизиран слой,както е споменато по-горе.Покритието за забавено освобождаване представлява суспензия,съдържаща 12.3 % съполимери на метакриловата киселина ( Eudragit^R L 30 D-55 ),6.2% талк,1.5% триетил цитрат и 80 % вода.Крайният продукт е многосъставна форма за забавено освобождаване с частички,чиито среден размер е около 300 микрона.

Пример 22

Този пример илюстрира получаването на сърцевини на азитромицинови топченца и на покриването им с покритие за контролирано освобождаване.Покритието може да бъде нанесено с обичайните устройства. Скоростта на освобождаване на лекарството от покритите топченца зависи от количеството на нанесеното покритие.

Съдържащите лекарство топченца се получават посредством смесване на азитромицин фумарат с микрокристална целур лоза ( Avicel CL 611.FMC) в количествено съотношение 95:5, мокро омесване на сместа в смесител Hobart с вода до получаването на тесто,екструдиране на влажната маса през перфорирана

-110плоча ( _Luwa extruder )» превръщане на екструдата в сферички ( Luwa spheronizer) .Така получените топченца се сушат и се покриват в устройство за нанасяне на покритие Aeromatic Strea-1 benchtop Wuster (партида от 100 г).Разтворът за пок ритието се получава посредством разтваряне на 36 г целулозен ацетат (Eastman СА 398-10 ), 7.9 г поли ( етилен гликол ) ( PEG

400 ) и необходимото количество сорбитол в смес от|метилен хлорид, метанол и вода ( 15: 10 : 1),достатъчно,за да стане концентрацията на полимера около 2 I.Покритието се нанася във флуидизиран слой докато се достигне желаната дебелина.Следните състави да-

ват форми за удължено освобождаване	на азитромицин:
Сорбитол в разтвора на покритието	Дебелина на покритието
3 г	0.01 см
3 г	0.02 см
Т О i.	0.05 см
3 г	0.10 см
6 г	0.01 см
6 г	0.02 см
6 г	0.05 см
6 г	0.10 см
12 г	0.01 см
12 г	0.02 см
12 г	0.05 см
12 г	0.10 см
Пример 23
Този пример илюстрира	получаването на таблетки,

покрити с мембрана,която образува пори,когато се постави в сре-111дата за удължено освобождаване на азитромицин.

Таблетките с овален профил,съдържащи 750 мг азитромицин фумарат,100мг сорбитол и 10 мг магнезиев стеарат се получават посредством пресоване на сместа от прахообразните компоненти на преса Carver .Таблетките се поставят в тавичка за нанасяне на покритие и се покриват с разтвор на полимер,съдържащ целулозен ацетат ( Eastman СА 383-40 ) и поли ( етилен гликол ( peg 400 ) в ацетон,към който се прибавя сигно натрошена лактоза до постигане на съотношението СА : peg ^: лактоза 40 : 40 : 20 и общо съдържание на твърди вещества 50 г/л.Процесът на нанасяне на покритието продължава докато таблетките получат желаното количество от покритието.Покрития,еквивалентни на 10%,151,20%,25% и 30 % от теглото на таблетката,водят до последователно понижаване на скоростта на освобождаване на азитромицина.

Пример 24 > Този пример илюстрира получаването на таблетки с перфорирано покритие от етилцелулоза,които освобождават азитромицина от централен отвор.

Таблетки,съдържащи 750 мг азитромицин фумарат ! ^; / и 100 мг хидроксипропил метилцелулоза (d_ow Methocel ΚΙΟ^γ се получават посредством пресоване на смес от прахообразните компоненти върху преса Carver при използване на стандар/ тно кръгло бутало и щанци с плоска кръгла повърхност с диаме' тър 1.3 см.Таблетките се покриват в тавичка за нанасяне на покритие с разтвор,съдържащ 10 % етилцелулоза (Dow EC S ~Ю ) в ацетон и етанол, докато нанасяното покритие достигне 20 % от теглото на таблетката.Покритите таблетки се отстраняват от

-112устройството за нанасяне на покритие и понататък се сушат при / 50°С в продължение на една нощ.След това през центъра на всяка таблетка се пробива отвор 2 мм до получаването на дсзажна ферма за удължено освобождаване.

Пример 25

Този пример илюстрира получаването на таблетки с перфорирано покритие от целулозен ацетат,които освобождават азитромицина през централен отвор.

Таблетки,съдържащи 750 мг азитромицин фумарат и

100 мг хидроксипропил метилцелулоза (Dow Methocel К ΙΟΟχ,ν ); се получават посредством пресоване на смес от прахообразни ком/ поненти на преса Carver при използване на стандартно кръгло бутало и щанци с плоска кръгла повърхност с диаметър 1.5 см. Таблетките се покриват в тавичка за нанасяне на покритие с разтвор,съдържащ 10 % целулозен ацетат (Eastman 598-10 ) в ацетон «докато нанасяното покритие достигне 20 % от теглото на таблетката. Покритите таблетки се отстраняват от устройството за нанасяне на покритие и понататък се сушат при 50°С в продължение на една нощ.След това през центъра на всяка таблетка се пробива отвор 2 мм до получаването на дозажна форма за удължено освобождаване .

Пример 26

Този пример илюстрира получаването на таблетки с покритие от съполимер на етилен /винил ацетата,което е перфорирано и таблетката освобождава азитромицин npes централен отвор.

Таблетки,съдържащи 750 мг азитромицин фумарат и 100 мг хидроксипропил метилцелулоза (Dow Methocel К 100LV

-113се получават посредством пресоване на смес от прахообразни компоненти на преса Carver при използване на стандартно кръгло бутало и танци с плоска кръгла повърхност с диаметър 1.3 см. Таблетките се покриват посредством потапяне в разтвор,съдържащ 10% етилен винил ацетат ( Aldrich Chemical Co. ) ^{в м}е^тилен хлорид. Покритите таблетки понататък се сушат при 50°С в продължение на една нощ.След това през центъра на всяка таблетка се пробива отвор 2 мм до получаването на дозажна форма с удължено освобождаване .

Пример 27

Този пример илюстрира получаването на таблетки с перфорирано покритие,при което се използва геометричния подход за уеднаквяването на освобождаването на азитромицина.

Таблетките се получават по описания в Пример 26, начин с изключение на това,че се използват конични щанци за получаването на таблетки с увеличаваща се дебелина от центъра навън под ъгъл 30°. Тези таблетки се покриват напълно чрез потапяне в разтвор на 20 % целулозен ацетат (Eastman 398-10 ) в ацетон. Таблетките се оставят да се сушат на въздуха и след това при 50° С в продължение на една нощ.Както и по-горе, през центъра на таблетката се пробива отвор 1 мм ,за да се получи дозажна форма с удължено освобождаване.

Пример 28

Този пример илюстрира получаването на полусферични пелети,които имат отвор в центъра на плоската страна.

Прахообразни азитромицин дихидрат и полиетилен ( РЕР-315 ,Union Carbide ) поотделно преди употреба се прекарват през сито с големина на отворите 60 меша.Приготовляват се следните смеси:

Азитромицин

Полиетилен

Всяка смес се получава посредством смесване на прахообразните компоненти в продължение на S минути на смесител .Аликвотна част от всяка смес след това се зарежда в метална пресформа с формата на празен цилиндър с кръгло дъно.

Радиусът на кривината на дъното на пресформата е равен на този на цилиндричната част.(Пресформата е разделена на две половинки по дължината на оста на цилиндъра, за да позволи изваждането на пелетата ).3а получаването на различните дози се използват пресформи с различни размери:Пресформа с радиус 0.5 см се зарежда с 260 мг смес за получаването на пелети,съдържащи

78,104, 130, 156 и 182 мг лекарство, за смесите .посочени погоре .Пресформа с радиус 1.0 см се зарежда с 2100 мг смес за получаването на пелети,съдържащи 630, 840, 1050, 1260 и 1470 мг лекарство,за смесите .описани по-горе.Заредената пресформа се поставя в пещ при температура 150°С в продължение на 30 минути.След нагряването,смесите се пресоват в пресформата чрез притискане с добре-уплътнено метално бутало.Буталото се отстранява и пресформата се оставя да се охлади в продължение на 20 минути при стайна температура.Пресформата се разтваря и полусферичните съдържащи лекарството,пелети се отстраняват и се почистват със скалпел за отстраняване на всякакви неправил-115ни ръбове.Полусферичните пелети се поставят с лицевата страна надолу и се покриват със стопен парафин.Полученият в резултат парафинов блок се отстранява и се нарязва на части като всяка част включва една пелега.Непокритата страна на всяка пелета от своя страна понататък се покрива със стопен парафин.Слод като парафиновото покритие се втвърди в центъра на плоската страна на полусферата се пробива отвор.Получените ь резултат полусферични пелети са форми за удължено освобождаване на азитромицин. Тези пелети могат да се използват такива каквито са или няколко пелети могат да се поставят в желатинови капсули до получаването на по-големи дозажни единици за лечение на хора или животни.Четири пелети с радиус 1 см,съгласно този пример,съдържащи 1470 мг азитромицин,всяка, се поставят в капсула с 2 см вътрешен диаметър и дължина 4 см до получаване на капсула,съдържаща 5850 мг азитромицин.

Пример 29

Този пример илюстрира получаването на покрити цилиндрични таблетки или болуси,които освобождават азитромицин през разрези,направени в края на покритието.

Приготовлява се смес от азитромицин с 10 I НРМС и 2 % магнезиев стеарат и се пресова в цилиндри с диаметър 1 см или 2 см.Дължината на цилиндрите зависи от количеството на сместа, която се зарежда в лресформата,както е показано на таблицата по-долу:

-116-

диаметър	колич.смес	колич.азитромицин	дължина
1 см	1 г	880 мг	1.3 см (прибл.)
2 см	2 г	1760 мг	2.6 см
1 см	3 г	2640 мг	3.9 см
2 см	3 г	2640 мг	0.84 см
2 см	6 г	5280 мг	1.7 см
2 см	12 г	10560 мг	3.4 см

• Така получените цилиндри внимателно се покриват с етилцелулоза ( d_ow EC s~100 ) чрез потапяне в разтвор на 20% етилцелулоза в ацетон и се сушат при 50°С в продължение на една нощ.След това се използва остро режещо устройство за направата на четири надлъжни разреза,отстоящи на равно разстояние един от дру,широки приблизително 0.5 мм, по периферията на всеки цилиндър до получаването на дозажни форми за удължено освобождаване. Тези по-големи дозажни форми са специално предназначени за лечение на животни,по-специално преживни животни,които могат да задържат дозажните форми в търбуха си продължителен период от време.

Пример 30

Този пример илюстрира получаването на доставяща система,състояща се от капсула с хидрофобна порьозна мембрана с осмотично изтласкващо ” отделение за задвижване на бутало,което действа върху всякакав,освобождаващ азитромицин, състав.

Капсулата с порьозна хидрофобна мембрана се получава по следната методика:

Първо глюкоза се смила до степен да преминава през сито с големина на отворите 230 меша.След това смляната

-117глюкоза ( 15 r ) се смесва с поли (ад -лактид ) ( 35 г, 200,000 средно молекулно тегло ) и сместа се омесва и смила. След това част ( 1,15 г ) от получените частички се зареждат в пресформа с пренасяне във форма,където частичките се пресоват във вид на мембранна чаша с един отворен край.Размерите на тази чаша са 2.6 см дължина и вътрешен диаметър 0.457 см с дебелина на стената 0.06-0,08 см.Мембранната чаша се поставя във вода при температура 37°С в продължение на J.4 дни.Водата се сменя след 3, 7, и 10 дни.След това мембранната чаша се промива със смес ст 70% етанол/ 30% вода,последвана от вода и се суши във вакуум.

След това натриев хлорид се смила до степен да преминава през сито с големина на отворите 230 меша.Към смления натриев хлорид ( 6 г ) се прибавя натриева карбоксиметилцелулоза ( 4 г ) и -сместа се омесва до получазането на едно- роден,действащ осмотично, състав.Съставът се пресоЕа в осмстично-ефективни таблетки при налягане 1000 фунта до получаването на 100 милиграмова цилиндрична таблетка с един плосък и един изпъкнал край и с диаметър около 0.457 см,за да подхожда на вътрешния профил на мембранната чаша.

Таблетката с натриевия хлорид се поставя в мембранната чаща,която е хидрофобна.

Вътрешен пръстен или бутало се изработват чрез комбиниране на ултратен (0.5 г) и винатен ( 0.5 г) и зареждане на сместа в преса с пренасяне във форма с профил,който да осигурява получаването на бутало,подходящо да се помести в мембранната чаша.

Буталото се вмества в мембранната чаша върху таблетката с натриевия хлорид.Освобождаващ азитромицин състав

-118(такъв като суспензия на азитромицин в поли(етилен гликол ) или друго суспендиращо средство ) се зарежда върху буталото.Накрая устройството се запечатва с капачка,която е снабдена с отвор, през който да се освобождава лекарството.Когато се постави във водна среда, устройството поглъща вода чрез осмоза.Това осмотич но поглъщане задвижва буталото,което от своя страна въздейства върху азитромициновия състав,принуждавайки го да се освобождава през отвора на капачката с определена скорост.

Пример 31

Този пример илюстрира получаването на зависеща от pH покрита таблетка с покритие от целулозен ацетат фталат.

Сърцевините на съдържащите азитромицин таблетки се приготовляват по рецептите,описани в Таблица 31-1.Сърцевините на таблетките се приготовляват чрез мокро гранулиране на всички инградиенти на таблетката / с изключение на магнезиевия стеарат / натриевия лаурил сулфат ).Сухите гранули се размесват с омасляващата смес от магнезиев стеарат / натриев лаурил сулфат, последвано от таблетиране на таблетираща преса.Сърцевините на таблетките след това се покриват чрез разпръскване на ацетонов разтвор на целулозен ацетат фталат (CAP) в устройство за нанасяне на покритие чрез разпръскване НСТ-60 Hi Coater^ ( Freund Ind. Corp.,Tokyo ).CAP се пластифицира c 25 % ( спрямо теглото ) диетил фталат (dep ).Върху таблетките се разпръсква достатъчно количество CAP,за да се получи крайно полимерно покритие,след сушене, от 20 % спрямо теглото на непокритата таблетка.

119Таблица 31-1

Състав на сърцевини за азитромицинови таблетки

КОМПОНЕНТ	ТЕГЛО ( МГ/ ТАБЛЕТКА)
Азитромицин дихидрат* Предварително желирано нишесте**	524.10
(клайстеризирано )	54.00
безводен,двуосновен калциев фосфат Натриева кроскармелоза ***	277.68 18.00

магнезиев стеарат /натриев лаурил

сулфат ( 90/10)	26.22
Общо	900

⁺На база теоретична активност 95,4%.

**Нишесте 1500 +++

Ac- Di+Sol ( FM.C Corp.).

Пример 32

Този пример илюстрира получаването на зависеща от pH, покрита сСАР^таблетка:,с преградно покритие.

Азитромициновите таблетки се получават по описа ния в Пример 31,начин.Таблетките се покриват чрез разпръскване на разтвор на хидроксипропил метилцелулоза (НРМС;c_oi_orcon

Inc. ) във ^{вода П}Р^И използването на НСТ-60 Hi-Coater.

По този начин таблетките се покриват с 5% преградно покритие от НРМС,спрямо теглото на първоначалната таблетка.Понататък таблетките се покриват чрез разпръскване на целулозен ацетат фталат (CAP) и пластификатор дар (както е описано в Пример 31) при използване на НСТ-60 Coater «Върху таблетките се

-120-

разпръсква достатъчно количество CAP,за да се получи крайно полимерно покритие,което след сушене, да е 20 I, спрямо тег лото на непокритата таблетка.НРМС покритието служи като преграда между азитромицина и чувствителното на pH, покритие от CAP.Това преградно покритие предотвратява преждевременното

J разтваряне ( или отслабване ) на покритието от CAP,например / в стомаха при по-ниските стойности на ρΗ,το може да бъде причинено от локално по-високото pH във вътрешността на таблет ката, дължащо се на присъствието на азитромицина.

Пример 33

Този пример илюстрира получаването на зависеща от pH покрита таблетка с покритие от акрилова смола.

Азитромициновите таблетки се получават по описания в Пример 31,начин.След това таблетките се покриват чрез разпръскване на акрилова смола в устройство за нанасяне на покритие чрез разпръскване НСТ-60

Hi- Coater (Frfeund

Ind. Corp., (W/W) от

Tokyo

Eudragit-L^R

).Смолата представлява смес от 1:1 лимери на метакриловата ^и Eudragit -S ^R,к°ито са съпокиселина / метил метакрилата,достъп^{ни от} ROhmPharma Corporation ( Darestadt, Germany ) Съставът на разтвора зя покритието е посочен в Таблица 33-1.

Първоначалният слой от _Eudragit-_L/_S се нанася върху таблетките в _Hi-Coater , последван от разпръскване на състава за покривния слой.Общо теглото на нанесеното полимерно покритие е 15 I от теглото на непокритата таблетка.

-121ТАБЛИЦА ВЗ-1

Състав на разтвора за нанасяне покритие от

	•'Eudragit R	върху таблетките
ПЪРВОНАЧАЛЕН СЛОЙ		ТЕГЛОВНИ ЧАСТИ
' Eudragit-L/S	12.5% разтвор	2000
Дибутилфталат		25
Талк		50
Изопропил алкохол	/ ацетон	до 4000
ПОКРИВЕН СЛОЙ ( ОЦВЕТЕН )
Eudragit-L/S	12.5% разтвор	1200
Талк		140
Магнезиев стеарат		40
Титанов диоксид		50
Пигмент		50
PEG ’6000		20

Вода 40

Изопропил алкохол /ацетон до 3000

Пример 34

Този пример илюстрира получаването на зависещи от pH таблетки с покритие от акрилова смола и с преградно покритие.

Азитромициновите таблетки се получават по начина,описан в Пример 31.Таблетките се покриват чрез разпръскване на разтвор на хидроксипропил метилцелулоза (НРМС )( Colorcon Inc. ) във вода,при използване на НСТ-60 Hi-Coater .По този начин таблетките се покриват с 5 % (тегловни ) преградно покритие от НРМС,спрямо теглбото на първоначалната таблетка.След

-122-:.

това таблетките се покриват чрез разпръскване на акрилова смола в устройство за нанасяне на покритие чрез разпръскване НСТ-60 ffi-Coater ( ( Freund Industries Corp., Tokyo ).

Смолата представлява смес от 1:1 (W/W) Eudragit-L ^{R и} Eudragit -S , които са съполимери на метакриловата киселина / метил метакрилата,осигурени от ROmepharma Corporation(Darmstadt) Съставът на разтвора за разпръскване е даден в Таблица 33-1. Първоначалният слой от Eudragit-L/S покритие се разпръсква върху таблетките в Hi-Coat.ег , последван от разпръскване на разтвора за покривното покритие.Общото тегло на полимерния слой от акриловата смола е 15 % спрямо теглото на непокритата таблетка.Вътрешното покритие от НРМС служи като преграда между азитромицина и чувствителното на pH покритие от акриловата смола.Това преградно покритие предотвратява преждевременното разтваряне ( или отслабване ) на покритието от акриловата смола, например в стомаха,където pH има по-ниски стойности,това разтваряне може да бъде предизвикано от локално високото pH във вътрешността на таблетката,дължащо се на присъствието на азитромицина.

Пример 35

Този пример илюстрира получаването на азитромицинови таблетки с двойно покритие за забавено освобождаване.

Азитромициновите таблетки се получават по начина, описанов Пример 31. Таблетките се покриват чрез разпръскване на водна смес от етилцелулоза (EC )(Surelease ; Colorcon Inc. ) . и хидроксипропил метилцелулоза (НРМС ) (Opadry^R; Colorcon Inc. ) при съотношение 70/30 ЕС/НРМС, при използване HaHCT-60Hi-Coaterno този нач^ин таблетките се покриват

-123c 5t (тегловни) покритие от ЕС/НРМС, спрямо първоначалното тегло на таблетката.След това таблетките се покриват чрез разпръскване с акрилова смола като се използва устройство за нанасяне на покритие чрез разпръскване НСТ-60 Hi- Coater ( Freund Industries Corp. Tokyo ).Смолата представлява смес 1:1 (W/W) от EudraR R git-L и Eudragit- S , които са съполимери на метакриловата киселина/метил метакрилата, достъпни на пазара от ROhmPharma Corporation ( Darmstadt, Germany ).Съставът на разтвора за разпръскване е даден в Таблица 33-1. Разтворът за първоначалния слой на покритието от Eudragit -L/S се разпръсква върху таблетките в Hi-Coater , последван от състава за покривното покритие. Общото тегло на полимерното покритие от акриловата смола, което е нанесено е 10 % от теглото на непокритата таблетка. Пример 36

Този пример илюстрира получаването на зависещи от pH, покрити топченца.

Азитромициновите топченца се получават както следва. Азитромицин,микрокристална целулоза и вода ( съгласно състава, посочен в Таблица 36-1 ) се смесват до получаването на паста в смесител на Hobart .Пастата се екструдира във вид на нишки, които се превръщат в сферички при използване на екструдер/сферонизатор на Fuji-Paudal до получаването на малки топченца ( с диаметър около 1 мм ),които в>последствие се сушат.След това топченцата се покриват чрез разпръскване, с акрилова смола в Glatt GPCG-1 Fluid Bed Processor.

D Смолата представлява смес 1:1 (W/W) от Eudragit-L и EudraR git-S , които представляват съполимери на метакриловата киселина / метил метакрилата, осигурени от ROiimPharma Corporation ( Darmstadt , Germany ). .Съставът на разтворите за покритие

-124са представени в Таблица 33-1. Първоначалният слой от покритието от Eudragit-L/S се разпръсква върху топченцата в устройство с флуидизиран слой, последван от състава за покривното покритие. Общото на нанесеното полимерно покритие е 25 % от теглото на непокритите топченца.

Таблица 36-1

СЪСТАВ НА АЗИТРОМИЦИНОВИ ТОПЧЕНЦА, съгласно Пример 36

Компонент мг/г

Азитромицин дихидрат* 951.61

Микрокристална целулоза** 48.39

Вода 270.00

Обмщо 1,000.00 ⁺ базова активност 93.0% ++

Avicel PH 101

Η

По същество летливите са отстранени от крайната дозажна форма.

Пример 37

Този пример илюстрира получаването на зависещи от pH, покрити топченца с преградно покритие от НРМС.

Топченцата от азитромицин / микрокристална целулоза се получават както в Пример 36. В Glatt GPCG+ 1 Fluid Bed Processor тези топченца се покриват с воден разтвор на НРМС р

( Opadry , Colorcon , Inc'. ).Крайното сухо преградно покритие от НРМС съставлява 1% от теглото на непокритите топченца. Покритите с НРМС топченца,съдържащи азитромицин, след това се покриват с 25 % ( спрямо теглото ) покритие от акрилова смо

-125ла,както е описано в Пример 36. Долното покритие от НРМС служи като преграда между азитромицина и чуствителното на pH, покритие от акриловата смола.Преградното покритие предотвратява преждевременното разтваряне ( или отслабване ) на покритието от акриловата смола, например в условията на стомаха, при ниски стойности на pH, причинени потенциално от локално повишени стойности на pH във вътрешността на таблетката, дължащи се на присъствието на азитромицина.

Claims (70)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Дозирана форма £ контролирано освобождаване, включваща азитромицин и фармацевтично-приемлив носител,характеризираща се с това,че след въвеждането й в бозайник,който се нуждае от това, освобождава в стомашно-чревния тракт на споменатия бозайник азитромицин с такава скорост,че общото освобо дено количество азитромицин е:

   не повече от около 4 мг азитромицин на кг телесно тегло на бозайника през първите 15 минути след въвеждането, не повече от около 10 мг азитромицин на кг телесно тегло на бозайника през първия час след въвеждането, не повече от около 20 мг азитромицин на кг телесно тегло на бозайника през първите два часа след въвеждането, не повече от около 30 мг азитромицин на кг телесно тегло на бозайника през първите четири часа след въвежданене повече от около 40 мг азитромицин на кг телесно тегло на бозайника през първите шест часа след въвеждането.
2. 2 . Дозирана форма . сконтролирано освобождаване, включваща азитромицин и фармацевтично приемлив носител,характеризираща се с това,че след въвеждането й на бозайник,който се нуждае от това, освобождава в стомашно-чревния тракт на споменатия бозайник азитромицин с такава скорост,че общото освободено количество азитромицин-е * - ⁴ не повече от около 200 мг азитромицин през първите 15 минути след въвеждането,

   -127не повече от около 500 мг азитромицин през първия час след въвеждането, не повече от около 1000 мг азитромицин през първите 2 часа след въвеждането, не повече от 1500 мг азитромицин през първите четири часа след въвеждането,и не повече от около 2000 мг азитромицин през първите шест часа след въвеждането.
3. 3. Дозирана форма , съгласно претенция 2,характеризираща се с това,че споменатият азитромицин е обхванат в матрица, която освобождава споменатия азитромицин посредством дифузия.
4. 4..Дозиранаформа ,съгласно претенция 3, характеризираща се с това,че споменатата матрица остава по същество непроменена през периода на освобождаване на лекарството.
5. 5. Дозирана форма ,съгласно претенция 3, характеризираща се с това,че споменатият азитромицин е обхванат в матрица, която освобождава споменатия азитромицин при разрушаване.
6. 6. .Дозиранаформа ,съгласно претенция 5,характеризираща се с това,че споменатата матрица включва хидроксипропил метилцелулоза.
7. 7. Дозирана форма , съгласно претенция 5,характеризираща се с това,че споменатата матрица включва хидроксипропил целулоза.
8. 8. Дозирана форма а, съгласно претенция 5, характери- , зираща се с това,че споменатата матрица включва поли (етилен оксид ).
9. 9. Дозирана форма а, съгласно претенция 5, характери-

   -128 зираща се с това,че споменатата матрица включва полиакрилова киселина .
10. 10. Дозирана форма _>СЪГЛасно претенция 2,характеризираща се с това,че включва резервоар с азитромицин,обвит в мембрана,която ограничава скоростта на освобождаване на азитромицина в споменатия стомашно-чревен тракт посредством дифузия.
11. 11 ..Дозиранаформа',съгласно претенция 10характеризираща се с това,че е под формата на таблетка,покрита с мембрана .
12. 12 . Дозирана форма!, съгласно претенция 2, характеризираща се с това,че е във вид на многосъставна форма,включваща частички,всяка от които е обвита с мембрана,която ограничава скоростта на освобождаване на споменатия азитромицин посредством дифузия.
13. 13. Дозирана форма , съгласно претенция 3, характеризираща се с това,че част от външната повърхност на спомената матрица е покрита с непропускливо покритие и останалата част от споменатата външна повърхност е непокрита.
14. 14. Дозирана форма , съгласно претенция 13 характеризираща се с това,че по същество е под формата на цилиндър,в който споменатото непропускливо покритие е нанесено върху едната или двете негови срещуположни плоски страни.
15. 15. Дозирана форма,съгласно претенция ^характеризираща се с това,че по същество е под формата на цилиндър,при ^сойто споменатото непропускливо пок^и^ие е нанесено само върху неговата радиална повърхност.
16. 16. Дозирана форма,съгласно претенция 13,характери-129- зираща се с това,че е под формата на таблетка,в която непокритото пространство е във вид на отвор,през споменатото непропускливо покритие.
17. 17. Дозирана форма,съгласно претенция 13,характеризираща се с това,че е под формата на таблетка,в която споменатото непокрито пространство е във вид на проход,който преминава през цялото устройство.
18. 18. Дозирана форма,съгласно претенция 13,характеризираща се с това,че е под формата на таблетка, в която споменатото непокрито пространство е във вид на един или повече нареза през споменатото непропускливо покритие или е във вид на една или повече ивици,отстранени от него.
19. 19. Дозирана форма,съгласно претенция 13,характеризираща се с това,че по същество е под формата на конус,при който непокритото пространство е отвор за пренасяне на лекарството, при или близо до върха на конуса.
20. 20. „Дозирана форма,съгласно претенция 13,характеризираща се с това,че по същество е под формата на полусфера,при която непокритото пространство е във вид на отвор за пренасяне на лекарството при или близо до центъра на плоската страна на полусферата.
21. 21. Дозирана форма,съгласно претенция 13,характеризираща се с това,че по същество е под формата на полу-*цилиндър, при който непокритото пространство е във вид на един или повече разреза при или близо до централната линия на плоската част на споменатия полуицилиндър.
22. 22. Метод за въвеждане на азитромицин на човек,

    -130- който се нуждае от такова лечение,характеризиращ се с това,че включва орално въвеждане на споменатия азитромицин на споменатия човек в |дозирана форма,която освобождава споменатия азитромицин в стомашно-чревния тракт със скорост,такава,че обшото количество освободен азитромицин е:

    по-малко от около 200 ι мг : през първите 15 минути след въвеждането, по-малко от около 500 1 мг през първия час след въ- веждането, по-малко от около 1000 мг през първите 2 часа след въвеждането, по-малко от около 1500 мг през първите 4 часа след въвеждането, и по-малко от около 2000 мг през първите 6 часа

    след въвеждането.

    -131-
23. 23. Метод за получаване на многосъставна дозирана форма на азитромицин,съгласно претенции 1 или 2,характеризиращ се с това,че включва етапи на:

    (а) гранулиране на насипната лекарствена субстанция азитромицин със свързващо средство до получаването на гранула, които имат среден размер на частичката от около 50 до около 300 микрометра;

    (б) по същество незабавно след това покриване на гранулирания азитромицин с материал,образуващ мемрана за удължено освобождаване,в количество от около 5 до 30% от общото тегло на покрития продукт; и (в) след това понататъшно покриване на продукта от споменатия етап (б) с допълнителен полимер,докато общото количество на полимерното покритие е от около 25 % до около 70% от общото тегло на покрития продукт.
24. 24. Метод,съгласно претенция 23,характеризиращ се с това,че включва допълнителен етап на покриване на продукта от етап (в) с полимер,чувствителен на pH,който е разтворим при pH,по-високо от 6, но е неразтворим при рМ,по-ниско от 4.
25. 25. Метод,съгласно претенция 24,характеризиращ се с това,че полимерът за удължено освобождаване е етилцелулоза и чувствителният на pH, полимер е съполимер на метакриловата киселина и метилметакрилата или целулозен ацетат фталат.
26. 26. Дозирана форма за орално въвеждане,включваща азитромицин и фармацевтично-приемлив носител,характеризираща се с това,че освобождава не повече от 10% от включения в нея азитромицин в стомаха на бозайника и която освобождава не повече от допълнителни 10 I от лекарството през първите 15 ми-132- нути след постъпване в дванадесетопръстника на споменатия бозайник.
27. 27. Дозирана форма ,съгласно претенция 26,характе ризираща се с това,че споменатият бозайник е човек.
28. 28. Дозирана форма,съгласно претенция 26,характеризираща се с това,че е във вид на таблетка.
29. 29. Дозирана форма,съгласно претенция 26.характеризираща се с това,че включва многосъставна частичка с диаметър между 0.5 мм и около 3 мм.
30. 30.Дозирана форма,съгласно претенция 26,характеризираща се с това,че включва многосъставна частичка с диаметър между около 0.7 и около 0.5 мм.

    -133-
31. 31. Дозирана форма,съгласно претенция 28 «характеризираща се с това,че е покрита с мембрана,включваща полимер,който по същество е неразтворим и / или непропусклив за азитромицина при pH на стомаха и е разтворим и / или пропусклив за азитромицина при pH на тънките черва и част от дебелото черво.
32. 32. Дозирана форма,съгласно претенция 31 характеризираща се с това,че споменатият полимер е избран от целулозен ацетат фталат,поливинилацетат фталат«хидроксипропил метилцелулозен фталат и съполимери,включващи акрилова киселина и поне един естер на акриловата киселина.
33. 33. Дозирана форма,съгласно претенция 29, характери г зираща се с това,че спойенатитв мяагосьставиичастички са покрити с мембрана,представляваща полимер,който по същество е неразтворим и/ или непропусклив за азитромицина при pH на стомаха и е разтворим и / или пропусклив за азитромицина при pH на тънките черва и част от дебелото черво.
34. 34. Дозирана форма,съгласно претенция 33,характеризиращаасе с това,че споменатият полимер е избран от целулозен ацетат фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропил метилцелулозен фталат и съполимери,?включващи акрилова киселина и поне един естер на акриловата киселина.
35. 35. Дозирана форма,съгласно претенция 30,характеризираща се с това,че споменатите частички са покрити с мембрана, включваща полимер,който по същество е неразтворим и / иьли непропусклив за азитромицина при pH на стомаха и е разтворим и/или пропусклив за азитромицина при pH на тънките черва и на част от дебелото черво.

    -134-
36. 36.Дозирана форма ,съгласно претенция 35,характеризираща се с това,че споменатият полимер е избран от целулозен ацетат фталат,поливинилацетат фталат,хидроксипропил метилцелулозен фталат и съполимери ,включващи акрилова киселина и поне един естер на акриловата киселина.
37. 37. Дозирана форма съгласно претенция 28, характеризираща се с това, че споменатата таблетка по желание допълнително включва едно или повече променящи осмотичното налягане средства, като споменатата таблетка е обхваната от полупропусклива мембрана,която е пропусклива за вода и по същество е непропусклива за споменатия азитромицин и споменатите осмотични средства.
38. 38. Дозирана форма съгласно претенция 29, характеризираща се с това, че споменатата многосъставна частичка включва допълнително едно или повече променящи осмотичното налягане средства, като споменатата многосъставна частичка е обхваната от полупропусклива мембрана, която е пропусклива зе вода и по същество е непропусклива за ази*— тромицина и за осмотичните средства.
39. 39. Дозирана форма ,съгласно претенция 28 характеризираща се с това,че включва допълнително поне един набъбващ материал, като споменатата таблетка е обвита от полупропусклива мембрана, която е пропусклива за водата и по същество е непропусклива за азитромицина и споменатия набъбващ материал.
40. 40. Дозирана форма .съгласно претенция 29,характеризираща се с това, че включва допълнително поне един набъбващ материал, като всяка от многосъставните частички е обвита с полупропусклива мембрана,която е пропусклива за водата и по същество е непропусклива за азитромицина и за споменатия набъбващ материал.
41. 41. Дозирана форма .съгласно претенция 28,характери-135- зираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне едно осмотично средство;

    стена,обграждаща споменатата таблетка,която съдържа полупропусклива мемебрана,пропусклива за водата и по същество непропусклива за азитромицина и осмотичното средство;и чувствителен на pH тригер, прикрепен към споменатата полупропусклива мембрана,който задейства разпукването на таблетката като споменатият тригер се задейства при pH между 3 и 9..
42. 42. Дозирана форма“, съгласно претенция 2 9, характеризираща се с това,че всяка от споменатите многосъставни частички включва допълнително:

    едно или повече осмотични средства,като всяка многосъставна частичка е заобиколена от стена,включваща полупропусклива мембрана,която е пропусклива за водата и по същество е непропусклива за азитромицина и осмотичното средство; и чувствителен на pH тригер,прикрепен към спомената та* полупропусклива мембрана за задействане разпукването на многосъставната частичка като споменатият тригер действа при pH между 3 и 9.
43. 43. Азитромицинова дозирана форма,съгласно претенция 41,характеризираща се с това,че споменатата сърцевина съдържа допълнително поне един набъбващ материал.
44. 44. Азитромицинова дозирана форма,съгласно претенция 42, характеризираща се с това,че споменатата многосъставна частичка съдържа понататък поне един набъбващ материал.

    -136-
45. 45. Дозирана форма. _t съгласно претенция 28 .характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина.съдържаща азитромицин и поне едно осмотично средство;

    мембрана,обхващаща споменатата сърцевина на таблетката, при което споменатата мембрана е изработена от микропорест хидрофобен носещ материал;

    хидрофобна течност,увлечена в споменатата мембрана, като споменатата хидрофобна течност по същество е непропусклива за вода и азитромицина,но е способна да се промени и да стане пропусклива за вода и за азитромицина.
46. 46. Дозирана форма- , съгласно претенция 29,характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне едно осмотично средство;

    мембрана,обгръщаща споменатата многосъставна сърцевина, при което споменатата мембрана е изработена от микропорест хидрофобен носещ материал;

    хидрофобна течност,увлечена в споменатата мембрана, като споменатата хидрофобна течност е по същество непропусклива за вода и азитромицин, но е способна да се промени и да стане по същество пропусклива за водата и за азитромицина.
47. 47. Съдържаща азитромицин дозирана форма,съгласно претенция 28,характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне един набъбващ материал;

    мембрана,обгръщаща сърцевината на споменатата таблетка като споменатата мембрана е изработена от микропорест

    -137хидрофобен носещ материал;

    хидрофобна течност,увлечена в споменатата мембрана като споменатата хидрофобна течност е по същество непропусклива за вода и азитромицин,но може да се премени и да стане пропусклива по същество за водата и за азитромицина.
48. 48. Дозирана форма , съгласно претенция 29,характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне един набъбващ материал;

    мембрана,обграждаща споменатата многосъставна сърцевина като споменатата мембрана е изработена от микропорест хидрофобен носещ материал;

    хидрофобна течност,увлечена със споменатата мембрана като споменатата хидрофобна течност е по същество непропусклива за вода и за азитромицин,но е способна да се промени и да стане по същество пропусклива за водата и за азитромицина.
49. 49. Съдържаща азитромицин |дозирана форма,съгласно претенция 28,характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне един набъбващ материал и / или поне едно осмотично средство;

    мембрана,обгръщаща споменатата сърцевина на таблетката, при което споменатата мембрана е по същество непропусклива за азитромицина и е неустойчива на ензими,произвеждани от бактерии,които обитават дебелото черво.
50. 50. Съдържаща азитромицин дозирана форма,съгласно претенция 29,характеризираща се с това,че включва:

    сърцевина,съдържаща азитромицин и поне един набъбващ материал и / или поне едно осмотично средство;

    -138мембрана,обгръщаща споменатата многосъставна сърцевина, при което споменатата мембрана е по същество непропусклива за азитромицина и е неустойчива на ензими,произвеждани от бактерии,обитаващи дебелото черво.
51. 51. Съдържаща азитромицин /Дозирана форма,съгласно претенция 49,характеризираща сс с това,че споменатата мембрана включва полимер,съдържащ поне един ненаситен етиленов мономер, омрежен със заместен или незаместен дивинилазобензен.
52. 52. Съдържаща азитромицин дозирана форма, съгласно претенция 50,характеризираща се с това,че споменатата мембрана включва полимер,съдържащ -един ненаситен етиленов мономер, омрежен със заместен или незаместен дивинилазобензен.
53. 53. Съдържаща азитромицин дозирана форма,съгласно претенция 49,характеризираща се с това,че споменатата мембрана включва поне един полизахарид.
54. 54. Съдържаща азитромицин дозажна форма,съгласно претенция 50,характеризираща се с това,че споменатата мембрана включва поне един полизахарид.

    -139-
55. 55. Съдържаща азитромицин дозирана форма,съгласно претенция 26характеризираща се с това,че е във вид на капсула, съдържаща две проникващи една в другв части,като първата мъжка част съдържа набъбваш от вода материал,който набъбва и предизвиква освобождаването на втората женска част при въвеждане на капсулата в споменатия бозайник.
56. 56. Метод за лечение на бозайници с ..азитромицин при понижена честота на стомашно-чревните странични ефекти, свързани с орална доза под формата на болус.характеризиращ се с това,че споменатият метод включва въвеждане на споменатия бозайник на съдържаща азитромицин дозажна форма,съгласно претенция 2.
57. 57. Съдържаща азитромицин дозирани форма,съгласно претенция 1 или претенция 2,характеризираща се с това,че включва :

    таблетка,съдържаща азитромицин и набъбващ материал;

    мембрана около споменатата таблетка,при което споменатата мембрана притежава пори,през които споменатите азитромицин и набъбващ материал могат да се освободят или споменатата мембрана съдържа водоразтворими частици,които се отмиват от споменатата мембрана във водката среда .в която се използва, и осигуряват образуването на пори,през които споменатите азитромицин и набъбващ материал могат да се освободят.
58. 58. Съдържаща азитромицин дозирани форма,съгласно претенция 1 или претенция 2.характеризираща се с това,че включва:

    многосъставна сърцевина,съдържаща азитромицин

    -140и набъбващ материал;

    мембрана около всяка от частичките на споменатата многосъставна сърцевина,при което споменатата мембрана притежава пори,пре? които споменатите азитромицин и набъбващ материал могат да се освободят или споменатата мембрана съдържа водо-разтворими участъци,които се отмиват от споменатата мембрана във водната среда,където се използва, и осигуряват образуването на пори,през които споменатите азитромицин и набъбващ материал могат да се освободят.
59. 59.Дозирана форма,съгласно претенция 2,характеризираща се с това,че е във вид на покрита двуслойна таблетка,в която единият слой на споменатата таблетка съдържа способен да набъбва от водата,състав и вторият слой на споменатата таблетка съдържа освобождаващ азитромицин,състав като споменатата таблетка е покрита с водо-пропусклива мембрана,която по същество е непропусклива за азитромицина и която включва една или повече перфорации или проходи за освобождаване на съдържащия азитромицин, състав в средата на използването му.

    -141-
60. 60. Дозирана форма,съгласно претенция 2«характеризираща се с това «че е във вид на покрита таблетка «съдържаща водоразтворима сол на азитромицина«като споменатата таблетка има водопропускливо покритие«което по същество е непропускливо за азитромицина и по същество е не*-порьозно?като споменатото покритие включва една или повече перфорации или проходи за освобождаване на вътрешността на таблетката в средата на използването й.
61. 61. Дозирана форма,съгласно претенция 2,характеризираща се с това «че е във вид на покрита таблетка «съдържаща азитромицин«като споменатата таблетка има порьозно покритие«което позволява пренасянето както на водата?така и на азитромицина през споменатото порьозно покритие.
62. 62. Дозирана форма«съгласно претенция 2«характеризираща се с това «че е във вид на покрит многосъставен състав, ' при което всяка частичка включва азитромицин и има порьозно покритие «което позволява пренасянето както на водата?така и на азитромицина през споменатото порьозно покритие.

    53. Дозирана форма«съгласно претенция 1,характеризираща се с това«че споменатият азитромицин е обгърнат в матрица «която освобождава споменатия азитромицин посредством дифузия.
63. 64. Дозирана форма«съгласно претенция 2«харакверизираща се с това«че включва резервоар с азитромицин,обхванат в мембрана,която ограничава скоростта на освобождаване на азитромицина посредством дифузия в споменатия стомашно-чревен тракт.
64. 65. Дозирана форма,съгласно претенция 1«характеризираща се с това,че е във вид на многосъставен продукт«включващ час-142- тички,всяка от които е покрита с мембрана,ограничаваща скоростта на освобождаване на споменатия азитромицин, посредством дифузия.
65. 66. Метод за лечение на бозайници с азитромицин с понижена честота на стомашно-чревните странични ефекти,свързани с оралната доза под формата на болус,характеризиращ се с това, че споменатият метод включва дозиран на съдържаща азитромицин, дозажна форма,съгласно претенция 1.
66. 67. Метод за лечение ма бозайници с азитромицин с понижена честота на стомашно-чревните странични ефекти,свързани с оралната доза във вид на болус,характеризиращ се с това, че споменатият метод включва дозиране на съдържаща азитромицин дозажна форма,съгласно претенция 26.
67. 68. Дозирана форма,съгласно претенция 1, във вид на покрита двуслойна таблетка,характеризираща се с това,че единият слой на споменатата таблетка съдържа способен да набъбва от вода състав и че вторият слой на споменатата таблетка съдържа състав,освобождаващ азитромицин,като споменатата таблетка е покрита с водонепропусклива мембрана,която по същество е непропусклива за азитромицина и която има една или повече перфорации за освобождаване на съдържащия азитромицин,състав в средата на използването й.
68. 69. Дозирана форма .съгласно претенция 1, характеризираща се с това,че е вяв вид на покрита таблетка,която съдържа водоразтворима сол на азитромицина като споменатата таблетка има водо^пропускливо покритие,което по същество е непропускливо за азитромицина и по същество е нелорьозно като

    -143- споменатото покритие включва една или повече перфорации или проходи за излагане на вътрешността на таблетката на въздействието на средата , в която се използва.
69. 70. Дозирана форма,съгласно претенция 1,характеризираща се с това, че е във вид на покрита таблетка,съдържаща азитромицин, като споменатата таблетка има порьозно покритие, което позволява пренасянето както на водата^така и на азитромицина през споменатпто порьозно покритие.
70. 71. Дозирана форма,съгласно претенция 1, характеризираща се с това,че е във вид на покрит многосъставен продукт,в който всяка частичка съдържа азитромицин и има порьозно покритие,което позволява пренасянето както на водата,така и на азитромицина през споменатото порьозно покритие.