SE464026B - Kristallint cefalexin-hydroklorid-monohydral, farmaceutiska kompositioner daerav, kristallina cefalexin-hydroklorid-alkanolsolvat - Google Patents

Description

464 026 2 Vidare har man misslyckats totalt med att försöka använda konventionella metoder för framställning av hydrokloridsalter av cefalexin-monohydrat i kristallin form. (I detta sammanhang bör det icke glömmas att amorfa cefalosporinderivat vanligen är insta- bila, och att det endast är de kristallina formerna av cefalexin som är tillräckligt stabila för att vara av värde i farmaceutiska kompositioner.) Endast på grund av en tillfällig observation som beskrives nedan och på grund av utveckling av en ny syntes innefat- tande en ovanlig gitteromvandling, blev det slutligen möjligt att syntetisera föreningen enligt uppfinningen, dvs. kristallint cefa- lexin-hydroklorid-monohydrat. I Föreliggande uppfinning avser sålunda kristallint cefalexin- hydroklorid-monohydrat.

Detta nya kristallina salt är ovanligt lösligt i vatten och bildar en mättad vattenlösning innehållande 766 mg salt per ml des- tillerat vatten vid 37OC. Lösningens pH-värde är ca 0,5. Denna lösning uppvisar ett osmotiskt tryck av 143 atmosfärer. Detta kan jämföras med cefalexin-monohydrat, som har en löslighet av endast 12,6 mg per ml destillerat vatten, varvid denna lösning har ett pH-värde av 3,2 och ett osmotiskt tryck av endast 1,5 atmosfärer.

Hydroklorid-monohydratets höga löslighet gör det dessutom möjligt att åstadkomma höga blodnivåer av cefalexin omedelbart ef- ter administrering av konventionella farmaceutiska kompositioner, såsom tabletter och kapslar.

Det nya kristallina saltet enligt uppfinningen har följande pulver-röntgendiffraktionsegenskaper vid mätning med en 114,6 mm Debye-Scherrer-kamera och användning av nickel-filtrerad koppar- strålning med våglängden 1,5418 Å. 464 026 3 Relativ Gitterkonstant d(Å) Intensitet, I/I1 14.03 1.00 7.08 0.33 .42 0.33 4.63 0.73 4.41 0.27 4.31 0-13 4.17 0.47 3.99 0.13 3.78 0.40 , 3.70 0.27 3.55 0.53 3.38' 0.20 3.21 0.07 3.12 0.07 3.03 0.07 2.85 0.13 2.73 0.03 2.65 0-03 2.59 0.03 2.53 0-13 2.37 0.20 2.29 0.13 2.18 0-03 2.14 0.03 1.996 Û-13 1.959 0-07 _ Såsom ovan har angivits har man överraskande upptäckt att det kristallina cefalexin-hydroklorid-monohydratet kan framställas utgående från motsvarande kristallina cefalexin-hydroklorid-C1_4- alkanolsolvat. M Man hade först framställt det nya kristallina etanolsolvatet av cefalexin-hydroklorid och blivit överraskad över dess instabili- tet. Man upptäckte sedan att en högst ovanlig omvandling ägde rum under vissa betingelser.vad avser relativa fuktigheten. 'Under dessa betingelser förträngde.sålundasvattenmolekyler etanolmolekyler- 464 026 /4 na från kristallgittret, varvid monohydratet enligt uppfinningen bildades. Även om de båda solvaten uppvisar liknande pulver-rönt- gendiffraktionsmönster, så är dessa mönster icke identiska, vilket visar att en molekylär omlagring av gitterstrukturen äger rum under förträngningen. _ _ __ g Vidare försök visade, att samma förträngning ägde rum i stör- re eller mindre utsträckning med alla kristallina C1_4-alkanolsol- vat.

Uppfinningen avser sâlnnda även ett förfarande för framställ- ning av kristallint cefalexin-hydroklorid-monohydrat, varvid man hydratiserar ett kristallint cefalexin-hydroklorid-C1_4-alkanolsol- vat.

Hydratiseringen genomföres företrädesvis genom att solvatet exponeras för en atmosfär, vanligen luft, med en relativ fuktighet från ca 10% till ca 50%. Temperaturer från ca 1OOC till ca 50°C ger tillfredsställande omvandlingshastigheter. Ju högre temperatu- ren är, desto lägre bör vanligen den relativa fuktigheten vara.

Av de olika alkanolsolvaten är det lättast att hydratisera metanol- och etanol-solvaten. Det är mycket svårare att åstadkomma fullständig hydratisering av propanol- och butanol-solvaten.

De kristallina alkanolsolvaten enligt uppfinningen kan fram- ställas genom att ett överskott av väteklorid eller saltsyra sättes till en alkanolisk suspension av cefalexin-monohydrat. Vid fram- ställning av C1_2-alkanolsolvaten föredrager man att använda vat- tenfri, dvs. gasformig väteklorid under bildningen av alkanolsol- vatet. C3_4-alkanolsolvaten bildas däremot företrädesvis med an- vändning av en vattenlösning av väteklorid.

Cefalexin-hydroklorid-alkanolsolvatet kristalliserar vanligen i lösningen. Kristalliseringen kan underlättas genom kylning, var- vid de föredragna kristallisationstemperaturerna är från 15 till 25°C, allra helst från 20 till 22°C, eller genom tillsättning av ett anti- lösningsmedel, såsom ett kolvätelösningsmedel, t.ex. hexan. Kris- talliseringsprocessen kan också nnderlättas genom ympning med kris- taller av hydroklorid-monohydratet eller_hydroklorid-alkanolatet.

De kristallina cefalexin-hydroklorid-alkanolsolvaten är nya föreningar som också omfattas av föreliggande uppfinning. Även om de kristallina cefalexin-hydroklorid-alkanolsolvat- mellanprodukterna enligt uppfinningen är relativt stabila under vattenfria betingelser, blir de instabila och omvandlas till det 464 026 _ _'5 i polymorfa monohydratet enligt uppfinningen, om de exponeras för en atmosfär med en relativ fuktighet som är större än ca 10%. .Omvand- lingshastigheten varierar beroende på solvatets partikelstorlek, på den använda relativa fuktigheten och på omgivningstemperaturen.

Om solvat-mellanprodukten utsättes för en atmosfär med en hög rela- tiv fuktighet, kommer materialet icke att bilda det kristallina monohydratet enligt uppfinningen utan blir i stället en amorf massa.

Enligt en föredragen utföringsform exponeras hydroklorid- etanolsolvatet för luft med en relativ fuktighet från ca 20 till ca 45% vid en temperatur från ca 20 till ca BOQC. Under dessa beting- elser är omvandling till det kristallina hydroklorid-monohydratet enligt uppfinningen i huvudsak avslutad efter ca 1-15 dygn.

Det kristallina cefalexin-hydroklorid-monohydratet enligt upp- finningen är användbart såsom oralt verksamt antibakteriellt medel, och det är särskilt lämpligt att använda i de ovan beskrivna kompo- sitionerna med lång utsöndringstid eller i konventionella doserings- former, såsom tabletter eller kapslar. Föreningen kan sålunda blan- das med konventionella bärare och utdrygningsmedel, såsom sackaros, polyvinylpyrrolidon, stearinsyra, stärkelse och liknande, och den resulterande blandningen kan inkapslas eller pressas till tabletter.

En föredragen utföringsform är en tablett lämpad för human kemo- terapi, vilken tablett ger i huvudsak omedelbart frigörande av den aktiva bestândsdelen i det biologiska systemet.

Dylika farmaceutiska kompositioner innehåller från ca 10 till ca 98 vikt-% aktiv beståndsdel, t.ex. ca 200-1200 mg aktiv be- ståndsdel, och de administreras till människor i en eller flera do- ser per dygn för bekämpning och förhindrande av bakterieinfektioner.

Den aktiva föreningen kan dessutom blandas med polymerer tillverkade av polymeriserbara material, såsom metakrylatestrar, glykoler, hydroxisyror, såsom mjölksyra och liknande, varefter den resulteran- de blandningen formas till tabletter eller liknande. Även om det kristallina cefalexin-hydroklorid-monohydratet enligt uppfinningen kan administreras oralt på ovan beskrivet sätt i form av konventionella kapslar eller tabletter, är det också mycket lämpligt att använda i doseringsformer med reglerat frigöran- de, särskilt doseringsformer där hastigheten av läkemedlets frigö- rande regleras på osmotisk väg. För att en förening skall vara lämplig att avge via en osmotisk pump måste den vara tillräckligt löslig i vatten eller liknande vätskor för att solubiliseras under 464 026 6 en tidsperiod som är tillräckligt lång för att föreningen skall av- ges kontinuerligt i farmakologiskt verksamma mängder under en önskad tidsperiod. Dessutom måste föreningen vara tillräckligt stabil i _ lösning för att bibehålla den terapeutiska verkan under hela administ- reringsperioden. Föreningen enligt uppfinningen har den stora för- delen att den uppfyller dessa villkor vad beträffar löslighet, osmo- tiskt tryck och stabilitet. p _ Mängden cefalexin-hydroklorid-monohydrat i en osmotiskt dri- ven avgivningsanordning är icke kritisk men är vanligen en mängd lika med eller större än den mängd som erfordras för att osmotiskt driva anordningen under den önskade perioden för frigörande av lä- kemedel, så att den önskade terapeutiska nivån av det aktiva med- let upprätthålles under hela den önskade tidsperioden.

Det kristallina cefalexin-hydroklorid-monohydratet enligt föreliggande uppfinning kan dessutom lätt framställas i en farma- ceutiskt godtagbar renhetsgrad, eftersom halten förorening av C1_2- alkanol kan minskas till under 2 vikt-%, vanligen under 1 vikt-%.

Det nya polymorfa monohydratet enligt uppfinningen existerar där- för vanligen i en farmaceutiskt godtagbar renhetsgrad som är högre än 98 vikt-%, företrädesvis och typiskt högre än 99 vikt-%.

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition, vilken såsom aktiv beståndsdel innefattar kristallint cefalexin-hydroklo- rid-monohydrat i kombination med en eller flera farmaceutiskt god- tagbara bärare eller utdrygningsmedel därför.

Den mängd cefalexin-hydroklorid-monohydrat som är antibakte- riellt verksam är från ca 1 till ca 30 mg per kg kroppsvikt. Även om cefalexin-hydroklorid-monohydrat uppvisar en aktivitetsprofil som är mycket lik aktivitetsprofilen för cefalexin-monohydrat, är det troligt att cefalexin-hydroklorid-monohydrat på grund av den mycket större lösligheten ger högre blodnivåer och en snabbare påbörjad verkan än det kommersiella cefalexin-monohydratet. Före- ningen enligt uppfinningen är därför mycket lämplig att använda i tablettkompositioner med omedelbart frigörande av den aktiva substansen.

Uppfinningen illustreras.genom följande, icke begränsande exempel. 0 _ ' ' Ekempel_l. Cefalexin-hydroklorid-etanolsolvat. 100 g cefalexin-monohydrat suspenderades i 300 ml absolut etanol. Suspensionen omrördes vid 25°C under det att väteklorid 7 464 02 bubblades därigenom till dess att alla partiklar hade löst sig.

Reaktionsblandningen omrördes vid 25°C under 2 timmar, kyldes där- efter till OOC och omrördes under ytterligare 2 timmar.

Den kris- tallina produkten uppsamlades genom filtrering och tvättades med 200 ml av en blandning av lika volymdelar etanol och etylacetat och därefter med 200 ml etylacetat. cefalexin-hydroklorid-etanolsolvat.

NMR (1320): 61,2 62,02 63,23 63,65 65,0 65,3 65,61 67,59 Produkten identifierades såsom Produktutbytet var 53 g. (t, 3H); (s, 1H); (kv, 2H); (kv, 2H) ; (d, 1H); (s, 1H); (d, 1H); (s, 5H).

Produkten uppvisade följande pulver-röntgendiffraktionsmöns- ter bestämt med en diffrakto äter med användning av nickel-filtrerad koppar-strålning med våglängden 1,5405Å. 464 oze 8 Relativ Gitterkonstant d(Å) intensitet,.I/I1 14.48 _ I 371.00 d' .04 0.005 9.16 0.01 8.58 0.02 7.34 0.095 6.10 0.055 .75 0.05 .48- 0.175 .08 0.01 4.62 0.035 4,32 0.035 4.02 0.025 3.97 0.025 3.78 0.01 3.72 0.035 3.68 0.06 3.43 0.01 3.36 0.06 3.16 0.035 3.04 0.035 2.74 0.01 2.54 0.01 2,52 0.025 2.45 0.01 2_42 0,015 Exemgel 2. Cefalexin-hydroklorid-monohydrat.

Till en omrörd suspension av 45 kg cefalexin-monohydrat i 168 liter absolut etanol sattes 5,7 kg väteklorid portionsvis på en tid av 30 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid 25°C under minuter, kyldes sedan till 10QC och omrördes under ytterligare 2 timmar. Den bildade kristallina fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med 24 liter av en blandning av lika vo- lymdelar etanol och hexan och därefter med 2 liter hexan. Med hjälp av NMR~spektrum pâvisades att filterkakan utgjordes av cefa- lexin-hydroklorid-etanolsolvat (MNR~spektrumet överensstämde med det i exempel 1 angivna spektrumet). 9 464 026 Etanolsolvatet hade följande elementaranalys.

C16H17N3O4S'HCl°CH3CH2OH Beräknat: C, 50,29; H, 5,63; N, 9,77; S, 7,46; Cl, 8,25 Funnet: C, 50,03; H, 5,45; N, 9,84; S, 7,35; Cl, 8,37 Den ovan erhållna filterkakan av etanolsolvat exponerades under två veckor för en atmosfär av luft med en relativ fuktighet av ca 35% och en temperatur av ca 25-30°C.¶ Härvid erhölls 31,76 kg cefalexin-hydroklorid-monohydrat, NMR 0120); 62,067 (s, sm 63,30 (kv, 2H) 65,0 (d, 1H) 65,32 (s, 1H) 65,58 (d, 1H) 67,61 (s, ¶H) IR (man: 3290 cm” 3120 cm 1760 cm 1710 cm 1680 cm 1560 cm 1490 cm En vattenanalys enligt Karl Fisher gav ett värde av 4,48% -1 -1 (n=4), vilket överensstämmer med närvaro av ungefär 1 mol vatten.

Den kvarvarande etanolhalten bestämdes till 0,68%.

Cefalexin-hydroklorid-monohydratet hade följande elementar- analys.

C16H17N3O4S'HCl'H2O Beräknat: C, 47,82; H, 5,02; N, 10,46; S, 7,98; Cl, 8,82 Funnet: C, 48,03; H, 4,82; N, 10,27; S, 7,87; Cl, 8,90.

Differentiell värmeanalys visade att föreningen har en stor bred endoterm vid 109°C, vilket synes indikera förlust av flyktiga material, och en skarp exoterm vid 202OC, vilket synes indikera sönderdelning av föreningen.. En gravimetrisk värmeanalys visade en viktförlust som började vid"63°C och resulterade i en viktför- lust av 5,7% vid 1350C. Vid fl50°C började en annan viktförlust, som fortsatte ända till sönderdelning. Den erhållna föreningen uppvisade ett pulver-röntgendiffraktionsmönster som överensstämde med det som ovan har angivits för cefalexin-hydroklorid-monohydrat. 464 Û26 Exempel 8. Fuktighetens inverkan på hastigheten av omvandling- en av cefalexin-hydroklorid-etanolsolvat till cefalexin-hydroklorid- monohydrat studerades genom att prover av etanolsolvatet underkasta- des röntgendiffraktion efter lagring vid 25OC i kammare med olika relativa fuktigheter. Omvandlingen av etanolsolvat till monohydrat följdes genom att man observerade försvinnandet av ett röntgen- maximum med ett d-värde av ca 7,34Å. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell I. nmåbéillí.

Försvinnande av röntgenmaximum (7,34Å) med tiden vid olika fuktigheter vid 25°c.

Eid Relativ fuktighet (%) 0. 20 32 44 O timmar 19 enheter 19 enheter _ 19 enheter 19 enheter 24 timmar 18 enheter 10 enheter 7 enheter 2 enheter 48 timmar 17 enheter 8 enheter_ 5 enheter 1 enhet 72 timmar - 6 enheter _4 enheter - 144 timmar - 4 enheter 2 enheter 0 enheter 260 timmar - 2 enheter 1 enhet - 888 timmar - 1 enhet 1 0 enheter - Anmärkning: Ett streck i tabellen anger att ingen mätning _gjordes. U Ett prov av etanolsulfat som hölls vid en relativ fuktighet av 70% upplöstes fullständigt inom 24 timmar.

Exempel 4.

Ett prov av det i exempel 2 framställda cefalexin-hydroklorid- Stabilitet av cefaloxin-hydroklorid-monohydrat. monohydratet analyserades genom högtrycks-vätskekromatografi (HPLC) och visade sig innehålla 84,6% cefalexin. (Detta är ekvivalent med en renhet av ca 99,2% för cefalexin-hydroklorid-monohydratet, var- vid resten huvudsakligen utgöres av etanol.) Prover av materialet lagrades vid olika temperaturer under en lång tidsperiod. Prover- na analyserades periodiskt genom HPLC och titrering enligt Karl Fisher (KF). tabell II.

Försöksresultaten är sammanställda i nedanstående lv 464 026 11 .qfixmfimmmo .fiumüwßuflmš Gwnñm: Hmwflm .mcmwnmkí .Gwnfimßflmpuflmš >m Qmmflflfim :OO Gmmcflflfiwmvuwwmßm wflßumšhwwßo mmm. Hfiflß moHmflnn umflmfiuvqü .Hmm mnflnwm nomxm mwfimwmflox mšflww uum wmwmvflm pmm .mfiuxflsw mxmfimm Hm> .Hmwmgflm mHm? .mmxmfiæx »Mm .w wmwwHmëww S00 vä .www wfifiwcmnušocmm Hm> Eow wHmfiuwnwfimm-flm mm .w mwwmumomfifl »bum mußmnr. _ _ _33 I... 2.3 3.3 S... ...få 3:3 36 ...maa fifå S4.. .ZvC Wnwwmqma 2 mmæw 26 2.2 3.3 S6 äæw 21% 35 Eéw 2.5. 3.5 mëow Qöøä m 2.3 åé íwå 3.3 SJ ...ïå 2.8 SJ 3.3 ...ïä Sd 3.2 Hwwmnwa m .Bæw SJ 31% iïä Eé 1.3 2.3 $¿ Nïå 3.3 36 343 .Hwømë m 3.3 3.... 3.3 3.3 55 Siw Saw å... :Éë 2.5 36 3.5 Mamma? m; âæw am... :få 3.3 æmfi :få flfiä mm... :få 3.2 wmß 31% o 33.0? .lån +95: flfiå ...Wai +QE= fifiå .Q _ +5É flïmflå .Q +UÉ= “än 9.3 9.3 "få åom .rmmfinmfi QMHUNQOCOEIÜHHOHMOHU\ASI CH NÜHÜWHÜO xvß u. ÜUQ.. .HH Qßu. w HH HHQQMB 464 026 12 ExemQel.5. Cefalexin-hydroklørid-metano1solvat. 100 ml vattenfri metanol kyldes till 5°C och behandlades med 8 g gasformig väteklorid. Vid rumstemperatur tillsattes därefter ,2 g cefalexin-monohydrat. 'Upplösning av cefalexin-monohydratet 'u följdes inom 15 minuter av bildning av en tjock uppslamning av ti- telföreningen. Produktutbytet var 18,0 g. 8 Produktens röntgendiffraktionsmönster anges nedan. Analysen genomfördes i närvaro av moderlut i ett tillslutet kapillärrör av glas. Man använde en 114,6 mm Debye-Scherrer-kamera och nickel- filtrerad koppar-strålning med en våglängd av 1,5418Å.

Gitterkonstant d(Å) Relativ intensitet, I/I1 13,97 - 1,00 7,10 0,49 6,50 0,01 6,08 0,01 ,65 0,15 ,40 0,40 4,69 . 0,43 4,51 0,03 4,38 0,03 4,23 - 0,50 4,04 0,03 3,78 0,66 3,61 0,44 3,48 0,29 3,41 0,18 3,27 0,04 3,07 0,12 2,93 0,06 2,86 0,18 § 2,74 0,03 2,61 0,06 2,56 0,13 2,42 0,10 b 2,31 0,13 464 026 g _ 13 2,15 'o,o4 2,05 o,o7 1,992 o,o1 1,946 o,o3 1,885 70,06 b 1,790 'o,o1 1,748 2 0,03 1,793 o,o1 Exempel 6. Cefalexin-hydroklorid-monohydrat. 7,0 g vätekloridgas löstes i 100 ml metanol vid rumstemperatur.

Metanolen var vattenfri (analys enligt Karl Fisher visade mindre än 0,12 vikt-% vatten). Till reaktionsblandningen sattes därefter ,2 g cefalexin-monohydrat i fast form. Detta material löste sig.

Kristallisation av cefalexin-hydroklorid-metanolsolvat ägde rum ca 15 minuter efter ympning med cefalexin-hydroklorid-monohydrat.

Kristallisationsvärmet bringade temperaturen att stiga från 22OC till 30°C. Efter 3 timmar vid rumstemperatur avfiltrerades produkten och tvättades med kall metanol. NMR-studier visade att metanolsol- vatet hade bildats.

Det ovan framställda metanolsolvatet exponerades under 3 dygn för en atmosfär av luft med en relativ fuktighet av ca 35% och en temperatur av 28°C. Härvid erhölls 18,1 g kristallint cefalexin- hydroklorid-monohydrat med identiskt samma NMR- och IR-spektra som den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 7. Cefalexin-hydroklorid-isopropanolat. 300 g cefalexin-dimetylformamid-disolvat uppslammades i 2,215 liter isopropanol, varefter uppslamningen kyldes till 13°C. Vid en temperatur mellan 13 och 17oC sattes därefter 190 ml koncentrerad saltsyra snabbt och droppvis till reaktionsblandningen. Efter av- slutad tillsättning bildades en gul lösning. Denna lösning värmdes till 20°C och omrördes långsamt. Cefalexin-hydroklorid-isopropanol- solvat kristalliserade i form av en tjock uppslamning, som omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och behandlades med hexan. Efter tillsättning av 200 ml isopropanol omrördes uppslamningen under yt- terligare 3 timmar vid rumstemperatur, varefter den kyldes och filt- rerades. Den avfiltrerade produkten tvättades med en blandning av lika volymdelar isopropanol och hexan (2 x 100 ml). Produktutbytet uppgick till 254,1 g. 464 026 14 I nedanstående tabell anges produktens röntgendiffraktions- mönster, erhållet med en Debye-Scherrer-kamera med användning av nickel-filtrerad koppar-strålning med våglängden 1,5418Å. Öitterkenstant diÅ1 14,61 7,44 6,15 ,70 4,68 4,40 4,29 4,10 3,97 3,83 3,69 3,53 3,43 3,25 3,04 2,96 2,80 2,69 2,56 2,50 2,43 2,35 2,27 2,21 2,13 2,05 .Relativ _. 1,00 '0,17 0,06 0,27b 0,30 ff/ a? 0,12 0,12 0,09 0,06 0,33 0,12 0,09 0,18 0,06 0,09 0,02 0,08 0,03 0,09 0,02 0,02 0,02 0,08 0,03 0,02 A 0,03 _ Éxemgel 0. Cefalexin-hvdrokloridemonohydrat. g av den i exempel 7.framställda isopropanolatprodukten infördes i en svävtork saluförd under handelsnamnet “Lab-Line", vari materialet fuktades vid temperaturer mellan 24 och 27°C. 464~%26 .15 Efter 18,5 timmar visade NMRÅstudier.av slutprodukten att ungefär 54% av det såsom utgângsmaterial använda isopropanolatet hade om- vandlats till kristallint hydroklorid-monohydrat. Émempel 9. Cefalexinehydroklorid-n-propanolsolvat. ,2 g cefalexin-monohydrat uppslammades i 150 ml vatten- fri n-propanol kyld till ca 10oC och behandlades med 6,1 g gasfor- mig väteklorid. Den härvid bildade lösningen ympades med det i exempel 7 framställda isopropanolatesolvatet. Ytterligare 50 ml n-propanol tillsattes, och reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperatur under ytterligare 3 timmar, varvid det önskade n-propa- nolsolvatet kristalliserade såsom en uppslamning. Uppslamningen kyldes under 2 timmar, varefter man isolerade 39,1 g titelförening.

NMR-studier visade att materialet utgjordes av n-propanolat-solvat.

Nedan anges produktens röntgendiffraktionsmönster, mätt på samma sätt som ovan har angivits för metanolatet. dm) V11 14.92 1.00 7.56 0.41 6.27 0.06 .96 0.13 .57 0.34 4.65 0.59 4.36 0.41 4.23 10.44 4.06 0.41 3.76 0.59 3.66 0.06 3.50 0.13 3.46 0-22 3.41 0.16 3.23 0.06 3.06 0.11 2_95 0.03 2.61 0.03 2.76 0.05 2.67 - 0.02 2.60 0.06 2.53 0.06 2.47 . 0.03 2 37 0.03 2.33 0.03 464 026 16 2.25 0.02 2.18 0.11 2.03 0.02 1.986 0.03 1.904 0.05 . 1.882 0.03 1.820 0.02 . 1.777 0.02 1.735 0.02 Exempel 10. Cefalexin-hydroklorid-monohydrat_ Den i exempel 9 framställda produkten torkades i luft vid -35°C under en relativ fuktighet av ca 35%. Efter 15 dygn visa- de NMR-studier, att ca 73% av n-propanolat-solvatet hade omvand- lats till den angivna titelföreningen.

Exempel 11. Tablett för omedelbart frigörande av produkt.

Beståndsdel Mä gd Cefalexin-hydroklorid-monohydrat enligt exempel 2 (850 pg cefalexin/mg) 617,7 mg Povidon 12,6 mg Natriumkarboximetylcellulosa (tvärbunden) 26,0 mg Stearinsyra ' 12,6 mg Magnesiumstearat 6,3 mg Cefalexin-hydroklorid-monohydratet granulerades med povidon i diklormetan. Efter torkning och sortering efter storlek blanda- des granulerna likformigt med de övriga beståndsdelarna, varefter blandningen pressades till en tablett.

Exempel 12. Tablett.

Beståndsdel Mängd Cefalexin-hydroklorid-monohydrat enligt exempel 2 617,7 mg Povidon 12,6 mg Emcosoy (utdrygningsmedel erhållet från av- fettade sojabönor; Edward Mendell Co., Inc.) 26,0 mg .

Stearinsyra 12,6 mg Magnesiumstearat 6,3 mg - De ovan angivna beståndsdelarna blandades på samma sätt som beskrives i exempel 11, varefter.blandningen pressades till tab- letter. .17 464 026 Exemgel l3.

Bestândsdel "§§_¶§ Cefalexin-hydroklorid-monohydrat enligt exempel 2 617¿7 mg Povidon . 12,6 mg Stärkelse 26,0 mg Stearinsyra _ _ . 12¿6 mg Magnesiumstearat I . 6,3 mg Beståndsdelarna blandades på samma sätt som beskrives i exem- pel 11. De framställda tabletterna belades med hydroxipropylmetyl- cellulosa. Det antibakteriella medlet frigjordes omedelbart från de resulterande belagda tabletterna. 4 Exempel 14. Kapslar.

Beståndsdel . gëggd Cefalexin-hydroklorid-monohydrat 450 mg Povidon ' . 10 mg Magnesiumstearat 5 mg Bestånddsdelarna blandades likformigt, och den erhållna bland- ningen infördes i en avlång gelatinkapsel.

Claims (6)

464 026 118 P a t e n t k r a v

1. Kristallint cefalexin-hydroklorid-monohydrat med följande fysikaliska data: Röntgendiffraktionsmönster (bestämt genom mätning med en 114,6 mm Debye-Scherrer-kamera och användning av nickel-filtrerad kopparstrålning med våglängden 1,5418 Ã): Relativ Gitterkonstant d(Ã) Intensitet, I¿I1 14.03 1.00 7.08 0.33 5.42 0.33 4.63 0.73 4.41 0.27 4.31 0.13 4.17 0.47 3.99 0.13 3.78 0.40 3.70 0.27 3.55 0.53 3.38 0.20 3.21 0.07 3.12 0.07 3.03 0.07 2.85 0.13 2.73 0.03 2.65 0.03 2.59 0.03 2.53 0.13 2.37 0.20 2.29 0.13 2.18 0.03 2.14 0.03 1.996 0.13 1.959 0.07 464 026 19 NMR (020): 62,06 (s, 3H) 63,30 (kv, 2H) 65,0 (d, 1H) 85,32 (S, lH) 65,58 (d, 1H) 67,61 (s, SH) IR (KBr): 3490 cm'1 '312o cm'1 1760 cm'1 1710 cm'1 1680 cm'1 1560 cm'1 1490 om'1 Vattenhalt enligt Karl Fischer: 4,48 % (ß 1 mol vatten). Elementaranalys för C16H17N304S.HCl.H2O Beräknat: C, 47,82; H, 5,02; N, 10,46; S, 7,98; Cl, 8,82 Funnet: C, 48,03; H, 4,82; N, 10,27; S, 7,87; Cl, 8.90.

2. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den såsom aktiv beståndsdel innefattar kristallint cefalexin-hydroklorid-monohydrat i kombination med en eller flera farmaoeutiskt godtagbara bärare eller utrdrygningsmedel därför.

3. Kristallint cefa1exin-hydroklorid-monohydrat för användning såsom farmaceutikum.

4. Kristallint cefalexin-hydroklorid-Cl_4-alkanolsolvat.

5. Kristallint cefalexin-hydroklorid-etanolsolvat med följan- de röntgendiffraktionsmönster (bestämt med användning av nickel- filtrerad kopparstrålning med våglängden 1,5405 Ã): 464 026 20 Relativ Gitterkonstant d(Ã) Intensitet, I¿Il . 14.48 1.00 10.04 0.005 f 9.16 0.01 8.58 0.02 7.34 0.095

6.10 ' 0.055 5.75 0.05 5.48 0.175 5.08 0.01 4.62 0.035 4.32 0.035 4.02 0.025 3.97 0.025 3.78 0.01 3.72 0.035 3.68 0.06 3.43 0.01 3.36 0.06 3.16 0.035 3.04 0.035 2.74 0.01 2.54 0.01 2.52 0.025 2.45 0.01 2.42 0.015