PL176235B1 - Nowe związki, pochodne imidazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d] azepiny - Google Patents

Abstract

Nowe zwiazki, pochodne im idazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d]azepiny o wzorze (I) w którym kazda z linii kropkowanych niezaleznie oznacza ewentualne dodatkowe wiazanie; R 1 oznacza w odór lub C1-4-alkil; R2 oznacza wodór lub C1-4-alkil; R3 oznacza w odór lub C1-4-alkil; X oznacza S; L oznacza wodór, C 1 - 6-alkil, C1-6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejm ujacej hydroksyl, C 1-4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-4-alkoksykarbonyl, C 1-4-alkiloaminokarbonyl,grupe C1-4-alkoksykarbonyloarmi nowa,C1-4-alko- ksykarbonyloC1-4 -alkoksyl, h yd ro ksyk arb o n ylo C 1-4- a lk o k s y l, g ru p e C 1-4-a lk ilo a m in o k a r b o n y lo a m in o w a , gru p e C1-4-al- kiloaminotiokarbonyloaminowa, aryl i aryloksyl; C1-6-alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-6-alkenyl, C3-6-alkenyl podstawiony arylem; przy czym kazdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupa cyjanowa, hydroksylowa, C1-4-alkilowa, C1-4-alkoksylowa lub aminokarbonylowa; lub L oznacza rodnik o wzorze -A lk-Y-H et1 (a-1); -Alk-NH -CO-H et2 (a-2); lub -Alk-Het3 (a-3); w którym A lk oznacza C1-4-alkiIen; Y oznacza O lub NH; kazdy H et1, Het2 i Het3 oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, kazdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione grupa formylowa, hydroksy-C1-4 -a lk ilo w a ,........................... PL PL PL PL

Description

każda Z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

R1 oznacza wodór lub Ci-4-alkil; r2 oznacza wodór lub Ci-ą-aaki];

R 3 oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

X oznacza S;

L oznacza wodór, Ci-6-alkil, Ci-6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, C1-4alkiloaminokarbonyl, grupę Ci-4-alkoksykarbonyloaminową, Ci-ą^-^h^i^l^i^^ykarbon^yloCi-ą^alkoksyl, hydroksykarbonyloCi-4-alkoksyl, grupę CM-aakiloaimnokarbonyloaminową, grupę

176 235

Ci-4i^H^il<oaimiK^ti<^l^;^ił^cop/loaminową, aryl i aryloksyl; Ci-6-alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; Cb-ć-aakenyl; C3-6-aakenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-4-Ul^iiową, Ci-r-akoksylową lub aminokarbonylową;

lub L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Y-Het¹ a--l);

-Alk-NH-CO-Het² ^-2) ; lub

-Alk-Het³ (a-3); w któy/m

Alk oznacza Ci-4-alkilen;

Y oznacza O lub NH;

każdy Het , Het i Het oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione grupą formylową, hydroksy-Ci-r^^Kkilową, hydroksykarbonylową, Ci-4-alkoksykarbonylową lub jednym albo dwoma podstawnikami Ci^-alkilowymi; tiadizolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-4- alkilową; pirydynyl; pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-r^-dlkilem, Ci-4-alkoksylem, grupą aminową, hydroksylową lub chlorowcem; aHet³ może również oznaczać 4,5-dihydro-5-oksoiH-tetrazolil podstawiony CM-aUdlem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-iH-benzimidazoi-i-il lub rodnik o wzorze

w którym A-Z oznacza S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH lub CH2-CH2-CH2-CH2; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków, znamienny tym, że odwadnia się alkohol o wzorze (V) lub (VI) za pomocą reagenta odwadniającego z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym istnieje podwójne wiązanie między ugrupowaniem piperydynylowym a imidazol[1 ,2-a] (tieno) [2,3-d]azepinowym;

odwadnianie

(VI)

176 235 i w razie potrzeby, dodatkowo, związki o wzorze (I) przekształca się w siebie wzajemnie, stosując przekształcenia grup funkcyjnych; przekształca się związki o wzorze (I) w postać soli przez działanie farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą; lub odwrotnie, przekształca się postać soli w wolną zasadę lub wolny kwas przez działanie odpowiednią zasadą lub kwasem; i/lub otrzymuje się stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki pochodne imidazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d]azepiny, mające aktywność przeciwalergiczną.

W opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)cykloheptaheterocykliczne, które są użyteczne jako antagoniści PAF, środki przeciwhistaminowe i/lub przeciwzapalne.

W J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano 1-metylo-4-piperydynylideno-9-podstawione pochodne pirolo[2-1-b][3]-benzoazepiny, mające właściwości neuroleptyczne.

W opisie WO 92/06981 opisano podstawione imidazobenzoazepiny i imidazopirydoazepiny, mające aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną.

Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od cytowanych związków znanych ze stanu techniki tym, że centralny 7-członowy pierścień niezmiennie zawiera atom azotu skondensowanego pierścienia imidazolowego oraz swoją korzystną aktywność przeciwalergiczną.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne imidazol[1,2-a] (tieno) [2,3-d]azepiny o wzorze

w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

R¹ oznacza wodór lub C 1-4-alkil;

R² oznacza wodór lub C 1-4-alkil;

R³ oznacza wodór lub CM-alkil;

X oznacza S;

L oznacza wodór, C1-6-alki1, ^.-μΝΗ podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, CM-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Cr-ralkoksykarbonyl, C1-4alkiloaminokarbonyl, grupę Cw-alkoksykarbonyloaminową, CM-alkoksykarbonyloCM-alkoksyl, hydroksykarbonyloCM-alkoksyl, grupę C1-4^-^H^iloaminokarbonyloaminową, grupę C1-4^-dl^iioamin(^)tii^)karl^(^in^^Tloaminową, aryl i aryloksyl; CM-adki! podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-6--dkenyl; C3---dkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą cyjanową, hydroksylową, C1-4-dl^ilową, C1-4^-dl^(o^.s^lową lub aminokarbonylową; lub

L oznacza rodnik o wzorze

-Alk-Y-Het¹ (i--l);

-Alk-NH-CO-Het² (a-2); lub

-Alk-Het3 a_a33); _w którym

176 235

Alk oznacza Ci-4-alkilen;

Y oznacza O lub NH;

każdy Het, Het² i Het³ oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione grupą formylową, hydroksy-C1-4-alkilową, hydroksykarbonylową, C1-4-alkoksykarbonylową lub jednym albo dwoma podstawnikami C1 ^-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-4-alkilową; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Cw-alkilem, C1-4-alkoksylem, grupą aminową, hydroksylową lub chlorowcem; a Het³ może również oznaczać 4,5-dihydro-5-oksoIH-tetrazolil podstawiony C1-4-alkilem, 2-okso-3-oksazolidyriyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-il lub rodnik o wzorze

w którym A-Z oznacza S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH lub CH2-CH2-CH2-CH2; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 r2 i r3 oznaczają atom wodoru.

Szczególnie korzystnym związkiemjest 6,11 -dihydro-10-( 1 -metylo-4-piperydynylideno)5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]-azepina, jej stereochemiczne formy izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycjafarmaceutyczna o działaniu przeciwalergicznym zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym każda z linii kropkowanych, R1 r2, R³, X, L mają wyżej podane znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tego związku.

Przedmiotem wynalazku są także związki, pochodne imidazo[ 1,2-a] (tieno) [2,3-d]azepiny o wzorze (VII),

(VH).

w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

R¹ oznacza wodór lub

R2 oznacza wodór lub Ci-4-alkil; r3 oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

X oznacza S; a

Q oznacza C1-6-alkoksykarbonyl, C1-4-alkilokarbonyl lub C1-6-alkil podstawiony chlorowcem, grupą cyjanową aminowąlub metylosulfonyloksylową; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.

176 235

Stosowane w powyższych definicjach określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu, C1-C4 alkil oznacza nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl,

1- metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dimetyloetyl; Ci-Cc alkil oznacza rodniki C1-C4 alkilowe zdefiniowane powyżej i ich wyższe homologi, mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl i heksyl; C3-C6 alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl,

2- pentenyl, 3-peet.enyl, 3,3-dinmtylo-2-prooennl, heeseey! i podobne; Cr-C al^il^n oznaczz dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,1-etylen, ^ż-etylen, O-propylen, lA-butylen i podobne.

Określenie dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna w stosowanym tu znaczeniu zdefiniowane jneejako nietoksyczna, aktywna terapeutycznie sól addycyjna, którą mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) mające właściwości zasadowe mogą być przekształcone w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami przez działanie na wolną zasadę odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu przy użyciu typowych procedur. Przykładami odpowiednich kwasów są na przykład kwasy nieorganiczne, na przykład kwas chlorowcowodorowy, na przykład kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, propanowy, eydrokeyoctowy, 2-eydookeyeropanowy, 2^ksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydrokeybutanodiowy, 2,3-dleydroksybutanodiowy 2-eydroksy-1,2,3-proeaeotrikiarbo]k>ylowy, metanosulfonowy, ntanoeulfonowy, bnnznnosulfznowy, 42mntylobnennnosulfonowy, cyklo^eksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i kwasy podobne.

Związki o wzorze (I) mające właściwości kwasowe mogą być przekształcone w podobny sposób w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami. Przykładami takich soli addycyjnych z zasadami są na przykład sole sodowa, potasowa, wapniowa oraz sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie aminami, takimi jak naprzykład amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydr^ami^, aminokwasy, na przykład arginina, lizyna. Określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), na przykład wodziany, alkoholany i podobne.

Określenie stereochemiczne formy izomeryczne definiuje się jako możliwe różne formy izomeryczne oraz konfor·macyjnn, które mogą posiadać związki o wzorze (I). Jeśli inaczej nie wspomniano lub nie wskazano, to nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konfoomacyjeych form izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diaetnrnomnry, nnaecjomnry i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczkowej. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i w minszaniein z każdą inną formą są objęte zakresem nininjszngo wynalazku.

Niektóre ze związków według wynalazku mogą istnieć w różnych formach tautomnrycnnych i wszystkie takie formy wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Szczególną grupą związków są te związki o wzorze (I), w których L oznacza wodór; alkil C1-C6; alkil C1-C6 podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, C1-C4 alokoksylu, hydroksykarbonylu, C1-C4 alkoksykarbonylu, C1-C4 alkoksykarbonyloCh-CA alkoksylu, hydroksykarboeyloCl-C4 alkoksylu, C1-C4 alkiloaminokarbonyloamino, C1-C6 alkiloaminotiokarbonyloamieo, arylu i aryloksylu; C1-C6 alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aoylokeylnm; C3-C6 alkenyl; C3-C6 alkenyl podstawiony arylem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) lub -Alk-Het³ (a-3).

Interesującymi związkami według wynalazku są te związki o wzorze (I), w których R1 R² i r3 oznacza wodór.

Inną grupą interesujących związków są te związki o wzorze (I), w których X oznacza S.

Jeszcze inną grupą interesujących związków o wzorze (I) są związki o wzorze

176 235

i 9 w którym linia kropkowana, X, L, R , R i R są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I).

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których L oznacza alkil C1-C4.

Najbardziej korzystnym związkiem jest:

6,11 -dihy d^<^^ 10-( 1 -metylo-4-piperydynylideno)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepina, jej stereoizomery i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

W poniższych paragrafach opisano różne sposoby otrzymywania związków o wzorze (I). W celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze (I) i związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, w dalszej części opisu ugrupowanie imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)[2,3-d]azepinowe będzie reprezentowane symbolem T.

R‘

R’

Związki o wzorze (I) mogą być otrzymane przez cyklizację alkoholu o wzorze (II) lub

Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się przez działanie na związek pośredni o wzorze (II) lub (III) odpowiednim kwasem, otrzymując w ten sposób reaktywny związek pośredni, który cyklizuje do związku o wzorze (I). Odpowiednimi kwasami są na przykład silne kwasy, w szczególności układy superkwasów, na przykład kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy/trifluorek boru, kwas fluorowodorowy/trifluorek boru lub kwasy Lewisa, na przykład chlorek glinu, jodek trimetylosililowy, chlorek fosforylu i podobne. Oczywiście, zgodnie z powyższą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I), w których Ljest stabilny w danych warunkach reakcji.

W powyższych i poniższych procedurach mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce za pomocą metod znanych ze stanu techniki, a produkt reakcji wydziela się i w razie potrzeby dodatkowo oczyszcza.

Związki o wzorze (I), w których centralny pierścień ugrupowania trójcyklicznego nie zawiera ewentualnego dodatkowego wiązania mogą być również otrzymane przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (IV).

We wzorze (IV) i dalej W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład chlorowiec, na przykład chlor, brom i podobne lub grupa sulfonyloksylowa, takajak na przykład metanosulfonyloksy, 4-metylobenzenosulfonyloksy i podobne.

Wspomniana reakcja cyklizacji może być dogodnie prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkanol, keton, eter, dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszanina takich rozpuszczalników. Do wychwycenia kwasu uwalnianego podczas reakcji można zastosować dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub zasady organicznej. W niektórych przypadkach odpowiednie jest dodanie soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji mogą zwiększyć nieco podwyższona temperatura i mieszanie.

Alternatywnie, związki o wzorze (I), w których istnieje wiązanie podwójne między ugrupowaniem piperydynylowym a imidazo[ 1,2-a](pirolo, tieno lub furano)[2,3-d]azepinowym, przedstawione wzorem (I-a), mogą być otrzymane przez odwodnienie alkoholu o wzorze (V) lub (VI). '

Wspomniana reakcja odwodnienia może być dogodnie prowadzona przy użyciu typowych środków odwadniających i metod znanych ze stanu techniki. Odpowiednimi reagentami odwadniającymi są na przykład kwasy, na przykład kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fosforawy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwasy karboksylowe, na przykład kwas octowy, kwas trifluorooctowy i ich mieszaniny; bezwodniki, na przykład bezwodnik octowy, pięciotlenek fosforu i podobne; inne odpowiednie reagenty, na przykład chlorek cynku, chlorek tionylu, eterat trifluorku boru, chlorek fosforylu/pirydyna, wodorosiarczan potasu, wodorotlenek potasu lub chlorek fosforylu. Wspomniana reakcja odwodnienia może być ewentualnie prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan. W niektórych przypadkach wspomniana reakcja odwodnienia może wymagać ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia. Ponownie, zgodnie z powyższą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I-a), w których L jest stabilny w danych warunkach reakcji.

Związki o wzorze (I), w których L oznacza alkil Ci-Có, które to związki są przedstawione wzorem (I-b) mogą być przekształcone w związki o wzorze (I), w którym L oznacza wodór, przedstawione wzorem (I-c), wieloma sposobami. Sposób pierwszy polega na dealkilacji-karbonylowaniu związków o wzorze (I-b) za pomocą chloromrówczanu C1-C4 alkilu i następnie hydrolizie tak otrzymanego związku o wzorze (VII-a).

II y-- Ci^alkyl—0—C—Cl

C|-$alkyl—N YrrrT ——-—

Ob) (VH-4 ’ hydroliza

0-c)

176 235

Reakcję z chloromrówczanem C1-C4 alkilu dogodnie prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie materiału wyjściowego (I-b) z reagentem w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sąnaprzykład węglowodory aromatyczne, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen, chlorobenzen, etery, na przykład 1,2-dimetoksyetan i podobne rozpuszczalniki. Odpowiednimi zasadami są na przykład węglany, wodorowęglany, wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zasady organiczne takie jak N,N-dietyloetanamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanamina i podobne. Związki o wzorze (VII-a) hydrolizuje się w środowisku kwasowym lub zasadowym, stosując typowe metody. Na przykład można stosować stężone kwasy takie jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy lub siarkowy, albo alternatywnie zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, naprzykład wodorotlenek sodu lub potasu w wodzie, alkanolu lub mieszaninie woda-alkanol. Odpowiednimi alkanolami są metanol, etanol, 2-propanol i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji korzystne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia.

Związki o wzorze (I-b) mogą być także przekształcone bezpośrednio w związki o wzorze (I-c) przez mieszanie i ogrzewanie ich z chloromrówczanem a-chlorowcoC1-C4alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, trichlorometan, węglowodór aromatyczny, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen, eter, na przykład 1,2-dimetoksyetan, alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, wodorotlenek metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, lub amina, taka jak N,N-dietyloetanamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanamina i podobne.

Związki o wzorze (I-c) mogą być również otrzymane przez odbenzylowanie związku o wzorze (I-d) przez uwodornianie katalityczne w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku.

(ΐ-Φ 0-4

Odpowiednim katalizatorem dla powyższej reakcji jest na przykład platyna na węglu, pallad na węglu i podobne. Odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem dla wspomnianej reakcji odbenzylowania jest na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol i podobne, ester, na przykład octan etylu i podobne, kwas, na przykład kwas octowy i podobne.

Związki o wzorze (I), w którym L nie jest wodorem, które to związki przedstawione są wzorem (I-e), a wspomniany L przez L1 mogą być otrzymane N-alkilowanie związków o wzorze (I-c) za pomocą reagenta o wzorze L1-W (VIII).

Wspomnianą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkohol, keton, eter, aprotonowy rozpuszczalnik dipolamy, chlorowcowany węglowodór lub mieszanina takich rozpuszczalników. W celu wychwycenia kwasu uwalnianego podczas reakcji można zastosować dodanie odpowiedniej zasady, takiej _ jak na przykład węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo zasady organicznej, takiej jak na przykład amina. W niektórych przypadkach odpowiednie jest dodanie jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można zwiększyć przez podniesienie

176 235 temperatury reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie może być przeprowadzone przy zastosowaniu warunków reakcji katalizy przeniesienia fazowego, znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil C1-C6 lub podstawiony alkil C1-C6 mogą być otrzymane również przez reduktywne N-alkilowanie związków o wzorze (I-c) za pomocą procedur znanych ze stanu techniki. Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil ©-Cć lub podstawiony alkil C1-C6 mogą być ponadto otrzymane przez reakcję addycji związków o wzorze (I-c) do odpowiedniego alkenu za pomocą procedur znanych ze stanu techniki. Związki o wzorze (I), w którym L oznacza alkil C1-C6 podstawiony grupą hydroksylową mogą być otrzymane przez reakcję związku o wzorze (I-c) z odpowiednim epitlenkiem przy użyciu procedur znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I) posiadające podwójne wiązanie w ugrupowaniu trój cyklicznym i/lub podwójne wiązanie mostkujące ugrupowanie trójcykliczne i piperydynę mogą być przekształcone w związki o wzorze (I) z pojedynczym wiązaniem w jednym lub obu wyżej wymienionych miejscach za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (I) mogą być ponadto przekształcone w siebie wzajemnie za pomocą znanych ze stanu techniki procedur transformacji grup funkcyjnych.

Przykłady niektórych z takich procedur cytowano poniżej. Związki o wzorze (I) zawierające podstawnik aminowy mogą być otrzymane przez hydrolizę odpowiadającego związku amidowego. Grupy aminowe mogą być N-alkilowane lub N-acylowane za pomocą procedur znanych ze stanu techniki. Następnie związki o wzorze (I) zawierające grupy estrowe mogą być przekształcone w odpowiadające kwasy karboksylowe za pomocą znanych ze stanu techniki procedur hydrolizy. Etery aromatyczne mogą być przekształcone w odpowiadające alkohole za pomocą znanych ze stanu techniki procedur rozszczepienia eterów. Związki o wzorze (I) zawierające podstawnik hydroksylowy mogą być O-alkilowane lub O-acylowane za pomocą procedur znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorze (VII-a) będące związkami pośrednimi w opisanych wyżej sposobach otrzymywania są nowe i zostały opracowane specjalnie w celu zastosowania jako zwiąki pośrednie we wspomnianych sposobach otrzymywania. W konsekwencji wynalazek niniejszy dotyczy również nowych związków o wzorze

ich soli addycyjnych oraz ich stereochemicznych form izomerycznych, w którym to wzorze X, r1, r2, R³ są takiejak zdefiniowano dla wzoru (I), a Q oznacza C1-C6 alkoksykarbonyl, C1-C6 alkilokarbonyl lub C1-C6 alkil podstawiony przez chlorowiec, grupę cyjanową, aminową lub metylosulfonyloksylową.

Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (VII), w których Q oznacza ©-Cć alkoksykarbonyl, ich sole addycyjne oraz ich stereochemiczne formy izomeryczne.

W poniższych paragrafach opisano kilka sposobów otrzymywania materiałów wyjściowych stosowanych w powyższych procedurach.

Związki pośrednie o wzorze (II) mogą być otrzymane z odpowiadających ketonów o wzorze (III) przez redukcję.

redukcja (III) * (II)

176 235

Wspomnianą redukcję można dogodnie prowadzić na drodze reakcji wyjściowego ketonu (III) z wodorem w rozpuszczalniku takim ja na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol; kwas, na przykład kwas octowy; ester, na przykład octan etylu, w obecności katalizatora uwodornienia, na przykład palladu na węglu, platyny na węglu, niklu Raneya. W celu zwiększenia szybkości reakcji mieszaninę reakcyjną można ogrzewać i w razie potrzeby można zwiększyć ciśnienie przepuszczanego gazowego wodoru.

Alternatywnie, alkohole o wzorze (II) można również otrzymać przez redukcję ketonu (III) odpowiednim środkiem redukującym, takim jak na przykład wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter, na przykład 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran i podobne; alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.

Ketony o wzorze (III) można otrzymać przez addycję związku o wzorze (IX) do reagenta o wzorze (X) za pomocą znanych procedur.

(DC)

Ketony o wzorze (III), w którym linia kropkowana nie jest ewentualnym dodatkowym wiązaniem, można otrzymać przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (IX) reagentem o wzorze (XI), w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak zdefiniowano powyżej.

Wspomnianą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić postępując zgodnie z procedurami stosowanymi do wytwarzania związków o wzorze (I-e), wychodząc ze związków o wzorze (I-c).

Związki pośrednie o wzorze (V) można otrzymać przez addycję reagenta Grignarda (XII) do ketonu o wzorze (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.

176 235

Trójcykliczne ketony o wzorze (ΧΙΠ) z kolei otrzymuje się ze związków pośrednich o wzorze (XIV) przez utlenianie odpowiednim środkiem utleniającym w obojętnym rozpuszczalniku

ραπ;

Odpowiednimi reagentami utleniającymi są naprzykład ditlenek manganu, ditlenek selenu azotan cerowo amonowy i podobne. Rozpuszczalnikami obojętnymi są na przykład chlorowcowane węglowodory, na przykład dichlorometan, trichlorometan i podobne.

Związki o wzorze (XIV), w którym linie kropkowane nie oznaczają ewentualnego dodatkowego wiązania można otrzymać z odpowiadających związków o wzorze (XIV), w którym wspomniane linie kropkowane oznaczają ewentualnie dodatkowe wiązanie za pomocą procedur uwodorniania znanych ze stanu techniki, na przykład przez reakcję z wodorem w obecności katalizatora uwodorniania.

(ΧΤν-β)

0OV-ł$

176 235

Związki pośrednie o wzorze (XIV-a) można otrzymać z benzoazepiny o wzorze (XV) przez reakcje z reagentem o wzorze (XVI) i cyklizację tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze (XVII) w środowisku kwaśnym. W wzorze (XVI) R oznacza alkil C i-C4 lub oba rodniki R wzięte razem oznaczają C2-6 alkanodiyl, na przykład 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 2,2-dimetylo-1,3propanodiyl.

H/4-CH—C(OR)a R⁵ R^z (XVI)

(XIY-ą)

Otrzymywanie związku o wzorze (XVII) dogodnie prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.

Reakcję cyklizacji do związków pośrednich o wzorze (XIV-a) prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie materiału wyjściowego (XVII) w kwasie karboksylowym, takimjak na przykład kwas octowy, kwas propanowy, ewentualnie w mieszaninie z kwasem mineralnym, takim jak na przykład kwas chlorowodorowy.

Związki pośrednie o wzorze (XIV) mogą być również otrzymane przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XVIII).

Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, na przykład chlorku glinowego i podobnych. W niektórych przypadkach odpowiednie może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej ilości chlorku sodu.

Związki pośrednie o wzorze (V) można również otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (III) w obecności kwasu w rozpuszczalniku obojętnym.

176 235

Odpowiednim kwasem w powyższej reakcji jest na przykład kwas Lewisa, na przykład chlorek cyny (IV), trichlorek glinu i podobne. Odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem jest na^; przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, 1,2-dichloroetan i podobne.

Związki pośrednie o wzorze (VI) można otrzymać przez reakcję ketonu o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w obecności na przykład diizopropyloamidu litowego w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.

Związki o wzorach (V) lub (VI), w których linia kropkowana oznacza wiązanie podwójne, mogą być przekształcone w związki o wzorach (V) lub (VI), w których linia kropkowana oznacza wiązanie pojedyncze, za pomocą procedur redukcji znanych ze stanu techniki.

Związki o wzorach (V), (XIII) i (XIV), będące związkami pośrednimi w opisanych powyżej sposobach są nowe i zostały opracowane specjalnie do stosowania jako związki pośrednie we wspomnianych sposobach. W konsekwencji przedmiotem wynalazku są także nowe związki o wzorach.

176 235 ich sole addycyjne i ich stereochemiczne formy izomeryczne, w których to wzorach linia kropkowana, L, R³, r2, r3 i X są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I).

Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków o wzorze (VII), zwłaszcza związki w których Q oznacza C1-C6 alkoksykarbonyl, ich sole addycyjne i ich sterochemiczne formy izomeryczne posiadają użyteczne właściwości farmakologiczne. W szczególności sąone aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których aktywność może być wyraźnie wykazana za pomocą wyników testów otrzymanych w wielu testach wskaźnikowych. Aktywność antyhistaminowa może być wykazana w teście Ochrona szczurów przed letalnym działaniem związku 48/80 (Arch. In-1. Ther., 234,164-176,1978). Stwierdzono, że wartości ED50 dla związków 13,5,6, 8-12,14-19, 21-23, 27, 29-32 i 35-37 były równe lub niższe od 0,31 mg/kg.

Korzystną cechą związków według wynalazku jest ich doskonała aktywność doustna; stwierdzono, że związki według wynalazku przy podawaniu doustnym mają praktycznie taką samą siłę działania jak przy podaniu podskórnym.

Interesującą cechą związków według wynalazku jest szybki początek działania i korzystny czas trwania ich działania.

Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne związki o wzorach (I) i (VII) oraz ich sole addycyjne z kwasami są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak na przykład katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek, przewlekała pokrzywka, astma alergiczna i podobne.

Ze względu na swoje użyteczne właściwości przeciwalergiczne przedmiotowe związki do celów podawania mogą być formułowane w różne formy farmaceutyczne. W celu przygotowania kompozycji przeciw alergicznych według wynalazku efektywną ilość danego związku w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasadąjako składnika czynnego łączy się w jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może przybierać szeroki zakres form, zależnie od pożądanej formy preparatu do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne korzystnie mają postać jednostkowej formy dawkowania, odpowiedniej korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskómego lub za pomocą iniekcji pozajelitowych. Na przykład, sporządzając kompozycje do doustnej formy dawkowania można zastosować dowolny ze zwykłych nośników farmaceutycznych, taki jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, lub nośniki stałe, takiejak skrobie, cukry, kaolin, środki smarne, środki wiążące, środki rozsadzające i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.

Z powodu łatwości podawania najbardziej korzystną doustną formę jednostki dawkowania stanowią tabletki i kapsułki, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych nośnik będzie zwykle zawierać co najmniej w dużej części jałową wodę, chociaż mogą być również obecnie inne składniki, na przykład zwiększające rozpuszczalność. Mogą być otrzymane na przykład roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzać zawiesiny do iniekcji, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki zawieszające i podobne. W kompozycji odpowiednich do podawania przezskómego nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z mniejszymi ilościami odpowiednich dodatków dowolnego rodzaju, które to dodatki nie wywierają szkodliwego działania na skórę.

Wspomniane dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, na przykład jako plastry transdermalne, jako plamki lub jako maści. Sole addycyjne przedmiotowych związków ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do odpowiadającej formy zasadowej są oczywiście bardziej odpowiednie do sporządzania kompozycji wodnych.

Szczególnie korzystne ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawki jest sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w formie jednostki dawkowania. Stosowane tu określenie forma jednostki dawkowania odnosi się do oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każdajednostka zawiera określoną ilość

176 235 składnika czynnego, obliczoną tak, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form jednostek dawkowania są tabletki (w tym tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkami, wafle, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne oraz ich rozdzielone wielokrotności.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na choroby alergiczne, który polega na podawaniu wspomnianym zwierzętom ciepłokrwistym efektywnej przeciwalergicznie ilości związku o wzorze (I) i (VII) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej.

Generalnie ilość efektywna przeciwalergicznie wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek we wszystkich jego aspektach .bez ograniczania go.

Część eksperymentalna

A. Otrzymywanie związków pośrednich

Przykład 1

a) Mieszaninę monochlorowodorku 2-tiofenoetanoimidu etylu (ester) (0,05 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano pod azotem. Po ochłodzeniu porcjami dodano 2,2-dimetoksyetanaminę (0,05 mola) i mieszano mieszaninę przez noc. Mieszaninę odparowano, otrzymując 15,6 g (100%) chlorowodorku N-(2,2-dimetoksyetylo)-2-tiofenoetanoimidamidu (związek pośredni 1).

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,05 mola) w kwasie octowym (50 ml) i roztworu kwasu bromowodorowego w 30% kwasie octowym mieszano w 50°C przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość przeniesiono do wody. Mieszaninę odsączono przez hyflo i zalkalizowano wodorotlenkiem sodu. Osad odsączono, przemyto wodą, przeniesiono do tetrahydrofuranu, odbarwino norritem i wysuszono (MgSO4). Mieszaninę odsączono, odparowano, a pozostałość mieszano w heksanie. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 4,4 g (53,6%) 8H-tieno[2,3-d]azepino-7-aminy (związek pośredni 2).

c) Mieszaninę związku pośredniego (2) (0,027 mola) i 2,2-dimetoksyetanaminy (0,054 mola) w metanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę odparowano, otrzymując 10 g (100%) N-(2,2-dimetoksyetylo)-8H-tieno[2,3-d]-azepino-7-aminy (związek pośredni 3).

d) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,027 mola) w kwasie octowym (95 ml) i kwasie chlorowodorowym (12,5 ml) mieszano przez noc w 70°C. Mieszaninę odparowano, pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano, otrzymując 3,4 g (67%) 10H-imidazo[1,2-a]-tieno[2,3-d]azepiny (związek pośredni 4).

e) Mieszaninę związku pośredniego. (4) (0,018 mola) i ditlenku manganu (17 g) w dichlorometanie (200 ml) mieszano w 40°C przez 5 dni. Dodano trichlorometan (200 ml) i mieszano mieszaninę przez 30 minut. Mieszaninę przesączono na gorąco przez hyflo, przemyto trichlorometanem i odparowano. Pozostałość zagrzano do wrzenia w acetonitrylu i ochłodzono. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1,53 g (42%) 10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin10-onu (związek pośredni 5).

f) Do mieszaniny wiórków magnezowych (0,01 mola) w tetrahydrofuranie (2 ml) pod azotem dodano, mieszając, jod (kilka kryształów). Mieszaninę ogrzano do wrzenia, wkroplono 4-chloro-1-metylopiperydynę (0,01 mola) rozpuszczoną w tetrahydrofuranie (5 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Dodano tetrahydrofuran (5 ml). Dodano porcjami związek pośredni (5) (0,0075 mola) (temp. 55-60°C) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, rozłożono.roztworem NH4CI i mieszaninę dichlorometan/metanol. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: C^Cb/ClbOH 95/5 CH2Cl2/(CH3O H/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 1,6 g (71%) (±)-10-(1-metylo-4-piperydynylo)-10H-imidazo[1,2-a]-tieno[2,3-d]azepin-10-olu (związek pośredni 6).

176 235

g) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,01 mola) uwodorniano przez noc w metanolu (100 ml) wobec palladu na węglu aktywnym (10%) (2 g) jako katalizatora. Katalizator odsączono i uwodorniono dalej prze noc. Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odsączono. Pozostałość odparowano i oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 1,6 g produktu. Próbkę (1,15 g) krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 0,5 g (16%) (±)-6,10-dihydro-10-(1-metylo-4-piperydynylo)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-olu (związek pośredni 7).

Przykład 2

a) Do N,N-dimetyloformamidu (150 ml) dodano porcjami pod azotem, mieszając, dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (50%) (0,088 mola). Dodano porcjami (1H-imidazol-2ilo)-(1-metylo-4-piperydynylo)metanon (0,08 mola) i mieszano mieszaninę przez 1 godzinę. Wkroplono metanosulfonian 3-tiofenoetanolu (ester) (0,086 mola) rozpuszczony w małej ilości N,N-dimetyloformamidu i mieszano mieszaninę przez noc na łaźni olejowej w 60°C. Mieszaninę ochłodzono rozłożono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5. Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 15 g (61,8%) (1-metylo-4-piperydynylo)[1-[2-(3-tienylo)etylo]-1H-imidazol-2-ilo]metanonu (związek pośredni 8).

b) Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,02 mola) w 1,2-dichloroetanie (100 ml) mieszano pod azotem. W temperaturze pokojowej wkroplono chlorek cyny (IV) (0,08 mola) i mieszano mieszaninę w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do lodu, zalkalizowano węglanem potasu, ekstrahowano dichlorometanem i etanolem i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 2,2 g (36,7%) (±)-6,10-dihydro-10-(1metylo-4-piperydynylo)-5H-imidazol[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-olu; t.t. 176,6°C (związek pośredni 7).

Otrzymywanie związków finalnych

Przykład 3

a) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,005 mola) w tlenochlorku fosforu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano mieszaniną dichlorometan/metanol. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5 / CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,2 g) krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 0,3 g (21%) 10-( 1-metylo-4-piperydynylideno)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepiny; t.t. 152,2°C (związek 1).

Przykład 4

Związek pośredni (7) (0,237 mola) i 98% kwas fosforowy (1200 g) mieszano pod azotem w 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOr), odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5. Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 3,5 g (5,2%) (±)-10-(1-metylo-4-piperydynylo)-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepiny; (związek 2).

W podobny sposób otrzymano: (E)-2-butenodian (1:2) etanolu (2:1) 6,10-dihydro-10-(1metylo-4-piperydynylideno)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepiny t.t. 164,7°C (związek 3).

Przykład 5

a) Mieszaninę związku (1) (0,0095 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,19 mola) w metylobenzenie (1,5 l) mieszano i ogrzewano do wrzenia. Wkroplono ester etylowy kwasu chloromrówkowego (0,475 mola) i mieszaninę ogrzano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, dodano wodę, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano metylobenzenem. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH 95/5). Czyste

176 235 frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (24 g) mieszano w 2,2'-oksybispropanie i odsączono. Osad rekrystalizowano z acetonitrylu, wysuszono, otrzymując 17,3 g (53,3%) 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepin-10-ylideno)-1-piperydynokarboksylanu etylu t.t. 176,5°C (związek 4).

W podobny sposób otrzymano: 4-(5,6-dihydro-^^H-i:mii^^^[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin^^•^^^^deno)-1-pip^r^dynokarboksylan etylu; t.t. 181,5°C (związek 5).

b) Mieszaninę związku (4) (0,05 mola) i wodorotlenku potasu (0,5 mola) w 2-propanolu (250 ml) mieszano i ogrzano do wrzenia przez 8 godzin. Pozostałość odparowano, przeniesiono do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną odzielono, wysuszno i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 13 g produktu. Próbkę (3 g) przekształcono w sól z kwasem (E)-2-butenodiowym (2:1) w etanolu, otrzymując 1,77 g (E)-2-butenodianu (2:1) K^-^((^-^^i;^^i^^d^n^lii^^in3)^H0f^^^mi(^^^a^o[1,2-ajtienof2,3-d]azepiny; t.t. 275°C (związek 6).

W podobny . sposób otrzymano: (E)-2-butenodian (1:1) 6,i0-dihydro-10-(4-piperydynyhdeno)-5H-imidazo[1,2-ajtieno[2,3-d]azepiny; t.t. 252,7°C (związek 7).

Przykład 6

a) Mieszaninę b^-chloroetyloj-A-metoksybenzenu (0,012 mola), związku (7) (0,01 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,05 mola) w N,N-dimetyloacetamidzie (50 ml) mieszano w 80°C na łaźni olejowy przez 16 godzin, a następnie w 90°C przez 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową za żelu krzmionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (3 g) oczyszczono ponownie przez HPLC (eluent: CH2O2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,1 g) przekształcono w sól z kwasem etanodiowym (1:2) w etanolu, otrzymując 0,8 g (11,4%) produktu. Produkt krystalizowano dwukrotnie z metanolu i wysuszono w 100°C, otrzymując 0,6 g (8,5%) etanodianu (1:2) 6,10-dihy^^^^^^-[1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[1,2-ajtieno[2,3-d]azepiny; t.t. V72,5°C (związek 8).

W podobny sposób otrzymano:

-etylo-1,4-dihydro-4- [2-[4-(10H-imidaz.o[ 1,2-a]tieno[2,3-d]-azepin-1 Oylideno)-1 -pipę rydynylo]etylo]-5H-tetrbZol-5-on; t.t. 181,2°C (związek 9);

3-[2-[4-(10-i midazo [ 1,2-a]tieno22,3-d]izzepin-10-liideno)- - -p iprryynyylo)ety lo ]-2 oksazolidynon; t.t. 189,9°C (związek 10);

(E)]2-butenodiaz (2:3) 3][2][4](10H]imtdazo[1,2]a]tienO][2,3]d]azepin]10]yltdezo)]1] ptperydynylojetylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2]a)pirymidyn]4-on; t.t. 222,TC (związek 11);

(E)-2-butezodian (2:7) 6-[2][4-(5,6]dihydro- 10H-imidazo[ 1,2-a)tieno[2,3--d] łazepin-10]ylidenO]1]piperydynylojetylo]]7-metylo-5H-ttbzolo[3,2-a]pirymtdyn-5]On; t.t. 213,1°C (związek 12);

1-[2-[4-5,6-dihydro-10H-imidbzo[1,2]a]tiezo[2,3]djbzepiz-10ylideno)-1]piperydynyloj etylo]-4-ety lo-1 Adihydro^H-tetrazol^-on; t.t. 163,3°C (związek 13);

cykloheksylosulfaminian (1:2) etanolu (2:1) 1-[3-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3]d]azepin-10-ylideno)-1 ]piperydyzylojpropylo]^1,3]dihydro-2H-benztmidazol]2-onu; t.t. 174,7°C (związek 14);

etanodioan (1:2) półwodzian 3][2][4-(5,6-dihydro-i0H-imidazo[i,2-a]tiezo[2,3-d'jazepiz-10ylideno)-1-piperydynylojetylo]-2-oksbzolidynonu; t.t. 171,67°C (związek 15);

cykloheksylosulfaminiaz (1:3) 10-[1-(2-etoksyetylo)-4-piperydynylidezoj-6,10]dihydro5H-imidazo[1,2-ajtieno[2,3-djazepiny; t.t. 132°C (związek 16);

4](5,6-dihydro-i 0H-imidazo[1,2]a]tteno[2,3-d]azepin-10-ylideno)-N-( 1 -metyloetylo)-1 -piperydynopropanamid: t.t. 175,7°C (związek 17);

3-[2-[4-(5,6-dihydro-i0H--midazo[1,2-ajtiezo[2,3-d]azepin]i0-y]idezo)]i-piperydynyl o]etylo]]2-meίylo-4H-pirydo[1,2-bj-pirymidyn]4-on; t.t. 211,1°C (związek 18);

(E)]2-butezodiaz (2:3) 62[2][4](5,6]dihydrO]1H-imidazol[1,2]aj-tieno[2,3-djbzepiz-10]ylidezo)]1-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-7]me.tylo-5H-tiaz;o]o[3,2-a]pirymidyZ]5]Ozu; t.t. 209,1°C (związek 19);

176 235

[2-^^-(^^^^^l^:^i^i^(^^^^H-i^i^^o[1,2-a]tieno[2,3-^]a^epin-10-ylideno)-1-piperydynylo]e tylo]karbaminian etylu t.t. 132°C (związek 20);

cykloheksylosulfaminian (1:3) K0^[1-(4-fluoroff^iKrksy)-propylo)-4-piper^'dynylideno]-6,10dihydro-5^-iim^^^o[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepiny; t.t. 132°C; (związek 21);

7-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10ylideno)-1-piperydynylo] etylo]-3,4-dihydro-8-metylo-2H-,6H-pyrimido[2,1-b][1,3-tiazyn-6-on; t.t. 221,8°C (związek 22);

etanodioan (1:2) półwodzian (E)-6,10-dihydro-10-[1-(3-fenylo-2-propenylo)-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-az,epiny; t.t. 183,7°C;

półwodzian 1-acetylo-4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ylideno) piperydyny; t.t. 80-110°C; (związek 24); i

[2-[4-(5,6-dihydro-10-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d] asepin-10-y lideno)-1 -piperydynylo]et oksy]octan etylu; widmo masowe potwierdziło ciężar cząstkowy 401,53; (związek 25).

b) Mieszaninę związku (8) (0,01 mola) i siarczanu sodu (0,1 g) w 48% wodnym roztworze kwasu bromowodorowego (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w wodzie i tę mieszaninę zalkalizowano węglanem potasu. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (MgSO-), odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent CH2G2/CH3OH 95/5). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,53 g (14%) 6,10-dihydro-10-[1-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepiny; t.t. >200°C (związek 26).

Przykład 7

a) Mieszaninę 2-propenianu metylu (0,024 mola) i związku (7) (0,02 mola) w metanolu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczano na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 2,2'-oksybispropan/acetonitryl, otrzymując 4,5 g (63%) 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3d]azepin-10ylideno)-1-piperydynopropanianu metylu; t.t. 108,5°C (związek 27).

W podobny sposób otrzymano:

6,10-dihydro-10-[1-22-22-prrydynylo)etylo]-4-pipeiydynyiideno]-5Hiinnd;zio;1,2-a]iie no[2,3-d]azepinę; t.t. 144,4°C (związek 27).

b) Mieszaninę związku (7) (0,0031 mola), wodorotlenku sodu (0,01 mola), wody (50 ml), etanolu (10 ml) i tetrahydrofuranu (20 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano do wody i przemyto dichlorometanem. Wkroplono 1N kwas chlorowodorowy (10 ml), osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,51 g (48%) półwodzianu kwasu

4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]]ieno[2,3]d]azep in-10-yl ideno)-1-piperydynopropano wego; t.t. 250,2°C (związek 29).

W podobny sposób otrzymano: kwas [2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3d]azepin-10-ylideno)]1-piperydynylo]e]oksyoc]owy; t.t. 205,7°C (związek 30).

Przykład 8

a) Mieszaninę związku (7) (0,017 mola) i metanolu (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Przepuszczano przez 3 godziny oksiran (nadmiar) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: C^CbĄCłLOH/NHs) 95/5 do 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 4 g (75%)

4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]]ieI^o[2,3-d]azepin-10-ylideno)-1-pipe:rydyro)e]arlolu; t.Ł 154,8°C (związek 31).

b) Mieszaninę 50% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (0,012 mola) i N,N-dimetyloformamidu (100 ml) mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej. Wkroplono roztwór związku (31) (0,008 mola) w RN-dimetyloformamidzie i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano porcjami 2-chloropirymidynę (0,012 mola) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzano do 50°C i mieszano w 50°C przez 48 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozłożono wodą i ekstrahowano dichlorome176 235 tanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym CH2Cl2/CH3OH 93/7). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól z kwasem cyklohnkeanosulfamowym (1:3) w 22propanonin, otrzymując 1,27 g (17%) cykloenksylosulfaminianu (1:3) 6,10dihydro-10- [ 1-[2-(2-eirymidynyloksy)ntylo]24-pienrydynylidnno]-5H-imidαno[ 1,2-a]tieno[2,3^epiny t.t. 1ż2,1°C (związek 32).

Przykład 9

Mieszaninę związku (20) (0,01 mola) i wodorotlenku potasu (0,1 mola) w 2-propanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu (300 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono przez hyflo i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym CH2Cl2(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 2,8 g (98%)

10H2imidazo[1,22c]tinno[2,3-d]aznpie2 10-yli den o)-12pipnrydynontanaminy (związek 33).

Przykład 10

Mieszaninę (3,5-dietoksy-tetrahydro-2-furanylo)karboksylanu etylu (0,02 mola) i związku (33) (0,01 mola) w kwasie octowym (50 ml) mieszano przez 2 godziny w 80°C łaźni olejowej. Mieszaninę odparowano. Pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent 1: CH2O2/CH3OH 95/5 i eluent 2: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przeniesiono do 22propaeonu, odbarwiono noritem, przesączono przez hyflo i odparowano. Pozostałość (3,7 g) przekształcono w sól z kwasem cykloenkeanoeulfamowym (1:2) w 2-propαeolu, otrzymując 2,36 g (28%) 22propαnolαeu (1:1) cykloheksylosulfaminianu (1:2) 1 -^-[A-^^-dihydro- 10H-imidazo[ 1,2-c]einno[2,32d]cnnpin210-ylideno)-12pipnr·ydynylo]ntylz ]-1H-pirolo222karboksylanu etylu; t.t. 112,8°C (związek 34).

Przykład 11

Mieszaninę kwasu 22furanokarbokeylowngo (0,012 mola), jodku 22celoro2l-mntylopirydium (0,012 mola) i N,N-dietyloetanaminy (0,024 mola) w dichlorometanie (100 ml) mieszano przez 1 godzinę. Wkroplono związek (33) (0,01 mola) rozpuszczony w dichlorometanie (100 ml) i mieszano mieszaninę przez 2 godziny. Dodano wodę, mieszaninę mieszano i rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem i oczyszczono przez chromatografię na żelu krzmeionkzwym (eluent 1: CH2CUCH3OH 95/5 i eluent 2: CH2Cl2/(CH3O H/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (4,4 g) przekształcono w sól z kwasem ntaeodiowym (1:2) w etanolu. Pozostałość rnkrystαlizowαeo z metanolu, otrzymując 2,6 g (43%) ntanodianu (1:2) monowodnianu N2[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tintK)[2,3-d]αnnein10-ylidnno)2l2pipnrydynylo]ntylo]232fuoanokaoboksyamidu; t.t. 185,9°C (związek 35).

Przykład 12

Mieszaninę 22celoropirymidyny (0,012 mola), związku (33) (0,009 mola) i wodorowęglanu sodu (0,015 mola) w etanolu (100 ml) mieszano i Ogrzewano do wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę odparowano, pozostałość przeniesiono do wody i ekstrahowano dichlorometanem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent 1: CRCUCROH 95/5 i eluent 2: CH2Cl2(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z acneoeitrylu, otrzymując 1,72 g (48,9%) produktu. Produkt rnkryetalizowano z acetonitrylu, otrzymując 0,64 g (16%) N2[22[4-(5,62dieydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3d]aznpin-l02ylidnno)-1-pipnrydynylo]ntylo]22-eirymidynzaminy; t.t. 172,6°C (związek 36).

Przykład 13

Do mieszanej mieszaniny związku (33) (0,01 mola) i tntraeydrofurαeu (100 ml) wkroplono izocyjanian metylu (0,012 mola) i mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent 1: CH2G2/CH3OH 95/5 i duen 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość wymieszano z 2,2'2zksybispropannm. Osad odsączono i wysuszono. Pozostałość krystalizowano z 22eropaeonu, otrzymując 0,85 g (23%) N2[2-[42(5,6-dieydro2l0H-imidazo[1,22a]einno[2,3d]aznpie-102ylidnnz)2l-pipnrydyeylo]ntylo]-N^/2mneylomocznika; t.t. 158,9°C (związek 37).

176 235

Przykład 14

Mieszaninę związku (2) (0,012 mola) w kwasie octowym (6 ml) i etanolu (150 ml) uwodorniano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej z palladem na węglu aktywnym (7 g) jako katalizatora. Po wchłonięciu etanolu (1 równoważnik) katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cb/(CH3OH/NH)) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 0,53 g (15%) (±)-6,10-dihydro-10-(1-metylo-4-piperydynylo)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepiny; t.t. 121,0°C (związek 38).

C. Przykłady kompozycji

Poniższe preparaty są przykładami typowych kompozycji farmaceutycznych w formach jednostek dawkowania odpowiednich do podawania systemicznego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym zgodnie z wynalazkiem.

Stosowane w tych przykładach określenie składnik czynny (SC) odnosi się do związku o wzorze (I) lub związku o wzorze (VII), jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej lub jego stereochemicznej formy izomerycznej.

Przykład 15. Krople doustne

500 g SC rozpuszczono w 0,5 l kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po ochłodzeniu do 3Ó-40°C dodano 35 l glikolu polietylenowego i dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 l oczyszczanej wody i mieszając dodano 2,5 l ekstraktu kakaowego i glikoli polietylenowy do, objętości 501, otrzymując roztwór kropli doustnych, zawierający 10 mg/ml SC. Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 16. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej oczyszczanej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 g SC. Drugi z roztworów połączono z pozostałą częścią roztworu pierwszego i dodano 121 1,2,3-propanotriolu i 3 l 70% roztworu sorbitolu, 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,51 wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Drugi z roztworów połączono z pierwszym, dodano wodę do objętości 201 , otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg SC na łyżeczkę (5 ml). Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 17. Kapsułki g SC, 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego ditlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu energicznie wymieszano. Uzyskaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, zawierających każda 20 mg SC.

Przykład 18. Tabletki powlekane

Otrzymywanie rdzenia tabletek

Mieszaninę 100 g SC, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano, a następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 900) w około 200 ml wody. Wilgotny proszek przeniesiono, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel0) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex0). Całość dobrze zmieszano i prasowano na tabletki, otrzymując 10000 tabletek, zawierające 10 mg składnika czynnego każda.

Powlekanie

Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60HGO) w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22cps0) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu poliestylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten drugi roztwór dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml skoncentrowanej

176 235 zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-21090) i całość homogenizowano. Tak otrzymaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie powlekającym.

Przykład 19. Roztwory do iniekcji

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do iniekcji. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano mieszając 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g SC. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji do objętości 1 l, otrzymując roztwór 4 mg SC na ml Roztwór wyjaławiano przez filtrację (USP XVII str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

Przykład 20. Czopki g SC rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo-czynnego (SPANO) i triglicerydów (Witepsol 5550) do 300 g. Drugą mieszaninę zmieszano dobrze z pierwszym roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wylano do form w temperaturze 37-38°C, otrzymując 100 czopków, zawierających po 30 mg SC każdy.

Claims (6)

1. L oznacza wodór, C1-6-alkil, Ci6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, C1-4-alkoksyl, hydroksykarbony1, Ci-4-alkoksykarbonyl, Ci-4-alkiloaminokarbonyl, grupę CM-alkoksykarbonyloaminową, Ci-4-alkoksykarbonyloCi-4alkoksyl, hydroksykarbonyloCi-4-alkoksyl, grupę Ci-4-iakiloaminokarbonyloaminową, grupę Ci-4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, aryl i aryloksyl; C1-6-alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3.-6-alkenyl; C3-6-alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-4-alkilową, Ci-4-aakoksylową lub aminokarbonylową;

   lub L oznacza rodnik o wzorze

   -Alk-Y-Heti (a-l);

   -Alk-NH-CO-Het2 (a-2); lub

   -Alk-Het3 (a-3); w którym

   Alk oznacza Ci 4^-dkilen;

   Y oznacza O lub ΝΉ;

   każdy Hetl Het² i Het³ oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione grupą formylową, hydroksy-Ci-4-alkilową, hydroksykarbonylową, Ci-4-alkoksykarbonylową lub jednym albo dwoma podstawnikami Ci-4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-4-alkilową; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-4-alkilem, Ci-4-alkoksylem, grupą aminową, hydroksylową lub chlorowcem; a fW może również oznaczać 4,5-dihydro-5-oksolH-tetrazolil podstawiony Ci-4-alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-l-il lub rodnik o wzorze

   176 235 w którym A-Z oznacza S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH lub CH2-CH2-CH2-CH2; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R¹, R²i R³ oznaczają atom wodoru.
3. 3. Związek według zastrz. 1, którymjest6,11-dihydro-10-(1-metylo-4-piperydynylideno)5H-imidazol[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepina, jej stereochemiczne formy izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
4. 4. Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwalergicznym zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualnie dodatkowe wiązanie;

   R1 oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

   R² oznacza wodór lub C1-4alkil; r3 oznacza wodór lub CM-alkil;

   X oznacza S;

   L oznacza wodór, C^-alkU, C1-6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, CM-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, C1-4alkiloaminokarbonyl, grupę C^-alkoksykarbonyloaminową, C%4-alkoksyk.arbonyioC]-4-alkoksyl, hydroksykarbonyloCi-4-alkoksyl, grupę C1-4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę C1-4alkiloaminotiokarbonyloaminową, aryl i aryloksyl; Cm-alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C 3-6-alkenyl; C3-6-alkenyl podstawiony arylem; przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą cyjanową, hydroksylową, C1-4-alkilową, CM-alkoksylową lub aminokarbonylową; lub

   L oznacza rodnik o wzorze

   -Alk-Y-He? (a-l);

   -Alk-NH-CO-Het² (a-2); lub

   -Alk-Het³ (a-33; w którym

   Alk oznacza Ci-4-alkilen;

   Y oznacza O lub NH;

   każdy Het , Het i Het oznacza furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione grupą formylową, hydroksy-Ci-4-alkilową, hydroksykarbonylową, Cj-i-alkoksykiarbonylową lub jednym albo dwoma podstawnikami Cn-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-4-alkilową; pirydynyl; pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony C^-alkilem, C1-4-alkoksylem, grupą aminową, hydroksylową lub chlorowcem; a Het³ może również oznaczać 4,5-dihydro-5-okso1H-tetrazolil podstawiony C1-4-alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso- 1H-benzimidazoM-il lub rodnik o wzorze

   176 235 w którym A-Z oznacza S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH lub CH2-CH2-CH2-CH2; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.
5. 6. Nowe związki, pochodne imidazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d]azepiny o wzorze (VII), w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;

   R¹ oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

   R² oznacza wodór lub Ci-4-alkil;

   R³ oznacza wodór lub Cb4-alkil;

   X oznacza S; a

   Q oznacza Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci-4-alkilokarbonyl lub Ci-6-alkil podstawiony chlorowcem, grupą cyjanową, aminową, lub metylosulfonyloksylową; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne formy izomeryczne tych związków.
6. 7. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I)