SI9300513A

SI9300513A - Basic quaternary amids, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: SI9300513A
Application number: SI9300513A
Authority: SI
Inventors: Xavier Edmonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto; Broeck Didier Van
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1994-06-30
Also published as: SI9300513B; HU211889A9; FI114474B; IL107158A0; HU215848B; JPH10175976A; EP0591040A1; CZ203593A3; EP0591040B1; CA2107432A1; CN1036652C; FI934273A; AU674875B2; JPH06211850A; SG47807A1; NO304888B1; NO933481L; AU4870893A; HUT65759A; RU2120436C1

Description

ELF SANOFI

Kvarterni bazični amidi, postopek za njihovo pripravo in farmacevtski sestavki, v katerih so prisotni

Predloženi izum se nanaša na nove kvarterne bazične amide, na postopek za njihovo pripravo in na farmacevtske sestavke, v katerih so prisotni kot aktivne snovi.

Natančneje se predloženi izum nanaša na nov razred kvarternih bazičnih amidov za terapevtsko uporabo pri patoloških pojavih, ki zajemajo tahikininski sistem, kot so bolečina (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), alergija in vnetje (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), cirkulacijska insuficienca (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinalne motnje (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484) in respiratorne motnje (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982,25,39-50), pri čemer ti primeri niso niti omejujoči niti izključni.

Opisali so ligande, endogene za tahikininske receptorje, kot je snov P (SP), nevrokinin A (NK_A) (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16.17 Boole Press, Dublin) in nevrokinin B (NK₀) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983,25, 797-808).

Tako se v skladu z enim od svojih vidikov predloženi izum nanaša na kvarterne bazične amide s formulo v kateri je

Ar v danem primeru substituirana mono-, di- ali triciklična aromatska ali heteroaromatska skupina;

T direktna vez, hidroksimetilenska skupina, alkoksimetilenska skupina, v kateri je alkoksi skupina Cj-C₄, ali Cj-Cj-alkilenska skupina;

Ar’ fenil, ki je nesubstituiran ali mono- ali polisubstituiran s substituentom, izbranim izmed atoma halogena, prednostno atoma klora ali fluora, trifluorometila, Cj-C₄-alkoksi ali Cj-C^-alkila, pri čemer so ti substituenti enaki ali različni, tienil, benzotienil, naftil ali indolil;

R je vodik ali Cj-C^alkil ali C^-Cj-alkil — (o-alkoksi(C₂-C₄)alkil ali C₂-C₄)o--alkanoiloksi(C₁-C₄)alkil;

Q je vodik;

ali pa Q in R skupaj tvorita 1,2-etilensko, 1,3-propilensko ali 1,4-butilensko skupino;

Am® je ostanek < Q

Ar-T-CO -N-€H₂-C-CH₂-CH₂-Am ® . Α^{θ (1}} ) j

Ar' kjer X_p Χ2 in X₃ skupaj z atomom dušika, na katere so vezani, tvorijo azabiciklični ali azatriciklični sistem, v danem primeru substituiran s fenilno skupino; in je

A farmacevtsko sprejemljiv anion.

Farmacevtsko sprejemljivi anioni so tisti, ki se običajno uporabljajo za salifikacijo kvarternih amonijevih ionov produktov za farmacevtsko uporabo, prednostno kloridni, bromidni, jodidni, hidrogensulfatni, metansulfonatni, paratoluensulfonatni acetatni in benzensulfonatni ioni.

Zlasti je v formuli (I) Ar mono-, di- ali triciklična aromatska ali heteroaromatska skupina, ki lahko nosi enega ali več substituentov in kjer je atom ogljika aromatskega karbocikla ali aromatskega heterocikla direktno vezan na T.

Natančneje je lahko ostanek Ar fenilna skupina, ki je lahko nesubstituirana ali lahko v danem primeru vsebuje enega ali več substituentov.

Če je Ar fenilna skupina, je lahko prednostno mono- ali di-substituirana, zlasti v legi 2,4, pa tudi npr. v legi 2,3, 4,5, 3,4 ali 3,5; je lahko tudi trisubstituirana, zlasti v legi 2,4,6, pa tudi npr. v legi 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5 ali 3,4,5, tetrasubstituirana npr. v legi 2,3,4,5 ali pentasubstituirana. Substituenti fenilne skupine so lahko: F; Cl; Br; I; CN; OH; NH₂; NH-CONH₂; NO₂; CONH₂; CF₃; C_fC₁₀-alkil, prednostno C_fC₄-alkil, pri čemer sta prednostna metil ali etil kot tudi npr. n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.-butil, terc.butil, pentil ali n-pentil, heksil ali n-heksil, oktil ali n-oktil, nonil ali n-nonil ali decil ali n-decil; alkenil, ki vsebuje 2 do 10 atomov ogljika, prednostno 2-4 atome ogljika, npr. vinil, alil, prop-l-enil, izopropenil, butenil ali but-l-en-1-, -2-, -3ali -4-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, pentenil, heksenil ali decenil; alkinil, ki vsebuje 2 do 10 atomov ogljika, prednostno 2-4 atome ogljika, npr. etinil, prop-l-in-l-il, propargil, butinil ali but-2-in-l-il, pentinil ali decinil; cikloalkil, ki vsebuje 3 do 8 atomov ogljika, prednostno 5 ali 6 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ciklopentil ali cikloheksil kot tudi npr. ciklopropil, ciklobutil, 1-, 2- ali 3-metilciklopentil, 1-, 2-, 3- ali 4-metilcikloheksil, cikloheptil ali ciklooktil; bicikloalkil, ki vsebuje 4 do 11 atomov ogljika, prednostno 7 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ekso- ali endo-2-norbornil kot tudi npr. 2-izobornil ali 5-kamfil; hidroksialkil, ki vsebuje 1 do 5 atomov ogljika, prednostno 1 do 2 atoma ogljika, pri čemer sta prednostna hidroksimetil in 1- ali 2-hidroksietil kot tudi npr. 1-hidroksiprop-l-il, 2-hidroksiprop-l-il, 3-hidroksiprop-l-il, l-hidroksiprop-2-il, 1-hidroksibut-l-il ali 1-hidroksipent-l-il, alkoksi, ki vsebuje 1 do 10 atomov ogljika, prednostno 1 do 4 atome ogljika, pri čemer sta prednostna izopropoksi ali etoksi kot tudi npr. n-propoksi, metoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek.-butoksi, terc.-butoksi, pentoksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi ali deciloksi; alkoksialkil, ki vsebuje 2 do 10 atomov ogljika, prednostno od 2 do 6 atomov ogljika, npr. alkoksimetil ali alkoksietil, kot metoksimetil ali

1- ali 2-metoksietil, 1- ali 2-n-butoksietil ali 1- ali 2-n-oktiloksietil; alkoksialkoksialkil, ki vsebuje do 10 atomov ogljika, prednostno od 4 do 7 atomov ogljika, npr. alkoksialkoksimetil, kot 2-metoksietoksimetil, 2-etoksietoksimetil ali

2- izopropoksietoksimetil ali alkoksialkoksietil, kot 2-(2-metoksietoksi)etil ali 2-(2etoksietoksi)etil; alkoksialkoksi, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika, prednostno od 3 do 6 atomov ogljika, npr. 2-metoksietoksi, 2-etoksietoksi ali 2-n-butoksietoksi; alkeniloksi, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika, prednostno od 2 do 4 atome ogljika, pri čemer je prednosten aliloksi kot tudi npr. viniloksi, propeniloksi, izopropeniloksi, buteniloksi, kot but-l-en-1-, -2-, -3- ali -4-iloksi, but-2-en-l-iloksi ali but-2-en-2-iloksi, penteniloksi, hekseniloksi ali deceniloksi; alkeniloksialkil, z do 10 atomi ogljika, prednostno 3 do 6 atomi ogljika, npr. aliloksimetil; alkiniloksi, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika, prednostno od 2 do 4 atome ogljika, pri čemer je prednosten propargiloksi kot tudi npr. etiniloksi, prop-l-in-l-iloksi, butiniloksi ali but-2-in-l-iloksi, pentiniloksi ali deciniloksi; alkiniloksialkil, ki vsebuje od 3 do 10 atomov ogljika, prednostno od 3 do 6 atomov ogljika, npr. etiniloksimetil, propargiloksimetil ali 2-(but-2in-l-iloksi)-etil; cikloalkoksi, ki vsebuje od 3 do 8 atomov ogljika, prednostno od 5 ali atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ciklopentoksi ali cikloheksiloksi kot tudi npr. ciklopropoksi, ciklobutoksi, 1-, 2- ali 3-metilciklopentoksi, 1-, 2-, 3- ali 4-metilcikloheksiloksi, cikloheptiloksi ali ciklooktiloksi; alkiltio, ki vsebuje od 1 do 10 atomov ogljika, prednostno 1 do 4 atome ogljika, pri čemer sta prednostna metiltio ali etiltio kot tudi npr. n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, izobutiltio, sek.-butiltio, terc.-butiltio, pentil-tio, heksiltio, oktiltio, noniltio ali deciltio; alkiltioalkil, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika, prednostno 2 do 6 atome ogljika, npr. metiltiometil, 2-metiltioetil ali 2-n-butiltioetil; acilamino, namreč alkanoilamino, ki vsebuje od 1 do atomov ogljika, prednostno 1 do 4 atome ogljika, pri čemer sta prednostna formilamino in acetilamino kot tudi propionilamino, butirilamino, izobutirilamino, valerilamino, kaproilamino ali heptanoilamino ali aroilamino ali benzilamino; acilaminoalkil, prednostno alkanoilaminoalkil, ki vsebuje od 2 do 8 atomov ogljika, prednostno 3 do 6 atome ogljika, kot formilaminoetil, acetilaminoetil, propionilaminoetil, n-butirilaminoetil, formilaminopropil, acetilaminopropil, propionilaminopropil, formilaminobutil ali acetilaminobutil kot tudi propionilaminobutil ali butirilaminobutil; aciloksi, ki vsebuje od 1 do 6 atomov ogljika, prednostno 2 do 4 atome ogljika, pri čemer so prednostni acetoksi, propioniloksi ali butiriloksi kot tudi npr. formiloksi, valeriloksi ali kaproiloksi; alkoksikarbonil, ki vsebuje od 2 do 5 atomov ogljika, prednostno 2 ali 3 atome ogljika, pri čemer sta prednostna metoksikarbonil in etoksikarbonil kot tudi npr. n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek.-butoksikarbonil ali terc.-butoksikarbonil; cikloalkoksikarbonil, ki vsebuje od 4 do 8 atomov ogljika, prednostno 6 ali 7 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ciklopentoksikarbonil in cikloheksiloksikarbonil kot tudi ciklopropoksikarbonil, ciklobutoksikarbonil ali cikloheptiloksikarbonil; alkilaminokarbonilamino, ki vsebuje od 2 do 4 atome ogljika, kot metilaminokarbonilamino, etilaminokarbonilamino ali propilaminokarbonilamino; dialkilaminokarbonilamino, ki vsebuje od 3 do 7 atomov ogljika, prednostno 3 do 5 atomov ogljika, pri čemer je prednosten dimetilaminokarbonilamino kot tudi di-n-propilaminokarbonilamino ali diizopropilaminokarbonilamino; (pirolidin-l-il)karbonilamino; cikloalkilaminokarbonilamino; ki vsebuje od 4 do 8 atomov ogljika, prednostno 6 ali 7 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ciklopentilaminokarbonilamino in cikloheksilaminokarbonilamino kot tudi cik5 lopropilaminokarbonilamino, ciklobutilaminokarbonilamino ali cikloheptilaminokarbonilamino; alkilaminokarbonilaminoalkil, ki vsebuje od 3 do 9 atomov ogljika, prednostno 4 do 7 atomov ogljika, pri čemer so prednostni metilaminokarbonilaminoetil, etilaminokarbonilaminoetil, etilaminokarbonilaminopropil in etilaminokarbonilaminobutil kot tudi npr. metilaminokarbonilaminometil, n-propilaminokarbonilaminobutil in n-butilaminokarbonilaminobutil; nialkilaminokarbonilaminoalkil, ki vsebuje od 4 do 11 atomov ogljika, npr. dimetilaminokarbonilaminometil, dietilaminokarbonilaminoetil, dietilaminokarbonilaminopropil in dietilaminokarbonilaminobutil; (pirolidin-l-il)karbonilaminoetil; (piperidin-l-il)karbonilaminoetil; cikloalkilaminokarbonilaminoalkil, ki vsebuje od 5 do 12 atomov ogljika, prednostno 8 do 11 atomov ogljika, pri Čemer so prednostni ciklopentilaminokarbonilaminoetil, ciklopentilaminokarbonilaminopropil, ciklopentilaminokarbonilaminobutil, cikloheksilaminokarbonilaminoetil, cikloheksilaminokarbonilaminopropil in cikloheksilaminokarbonilaminobutil, kot tudi npr. ciklopropilaminokarbonilaminoetil ali cikloheptilaminokarbonilaminoetil; alkoksikarbonilaminoalkil, ki vsebuje od 3 do 12 atomov ogljika, prednostno 4 do 9 atomov ogljika, pri čemer so prednostni metoksikarbonilaminoetil, etoksikarbonilaminoetil, n-propoksikarbonilaminoetil, izopropoksikarbonilaminoetil, n-butoksikarbonilaminoetil, izobutoksikarbonilaminoetil, sek.butoksikarbonilaminoetil, terc.-butoksikarbonilaminoetil, etoksikarbonilaminopropil, n-butoksikarbonilaminopropil, etoksikarbonilaminobutil in n-butoksikarbonilaminobutil kot tudi npr. n-propoksikarbonilaminopropil, n-propoksikarbonilaminobutil ali izopropoksikarbonilaminobutil; cikloalkoksikarbonilaminoalkil, ki vsebuje od 5 do 12 atomov ogljika, prednostno 8 do 11 atomov ogljika, pri čemer so prednostni ciklopentoksikarbonilaminoetil, ciklopentoksikarbonilaminopropil, ciklopentoksikarbonilaminobutil, cikloheksiloksikarbonilaminoetil, cikloheksiloksikarbonilaminopropil in cikloheksiloksikarbonilaminobutil kot tudi npr. ciklopropoksikarbonilamiometil ali cikloheptiloksikarbonilaminoetil; karbamoilalkil, ki vsebuje od 2 do 5 atomov ogljika, prednostno 2 atoma ogljika, pri čemer je prednosten karbamoilmetil kot tudi karbamoiletil, karbamoilpropil ali karbamoilbutil; alkilaminokarbonilalkil, ki vsebuje od 3 do 9 atomov ogljika, prednostno 3 do 6 atomov ogljika, pri čemer so prednostni metilaminokarboniletil, etilaminokarbonilmetil, n-propilaminokarbonilmetil, izopropilaminokarbonilmetil, n-butilaminokarbonilmetil, izobutilaminokarbonilmetil, sek.-butilaminokarbonilmetil in terc.-butilaminokarbonilmetil kot tudi npr. etilaminokarboniletil, etilaminokarbonilpropil, etilaminokarbonilbutil, propilaminokarbonilbutil ali n-butilaminokarbonilbutil; dialkilaminokarbonilalkil, ki vsebuje od 4 do 11 atomov ogljika, prednostno 4 do 8 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna dimetilaminokarbonilmetil, dietilaminokarbonilmetil in di-npropilaminokarbonilmetil kot tudi npr. dietilaminokarboniletil, dietilaminokarbonilpropil ali dietilaminokarbonilbutil; (pirolidin-l-il)karbonilmetil; (piperidin-1il)karbonilmetil; (piperidin-l-il)karboniletil; cikloalkilaminokarbonilalkil, ki vsebuje od 5 do 12 atomov ogljika, prednostno 7 ali 8 atomov ogljika, pri čemer sta prednostna ciklopentilaminokarbonilmetil in cikloheksilaminokarbonilmetil kot tudi npr. ciklopropilaminokarbonilmetil, ciklobutilaminokarbonilmetil, cikloheptilaminokarbonilmetil, cikloheksilaminokarboniletil, cikloheksilaminokarbonilpropil ali cikloheksilaminokarbonilbutil; alkilaminokarbonilalkoksi, ki vsebuje od 3 do 10 atomov ogljika, prednostno 3 do 5 atomov ogljika, pri čemer je prednosten metilaminokarbonilmetoksi, kot tudi npr. metilaminokarboniletoksi ali metilaminokarbonilpropoksi; dialkilaminokarbonilalkoksi, ki vsebuje od 4 do 10 atomov ogljika, prednostno 4 do 7 atomov ogljika, kot dimetilaminokarbonilmetoksi ali dietilaminokarboniletoksi; (piperidin-l-il)karbonilmetoksi; in cikloalkilaminokarbonilalkoksi, ki vsebuje od 5 do 11 atomov ogljika, prednostno 7 ali 8 atomov ogljika, kot ciklopentilaminokarbonilmetoksi ali cikloheksilaminokarbonilmetoksi.

Ostanek Ar je lahko tudi biciklična aromatska skupina, kot 1- ali 2-naftil ali 1-, 2-, 3-,, 4-, 5-, 6- ali 7-indenil, kjer je lahko ena ali več vezi hidrogeniranih, pri čemer je za te skupine mogoče, da so nesubstituirane ali da v danem primeru vsebujejo enega ali več substituentov, kot so: halogen, natančneje atom fluora, ter alkilne, fenilne, ciano, hidroksilalkilom, hidroksi, C^-Cj-alkoksi, okso, alkilkarbonilamino, alkoksikarbonilne in tioalkilne skupine, v katerih so alkili Cj-C₄.

Ostanek Ar je lahko tudi piridilna, tiadiazolilna, indolilna, indazolilna, imidazolilna, benzimidazolilna, kinolilna, benzotriazolilna, benzofuranilna, benzotienilna, benzotiazolilna, benzizotiazolilna, izokinolilna, benzoksazolilna, benzoksazinilna, benzodioksinilna, izoksazolilna, benzopiranilna, tiazolilna, tienilna, furilna, piranilna, kromenilna, izobenzofuranilna, pirolilna, pirazolilna, pirazinilna, pirimidinilna, piridazinilna, indolizinilna, ftalazinilna, kinazolinilna, akridinilna, izotiazolilna, izokromanilna ali kromanilna skupina, kjer je lahko ena ali več dvojnih vezi hidrogeniranih, pri čemer je za te skupine mogoče, da so nesubstituirane ali v danem primeru vsebujejo enega ali več substituentov, kot so: alkilne, fenilne, ciano, hidroksialkilne, hidroksi, alkilkarbonilamino, alkoksikarbonilne in tioalkilne skupine, kjer so alkili C^-C^.

Ugodno je ostanek Ar fenil, ki je nesubstituiran ali mono- ali polisubstituiran z atomom halogena, natančneje z atomom klora ali fluora, trifluorometilom, C^C^ alkilom, hidroksi ali Cj-C^-alkoksi, naftil, ki je nesubstituiran, mono- ali polisubstituiran s halogenom, trifluorometilom, C^-C^-alkilom, hidroksi ali Cj-C₄alkoksi, piridil, tienil, indolil, kinolil, benzotienil ali imidazolil.

Posebno prednostne spojine so tiste s formulo (I), kjer je Ar fenilna skupina, substituirana z izopropoksi skupino, s pridom v legi 3.

V formuli (I) je T prednostno metilenska skupina.

Substituenta R in Q sta prednostno metil in. vodik; 2-metoksietil in vodik; 2-acetoksietil in vodik; ali R in Q tvorita skupaj 1,3-propilensko skupino.

Substituent Ar’ je prednostno fenilna skupina, ugodno substituirana z dvema atomoma klora, natančneje v legah 3 in 4.

Ostanek, ki ga predstavlja Am®, prednostno vsebuje od 5 do 9 atomov ogljika v azabicikličnem ali azatricikličnem sistemu.

Ostanek ^X2~ N 20 ^x3 ki ga predstavlja substituent Am® v formuli (I), je prednostno ostanek azabicikličnega ali azatricikličnega sistema, izbran izmed naslednjih, kot so:

(a) l-azoniabiciklo[2.2.0]heksan (b) l-azoniabiciklo[3.1.0]heksan (c) l-azoniabiciklo[2.2.1]heptan (d) l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan (e) l-azoniabiciklo[3.2.1]oktan (f) l-azoniabiciklo[3.2.2]nonan (g) l-azoniabiciklo[3.3.1]nonan (h) heksahidro-lH-pirolizinij-4 (i) oktahidroindolizinij-4 (j) oktahidro-2H-kinolizinij-5 (k) l-azoniatriciklo[3.3.1.1^3,7]dekan (l) 4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, pri čemer sta posebno prednostni skupini (d) in (1).

Posebno prednostni kvarterni bazični amidi v smislu predložega izuma so tisti s formulo (I), v katerih je istočasno

- Ar 3-izopropoksifenilna skupina;

- T metilenska skupina;

- R in Q sta metil in vodik; 2-acetoksietil in vodik; ali R in Q skupaj tvorita 1,3propilensko skupino;

- Ar’ je 3,4-diklorofenil; 1 ^X2-N^X3

Am® je ostanek (d) ali (1), kot je definirano zgoraj; in je

- A' farmacevtsko sprejemljiv anion, prednostno klorid, metansulfonat in benzensulfonat.

Ti produkti s formulo

R' Q'

R . A® a

(Γ) v kateri je iPr izopropil, R’ in Q’ sta metil in vodik; oz. 2-acetoksietil in vodik; ali R’ in Q tvorita skupaj 1,3-propilensko skupino, R” je vodik ali fenilna skupina in je A', kot je definirano zgoraj, zlasti metansulfonatni ali kloridni ion, so močni antagonisti snovi P.

Spojine s formulo (Γ), kjer R’ in Q’ skupaj tvorita 1,3-propilensko skupino, so izredno učinkovite in kažejo večjo afiniteto za nevrokinin-l-receptor kot pa sama snov P. Zato predstavljajo prednostno značilnost predloženega izuma.

Izmed teh spojin so najbolj dragocene tiste s formulo (!”):

kjer je A' farmacevtsko sprejemljiv anion, zlasti metansulfonat, klorid in benzensulfonat.

V skladu z nadaljnjo značilnostjo so predloženi izum nanaša za pripravo spojin s formulo (I) zgoraj, kije označen s tem, da obdelamo derivat s formulo

R Q

Ar-T-CO-N-CH2-C-CH2-CH₂-O-Y (II)

Ar' kjer je Y katerakoli odstranljiva skupina, prednostno metansulfonil ali benzensulfonil, s cikličnim terciarnim aminom s formulo ^X1

I ^x2 y (m)

X₃ kjer X_p X^ in X^ skupaj z atomom dušika, na katerega so vezani, tvorijo azabiciklični ali azatriciklični sistem, v danem primeru substituiran s fenilno skupino, v organskem topilu pri temperaturi med sobno temperaturo in 120°C ter izoliramo dobljeni produkt ali pa, če je primerno, izmenjamo metansulfonatni anion dobljene kvarterne soli z drugim farmacevtsko sprejemljivim anionom.

Uporabljeno organsko topilo je prednostno polarno aprotično topilo, npr. acetonitril, Ν,Ν-dimetilformamid ali Ν,Ν-dimetilfenilacetamid, vendar je tudi mogoče, da uporabimo eter, npr. tetrahidrofuran, dioksan ali metil t-butil eter, ali keton, npr. metil etil keton, pri čemer je zlasti prednosten acetonitril.

V zgoraj navedenem temperaturnem območju je prednostna temperatura 70-90°C. Če uporabimo acetonitril kot topilo, izvedemo reakcijo s pridom pri refluksu reakcijske zmesi.

Na ta način dobljen produkt izoliramo z običajnimi tehnikami, npr. s koncentriranjem topil, nato izpiranjem ostanka z vodo in potem čiščenjem z običajnimi tehnikami, npr. s kromatografijo ali prekristalizacijo.

Metansulfonatni anion, ki izhaja iz reakcije med terciarnim aminom s formulo (III) in metansulfoniloksi derivatom s formulo (II), lahko izmenjamo in situ ali po izolaciji spojine s formulo (I), kjer je A' metansulfonatni ion, z drugim anionom A' po običajnih metodah, npr. z izmenjavo v raztopini, kot raztopini klorovodikove kisline v primeru, kjer je A' kloridni anion, ali z izmenjavo aniona z drugim anionom z elucijo spojine (I) na ionski izmenjavalni smoli, npr. Amberlite IRA68® ali Duolite Α375®.

Derivate s formulo (II), uporabljene kot izhodne spojine za postopek v smislu predložega izuma, lahko pripravimo po spodnji shemi 1, kjer je v navedenih formulah:

Q = H; R = H, C₁-C₄-alkil

R + Q = -(CH₂)_n-, kjer je n = 2, 3, 4

Na shemi 1 so reakcije v različnih stopnjah prikazane reprezentativno, tako da pokažejo tip teh reakcij, ne da bi podali uporabljena sredstva, ki so znana.

Tako npr. v načinu A, stopnji 2 in v načinu B, stopnja 6, H₂ pomeni, da izhodni nitril reduciramo, npr. katalitsko hidrogeniramo (Raneyev Ni v etanolu, v prisotnosti amoniaka, da dobimo primarni amin IV).

V isti stopnji 2 načina A pomeni izraz alkiliranje, da po redukciji primarni amin alkiliramo, bodisi direktno z alkilhalidom ali sulfatom ali indirektno s pomočjo aciliranja in redukcije karbonilne skupine. Tako daje npr. reakcija primarnega amina (IV) z etil kloroformatom in redukcija etoksikarbonilne skupine produkt s formulo (IV), kjer je R metil, kot je opisano v EP-0 428 434 in EP-0 474 561. Spojino s formulo (IV), kjer je R C₂-C₄-alkil, pripravimo z nadomestitvijo etil kloroformata s kloridom (ali drugim funkcionalnim derivatom) C₂-C₄-alkanojske kisline in z redukcijo karbonilne skupine dobljenega N-aciliranega derivata. Etil kloroformat lahko nadomestimo z di-t-butilkarbonatom (Boc-O-Boc), da pripravimo produkt s formulo IV (R = metil).

Z nadomestitvijo etil kloroformata z npr. etil etiloksalilom, etil hemimalonatom ali etil hemisukcinatom dobimo ustrezne N-acilne derivate. Karbonilne skupine nato reduciramo po običajnih postopkih, da dobimo a>-hidroksi(C₂-C₄)alkilne derivate, ki jih O-aciliramo ali O-alkiliramo, da dobimo ω-alkanoiloksialkilne derivate ali ω-alkoksialkilne derivate s formulo IV, kjer je R (n-(C₂-C₄-)alkanoiloksi(C₂-C₄-)alkil ali -(C₁-C₄-)alkoksi(C₂-C₄-)alkil. Podobno z nadomestitvijo alkil kloroformatov s kloridom o-(C₁-C₄-)alkoksi(C₂-C₄-) karboksilne kisline, čemur sledi redukcija, kot je opisano zgoraj, direktno dobimo ω-alkoksialkilne derivate s formulo IV, kjer je R (^-(C^CJalkoksi^-CJalkil.

Tudi npr. v stopnji 4 načina A H⁺ pomeni, da tetrahidropiraniloksi skupino kislinsko hidroliziramo ob pogojih, znanih iz literature.

način A

Shema 1 način B n'—o

OCH₂-CH₂-Br + Ar'-CH₂-CN

-o rvo.

ch₂-ch₂- ch-cn '—O

1) H₂

2) alkiliranje po potrebi ch₂-ch₂-ch-ch₂-nh

Ar' (IV)

HO-CO-T-Ar

O-CH₂-CH₂-CH-CH₂-N-CO-T-Ar

Ar'

4\ H⁺

Ar'

Br-(CH₂)_nrco₂Ei kjer je m = 1,2 lda ali 3

CV '—o (CH₂)_m-CO₂Et ch₂-ch₂-c-cn

Ar'

v/ o-ch₂-ch₂-( (CH₂)m\^ .N-H

Ar'

LiAlH₄ ch₂-ch₂-

Ar

N-H (V)

H0-C0-T-Ar I) H⁺ 2)

HO-CH₂-CH₂-C-CH₂-N-CO-T-At (kjer* sta Q in R, kot ¹ je definirano za (I))

Ar'

Y Cl * ? I

CH₃SO₂-O-CH₂-CH₂-C -CH₂-N-C0-T-At (Π)

Ar' (z Y - odstranijiva skupina) vi

Pomen substituenta Ar je odvisen od izbire kisline HO-CO-T-Ar, uporabljene v stopnjah 3 in 8 v obliki enega njenih funkcionalnih derivatov. Vse te kisline so znane v literaturi ali jih zlahka pripravimo v skladu z literaturo ali so komercialno dostopne.

Pomen substituenta Ar’ je odvisen od izbire nitrila Ar’-CH₂-CN, ki po reakciji z 2-tetrahidropiraniloksi-l-bromoetanom, hidrogeniranju dobljenega produkta in N-alkiliranju, če je primerno (stopnja 2), daje amin.

Način A sheme 1, kjer je R = H, alkil in Q = H, je opisan v literaturi in v patentnih prijavah EP-A-0 428 434 in EP-A-0 474 561.

Način B sheme 1 zajema vrsto reakcij, znanih strokovnjakom, kot je alkiliranje nitrila z bromiranim derivatom v prisotnosti litijevega diizopropilamida (LDA) (stopnja 5), čemur sledi redukcija nitrila v prisotnosti katalizatorja, da dobimo ustrezen amin po redukciji vmesnega amida (stopnja 7), dobljenega s ciklizacijo (stopnja 6), npr. po A.V. El’tsov et al., Biol, Soedin., Akad. Nauk SSSR, 1965, 109-12 (CA, 1965, 63, 16299).

V obeh načinih sheme 1 so reakcijski pogoji za določene stopnje enaki. Tako redukcijo stopnje 2 (način A) in stopnje 6 (način B) izvedemo ob enakih pogojih. Podobno izvedemo stopnjo 7 (način B) in redukcijo N-aciliranega derivata ali etoksikarbonila v indirektni alkilacijski reakciji stopnje 2 (način B) ob enakih pogojih. Končno izvedemo aciliranje v stopnji 3 (način A) in stopnji 8 (način B) ob enakih pogojih.

Postopek za pripravo spojin (I) v skladu z izumom obstoji iz reakcije derivata (II), pripravljenega z reakcijo alkohola (IV) z derivatom YC1, npr. mezil kloridom ali benzensulfonilkloridom, (stopnja 9), s terciarnim aminom s formulo (III) v skladu s spodnjo shemo 2.

SCHEME 2

Q R

CH₃-5O₂-O-CH₂-CH₂-C-CH₂^i-T-CO-Ar’ (II)

Ar' ^X1

(I)

Ločenje racemnih zmesi (I) omogoči izoliranje enantiomerov (I*), ki tudi tvorijo del izuma.

Vendar pa je prednostno, da ločimo racemate pri stopnji vmesnih amino alkoholov, ki so sposobni dajati soli z optično aktivnimi kislinami. Amino alkoholi ustrezajo spojinam (IV) in (V), dobljenim v skladu s stopnjo 2 (način A) in v skladu s stopnjo 7 (način B) sheme 1 po deprotekciji spojin s hidrolizo v kislinskem mediju:

θ-°'—o

CH₂-CH₂-CH-CH₂-NH in Ar' (IV)

v/ (CH₂)_m\/ o-ch₂-ch₂-9 J7_h ^h

(V) kjer sta Ar’ in R, kot je definirano za (I), in je m 1, 2 ali 3.

Enantiomere nato ločimo z običajnimi postopki, kot so kristalizacija ali kiralna preparativna visoko tlačna kromatografija.

Pripravo optično čistih spojin prikazuje spodnja shema 3, kjer pomeni, da ima atom ogljika, identificiran s tem simbolom, definirano konfiguracijo (+) ali (-).

V shemi 3 je za zadnjo stopnjo navedeno, da jo izvedemo s prosto kislino, vendar jo lahko izvedemo z njenim funkcionalnim derivatom, ki bi lahko prizadel molekulo tako na hidroksi skupini kot tudi na amino skupini. V tem primeru je zaželeno, da spet zaščitimo hidroksi skupino, npr. z dihidropiranom, da se tvori tetrahidropiranilni eter.

Priprava spojin s formulo (VI*) v skladu s shemo 3, kjer je R vodik ali Cj-C^alkilna skupina in je Q vodik, je opisana v EP-A-0 428 434 in EP-A-0 474 561.

Shema 3 / O-CH₂-CH₂-CH-CH₂-NH °'^CH2'^CH2'y ^v° L v ^{0 A} (IV)

H ί Γ ho-ch₂-ch₂-c-ch₂-nh

Ar' (VII)

Točenje enantiomerov ? I

HO-CH₂-CH₂-CiCH₂-NH

Ar' (VH*) HO-CO-T-Ar (VI*)

Optično Čiste spojine s formulo (VI*), kjer sta Q in R vezana skupaj, da tvorita 1,2etilen, 1,3-propilen ali 1,4-butilen, pripravimo na enak način.

Zlasti spojino (VII*), dobljeno po ločenju enantiomerov (VII), pripajamo s kislino s formulo Ar-T-COOH v prisotnosti pripajalnega sredstva po običajnih postopkih. Kot je navedeno zgoraj, je mogoče uporabiti funkcionalen derivat te kisline, kot je sama kislina, primerno aktivirana npr. s cikloheksilkarbodiimidom ali benzotriazolil-Noksitrisdimetilaminofosfonijevim heksafluorofosfatom (BOP), ali pa enega od funkcionalnih derivatov, ki reagirajo z amini, npr. anhidrid, mešan anhidrid, kislinski klorid ali aktiviran ester, kot paranitrofenilni ester.

Dobljeno spojino s formulo

Q

HO-CH₂-CH₂-C*-CH₂-N-CO-T-Ar ^(vi*^}

Ar’ nato presnovimo z derivatom YC1 v skladu s stopnjo 9 sheme 1, da dobimo optično čist derivat (II).

Produkti s formulo (I), kjer je T hidroksimetilenska, C^C^alkoksimetilenska ali C₂C₅-alkilidenska skupina, imajo dva centra asimetrije. V tem primeru lahko diastereoizomere in čiste izomere pripravimo z reakcijo optično čistega amino alkohola in bodisi optično čiste ali racemne kisline HO-CO-T-Ar; v zadnjem primeru lahko diastereoizomere ločimo npr. s kromatografijo.

Reakcija s terciarnim aminom (III) omogoča, da pripravimo produkt (I) v smislu izuma v optično čisti obliki.

Amini s formulo (III) so tisti, opisani v literaturi.

Izmed teh aminov vsebujejo tisti, ki so prednostni, 5 do 9 atomov ogljika v obročnem sistemu in atom dušika, primeri pa so navedeni spodaj:

(a’) l-azabiciklo[2.2.0]heksan, pripravljen v skladu s C.A. Grob et al., Helv. Chim. Acta, 1964, (47), 8, 2145-55.

(b’) l-azabiciklo[3.1.0]heksan, pripravljen v skladu z A.L. Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965, (87), 4, 749-754.

(c’) l-azabiciklo[2.2.1]heptan, pripravljen v skladu z Gassman et al, J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5,1355-6.

N (d’) l-azabiciklo[2.2.2]oktan ali kinuklidin.

(e’) l-azabiciklo[3.2.1]oktan, pripravljen v skladu z B. Thill et al, J. Org. Chem.,

1968, (33), 12, 4376-80. 25 (f) l-azabiciklo[3.2.2]nonan, pripravljen v skladu s C. Ruggles et al, J. Am. Chem. Soc., 1988, (110), 17, 5692-8.

iV/N (g’) l-azabiciklo[3.3.1]nonan, pripravljen v skladu s S. Miyano et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1988, 5,1057-63.

(h’) heksahidro-lH-pirolizin-4, pripravljen v skladu s P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42.

i-_N-1 (i’) oktahidroindolizin-4, pripravljen v skladu z J. Chastanet et al., J. Org. Chem., 1985, (50), 16, 2910-14.

(j’) oktahidro-2H-kinolizin-5, pripravljen v skladu s P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9,939-42.

(k’) l-azatriciklo[3.3.1.1^3,7]dekan ali 1-azaadamantan, pripravljen v skladu z Y. Bubnov et al., J. Organomet. Chem., 1991,412, (1-2), 1-8.

(Γ) 4-fenil-l-azabiciklo[2.2.2]oktan ali 4-fenilkinuklidin, pripravljen v skladu s T.Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489.

Spojine s formulo (I) zgoraj tudi- zajemajo tiste, v katerih je bil eden ali več atomov ogljika ali vodika nadomeščen z njihovim radioaktivnim izotopom, npr. tricijem ali ogljikom-14. Take markirane spojine so koristne pri raziskovalnem, metaboličnem ali farmakokinetičnem delu ter v biokemičnih testih kot receptorski ligandi.

Spojine v smislu izuma podvržemo biokemičnim testom.

Spojine (I) kažejo antagonistične lastnosti proti vezavi snovi P v testih, izvedenih na membranah korteksa podgane in IM9 limfoblastičnih celicah v skladu z M.A. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164, in D.D. Paya et al., J. Immunol, 1984, 133, 3260-3265.

Izmed testiranih spojin seje izkazalo, daje (+)-l-[2-[3-(3,4-diklorofenil)-l-[(3izopropoksifenil)acetil]piperidin-3-il]etiI]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktanklorid (spojina 4) močan antagonist NK1 receptorja snovi P: inhibira vezavo snovi P na njen receptor z inhibicijsko konstanto (Ki) 10-20 pM pri različnih izvedenih biokemičnih testih.

Zlasti so spojine v smislu predložega izuma učinkovite snovi farmacevtskih sestavkov, katerih toksičnost je kompatibilna z njihovo uporabo kot zdravila.

Spojine s formulo (I) zgoraj lahko uporabimo v dnevnih dozah 0,01 do 100 mg na kg telesne teže sesalca, ki naj bi ga zdravili, prednostno v dnevnih dozah 0,1 do 50 mg/kg. Pri človeku lahko doza prednostno variira od 0,5 do 4000 mg na dan, natančneje od 2,5 do 1000 mg na dan, odvisno od starosti osebka, ki naj bi ga zdravili, ali tipa zdravljenja: profilaktičnega ali kurativnega.

Za njihovo uporabo kot zdravila dajemo spojine s formulo (I) na splošno v dozirnih enotah. Te dozirne enote prednostno formuliramo kot farmacevtske sestavke, v katerih aktivno snov pomešamo s farmacevtskim nosilcem.

Tako se v skladu z drugo značilnostjo predloženi izum nanaša na farmacevtske sestavke, kjer je spojina s formulo (I) prisotna kot aktivna snov.

V farmacevtskih sestavkih v smislu predložega izuma za oralno, sublingvalno, sub19 kutano, intramuskulamo, intravensko, transdermalno, lokalno ali rektalno dajanje lahko aktivne snovi dajemo živalim ali človeku v enotskih oblikah dajanja, pomešanih z običajnimi farmacevtskimi nosilci. Primerne enotske oblike dajanja zajemajo oralne oblike, kot tablete, želatinske kapsule, praške, granule in raztopine ali suspenzije, ki naj bi jih jemali oralno, sublingvalne in bukalne oblike dajanja, subkutane, intramuskularne, intravenske, intranazalne ali intraokularne oblike dajanja ter rektalne oblike dajanja.

Kadar pripravimo trden sestavek v obliki tablet, glavno aktivno snov pomešamo s farmacevtskim vehiklom, kot želatino, škrobom, laktozo, magnezijevim stearatom, smukcem, arabskim gumijem ali podobno. Tablete lahko preslojimo s saharozo ali drugimi primernimi snovmi ali pa jih lahko obdelamo tako, da imajo podaljšano ali zadrževano aktivnost in da nepretrgoma sproščajo predhodno določeno količino aktivne snovi.

Pripravek v obliki želatinskih kapsul dobimo z mešanjem aktivne snovi z razredčilom in vlivanjem dobljene zmesi v mehke ali trde želatinske kapsule.

Pripravek v obliki sirupa ali eliksirja lahko vsebuje aktivno snov skupaj s sladilom, ki je prednostno brez kalorij, metilparabenom in propilparabenom kot antiseptiki, aromo in primerno barvo.

V vodi disperzibilne granule ali praški lahko vsebujejo aktivno snov, pomešano z dispergirnimi ali omočilnimi sredstvi ali s suspendirnimi sredstvi, kot je polivinilpirolidon, kot tudi s sladili ali korigensi okusa.

Rektalno dajanje izvedemo ob uporabi supozitorijev, ki jih pripravimo z vezivi, ki se talijo pri rektalni temperaturi, npr. kakavovim maslom ali polietilen glikoli.

Parenteralno, intranazalno ali intraokularno dajanje izvedemo ob uporabi vodnih suspenzij, izotoničnih raztopin slanice ali sterilnih in injekcijskih raztopin, ki vsebujejo farmakološko kompatibilna dispergirna in/ali omočilna sredstva, npr. propilen glikol ali butilen glikol.

Dajanje z inhalacijo izvedemo ob uporabi aerosola, ki vsebuje npr. sorbitan trioleat ali oleinsko kislino kot tudi triklorofluorometan, diklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan ali katerikoli drugi biološko kompatibilen poganjalni plin.

Aktivno snov lahko tudi formuliramo kot mikrokapsule, po potrebi z enim ali več nosilci ali dodatki.

V vsaki dozirni enoti je aktivna snov s formulo (I) prisotna v količinah, primernih za predvidene dnevne doze. Na splošno vsako dozirno enoto primerno naravnamo glede na doziranje in nameravan tip dajanja, npr. tablete, želatinske kapsule ipd., vrečke, ampule, sirupe ipd., ter kapljice, tako da taka dozirna enota vsebuje od 0,5 do 1000 mg aktivne snovi, prednostno od 2,5 do 250 mg, za dajanje enkrat do štirikrat dnevno.

V skladu z drugo značilnostjo se predloženi izum nanaša na uporabo produktov s formulo (I) za pripravo zdravil, namenjenih za zdravljenje fizioloških motenj, povezanih s prebitkom tahikininov, zlasti snovi P, in vseh od tahikinina odvisnih patologij respiratornega, gastrointestinalnega, urinarnega, imunskega ali kardiovaskularnega sistema ter centralnega živčnega sistema kot tudi bolečine in migrene.

Npr. ne da bi se omejevali:

- ostre in kronične bolečine, ki jih povzročijo npr. migrena, bolečine pacienta z rakom in angino, kronični vnetni procesi, kot osteoartritis in revmatoidni artritis,

- vnetja, kot obstruktivne kronične respiratorne bolezni, astma, alergije, rinitisi, preobčutljivost, kot na cvetni prah ali na pršice, revmatoidni artritisi, osteoartritisi, psoriaza, ulkusni kolitisi, Crohnova bolezen, vnetje črevesa (razdražljivo debelo črevo), prostatitis, nevrološki mehur, cistitis, uretritis, nefritis,

- bolezni imunskega sistema, ki jih povzroči uničenje ali stimulacija funkcij imunskih celic, npr. revmatoidni artritis, psoriaza, Crohnova bolezen, diabetes, lupus,

- bolezni centralnega živčnega sistema, kot zaskrbljenost, depresija, psihotična stanja, shizofrenija, manija, demenca, epilepsija, Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen, odvisnost od drog, Downov sindrom in Huntingtonova horeja, kot tudi nevrodegenerativne bolezni,

- bolezni gastrointestinalnega sistema,, kot navzeja, razdražljivo debelo črevo, čir na želodcu in dvanajsterniku, diareja, hipersekrecije,

- bolezni kardiovaskularnega sistema, kot so vaskularni vidiki migrene, edemi, tromboza, angina in vaskularni spazmi. Predloženi izum tudi vključuje postopek za zdravljenje teh bolezni pri zgoraj navedenih dozah.

Primeri, ki sledijo, prikazujejo izum, vendar ga ne omejujejo.

Tališča produktov, tal., merimo na Kofflerjevi ogrevani mizici.

PRIPRAVE

A. AMINO ALKOHOLI (VII) in (VII*)

PRIPRAVA I: Shema 1 - Način A (a) a-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4-diklorobenzenacetonitril

16,5 g 80%-ne disperzije natrijevega hidrida v olju suspendiramo v 200 ml suhega tetrahidrofurana. Po kapljicah dodajamo 30 minut raztopino 100 g 3,4diklorofenilacetonitrila v 500 ml tetrahidrofurana ter reakcijsko zmes nato mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Zmes ohladimo na -20°C, dodamo raztopino 118 g l-bromo-2-tetrahidropiraniloksietana v 100 ml tetrahidrofurana, zmes pustimo segreti do sobne temperature in po 2 urah dodamo raztopino 50 g amonijevega klorida v 3 1 vode. Ekstrahiramo z 1,5 1 etra in ekstrakt izperemo z nasičeno raztopino NaCl, dekantiramo, sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu.

Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂ in nato etil acetata (95/5 v/v) kot eluenta. Frakcije čistega produkta koncentriramo v vakuumu, da dobimo 118 g olja.

(b) 2-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin:

118 g zgoraj dobljenega nitrila raztopimo v 700 ml abs. etanola. Dodamo 300 ml koncentriranega vodnega amoniaka, nakar dodamo Raneyev nikelj (10% količine izhodnega nitrila) ob splakovanju z dušikom. Nato hidrogeniramo v atmosferi vodika pri sobni temperaturi in običajnem tlaku.

V 4 urah se absorbira 16 1. Katalizator odfiltriramo na celitu, filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prevzamemo v nasičeni raztopini NaCl. Po ekstrakciji z etrom in sušenju nad MgSO₄, dobimo 112 g olja.

(c) 2-(2-hidroksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin:

g produkta, dobljenega zgoraj po (b), raztopimo v 38 ml metanola.

Dodamo 80 ml nasičene raztopine klorovodika v etru, pri čemer vzdržujemo temperaturo med 20 in 25°C. Zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in nato koncentriramo do suhega. Ostanek raztopimo v 250 ml vode, speremo dvakrat z etil etrom, naalkalimo z raztopino NaOH in ekstrahiramo s CH₂C1₂. Po sušenju nad MgSO₄ ekstrakt koncentriramo do suhega, ostanek prevzamemo v 800 ml izopropil etra, netopen material odfiltriramo na celitu, filtrat koncentriramo v vakuumu na okoli 300 ml in cepimo s kristali amino alkohola ter zmes mešamo preko noči.

Kristale odfiltriramo in splaknemo z izopropiletrom in nato z n-pentanom, da dobimo 30,2 g pričakovenega produkta. Tal. = 90-91°C.

(d) 2-(2)-hidroksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin (+):

Raztopino 44,7 g produkta, dobljenega v skladu s stopnjo (c) zgoraj, v 300 ml metanola dodamo vreli raztopini 29 g D(-) vinske kisline v 800 ml metanola.

Zmes pustimo ohladiti na sobno temperaturo in mešamo 4 ure. Produkt odfiltriramo, splaknemo z etanolom in nato etrom, da dobimo 34,1 g tartrata.

Tega prekristaliziramo iz 1,75 1 metanola, da dobimo 26,6 g tartrata.

[_a]» = -4,2°(c=l,vH₂O)

Tartrat prevzamemo v 120 ml vode, naalkalimo z raztopino NaOH, dvakrat ekstrahiramo s CH₂C1₂, ekstrakt posušimo nad MgSO₄ in koncentriramo do suhega. Ostanek prevzamemo v majhni količini izopropil etra, dodamo n-pentan in zmes filtriramo, da dobimo 15,4 g produkta. Tal. = 79-80°C.

[_a]2⁵= +9,4°(c= 1,vCH₃OH) (e) N-metil-2-(2-hidroksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin (+) hidroklorid:

(el) etil-N-[4-(2-hidroksietil)-2-(3,4-diklorofenil)butil]karbamat g produkta, dobljenega v skladu s stopnjo (d) zgoraj, raztopimo v 200 ml CH₂C1₂Dodamo 9,9 ml trietilamina.

Zmes ohladimo na 0°C in po kapljicah pri tej temperaturi dodamo raztopino 6,3 ml etil kloroformata v 30 ml CH₂C1₂. Po 15 minutah zmes izperemo z vodo, nato z razredčeno raztopino HCI in nato z nasičeno vodno raztopino NaHCO₃. Po sušenju nad MgSO₄ jo koncentriramo do suhega, da dobimo 20 g produkta v obliki olja.

(e2) Redukcija etoksikarbonilne skupine v metilno skupino.

Raztopino 20 g produkta, dobljenega po stopnji (d) zgoraj, v 150 ml brezvodnega THF dodamo k 5,1 g suspenzije litijevega aluminijevega hidrida v 60 ml brezvodnega THF. Zmes refluktiramo 1 uro. Hidroliziramo jo z 20 ml vode, anorganski material odfiltriramo in filtrat koncentriramo do suhega. Dobljeno olje raztopimo v 100 ml acetona. Nasičeno raztopino klorovodika v etru dodajamo do pH 1, nakar dodajamo eter, dokler se ne pojavi motnost. Zmes mešamo 1 uro, kristale odfiltriramo, splaknemo z majhno količino acetona in nato z etrom, da dobimo 11 g N-metil-2-(2hidroksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin-hidroklorida. Tal. = 129°C.

⁺⁸’⁴°(^c= l’^vCH3^OH) (f) N-metil-2-(2-hidroksietil)-3,4-diklorobenzenetanamin (-) hidroklorid:

(-) enantiomer dobimo po gornjem postopku iz L(+)-vinske kisline. Tal. = 129°C. [a]²⁵ =-8,4° (c = 1,vCH₃OH)

PRIPRAVA II: Shema 1 - način B, m = 1 (a) 3,4-dikloro-a-(2-tetrahidropiraniloksietil)benzenacetonitril g 55-60%-ne disperzije natrijevega hidrida v olju suspendiramo v 200 ml suhega tetrahidrofurana. Raztopino 85 g 3,4-diklorofenilacetonitrila v 500 ml tetrahidrofurana dodajamo 30 minut po kapljicah pri 20°C in reakcijsko zmes nato mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. K tako dobljeni zmesi, ohlajeni na -20°C, dodamo raztopino 98 g 2-bromoetoksitetrahidropirana v 100 ml tetrahidrofurana, zmes pustimo segreti do sobne temperature in po 2 urah dodamo raztopino 50 g amonijevega klorida v 3 1 vode. Ekstrakcijo izvedemo z 1,5 1 etil etra in ekstrakt izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, dekantiramo, sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu.

Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi diklorometana kot eluenta. Frakcije čistega produkta koncentriramo v vakuumu, da dobimo 83,6 g olja.

(b) Etil-/3-tetrahidropiraniloksietil-/3-ciano-/3-(3,4-diklorofenil)propionat g nitrila, pripravljenega zgoraj po (a), raztopimo v 100 ml tetrahidrofurana, nato po kapljicah pri sobni temperaturi dodamo raztopino 0,067 molov dilitijevega diizopropilamina v 100 ml tetrahidrofurana in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Nato dodamo 12 g etil bromoacetata in zmes segrevamo 2 uri pri 50°C. Zmes ohladimo, zlijemo v nasičeno raztopino amonijevega klorida in ekstrahiramo z etil etrom, ekstrakt izperemo z vodo in etrsko fazo ločimo z dekantiranjem, posušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi diklorometana/etilacetata (100/1 v/v) kot eluenta. S koncentriranjem čistih frakcij dobimo 13 g pričakovane spojine.

(c) 4-(2-tetrahidropiraniloksietil)-4-(3,4-diklorofenil)-2-pirolidon g zgoraj pripravljene spojine raztopimo v 250 ml etanola in 40 ml vodnega amoniaka ter hidrogeniramo pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku v prisotnosti Raneyevega niklja. Ko se absorbira teoretičen volumen vodika, zmes filtriramo na celitu in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v vodi in ekstrahiramo z etil etrom in etrsko fazo nato izperemo z vodo, sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu, m = 8,6 g.

(d) 3-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)pirolidin

3,9 g zgoraj pripravljenega 4-(2-tetrahidropiraniloksietil)-4-(3,4-diklorofenil)-2pirolidona raztopimo v 250 ml tetrahidrofurana in raztopino dodamo k suspenziji 0,9 g litijevega aluminijevega hidrida, segreti na 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro pri 60°C in nato ohladimo. Dodamo 1 ml vode, 1 ml 4 N natrijevega hidroksida in 3 ml vode. Anorganski material odfiltriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v etil etru, posušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 3,4 g pričakovanega produkta.

(e) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)pirolidin

Raztopino klorovodika v etru dodajamo k raztopini 3,4 g 3-tetrahidropiraniloksietil3-(3,4-diklorofenil)pirolidina v 20 ml metanola do pH 1. Zmes mešamo pol ure pri sobni temperaturi in koncentriramo do suhega, ostanek prevzamemo v vodi, naalkalimo z raztopino natrijevega hidroksida, ekstrahiramo z diklorometanom, ekstrakt izperemo z nasičeno raztopino NaCl, posušimo nad Na₂SO₄ in uparimo do suhega, da dobimo olje.

To olje prevzamemo v 20 ml izopropila zmesi izopropil etra/etra zmesi (50/50 v/v). Po mešanju in filtriranju produkt speremo z etil etrom in sušimo v vakuumu nad P₂O₅, m = 2,6 g.

PRIPRAVA III: Shema 1 - način B, m = 2 (a) Etil-'y-(2-tetrahidropiraniloksietil)-7-ciano(7-3,4-diklorofenil)butanoat g nitrila, pripravljenega v skladu s stopnjo (a) zgoraj, raztopimo v 100 ml tetrahidrofurana, nato po kapljicah pri sobni temperaturi dodamo raztopino 0,067 molov litijevega diizopropilamida v 100 ml tetrahidrofurana in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Nato dodamo 12 g etil bromopropionata in zmes segrevamo 2 uri pri 50°C. Zmes ohladimo, zlijemo v nasičeno raztopino amonijevega klorida in ekstrahiramo z etrom, ekstrakt izperemo z vodo in etrsko fazo odločimo z dekantiranjem, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi diklorometana/etil acetata /100/1 v/v) kot eluenta. S koncentracijo čistih frakcij dobimo 13 g pričakovane spojine.

(b) 5-(2-tetrahidropiraniloksietil)-5-(3,4-diklorofenil)-2-piperidinon g zgoraj pripravljene spojine raztopimo v 250 ml etanola in 40 ml vodnega amoniaka ter hidrogeniramo pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku v prisotnosti Raneyevega niklja. Ko se absorbira teoretska količina vodika, zmes filtriramo na celitu in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v vodi in ekstrahiramo z etrom in etrsko fazo nato izperemo z vodo, posušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu, m = 9 g.

(c) 3-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)piperidin

3,9 g zgoraj pripravljenega 5-(2-tetrahidropiraniloksietil)-5-(3,4diklorofenil)piperidinona raztopimo v 50 ml tetrahidrofurana in raztopino dodamo k suspenziji 0,9 g litijevega aluminijevega hidrida, segretega na 60°C. Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro pri 60°C in nato ohladimo. Dodamo 1 ml vode, 1 ml 4 N natrijevega hidroksida in 3 ml vode. Anorganski material odfiltriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v etil etru, posušimo nad MgSO₄ in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 3,4 g pričakovanega produkta.

(d) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)piperidin: (spojina (V)

Nasičeno raztopino klorovodika v etru dodajamo k raztopini 55 g 3-(2tetrahidropiraniloksietil-3-(3,4-diklorofenil)piperidina v 200 ml metanola do pH 1. Zmes mešamo pol ure pri sobni temperaturi in koncentriramo do suhega, ostanek prevzamemo v vodi, naalkalimo z raztopino natrijevega hidroksida, ekstrahiramo z diklorometanom, ekstrakt izperemo z nasičeno raztopino NaCl, sušimo nad Na₂SO₄in uparimo do suhega, da dobimo olje.

To olje prevzamemo v zmesi izopropiletra/etra (50/50 v/v). Po mešanju in filtriranju produkt izperemo z etil etrom in sušimo ob vakuumu nad P₂O₅, da dobimo 45 g pričakovanega produkta, tal. = 122°C.

(e) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-piperidin (+) - (spojina (V*)

Raztopino 23,54 g L(+)-vinske kisline v 750 ml 100° etanola damo k refluktirajoči raztopini 43 g zgoraj dobljenega produkta v 250 ml 100° etanola. Reakcijsko zmes refluktiramo pol ure in pustimo ohladiti na sobno temperaturo, dobljene kristale odfiltriramo, izperemo s 100° etanolom in sušimo v vakuumu pri 50°C nad P₂O₅, da dobimo 31 g tartrata.

Po prekristalizaciji iz 540 ml 100° etanola in filtriranju tartrat izperemo z etil etrom in sušimo v vakuumu nad P₂O₅, da dobimo 25 g tartrata.

[a]“(c=l,vH₂O)

Tartrat nato prevzamemo v vodi, nevtraliziramo z raztopino NaOH in ekstrahiramo s CH₂C1₂, ekstrakt izperemo z vodo, sušimo nad MgSO₄ in uparimo do suhega. Olje prevzamemo v zmesi etil etra/izopropil etra in kristale odfiltriramo, izperemo z etil etrom, sušimo v vakuumu pri 50°C, da dobimo 13,5 g baze. Tal. = 138°C.

[a]^⁵ =+8,4° (c = 1, v CH₃OH) (f) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-piperidin (-) (-) enantiomer dobimo po gornjem postopku, začenši iz D(-)-vinske kisline. Tal. = 139°C.

[α]θ° =-8,4° (c = 1,vCH₃0H)

PRIPRAVA IV: Shema 1 - način B, m = 3 (a) Etil 5-(2-tetrahidropiraniloksietil)-5-ciano-5-(3,4-diklorofenil)pentanoat

4,6 g 60%-nega NaH dodamo v majhnih deležih k raztopini 36 g gornjega 3,4dikloro-a-[(2-tetrahidropiraniloksi)etil]benzenacetonitrila (pripravljen po pripravi II (a)) v 100 ml dimetilformamida. Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi, hladimo do 100°C in potem dodamo 22,4 g etil 4-bromobutirata v 40 ml dimetilformamida. Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi, zlijemo v vodo in ekstrahiramo z etrom in ekstrakt izperemo z nasičeno raztopino NaCl, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu. Dobljeni ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi toluena kot eluenta, da dobimo 24 g pričakovanega produkta.

(b) 6-(2-tetrahidropiraniloksietil)-6-(3,4-diklorofenil)perihidro-2-azepinon g zgoraj dobljenega produkta, raztopljenega v 120 ml etanola, hidrogeniramo pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku v prisotnosti Raneyevega niklja.

Ko se porabi teoretska količina vodika, katalizator filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu.

Dobljeno olje nato prevzamemo v 20 ml ksilena in reakcijsko zmes refluktiramo 48 ur. Uparimo jo in dobljen ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi diklorometana/metanola (100/1 v/v) kot eluenta, da dobimo 4 g pričakovanega produkta v obliki olja.

(c) 3-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)perihidroazepin

1,7 g pričakovanega produkta dobimo v obliki olja po prejšnji pripravi, stopnja (d), začenši iz 2 g zgoraj dobljenega produkta in 0,49 g litijevega aluminijevega hidrida.

(d) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)azepin

1,3 g pričakovanega produkta dobimo po prejšnji pripravi, stopnja (e), začenši iz 1,7 g zgoraj dobljenega produkta.

B - SUBSTITUIRANE FENILOCETNE KISLINE

B. 3-IZOPROPOKSIFENILOCETNA KISLINA

PRIPRAVA V.l

3-izopropoksifenilocetna kislina ni znana v literaturi, vendar jo lahko pripravimo po znanih postopkih za pripravo alkoksifenilocetnih kislin.

(a) Etil 3-hidroksifenilacetat

Raztopino 55 g 3-hidroksifenilocetne kisline v 400 ml 100° etanola refluktiramo preko noči v prisotnosti nekaj kapljic koncentrirane H₂SO₄. Uparimo do suhega, ostanek prevzamemo v etil etru in speremo z vodo in nato z nasičeno vodno raztopino NaHCO₃. Po sušenju nad MgSO₄, čemur sledi uparjenje, dobimo 58 g olja.

(b) Etil 3-izopropoksifenilacetat

Raztopino 58 g zgoraj dobljenega produkta, 88 g f^COj in 108 g 2-jodopropana v 300 ml DMF segrevamo 8 ur pri 80-100°C. DMF uparimo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etil acetatu in izperemo z 10%-no vodno raztopino K^COg. Po sušenju nad MgSO₄, čemur sledi uparjenje, ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂ kot eluenta, da dobimo 61 g olja.

(c) 3-izopropoksifenilocetna kislina

Raztopino 31 g zgoraj dobljenega produkta in 20 g NaOH v 400 ml etanola refluktiramo 2 uri. Uparimo do suhega, ostanek prevzamemo v vodi in nakisamo s koncentrirano HC1. Ekstrakcijo izvedemo z etrom, ekstrakt izperemo z vodo, sušimo nad MgSO₄ in koncentriramo do suhega, da dobimo 27 g pričakovane kisline. Tal. - 3335°C.

B2.2-jodo-5-izopropoksifenilocetna kislina

PRIPRAVA V.2

2.jodo-5-izopropoksifenilocetna kislina ni znana v literaturi, vendar jo lahko pripravimo po znanih postopkih, npr. po R.E. Counsel et al., J. Med. Chem., 1973, 16, 6, 684-687, z nadomestitvijo benzil klorida z 2-jodopropanom.

g tako pripravljenega 2-jodo-5-izopropoksifenilacetonitrila raztopimo v 160 ml etanola v prisotnosti 18 g KOH in nato zmes refluktiramo 2 uri. Koncentriramo jo v vakuumu, ostanek prevzamemo v vodi in zaporedoma izperemo z etil etrom, vodno fazo nakisamo z dodajanjem HC1 do pH 1, ekstrahiramo z etil etrom, ekstrakt izperemo z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in filtriramo. Koncentriramo v vakuumu in ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob uporabi CH₂Cl₂-CH₃OH(100-2 v/v) kot eluenta, da dobimo po koncentriranju čistih frakcij 8 g pričakovane kisline v obliki olja. NMR-spekter (200 MHz): 1,2 ppm - 2CH₃; 3,5 ppm - 1CH₂; 4,6 ppm 1CH; 6,6 ppm - IH aromatski; 6,9 ppm - IH aromatski; 7,6 ppm - IH aromatski.

C. ACILNI DERIVATI (VI) IN SULFONILOKSI DERIVATI (II)

PRIPRAVA VI: Shema 1 - način B, m = 1 (a) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3-izopropoksifenil)acetilpirolidin

2,25 ml trietilamina in nato 2,6 g zgoraj pripravljenega 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4diklorofenil)pirolidina dodamo k raztopini 1,9 g 3-izopropoksifenilocetne kisline v 50 ml CH₂C1₂. Zmes ohladimo na 0°C, nato dodamo 4,42 g BOP in reakcijsko zmes pus30 tirno ogreti na sobno temperaturo. Po 30 minutah zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etil etru in zaporedoma izperemo z vodo, razredčeno raztopino NaOH, nasičeno raztopino NaCl, razredčeno raztopino HCI, nasičeno raztopino NaCl in raztopino NaHCO₃. Etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 3,6 g pričakovanega produkta.

(b) 3-(2-metansulfoniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3-izopropoksifenil)acetilpirolidin

2,2 g zgoraj pripravljenega produkta raztopimo v 50 ml CH₂C1₂ in raztopino ohladimo na 0°C. Dodamo 1,5 g trietilamina in potem po kapljicah 0,57 g metansulfonil klorida. Reakcijsko zmes pustimo stati 15 minut pri 0°C in nato koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etru in izperemo z vodo, etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi heptana/etil acetata (50/50 v/v) do čistega etil acetata kot eluenta.

Frakcije čistega produkta koncentriramo v vakuumu in ostanek nato strdimo v zmesi etil etra/izopropiletra, da dobimo 2,5 g pričakovanega produkta.

PRIPRAVA VII: Shema 1 - način B, m = 2 (a) Optično čist 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3izopropoksifenil)acetil]piperidin

22,5 ml trietilamina in nato 22 g 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)piperidina (-), pripravljenega zgoraj po pripravi III (f), dodamo k raztopini 16 g 3-izopropoksifenilocetne kisline v 500 ml CH₂C1₂. Zmes ohladimo na 0°C, nato dodamo 42,6 g BOP in reakcijsko zmes pustimo segreti na sobno temperaturo. Po 30 minutah zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etru in zaporedoma izperemo z vodo, razredčeno raztopino NaOH, nasičeno raztopino NaCl, razredčeno raztopino HCI, nasičeno raztopino NaCl in raztopino NaHCO₃. Etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 36 g optično čistega produkta.

(b) 3-(2-metansulfoniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3-izopropoksifenil)acetilpiperidin (+) g zgoraj pripravljenega produkta raztopimo v 500 ml CH₂C1₂ in raztopino ohladimo na 0°C. Dodamo 11,5 ml trietilamina in potem po kapljicah 6,3 ml metansulfonil klorida. Reakcijsko zmes pustimo stati 15 minut pri 0°C in nato koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etru in izperemo z vodo, etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi heptana/etil acetata (50/50 v/v) do čistega etil acetata kot eluenta.

Frakcije čistega produkta koncentriramo v vakuumu in ostanek nato strdimo v zmesi etil etra/izopropiletra, da dobimo 37,5 g. Tal. = 72°C.

[_a]™(c=l,vCHCl₃) (c) 3-(2-benzensulfoniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-[(3-izopropoksifenil)acetil]piperidin

Dodamo 4,6 ml trietilamino in nato po kapljicah dodamo 4,3 ml benzensulfonilklorida k 11,3 g produkta, pripravljenega zgoraj po pripravi VII (a), v 160 ml CH₂C1₂ in raztopino ohladimo na 0°C. Reakcijsko zmes pustimo stati 18 ur pri sobni temperaturi in jo nato zaporedoma obdelujemo s 100 ml HC1, 100 ml 10%-nega Na₂SO₄ in 100 ml vode. Organsko fazo odfiltriramo, sušimo nad Na₂SO₄ in nato koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi cikloheksana/AcOEt 80/20 v/v) kot eluenta. Frakcije čistega produkta koncentriramo, da dobimo 8,5 g pričakovanega produkta.

PRIPRAVA VIII: Shema 1 - način B, m = 3 (a) 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3-izopropoksifenil)acetil]perihidroazepin

1,2 g trietilamina in nato 1,15 zgoraj pripravljenega 3-(2-hidroksietil)-3-(3,4diklorofenil)azepina dodamo k raztopini 0,76 g 3-izopropoksifenilocetne kisline v 50 ml CH₂C1₂. Zmes ohladimo na 0°C, nato dodamo 1,77 g BOP in reakcijsko zmes pustimo segreti na sobno temperaturo. Po 30 minutah zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etil etru in zaporedoma izperemo z vodo, razredčeno raztopino NaOH, nasičeno raztopino NaCl, razredčeno raztopino HC1, nasičeno raz32 topino NaCl in raztopino NaHCO_r Etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 1,8 g.

(b) 3-(2-metansulfoniloksietil)-3-(3,4-diklorofenil)-l-(3-izopropoksifenil)acetilperihidro azepin

1,8 g zgoraj pripravljenega produkta raztopimo v 50 ml CH₂C1₂ in raztopino ohladimo na 0°C. Dodamo 0,38 g trietilamina in nato po kapljicah 0,44 g metansulfonil klorida. Reakcijsko zmes pustimo stati 15 minut pri 0°C, nato koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v etil etru in izperemo z vodo, etrsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi heptana/etil acetata (50/50 v/v) do čistega etil acetata kot eluenta.

Frakcije čistega produkta koncentriramo v vakuumu in ostanek nato strdimo v zmesi etil etra/izopropiletra, da dobimo 2 g pričakovanega produkta.

PRIMER 1 <I):A,=VQ ; T = -CH₂- ; R = -CH₃ ; Q = H ;

'O- iPr

a

0,75 g 4-fenilkinuklidina, sintetiziranega po T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489, in 1 g N-[2-(3,4-diklorofenil)-4-metansulfoniloksibutil]-N-metil-(3-izopropoksifenil)karboksamida, pripravljenega po EP-A-0 428 434, raztopimo v 5 ml acetonitrila. Reakcijsko zmes refluktiramo 4 ure in nato koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v CH₂C1₂, nato zaporedoma speremo z 2 N raztopino HCl in nasičeno raztopino NaCl ter organsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek strdimo v etil etru, da dobimo 0,39 g 1-(3-(3,4-diklorofenil)-4-(N-metil-3-izopropoksifenilacetilamino)butil]-4-fenil-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan-klorida (spojina 1). Tal. = 98-100°C.

PRIMER 2 ^(,>^:αγ=λΟ, ; T = -CH₂- ; R = -CH₃ ; Q = H ;

0— iPr

Optično čist derivat (-)-1-(3-(3,4-diklorofenil)-4-(N-metil-3-izopropoksifenil acetilamino)butil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan klorida (spojina 2), tal. 97-99°C, dobimo po postopku primera 1 ob uporabi optično čistega derivata (-)-N-[2-(3,4-diklorofenil)-4-metansulfoniloksibutil]-N-metil-(3-izopropoksifenil)karboksamida, pripravljenega po EP-A-0 428 434, kot izhodne snovi.

[α]θ° =-47,2° (c = 1,vCH₃OH)

PRIMER 3

l-[3-(3,4-diklorofenil)-4-(N-metil-3-izopropoksifenilacetilamino)butil]-l-azonia biciklo[2.2.2]oktan klorid (spojina 3), tal. = 68-70°C, dobimo po postopku primera 1 ob uporabi kinuklidina kot terc.amina.

PRIMER 4

Cl

2,25 g 4-fenilkinuklidina in 3,17 g mezilata, pripravljenega po pripravi VII (b), raztopimo v 30 ml acetonitrila in reakcijsko zmes refluktiramo 10 ur. Zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v CH₂C1₂ in zaporedoma speremo s 3 N raztopino HC1 in nato nasičeno raztopino NaCl. Organsko fazo sušimo nad MgSO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek se obori iz zmesi acetona/etra, da dobimo 2,8 g optično čistega (+)-l-[2-[3-(3,4-diklorofenil)-l-[(3izopropoksifenilacetil]piperidin-3-il]etil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktanklorida (spojina 4). Tal. = 132°C.

[α]θ° = +16,3° (c = 1, v CH₃OH)

PRIMER 5 (I) : Ar ; T = <H₂- ; R + Q = -(CH₂)₃0- iPr

Cl

2,65 g 4-fenilkinuklidina v 8,3 g benzensulfonata, pripravljenega po PRIPRAVI VII (c), raztopimo v 40 ml acetonitrila in reakcijsko zmes refluktiramo 6 ur. Zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v CH₂C1₂ ter zaporedoma izperemo z 1%-no vodno raztopino benzensulfonske kisline in nato z vodo. Organsko fazo sušimo nad Na₂SO₄, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek se obori iz izopropil etra in dobimo 8 g optično čistega (+)-l-[2-[3-(3,4-diklorofenil)-l-[(3izopropoksifenil)acetil]piperidin-3-il]etil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-benzensulfonata (spojina 5). Tal. = 195,5°C.

[α]^2θ = -50,7 (c=l,vCH₃OH)

Spojine 6 do 12, opisane v spodnjih tabelah I in II, pripravimo po sledečih primerih 1 do 5.

- 36 TABELA I

CIO

R

-(C H 2) 2-C H-C H 2-N-C 0-T-Ar Ar'

Primer št.	Ar'	R	T	Ar	Tal. ; v ’C in/ali [“]_D.
6	ό Υ ci a	ch₃	-	F	150 -57,9·
7	0. ^F F	ch₃	-	F I	178
8	0. ^F F	ch₃	-ch₂-	Cl OiPr	97
9	ίύο	H	-	_ZOCH, T	104-106
				och₃

[^α1ϋ' merimo pri 20°C, c=1 * Sučnosti, v CH3OH.

R = -CHo-CHg-O CO CH3 . Ar' =

Cl

8,2 g etiloksalil klorida dodamo po kapljicah k raztopini 19 g 2-(2tetrahidropiraniloksietil)-3,4-diklorobenzenetanamina (dobljenega po PRIPRAVI (I) - stopnja (b)) in 7 g trietilamina. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v etil etru, zaporedoma izpiramo z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂/CH₃OH (100/1 v/v) kot eluenta, da dobimo 16 g N-etiloksalil-2-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 2 g zgoraj dobljenega produkta raztopimo v 40 ml THF in po kapljicah dodamo k suspenziji 1,7 g LiAlH₄ v 5 ml THF pri 50°C. Reakcijsko zmes refluktiramo 4 ure, ohladimo, hidroliziramo, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂/CH₃OH (100/5 v/v) kot eluenta, da dobimo 14 g N-(2-hidroksietil)-2-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 3

3,55 g BOP dodamo pri 0°C k raztopini 2,4 g zgoraj pripravljenega produkta, 1,1 g trietilamina in 1,3 g 3-izopropoksifenilocetne kisline v 60 ml CH₂C1₂. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri 0°C in jo nato zaporedoma koncentriramo v vakuumu, prevzamemo v AcOEt, izperemo z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂/CH₃OH (100/3 v/v) kot eluenta, da dobimo 2,2 g N-(2-hidroksietil)-N-3-izopropoksifenilacetil-2-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4-diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 4

0,41 g acetilklorida dodamo k raztopini 2,2 g zgoraj dobljenega produkta v 10 ml CH₂C1₂ v prisotnosti 0,56 g trietilamina v CH₂C1₂. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro in jo nato zaporedoma koncentriramo v vakuumu, izperemo z etil etrom, z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu da dobimo 2 g N-(2-acetoksietil)-N-3-izopropoksifenilacetil-2-(2-tetrahidropiraniloksietil)-3,4-diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 5 g zgoraj dobljenega olja raztopimo v 20 ml metanola, nasičenega s HC1, in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v AcOET, izperemo z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂/CH₃OH (100/3 v/v) kot eluenta, da dobimo 1,2 g N-(2-acetoksietil)-N-3-izopropoksifenilacetil-2-hidroksietil)-3,4diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 6

0,5 g zgoraj pripravljenega produkta raztopimo v 10 ml CH₂C1₂ v prisotnosti 0,11 g trietilamina. Dodamo 0,125 g mezil klorida in reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in nato ostanek zaporedoma prevzamemo v AcOET, izperemo z vodo, sušimo nad Na₂SO₄ in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 0,5 g N-(2-acetoksietil)-N-3-izopropoksifenilace til-2-meziloksietil-3,4-diklorobenzenetanamina v obliki olja.

Stopnja 7

0,5 g zgoraj pripravljenega produkta in 0,25 g 4-fenilkinuklidina raztopimo v 1 ml dimetilformamida in reakcijsko zmes segrevamo 2 uri pri 80°C. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo in nato zaporedoma ekstrahiramo z AcOET, izperemo z vodo, z nasičeno raztopino NaCl, koncentriramo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na silikagelu ob uporabi CH₂C1₂/CH₃OH (100/5 v/v) kot eluenta. Čiste frakije koncentriramo v vakuumu, ostanek prevzamemo v CH₂C1₂ in oborimo z dodatkom etil etra, da dobimo 0,45 g l-[3,4-(3-diklorofenil)-4-(N-(2-acetoksietil)-3-izopropoksifenil acetilamino)butil]-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-klorida (spojina 13). Tal. = 9092°C.

PRIMER 14

Tableta, ki vsebuje:

spojino 4	250 mg
laktozo	80 mg
premrežen polividon	20 mg
metilhidroksipropilcelulozo 10 mg
hidrogenirano ricinovo olje	40 mg
PRIMER 15
Enterična tableta, ki vsebuje:
Tableta:
spojina 4	250 mg
hidroksipropilceluloza	6 mg
laktoza	62 mg
mikrokristalna celuloza	60 mg
karboksimetilškrob	12 mg
polietilenglikol 6000	10 mg
prevleka:
Endraget L100	lmg
dibutilftalat	lmg
izopropilalkohol (uparjen)	28 mg

PRIMER 16
Raztopina za oralno jemanje, ki vsebuje:
spojino 4	100 mg
etilalkohol	100 mg
propilenglikol	50 mg
nosilec polividon	20 mg
glicerol	50 mg
umetno aromo	2,5 mg
prečiščeno vodo	qsp 1,0 mg

PRIMER 17

Injekcijska suspenzija, ki vsebuje:

spojino 4	50 mg
Polysorbate 80	U mg
polioksietilen glikol	20 mg
metil- in propil-para-
hidroksibenzoat	1,5 mg
sorbitol	30 mg
nosilec polividon	10 mg
vodo za injekcijske
pripravke qsp	1 mg

PRIMER 18

Zelatinska kapsula, ki vsebuje:

spojino 4 od 2,5 do	250 mg
modificiran koruzni škrob	50 mg
smukec	25 mg
brezvodni koloidni
silicijev dioksid	lmg
stearinsko kislino	10 mg
laktozo qsp	100 mg
želatinsko kapsulo

PRIMER 19

Supozitorij, ki vsebuje spojino 4 150 mg trdne polsintetske gliceride qsp

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Kvarterni bazičen amid s formulo R Q

Ar-T-CO -N-CH₂-C-CH₂-CH₂-Am° . A° ^(I)

Ar' v kateri je

Ar v danem primeru substituirana mono-, di- ali triciklična aromatska ali heteroaromatska skupina;

T direktna vez, hidroksimetilenska skupina, alkoksimetilenska skupina, v kateri je alkoksi skupina C_x-C₄, ali C^Cj-alkilenska skupina;

Ar’ fenil, ki je nesubstituiran ali mono- ali polisubstituiran s substituentom, izbranim izmed atoma halogena, prednostno atoma klora ali fluora, trifluorometila, Cj-C^-alkoksi ali C_x-C₄-alkila, pri čemer so ti substituenti enaki ali različni, tienil, benzotienil, naftil ali indolil;

Rje vodik ali Cj-C^alkil ali C_x-C₄-alkil — (o-alkoksi(C₂-C₄)alkil ali C₂-C₄)ω-Η^ηοΐΙοΙίκΐζϋ -CJalkil;

Q je vodik;

ali pa Q in R skupaj tvorita 1,2-etilensko, 1,3-propilensko ali 1,4-butilensko skupino;

Am® je ostanek ^X1

I®

X₂ - N kjer Χ_χ, in X₃ skupaj z atomom dušika, na katere so vezani, tvorijo azabiciklični ali azatriciklični sistem, v danem primeru substituiran s fenilno skupino; in je

A' farmacevtsko sprejemljiv anion.
2. Kvarterni bazičen amid s formulo (I), označen s tem, da ostanek, ki ga predstavlja Am® vsebuje od 5 do 9 atomov ogljika v svojem azabicikličnem ali azatricikličnem sistemu.

(I)
3. Kvarterni bazičen amid po zahtevku 1 ali 2 s formulo I

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH₂-Am® . Α^θ

Ar' v kateri so Ar, T, Ar’, R in Q, kot je definirano v zahtevku 1, označen s tem, da je

Am® ostanek

I® x₂-n- v formuli (I) in je ostanek azabicikličnega ali azatricikličnega sistema, izbran izmed naslednjih, kot so:

(a) l-azoniabiciklo[2.2.0]heksan (b) l-azoniabiciklo[3.1.0]heksan (c) l-azoniabiciklo[2.2.1]heptan (d) l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan (e) l-azoniabiciklo[3.2.1]oktan (f) l-azoniabiciklo[3.2.2]nonan (g) l-azoniabiciklo[3.3.1]nonan (h) heksahidro-lH-pirolizinij-4 (i) oktahidroindolizinij-4

0) oktahidro-2H-kinolizinij-5 (k) l-azoniatriciklo[3.3.1.1^3,7]dekan (l) 4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, ter je A’ farmacevtsko sprejemljiv anion.
4. Kvarterni bazičen amid s formulo I po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označen s tem, da so T, R, Ar’ in Q kot je definirano za (I), Am® je l-azoniabiciklo[2.2.2]oktanski ali 4-fenil-l-azonijabiciklo[2.2.2]oktanski ostanek, Arje fenil, substituiran s C^-C^-alkoksi, in je A' farmacevtsko sprejemljiv anion.
5. Kvarterni bazičen amid s formulo

R' Q' iPr-O

Ω ch₂-co-n-ch₂-c-ch₂-ch₂-n (Γ' kjer sta R’ in Q’ metil in vodik oz. 2-acetoksietil in vodik; ali R’ in Q skupaj tvorita 1,3-propilensko skupino, R” je vodik ali fenilna skupina in je A' farmacevtsko sprejemljiv anion.
6. Kvarterni bazičen amid s formulo kjer je A' farmacevtsko sprejemljiv anion.
7. Kvarterni bazičen amid po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da je A' izbran izmed klorida, bromida, jodida, hidrogensulfata, metansulfonata, paratoluensulfonata in acetata.
8. (+)-l-[2-[3-(3,4-diklorofenil)-l-[(3-izopropoksifenil)acetil]piperidin-3il]etil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-klorid.
9. Postopek za pripravo spojin s formulo (I), označen s tem, da derivat s formulo

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH₂-O-Y (II)

Ar' kjer je Y katerakoli odstranljiva skupina, prednostno metansulfonil ali benzensulfonil, obdelujemo s cikličnim terc.aminom s formulo ^X1

X₂ “ N (III)

20 X₃ kjer X_p X^ in Xg skupaj z atomom dušika, na katerega so vezani, tvorijo azabiciklični ali azatriciklični sistem, v danem primeru substituiran s fenilno skupino, v polarnem aprotičnem topilu pri temperaturi med sobno temperaturo in 120°C in nato po potrebi izmenjamo anion dobljene kvarterne soli z drugim farmacevtsko sprejemljivim anionom.
10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da cikličen terciarni amin (III) vsebuje od 5 do 9 atomov ogljika v svojem azabicikličnem ali azatricikličnem sistemu.
11. Postopek po zahtevku 9 ali 10, označen s tem, da cikličen terciarni amin (III) izberemo izmed:

N
12. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da je spojina s formulo (I) po zahtevku 1 prisotna kot aktivna snov.
13. Farmacevtski sestavek po zahtevku 12 v obliki dozirne enote, označen s tem, da aktivno snov pomešamo z vsaj enim farmacevtskim nosilcem.
14. Sestavek po zahtevku 13, označen s tem, da vsebuje 0,5 do 1000 mg aktivne snovi.
15. Sestavek po zahtevku 14, označen s tem, da vsebuje od 2,5 do 250 mg aktivne snovi.