SI9200104A - Imidazo(2,1-a)(pyrrolo, thieno or furano)(3,2-d)azepin derivatives, compositions and methods of use - Google Patents

Description

J ANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

Imidazo[l,2-a](pirolo, tieno ali furano)[3,2-d]azepinski derivati, sestavki in načini uporabe

Izum je s področja organske kemije in se nanaša na nove imidazo[l,2-a](pirolo,tieno ali furano)[3,2-d]azepinske derivate, sestavke, ki jih vsebujejo, ter na postopke za njihovo pripravo in uporabo kot antialergiki.

Ozadje izuma

V EP-A-0,339,978 so opisani (benzo ali pirido)ciklohepta heterocikli, ki so koristni kot PAF antagonisti, antihistaminiki in/ali protivnetna sredstva.

V J. Med. Chem. 26 (1983), 974-980 so opisani nekateri derivati l-metil-4piperidiniliden-9-substituiranega pirolo[2,l-b][3]benzazepina, ki imajo nevroleptične lastnosti.

Spojine v smislu predloženega izuma se razlikujejo strukturno od citiranih v tehniki znanih spojin, z dejstvom, da centralni 7-členski obroč vedno vsebuje dušikov atom sklenjenega imidazolnega obroča, in z njihovo ugodno antialergično učinkovitostjo.

Opis izuma

Predloženi izum se nanaša na nove imidazo[l,2-a](pirolo, tieno ali furano)[3,2djazepine s formulo

njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli in njihove stereokemijske izomerne oblike, kjer vsaka od črtkanih črt neodvisno predstavlja fakultativno vez;

R¹ predstavlja vodik, C_M-alkil, halo, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarobnilom, hidroksiC₁₄-alkil, formil, hidroksikarbonil ali hidroksikarbonilC_M-alkil;

R² predstavlja vodik, C^-alkil, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarbonilom, C_M-alkil, substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarbonilom, hidroksiC₁₄-alkil, formil ali hidroksikarbonil;

R³ predstavlja vodik, C^-alkil, hidroksiC^-alkil, fenil ali halo;

L predstavlja vodik; C_M-alkil; C^-alkil, substituiran z enim substituentom, izbranim iz skupine, ki sestoji iz hidroksi, halo, ^-alkiloksi, hidroksikarbonila, C₁₄-alkiloksikarbonila, C^-alkiloksikarbonilC^-alkiloksi, hidroksikarbonilC^ ₄-alkiloksi, C_M-alkiloksikarbonilamino, C^-alkilamino2 karbonila, C₁₄-alkilaminokarbonilamino, C₁₄-alkilaminotiokarbonilamino, arila, ariloksi in arilkarbonila; C^-alkil, substituiran s hidroksi kot tudi z ariloksi; C₃^-alkenil; C₃^-alkenil substituiran z arilom;

kjer je vsak aril fenil ali fenil substituiran s halo, ciano, hidroksi, C₁₄-alkilom,

C, .-alkiloksi, aminokarbonilom ali fenil substituiran s C, ,-alkiloksikarbonilom ali hidroksikarbonilom; ali

L pomeni radikal s formulo

-Alk-V-Het¹ (a-1),

-Alk-NH-CO-Het² (a-2) ali

-Alk-Het³ (a-3); kjer

Alk predstavlja C_M-alkandiil;

Y predstavlja O, S ali NH;

Het¹, Het² in Het³ vsak predstavlja furanil, tienil, oksazolil, tiazolil ali imidazolil vsak v danem primeru substituiran z enim ali dvema C^-alkilnima substituentoma; pirolil ali pirazolil v danem primeru substituiran s formilom, hidroksi^ ^-alkilom, hidroksikarbonilom, C, .-alkiloksikarbonilom ali z enim ali dvema C, .-alkilnima substituentoma; tiadiazolil ali oksadiazolil v danem primeru substituiran z amino ali C^-alkilom; piridinil, pirimidinil, pirazinil ali piridazinil vsak v danem primeru substituiran s C_{x 4}-alkilom, ₄-alkiloksi, amino, hidroksi ali halo; imidazo[4,5c]piridin-2-il; in

Het³ lahko predstavlja tudi 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran s C_Malkilom, 2-okso-3-oksazolidinil, 2,3-dihidro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il ali radikal s formulo

R⁴ predstavlja vodik ali C_M-alkil; in

A-Z predstavlja S-CH=CH, S-CH^CH^ S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH, CH^CH^CH^CH^ -N(CH₃)-C(CH₃)=CH- ali -CH=C(CH₃)-O-;

X predstavlja O, S ali NR⁵; in

R⁵ predstavlja vodik, C^-alkil ali C₁₄-alkilkarbonil.

Kot smo uporabili v prej omenjenih definicijah halo definira fluoro, kloro, bromo in jodo; C_M-alkil definiran radikale nasičenih ogljikovodikov z ravno in razvejeno verigo, ki imajo od 1 do 4 ogljikove atome, kot npr. metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil in 1,1-dimetiletil; C^-alkil definira C^-alkilne radikale, kot so definirani pred tem in njihove višje homologe, ki imajo od 5 do 6 ogljikovih atomov, kot npr. pentil in heksil; C_{3 6}-alkenil definira radikale ogljikovodikov z ravno in razvejeno verigo, ki vsebujejo eno dvojno vez, in imajo od 3 do 6 ogljikovih atomov, kot npr. 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-propenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3,3-dimetil-2-propenil, heksenil in podobne; C_M-alkandiil definira bivalentne radikale ogljikovodikov z ravno ali razvejeno »verigo, ki vsebujejo od 1 do 4 ogljikove atome, kot npr. metilen, 1,1-etandiil, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandfil in podobne.

Izraz farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol kot smo ga uporabili pred tem definira netoksične terapevtsko učinkovite oblike adicijske soli, ki jih lahko tvorijo spojine s formulo (I). Spojine s formulo (I), ki imajo bazične lastnosti lahko pretvorimo v ustrezne terapevtsko učinkovite, netoksične oblike kislinske adicijske soli z obdelavo oblike proste baze s primerno količino ustrezne kisline po običajnih postopkih. Primeri ustreznih kislin so npr. anorganske kisline, npr. halogenovodikova kislina, npr. klorovodikova, bromovodikova in podobne kisline, žveplova kislina, dušikova kislina, fosforjeva kislina in podobne; ali organske kisline, kot npr. ocetna, propanojska, hidroksiocetna, 2-hidroksipropanojska, 2-oksopropanojska, etandiojska, propandiojska, butandiojska, (Z)-2-butendiojska, (E)-2-butendiojska, 2-hidroksibutandiojska, 2,3-dihidroksibutandiojska, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzojska, 4-amino-2-hidroksibenzojska in podobne kisline.

Spojine s formulo (I), ki imajo kisle lastnosti lahko pretvorimo na podoben način v ustrezne terapevtsko učinkovite netoksične oblike bazične adicijske soli. Primeri takih oblik bazične adicijske soli so npr. natrijeve, kalijeve, kalcijeve soli in tudi soli s farmacevtsko sprejemljivimi amini, kot npr. amoniakom, alkilamini, benzatinom, N-metil-D-glukaminom, hidrabaminom, amino kislinami, npr. argininom, lizinom. Izraz farmacevtsko sprejemljive adicijske soli obsega tudi solvate, ki jih lahko tvorijo spojine s formulo (I), npr. hidrate, alkoholate ipd.

Izraz stereokemijske izomeme oblike kot smo ga uporabili pred tem definira možne različne izomeme kot tudi konformacijske oblike, kijih imajo lahko spojine s formulo (I). Če ni drugače omenjeno ali naznačeno kemijske označbe spojin pomenijo zmes vseh možnih stereokemijskih in konformacijskih izomernih oblik, pri čemer navedene zmesi vsebujejo vse diastereomere, enantiomere in/ali konformire osnovne molekularne strukture. Vse stereokemijske izomerne oblike spojin s formulo (I) tako v čisti obliki kot tudi v medsebojni zmesi so vsebovane v obsegu predloženega izuma.

Nekatere spojine v smislu predloženega izuma lahko obstojajo v različnih tavtomernih oblikah in vse take tavtomerne oblike so vključene v obsegu predloženega izuma.

Zanimive spojine s formulo (I) so tiste spojine kjer:

R¹ predstavlja vodik;

R² predstavlja vodik, C_M-alkil, hidroksiC₁₄-alkil, formil ali hidroksikarbonil;

R³ predstavlja vodik, C₁₄-alkil, hidroksiC_M-alkil, fenil ali halo;

L predstavlja vodik, C_M-alkil; C₁₆-alkil substituiran s hidroksi, C_M-alkiloksi, C^-alkiloksikarbonilamino, C_M-alkilaminokarbonilom, C_M-alkilaminokarbonilamino, C_M-alkilaminotiokarbonilamino, arilom ali ariloksi; C₃^-alkenil; C_34J-alkenil substituiran z arilom;

kjer je vsak aril fenil ali fenil substituiran s halo, C_M-alkilom ali

C₁₄-alkiloksi; ali

L predstavlja radikal s formulo

-Alk-V-Het¹

-Alk-NH-CO-Het²

-Alk-Het³ (a-1), (a-2) ali (a-3); kjer

Alk predstavlja C₁₄-alkandiil;

Y predstavlja O, S ali NH;

Het¹, Het² in Het³ vsak predstavlja furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil ali imidazolil vsak v danem primeru substituiran z enim ali dvema C_M-alkilnima substituentoma tiadiazolil ali oksadiazolil v danem primeru substituiran z amino ali C_walkilom; piridinil, pirimidinil, pirazinil ali piridazinil vsak v danem primeru substituiran s C_M-alkilom; C_M-alkiloksi, amino, hidroksi ali halo; imidazo[4,5-c]piridin-2-il; in

Het³ tudi lahko predstavlja 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran s C₁₄alkilom, 2-okso-3-oksazolidinil, 2,3-dihidro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il ali radikal s formulo

(b-2)

R⁴ predstavlja vodik ali C₁₄-alkil; in

A-Z predstavlja S-CH=CH, S-CII₂-CH₂, S-CI I₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH ali CH₂-CH₂-CH₂-CH₂;

X predstavlja O, S ali NR⁵; in R⁵ predstavlja vodik ali C^-alkil.

Druga skupina zanimivih spojin s formulo (I) obsega tiste spojine kjer L predstavlja

C, .-alkil ali C, .-alkil substituiran s hidroksikarbonilom ali C, .-alkiloksi1-4 1-4 1-4 karbonilom.

Nadaljnja zanimiva skupina spojin s formulo (I) obsega tiste spojine s formulo (I) kjer R¹, R² in R³ predstavljajo vodik.

Še nadaljnja skupina zanimivih spojin s formulo (I) obsega tiste kjer X predstavlja O, SaliNCH₃.

Še druga skupina zanimivih spojin s formulo (I) obsega tiste s formulo

kjer so R¹, R², R³, X in L kot so definirani pri formuli (I).

Prednostne spojine so tiste spojine s formulo (I) kjer je:

R¹ vodik, C^-alkil, formil, hidroksiC^-alkil ali hidroksikarbonil;

R² vodik ali C_M-alkil;

R³ vodik ali C_M-alkil, in

L vodik, C_M-alkil, propenil, hidroksiC_M-alkil, C₁₄-alkilaminokarbonilaminoC^-alkil, fenilC₁₄-alkil, cianofenilC_M-alkil, metoksifenilC_M-alkil, hidroksifenilC^-alkil, aminokarbonilfenilC_M-alkil, hidroksikarbonilCj^-alkil, C^-alkiloksikarbonilC^-alkil ali

L radikal s formulo

-Alk-V-Het¹ (a-1),

-Alk-NH-CO-Het² (a-2) ali -Alk-Het³ (^a~3); kjer

Het¹, Het² in Het³ vsak predstavlja tienil, furanil, tiazolil ali imidazolil vsak v danem primeru substituiran s C₁₄-alkilom; pirimidinil; hidroksipirimidinil ali piridinil; in

Het³ lahko predstavlja tudi 2-okso-3-oksazolidinil, 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran s C_M-alkilom ali radikal s formulo

(b-2).

Bolj prednostne spojine so tiste prednostne spojine Iger je:

R¹ vodik, metil ali hidroksikarbonil;

R² je vodik;

R³ je vodik ali metil in

L je vodik, C_M-alkil, propenil, hidroksiC₁₄-alkil, metilaminokarbonilamino-C₁₄-alkil, hidroksikarbonilC₁₄-alkil, C₁₄-alkiloksikarbonilC_M-alkil, cianofenilC^-alkil ali

L je radikal s formulo

-Alk-Υ-Het¹ (a-1) ali

-Alk-Het³ (a-3); Iger

Y jeSaliNHin je Het¹ imidazolil substituiran z metilom;

Het³ je 2-okso-3-oksazolidinil; 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran z etilom; piridinil; tienil; furanil ali radikal s formulo

(b-2) kjer

A-Z predstavlja -S-CH=CH-, -S-CCH^-, -S-tCH^- ali -(CH^-.

Še bolj prednostne spojine so tiste bolj prednostne spojine kjer je L C_w~alkil, propenil ali C₁₄-alkil substituiran s hidroksikarbonilom ali C_{] 4}-alkiloksikarbonilom.

Najbolj prednostne spojine so:

6.10- dihidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)-5H, 7H-imidazo[l,2-a]pirolo3,2-d]-azepin,

5,6-dihidro-10-(l-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin, in

6.10- dihidro-8-metil-10(l-metil-4-piperidiniliden)-5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin, njihovi stereoizomeri in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.

V naslednjih odstavkih so opisani različni načini priprave spojin s formulo (I). Zato, da poenostavimo strukturne formule spojin s formulo (I) in intermediatov, ki posredujejo pri njihovi pripravi, je delež imidazo[l,2-a](pirolo, tieno ali furano)[3,2-d]azepina za tem predstavljen s simbolom T.

R³

Spojine s formulo (I) lahko pripravimo s cikliziranjem alkohola s formulo (II) ali ketona s formulo (III).

Omenjeno reakcijo cikliziranja prikladno vodimo z obdelavo intermediata s formulo (II) ali (III) z ustrezno kislino, pri čemer tako dobimo reaktivni intermediat, ki ciklizira v spojino s formulo (I). Ustrezne kisline so npr. močne kisline, zlasti superkisli sistemi, npr. metansulfonska kislina, trifluorometansulfonska kislina, trifluoroocetna kislina, metansulfonska kislina/borov trifluorid, fluorovodikova kislina/borov trifluorid ali Lewisove kisline, npr. aluminijev klorid, trimetilsilil jodid, fosforilklorid ipd. Jasno samo tiste spojine s formulo (I) kjer je L stabilen pri danih reakcijskih pogojih lahko pripravimo po postopku zgornje reakcije. V primeru superkislin reakcijo prednostno vodimo v prebitku navedene kisline; v primeru trdnih Lewisovih kislin, npr. aluminijevega klorida, reakcijo lahko vodimo s spajanjem izhodnega materiala in reagenta prednostno v prisotnosti adicijske soli, kot npr. natrijevega klorida. Reakcijo ciklodehidracije s trimetilsililjodidom prikladno vodimo v topilu inertnem z reakcijo, kot npr. halogeniranem ogljikovodiku npr. triklorometanu. Zlasti pomembno je dejstvo, da zadnjo reakcijo tudi lahko izvedemo na intermediatih s formulo (II) ali (III) kjer L predstavlja C₁₄-alkiloksikarbonil; v tem primeru - poleg ciklodehidracije - opazimo tudi cepljenje karbamata in dobimo spojino s formulo (I) kjer je L vodik.

V prej omenjenih in sledečih pripravah reakcijsko zmes predelamo po postopkih znanih v tehniki in reakcijski produkt izoliramo in če je potrebno nadalje očistimo.

Spojine s formulo (I) v katerih centralni obroč tricikličnega deleža ne vsebuje fakultativne vezi lahko tudi pripravimo s cikliziranjem intermediata s formulo (IV).

V formuli (IV) in zatem W predstavlja ustrezno odhajajočo skupino, kot npr. halo, npr. kloro, bromo ipd.; ali sulfoniloksi skupino kot npr. metansulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi ipd.

Omenjeno reakcijo cikliziranja lahko prikladno vodimo v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu, dimetilbenzenu ipd.; alkanolu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu ipd.; ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2-pentanonu ipd.; etru, npr. tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, Ι,Γ-oksibisetanu ipd; dipolarnem aprotičnem topilu, npr. Ν,Ν-dimetilformamidu, N,Ndimetilacetamidu, dimetilsulfoksidu, nitrobenzenu, l-metil-2-pirolidinonu ipd.; ali zmesi takih topil. Dodatek ustrezne baze, kot npr. karbonata alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, hidrogenkarbonata, alkoksida, hidrida, amida, hidroksida ali oksida, npr., natrijevega karbonata, natrijevega hidrogenkarbonata, kalijevega karbonata, natrijevega metoksida, natrijevega etoksida, kalijevega terc.butoksida, natrijevega hidrida, natrijevega amida, natrijevega hidroksida, kalcijevega karbonata, kalcijevega hidroksida, kalcijevega oksida ipd.; ali organske baze, kot npr. amina, npr., Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina ipd. lahko uporabimo, da prevzame kislino, ki se sprosti med potekom reakcije. V nekaterih primerih ustreza dodatek jodidne soli, prednostno jodida alkalijske kovine. Malo povišane temperature in mešanje lahko zvečuje hitrost reakcije.

Alternativno, spojine s formulo (I) kjer obstaja dvojna vez med piperidinilom in deležem imidazo[l,2-a](pirolo, tieno ali furano)[3,2-d]azepina, pri čemer so navedene spojine predstavljene s formulo (I-a), lahko pripravimo z dehidracijo alkohola s formulo (V) ali (VI).

Omenjeno reakcijo dehidracije lahko prikladno vodimo z uporabo običajnih reagentov za dehidracijo po metodologijah znanih v tehniki. Ustrezni reagenti za dehidracijo so npr. kisline, npr. žveplova kislina, fosforjeva kislina, klorovodikova kislina, metansulfonska kislina, karboksilne kisline, npr. ocetna kislina, trifluorocetna kislina in njihove zmesi; anhidridi, npr. acetanhidrid, fosforjev pentoksid ipd.; drugi primerni reagenti, npr. cinkov klorid, tionil klorid, borov trifluorid eterat, fosforil klorid piridin, kalijev bisulfat, kalijev hidroksid ali fosforilklorid. V danem primeru omenjeno reakcijo dehidracije vodimo v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu. V nekaterih primerih je za omenjeno reakcijo dehidracije lahko potrebno segrevanje reakcijske zmesi, bolj natančno do temperature refluksa. Ponovno, samo tiste spojine s formulo (I-a) kjer je L stabilen pri danih reakcijskih pogojih, lahko pripravimo po postopku zgornje reakcije. Zlasti pomembno je dejstvo, da zadnja reakcija, če jo izvajamo na intermediatu (V) kjer črtkana črta ne predstavlja fakultativne vezi v nekaterih primerih tudi lahko da spojino z dvojno vezjo v tricikličnem deležu in enojna vez premostuje triciklični delež in piperidin:

Spojine s formulo (I) kjer je L C_{4 6}-alkil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-b), lahko pretvorimo v spojine s formulo (I) kjer je L vodik, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-c) na številne načine. Prvi postopek vključuje dealkiliranje - karboniliranje spojin s formulo (I-b) s C_M-alkilkloroformiatom in zatem hidroliziranje tako dobljene spojine s formulo (VH-a).

o

Reakcijo s C^-alkilkloroformiatom prikladno vodimo z mešanjem in segrevanjem izhodnega materiala (I-b) z reagentom v ustreznem topilu in v prisotnosti primerne baze. Ustrezna topila so npr. aromatski ogljikovodiki, npr. metilbenzen, dimetilbenzen, klorobenzen, etri, npr. 1,2-dimetoksietan in podobna topila. Primerne baze so npr. karbonati alkalijskih ali zemeljskoalkalijskih kovin, hidrogenkarbonati, hidroksidi ali organske baze, kot npr. Ν,Ν-dietiletanamin, N-(l-metiletil)-2-propanamin ipd.

Spojine s formulo (VH-a) hidroliziramo v kislih ali bazičnih medijih po običajnih postopkih. Npr. uporabimo lahko koncentrirane kisline, kot npr. bromovodikovo, klorovodikovo kislino ali žveplovo kislino ali alternativno lahko uporabimo baze, kot npr. hidroksida alkalijske kovine ali zemeljskoalkalijske kovine v vodi, ali lahko uporabimo alkanol ali zmes vode-alkanola. Primerni alkanoli so metanol, etanol, 2-propanol ipd. Zato da povečamo hitrost reakcije je ugodno, da segrejemo reakcijsko zmes zlasti do temperature refluksa.

Spojine s formulo (I-b) lahko pretvorimo tudi direktno v spojine s formulo (I-c) z njihovim mešanjem in segrevanjem z a-haloC₁₄-alkil kloroformiatom v ustreznem topilu, kot npr. halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, triklorometanu; aromatskem ogljikovodiku, npr. metilbenzenu, dimetilbenzenu; etru, npr. 1,2dimetoksietanu; alkoholu, npr. metanolu, etanolu, 2-propanolu, v danem primeru v prisotnosti baze, kot npr. karbonat alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, hidrogenkarbonata, hidroksida ali amina, npr. Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)2-propanamina, ipd.

Spojine s formulo (I-c) lahko pripravimo tudi z debenziliranjem spojine s formulo (Id) s katalitskim hidrogeniranjem v prisotnosti vodika in ustreznega katalizatorja v topilu inertnem z reakcijo

Primerni katalizator pri zgornji reakciji je npr. platina na oglju, paladij na oglju ipd. Ustrezno topilo inertno z reakcijo za omenjeno reakcijo debenziliranja je npr. alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol, ipd., ester, npr. etilacetat, ipd., kislina, npr. ocetna kislina ipd.

Spojine s formulo (I) kjer je L drugačen kot vodik, pri čemer so omenjene spojine predstavljene's formulo (I-e) in omenjeni L z L¹, lahko pripravimo z N-alkiliranjem spojin s formulo (I-c) z reagentom s formulo I?-W (VIII).

Omenjeno reakcijo N-alkiliranja lahko prikladno vodimo v topilu, inertnem za reakcijo, kot npr. aromatskem ogljikovodiku, npr. benzenu, metilbenzenu, dimetilbenzenu ipd.; alkanolu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu ipd.; ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2-pentanonu ipd.; etru, npr. tetrahidrofuranu, 1,4-dioksanu, l,l’-oksibisetanu ipd.; dipolamem aprotičnem topilu, npr. N,N-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetil-acetamidu, dimetilsulfoksidu, nitrobenzenu, l-metil-2-pirolidinonu ipd.; halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, 1,2-dikloroetanu ipd.; ali zmesi takih topil. Dodatek ustrezne baze, kot npr. karbonata alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, hidrogenkarbonata, alkoksida, hidrida, amida, hidroksida ali oksida, npr. natrijevega karbonata, natrijevega hidrogenkarbonata, kalijevega karbonata, natrijevega metoksida, natrijevega etoksida, kalijevega terc.butoksida, natrijevega hidrida, natrijevega amida, natrijevega hidroksida, kalcijevega karbonata, kalcijevega hidroksida, kalcijevega oksida ipd.; ali organske baze, kot npr. amina, npr. Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina ipd. je lahko koristen za prevzem kisline, ki se sprosti med potekom reakcije. V nekaterih prilikah je primeren dodatek jodidne soli, prednostno jodida alkalijske kovine. Nekoliko povišane temperature in mešanje lahko povečajo hitrost reakcije. Alternativno omenjeno N-alkiliranje lahko izvedemo z uporabo pogojev znanih v tehniki faznih transfernih kataliznih reakcij.

Spojine s formulo (I) kjer je L C^-alkil ali substituiran C^-alkil, pri čemer je omenjeni L predstavljen z radikalom L²H- in omenjene spojine s formulo (I-f), lahko pripravimo z reduktivnim N-alkiliranjem spojin s formulo (I-c) z ustreznim ketonom ali aldehidom s formulo L²=O (IX). L²=O predstavlja intermediat s formulo L²H2 kjer sta dva geminalna vodikova atoma nadomeščena s kisikom (=0) in je L² geminalni bivalentni C16-alkilidenski radikal, ki je v danem primeru lahko substituiran.

Omenjeno reakcijo reduktivnega N-alkiliranja lahko prikladno izvedemo z redukcijo zmesi reaktantov v primernem topilu inertnem za reakcijo po reduktivnih N-alkilimih postopkih znanih v tehniki. Zlasti reakcijsko zmes lahko mešamo in/ali segrevamo, zato da povečamo hitrost reakcije. Primerna topila so npr. voda; C_1-6alkanoli, npr. metanol, etanol, 2-propanol ipd.; estri, npr. etilacetat, γ-butirolakton ipd.; etri, npr. 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, Ι,Γ-oksibisetan, 2-metoksietanol ipd.; halogenirani ogljikovodiki, npr. diklorometan, triklorometan ipd.; dipolarna aprotična topila, npr. Ν,Ν-dimetilformamid, dimetilsulfoksid ipd.; karboksilne kisline, npr. ocetna kislina, propanojska kislina ipd.; ali zmesi takih topil. Izraz reduktivni N-alkilimi postopki, znani v tehniki pomeni da reakcijo izvedemo bodisi z natrijevim cianoborohidridom, natrijevim borohidridom, mravljinčno kislino ali njeno soljo, npr. amonijevim formiatom in podobnimi reducimimi sredstvi ali alternativno pri atmosferi vodika, v danem primeru pri povišani temperaturi in/ali tlaku v prisotnosti primernega katalizatorja, kot npr. paladija na oglju, platine na oglju ipd. Zato, da preprečimo neželeno nadaljnje hidrogeniranje določenih funkcionalnih skupin v reaktantih in reakcijskih produktih je lahko ugodno, da dodamo primeren katalizatorski strup v reakcijsko zmes, npr. tiofen, kinolin-žveplo ipd. V nekaterih prilikah je lahko tudi ugodno, da dodamo v reakcijsko zmes sol alkalijske kovine, kot npr. kalijev fluorid, kalijev acetat in podobne soli.

Spojine s formulo (I) kjer L predstavlja radikal Het³-C_{2 4}-alkil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-g), lahko pripravimo z reakcijo adicije spojine s formulo (I-c) na ustrezen alken s formulo (X).

Het³—C2-4alken rl—H -—-► Het (X) (I-g)

Spojina s formulo (I) kjerje L 2-hidroksi-C₂₆-alkil ali ariloksi-2-hidroksi-C₂₆alkil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-h) lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (I-c) z epoksidom (XI) kjer R⁶ predstavlja vodik, C₁₄alkil ali ariloksiC, .-alkil.

1-4

O

(I-c) (I-h)

Reakcijo (I-c) z (X) oz. (XI) lahko vodimo z mešanjem in, če želimo, segrevanjem reaktantov v topilu inertnem z reakcijo, kot npr. ketonu, npr. 2-propanonu, 4-metil-2pentanonu; etru, npr. tetrahidrofuranu; alkoholu, npr. metanolu, etanolu, 1-butanolu; dipolamem aprotičnem topilu, npr. Ν,Ν-dimetilformamidu ipd.

Spojine s formulo (VH-b) lahko pripravimo iz spojine s formulo (I), kjer L predstavlja P-NH-C^-alkil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-i) kjer je P zaščitna skupina, kot npr. C₁₄-alkiloksikarbonil, po postopkih deprotekcije znanih v tehniki.

P-NH—C₂.₄alkH—N deprotekcija

H₂N—C₂.₄alki 1—N τττζΤ (I-i) (VII-b)

Spojine s formulo (VII-b) lahko pripravimo tudi z redukcijo spojine s formulo (VII-c).

N=C—C,.₃alkJ|—N redukcija

H₂N—C₂.₄alki 1—N (ΥΠ-c) (VH-b)

Omenjeno redukcijo lahko vodimo z mešanjem in, če želimo s segrevanjem izhodnega materiala v mediju, ki vsebuje vodik v prisotnosti katalizatorja, npr. paladija na oglju, platine na oglju, Raneyevega niklja ipd. v primernem topilu, npr. metanolu, etanolu ipd. ali z redukcijo s kovinskim hidridom, npr. litijevim aluminijevim hidridom v etru, npr. tetrahidrofuranu.

Spojine s formulo (I) kjer je L radikal s formulo -Alk-Υ-Het¹, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-j) lahko pripravimo z alkiliranjem spojine s formulo (I-k) z reagentom s formulo (XII).

H—Y—Alk-N (I-k)

Het¹—W (ΧΠ)

Het¹—Y—Alk—b T d-j)

Alternativno spojine s formulo (I-j) lahko pripravimo tudi z reakcijo spojine s formulo (VH-d) z reagentom s formulo (XIII).

Zgornje reakcije alkiliranja lahko prikladno vodimo v topilu inertnem za reakcijo, npr. metilbenzenu, dimetilbenzenu, 2-propanonu, 4-metil-2-pentanonu, 1,4dioksanu, tetrahidrofuranu, Ν,Ν-dimetilformamidu, Ν,Ν-dimetilacetamidu, metanolu, etanolu, 1-butanolu ipd. Dodatek ustrezne baze, npr. karbonata alkalijske kovine ali zemeljskoalkalijske kovine ali hidrogenkarbonata, natrijevega hidrida,

Ν,Ν-dietiletanamina ali N-(l-metiletil)-2-propanamina lahko uporabimo, da prevzame kislino, sproščeno med potekom reakcije. Zato da povečamo hitrost reakcije reakcijsko zmes lahko segrejemo.

Spojine s formulo (I) kjer L predstavlja radikal s formulo -Alk-NH-CO-Het², pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (1-1) lahko pripravimo z N-aciliranjem spojine s formulo (VH-b) s karboksilno kislino s formulo (XIV) ali njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom.

H₂N—C^alk/1—N (VII-b)

Het²—COOH (XIV) o

Het²-C-NH—C^alkil—N (1-1)

—T

Reakcijo (XIV) z (VII-b) lahko na splošno vodimo po postopkih acilirne reakcije znanih v tehniki. Npr. karboksilno kislino lahko pretvorimo v reaktivni derivat, npr. anhidrid ali halid karboksilne kisline, ki zatem reagira s (VII-b); ali z reakcijo (XIV) in (VII-b) s primernim reagentom sposobnim tvorbe amidov, npr. N,Nmetantetrailbis[cikloheksaminom], 2-kloro-l-metil-piridinijevim jodidom ipd. Omenjene reakcije prikladno vodimo v primernem topilu, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu, halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, triklorometanu, dipolamem aprotičnem topilu ipd. Dodatek baze, kot npr. Ν,Ν-dietiletanamina in podobnih je lahko primeren.

Spojine s formulo (I) kjer L predstavlja C_w-alkilamino(tio)karbonilaminoC₂^-alkil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-m), lahko pripravimo iz spojin s formulo (VII-b) z reakcijo s C_M-alkilizo(tio)cianatom v topilu inertnem za rekacijo, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu.

H₂N—C₂_₄alk/1—N (VII-b)

C,-₄alkfl—N=C=D -*D n , Ci-₄alkfl—NH-C-NH—C₂.₄alki'l-N

D = S : (I-m-1) D = 0:(I-m-2)

Spojine s formulo (I) kjer Het¹ predstavlja radikal imidazo[4,5-c]piridin-2-il in Y predstavlja NH, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-n) lahko pripravimo iz spojine s formulo (VH-b) po naslednji reakcijski shemi.

(Vn-b)

H₂N—C₂.₄alkil—N

CS₂

fQ-_NH2 nh₂

H

(I-n)

H H

NH₂

-T (VII-0

Izocianat (Vll-e) pripravimo z reakcijo (Vll-b) z ogljikovim disulfidom v prisotnosti dehidracijskega reagenta, kot npr. N,N-metantetrailbis[cikloheksanamina] v topilu inertnem za reakcijo kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu. Izotiocianat reagira s 3,4diaminopiridinom v topilu inertnem z reakcijo, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu in nastalo tiosečnino cikliziramo z obdelavo z ustreznim kovinskim oksidom kot živosrebmim(II) oksidom. V določenih prilikah je lahko primerno, da dodamo v reakcijsko zmes majhno količino žvepla.

Spojino (VII-e) ali ustrezen izocianat lahko uporabimo, da pripravimo spojine s formulo (I-m), z reakcijo (VII-e) ali ustreznega izocianata s C_1-4-alkilaminom v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. etru, npr. tetrahidrofuranu.

D=C=N—C₂.₄alkrl—b T + C_r4alkjl—NH₂ -*-

D

II

C_r4alk j 1—NH-C-NH—C₂.₄alk il—N

D is S : (I-m-1)

D is O: (I-m-2)

Spojine s formulo (I) kjer Het¹ predstavlja l-metil-2-imidazolil in Y predstavlja NH, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-o) lahko pripravimo iz spojin s formulo (VH-b) po naslednji reakcijski shemi.

H₂N—C^alk/l-N (VH-b)

CH₃O

CH3O

\.

/

N—CH₃ 11

CH-CH₂-NH-C—S —ch₃ (XV)

CH3O N-CH3 \ ^{11 y}

CH-CH₂-NH-C—NH—c₂.₄alk tl—N ch₃(/ ^x (vn-g)

Spojina (VH-b) reagira z reagentom s formulo (XV) v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. alkoholu, npr. 2-propanolu in tako dobljeni intermediat (VH-g) cikliziramo z obdelavo s kislo vodno raztopino, kot vodno raztopino klorovodikove kisline.

Spojine s formulo (I) kjer Het³ predstavlja radikal 2-C^-alkiloksikarobnil-l-pirolil pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-p), lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (VH-b) z reagentom s formulo (XVI).

H₂N—C₂jalk'rl-N (VH-b)

O

Clgalkil—O—C Clgalkil—O

(XVI)

Zgornjo reakcijo prednostno vodimo v prisotnosti kisline, kot npr. ocetne kisliiie. Spojino s formulo (I-p) v danem primeru lahko hidroliziramo v ustrezno hidroksi karbonilno spojino v prisotnosti kisline ali baze.

Spojine s formulo (I) kjer je R⁵ C^-alkil ali C₁₄-alkilkarbonil, pri čemer so spojine predstavljene s formulo I-q) in omenjeni R⁵ z R⁵'³, lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (I) kjer je R⁵ vodik, pri čemer je omenjena spojina predstavljena s formulo (I-r), z reagentom s formulo (XVII).

Zgornjo reakcijo lahko prikladno vodimo v topilu inertnem za reakcijo in v prisotnosti baze kot je opisano pred tem za pripravo spojin s formulo (I-e) iz spojin s formulo (I-c) in za spojine s formulo (I-l) iz intermediatov s formulo (VH-b).

Spojine s formulo (I) kjer je R¹ halo, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-s), lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (I) kjer je R¹ vodik, pri čemer je omenjena spojina predstavljena s formulo (I-t) z ustreznim halogenimim

Primeren halogenimi reagent v zgornji reakciji je npr. N-halogeniran amid, npr. N-bromosukcinimid; dihalogenid, npr. klorin, bromin v prisotnosti katalizatorja, npr. železa; hipohalogenske kisline, npr. hipokloraste kisline ipd. Primemo topilo inertno za reakcijo za omenjeno halogenimo reakcijo je npr. dipolamo aprotično topilo, npr. N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid ipd.

Spojine s formulo (I) kjer je R¹ formil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-u) lahko pripravimo s formiliranjem spojine s formulo (I-t).

Omenjeno formiliranje lahko prikladno vodimo v prisotnosti formilirnega reagenta, kot npr. fosforilklorida in formamida, npr. Ν,Ν-dimetilformamida (VilsmeyerHaack), cinkovega cianida in klorovodikove kisline (Gatterman), triklorometana in hidroksidnih ionov (Reimer-Tiemann) ipd.

Spojine s formulo (I) kjer je R¹ hidroksimetil, pri čemer so omenjene spojine predstavljene s formulo (I-v), lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo (I-u) v topilu inertnem za reakcijo.

redukcija

-►

Primerni redukcijski reagenti so npr. kovinski hidridi, npr. litijev aluminijev hidrid, natrijev borohidrid, natrijev cianoborohidrid ipd. Ustrezno topilo inertno za reakcijo za zgornjo reakcijo redukcije je npr. alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol ipd.

Spojine s formulo (I) kjer je R¹ hidroksikarbonil, pri čemer so omenjene spojine predstavlje s formulo (I-w), lahko pripravimo z oksidacijo spojine s formulo (I-u).

oksidacija

Primeren oksidacijski reagent je npr. permanganat, kromova kislina, srebrov oksid, srebrov nitrat v danem primeru v prisotnosti baze, npr. kalijevega hidroksida ipd.

Spojine s formulo (I) kjer je R¹ C₁₄-alkiloksikarboniletenil, pri čemer so omenjene spojine predstavlje s formulo (I-x), lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (I-u) z reagentom s formulo (XVIII) v prisotnosti baze, npr. piridina, piperidina ipd.

(i-u) + hooc-ch₂—coocj-^ikii

(XVIII)

Spojine s formulo (I-x) lahko dalje hidroliziramo v spojino s formulo (I) kjer je R¹ hidroksikarboniletenil, v prisotnosti kisline ali baze.

Spojine s formulo (I) lahko dalje pretvorimo druga v drugo po transformacijskih postopkih funkcionalnih skupin znanih v tehniki.

Npr. spojine s formulo (I) kjer L vsebuje C₁₄-alkiloksikarbonilni delež lahko hidroliziramo v spojino s formulo (I) kjer L vsebuje hidroksikarbonilni delež v prisotnosti kisline ali baze.

Spojine s formulo (I) kjer je L cianofenilC^-alkil lahko pretvorimo v spojino s formulo (I) kjer je L aminokarobnilfenilC^-alkil z obdelavo s kislino, kot npr. ocetno kislino, žveplovo kislino ipd. v vodnem okolju.

Spojino s formulo (VH-a do VH-g), ki posredujejo pri pripravah opisanih pred tem so nove in so razvite posebno za uporabo kot intermediati v omenjenih pripravah. Torej se predloženi izum nanaša tudi na nove spojine s formulo

njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli ali njihove stereokemijske izomeme oblike, kjer so X, R¹, R² in R³ kot so definirani za spojine s formulo (I); in

Q predtavlja (C^-alkil ah fenil)oksikarbonil, C_M-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s halo, ciano, amino, izotiocianato,, (4-amino3-piridiniI)aminotiokarboniIamino, (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NH, ali metilsulfoniloksi.

Posebno zanimive spojine s formulo (VII) so tiste kjer Q predtavlja (C^-alkil ali fenil)oksikarbonil, C_M-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s ciano ali amino, njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in njihove stereokemijske izomeme oblike.

V naslednjih poglavjih so opisani različni postopki priprave izhodnih materialov uporabljenih v prej omenjenih pripravkih.

Intermediate s formulo (II) lahko pripravimo iz ustreznih ketonov s formulo (III) z redukcijo redukcija (IH) -(II)

Omenjeno redukcijo lahko prikladno vodimo z reakcijo izhodnega ketona (III) z vodikom v topilu, kot npr. alkoholu, npr. metanolu, etanolu; kislini, npr. ocetni kislini; estru, npr. etilacetatu; in v prisotnosti hidrogenimega katalizatorja, npr. paladija na oglju, platine na oglju, Raneyevega niklja.

Zato, da povečamo hitrost reakcije, reakcijsko zmes lahko segrejemo in če želimo tlak vodikovega plina lahko povečamo.

Alternativno lahko tudi alkohole s formulo (II) pripravimo z redukcijo ketonov (III) z redukcijskim sredstvom, kot npr. litijevim aluminijevim hidridom, natrijevim borohidridom, natrijevim cianoborohidridom ipd. v primernem topilu, kot npr. etru, npr. Ι,Γ-oksibisetanu, tetrahidrofuranu ipd.; alkoholu, npr. metanolu, etanolu ipd.

Ketone s formulo (III) kjer črtkana črta ni fakultativna vez lahko pripravimo z N-alkiliranjem intermediata s formulo (XIX) z reagentom s formulo (XXI) kjer W predstavlja reaktivno odhajajočo skupino kot je pred tem definirano.

Omenjeno reakcijo N-alkiliranja lahko prikladno vodimo po postopkih uporabljenih pri pripravi spojin s formulo (I-e) iz spojin s formulo (I-c).

Ketone s formulo (III) lahko pripravimo z adicijo spojine s formulo (XIX) na reagent s formulo (XX) pri reakcijskih pogojih opisanih pred tem za pripravo spojin s formulo (I-g) iz spojin s formulo (I-c)

(XIX)

kjer Črtkana črta ni fakultativna vez, tudi lahko

Nadalje ketone s formulo (III), pripravimo z reduktivnim N-alkiliranjem spojin s formulo (XIX) pri reakcijskih pogojih opisanih za pripravo spojin s formulo (I-f) iz spojin s formulo (I-c).

Intermediate s formulo (XIX) prikladno pripravimo z reakcijo estra s formulo (XXII) z zaščitenim imidazolnim derivatom s formulo (XXIII) v prisotnosti močne baze, kot npr. metillitija, butillitija, natrijevega amida, dialkillitijevega amida, npr. diizopropillitijevega amida ah njihovih zmesi v topilu inertnem za reakcijo, npr. tetrahidrofuranu, heksanu, metilbenzenu ipd. ali njihovi zmesi.

P

(XIX)

V (XXIII) P predstavlja zaščitno skupino, kot npr. di(C₁₄-alkoksi)metilno, C_lJtalkoksimetilno, benzensulfonilno, trimetilsililetoksimetilno, Ν,Ν-dialkilaminometilno, ki jo lahko odstranimo s kislinsko hidrolizo. Reakcijo (XXII) in (XXIII) prikladno vodimo pri nizkih temperaturah. Npr. reagent (XXIII) lahko dodamo pri temperaturi med okoli -80°C do okoli -40°C k močni bazi. Zatem dodamo ester (XXII) in pustimo reakcijsko zmes da se blago segreje do sobne temperature. Tako dobljeni produkt pretvorimo v intermediat (XIX) z zelo blago kislinsko hidrolizo in izoliramo na običajen način.

Ketone s formulo (III) kjer L predstavlja metil, lahko pripravimo iz ketonov, kjer L predstavlja vodik z reduktivnim N-alkiliranjem s formaldehidom po postopkih opisanih pred tem za pripravo spojin s formulo (I-f) iz spojin s formulo (I-c).

Ketone s formulo (III) kjer L predstavlja vodik pripravimo s hidrolizo karbamata s formulo (ΙΙΙ-a) v kislih ali bazičnih medijih po običajnih postopkih, kot je opisano pred tem za pripravo spojin s formulo (I-c) iz spojin s formulo (I-b).

Intermediate s formulo (ΙΙΙ-a) lahko pripravimo z reakcijo kislinskega halida s formulo (XXIV) z imidazolnim derivatom s formulo (XXV).

R

O

II

Ci.₄alkil—O-C—N

(XXIV) (XXV) (ΠΙ-a)

Omenjeno reakcijo prikladno vodimo z mešanjem in segrevanjem reaktantov v prisotnosti baze kot npr. amina, kot npr. Ν,Ν-dietiletanamina, N-metilmorfolina ipd. v primernem topilu, kot npr. piridinu, acetonitrilu ah njihovih zmesi.

Intermediate s formulo (III-c) lahko pripravimo iz estra s formulo (XXVI) z reakcijo z imidazolom s formulo (XXV) v prisotnosti močne baze, kot npr. metillitija, butillitija, natrijevega amida, dialkillitijevega amida, npr. diizopropiliitijevega amida ali njihove zmesi v primernem topilu inertnem z reakcijo, npr. tetrahidrofuranu, heksanu, metilbenzenu ipd. ali njihovi zmesi.

Omenjeno reakcijo prikladno vodimo pri nizkih temperaturah.

Npr. reagent (XXV) lahko mešamo pri temperaturi med okoli -80°C do okoli -40°C nato dodamo močno bazo. Zatem dodamo ester in reakcijsko zmes pustimo, da se blago segreje na sobno temperaturo.

CH₃—N

II

C-OC_r4alkrl (XXVI) (XXV) απ<

Intermediate s formulo (V) lahko pripravimo z adicijo Grignardovega reagenta (XXVII) na keton s formulo (XXVIII) v topilu inertnem za reakcijo, npr. tetrahidrofuranu.

R³ (XXVIII)

Triciklične ketone s formulo (XXVIII) po vrsti pripravimo iz intermediatov s formulo (XXIX) z oksidacijo s primernim oksidacijskim reagentom v topilu inertnem za reakcijo.

(XXIX) (XXVIII)

Primerni oksidacijski reagenti so npr. manganov dioksid, selenov dioksid, cerijev amonijev nitrat ipd. Topila inertna za reakcijo so npr. halogenirani ogljikovodiki, npr. diklorometan, triklorometan ipd.

Spojine s formulo (XXIX) kjer črtkana črta ne predstavlja fakultativne vezi lahko pripravimo iz ustreznih spojin s formulo (XXIX) kjer omenjene črtkane črte predstavljajo fakultativno vez, po hidrogenimih postopkih znanih v tehniki, npr. z reakcijo z vodikom v prisotnosti hidrogenimega katalizatorja.

R³ (XXIX-a)

Intermediate s formulo (XXIX-a) lahko pripravimo iz benzazepina s formulo (XXX) z reakcijo z reagentom s formulo (XXXI) in cikliziranjem tako dobljenega intermediata (XXXII) v kislem mediju. V (XXXI) R predstavlja C₁₄-alkil ali oba radikala R vzeta skupaj predstavljata C₂^-alkandiil, npr. 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 2,2dimetil-l,3-propandiil.

Pripravo (XXXII) prikladno vodimo z mešanjem in segrevanjem reaktantov v topilu inertnem z reakcijo, kot npr. alkoholu, npr. metanolu, etanolu ipd.

Reakcijo cikliziranja do intermediatov s formulo (XXIX-a) vodimo z mešanjem in segrevanjem izhodnega materiala (XXXII) v karboksilni kislini kot npr. ocetni kislini, propanojski kislini v danem primeru v zmesi z mineralno kislino kot npr. klorovodikovo kislino.

Intermediate s formulo (XXIX) lahko pripravimo tudi s cikliziranjem intermediata s formulo (XXXIII).

cikliziranje

R³ (XXIX)

Omenjeno reakcijo cikliziranja prikladno vodimo v prisotnosti Lewisove kisline, npr. aluminijevega klorida ipd. V nekaterih prilikah je lahko primerno dodati v reakcijsko zmes primerno količino natrijevega klorida.

Intermediate s formulo (V) lahko pripravimo tudi s cikliziranjem intermediata s formulo (III) v prisotnosti kisline v topilu inertnem z reakcijo.

Ustrezna kislina v zgornji reakciji je npr. Lewisova kislina, npr. kositrov(IV) klorid ipd. Primemo topilo inertno za reakcijo je npr. halogeniran ogljikovodik, npr. diklorometan, 1,2-dikloroetan ipd.

Intermediate s formulo (VI) lahko pripravimo z reakcijo ketona s formulo (XXXIV) z intermediatom s formulo (XXIX) v prisotnosti npr. litijevega diizopropilamida v topilu inertnem z reakcijo, npr. tetrahidrofuranu.

(XXIX)

Intermediate s formulo (VII-c) lahko pripravimo z N-alkiliranjem spojine s formulo (I-c) z reagentom s formulo (XXXV) po postopkih opisanih pred tem za pripravo spojin s formulo (I-e).

NC—C,.₃alkjl—W (I-c)

NC—Ci_₃alkil—N (XXXV) (VII-c)

Intermediate s formulo (VH-d) lahko pripravimo iz spojin s formulo (I-k) kjer je Y kisik z reakcijo s halogenirnim reagentom, kot npr. tionilkloridom, fosforjevim trikloridom, fosforilkloridom ipd. ali z reakcijo s sulfonirnim reagentom, kot npr. metansulfonilkloridom, 4-metilbenzensulfonilkloridom ipd.

Intermediate s formulo (XV) lahko pripravimo po naslednjem zaporedju reakcij.

CH₃O ch₃—N-C—S ^CH—CH₂—NH₂ -*

CH₃O (XXXVI)

CH₃O. II ^CH—CH₂—NH—C-NH-CH3

CH₃CT (XXXVII)

CH₃-W ch₃o^ ch₃o^x

S—CH₃

CH-CH₂—NH—C=N—CH₃ (XV)

Reakcijo (XXXVI) z izotiocianatnim reagentom lahko prikladno vodimo v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. etru, npr. tetrahldrofuranu ipd. Nastali intermediat s formulo (XXXVII) metiliramo v topilu inertnem za reakcijo, kot npr. ketonu, npr. 2-propanonu ipd.

Spojine s formulo (XXIX), ki posredujejo pri pripravah opisanih pred tem so nove in so posebno razvite za uporabo kot intermediati v omenjenih pripravah. Torej se predloženi izum nanaša na nove spojine s formulo

R³ njihove oblike adicijskih soli in njihove stereokemijske izomerne oblike, kjer so R¹, R², R³ in X kot so definirani pri formuli (I).

Spojino s formulo (I) in nekatere od spojin s formulo (VII) zlasti tiste kjer Q predstavlja C^-alkil ali fenil)oksikarbonil, C^-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s ciano ali amino, njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in njihove stereokemijske izomerne oblike imajo koristne farmakološke lastnosti. Zlasti so le-te ; učinkovita antialergična sredstva, katerih učinkovitost lahko jasno prikažemo s testnimi rezultati dobljenimi v številnih indikativnih testih.

Antihistaminično učinkovitost lahko prikažemo v

Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,164-176,1978);

Histamine - induced Lethality in Guinea Pigs test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-511981);

in široko antialergično učinkovitost lahko prikažemo v

Passive cutaneous anaphylaxis in Rats (Drug Dev. Res., 5, 137-145 (1985) (Za nekatere spojine je ta test modificiran z nadomestitvijo spojine 48/80 z Ascaris allergens) in

Ascaris Allergy in Dogs test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 in Drug Dev. Res. 8,95-102,1986).

Spojine v smislu predloženega izuma kažejo širok spekter antialergičnega profila kot je razvidno iz rezultatov dobljenih v raznovrstnih testnih postopkih citiranih pred tem.

Druga ugodna značilnost spojin v smislu predloženega izuma je v njihovi odlični oralni učinkovitosti; za predložene spojine smo ugotovili, če jih dajemo oralno, da so praktično ekvipotentne z istimi, kijih dajemo subkutano.

Zlasti pomembna prednost večine predloženih spojin in njihovo pomanjkanje sedativnih lastnosti pri terapevtskih dozirnih stopnjah, neprijeten stranski efekt združen z mnogimi antihistaminičnimi in antialergičnimi spojinami. Nesedativne lastnosti predloženih spojin lahko prikažemo, npr. z rezultati dobljenimi pri študiju ciklusa spanje-budnost pri podganah (Psychopharmacology 97,436-442, (1989)).

Druga zanimiva značilnost predloženih spojin se nanaša na njihov hiter začetek delovanja in ugodno trajanje njihovega delovanja.

Glede na njihove antialergične lastnosti so spojine s formulo (I) in spojine s formulo (VII) kjer Q predstavlja (C^-alkil ali fenil)oksikarbonil, C_x ^-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s ciano ali amino in njihove kislinske adicijske soli zelo koristne pri zdravljenju Širokega območja alergičnih bolezni kot npr. alergičnega rinitisa, alergičnega konjunktivitisa, kronične urtikarije, alergične astme ipd.

Glede na njihove koristne antialergične lastnosti predložene spojine lahko formuliramo v razne farmacevtske oblike za dajanje. Da pripravimo antialergične sestavke v smislu izuma, združimo učinkovito količino posebne spojine v obliki bazične ali kislinske adicijske soli kot aktivnega ingridienta v temeljito zmes s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, pri čemer lahko zavzema nosilec širok izbor oblik odvisno od oblike pripravka, ki ga želimo za dajanje. Ti farmacevtski sestavki so želeni v enotni dozirni obliki primerni prednostno za dajanje oralno, rektalno, perkutano ali s parenteralno injekcijo. Npr. pri pripravi sestavkov v obliki oralne doze lahko uporabimo kateregakoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot npr. vodo, glikole, olja, alkohole ipd. v primeru oralnih tekočih pripravkov, kot npr. suspenzij, sirupov, eliksirjev in raztopin; ali uporabimo trdne nosilce, kot npr. škrobe, sladkoije, kaolin, maziva, veziva, dezintegracijska sredstva ipd. v primeru praškov, pilul, kapsul in tablet. Zaradi njihove lagodnosti pri dajanju, tablete in kapsule predstavljajo najbolj ugodno obliko oralne dozirne enote in v tem primeru razumljivo uporabimo trdne farmacevtske nosilce. Za parenteralne sestavke nosilec navadno obsega sterilno vodo, vsaj večji del, čeprav lahko vključimo tudi druge gradiente, npr. za izboljšanje topnosti. Pripravimo lahko npr. injekcijske raztopine, v katerih nosilec obsega raztopino slanice, raztopino glukoze ali zmes raztopine slanice in raztopine glukoze. Pripravimo lahko tudi injekcijske suspenzije, pri čemer pri tem primeru uporabimo ustrezne tekoče nosilce, suspendirna sredstva ipd. V sestavkih primernih za perkutano dajanje nosilec v danem primeru obsega sredstva za povečevanje penetracije in/ali primerna omočilna sredstva, v danem primeru kombinirana s primernimi aditivi katerekoli vrste v manjših deležih, pri čemer aditivi ne vnesejo pomembnega škodljivega učinka na kožo. Omenjeni aditivi lahko olajšajo dajanje na kožo in/ali so lahko koristni za pripravo želenih sestavkov. Te sestavke lahko dajemo na različne načine, npr. kot transdermalni obliž, kot točkast nanos (spot on) ali kot mazilo. Kislinske adicijske soli predloženih spojin, ki so zaradi njihove povečane topnosti v vodi nad ustrezno bazično obliko so očitno bolj primerne pri pripravi vodnih sestavkov.

Posebno ugodno je formulirati prej omenjene farmacevtske sestavke v obliki dozirne enote za olajšanje dajanja in enotnosti doziranja. Oblika dozirne enote, kot jo uporabimo v opisu in zahtevkih tukaj se nanaša na fizikalno diskretne enote primerne kot enotne doze, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino učinkovitega ingridienta izračunano, da proizvede želen terapevtski učinek v zvezi s potrebnim farmacevtskim nosilcem. Primeri takih oblik dozirne enote so tablete (vključno zarezane ali preslojene), kapsule, pilule, zavitki praškov, oblati, injekcijske raztopine ali suspenzije, količine čajnih žličk, količine velikih žlic ipd. in njihovi oddeljeni mnogokratniki.

Predloženi izum se tudi nanaša na postopek za zdravljenje toplokrvnih živali, ki trpijo zaradi omenjenih alergičnih bolezni, z dajanjem omenjenim toplokrvnim živalim učinkovite antialergične količine spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (VII) kjer Q predstavlja C^-alkil ali fenil)oksikarbonil, C₁₄-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s ciano ali amino ali njene oblike farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.

Na splošno je mišljeno, da bi bila učinkovita antialergična količina od okoli 0,001 mg/kg do okoli 20 mg/kg telesne mase bolj prednostno od okoli 0,01 mg/kg do okoli 5 mg/kg telesne mase.

Naslednji primeri ponazorujejo in ne omejujejo obsega predloženega izuma v vseh njegovih pogledih.

Eksperimentalni del A. Priprava intermediatov

Primer 1

a) Zmes 17,8 g [2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil] metansulfonata (ester), 11,7 g 1Himidazola, 14 g kalijevega karbonata in 410 ml tetrahidrofurana mešamo 3 dni pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju rekacijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CL^Cl^CL^OH 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek ko uparimo z metilbenzenom (3x). Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 9,3 g (61,7 %) l-[2-(l-metil1H- pirol-2-il)etil]-lH-imidazola (interm. 1);

b) K mešani in ohlajeni (-70°C) zmesi 5,5 g l-metil-N-(l-metiletil)-etanamina in 100 ml tetrahidrofurana ob atmosferi dušika dodamo po kapljicah 15,0 g raztopine n-butillitija v 2,5 M heksanu. Po mešanju 15 min. pri -40°C dodamo po kapljicah 8,76 g intermediata (1) pri -70°C in po 1 h 9,4 g etil l-metil-4-piperidinkarboksilata. Celoto mešamo najprej 1 uro pri -70°C in nato 2 uri pri sobni temperaturi, razredčimo z vodo in uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel: Ct^Cl^CE^OH 95:5 -» 80:20). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 9 g (60,0 %) (l-metil-4-piperidinil)[l-[2-(lmetil-lH-pirol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il]metanona (interm. 2).

Primer 2

a) K mešani in ohlajeni (ledena kopel) zmesi 49 g l-metil-lH-pirol-2-etanola, 47,6 g Ν,Ν-dietiletanamina in 500 ml diklorometana dodamo po deležih 34 ml metansulfonilklorida. Mešanje nadaljujemo preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 85,5 g (100 %) 1-metil-lH-pirol2-etanol metansulfonata (ester) (interm. 3);

b) K mešani zmesi 1,3 ml disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %) in 150 ml Ν,Ν-dimetilformamida ob dušikovi atmosferi dodamo po deležih 1,65 g 4-metil-lH-imidazola in po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi po kapljicah raztopino 5,1 g intermediata (3) v nekaj Ν,Ν-dimetilformamida. Mešanje pri sobni temperaturi nadaljujemo 4 ure. Reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo in ostanek pretvorimo v (E)-2-butendioatno sol (1:1) v etanolu. Sol prekristaliziramo iz etanola (2x), pri čemer dobimo 2 g (32,7 %) 4-metil-l-[2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil-lHimidazol (E)-2-butendioata (1:1); tal. 137,3°C (interm. 4);

c) K mešani in ohlajeni (-70°C) zmesi 17,2 g l-metil-N-(l-metiletil)-etanamina in 300 ml tetrahidrofurana ob atmosferi dušika dodamo po deležih 42,2 g raztopine n.butillitija v 2,5 M heksanu. Po mešanju 15 min. pri -40°C po kapljicah dodamo pri -70°C raztopino 23,5 g intermediata (4) v 100 ml tetrahidrofurana. Mešanje nadaljujemo 1 uro pri sobni temperaturi in nato dodamo raztopino 23,3 g etil l-metil-4piperidinkarboksilata v 100 ml tetrahidrofurana pri -70°C. Po mešanju 1 uro pri -70°C in preko noči pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razredčimo z vodo in uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 32,2 g (82,6 %) [4-metil-l-[2-(l-metil-lH-pirol-2il)etil]-lH-imidazol-2-il] (l-metil-4-piperidinil)metanona; tal. 80,6°C (interm. 5);

d) K mešani zmesi 26 ml disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %) v 100 ml Ν,Ν-dimetilformamida ob dušikovi atmosferi dodamo po deležih 31 g 4-metil-lH-imidazola in po 1 uri po kapljicah raztopino 99,6 g intermediata (3) v 100 ml Ν,Ν-dimetilformamida. Mešanje nadaljujemo 4 ure in nato reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek pretvorimo v (E)-2-butendioatno sol (1:1) v etanolu. Sol kristaliziramo dvakrat iz etanola* in nato prevzamemo v vodi. Po naalkaljenju s K^COj produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo, obdelamo z aktivnim ogljem, spet filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 29,6 g (41,2 %) 4-metil-l-[2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil]-lH-imidazola. Združene matične tekočine* uparimo in ostanek obdelamo podobno kot precipitat pred tem. Ostanek nadalje očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CE^Cl^CHgOH

97:3). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v etandioatno (1:1) sol v

2-propanonu. Sol prevzamemo v vodi in dalje obdelamo podobno kot prej omenjeno, pri čemer dobimo 16,4 g (22,8 %) 5-metil-l-[2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil]-lHimidazola (interm. 6);

e) K mešani in ohlajeni (-70°C) zmesi 12 g l-metil-N-(l-metiletil)-etanamina in 350 ml tetrahidrofurana ob dušikovi atmosferi dodamo po deležih 29,2 g raztopine

n.butillitija v 2,5 M heksanu. Po mešanju 15 min pri -40°C dodamo po kapljicah raztopino 16,4 g intermediata (6) v nekaj tetrahidrofurana pri -70°C. Mešanje pri -70°C nadaljujemo 1 uro in nato dodamo po kapljicah raztopino 16,4 g etil l-metil-4piperidinkarboksilata v nekaj tetrahidrofurana. Celoto mešamo 1 uro pri -70°C in preko noči pri sobni temperaturi, razredčimo z vodo in uparimo. Ostanek razdelimo med vodo in diklorometan. Vodni sloj ločimo in ponovno ekstrahiramo z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3 -* 95:5). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 18 g (65,8 %) [5-metil-l-[2-(lmetil-lH-pirol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il] (l-metil-4-piperidinil)metanona (interm. 7)·

Primer 3

K mešani in ohlajeni (ledena kopel) zmesi 9,3 g intermediata (1), 19 g Ν,Ν-dietiletanamina in 150 ml acetonitrila po kapljicah dodamo 34,8 g etil 4-klorokarbonil-lpiperidinkarboksilata, pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 20°C. Po mešanju 2 uri pri sobni temperaturi in 4 ure pri temperaturi refluksa dodamo po deležih 16 ml NaOH 50 %. Mešanje nadaljujemo pol ure pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 25 g (100 %) etil 4-[[l-[2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil]lH-imidazol-2-il]karbonil]-l-piperidinkarboksilata (interm. 8).

Primer 4

a) K mešani in ohlajeni (0°C) zmesi 13 g 2-tiofenetanola in 15,3 g N,Ndietiletanamina v 90 ml diklorometana dodamo po kapljicah 8,6 ml metansulfonilklorida. Mešanje nadaljujemo pol ure in nato reakcijsko zmes speremo z ledeno vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prevzamemo v 2,2’-oksibispropanu in celoto ponovno uparimo, pri čemer dobimo 20 g (95,7 %) 2-tiofenetanol metansulfonata (ester) interni. 9);

Na podoben način pripravimo tudi:

lH-pirol-2-etanol-metansulfonat (ester) (interni. 10) in

5-metil-2-furanetanol-metansulfonat (ester) (interm. 11);

b) K mešani in ohlajeni (-70°C) zmesi 132 g (l-metiletil)-2-propanamina v 3540 ml tetrahidrofurana ob atmosferi dušika dodamo po deležih 340 g raztopine n.butillitija v 2,5 M heksanu. Po mešanju 15 min. pri -40°C zmes ohladimo na -70°C in po kapljicah dodamo 170 g l-(l,l-dietoksimetil)-lH-imidazola. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri tej temperaturi in po kapljicah dodamo 283 g 1,1-dimetiletil 4-(etiloksikarbonil-l-piperidinkarboksilata. Reakcijsko zmes mešamo najprej 1 uro pri -70°C in nato 18 ur pri sobni temperaturi. Zmes razgradimo s 50 ml vode, nato nakisamo s klorovodikovo kislino (pH 4 - 5) pri < 10°C nato mešamo 15 min. pri 10°C in obdelamo s kalijevim karbonatom. Reakcijsko zmes uparimo, ostanek prevzamemo v vodi in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^/CHjCN 85:15). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo po kristalizaciji z acetonitrilom 182 g (65 %) 1,1-dimetiletil 4-[(l-H-imidazol-2il)karbonil]-l-piperidinkarboksilata; tal. 148,3°C (interm. 12);

Na podoben način pripravimo tudi:

(lH-imidazol-2-il)(l-metil-4-piperidinil)metanon; tal. 143,6°C (interm. 13);

c) K mešani zmesi 4,3 g disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %) in 200 ml Ν,Ν-dimetilformamida ob atmosferi dušika dodamo 19,5 g intermediata (12). Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi reakcijsko zmes segrejemo na 60°C in po kapljicah dodamo raztopino 14,4 g intermediata (9) v Ν,Ν-dimetilformamida. Po mešanju preko noči pri 60°C reakcijsko zmes razgradimo z vodo in produkt ekstrahiramo s 4-metil-2-pentanonom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^CF^OH 95:5). Eluent želene frakcije uparimo, pri čemer dobimo 15,7 g (57,5 %) 1,1-dimetiletil 4-[[l-[2(2-tienil)etil]-lH-imidazol-2-il]karbonil]-l-piperidinkarboksilata (interm. 14);

Na podoben način pripravimo tudi:

(l-metil-4-piperidinil)[l-[2-(lH-pirol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il]metanon (interm. 15);

[l-[2-(2-furanil)etil]-lH-imidazol-2-il](l-metil-4-piperidinil)metanon (interm. 16) in [l-[2-(5-metil-2-furanil)etil]-lH-imidazol-2-il](l-metil-4-piperidinil)metanon (interm. 17);

d) Zmes 8,5 g intermediata (14), 25 ml 2-propanola/HCl in 150 ml metanola mešamo 15 minut pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju precipitirani produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 7 g (89 %) dihidroklorida (4-piperidinil)[l[2-(2-tienil)etil]-lH-imidazol-2-il]metanona; tal. 236,4°C (interm. 18);

e) Zmes 18,1 g intermediata (18), 5 g polioksimetilena, 15 g kalijevega acetata, 2 ml tiofena, 150 ml metanola hidrogeniramo ob prisotnosti 3 g 10 % katalizatorja paladija na oglju. Po hidrogeniranju katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi, diklorometanu in amonijevem hidroksidu. Po mešanju 15 min. ločeni vodni sloj ponovno ekstrahiramo z diklorometanom. Združene sloje diklorometana posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 15,1 g (100 %) (1metil-4-piperidinil)[l-[2-(2-tienil)etil]-lH-imidazol-2-il]metanona (interm. 19).

Primer 5

a) Skozi 50 ml etanola na ledeni kopeli po mehurčkih uvajamo prebitek plinastega klorovodika. Nato dodamo 23,3 g 3-tiofenacetonitrila in mešanje nadaljujemo 1 uro na ledeni kopeli. Zmes damo čez noč v hladilnik in nato uparimo pri 40°C z 2,2’oksibispropanom. Ostanek vmešamo v l,l’-oksibisetan in precipitat odfiltriramo in posušimo pri sobni temperaturi, pri čemer dobimo 28,8 g (73,6 %) hidroklorida O-etil-3-tiofenetanimidata (interm. 20);

b) K raztopini 28,8 g intermediata (20) v 150 ml 1,2-dimetoksietana pri 15°C po deležih dodamo 14,7 g 2,2-dimetoksietanamina. Celoto mešamo preko noči in zmes uparimo, pri čemer dobimo 37,1 g (100 %) monohidroklorida N-(2,2-dimetoksietil)

3-tiofenetanimidamida (interm. 21);

c) Zmes 37,1 g intermediata (21) v 150 ml ocetne kisline mešamo ob atmosferi dušika. Nato po deležih dodamo 27 g metansulfonske kisline in celoto mešamo preko noči. Zmes zlijemo na led in naalkalimo z natrijevim hidroksidom. Precipitat odfiltriramo in vodni sloj ekstrahiramo z zmesjo diklorometana in metanola. Organski sloj ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Precipitat in ostanek damo skupaj, pri čemer dobimo 13,8 g (60 %) 4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amina (interm. 22);

d) Zmes 12,35 g intermediata (22) in 15,9 g 2,2-dimetoksietanamina v 100 ml metanola mešamo preko noči pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 18,9 g (100 %) N-(2,2-dimetoksietil)-4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amina (interm. 23);

e) Zmes 18,9 g intermediata (23) v 260 ml ocetne kisline in 35 ml klorovodikove kisline mešamo 16 ur pri 70°C. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi. Celoto naalkalimo z natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt odločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^l^/CH^OI-^NH.^) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek posušimo, pri čemer dobimo 4,6 g (13 %) 10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina (interm. 24);

f) Zmes 4,6 g intermediata (24) in 23 g manganovega dioksida v 250 ml triklorometana mešamo 48 ur pri temperaturi refluksa. Zmes filtriramo preko diatomejske zemlje medtem ko je še vroča in filtrat uparimo. Ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 2,55 g (51,6 %) 10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ona; tal. 267,0°C (interm. 25);

g) K zmesi nekaj kristalov joda, 1,5 g magnezijevih opilkov in 10 ml tetrahidrofurana ob atmosferi dušika dodamo 1,2 ml bromoetana. Celoto segrejemo do temperature refluksa in dodamo po kapljicah 8 g raztopine 4-kloro-l-metil-piperidina v 30 ml tetrahidrofurana. Po refluktiranju 1 uro dodamo po deležih 30 ml tetrahidrofurana in

10,1 g intermediata (25) in refluktiranje nadaljujemo 30 min. Po ohlajenju dodamo NH₄C1 (aq.) in produkt ekstrahiramo s triklorometanom. Ekstrakt ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^L/CH^H 95:5) - CH^CH^OHtNH^ 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek posušimo, pri čemer dobimo 9,9 g (65,5 %) (±)-10-(l-metiI-4piperidinil)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ola (interm. 26).

Primer 6

a) Zmes 34 g dihidrobromida (lH-imidazol-2-il)(4-piperidinil)metanona, 20 g benzaldehida in 15 g kalijevega acetata v 500 ml metanola in 1 ml raztopine tiofena v metanolu (4 %) hidrogeniramo pri normalnem tlaku in pri 50°C v prisotnosti 3 g 10 % katalizatorja paladija na oglju. Potem ko odvzamemo izračunano količino vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek razdelimo med diklorometan in NH₄C1 (aq.). Vodni sloj ekstrahiramo z diklorometanom in združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi, nakisamo s klorovodikovo kislino in izperemo dvakrat z 2,2’-oksibispropanom. Vodni sloj naalkalimo z NaOH 50 % in ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek vmešamo v 2,2’-oksibispropan, odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 22,3 g (83 %) (lH-imidazol-2-il)-[l(fenilmetil)-4-piperidinil]metanona; tal. 121,0°C (interm. 27);

b) K mešani zmesi 24 g natrijevega hidrida 50 % in 1300 ml Ν,Ν-dimetilformamida ob atmosferi dušika dodamo po deležih 130 g intermediata (27) in mešanje nadaljujemo 1,5 ure. Nato po kapljicah dodamo 113 g raztopine 2-tiofenetanolnega metansulfonata (ester) v 200 ml Ν,Ν-dimetilformamida. Po mešanju preko noči pri 60°C zmes razgradimo z ledom in uparimo. Ostanek prevzamemo v diklorometanu in izperemo z vodo. Organski sloj posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi, nakisamo s klorovodikovo kislino in speremo dvakrat z 2,2’-oksibispropanom. Vodni sloj naalkalimo z NaOH 50 % in ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Organski sloj posušimo, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo 190 g (100 %) [1(fenilmetil)-4-piperidinil][l-[2-(2-tienil)etil]-lH-imidazol2-il]metanona (interm. 28);

Na podoben način pripravimo tudi:

[l-[2-(l-metil-lH-pirol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il][l-(fenilmetil)-4-piperidinil]metanon (interm. 29);

c) K mešani raztopini 40 g intermediata (28) v 250 ml 1,2-dikloroetana ob atmosferi dušika po kapljicah dodamo 50 ml kositrovega (IV) klorida. Po refluktiranju 5 ur zmes ohladimo v kopeli led-etanol. Reakcijsko zmes razgradimo z ledom in naalkalimo z NaOH 50 %. Produkt ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Organski sloj speremo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 98:2). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek vmešamo v 2,2’-oksibispropan, pri čemer dobimo 20,8 g (54,8 %) (±)-6,10-dihidro-10-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil[-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ola; tal. 189,0°C (interm. 30);

Na podoben način pripravimo tudi:

(±)-6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ol; tal. 160,0°C (interm. 31);

(±)-6,10-dihidro-8-metil-10-(l-metil-4-piperidinil)-5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-ajazepin-10-ol; tal. 206,4°C (interm. 32);

(±)-6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinil)-5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin-10-ol; tal. 190,3°C (interm. 33);

Primer 7

a) Zmes 4,2 g 2,2-dimetoksietanamina, 3,6 g izotiocianatometana in 100 ml tetrahidrorana mešamo preko noči. Reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 7,1 g (99 %) N-(2,2-dimetoksietil)-N’-metiltiosečnine kot oljnati ostanek (interm. 34);

b) Zmes 7,1 g intermediata (34), 8,5 g jodometana in 100 ml 2-propanona mešamo preko noči. Reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 12,8 g (99 %) monohidrojodida metil N-(2,2- dimetoksietil)-N’-metilkarbamimidotioata (interm. 35).

Primer 8

22,3 g metil 4’-metil-(l,r-bifenil)-2-karboksilata raztopimo v 900 ml tetraklorometana ob dušikovem toku. Nato dodamo 17,8 g l-bromo-2,5-pirolidindiona in katalitično količino dibenzoilperoksida. Po mešanju 2,5 ur pri temperaturi refluksa ob atmosferi dušika reakcijsko zmes ohladimo in filtriramo. Filtrat uparimo, pri čemer dobimo > 30 g (100 %) metil 4’-(bromometil)[l,l’-bifenil]-2-karboksilata kot surovi ostanek (interm. 36).

B. Priprava končnih spojin

Primer 9

Zmes 8 g intermediata (2) in 40 ml metansulfonske kisline mešamo 6 ur pri 80°C. Po ohlajenju reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo. Celoto obdelamo z natrijevim hidroksidom in ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CF^Cl^CHjOH 95:5 -► CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek umešamo v l,l’-oksibisetan. Precipitiran produkt odfiltriramo in prekristaliziramo iz

4-metil-2-pentanona, pri čemer dobimo 0,81 g (10,8 %) 6,10-dihidro7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)5H,7H-imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal. 186,8°C (spoj. 2).

Primer 10

K mešani in ohlajeni (0°C) zmesi 20 g intermediatov (8) in 200 ml triklorometana ob atmosferi dušika po kapljicah dodamo 30 ml trimetilsililjodida. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi in nato refluktiramo preko noči. Po ohlajenju na 0°C po kapljicah dodamo 200 ml metanola. Celoto uparimo, preostanek prevzamemo v vodi in obdelamo s kalijevim karbonatom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije uparimo, ostanek prevzamemo v 2-propanonu in obdelamo z aktivnim ogljem. Precipitat odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek zavremo v etilacetatu. Po oh46 lajenju precipitatni produkt odfiltriramo (frakcija 1) in filtrat uparimo (frakcija 2). Združene frakcije pretvorimo v (E)-2-butendioatno sol v etanolu, pri čemer dobimo 6,7 g (31,9 %) 5,6,7,10-tetrahidro-7.-metil-10-(4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin (E)-2-butendioata (1:2); tal. 206,0°C (spoj. 1).

Primer 11 ml trifluorometilsulfonske kisline dodamo k 2,5 g intermediata (19) ohladimo v ledeni kopeli in ob atmosferi dušika. Reakcijsko zmes mešamo 7 dni pri sobni temperaturi in nato 18 ur pri 35°C. Po zlitju na zdrobljeni led celoto obdelamo z natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^C^OH/C^OHiN^ 95:0:5 -* 93:0:7 in Cl^CL/

CH₃OH/CH₃OH:NH₃ 90:10:1 -> 90:10:2). Eluent želene frakcije uparimo. Ostanek pretvorimo v (E)-2-butendioatno sol v etanolu. Sol odfiltriramo in prekristaliziramo iz etanola, pri čemer dobimo 0,63 g (19,1 %) 5,6-dihidro-10-(l-metil4-piperidiniliden)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina (E)-2-butendioata (1:1); tal. 227,2°C (spoj. 6).

Primer 12

Zmes 6 g intermediata (2) in 100 ml 2,2,2-trifluorocetne kisline mešamo 1,5 ure pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo in naalkalimo z natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 96:0:4 -» 90:10:2). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (amino; Ci^Cl^CHjOH 98:2). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz 2,2’-oksibispropana, pri čemer dobimo 0,4 g (7 %) (±)-7,10-dihidro-7-metil-10-(lmetil-4-piperidinil)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal. 143,1°C (spoj. 18).

Primer 13

K mešani zmesi 30 g intermediata (30) in 450 ml diklorometana pri 0°C ob atmosferi dušika po kapljicah dodamo raztopino 11 g tionilklorida v 50 ml diklorometana. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi reakcijsko zmes ohladimo do 0°C in nato po kapljicah dodamo 50 ml raztopine amoniaka v metanolu (7 N). Celoto mešamo 1 uro in nato dodamo 100 ml ledene vode. Po močnem mešanju organski sloj odločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CHjCl^CHgOH 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek prekristaliziramo iz zmesi acetonitrila in 2,2’-oksibispropana, pri čemer dobimo 5,1 g (17,6 %) 6,10-dihidro-10-[l-(fenilmetil)-4-piperidiniliden]-5Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina; tal. 177,7°C (spoj. 77).

Primer 14

K zmesi 9,9 g intermediata (26) in 150 ml fosforilklorida pri temperaturi refluksa previdno dodamo nekaj kapljic vode. Po mešanju 2 uri pri temperaturi refluksa reakcijsko zmes uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo z natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; O^CL/Cl^OH 95:5 -* CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 4,15 g (44 %) 10-(l-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina; tal. 136,4°C (spoj- 9).

Primer 15

Zmes 12,1 g intermediata (31) in 100 ml fosforilklorida mešamo 8 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek zlijemo v ledeno vodo in naalkalimo z natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 90:10:1). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v hidrokloridno sol (1:2) v 2-propanolu, pri čemer dobimo 2,1 g (14 %) monohidrata dihidroklorida (±)-10-(l-metil-4-piperidinil)-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina; tal. 240,9°C (spoj. 41).

Primer 16

a) Zmes 17 g spojine (9), 25,2 g etilkloroformiata, 750 ml metilbenzena in 18 g Ν,Νdietiletanamina mešamo 3 ure pri temperaturi refluksa. Zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo z natrijevim hidroksidom 50 %. Produkt ekstrahiramo dvakrat z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Spet dodamo 25,2 g etilkloroformiata in raztopino 12 g Ν,Ν-dietiletanamina v 500 ml metilbenzena in mešamo pri temperaturi refluksta kontrinuimo 3 ure. Zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo z natrijevim hidroksidom 50 %. Produkt ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Združene organske sloje izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek vmešamo v 2,2’-oksibispropan, odfiltriramo in prekristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 11,7 g etil 4-(10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinkarboksilata; tal. 193,5°C (spoj. 19);

b) Zmes 11,7 g spojine (19), 19,0 g kalijevega hidroksida in 170 ml 2-propanola mešamo 6 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in nevtraliziramo z ocetno kislino. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5).Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v hidrokloridno sol (1:1) v acetonitrilu. Sol odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 2,5 g (24,0 %) monohidroklorida 10-(4piperidiniliden)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina (spoj. 28).

Primer 17

K ohlajeni zmesi (ledena kopel) 22 g osnovne spojine (6) in 500 ml 1,2-dikloroetana po kapljicah dodamo med ohlajevanjem 22 g l-kloroetilkloroformiata. Po mešanju 1 uro pri sobni temperatri in 2 uri pri temperaturi refluksa reakcijsko zmes uparimo. Ostanek prevzamemo v 500 ml metanola in mešamo 1 uro pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes spet uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo s 50 % natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 -* 92:8). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v cikloheksansulfaminsko kislinsko sol (1:1) v metanolu. Sol odfiltriramo in posušimo pri čemer dobimo 14,63 g (42,2 %) cikloheksilsulfamata 6,10dihidro-10-(4-piperidiniliden)-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepina (1:1); tal. < 250°C (razp.) (spoj. 17).

Primer 18

Zmes 6,8 g spojine (31) in 200 ml metanola hidrogeniramo pri normalnem tlaku in pri sobni temperaturi v prisotnosti 2 g 10 % katalizatorja paladija na oglju. Po tem ko odvzamemo izračunano količino vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek vmešamo v 2,2’-oksibispropan. Precipitat odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 4,5 g (84,8 %) hemihidrata (± )-5,6,7,10-tetrahdiro-7-metil-10-(4-piperidinil)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal.l21,6°C (spoj. 36).

Primer 19

Zmes 2,75 g 6-(2-kloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, 3,1 g osnovne spojine (1), 1,6 g natrijevega karbonata in 100 ml 4-metil-2-pentanona mešamo 72 ur pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju dodamo vodo in celoto mešamo. Ločeni vodni sloj ekstrahiramo z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CI^Cl^CH^OH

95:5 -> CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent žele frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila. Precipitat odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,70 g (32,7 %) 6-[2-[4-(5,6-dihidro-7-metil-10(7H)-imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin10-iliden)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; tal. 201,4°C (spoj. 5).

Primer 20

Zmes 1,2 g 2-etenilpiridina, 2,7 g osnovne spojine (1) in 150 ml n-butanola mešamo preko noči pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CT^Cl^CH^OH 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v (E)-butendioatno sol (1:1) v 2-propanolu. Sol odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,81 g (16 %) hemihidrata (E)-2-butendioata 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[l-[2-(2-piridinil)-etil]-4-piperidiniliden] imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina (1:1); tal. 172,9°C (spoj. 53).

Primer 21

a) Zmes 2 g spojine (36), 1 g polioksimetilena, 150 ml metanola in 1 ml raztopine tiofena v metanolu (4 %) hidrogeniramo pri normalnem tlaku in pri 50°C v prisotnosti 1 g 10 % katalizatorja paladija na oglju. Potem ko odvzamemo izračunano količino vodika katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo. Ostanek prevzamemo v vodi in dodamo NH₄OH (aq.). Celoto mešamo 30 min. in produkt ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek vmešamo v 2,2’-oksibispropan, pri čemer dobimo 1,4 g (70 %) (± )-5,6,7,10tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidinil)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal. 163,9°C (spoj. 37).

b) Zmes 4,0 g spojine (1), 15 ml 2-propanona in 30 ml ocetne kisline mešamo 2 uri pri sobni temperaturi ob atmosferi dušika. 2,25 g natrijevega tetrahidroborata po deležih dodamo v teku 30 min. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razkrojimo z vodo in obdelamo s 15 % raztopino natrijevega hidroksida. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo.

Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CI^Cl^CHjOI-^NH^ 96:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 3,06 g (67 %) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil10-[l-(l-metiletil)-4-piperidiniliden]imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal.

178,3°C (spoj. 88).

Primer 22

Skozi mešano zmes 8,8 g osnovne spojine (1) in 20 ml metanola po mehurčkih uvajamo oksiran 3 ure. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v (E)-butendioatno sol (1:1) v etanolu. Sol odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 6,43 g (45,9 %) (E)-2-butendioat (1:1) hemihidrata 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10iliden)-l-piperidinetanola; tal. 210,3°C (spoj. 64).

Primer 23

K mešani zmesi 0,58 g disperzije natrijevega hidrida v mineralnem olju (50 %) in 100 ml Ν,Ν-dimetilacetamida pri sobni temperaturi in pri atmosferi dušika po deležih dodamo 2,7 g spojine (10). Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi zmes ohladimo na 0°C in po kapljicah dodamo raztopino 0,79 g acetilklorida v N,N-dimetilacetamidu (0°C). Nato celoto mešamo preko noči pri sobni temperaturi in zmes zlijemo v zmes natrijevega hidrogenkarbonata v vodi. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 0,37 g (12 %) 7-acetil-5,6,7,10tetrahidro-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal. 198,0°C (spoj. 30).

Primer 24

K 40 ml Ν,Ν-dimetilformamida po kapljicah dodamo med ohlajanjem 6,15 g fosforilklorida. Po mešanju 30 min. po deležih dodamo med ohlajanjem 8,5 g spojine (2). Temperatura naraste na 30°C in zmes mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature, zlijemo v ledeno vodo in naalkalimo z kalijevim karbonatom. Produk ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri Čemer dobimo 5,41 g (58 %) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-8-karboksaldehida; tal. 203,2°C (spoj. 12).

Primer 25

K zmesi 3 g spojine (12) v 100 ml metanola po deležih dodamo 3 g natrijevega tetrahidroborata. Po mešanju 1 uro reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Clj/ CH₃OH(NH₃) 93:7 -» 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek zavremo v acetonitrilu. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,27 g (42,8 %) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-8-metanola; tal. 213,8°C (spoj. 13).

Primer 26

K mešani raztopini 6 g spojine (12) v 100 ml vode po kapljicah dodamo raztopino 6 g kalijevega hidroksida v 40 ml vode. Nato po kapljicah dodamo raztopino 6 g srebrovega nitrata v 40 ml vode med segrevanjem na 60°C in zmes mešamo 24 ur pri 60°C. Zmes filtriramo preko diatomejske zemlje in speremo dvakrat z vodo. Filtrat izperemo trikrat z diklorometanom in vodni sloj zmešamo z aktivnim ogljem. Zmes filtriramo preko diatomejske zemlje in uparimo do ± 60 ml in očistimo s kolonsko kromatografijo HPLC Lichroprep RP-18; H₂O/CH₃CN 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek prekristaliziramo iz zmesi acetonitrila in vode. Ostanek prekristaliziramo iz vode in obdelamo z aktivnim ogljem, pri čemer dobimo 1,6 g (24 %) monohidrata 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-8-karboksilne kisline; tal. 209,0°C (spoj. 87).

Primer 27

a) Zmes 1,55 g spojine (12), 1,32 g /3-etoksi-/3-oksopropanojske kisline, 0,1 ml piperidina in 30 ml piridina mešamo 8 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek zlijemo v vodo. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek posušimo, pri čemer dobimo 1,7 g (89,4 %) etil (E)-3-[5,6,7,10-tetrahidro7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-8-il]-2propenoata (spoj. 43);

b) K zmesi 1,7 g spojine (43) in 20 ml tetrahidrofurana po kapljicah dodamo raztopino 0,56 g kalijevega hidroksida v 50 ml vode. Po mešanju preko noči reakcijsko zmes speremo dvakrat z diklorometanom. Po nevtraliziranju zmes očistimo s kolonsko kromatografijo HPLC Lichroprep RP 18; eluent 1) H/) 100 %; 2) CH₃CN 100 % 3) CH₃OH)). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz zmesi acetonitrila in 4-metil-2-pentanona. Kristale odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,4 g (21,1 %) seskvihidrata (E)-3-[5,6,7,10-tetrahdiro-7-metil10-(l-metil-4-piperidiniliden)-imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-8-il]-2-propenojske kisline; tal. 220,0°C (spoj. 44).

Primer 28

Zmes 5,6 g spojine (2), 3,6 g l-bromo-2,5-pirolidindiona in 50 ml N,N-dimetilformamida mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Nato reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo in naalkalimo s kalijevim karbonatom. Produkt ekstrahiramo trikrat z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo s 50 % natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz zmesi acetonitrila in 2,2’-oksibispropana (1/10)), pri čemer dobimo 1,7 g (23,5 %) 8-bromo-5,6,7,10tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azapeina; tal. 179,2°C (spoj. 42).

Primer 29

Zmes 3 g spojine (16) in 400 ml metanola nasičenega z amoniakom hidrogeniramo pri normalnem tlaku in pri 20°C v prisotnosti 1 g Raneyevega niklja. Ko odvzamemo izračunano količino vodika, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo, pri čemer dobimo 4 g (100 %) 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinetanamina (spoj. 26).

Primer 30

Zmes 1 g 2-kloropirimidina, 3 g spojine (26), 0,8 g natrijevega hidrogenkarbonata in 100 ml etanola mešamo preko noči pri temperaturi refluksa. Po ohlajenju reakcijsko zmes uparimo in ostanek raztopimo v diklorometanu, izperemo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 -> 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek zavremo v 2-propanolu in pretvorimo v (E)-butendioatno sol. Sol raztopimo v vodi in naalkalimo s 50 % natrijevim hidroksidom in produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Nato dodamo 100 ml 3 % raztopine NaOH in 50 ml 1,4-dioksana in celoto mešamo preko noči pri sobni temperatauri. Zmes trikrat ekstrahiramo z metilbenzenom in dvakrat z diklorometanom. Združene organske sloje posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz acetonitrila pri čemer dobimo 1,4 g (35,9 %) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinil]etil]-2-pirimidinamina; 202,0°C (spoj. 27).

Primer 31

a) Zmes 4,64 g etil 2,5-dietoksitetrahidro-2-furankarboksilata, 4,1 g spojine (26) in 100 ml ocetne kisline mešamo 2 uri pri 80°C. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi in naalkalimo s kalijevim karbonatom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH^Cl^C^OH 96:4 -» 92:8). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 2,35 g (41 %) etil l-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin10-iliden)-l-piperidinil]etil]-lH-pirol-2-karboksilata; tal. 161,5°C (spoj. 80).

b) Zmes 1,65 g spojine (80), 25,0 ml 1 n raztopine natrijevega hidroksida, 100 ml vode in 40 ml tetrahdirofurana mešamo in refluktiramo čez konec tedna (vikend). Reakcijsko zmes izperemo z diklorometanom in obdelamo s 25 ml 1,0 N raztopine klorovodikove kisline. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom. Ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz metanola, pri čemer dobimo 0,3 g (19,5 %) l-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo-[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinil]etil]-lH-pirol-2-karboksilne kisline (spoj. 89).

Primer 32

K mešani zmesi 1,1 g 3-furankarboksilne kisline, 2 g Ν,Ν-dietiletanamina in 150 ml diklorometana dodamo 2,6 g 2-kloro-l-metilpiridinijevega jodida. Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi dodamo 3,1 g spojine (26) in mešanje nadaljujemo 3 ure. Nato zmes izperemo z vodo in organski sloj ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5. E12uent želene frakcije uparimo in ostanek suspendiramo v 2,2’-oksibispropanu. Precipitat odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,82 g (44 %) hemihidrata N-[2-]4-(5,6,7,10-tetrahdiro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10iliden)-l-piperidinil]etil]-3-furankarboksamida; tal. 138,1°C (spoj. 50).

Primer 33

Zmes 0,7 g metilizocianata, 3,1 g spojine (26) in 150 ml tetrahidrofurana mešamo preko noči pri sobni temperaturi . Zmes uparimo in ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek suspendiramo v 2,2’-oksibispropanu. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,84 g (22 %) hemihidrata N-metil-N’-[2-[4-(5,6,7,10tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidiniljetiljsečnine; tal. 126,2°C (spoj. 52).

Primer 34

a) Zmes 6,4 g monohidrojodida metil N-(2,2-dimetoksietil)-N’-metilkarba-mimidotioata, 6,2 g spojine (26) in 150 ml 2-propanola mešamo preko noči pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 9,1 g (100 %) N-(2,2dimetoksietil)-N-metil-N’-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinil]etil]gvanidina (spoj. 59).

b) Zmes 9,1 g spojine (59) in 150 ml 10 % klorovodikove kisline mešamo 2 uri pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes zlijemo na led in naalkalimo z natrijevim hidroksidom. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; metilbenzen / 1,4-dioksan / CH₃OH / NH₄OH 45:25:25:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v (E)-2-butendioatno sol (1:2) v etanolu. Sol odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,18 g (9 %) (E)-2-butendioatne soli (1:2) hemietanolata N-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinetanamina; tal. 222,4°C (spoj. 60).

Primer 35

a) K mešani zmesi 9,6 g ogljikovega disulfida, 3,3 g (dicikloheksil)karbodiimida in 100 ml tetrahidrofurana pri -10°C po kapljicah dodamo raztopino 5 g spojine (26) v tetrahidrofuranu (temp. -10°C). Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 5,6 g (100 %) 5,6,7,10-tetrahidro-10-[l-(257 izotiocianatoetil)-4-piperidiniliden]-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina (spoj. 83);

b) Zmes 1,75 g 2,3-piridindiona, 5,6 g spojine (83) in 150 ml tetrahdirofurana mešamo preko noči pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo, pri čemer dobimo 7,3 g (100 %) N-(4-amino-3-piridinil)-N’-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepm-10-iliden)-l-piperidinil]etil]tiosečnine (spoj. 84);

c) Zmes 7,3 g spojine (84), 4,6 g živosrebrovega(II) oksida, nekaj kristalov žveplovega praška in 150 ml metanola nasičenega z amoniakom mešamo 2 uri pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes filtriramo preko diatomejske zemlje in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CF^Cl^ CH₃OH(NH₃) 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek suspendiramo v 2,2’-oksibispropanu. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 1,47 g (21,4 %) hemihidrata N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinil]etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2amina; tal. 175,2°C (spoj. 85).

Primer 36

Zmes 2,2 g lH-l-metil-2-imidazotiola, 7,1 g spojine (73), 2,7 g kalijevega karbonata in 200 ml 2-propanona mešamo 8 ur pri temperaturi refluksa. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek prevzamemo v vodi. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila. Produkt odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 0,87 g (11 %) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[l-[2-(l-metil-lHimidazol-2-il)tio]etil]-4-piperidiniliden]imidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepina; tal.

199,5°C (spoj. 74).

Primer 37

K raztopini 3,7 g spojine (68) v 10 ml tetrahidrofurana dodamo po kapljicah raztopino 0,6 g kalijevega hidroksida v 30 ml vode. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi reakcijsko zmes uparimo in vodni sloj izperemo dvakrat z diklorometanom. Vodni sloj obdelamo z aktivnim ogljem, filtriramo preko diatomejske zemlje in nevtraliziramo s 5 N klorovodikovo kislino. Precipitat odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 2 g (57 %) hemihidrata 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirolo[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinpropanojske kisline; tal. >260°C(spoj. 69).

Primer 38

Zmes 1,3 g spojine (55), 5 ml ocetne kisline, 5 ml žveplove kisline in 5 ml vode mešamo 2 uri pri temperaturi refluksa. Zmes zlijemo v ledeno vodo in naalkalimo z NH₄OH. Produkt ekstrahiramo z diklorometanom in ekstrakt posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; Cf^CL^ CH₃OH(NH_j) 90:10). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek kristaliziramo iz acetonitrila, pri čemer dobimo 0,33 g (24,6 %) 4-[2-[4-(5,6-dihidro-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-iliden)-l-piperidinil]etil]benzamida; tal. 196,0°C (spoj. 57).

Vse spojine navedene v tabelah 1-3 pripravimo po postopkih priprave, opisane v primerih 9-38, kot je prikazano v koloni Pr. Št.

Tabela 1

3x>j št.	.Prir št.	• R1	R2	R3	R5	L	Fizik.podatki/ ral.(°C)
1	10	H	H	H	-CH3	H	(E)-butendioat (1:2)/206.0
2	9	H	H	H	-ch3	-ch3	186.8
4	16a	H	H	H	-ch3	-co-o-c2h5	232.0
5	19	H	H	H	-ch3		201.4
						O
7	9	H	H	-ch3	-ch3	-ch3	189.1
8	9	H	-ch3	H	-ch3	-ch3	279.8
10	9	H	H	H	h	-ch3	221.6
11	17	H	H	-CH3	-ch3	H	cikloheksil sulfamatd: 3)
12	24	-CHO	H	H	-ch3	-ch3	203.2
13	25	-ch2oh	H	H	-ch3	-ch3	213.8
14	24	-CHO	-ch3	H	-ch3	-ch3	244.3
15	25	-ch2oh	-ch3	H	-ch3	-ch3	258.4
16	19	H	H	H	-ch3	-ch2-cn	181.0
22	19	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-(4-H3CO-C6H4)-	etandioat(2:5.)
							H2O/165.4
26	29	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-NH2
27	30	H	H	H	-ch3	.N σ	202.0
29	19	H	H	H	-ch3	r τι	(E)-butendioat
						(1:2),H2O/216.5
30	23	H	H	H	-co-ch3	-CH3	198.0
31	9	H	H	H	-ch3	-ch2-c6h5	211.3
32	19	H	H	H	-ch3	NYX(CH2)3-	(E)-butendioat (2:3)/254.8
33	19	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-O-C2H5 o	167.9
34	19	H	H	H	-ch3	LI H5C2-N ,N—(CH2)2-	208.2
					N—N

nadaljevanje

38	19	H	H	H	-ch3		(E)-butendioat (1:1),H2O/222.1
42	28	Br	H	H	-ch3	-ch3	179.2
43	27a	-CH=CH- COOC2H5	H	H	-ch3	-ch3	(E)
44	27b	-CH=CH-COOH	H	H	-ch3	-ch3	(E)/3/2H20/220.0
50	32	H	H	H	-ch3	'-T_c_NH-(CH2)2-	1/2 H2O/138.1
52	33	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-NH-CO-NH-CH3	1/2 H2O/ 126.2
						/N./(CHzh-
53	20	H	H	H	-ch3	il Ί	(E)-2-butendicat
					M	(1:1),1/2 H2O/
							172.9
56	30	H	H	H	-ch3	'č-N	(E)-2-buterxiicat . (1:1),1/2 H2O/
							204.0
58	19	H	H	H	-ch3	NC—\—(CH^—	213.6
59	34a	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-NH-C(=N-CH3)- NH-CH2-CH-(OCH3)2
						CH,
						1 3 N	(E>butendioat
60	34b	H	H	H	-ch3	< NH—(Clhh— l—N	(1:2),1/2 / 222.4
61	9	H	H	H	-ch3	-ch2-ch3	(E)-butendioat (1:1)/200.9
						OH
62	22	H	H	H	-ch3	v y-o—ch2-ch-ch2—	106.0
63	19	H	H	H	-ch3		(E)-butendioat (1:1),1/2 H2O/
							195.5
64	22	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-OH	(E)-butendioat (1:1), 1/2 H2O/ 210.3
65	19	H	H	H	-ch3	<^~^>-CH=CH -CH2-	(E)/201.5

nadaljevanje

66	19	H	H	H	-ch3	—σ- Ϊ HNXN— (CHj)}- č	(E)-butendioat (2:3) / 222.3
67	21a	H	H	H	-ch3		172.8
68	19	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-CO-O-C2H5	(E)-butendioat (1:1), 1/2 H2O/ 164.9
69 70	37 19	H H	H H	H. H	-ch3 -ch3	-(CH2)2-COOH f—^~^-O-(CH2)3—	1/2 H2O/>260.0 (E)-butendioat (2:3)/186.8
71	19	H	H	H	-ch3	-CH2-CO-O-C2H5	151.8 .
72	37	H	H	H	-ch3	-ch2-cooh	H2O/266.8
73	30	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-O-SO2-CH3 ch3
74	36	H	H	H	-ch3	N < )rs-(CHAV—n	199.5
75	19	H	H	H	-ch3	II 0	161.4
76	30	H	H	H	-ch3	/—N ^_\y-o-(CH2)2—	208.2
78	30	H	H	H	-ch3	/S ch3-^ >nh-(ch2)2N-N	219.7
79	30	H	H	H	-ch3	-N .NH-iCH^- V- 0	(E)-butendioat (1:2),1/2 H2O, 2-propanolat (1:1)/150.0
80	31a	H	H	H	-ch3	Γ N-(CH*-	161.5
						1 C-O-C2H5
						0
81	30	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-O-CH2-CO-O- c2h5
82	37	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-O-CH2-COOH	2H2O/166.8

nadaljevanje

83	35a	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-NCS /N
84	35b	H	H	H	-ch3	[f Ί N NH-C -NH—(CH2h “
85	35c	H	H	H	-ch3	T nh2 H ff j />-NH—(CHzh-
86	37	H	H	H	-ch3
						C-OH 1 1 0
87	26	-COOH	H	H	-ch3	-ch3
88	21b	H	H	H	-ch3		-CH-(CH3)2
89	31	H	H	H	-ch3		N-(CHzh —
							^COOH
90	36	H	H	H	-ch3	O H5c2-o-c—
91	31b	H	H	H	-ch3	r^N' \ 'n- (CH^— HOOC—

1/2 H₂0/175.2

H₂0/199.2

H₂0/209.0 178.3

Tal. 150.7

Tal. >260

Tabela 2

^Oj- st.	Priim št	L	Fizikalni podatki/ tal.(°C)
6	11	-ch3	(E)-butendicat (1:1) / 227.2
17	17	H	ciklcbeksilsulfcnat (1:1)/ <250.0
21	16a	-co-o-c2h5	185.5
40	19	-CO-CH3	(E)-butendicat (2:3), H2O /136.6
23	19	-(CH2)2——OCH3 0	etandioat (2:5), 1/2H2O/metanolat(2,:lX 200.8
24	19	u O/XN—(CH^- v_y	etandicat (1:2), H2O(2:3) / 200.2
25	19	ccc Y^(CH2)2- 0	HC1(1:3), H2O(2:3yetanblat(2:1)/270.6
46	19	rvvCH· ^z'NY^x(ch2)2- 0	(E)-2-butendioa t (2:3) /223 · 1
47	19	F—^~^-C-(CH2)3-	(E)-2-butendicat (1:1),2-prxpanolat (2:1) / 196.0
48	19	-ch2-ch=ch2	(E)-2-bubendicat(2:3), HJ3 (1:1) 159.3
49	19	(j y—CHzCH-CH2-	etandicat (1:2), H2O(2:1) /154.9
54	22	-(CH2)2-OH	179.2
55	19	—(CH^——CN	etandicat( 1:2) ,2-propanolat (2:1),H2O(2:1) /145.0
57	38	—(CH^——C—NH2	196.0
77	13	0-	177.7
92	37	-ch2-cooh	H2O (3:2)/214.9
93	19	-ch2-co-o-c2h5
94	37	-(CH2)2-COOH	H2O (1:1)/230.6
95	19	-(CH2)2-CO-O-C2H5

Tabela 3

Šti	Mm. št.	X	R1	c5—C6		L	Fizikalni podatki/ al,CQ
9	14	S	H	d	d	-ch3	136.4
18	12	n-ch3	H	d	S	-ch3	143.1
19	16a	S	H	d	d	-co-o-c2h5	193.5'
20	13	0	H	s	d	-ch3	(E)-2-butendioat(1:2) H2O(1:1)/156.4
28	16b	s	H	d	d	H	HC1(1:1)
35	19	s	H	d	d		etandioat (2:5), H2O (1:1)/172.7'
36	18	n-ch3	H	s	s	H	H2O (2:1)/121.6
37	21	N-CH3	H	s	s	-ch3	163.9
						/CH3
39	19	s	H	d	d	0	etandioat(1:2) H2O (2:1)/2594)
41	15	s	H	d	s	-ch3 CHj ffrCHrii- n	HC1(1:2), H2O(1:1)/ 240.9
45	19	N-CH3	H	s	S	(E)-2-butendioat (2:3) 241.8
51	13	0	-ch3	s	d	-ch3	(E)-2-butendioat( 1:1) 225.4

s = enojna vez d = dvojna vez

C. Primeri sestave

Naslednje formulacije ponazorjujejo tipične farmacevtske sestavke v obliki dozirne enote primerne za sistematično ali lokalno dajanje toplokrvnim živalim v skladu s predloženim izumom.

Aktivni ingridient (A.I.) kot je uporabljeno v teh primerih se nanaša na spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (VI) kjer Q predstavlja (C_{x 6}-alkil ali fenil)oksikarbonil, C₁₄-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s ciano ali amino, njuno farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol ali njuno stereokemijsko izomemo obliko.

Primer 39: Oralne kapljice

500 g A.I. raztopimo v 0,51 2-hidroksipropanojske kisline in 1,51 polietilenglikola pri 60 ~ 80°C. Po ohlajenju do 30-40°C dodamo 35 1 polietilenglikola in zmes dobro zmešamo. Nato dodamo raztopino 1750 g natrijevega saharina v 2,5 1 očiščene vode in med mešanjem dodamo 2,5 1 kakavove arome in polietilenglikol q.s. do volumna 501, pri čemer zagotovimo raztopino oralnih kapljic, ki obsega 10 mg/ml A.I.. Nastalo raztopino napolnimo v primerne vsebnike.

Primer 40: Oralne raztopine g metil 4-hidroksibenzoata in 1 g propil 4-hidroksibenzoata raztopimo v 4 1 vrele očiščene vode. V 3 1 te raztopine raztopimo najprej 10 g 2,3-dihidroksibutandiojske kisline in zatem 20 g A.I. Zadnjo raztopino kombiniramo s preostalim delom prejšnje raztopine in k temu dodamo 12 11,2,3-propantriola in 3 1 70 % raztopine sorbitola. 40 g natrijevega saharina raztopimo v 0,5 1 vode in dodamo 2 ml izvlečka malin in 2 ml izvlečka kosmulj. Zadnjo raztopino kombiniramo s prejšnjo, dodamo vodo q.s. do volumna 201, pri čemer zagotovimo oralno raztopino, ki obsega 5 mg A.I. za količino čajne žličke (5 ml). Nastalo raztopino napolnimo v primerne vsebnike.

Primer 41: Kapsule g A.I., 6 g natrijevega lavrilsulfata, 56 g škroba, 56 g laktoze, 0,8 g koloidnega silicijevega dioksida in 1,2 g magnezijevega stearata temeljito zmešamo skupaj. Nastalo zmes zatem napolnimo v 1000 primerno trdnih želatinskih kapsul, pri čemer vsaka obsega 20 mg A.I..

Primer 42: Tablete presloiene s filmom

Priprava tabletnega jedra

Zmes 100 g A.I., 570 g laktoze in 200 g škroba dobro zmešamo in nato navlažimo z raztopino 5 g natrijevega dodecilsulfata in 10 g polivinilpirolidona (Kollidon-K 90®) v okoli 200 ml vode. Mokro praškasto zmes presejemo, posušimo in ponovno presejemo. Nato dodamo 100 g mikrokristalne celuloze (Avicel®) in 15 g hidrogeniranega rastlinskega olja (Sterotex®). Celoto dobro zmešamo in stisnemo v tablete in dobimo 10.000 tablet, pri čemer vsaka obsega 10 ml aktivnega ingridienta.

Preslojevanje

K raztopini 10 g metilceluloze (Methocel 60 HG®) v 75 ml denaturiranega etanola dodamo raztopino 5 g etilceluloze (ethocel 22 cps ®) v 150 ml diklorometana. Nato dodamo 75 ml diklorometana in 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilenglikola raztalimo in raztopimo v 75 ml diklorometana. Zadnjo raztopino dodamo k prejšnji in nato dodamo 2,5 g magnezijevega oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona in 30 ml koncentrirane barvne suspenzije (Opaspray K-l-2109®) in celoto homogeniziramo. Tabletna jedra preslojimo s tako dobljeno zmesjo v napravi za preslojevanje.

Primer 43: Injekcijske raztopine

1,8 g metil 4-hidroksibenzoata in 0,2 g propil 4-hidroksibenzoata raztopimo v okoli 0,5 1 vrele vode za injekcije. Po ohlajenju na okoli 50°C dodamo med mešanjem 4 g mlečne kisline, 0,05 g propilenglikola in 4 g A.I.. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in dopolnimo z vodo za injekcije q.s. do volumna 11. Pri čemer dobimo raztopino 4 mg A.I. na ml. Raztopino steriliziramo s filtriranjem (U.S.P. XVII str. 811) in napolnimo v sterilne vsebnike.

Primer 44: Supozitoriji g A.I. raztopimo v raztopini 3 g 2,3-dihidroksibutandiojske kisline v 25 ml polietilenglikola 400. 12 g surfaktanta (ŠPAN®) in triglicerida (Witepsol 555®) q.s. ad 300 g stalimo skupaj. Zadnjo zmes dobro zmešamo s prejšnjo raztopino. Tako dobljeno zmes zlijemo v modele pri tempraturi 37-38°C da oblikujemo 100 supozitorjev, pri čemer vsak vsebuje 30 mg A.I..

Claims (9)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina s formulo njena farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol ali njena stereokemijska izomerna oblika, označena s tem, da vsaka od črtkanih črt neodvisno predstavlja fakultativno vez;

   R¹ predstavlja vodik, C^-alkil, halo, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarobnilom, hidroksiC^-alkil, formil, hidroksikarbonil ali hidroksikarbonilC₁₄-alkil;

   R² predstavlja vodik, C_M-alkil, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C_M-alkiloksikarbonilom, C₁₄-alkil, substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarbonilom, hidroksiC^-alkil, formil ali hidroksikarbonil;

   R³ predstavlja vodik, C₁₄-alkil, hidroksiC_M-alkil, fenil ali halo;

   L predstavlja vodik; C^-alkil; C^-alkil, substituiran z enim substituentom, izbranim iz skupine, ki sestoji iz hidroksi, halo, C₄ ^-alkiloksi, hidroksikarbonila, C_M-alkiloksikarbonila, C_M-alkiloksikarbonilC₁₄-alkiloksi, hidroksikarbonilC₁₄-alkiloksi, C₁₄-alkiloksikarbonilammo, C₁₄-alkilaminokarbonila, C₁₄-alkilaminokarbonilamino, C₁₄-alkilaminotiokarbonilamino, arila, ariloksi in arilkarbonila; C_M-alkil, substituiran s hidroksi kot tudi z ariloksi; C₃^-alkenil; C₃^-alkenil substituiran z arilom;

   kjer je vsak aril fenil ali fenil substituiran s halo, ciano, hidroksi, C₁₄-alkilom, C₁₄-alkiloksi, aminokarbonilom ali fenil substituiran s C₁₄-alkiloksikarbonilom ali hidroksikarbonilom; ali

   L pomeni radikal s formulo

   -Alk-Y-Het¹ . (a-1),

   -Alk-NH-CO-Het² (a-2) ali

   -Alk-Het³ (a-3); kjer

   Alk predstavlja C^-alkandiil;

   Y predstavlja O, S ali NH;

   Het¹, Het² in Het³ vsak predstavlja furanil, tienil, oksazolil, tiazolil ah imidazolil vsak v danem primeru substituiran z enim ali dvema C_M-alkilnima substituentoma; pirolil ali pirazolil v danem primeru substituiran s formilom, hidroksiC₁₄-alkilom, hidroksikarbonilom, C^-alkiloksikarbonilom ali z enim ali dvema C^-alkilnima substituentoma; tiadiazolil ali oksadiazolil v danem primeru substituiran z amino ali C₁₄-alkilom; piridinil, pirimidinil, pirazinil ali piridazinil vsak v danem primeru substituiran s C_{x 4}-alkilom, C_{x 4}-alkiloksi, amino, hidroksi ali halo; imidazo[4,5c]piridin-2-il; in

   Het³ lahko predstavlja tudi 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran s C_Malkilom, 2-okso-3-oksazolidinil, 2,3-dihidro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il ali radikal s formulo (b-2)

   R⁴ predstavlja vodik ali C_M-alkil; in

   A-Z predstavlja S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂, -N(CH₃)-C(CH₃)=CH- ali -CH=C(CH₃)-O-;

   X predstavlja O, S ali NR⁵; in

   R⁵ predstavlja vodik, C₁₆-alkil ali C₂ ^-alkilkarbonil.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je L C₁₄-alkil ali C_1-4-alkil substituiran s hidroksikarbonilom ali C, ,-alkiloksikarbonilom.

   1-4
3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da

   R¹ vodik, C_M-alkil, formil, hidroksiC₁₄-alkil ali hidroksikarbonil;

   R² vodik ali C_M-alkil;

   R³ vodik ali C₁₄-alkiljn

   L vodik, Cj^-alkil, propenil, hidroksiC_M-alkil, C^-alkilaminokarbonilaminoC_M-alkil, fenilC_M-alkil, cianofenilC_M-alkil, metoksifenilC_M-alkil, hidroksifenilC₁₄-alkil, aminokarbonilfenilC^-alkil, hidroksikarbonilC. .-alkil, C, ,-alkiloksikarbonilC, .-alkil ali

   L radikal s formulo

   -Alk-Υ-Het¹ (a-1),

   -Alk-NH-CO-Het² (a-2) ali -Alk-Het³ (a-3); kjer

   Het¹, Het² in Het³ vsak predstavlja tienil, furanil, tiazolil ah imidazolil vsak v danem primeru substituiran s C₁₄-alkilom; pirimidinil; hidroksipirimidinil ali piridinil; in

   Het³ lahko predstavlja tudi 2-okso-3-oksazolidinil, 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran s C. ,-alkilom ali radikal s formulo

   1-4 (b-2).
4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da

   R¹ vodik, metil ali hidroksikarbonil;

   R² je vodik;

   R³ je vodik ali metil in

   L je vodik, C₁₄-alkil, propenil, hidroksiC_M-alkil, metilaminokarbonilamino-C₁₄-alkil, hidroksikarbonilC₁₄-alkiI, C₁₄-alkiloksikarbonilC₁₄-alkil, cianofenilC₁₄-alkil ali

   L je radikal s formulo

   -Alk-V-Het¹ (a-1) ali

   -Alk-Het³ (a-3); kjer

   Y je S ali NH in je Het¹ imidazolil substituiran z metilom;

   Het³ je 2-okso-3-oksazolidinil; 4,5-dihidro-5-okso-lH-tetrazolil substituiran z etilom; piridinil; tienil; furanil ali radikal s formulo (b-2) kjer

   A-Z predstavlja -S-CH=CH-, -S-tCH^-, ali -(CH^-.
5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je spojina izbrana iz skupine, ki sestoji iz
6. 6,10-dihidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidiniliden)-5H, 7H-imidazo[l,2-a]pirolo3,2-d]-azepin,

   5,6-dihidro-10-(l-metil-4-piperidiniliden)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin, in

   6,10-dihidro-8-metil-10(l-metil-4-piperidiniliden)-5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin, njihovi stereoizomeri in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.

   6. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega kot aktivni ingredient terapevtsko učinkovito količino spojine, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
7. 7. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka po zahtevku 6, označen s tem, da temeljito pomešamo terapevtsko učinkovito količino spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 s farmacevtskim nosilcem.
8. 8. Spojina s formulo njena farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol ali njena stereokemijska izomerna oblika, označena s tem, da vsaka od črtkanih črt neodvisno predstavlja fakultativno vez;

   X predstavlja O, S ali NR⁵;

   R¹ predstavlja vodik, C^-alkil, halo, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C_{4 4}-alkiloksikasrbonilom, hidroksiC^-alkil, formil, hidroksikarbonil ali hidroksikarbonilC₁₄-alkil;

   R² predstavlja vodik, C^-alkil, etenil substituiran s hidroksikarbonilom ali C₁₄-alkiloksikarbonilom, C₁₄-alkil substituiran s hidroksikarbonilom ali C_M-alkiloksikarbonilom, hidroksiC^-alkil, formil ali hidroksikarbonil;

   R³ predstavlja vodik, C^-alkil, hidroksiC^-alkil, fenil ali halo;

   Q predstavlja (C₁₆-alkil ali fenil)oksikarbonil, C₁₄-alkilkarbonil ali C^-alkil substituiran s halo, ciano, amino, izotiocianato, (4-amino3-piridinil)aminotiokarbonilamino, (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NH, ali metilsulfoniloksi;

   R⁵ predstavlja vodik, C₁₆-alkil ali C₁₄-alkilkarbonil.
9. 9. Postopek za pripravo spojine kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1-5, označen s tem, da

   a) cikliziramo alkohol s formulo (II) ali keton s formulo (III) v prisotnosti kisline;

   b) cikliziramo intermediat s formulo (IV) kjer W predstavlja reaktivno odhajajočo skupino, pri čemer tako dobimo spojino s formulo (I), kjer centralni obroč tricikličnega deleža ne vsebuje fakultativne vezi;

   c) dehidratiramo alkohol s formulo (V) ali (VI) v prisotnosti dehidracijskega reagenta, pri čemer tako dobimo spojino s formulo (I) kjer dvojna vez obstoja med piperidinilom in tricikličnem deležem;

   d) dehidratiramo alkohol s formulo (V) kjer centralni obroč tricikličnega deleža ne vsebuje fakultativne vezi, v prisotnosti dehidratimega reagenta, pri čemer tako dobimo spojino s formulo (I) z dvojno vezjo v tricikličnem deležu in enojna vez premostuje triciklični delež in piperidin;

   e) reagira intermediat s formulo (I-b) kjer~ T predstavlja imidazo[l,2-a](pirolo, tieno ali furano) [3,2-d]azepinski delež s formulo

   R³ s C^-alkilkloroformiatom v prisotnosti baze in v topilu inertnem za reakcijo, pri čemer dobimo spojino s formulo (Vll-a),

   O

   II

   Cj-galkif—N —T (I-b)

   C^alkll—O-C-Cl

   O

   II

   C_MaIkiI-O-C—N (Vll-a) ki jo lahko hidroliziramo v spojino s formulo (I-c) hidroliza

   O

   II

   C₁.₄alkrl—O-C—N

   H-N (I-c) (ΥΠ-a) v prisotnosti kisline ali baze;

   f) reagira spojina s formulo (I-b) s α-halo-C^-alkilkloroformiatom v topilu inertnem za reakcijo, pri čemer dobimo spojino s formulo (I-c);

   g) debenziliramo spojino s formulo (I-d) s katalitičnim hidrogeniranjem v prisotnosti vodika in katalizatorja v topilu inertnem za reakcijo;

   h) N-alkiliramo spojino s formulo (I-c) z reagentom s formulo (VIII) v topilu inertnem za reakcijo v danem primeru v prisotnosti baze;

   i) reduktivno N-alkiliramo spojino s formulo (I-c) z reagentom s formulo L²=O (IX) kjer L² predstavlja geminalni bivaletni C₁₆-alkilidenski radikal, ki je v danem primeru lahko substituiran v topilu inertnem za reakcijo v prisotnosti baze;

   l3=0

   H—b ΓτττΤ -► (IX) l²h-n a-o (I<)

   j) reagira spojina s formulo (I-c) z reagentom s formulo (X) v topilu inertnem za reakcijo

   H-N

   Het³—C2-4alken 11—H

   Het³—C2u»alk/1—N (X) (I-c) (I-g)

   k) reagira spojina s formulo (I-c) z epoksidom s formulo (XI) kjer R⁶ predstavlja vodik, C_M-alkil ali ariloksiC₁₄-alkil, v topilu inertnem za reakcijo;

   (I<) 0-h)

   1) reagira spojina s formulo (I-k) z reagentom s formulo (XII) v topilu inertnem za reakcijo v prisotnosti baze;

   m) reagira spojina s formulo (VH-d) z reagentom s formulo (XIII) v topilu inertnem za reakcijo v prisotnosti baze;

   (νπ-d) (H)

   n) N-aciliramo spojino s formulo (VH-b) s karboksilno kislino s formulo (XIV) v topilu inertnem za reakcijo;

   H₂N—C₂.₄alkjl—N (VD-b)

   Het²—COOH (XIV) o

   II (M)

   Hct²-C-NH—C₂-talkH—N —T

   o) reagira spojina s formulo (VH-b) s C₁₄-alkilizo(tio)cianatom v topilu inertnem za reakcijo

   H₂N—C₂.₄alkil—N (VD-b)

   C]-₄alkjl—N=C=D -►

   D = S : (I-m-1) D = O : (I-m-2)

   p) reagira spojina s formulo (VH-b) z ogljikovim disulfidom v prisotnosti dehidracijskega reagenta, pri čemer dobimo spojino s formulo (VH-e),

   H₂N—C₂_4alkji—N

   T cs,

   S=C=N—c₂.₄alkll—N (VH-b) (VD-e) ki lahko reagira s 3,4-diaminopiridinom v topilu inertnem za reakcijo, pri čemer tako dobimo spojino s formulo (VH-f), ki jo lahko cikliziramo s kovinskim oksidom v spojino s formulo (I-n);

   q) reagira spojina s formulo (VH-e) ali ustrezni izocianat s C^-alkilaminom v topilu inertnem za reakcijo;

   D=C=N—C^alkil—N (vn-e)

   C i -₄aIk j 1—NH₂ -►

   D

   C,-₄alkil—NH-C-NH—C^alkil—N

   D is S : (I-m-1)

   D is O : (I-m-2)

   r) reagira spojina s formulo (VH-b) z reagentom s formulo (XV) v topilu inertnem za reakcijo, pri čemer dobimo spojino s formulo (VH-g),

   H₂N—C₂^alk|I—N (Vll-b)

   Ζ>^τ

   CH₃O N—CH₃ \ + /CH-CH2-NH-C-S-CH3

   CH₃O (XV)

   CH3O N—CH₃ \ ¹¹ . ‘

   CH—CH₂—NH-C—NH—C₂-₄alkjl —N ch₃c/ ^x (VH-g) ki jo lahko cikliziramo v kisli vodni raztopini v spojino s formulo (I-o);

   CH₃o n-ch₃ ^XCH-CH₂-NH-C—NH-C₂.₄alkH-N ch₃o^z ' (Vll-g)

   s) reagira spojina s formulo (Vll-b) z reagentom s formulo (XVI) v prisotnosti kis line, pri čemer dobimo spojino s formulo (I-p);

   H₂N—C^alkil-N

   O—Ci-₄alkil (Vll-b)

   Ci-₄alk/l—O—C Ci-₄alk/l—O

   t) reagira spojina s formulo (I-r) z reagentom s formulo (XVII) kjer je R⁵'^a C^-alkil ali C_M-alkilkarbonil, v topilu inertnem za reakcijo;

   u) halogeniramo spojino s formulo (I-t) s halogenimim reagentom v topilu inertnem za reakcijo;

   v) formiliramo spojino s formulo (I-t) v prisotnosti formilirnega reagenta pri čemer dobimo spojino s formulo (I-u);

   ki jo v danem primeru lahko reduciramo v ustrezni alkohol z reducentom v topilu inertnem za reakcijo;

   w) reagira spojina s formulo (I-u) z oksidacijskim reagentom v topilu inertnem za reakcijo;

   χ) reagira spojina s formulo (I-u) z reagentom s formulo (XVIII) v prisotnosti baze, pri čemer dobimo snoiino s formulo (I-x), (I-u) + HOOC-CH2—COOCi-₄alk 1 (XVIII) ki jo v danem primeru lahko hidroliziramo v prisotnosti kisline ali baze v ustrezno hidroksikarbonilno spojino;

   in, če želimo pretvorimo spojine s formulo (I) druga v drugo po reakcijah znanih v tehniki transformacije funkcionalnih skupin in nadalje, če želimo pretvorimo spojine s formulo (I) v obliko terapevtsko aktivne netoksične adicijske soli z obdelavo s kislino ali bazo; ali obratno pretvorimo sol v prosto bazo ali kislino z alkalijo oz. kislino; in/ali pripravimo njihove stereokemijske izomerne oblike.