[go: up one dir, main page]

NO300689B1 - Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger - Google Patents

Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger Download PDF

Info

Publication number
NO300689B1
NO300689B1 NO934493A NO934493A NO300689B1 NO 300689 B1 NO300689 B1 NO 300689B1 NO 934493 A NO934493 A NO 934493A NO 934493 A NO934493 A NO 934493A NO 300689 B1 NO300689 B1 NO 300689B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
hydroxycarbonyl
methyl
Prior art date
Application number
NO934493A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934493L (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Gaston Stanislas Marcell Diels
Joseph Elisabeth Leenaerts
Ludwig Paul Cooymans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO934493L publication Critical patent/NO934493L/no
Publication of NO300689B1 publication Critical patent/NO300689B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Bakgrunn for o<pp>finnelsen
I EP-A-0.339.978 er det beskrevet (benzo- eller pyrido)cyklo-heptaheterocykliske forbindelser som er nyttige som PAF-antagonister, anti-histaminmidler og/eller anti-inflamma-toriske midler.
I J. Med. Chem., 26. (1983), 974-980 beskrives noen l-metyl-4-piperidinyliden-9-substituerte pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-derivater som har nevroleptiske egenskaper.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser ved det faktum at den sentrale, 7-leddede ring uten unntagelse inneholder et nitrogenatom av en kondensert imidazolring og ved sin gunstige anti-allergiske virksomhet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazo[l,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)[3,2-d]azepiner med formel (I)
og farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemiske isomere former derav, hvor
hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding;
R<1> betyr hydrogen, CMalkyl, halogen, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl, hydroksyC^alkyl, formyl, hydroksykarbonyl eller
hydroksykarbonylC^alkyl;
R<2> betyr hydrogen, CMalkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller cMalkyloksykarbonyl, C^alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyloksy-karbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl eller hydroksykarbonyl ;
R<3> betyr hydrogen, CMalkyl, hydroksyCMalkyl, fenyl eller
halogen;
L betyr hydrogen; CMalkyl; CMalkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, C^alkyloksy, hydroksykarbonyl, C^alkyloksy-karbonyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyloksy, hydroksy-karbonylC^alkyloksy, C^alkyloksykarbonylamino, Cw-alkylaminokarbonyl, Cwalkylaminokarbonylamino, C^alk-ylaminotiokarbonylamino, aryl, aryloksy og arylkarbonyl;
CMalkyl substituert med både hydroksy og aryloksy; Cj^-alkenyl; (^alkenyl substituert med aryl;
hvor hver arylgruppe er fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, hydroksy, CMalkyl, CMalkyloksy, aminokarbonyl eller fenyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; eller
L betyr et radikal med formel
Alk betyr C^alkandiyl;
Y betyr 0, S eller NH;
Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl hver eventuelt substituert med en eller to CMalkylsubstituenter; pyrrolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med formyl, hydroksyCMalkyl, hydroksykarbonyl, CMalkyloksykarbonyl eller med en eller to Cljtalkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl eventuelt substituert med amino eller CMalkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl hver eventuelt substituert med C^alkyl, cMalkyloksy, amino, hydroksy eller halogen; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og
Het<3> også kan bety 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert méd C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl/ 2,3~-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal med formel (b-l) eller
(b-2)
R<4> betyr hydrogen eller C^alkyl; og
A-Z betyr S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2/ CH=CH-CH=CH,
CH2-CH2-CH2-CH2, -N(CH3)-C(CH3)=CH- eller -CH=C (CH3)-0-;
X betyr 0, S eller NR<5>; og
R<5> betyr hydrogen, C^alkyl eller C^alkylkarbonyl.
Anvendt i de foregående definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom eller jod; C^alkyl betyr en mettet, rett eller forgrenet kjede av et hydrokarbonradikal med 1 til 4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; C^alkyl betyr Cj^alkyradikaler som definert ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer, såsom pentyl og heksyl; C3^alkenyl betyr rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder en dobbeltbinding og har fra 3 til 6 karbonatomer, såsom 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetyl-2-propenyl, heksenyl og lignende; C^alkandiyl betyr toverdige rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, såsom metylen, 1,1-etandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt anvendt ovenfor betyr de ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjons-saltformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive-, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den frie baseform med en passende mengde av en egnet syre ifølge konvensjonelle metoder. Eksempler på egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, såsom eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropan-syre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendi-syre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes på lignende måte til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er f.eks. natrium-, kalium- og kalciumsaltene og saltene med farmasøytisk akseptable aminer, f.eks. ammonium, alkylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin. Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter også solva-tene som forbindelsene med formel (I) kan danne, f.eks. hydratene, alkoholatene og lignende.
Uttrykket stereokjemisk isomere former anvendt i det foregående betyr de mulige forskjellige isomerer samt konfor-mas jonale former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, betyr den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, idet blandingene inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konfor-merer av den basiske molekulærstruktur. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i blanding med hverandre er ment å være innebefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fore-komme i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er ment å være innebefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Interessante forbindelser med formel (I) er de forbindelser hvor: R<1> betyr hydrogen;
R<2> betyr hydrogen, Cj^alkyl, hydroksyCMalkyl, formyl eller
hydroksykarbonyl;
R<3> betyr hydrogen, Cj^alkyl, hydroksyCMalkyl, fenyl eller
halogen;
L betyr hydrogen; C^alkyl; C^alkyl substituert med hydroksy, CMalkyloksy, CMéilkyloksykarbonylamino, CMalkyl-aminokarbonyl, CMalkYlamin°karbonylami.no» Cj^lkyl" aminokarbonyl, CMalkylaminokarbonylamino, Cj^lkyl-aminotiokarbonylamino, aryl eller aryloksy; C3_6alkenyl;
C3_galkenyl substituert med aryl;
hvor hver aryl er fenyl eller fenyl substituert med halogen, C1_4alkyl eller CMalkyloksy; eller
L betyr et radikal med formel
Alk betyr CMalkandiyl;
Y betyr o, s eller NH;
Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, tienyl, pyrrolyk oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl hver eventuelt substituert med en eller to C^éilkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl eventuelt substituert med amino eller Cj^alkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl hver eventuelt substituert med Cj^l^yl» Cj^alkyloksy, amino,
hydroksy eller halogen; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og
Het<3> kan også bety 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-ben'zimidazol-l-yl eller et radikal med formel (b-1) eller
R<4> betyr hydrogen eller C^alkyl; Qg
A-Z betyr S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH
eller CH2-CH2-CH2-CH2;
X betyr 0, S eller NR<5> og
R<5> betyr hydrogen eller C^alkyl.
En annen gruppe interessante forbindelser med formel (I) er de forbindelser hvor L betyr C^alkyl eller CMalkyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl.
En ytterligere interessant gruppe av forbindelser med formel (I) omfatter de forbindelser med formel (I) hvor R<1>, R<2> og R<3 >betyr hydrogen.
En annen gruppe interessante forbindelser med formel (I) er de hvor X betyr 0, S eller NCH3.
En ytterligere gruppe interessante forbindelser med formel (I) er de forbindelser med formel hvor R1, R2, R<3>, X og L er som definert under formel (I).
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor: R<1> betyr hydrogen, CMalkyl, formyl, hydroksyCMalkyl eller
hydroksykarbonyl;
R<2> betyr hydrogen eller C^alkyl;
R<3> betyr hydrogen eller CMalkyl, og
L betyr hydrogen, CMalkyl, propenyl, hydroksyCMalkyl,
CMalkylaminokarbonylaminoCMaifcyl t fenylCMalkyl, cyanofenylCMalkyl, metoksyfenylCMalkyl, hydroksyfenyl-CMalkyl, aminokarbonylfenylCMalkyl, hydroksykarbonyl-Cj^alkyl, CMalkyloksykarbonylCi-4alkyl, eller
L betyr et radikal med formel
Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr tienyl, furanyl, tiazolyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert med CMalkyl; pyrimidinyl; hydroksypyrimidinyl eller pyridinyl; og Het<3> også kan bety 2-okso-3-oksazolidinyl, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med CMalkyl eller et radikal med formel (b-2)
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor:
R<1> betyr hydrogen, metyl eller hydroksykarbonyl;
R<2> betyr hydrogen;
R<3> betyr hydrogen eller metyl, og
L betyr hydrogen, CMalkyl, propenyl, hydroksyCMalkyl,
metylaminokarbonylaminoCMalkyl, hydroksykarbonylCM~ alkyl, CMalkyloksykarbonylCMalkyl, cyanofenylCMalfcyl eller
L er et radikal med formel
Y betyr S eller NH og Het<1> betyr imidazolyl substituert med metyl; Het<3> betyr 2-okso-3-oksazolidinyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med etyl; pyridinyl; tienyl; furanyl eller et radikal med formel (b-2)
A-Z betyr -S-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3- eller -(CH2)4-.
Enda mer foretrukne forbindelser er de mer foretrukne forbindelser hvor L betyr CMalkyl, propenyl eller C^alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller c^alkyloksykarbonyl.
De mest foretrukne forbindelser er: 6,10-Dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)- 5H,7H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin, 5,6-dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-lOH-imidazo- [1,2-a]tieno[3,2-d]azepin og
6,10-dihydro-8-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin,
stereoisomerene og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I de følgende avsnitt beskrives forskjellige måter å fremstille forbindelsene med formel (I) på. For å forenkle de strukturelle formler for forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene som inngår ved deres fremstilling, vil imidazo[l,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)[3,2-d]azepindelen bli betegnet med symbolet T i det følgende.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å cyklisere en alkohol med formel (II) eller et keton med formel (III).
Nevnte cyklisasjonsreaksjon utføres med fordel ved å behandle mellomproduktet med formel (II) eller (III) med en egnet syre, hvilket gir et reaktivt mellomprodukt som cykliseres til en forbindelse med formel (I). Egnede syrer er f.eks. sterke syrer, spesielt supersyresystemer, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, metan-sulf onsyre/bortrifluorid, hydrofluorsyre/bortrifluorid, eller Lewis-syrer, f.eks. aluminiumklorid, trimetylsilyljodid, fosforylklorid og lignende. Det er åpenbart at bare de forbindelser med formel (I), hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser, kan fremstilles i henhold til ovennevnte reaksjonsfremgangsmåte. Vedrørende supersyrer utføres reaksjonen fortrinnsvis i et overskudd av nevnte syre; vedrø-rende faste Lewis-syrer, f.eks. aluminiumklorid, kan reaksjonen utføres ved å kondensere utgangsmaterialet og reagenset, fortrinnsvis i nærvær av et ytterligere salt, såsom natriumklorid. Cyklodehydrasjonsreaksjonen med trimetylsilyljodid utføres med fordel i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan. Spesielt bemerkelsesverdig er det faktum at sistnevnte reaksjon også kan utføres på mellomprodukter med formel (II) eller (III), hvor L betyr C1.4alkyloksykarbonyl; i dette tilfelle observe-res - ved siden av cyklodehydrasjonen - også spaltning av karbamatet, og en forbindelse med formel (I), hvor L er hydrogen, erholdes.
I de foregående og følgende fremstillinger opparbeides reaksjonsblandingen ifølge metoder som er kjent i faget, og reaksjonsproduktet isoleres og renses ytterligere hvis nød-vendig .
Forbindelsene med formel (I) hvor den sentrale ring i den tricykliske del ikke inneholder en eventuell binding, kan også fremstilles ved å cyklisere et mellomprodukt med formel
I formel (IV) og i det følgende betyr W en passende avgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksygruppe såsom metansulfonyloksy, 4-metylbenzen-sulfonyloksy og lignende.
Nevnte cyklisasjonsreaksjon kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzeh og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f .eks. N_,N_-dimetylformamid, N_,N_-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilset-ningen av en egnet base, såsom et alkali- eller et jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, -hydroksyd eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd, kalciumkarbonat, kalciumhydroksyd, kalciumoksyd og lignende; eller en organisk base, såsom et amin, f.eks. N_,N-dietyletanamin, M-(l-metyletyl)-2-propan-amin, 4-etylmorfolin, pyridin og lignende kan anvendes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det fordelaktig å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. En noe forhøyet temperatur og omrøring kan påskynde reaksjonshastigheten.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I), hvor det finnes en dobbeltbinding mellom piperidinyl- og imidazo[2,1-b][3]-benzazepindelen, hvilke forbindelser er representert ved formel (I-a), fremstilles ved å dehydrere en alkohol med formel (V) eller (VI).
Nevnte dehydrasjonsreaksjon kan med fordel utføres ved hjelp av konvensjonelle dehydrerlngsreagenser Ifølge fremgangsmåter som er kjent i faget. Egnede dehydreringsreagenser er f.eks. syrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, metansulfonsyre, karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre og blandinger derav; anhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, fosforpentoksyd og lignende; andre egnede reagenser, f.eks. sinkklorid, tionylklorid, bortrifluorideterat, fosforyl-kloridpyridin, kaliumbisulfat, kaliumhydroksyd eller fosforylklorid. Eventuelt kan nevnte dehydrasjonsreaksjon utfø-res i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan. I noen tilfeller kan nevnte dehydrasjonsreaksjon kreve oppvarming av reaksjonsblandingen, nærmere bestemt opp til tilbakeløpstemperaturen. Også her kan bare de forbindelser med formel (I-a), hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser, fremstilles i henhold til ovennevnte reaksjonsmetode. Spesielt bemerkelsesverdig er det faktum at sistnevnte reaksjon, når den utføres på mellomproduktet (V) hvor den stiplede linje ikke representerer en eventuell binding, i noen tilfeller kan gi en forbindelse med formel (I) med en dobbeltbinding 1 den tricykliske del og en enkeltbinding som binder sammen den tricykliske del og piperidinet:
Forbindelsene med formel (I) hvor L er CMalkyl, hvor forbindelsene er representert med formel (I-b), kan omdannes til forbindelsene med formel (I), hvor L er hydrogen, idet nevnte forbindelser representeres ved formel (I-c) på forskjellige måter. En første fremgangsmåte innebærer dealkylering-karbo-nylering av forbindelsene med formel (I-b) med et C1_4alkyl-klorformiat og deretter hydrolysere den således erholdte forbindelse med formel (VII-a).
Reaksjonen med C1_4alkylklorformiatet utføres med fordel ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialet (I-b) med reagenset i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen; etere, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, og lignende løsningsmidler. Egnede baser er f.eks. alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, hydrogen-karbonater, hydroksyder, eller organiske baser, såsom N,N_-dietyletanamin, M-(1-metyletyl)-2-propanamin og lignende.
Forbindelsene med formel (VII-a) hydrolyseres i surt eller basisk medium ifølge konvensjonelle metoder. F.eks. kan konsentrerte syrer, såsom hydrobromsyre, saltsyre eller svovelsyre anvendes, eller alternativt kan baser, såsom alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder i vann, en alkanol eller en blanding av vann-alkanol anvendes. Egnede alkanoler er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. For å påskynde reaksjonshastigheten er det fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen, spesielt opp til tilbakeløpstempera-turen.
Forbindelsene med formel (I-b) kan også omdannes direkte til forbindelsene med formel (I-c) ved å omrøre og oppvarme dem med et a-halogen-C1.4alkylklorformiat i et egnet løsningsmid-del såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen; en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, eventuelt i nærvær av en base, såsom et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, eller et amin, f.eks. H,H-dietyletanamin, H-( 1-metyletyl)-2-propanamin, og lignende.
Forbindelsene med formel (I-c) kan også fremstilles ved debenzylering av en forbindelse med formel (I-d) ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en egnet katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
En egnet katalysator i ovennevnte reaksjon er f.eks. platina-på-trekull, palladium-på-trekull og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel for nevnte debenzyleringsreaksjon er f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre, f.eks. eddiksyre og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor L ikke er hydrogen, og forbindelsene kan representeres med formel (I-e) og L med L<1>, kan fremstilles ved å N_-alkylere forbindelsene med formel (I-c) med et reagens med formel L<x->W (VIII).
Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisoktan og lignende; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f .eks. N_,N-dimetylformamid, N_,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; et haloge-ner t hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Tilsetning av en egnet base, såsom et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid,
-hydroksyd eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroksyd, kalciumkarbonat, kalciumhydroksyd, kalciumoksyd og lignende; eller en organisk base, såsom etamin, f.eks. H,N_-dietyletanamin, n_-( 1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin, pyridin og lignende kan anvendes for å fange opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller er det velegnet å tilsette et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid. Noe forhøyde temperaturer og omrø-ring kan påskynde reaksjonshastigheten. Alternativt kan
nevnte N_-alkylering utføres ved å anvende i faget kjente betingelser for katalyserte faseoverføringsreaksjoner.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er CMalkyl eller substituert CMalkyl, hvor L er representert med radikalet L<2>H- og nevnte forbindelser med formel (I-f), kan også fremstilles ved reduktiv H-alkylering av forbindelsene med formel (I-c) med et egnet keton eller aldehyd med formel L<2>=0 (IX). L<2>=0 representerer et mellomprodukt med formel L<2>H2 hvor to gemi-nale hydrogenatomer er blitt erstattet med oksygen (=0), og L2 er et geminalt toverdlg C^alkylidenradikal som eventuelt kan være substituert.
Nevnte reduktive M-alkylasjonsreaksjon kan med fordel utføres ved å redusere en blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel ifølge i faget kjente reduktive N-alkylasjonsmetoder. Spesielt kan reaksjonsblandingen omrøres og/eller oppvarmes for å påskynde reaksjonshastigheten. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann; Cj_6alkanoler, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende; estere, f.eks. etylacetat, y-butyrolakton og lignende; etere, f.eks. 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 2-metoksyetanol og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende; dipolare aprotiske løsningsmidler, f.eks. N_,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende; karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende; eller en blanding av slike løsningsmidler. Uttrykket "i faget kjente reduktive N-alkylasjonsmetoder" betyr at reaksjonen utføres enten med natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, maursyre eller et salt derav, f.eks. ammoniumformiat og lignende reduksjonsmidler, eller alternativt under hydrogen-atmosfære, eventuelt ved forhøyet temperatur og/eller trykk, i nærvær av en egnet katalysator, såsom palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen, kinolin-svovel og lignende. I noen tilfeller kan det også være fordelaktig å tilsette et alkalimetallsalt til reaksjonsblandingen, såsom kaliumfluorid, kaliumacetat og lignende salter.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr et radikal Het<3->C2_4alkyl, hvor forbindelsene representeres ved formel (I-g), kan fremstilles ved addisjonsreaksjon av en forbindelse med formel (I-c) til et egnet alken med formel (X).
Forbindelsene hvor L er 2-hydroksy-C2.6alkyl, eller aryloksy-2-hydroksy-C2_6alkyl og forbindelsene er representert med formel (I-h), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-c) med et epoksyd (XI), hvor R<7> betyr hydrogen, CMalkyl eller aryloksyC^alkyl.
Reaksjonen av (I-c) med henholdsvis (X) eller (XI) kan utfø-res ved omrøring og hvis ønsket oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. tetrahydrofuran; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol; et dipolart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid og lignende.
Forbindelsene med formel (VII-b) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I-i) hvor L betyr P-NH-C2.4alkyl og P er en beskyttende gruppe, såsom f.eks. C1_4alkyloksykarbonyl, ifølge i faget kjente avblokkeringsmetoder.—
Forbindelsene med formel (VII-b) kan også fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (VII-c).
Nevnte reduksjon kan utføres ved å omrøre og hvis ønsket oppvarme utgangsmaterialet i et hydrogenholdig medium i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel og lignende, i et egnet løsnings-middel, f.eks. metanol, etanol og lignende, eller ved reduksjon med et metallhydrid, f .eks. litiumaluminiumhydrid i en eter, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel
-Alk-Y-Het<1>, og nevnte forbindelser representeres med formel (I-j ), kan fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (I-k) med et reagens med formel (XII).
Alternativt kan forbindelsene med formel (I-j) også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII-d) med et reagens med formel (XIII).
Ovennevnte alkylasjonsreaksjoner kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, E,E-dimetylformamid, N_,N_-dimetylacetamid, metanol, etanol, 1-butanol og lignende. Tilsetning av en egnet base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, -natriumhydrid, N_,li-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan anvendes for å oppfan-ge syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. For å påskynde reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen oppvarmes.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr et radikal med formel -Alk-NH-CO-Het<2>, og nevnte forbindelser representeres med (I-l), kan fremstilles ved M-acylering av en forbindelse med formel (VII-b) med en karboksylsyre med formel (XIV) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav.
Reaksjonen av (XIV) med (VII-b) kan generelt utføres ifølge i faget kjente amidasjonsreaksjonsmetoder. F.eks. kan karb-oksylsyren omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. et an-hydrid eller et karboksylsyrehalogenid, som deretter omsettes med (VII-b); eller ved å omsette (XIV) og (VII-b) med et egnet reagens som er istand til å danne amider, f .eks. N_,N_-metantetraylbis[cykloheksamin], 2-klor-l-metylpyridinjodid og lignende. Nevnte reaksjoner kan med fordel utføres i et egnet løsningsmiddel, såsom en eter, f .eks. tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan, et dipolart aprotisk løsningsmiddel og lignende. Tilsetning av en base, såsom N_,N_-dimetyletanamin og lignende kan være fordelaktig.
Forbindelsene med formel (I) hvor L betyr C1.4alkylamino(tio)-karbonylaminoC1_4alkyl og forbindelsene representeres med formelen (l-m) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (VII-b) ved omsetning med et C1.4alkyliso(tio)cyanat i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I), hvor Het<1> betyr et imidazo-[4,5-c]pyridin-2-ylradikal, og Y betyr NH, og forbindelsene representeres med formel (I-n), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VII-b) i henhold til følgende reaksjonsskjerna.
Isocyanatet (VII-e) fremstilles ved å omsette (VII-b) med karbondisulf id i nærvær av et dehydreringsmiddel, såsom N,N-metantetraylbis[cykloheksamin] i et reaksjonsinert løsnings-middel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran. Isotiocyanatet omsettes med 3,4-diaminopyridin i et reaksjonsinert løsnings-middel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran, og det resulterende tiourinstoff cykliseres ved behandling med et egnet metalloksyd, såsom kvikksølv(II)oksyd. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å tilsette til reaksjonsblandingen en liten mengde svovel.
Forbindelsen (VII-e) eller det tilsvarende isocyanat kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (l-m), ved å omsette (VII-e) eller det tilsvarende isocyanat med et C^alkylamin i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en
eter, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) hvor Het<1> betyr en imidazol og Y betyr NH, og nevnte forbindelser representeres med formel (I-o), kan fremstilles fra forbindelsene (VII-b) i henhold til følgende reaksjonsskjerna.
Forbindelsen (VII-b) omsettes med et reagens med formel (XV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. 2-propanol, og det således erholdte mellomprodukt (VII-g) cykliseres ved behandling med en sur, vandig-løsning, såsom en vandig saltsyreløsning.
Forbindelsene med formel (I) hvor Het<3> betyr et 2-C1_4alkyl-oksykarbonyl-l-pyrrolylradikal, og forbindelsene er representert med formel (l-p), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII-b) med et reagens med formel
(XVI).
Ovennevnte reaksjon utføres med fordel i nærvær av en syre, såsom eddiksyre. Forbindelsen med formel (l-p) kan eventuelt hydrolyseres til den tilsvarende hydroksykarbonylforbindelse i nærvær av en syre eller base.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er CMalkyl eller C^-alkylkarbonyl, og nevnte forbindelser er representert med formel (I-q), og R<5> ved R<5>"", kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvor R<5> er hydrogen, idet forbindelsen er representert ved formel (I-r), med et reagens med formel (XVII).
Ovennevnte omsetning kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en base, som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-e) fra forbindelsene med formel (I-c) og for forbindelsene med formel (I-l) fra mellomproduktene med formel (VII-b).
Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er halogen, og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-s), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, og nevnte forbindelse er representert ved formel (I-t), med et egnet halogeneringsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
Et egnet halogeneringsmiddel i ovennevnte reaksjon er f.eks. et N-halogenert amid, f.eks. H-bromsuksinimid; et di-halogenid, f.eks. klor, brom, i nærvær av en katalysator, f.eks. jern; en hypohalogensyre, f.eks. hypoklorsyre og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel for nevnte halogeneringsreaksjon er f.eks. et dipolart, aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. N,N_-dimetylformamid, N,M-dimetylacetamid og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er formyl, og nevnte forbindelser er representert med formel (I-u), kan fremstilles ved å formylere en forbindelse med formel (I-t).
Nevnte formylering kan med fordel utføres i nærvær av et formyleringsmiddel, såsom fosforylklorid og et formamid, f.eks. N_,N_-dimetylformamid (Vilsmeyer-Haack), sinkcyanid og saltsyre (Gatterman), triklormetan og hydroksydioner (Reimer-Tiemann) og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor R1 er hydroksymetyl og nevnte forbindelser er representert med formel (I-v), kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (I-u) i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
Egneae reduksjonsmidler er f.eks. metalliske hydrlder, f.eks. litiumaluminlumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel for ovennevnte reduksjonsreaksjon er f .eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er hydroksykarbonyl, og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-w), kan fremstilles fra oksydasjonen av en forbindelse med formel
(I-u)
Et egnet oksydasjonsmiddel er f.eks. permanganat, kromsyre, sølvoksyd, sølvnitrat, eventuelt i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksyd og lignende.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er C1.4alkyloksy-karbonyletenyl, og nevnte forbindelser er representert ved formel (I-x), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-u) med et reagens med formel (XVIII) i nærvær av en base, f.eks. pyridin, piperidin og lignende.
Forbindelsene med formel (I-x) kan videre hydrolyseres til en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydroksykarbonyletenyl, i nærvær av en syre eller en base.
Forbindelsene med formel (I) kan videre omdannes til hverandre ifølge i faget kjente metoder for omdannelse av funksjonelle grupper.
F.eks. kan forbindelsene med formel (I) hvor L inneholder en C1_4alkyloksykarbonyldel, hydrolyseres til en forbindelse med formel (I) hvor L inneholder en hydroksykarbonyldel, i nærvær av en syre eller en base.
Forbindelsene med formel (I) hvor L er cyanofénylC^alkyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor L er aminokarbonylfenylC^alkyl ved behandling med en syre, såsom eddiksyre, svovelsyre og lignende, i et vandig medium.
Forbindelsene med formel (VII-a) til (VII-g), som inngår ved fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye og er blitt spesielt utviklet for anvendelser som mellomprodukter i nenvte fremstillinger. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser med formel
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
X, R<1> og R<3> er som definert for forbindelsene med formel (I) og
Q betyr (CMalkyl eller fenyl)oksykarbonyl, C1.4alkyl-karbonyl eller CMalkyl substituert med halogen, cyano, amino, isotiocyanato, (4-amino-3-pyridinyl)aminotio-karbonylamino, (CH30)2CH-CH2-NH-C( =NCH3)-NH eller metyl-sulfonyloksy.
Spesielt interessante forbindelser med formel (VII) er de forbindelser hvor Q betyr (CMalkyl eller fenyl)oksykarbonyl, C1.4alkylkarbonyl eller C1.6alkyl substituert med cyano eller amino, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de
stereokjemisk isomere former derav.
I de følgende avsnitt er det beskrevet flere metoder for å fremstille utgangsmaterialene anvendt i de foregående fremstillinger.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles fra de tilsvarende ketoner med formel (III) ved reduksjon.
reduksjon
( HI)
Nevnte reduksjon kan med fordel utføres ved å omsette ut-gangsketonet (III) med hydrogen i et løsningmiddel, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol; en syre, f.eks. eddiksyre; en ester, f.eks. etylacetat; i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel.
For å påskynde reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen oppvarmes og, hvis ønsket, kan hydrogengasstrykket heves.
Alternativt kan alkoholene med formel (II) også fremstilles ved å redusere ketonene med formel (III) med et reduksjons-middel, såsom litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende, i et egnet løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. l,l'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Ketonene med formel (III) hvor den stiplede linje ikke er en eventuell binding, kan fremstilles ved H-alkylering av et mellomprodukt med formel (XIX) med et reagens med formel (XXI) hvor W betyr en reaktiv avgående gruppe som definert ovenfor.
Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan med fordel utføres ifølge fremgangsmåtene anvendt ved fremstilling av forbindelsene med formel (I-e) fra forbindelsene med formel (I-c).
Ketonene med formel (III) kan fremstilles ved å tilsette en forbindelse med formel (XIX) til en forbindelse med formel (XX) under reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-g)-fra forbindelsene med formel (I-c). Rt
Videre kan ketonene med formel (III) hvor den stiplede linje ikke er en eventuell binding, også fremstilles ved reduktiv M-alkylering av forbindelsene med formel (XIX), under reak-sjonsbetlngelsene angitt for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-f) fra forbindelsene med formel (I-c).
Mellomproduktene med formel (XIX) fremstilles med fordel ved å omsette en ester med formel (XXII) med et beskyttet imida-zolderivat med formel (XXIII) i nærvær av en sterk base, f.eks. metyllitium, butyllitium, natriumamid, et dialkyl-litiumamid, f.eks. diisopropyllitiumamid, eller en blanding derav, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, heksan, metylbenzen og lignende, eller en blanding derav.
I (XXIII) betyr p en beskyttende gruppe, såsom di(C1.4-alkoksy)metyl, C^alkoksymetyl, benzensulfonyl, trimetyl-silyletoksymetyl, N_, M-dialkylaminometyl som kan fjernes ved syrehydrolyse. Reaksjonen mellom (XXII) og (XXIII) utføres med fordel ved lave temperaturer. F.eks. kan reagenset (XXIII) tilsettes ved en temperatur mellom ca. -80°C til ca. -40°C til den sterke base. Deretter tilsettes esteren (XXII), og reaksjonsblandingen får oppvarmes forsiktig til værelsestemperatur. Det således erholdte produkt omdannes til mellomprodukt (XIX) ved meget mild syrehydrolyse og isoleres på konvensjonell måte.
Ketonene med formel (III) hvor L betyr metyl, kan fremstilles fra ketonene hvor L betyr hydrogen, ved reduktiv M-alkylering med formaldehyd ifølge fremgangsmåter beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-f) fra forbindelsene med formel (I-c).
Ketonene med formel (III) hvor L betyr hydrogen, fremstilles ved hydrolyse av et karbamat med formel (III-a) i sure eller basiske medier ifølge konvensjonelle metoder som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel (I-c) fra forbindelsene med formel (I-b).
Mellomproduktene med formel (III-a) kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid med formel (XXIV) med et imidazol-derivat med formel (XXV).
Nevnte reaksjon utføres med fordel ved å omrøre og varme opp reaktantene i nærvær av en base, såsom et amin, f .eks. N_,N_-dietyletanamin, N-metylmorfolin og lignende, i et egnet løsningsmiddel, såsom pyridin, acetonitril eller en blanding derav.
Mellomproduktene med formel (III-c) kan også fremstilles fra en ester med formel (XXVI) ved omsetning med et imidazol med formel (XXV) i nærvær av en sterk base, såsom metyllitium, butyllitium, natriumamid, et dialkyllitiumamld, f.eks. diisopropyllitiumamid, eller en blanding derav, i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, heksan, metylbenzen og lignende, eller en blanding derav.
Nevnte reaksjon utføres med fordel ved lave temperaturer. F.eks. kan reagenset (XXV) omrøres ved en temperatur mellom ca. -80°Cfil -40°C, hvoretter den sterke base tilsettes. Deretter tilsettes esteren, og reaksjonsblandingen får oppvarmes forsiktig til værelsestemperatur.
Mellomproduktene med formel (V) kan fremstilles ved tilsetning av et Grignard-reagens (XXVII) til et keton med formel (XXVIII) i'et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
De tricykliske ketoner med formel (XXVIII) fremstilles i sin tur fra mellomprodukter med formel (XXIX) ved oksydasjon med et egnet oksydasjonsmiddel i et reaksjonsinert løsningsmid-del.
Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. mangandioksyd, selen-dioksyd, cerumammoniumnitrat og lignende. Reaksjonsinerte løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende.
Forbindelsene med formel (XXIX) hvor de stiplede linjer ikke betyr en eventuell binding, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (XXIX) hvor de stiplede linjer representerer en eventuell binding, ifølge i faget kjente hydrogeneringsfremgangsmåter, f.eks. ved omsetning med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.
Mellomproduktene med formel (XXIX-a) kan fremstilles fra et benzazepin med formel (XXX) ved omsetning med et reagens med formel (XXXI) og cyklisering av det således erholdte mellomprodukt (XXXII) i et surt medium. I (XXXI) betyr R CMalkyl eller begge radikaler R betyr sammen C2.6alkandiyl, f .eks.
1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propandiyl.
Fremstillingen av (XXXII) kan med fordel utføres ved omrøring og oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert løsningsmid-del, såsom en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller lignende.
Cyklisasjonsreaksjonen til mellomproduktene med formel
(XXIX-a) utføres ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialene (XXXII) i en karboksylsyre, såsom eddiksyre, propansyre, eventuelt i blanding med en mineralsyre, såsom saltsyre.
Mellomproduktene med formel (XXIX) kan også fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (XXIII).
Nevnte cyklisasjonsreaksjon kan med fordel gjennomføres i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid og lignende. I noen tilfeller kan det være på sin plass å supplementere reaksjonsblandingen med en passende mengde natriumklorid. Mellomproduktene med formel (V) kan også fremstilles fra cyklisasjonen av et mellomprodukt med formel (III) i nærvær av en syre i et reaksjonsinert løsningsmiddel.
En passende syre i ovennevnte reaksjon er f.eks. en Lewis-syre, f.eks. tinn(IV)klorid og lignende. Et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel er f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende.
Mellomproduktene med formel (VI) kan fremstilles ved å omsette et keton med formel (XXXIV) med et mellomprodukt med formel (XXIX) i nærvær av f.eks. litiumdiisopropylamid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Mellomproduktene med formel (VII-c) kan fremstilles ved M-alkylering av en forbindelse med formel (I-c) med et reagens med formel (XXXV) ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I-e). Mellomproduktene med formel (VII-d) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (I-k) hvor Y er oksygen, ved omsetning med et halogeneringsmiddel, såsom tionylklorid, fosfor-triklorid, fosforylklorid og lignende, eller ved omsetning med et sulfoneringsmiddel, såsom metansulfonylklorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende.
Mellomproduktene med formel (XV) kan fremstilles ved følgende reaksjonssekvens.
Omsetningen av (XXXVI) med isotiocyanatreagenset kan med fordel utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende. Det resulterende mellomprodukt med formel (XXXVII) metyleres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, såsom et keton, f.eks. 2-propanon og lignende.
Forbindelsene med formel (XXIX) som inngår i fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye og er blitt spesielt utviklet for anvendelse som mellomprodukter i nevnte fremstillinger. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også nye forbin- hvor R<1>, R<2>, R<3> og X er som definert under formel (I).
Forbindelsene med formel (I) og noen av forbindelsene med formel (VII), spesielt de forbindelser hvor Q betyr (CMalkyl eller fenyl) oksykarbonyl, C^alkylkarbonyl eller CMalkyl substituert med cyano eller amino, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, har nyttige farmakologiske egenskaper. Spesielt er de aktive anti-allergiske midler, og denne aktivitet kan klart under-bygges ved testresultatene erholdt i et antall indikative tester.
Anti-histaminsk aktivitet kan vises i
"Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234. 164-1765, 1978);
"Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs"-testen
(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251. 39-51, 1981);
og den brede antiallergiske aktivitet kan vises i "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats"-testen (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985) (for noen forbindelser er denne test blitt modifisert ved å bytte ut 48/80 mot
Ascaris allergens) og
"Ascaris Allergy in Dogs"-testen (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251. 39-51, 1981 og Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en bred-spektret antiallergisk profil som fremkommer ved resultatene erholdt i det store utvalg av testprosedyrer angitt ovenfor.
Kjente anti-allergiske midler mangler ofte spesifisitet og kan virke sentralt og kan derfor ha uønskede bivirkninger, såsom sedasjon. Uventet løser de foreliggende imidazol[2,1-b][3]benzazepiner dette problem, idet de er (1) selektive og (2) perifert virkende anti-histaminiske midler. Deres spesifisitet er bekreftet ved deres mangel på PAF-antagonisme. Fravær av innvirkning på det sentrale nervesystem gjør at de ikke er sedative. Dessuten har de foreliggende forbindelser en gunstig farmakokinetisk profil, såsom hurtig virkningsstart, en gunstig virkningsvarighet og utmerket oral aktivitet, som beskrevet på side 37, linje 20-23 i beskrivelsen.
J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 beskriver pyrrolobenzazepiner med dopaminerge, a-adrenerge, serotonerge og muskarin-kolin-erge egenskaper. Forfatterne av J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 indikerer bare at etter en preliminær evaluering ligner de biologiske profiler hos forbindelsene 4a og 4g cyprohepta-dinets biologiske profiler, hvilke innbefatter en kombinasjon av antihistaminiske, antiserotonerge, antidopaminerge, anti-kolinerge og orexigene aktiviteter. J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 uttaler faktisk ikke at forbindelsene 4a og 4g er kraftige anti-histaminiske midler. Tvertimot var målet med deres studie å finne cyproheptadinanaloger med selektivt forsterkede dopamin- og serotoninreceptoraffinitet og redusert antikolinerg og antihistaminisk aktivitet for å forbedre antipsykotisk aktivitet.
EP-A-339,978 beskriver kondenserte polycykliske forbindelser, og de er beskrevet som PAF-antagonister og som anti-histaminiske midler. Forbindelsene øverst på side 8 som Styret peker på, tilhører gruppen av forbindelser med formel 1.1. Ingen farmakologiske data er angitt for forbindelsene øverst på side 8. Imidlertid er forbindelse 3 i EP-A-339,978, som også tilhører gruppen av forbindelser med formel 1.1, eksemplifisert i tabell 1 på side 43 som en kraftig PAF-antagonist med en anslått ID50-verdi på ca 0,25 n* l.
Foreliggende forbindelser adskiller seg fra forbindelsene kjent fra J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 og EP-A-339,978, fordi de (1) har perifer antihistaminisk aktivitet og samtidig mangler PAF-antagonistisk aktivitet, (2) er strukturelt forskjellige, og (3) har en spesifikk farmakokinetisk profil.
Testresultat I nedenfor viser testresultater for foreliggende forbindelser i ln vivo-testen "Beskyttelse av rotter mot dødelighet indusert med forbindelse 48/80" som er prediktiv for perifer anti-histaminisk aktivitet. I tillegg ble foreliggende forbindelser testet med hensyn til deres PAF-antagonistiske aktivitet i "blodplateaggregasjonstesten". Sistnevnte testresultater, Testresultat II, viser at foreliggende forbindelser mangler PAF-antagonistisk aktivitet, således er det klart for en fagkyndig person at foreliggende forbindelsers farmakologiske profil skiller seg vesentlig fra de nærmeste kjente forbindelser i J. Med. Chem. 1983, 26, 974-980 og EP-A-339,978.
Testresultat I
Forbindelsene med formel (I) ble administret subkutant til rotter-. Den laveste aktive dose (LAD) er uttrykt i mg/kg.
Testresultat II
" Blodplateaggreaasionstest"
Foreliggende forbindelser ble også testet med hensyn til PAF-antagonistiske aktivitet i "blodpalteaggregasjonstesten" ifølge fremgangsmåten beskrevet av De Clerk et al., Thromb. Res (1985), 40, 581-596. Resultatene er uttrykt som ICS0-verdien som er definert som konsentrasjonen hvorved 50% av blodplateaggregasjonen hemmes.
Forbindelsene med numrene 1, 2, 4-6, 9-11, 13-25, 27-42, 44-58, 60, 61, 63-67, 70-72, 74-77, 79, 80, 82 og 85-91 ble testet. De hadde alle en IC50-verdi på mer enn lxlO"<5> M.
Et annet gunstig trekk hos forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fins i deres utmerkede orale aktivitet; foreliggende forbindelser har når de administreres oralt, vist seg å være praktisk talt like potente som når de administreres subkutant.
Et spesielt viktig trekk hos de fleste av de foreliggende forbindelser er deres mangel på sedative egenskaper ved terapeutiske dosenivåer, en problematisk bieffekt som asso-cieres med mange anti-histaminske og anti-allergiske forbindelser. De ikke-sedative egenskaper hos foreliggende forbindelser kan vises f.eks. ved resultatene erholdt ved å studere søvn-våkecyklusen hos råtte (Psychopharmacology, 97, 436-442,
(1989) ) .
Et annet interessant trekk hos foreliggende forbindelser vedrører deres hurtige inntredelsesvirkning og den gunstige varighet av deres virkning.
I lys av sine anti-allergiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og (VII), hvor Q er (CMalkyl eller fenyl)oksykarbonyl, C^aikylkarbonyl eller CMalkyl substituert med cyano eller amino, og deres syreaddisjonssalter meget nyttige ved behandling av et bredt område av allergiske sykdommer, såsom allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urtikaria, allergisk asthma og lignende.
I lys av sine nyttige anti-allergiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de anti-allergiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen blandes en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive bestanddel grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan ha et stort antall former avhengig av formen på preparatet som ønskes for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er med fordel i enhetsdoseform som fortrinnsvis egner seg for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. kan ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform mange av de vanlige farmasøytiske media anvendes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale væskepreparater, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærerstoff er, såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, nedbrytende midler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pga. sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest for-delaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfelle anvendes åpenbart faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenteral administrasjon vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, skjønt andre ingredienser, f.eks. for å underlette oppløseligheten, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærer-stof f et omfatter saltløsninger, glukoseløsninger eller en blanding av salt og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetninger som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver annen natur i små ande-ler, hvilke tilsetningsstoffer ikke har en signifikant for-ringende virkning på huden. Nevnte tilsetningsstoffer kan underlette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spdt-on" eller som en salve. Syreaddisjonssalter av foreliggende forbindelser er pga. sin økede vannløselighet i forhold til den tilsvarende baseform øyensynlig mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfornevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lett administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet for ensartede doseringer, og hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding med det ønskede farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inklusive splittede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, fylte te-skjeder, fylte spiseskjeder og lignende, og adskilte multi-pler derav.
Foreliggende forbindelser anvendes ved behandling av varmblodige dyr som lider av nevnte allergiske sykdommer, ved å administrere til nevnte varmblodige dyr en effektiv antiallergisk mengde av en forbindelse med formel (I) og (VII), hvor Q er (CMalkyl eller fenyl)oksykarbonyl, CMalkylkarbonyl eller CMalkyl substituert med cyano eller amino eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Generelt er det beregnet at en effektiv anti-allergisk mengde ville være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt, og mer foretrukket fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 5 mg/kg kropps-
vekt.
Følgende eksempler er ment å skulle illustrere foreliggende oppfinnelse i alle dens aspekter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) En blanding av 17,8 g [2-(l-metyl-lH-pyrroly-2-yl)etylj-metylsulf onat (ester , 11,7 g lH-imidazol, 14 g kaliumkarbonat
og 410 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 3 dager ved tilbake-løpstemperatur. Etter avkjølning ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble inndampet sammen med metylbenzen (3x). Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 9,3 g (61,7%) l-[l-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 1).
b) Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 5,5 g 1-metyl-N-(1-metyletyl)etanamin og 100 ml tetrahydrofuran under
nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis 15,0 g av en løsning av N-butyllitium i heksan 2,5M. Etter omrøring i 15 minutter ved -40°C ble det tilsatt dråpevis 8,76 g av mellomprodukt (1) ved -70°C og etter 1 time 9,4 g etyl-l-metyl-4-piperidinkarboksylat. Det hele ble omrørt først i 1 time ved -70°C og deretter i 2 timer ved værelsestemperatur, det ble fortynnet med vann og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 80:20). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 9 g (60,0%) (1-mety1-4-piperidinyl)[l-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]metanon (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
a) Til en omrørt og avkjølt (isbad) blanding av 49 g 1-metyl-lH-pyrrol-2-etanol, 47,6 g N,N-dietyletanamin og 500 ml
diklormetan ble det tilsatt porsjonsvis 34 ml~metansulfonylklorid. Omrøringen fortsatte over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 85,5 g (100%) 1-metyl-lH-pyrrol-2-etanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 3).
b) Til en omrørt blanding av 1,3 ml av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) og 150 ml N,N-dimetylform-amid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 1,65 g 4-metyl-lH-imidazol og etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur dråpevis en løsning av 5,1 g av mellomprodukt
(3) i litt N,N-dimetylformamid. Omrøringen ved værelsestemperatur ble fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i isvann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(l:1)-saltet i etanol. Saltet ble
omkrystallisert fra etanol (2x), hvilket gav 2 g (32,7%) 4-metyl-l-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol-(E)-2-butendioat (1:1); smp. 137,3°C (mellomprodukt 4).
c) Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 17,2 g 1-metyl-N-(1-metyletyl)etanamin og 300 ml tetrahydrofuran under
nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 42,2 g av en løsning av n.butyllitium i heksan 2,5M. Etter omrøring i 15 minutter ved -40°C ble det tilsatt dråpevis ved -70°C en løsning av 23,5 g av mellomprodukt (4) i 100 ml tetrahydrofuran. Omrøringen fortsatte i 1 time ved værelsestemperatur, og deretter ble det tilsatt en løsning av 23,3 g etyl-1-mety1-4-piperidinkarboksylat i 100 ml tetrahydrofuran ved
-70°C. Etter omrøring i 1 time ved -70°C og over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert
og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 32,2 g (82,6%) [4-metyl-l-[2-(i-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazoT-2-yl](1-metyl-4-piperidinyl)metanon; smp. 80,6°C (mellomprodukt 5). d) Til en omrørt blanding av 26 ml av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) i 100 ml N,N-dimetylform-amid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 31 g 4-metyl-lH-imidazol og etter 1 time dråpevis en løsning av 99,6 g av mellomprodukt (3) i 100 ml N,N-dimetylformamid. Omrøringen fortsatte i 4 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen heilt i isvann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendioat-(1:1)-saltet i etanol. Saltet ble krystallisert to ganger fra etanol* og deretter tatt opp i vann. Etter å være blitt gjort basisk med K2C03 ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert, behandlet med aktivert trekull, filtrert igjen og inndampet, hvilket gav 29,64 g (41,2%) 4-metyl-1-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol. De kombinerte modervæsker* ble inndampet, og residuet ble behandlet på samme måte som feiningen ovenfor. Residuet ble videre renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 97:3). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til etandioat-(1:1)-saltet i 2-propanon. Saltet ble tatt opp i vann og ytterligere behandlet på samme måte som ovenfor, hvilket gav 16,4 g (22,8%) 5-metyl-l-[2-(1-mety1-lH-pyrro1-2-y1)ety1]-1H-imidazo1 (me 1lomprodukt 6). e) Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 12 g 1-metyl-N-(1-metyletyl)etanamid og 350 ml tetrahydrofuran under
nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 29,2 g av en løsning av n.butyllitium i heksan 2,5M. Etter omrøring i 15 minutter ved -40°C ble det tilsatt dråpevis en løsning av 16,4 g av mellomprodukt (6) i litt tetrahydrofuran ved -70°c.
Omrøringen ved -70°C fortsatte i 1 time, og deretter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 16,4 g etyl-l-metyl-4-piperidinkarboksylat i noe tetrahydrofuran. Det hele ble omrørt i l time ved -70°C og over natten ved værelsestemperatur, det ble fortynnet med vann og inndampet. Residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det vandige skikt ble separert og ekstrahert på nytt med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; Ch^C^/CH^OHfNR^) 97:3 -* 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 18 g (65,8%) [5-metyl-l-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol-2-yl](1-mety1-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 7).
Eksempel 3
Til en omrørt og avkjølt (isbad) blanding av 9,3 g av mellomprodukt (1), 19 g N,N-dietyletanamin og 150 ml acetonitril ble det tilsatt dråpevis 34,8 g etyl-4-klorkarbonyl-l-piperidinkarboksylat, idet man holdt temperaturen under 20°C. Etter omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur og i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt porsjonsvis 16 ml NaOH 50%. Omrøringen fortsatte i 1/2 time ved tilbakeløpstempera-tur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Produktet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 25 g (100%) etyl-4-[[l-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-y1)etyl]-lH-imidazol-2-y1]karbonyl]-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 8).
Eksempel 4
a) Til en omrørt og avkjølt (0°C) blanding av 13 g 2-tio-fenetanol og 15,3 g N,N-dietyletanamin i 90 ml diklormetan
ble det tilsatt dråpevis 8,6 ml metansulfonylklorid. Om-røringen fortsatte 1/2 time, og deretter ble reaksjonsblandingen vasket med isvann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i 2,2'-oksybispropan, og det hele ble inndampet igjen, hvilket gav 20 g (95,7%) 2-tiofenetanol-
metansulfonat(ester) (mellomprodukt 9).
På lignende måte ble det også fremstilt: lH-Pyrrol-2-etanolmetansulf onat (ester) (mellomprodukt 10) og 5-metyl-2-furanetanolmetansulf onat (ester) (mellomprodukt 11) .
b) Til en omrørt og avkjølt (-70°C) blanding av 132 g (1-metyletyl)-2-propanamin i 3540 ml tetrahydrofuran under
nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 340 g av en løsning av n.butyllitium i heksan 2,5M. Etter omrøring i 15 minutter ved -40°C ble blandingen avkjølt til -70°C, og 170 g l-(lf1-dietoksymetyl)-lH-imidazol ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved denne temperatur, og 283 g 1, l-dimetyletyl-4-(etyloksykarbonyl)-1-piperidinkarboksylat ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt først i 1 time ved -70°C og deretter i 18 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble spaltet med 50 ml vann, deretter surgjort med saltsyre (pH 4-5) ved < 10°C, deretter ble den omrørt i 15 minutter ved 10°C og behandlet med kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3CN 85:15). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav etter krystallisasjon med acetonitril 182 g (65%) 1,1-dimetyletyl-4-[ (lH-imidazol-2-yl)karbonyl]-1-piperidinkarboksylat; smp. 148,3°C (mellomprodukt 12).
På lignende måte ble det også fremstilt: (lH-Imidazol-2-yl) (l-metyl-4-piperidinyl)metanon; smp. 143,6°C (mellomprodukt 13). c) Til en omrørt blanding av 4,3 g av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) og 200 ml N,N-dimetylform-amid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 19,5 g av mellomprodukt (12). Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C, og en løsning av 14,4 g av mellomprodukt (9) i N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring over natten ved 60°C ble reaksjonsblandingen spaltet med vann, og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet bie tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Eluenten "av den ønskede fraksjon ble inndampet, hvilket gav 15,7 g (57,5%) 1,1-dimetyletyl-4-[[1-[2-(2-tienyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]karbon-yl] -l-p iperidinkarboksylat (mellomprodukt 14).
På lignende måte ble det også fremstilt: (l-Metyl-4-piperidinyl)[l-[2-(lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]metanon (mellomprodukt 15),
[l-[2-(2-furanyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl](1-mety1-4-piperidinyl)metanon (mellomprodukt 16) og
[l-[2-(5-metyl-2-furanyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl](l-metyl-4-piperidinyl]metanon (mellomprodukt 17).
d) En blanding av 8,5 g av mellomprodukt (14), 25 ml 2-propanol/HCl og 150 ml metanol ble omrørt i 15 minutter ved
tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av og tørket, hvilket gav 7 g (89%) (4-piperi-diny1)[1-[2-(2-tienyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]metanondihydro-klorid; smp. 236,4°C (mellomprodukt 18).
e) En blanding av 18,1 g av mellomprodukt (18), 5 g poly-oksymetylen, 15 g kaliumacetat, 2 ml tiofen, 150 ml metanol
ble hydrogenert i nærvær av 3 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter hydrogeneringen ble katalysatoren filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, diklormetan og ammoniumhydroksyd. Etter omrøring i 15 minutter ble det separerte, vandige skikt ekstrahert pånytt med diklormetan. De kombinerte diklormetanskikt ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 15,1 g (100%) (l-metyl-4-piperidinyl)[l-[2-(2-tienyl)etyl]-lH-imidazol-2-yl]metanon (mellomprodukt 19).
Eksempel 5
a) Gjennom 50 ml etanol på et isbad ble det boblet et overskudd av hydrogenkloridgass. Deretter ble det tilsatt
23,3 g<*> 3-tiofenacetonitril, og omrøringen ble~~fortsatt i l time på isbad. Blandingen ble satt over natten i et kjøle-skap, og deretter ble det inndampet ved 40°C méd 2,2'-oksybispropan. Residuet ble rørt i 1,l'-oksybisetan, og felningen ble filtrert av og tørket ved værelsestemperatur, hvilket gav 28,8 g (73,6%) o-etyl-3-tiofenetanimidathydroklorid (mellomprodukt 20) .
b) Til en løsning av 28,8 g av mellomprodukt (20) i 150 ml 1,2-dimetoksyetan ved 15°C ble det tilsatt porsjonsvis 14,7 g
2,2-dimetoksyetanamin. Det hele ble omrørt over natten, og blandingen ble inndampet, hvilket gav 37,1 g (100%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-3-tiofenetanimidamidmonohydroklorid (mellomprodukt 21) .
c) En blanding av 37,1 g av mellomprodukt (21) i 150 ml
eddiksyre ble omrørt under en nitrogenatmosfære. Deretter ble
det tilsatt porsjonsvis 27 g metansulfonsyre, og det hele ble omrørt over natten. Blandingen ble heilt i is og gjort basisk med natriumhydroksyd. Felningen ble filtrert av, og vann-skiktet ble ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol. Det organiske skikt ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Felningen og residuet ble slått sammen, hvilket gav 13,8 g (60%) 4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amin (mellomprodukt 22).
d) En blanding av 12,35 g av mellomprodukt (22) og 15,9 g 2,2-dimetoksyetanamin i 100 ml metanol ble omrørt over natten
ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 18,9 g (100%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-4H-tieno-[2,3-d]azepin-5-amin (mellomprodukt 23). e) En blanding av 18,9 g av mellomprodukt (23) i 260 ml eddiksyre og 35 ml saltsyre ble omrørt i 16 timer ved 70°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Det hele ble gjort basisk med natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tørket, hvilket gav 4,6 g (13%) 10H-imidazo[l,2-a]tieno-[3,2-d]azepin (mellomprodukt 24).
f) En blanding av 4,6 g av mellomprodukt (24) og 23 g mangandioksyd i 250 ml triklormetan ble omrørt i 48 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble filtrert over diatoméjord mens den var varm, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,55 g (51,6%) 10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]-azepin-10-on; smp. 267,0°C (mellomprodukt 25).
g) Til en blanding av noen få krystaller jod, 1,5 g magne-siumspon og 10 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ble
det tilsatt 1,2 ml brometan. Det hele ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, og en løsning av 8 g 4-klor-l-metyl-piperidin i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Etter oppvarming ved tilbakeløpstemperatur i 1 time ble det tilsatt porsjonsvis 30 ml tetrahydrofuran og 10,1 g av mellomprodukt (25), og oppvarmingen under tilbakeløp fortsattes i 30 minutter. Etter avkjøling ble det tilsatt NH4C1 (aq), og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble separert, tørket, filtrert og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 CH2Cl2/CH30H(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tørket, hvilket gav 9,9 g (65,5%)
(±)-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo[l,2-a]tieno-[3,2-d]azepin-10-ol (mellomprodukt 26).
Eksempel 6
a) En blanding av 34 g (lH-imidazol-2-yl)(4-piperidinyl)-metanondihydrobromid, 20 g benzaldehyd og 15 g kaliumacetat i 500 ml metanol og l ml av en løsning av tiofen i metanol (4%) ble hydrogenert ved normalt trykk og ved 50°C i nærvær av 3 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og NH4C1 (aq). Det vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan, og de kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort med saltsyre og vasket 2 ganger med 2,2'-oksybispropan. Det vandige skikt ble gjort basisk med NaOH 50% og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omrørt i 2,2'-oksybispropan, avfiltrert og tørket, hvilket gav 22,3 g (83%)
(lH-imidazol-2-yl)[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon; smp. 121,0°C (mellomprodukt 27).
b) Til en omrørt blanding av 24 g natriumhydrid 50% og 1300 ml N,N-dimetylformamid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 130 g av mellomprodukt (27), og omrøringen fortsatte i 1,5 timer. Deretter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 113 g 2-tiofenetanolmetansulfonat(ester) i 200 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved 60°C ble blandingen spaltet med is og inndampet. Residuet ble tatt opp i diklormetan og vasket med vann. Det organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort med saltsyre og vasket to ganger med 2,2'-oksybispropan. Det vandige skikt ble gjort basisk med NaOH 50% og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav 190 g (100%)
[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl][l-[2-(2-tienyl) etyl]-lH-imidazol-2-yl]metanon (mellomprodukt 28).
På lignende måte ble det også fremstilt: [1-[2-(l-Metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-lH-imidazol-2-yl][1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metanon (mellomprodukt 29). c) Til en omrørt løsning av 40 g av mellomprodukt (28) i 250 ml 1,2-dikloretan under nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis 50 ml tinn(IV)klorid. Etter oppvarming under til-bakeløp i 5 timer ble blandingen avkjølt på et is-etanolbad. Reaksjonsblandingen ble spaltet med is og gjoa?t basisk med NaOH 50%. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. Det organiske skikt ble vasket med vann/ tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 98:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 2,2'-oksybispropan, hvilket gav 20,8 g (54,8%) (±)-6,10-dihydro-10-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-5H-imidazo[1,2-a]-tieno[3,2-d]azepin-10-ol; smp. 189,0°C (mellomprodukt 30).
På lignende måte ble det også fremstilt: (±)-6,10-Dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H-imidazo-[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ol; smp. 160,0°C (mellomprodukt 31) ;
(±) -6,10-dihydro-8-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H-furo-[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin-10-ol; smp. 206,4°C (mellomprodukt 32) og
(±)-6,10-dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H-furo-[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin-10-ol; smp. 190,3°C (mellomprodukt 33) .
Eksempel 7
a) En blanding av 4,2 g 2,2-dimetoksyetanamin, 3,6 g iso-tiocyanatmetan og 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt over
natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 7,1 g (99%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-N</->metyltiourea som et oljeaktig residuum (mellomprodukt 34). b) En blanding av 7,1 g av mellomprodukt (34), 8,5 g jod-metan og 100 ml 2-propanon ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 12,8 g (99%) metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-metylkarbamimidotioatmonohydrojodid (mellomprodukt 35).
Eksempel 8
22,3 g metyl-4'-metyl-(l,l'-bifenyl)-2-karboksylat ble opp-løst i 900 ml tetraklormetan under en nitrogenstrøm. Det ble tilsatt 17,8 g l-brom-2,5-pyrrolidindion og en-katalytisk mengde dibenzoylperoksyd. Etter omrøring i 2,5 timer ved tilbakeløpstemperatur under nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket gav > 30 g (100%) metyl-4'-(brommetyl)[l,l'-bifenyl]-2-karboksylat som et råprodukt (mellomprodukt 36).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 9
En blanding av 8 g av mellomprodukt (2) og 40 ml metansulfonsyre ble omrørt i 6 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann. Det hele ble behandlet med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5 CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omrørt i 1,l</->oksybisetan. Det utfelte produkt ble filtrert av og omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvilket gav 0,81 g (10,8%) 6,10-dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H,7H-imidazo[1,2-a]-pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. 186,8°C (forbindelse 2).
Eksempel 10
Til en omrørt og avkjølt (0°C) blanding av 20 g av mellomprodukt (8) og 200 ml triklormetan under nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis 30 ml trimetylsilyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og deretter oppvarmet under tilbakeløp over natten. Etter avkjø-ling til 0°C ble 200 ml metanol tilsatt dråpevis. Det hele ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann og behandlet med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H/NH3 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tatt opp i 2-propanon og behandlet med aktivert trekull. Felningen ble filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kokt i etylacetat. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av (fraksjon 1), -og filtratet ble inndampet (fraksjon 2). De kombinerte fraksjoner ble omdannet til (E)-2-butendioatsalt i etanol, hvilket gav 6,7 g (31,9%) 5,6,7,l0-tetrahydro-7-metyl-10-(4-piperidinyliden)-imidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-(E)-2-butendioat (1:2); smp. 206,0°C (forbindelse 1).
Eksempel 11
50 ml trifluormetylsulfonsyre ble tilsatt til 2,5 g av mellomprodukt (19) avkjølt i isbad og under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 dager ved værelsestemperatur og deretter i 18 timer ved 35°C. Etter innhelling i knust is ble det hele behandlet med natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/ (CH3OH/CH3OH:NH3 95:0:5 -► 93:0:7 og CH2Cl2/CH3OH/CH3OH:NH3 90:10:1 90:10:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet. Residuet ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og omkrystallisert fra etanol, hvilket gav 0,63 g (19,1%) 5,6-dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10fi-imidazo-[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-(E)-2-butendioat(l:l); smp. 227,2°C (forbindelse 6).
Eksempel 12
En blanding av 6 g av mellomprodukt (2) og 100 ml 2,2,2-trifluoreddiksyre ble omrørt i 1,5 timer ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann og gjort basisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 96:0:4 - 90:10:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (amino; CH2C12/-CH3OH 98:2). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, hvilket gav 0,4 g (7%) (±)-7,l0-dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)imidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. 143,1°C (forbindelse 18).
Eksempel 13
Til en omrørt blanding av 30 g av mellomprodukt (30) og 450 ml diklormetan ved 0°C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis en løsning av 11 g tionylklorid i 50 ml diklormetan. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og det ble tilsatt dråpevis 50 ml av en løsning av ammoniakk i metanol (7N). Det hele ble omrørt i 1 time, og det ble tilsatt 100 ml isvann. Etter kraftig omrøring ble det organiske skikt separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2CI2/CH3OH 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan, hvilket gav 5,1 g (17,6%) 6,10-dihydro-10-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin; smp. 177,7°C (forbindelse 77).
Eksempel 14
Til en blanding av 9,9 g av mellomprodukt (26) og 150 ml fosforylklorid ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt forsiktig noen få dråper vann. Etter omrøring i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2CI2/CH3OH 95:5 -+ CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 4,15 g (44%) 10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin; smp. 136,4°C (forbindelse 9).
Eksempel 15
En blanding av 12,1 g av mellomprodukt (31) og 100 ml fosforylklorid ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet- ble heilt i isvann og gjort basisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; C^C^/C^OH/CfyOHfNHj) 90:10:1). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet (1:2) i 2-propanol, hvilket gav 2,1 g (14%) (±)-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo[l,2-a]tieno-[3,2-d]azepindihydrokloridmonohydrat; smp. 240,9°C (forbindelse 41) .
Eksempel 16
a) En blanding av 17 g av forbindelse (9), 25,2 g etylklorformiat, 750 ml metylbenzen og 18 g N,N-dietyletanamin ble
omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd 50%. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Igjen ble 25,2 g etylklorformiat og en løsning av 12 g N,N-dietylanamin i 500 ml metylbenzen tilsatt, og omrørin-gen ved tilbakeløpstemperatur ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd 50%. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omrørt i 2,2'-oksybispropan, filtrert av og omkrysta11isert fra acetonitril, hvilket gav 11,7 9 etyl-4-(lOH-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinkarboksylat; smp. 193,5°C (forbindelse 19).
b) En blanding av 11,7 g av forbindelse (19), 19,0 g kaliumhydroksyd og 170 ml 2-propanol ble omrørt i 6 timer ved
tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og nøytralisert med eddiksyre.
Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble
tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet (1:1) i acetonitril. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 2,5 g (24,0%) 10-(4-piperi-dinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepinmonohydro-klorid (forbindelse 28).
Eksempel 17
Til en avkjølt blanding (isbad) av 22 g av basen av forbindelse (6) og 500 ml 1,2-dikloretan ble det tilsatt dråpevis under avkjøling 22 g 1-kloretylklorformiat. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur og i 2 timer ved tilbakeløps-temperatur ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble tatt opp i 500 ml metanol og omrørt i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet igjen, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd 50%. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5 -* 92:8). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til cykloheksansulfaminsyresaltet (1:1) i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 14,63 g (42,2%) 6,10-dihydro-lO-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepincykloheksylsulfamat (1:1); smp. < 250°C (spaltning) (forbindelse 17).
Eksempel 18
En blanding av 6,8 g av forbindelse (31) og 200 ml metanol
ble hydrogenert ved normalt trykk og ved værelsestemperatur i nærvær av 2 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble rørt i 2,2'-oksybispropan. Felningen ble filtrert av og tørket, hvilket gav 4,5 g (84,8%) (±)-5,6,7,l0-tetrahydro-7-metyl-l0-(4-piperidinyl)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepinhemihydrat;
smp. 121,6°C (forbindelse 36).
Eksempel 19
En blanding av 2,75 g 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,1 g av basen av forbindelse (1), 1,6 g natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 72 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble vann tilsatt, og det hele ble omrørt. Det separerte vandige skikt ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H 95:5 CH2C12/-CH30H(NHs) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Felningen ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,70 g (32,7%) 6-[2-[4-(5,6-dihydro-7-metyl-10(7H)-imidazo[l,2-a]pyrrolo-[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; smp. 201,4°C (forbindelse 5).
Eksempel 20
En blanding av 1,2 g 2-etenylpyridin, 2,7 g av basen av forbindelse (1) og 150 ml n-butanol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-butendioatsaltet (1:1) i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 0,81 g (16%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-[l-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyliden]imidazo[1,2-a]pyrrolo-[3,2-d]azepinhemihydrat-(E)-2-butendioat (1:1); smp. 172,9°C (forbindelse 53).
Eksempel 21
a) En blanding av 2 g av forbindelse (36), lg polyoksy-metylen, 150 ml metanol og 1 ml av en løsning av tiofen i
metanol (4%) ble hydrogenert ved normalt trykk og ved 50°C i nærvær av 1 g palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt
opp i vann, og det ble tilsatt NH4OH (aq) . Det hele ble omrørt i 30 minutter, og produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble rørt i 2,T'-oksybispropan, hvilket gav 1,4 g (70%) (±)-5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyl)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin; smp. 163,9°C (forbindelse 37). b) En blanding av 4,0 g av forbindelse (1), 15 ml 2-propanon og 30 ml eddiksyre ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur under nitrogenatmosfære. 2,25 g natriumtetrahydroborat ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen spaltet med vann og behandlet med en natrium-hydroksydløsning 15%. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/-CH3OH(NH3) 96:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 3,06 g (67%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-[1-(1-metyletyl)-4-piperi-dinyliden]imidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. 178,3°C (forbindelse 88).
Eksempel 22
Gjennom en omrørt blanding av 8,8 g av basen av forbindelse (1) og 200 ml metanol ble det boblet oksyran i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5) . Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-butendioatsaltet (1:1) i etanol* Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 6,43 g (45,9%) 4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-10-yliden)-1-piperidinetanol-(E)-2-butendioat-(1:1) - hemihydrat; smp. 210,3°C (forbindelse 64).
Eksempel 23
Til en omrørt blanding av 0,58 g av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%) og 100 ml N,N-dimetylacetamid ved værelsestemperatur og under nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 2,7 g av forbindelse (10). Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble blandingen avkjølt til 0°C, og en løsning av 0,79 g acetylklorid i N,N-dimetylacetamid ble tilsatt dråpevis (0°C). Deretter ble det hele omrørt over natten ved værelsestemperatur, og blandingen ble heilt i en blanding av natriumhydrogenkarbonat i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 97:3). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 0,37 g (12%) 7-acetyl-5,6,7,10-tetrahydro-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)imidazo[1,2-a]-pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. 198,0°c (forbindelse 30).
Eksempel 24
Til 40 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt dråpevis under avkjøling 6,15 g fosforylklorid. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt porsjonsvis 8,5 g av forbindelse (2) under avkjøling. Temperaturen steg til 30°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, helt i isvann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH 95:5; CH2C1/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 5,41 g (58%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-8-karboksaldehyd; smp. 203,2°C (forbindelse 12).
Eksempel 25
Til en blanding av 3 g av forbindelse (12) i 100 ml metanol ble det tilsatt porsjonsvis 3 g natriumtetrahydroborat. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3)L 93:7 -* 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble kokt i acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,27 g (4,28%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-mety1-4-piperi-dinyliden)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-8-metanol; smp. 213,8°C (forbindelse 13).
Eksempel 26
Til en omrørt løsning av 6 g av forbindelse (12) i 100 ml vann ble det tilsatt dråpevis en løsning av 6 g kaliumhydroksyd i 40 ml vann. Deretter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 6 g sølvnitrat i 40 ml vann under oppvarming til 60°C, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 60°C. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og vasket to ganger med vann. Filtratet ble vasket tre ganger med diklormetan, og det vandige skikt ble rørt opp med aktivert trekull. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og inndampet til ± 60 ml og renset ved kolonnekromatografi (HPLC Lichroprep RP-18; H20/- CH3CN 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og vann. Residuet ble omkrystallisert fra vann og behandlet med aktivert trekull, hvilket gav 1,6 g (24%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-8-karboksylsyremonohydrat; smp. 209,0°C (forbindelse 87).
Eksempel 27
a) En blanding av 1,55 g av forbindelse (12), 1,32 g etoksy-j8-oksopropansyre, 0,1 ml piperidin og 30 ml pyridin
ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble heilt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av
den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tørket, hvilket gav 1,7 g (89,4%) etyl-(E)-3-[5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-mety1-4-piperidinyliden)imidazo[1,2-a]pyrrolo-[3,2-d-]azepin-8-yl]-2-propenoat (forbindelse 4-3).
b) Til en blanding av 1,7 g av forbindelse (43) og 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en løsning av 0,56 g
kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med diklormetan. Etter nøytralisering ble blandingen renset ved kolonnekromatografi (HPLC Lichroprep RP 18; eluent 1) H20 100% 2) CH3CN 100% 3) CH3OH). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 4-metyl-2-pentanon. Krystallene ble filtrert av og tørket, hvilket gav 0,4 g (21,1%) (E)-3-[5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-8-yl]-2-propenolsyresesquihydrat; smp. 220,0°C (forbindelse 44) .
Eksempel 28
En blanding av 5,6 g av forbindelse (2), 3,6 g l-brom-2,5-pyrrolidindion og 50 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen heilt i isvann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd 50%. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan (1/10), hvilket gav 1,7 g (23,5%) 8-bront-5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-l0- (l-mety 1-4-piperidinyl-iden) imidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. 179,2°C (forbindelse 42) .
Eksempel 29
En blanding av 3 g av forbindelse (16) og 400 ml metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved normalt trykk og ved 20°C i-nærvær av 1 g Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 4 g (100%) 4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-10-yliden)-1-piperidinetanamin (forbindelse 26).
Eksempel 30
En blanding av 1 g 2-klorpyrimidin, 3 g av forbindelse (26), 0,8 g natriumhydrogenkarbonat og 100 ml etanol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; CH2CI2/CH3OH 95:5 -+ 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble kokt i 2-propanol og omdannet til (E)-2-butendioatsaltet. Saltet ble oppløst i vann og gjort basisk med natriumhydroksyd 50%, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Deretter ble 100 ml av en 3% NaOH-løsning og 50 ml 1,4-dioksan tilsatt, og det hele ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylbenzen og to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, hvilket gav 1,4 g (35,9%) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]-pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-l-piperidinyl]etyl]-2-pyrimi-dinamin; smp. 202,0°C (forbindelse 27).
Eksempel 31
a) En blanding av 4,64 g etyl-2,5-dietoksytetrahydro-2-furankarboksylat, 4,1 g av forbindelse (26) og 100 ml eddiksyre ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2CI2/C2H5OH 96:4 -» 92:8). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 2,35 g (41%) etyl-l-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo-[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrrol-2-karboksylat; smp. 161,5°C (forbindelse 80). b) En blanding av 1,65 g av forbindelse (80), 25,0 ml av en natriumhydroksydløsning IN, 100 ml vann og 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over weeken-den. Reaksjonsblandingen ble vasket med diklormetan og behandlet med 25 ml av en saltsyreløsning 1,0N. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra metanol, hvilket gav 0,3 g (19,5%) l-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]-etyl]-lH-pyrrol-2-karboksylsyre (forbindelse 89).
Eksempel 32
Til en blanding av 1,1 g 3-furankarboksylsyre, 2 g N,N-di-etyletanamin og 150 ml diklormetan ble det tilsatt 2,6 g 2-klor-l-metylpyridiumjodid. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble det tilsatt 3,1 g av forbindelse (26), og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Deretter ble blandingen vasket med vann, og det organiske skikt ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Felningen ble filtrert av og. tørket, hvilket gav 1,82 g (44%) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamidhemihydrat; smp. 138,1°C (forbindelse 50) .
Eksempel 33
En blanding av 0,7 g metylisocyanat, 3,1 g av forbindelse (26) og 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5).<*>Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 0,84 g (22%)" N-metyl-N'-[2-[4-(5,6,7,io-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo-[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]ureahemihydrat; smp. 126,2°C (forbindelse 52).
Eksempel 34
a) En blanding av 6,4 g metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-metylkarbamimidotioatmonohydrojodid, 6,2 g av forbindelse (26) og 150 ml 2-propanol ble omrørt over natten ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 9,1 g (100%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-N''-metyl-N'-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]guanidin (forbindelse 59). b) En blanding av 9,1 g av forbindelse (59) og 150 ml saltsyre 10% ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonsblandingen ble heilt i is og gjort basisk med natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel; metylbenzen/1,4-dioksan/CH3OH/NH4OH 45:25:25:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet (1:2) i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,18 g (9%) N-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-10-yliden)-1-pieridinetanamin-(E)-2-butendioatsaltet-(1:2)-hemietanolat; smp. 222,4°C (forbindelse 60).
Eksempel 35
a) Til en omrørt blanding av 9,6 g karbondisulfid, 3,3 g (dicykloheksyl)karbodiimid og 100 ml tetrahydrofuran ved -10°C ble det tilsatt dråpevis en løsning av 5 g av forbindelse (26) i tetrahydrofuran (temp. -10°C). Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, hvilket gav 5,6 g (100%) 5,6,7,10-tetrahydro-l0-[l-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyliden]-7-metylimidazo-[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin (forbindelse 83).
b) En blanding av 1,75 g 2,3-pyridindion, 5,6 g av forbindelse (83) og 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt over natten
ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvilket gav 7,3 g (100%) N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]-azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]tiourea (forbindelse 84).
c) En blanding av 7,3 g av forbindelse (84), 4,6 g kvikk-sølv(II)oksyd, noen få krystaller svovelpulver og 150 ml
metanol mettet med ammoniakk ble omrørt i 2 timer ved til-bakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 1,47 g (21,4%) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetra-hydro-7-metylimidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-l-piperidinyl]etyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-aminhemihydrat; smp. 175,2°C (forbindelse 85).
Eksempel 36
En blanding av 2,2 g lH-l-metyl-2-imidazotiol, 7,1 g av forbindelse (73), 2,7 g kaliumkarbonat og 200 ml 2-propanon ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvilket gav 0,87 g (11%) 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-[1-[2-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)tio]etyl]-4-piperidinyl-iden]imidazo[l,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin; smp. "199,5°C (forbindelse 74) .
Eksempel 37
Til en løsning av 3,7 g av forbindelse (68) i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en løsning av 0,6 g kaliumhydroksyd i 30 ml vann. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, og det vandige skikt ble vasket to ganger med diklormetan. Det vandige skikt ble behandlet med aktivert trekull, filtrert over diatoméjord og nøytralisert med saltsyre 5N. Felningen ble filtrert av og tørket, hvilket gav 2 g (57%) 4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylimidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinpropansyrehemihydrat; smp. > 260°C (forbindelse 69) .
Eksempel 38
En blanding av 1,3 g av forbindelse (55), 5 ml eddiksyre, 5 ml svovelsyre og 5 ml vann ble omrørt i 2 timer ved tilbake-løpstemperatur. Blandingen ble heilt i isvann og gjort basisk med NH4OH. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (kiselgel; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90:10). Eluenten av den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 0,33 g (24,6%) 4-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[l,2-a]tieno-[3,2-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]benzamid; smp. 196,0°C (forbindelse 57).
Alle forbindelser som er oppført i tabellene 1-3, ble fremstilt ifølge fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 9-38, som angitt i kolonnen Eks.nr. Ri
1 _.
C. Sammensetnin<g>seksempler
Følgende formuleringer eksempliserer typiske farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform egnet for systemisk eller topisJc administrasjon til varm-blodige dyr i henhold til foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller en forbindelse med formel (VII) hvor Q betyr (CMalkyl eller fenyl) oksykarbonyl, Cw-alkylkarbonyl eller CMalkyl substituert med cyano eller amino, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomerform derav.
Eksempel 39: Orale dråper
500 g A.I. oppløses i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C tilsettes 35 1 polyetylenglykol, og blandingen omrøres godt. Deretter tilsettes en løsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 rent vann, og under omrøring tilsettes 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum av 50 1, hvilket gir en oral dråpeløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 40: Orale løsninger
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes til dette. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1, hvilket gir en oral løsning omfattende 5 mg A.I. per teskjed (5 ml) . Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 41: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolluidalt silisiumdioksyd og 1,2 g magnesium-stearat blandes grundig sammen. Den resulterende løsning fylles deretter på 1000 egnede hardgelatinkapsler som hver omfatter 2 0 mg A.I.
Eksempel 42: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkiernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikro-krystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegeta-bilsk olje (Sterotex®). Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter som hver omfatter 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60HG®) i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etylcel-lulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 3 0 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), og det hele homogeneres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel 43: Injiserbare løsnin<g>er
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat oppløses i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C tilsettes under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen avkjø-les til værelsestemperatur og tilsettes vann for injeksjon
q.s. opp til 1 1, hvilket gir en løsning på 4 mg A.I. per ml. Løsningen steriliseres ved filtrering (U.S.P. XVII side 811) og fylles på sterile beholdere.
Eksempel 44: Suppositorier
3 g A.I. oppløses i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. opp til 300 g smeltes sammen. Sistnevnte blanding blandes godt med førstnevnte løsning. Den således erholdte blanding helles i former ved en temperatur på 37-38°C for å fremstille 100 suppositorier som hver inneholder 30 mg A.I.

Claims (7)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) og farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemiske isomere former derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding; R<1> betyr hydrogen, CMalkyl, halogen, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl, hydroksykarbonyl eller hydroksykarbonylCMalkyl; R<2> betyr hydrogen, CMalkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl, CMalkyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksy-karbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl eller hydroksykarbonyl ; R<3> betyr hydrogen, CMalkyl, hydroksyClutalkyl, fenyl eller halogen; L betyr hydrogen; CMalkyl; CMalkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, CMalkyl°ksy, hydroksykarbonyl, CMalkyloksy-karbonyl, <C>MalkyloksykarbonylCMalkyloksy, hydroksy-karbonylCMalkyloksy, CMalkyloksykarbonylamino, Cw-alkylaminokarbonyl, CMalkylaminokarbonylamino, Cm3!^-ylaminotiokarbonylamino, aryl, aryloksy og arylkarbonyl; CMalkyl substituert med både hydroksy og aryloksy; C3^-alkenyl; C3^alkenyl substituert med aryl; hvor hver arylgruppe er fenyl eller fenyl substituert med halogen, cyano, hydroksy, CMalkyl, C^alkyloksy, aminokarbonyl eller fenyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; eller L betyr et radikal med formel Alk betyr C^alkandiyl; Y betyr O, s eller NH; Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl hver eventuelt substituert med en eller to C^alkylsubstituenter; pyrrolyl eller pyrazolyl eventuelt substituert med formyl, hydroksyCMalkyl, hydroksykarbonyl, CMalkyloksykarbonyl eller med en eller to CMalkylsubstituenter; tiadiazolyl eller oksadiazolyl eventuelt substituert med amino eller CMalkyl; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl hver eventuelt substituert med CMalkyl, CMalkyloksy, amino, hydroksy eller halogen; imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl; og Het<3> også kan bety 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med CMalkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal med formel (b-1) eller (b-2) R<4> betyr hydrogen eller CMalkyl; og A-Z betyr S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, CH2-CH2-CH2-CH2, -N(CH3)-C(CH3)=CH- eller -CH=C (CH3)-0-; X betyr O, S eller NR5; og R<5> betyr hydrogen, CMalkyl eller CMalkylkarbonyl.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at L betyr CMalkyl eller CMalkyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, CMalkyl, formyl, hydroksyCMalkyl eller hydroksykarbonyl; R<2> betyr hydrogen eller CMalkyl; R<3> betyr hydrogen eller Cj^alkyl, og L betyr hydrogen, CMalkyl, propenyl, hydroksyCMalkyl, Cj^alkylaminokarbonylaminoCj^alkyl, fenylCj^alkyl, cyanofenylCMalkyl, metoksyfenylCMalkyl, hydroksyfenyl-CMalkyl, aminokarbonylfenylCj^alkyl, hydroksykarbonylCMalkyl, CMalkyloksykarbonylCMalkyl, eller L betyr et radikal med formel Het<1>, Het<2> og Het<3> hver betyr tienyl, furanyl, tiazolyl eller imidazolyl som hver eventuelt er substituert med CMalkyl; pyrimidinyl; hydroksypyrimidinyl eller pyridinyl; og Het<3> også kan bety 2-okso-3-oksazolidinyl, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med CMalkyl eller et radikal med formel (b-2)
4. Forbindelse i henhold til krav 3, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen, metyl eller hydroksykarbonyl; R<2> betyr hydrogen; R<3> betyr hydrogen eller metyl, og L betyr hydrogen, CMalkyl, propenyl, hydrdksyCMalkyl, metylaminokarbonylaminoCMalkyl, hydroksykarbonylCM-alkyl, C^alkyloksykarbonylCMalkyl, cyanofenylCMalkyl eller L er et radikal med formel -Alk-Y-Het<1> (a-1) eller -Alk-Het<3> (a-3); hvor Y betyr S eller NH og Het<1> betyr imidazolyl substituert med metyl; Het<3> betyr 2-okso-3-oksazolidinyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH- tetrazolyl substituert med etyl; pyridinyl; tienyl; furanyl eller et radikal med formel (b-2) A-Z betyr -S-CH=CH-, -S-(CH2)2-/ -S-(CH2)3- eller -(CH2)4-.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen som består av: 6,10-Dihydro-7-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)- 5H, 7H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,2-d]azepin, 5,6-dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo- [1,2-a]tieno[3,2-d]azepin og 6,10-dihydro-8-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H- furo[3,2-d]imidazo[1,2-a]azepin, stereoisomerene og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
6. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et av kravene 1-5 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Forbindelse karakterisert ved formelen (VII) Ri et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori hver av de stiplede linjer uavhengig betyr en eventuell binding; X betyr 0, S eller NR<5>; R<5> betyr hydrogen, CMalkyl eller CMalkylkarbonyl; R<1> betyr hydrogen, CMalkyl, halogen, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^alkyloksykarbonyl, hydroksyCMalkyl, formyl, hydroksykarbonyl eller hydroksykarbonylCMalkyl; R<2> betyr hydrogen, CMalkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksykarbonyl, C1_4alkyl substituert med hydroksykarbonyl eller CMalkyloksy-karbonyl, hydroksyCMalkyl i formyl eller hydroksykarbonyl ; R<3> betyr hydrogen, CMalkyl, hydroksyCMalkyl, fenyl eller halogen og Q betyr (CMalkyl eller fenyl) oksykarbonyl, CMalkyl- karbonyl eller CMalkyl substituert med halogen, cyano, amino, isotiocyanato, (4-amino-3-pyridinyl)aminotio-karbonylamino, (CH30)2CH-CH2-NH-C(=NCH3)-NH eller metyl-sulfonyloksy.
NO934493A 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger NO300689B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71448791A 1991-06-13 1991-06-13
PCT/EP1992/001331 WO1992022553A1 (en) 1991-06-13 1992-06-09 IMIDAZO[1,2-a](PYRROLO, THIENO OR FURANO)[3,2-d]AZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO934493L NO934493L (no) 1994-01-04
NO300689B1 true NO300689B1 (no) 1997-07-07

Family

ID=24870247

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934493A NO300689B1 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger
NO934493D NO934493D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo[2,1-b](pyrrolo, tieno eller furano)[3,2-d]-azepinderivater, sammensetninger og anvendelsesmetode

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934493D NO934493D0 (no) 1991-06-13 1993-12-09 Imidazo[2,1-b](pyrrolo, tieno eller furano)[3,2-d]-azepinderivater, sammensetninger og anvendelsesmetode

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5461050A (no)
EP (2) EP0518434A1 (no)
JP (1) JP3182421B2 (no)
KR (1) KR100247504B1 (no)
CN (1) CN1033587C (no)
AT (1) ATE247118T1 (no)
AU (1) AU652841B2 (no)
CA (1) CA2102889C (no)
DE (1) DE69233161T2 (no)
ES (1) ES2204892T3 (no)
FI (1) FI104077B (no)
HR (1) HRP920156A2 (no)
HU (1) HU221013B1 (no)
IE (1) IE921919A1 (no)
IL (1) IL101851A (no)
MA (1) MA22554A1 (no)
MX (1) MX9202860A (no)
NO (2) NO300689B1 (no)
NZ (1) NZ242775A (no)
PL (1) PL170376B1 (no)
SI (1) SI9200104A (no)
TN (1) TNSN92049A1 (no)
TW (1) TW218382B (no)
WO (1) WO1992022553A1 (no)
ZA (1) ZA924327B (no)
ZM (1) ZM2892A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GR1001385B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα ιμιδαζο 1,2-α (πυρρολο,?ειενο η φουρανο) 3,2-d αζεπίνης συν?έσεις και μέ?οδοι χρήσεως.
KR100251296B1 (ko) * 1992-12-04 2000-05-01 디르크 반테 항앨러지성 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 유도체(Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives)
PL176235B1 (pl) * 1992-12-04 1999-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe związki, pochodne imidazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d] azepiny
KR100346802B1 (ko) * 1993-07-13 2002-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항앨러지성이미다조아제핀
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US6544979B1 (en) 1997-09-18 2003-04-08 Janssen Pharmaceuticals, N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents
NZ512870A (en) 1998-12-19 2003-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antihistaminic spiro compounds
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
WO2002100862A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
AU2004259009A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Exelixis, Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
AU2006221984C1 (en) 2005-03-08 2012-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
TWI498115B (zh) * 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
CN103570731B (zh) * 2012-07-30 2016-05-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148903A (en) * 1977-07-28 1979-04-10 Merck & Co., Inc. Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL101851A0 (en) 1992-12-30
EP0518434A1 (en) 1992-12-16
JP3182421B2 (ja) 2001-07-03
DE69233161T2 (de) 2004-05-27
NO934493D0 (no) 1993-12-09
CA2102889C (en) 2002-11-26
AU1901192A (en) 1993-01-12
FI104077B1 (fi) 1999-11-15
HU9303554D0 (en) 1994-04-28
CN1033587C (zh) 1996-12-18
ZA924327B (en) 1993-12-13
MA22554A1 (fr) 1992-12-31
MX9202860A (es) 1992-12-01
NO934493L (no) 1994-01-04
ZM2892A1 (en) 1994-05-25
ATE247118T1 (de) 2003-08-15
FI104077B (fi) 1999-11-15
CN1068116A (zh) 1993-01-20
EP0588859A1 (en) 1994-03-30
WO1992022553A1 (en) 1992-12-23
HU221013B1 (hu) 2002-07-29
KR100247504B1 (ko) 2000-05-01
IE921919A1 (en) 1992-12-16
DE69233161D1 (de) 2003-09-18
HRP920156A2 (en) 1995-12-31
TNSN92049A1 (fr) 1993-06-08
IL101851A (en) 1996-05-14
EP0588859B1 (en) 2003-08-13
CA2102889A1 (en) 1992-12-14
SI9200104A (en) 1992-12-31
HUT70428A (en) 1995-10-30
US5461050A (en) 1995-10-24
JPH06507890A (ja) 1994-09-08
AU652841B2 (en) 1994-09-08
TW218382B (no) 1994-01-01
FI935557A0 (fi) 1993-12-10
PL170376B1 (pl) 1996-12-31
ES2204892T3 (es) 2004-05-01
NZ242775A (en) 1995-03-28
FI935557A (fi) 1993-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0588858B1 (en) IMIDAZO 2,1-b] 3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
NO300689B1 (no) Imidazo£2,1-b|£3|benzazepinderivater og sammensetninger
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
US5674866A (en) Antiallergic imidazoazepines
NO311619B1 (no) Triazol(pyrrol, tien eller furan)-azepinderivater med antiallergisk virkning

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees