JPS60132990A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、より詳しくは
、セファレキシン１水和物の新規な結晶塩酸塩と、新規
な結晶アルカノール溶媒和物からのその製造方法に関す
る。

従来の技術 過去千年間、ニレメンタリー（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ　
＞ｉ透圧ポンプの概念［たとえばセラウェス（Ｔｈｅｅ
ｕｗｅｓ。

ら）の′°ニレメンタリー浸透圧ポンプ°’　（＝　Ｅ
ｌｅｍｅｎｔａｒｙＯｓｍｏｔｉｃ　Ｐｕｍｐ”　）、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　、　Ｖｏｌ、６４，
１９７５．　Ｉ）ｐ１９８７−１９９１．アメリカ合衆
国特許番号３．８４５．７７０　。

３．９７７、４０４　、４，００８．７１９　、４．０
１４．３３４　、４，０１６．８８０　。

４、０３４．７５８　；　４．０３６．２２７　；　４
゜０３６．２２８　；　４．０９６．２３８　；３．９
１６，８９９　、４，１１１，２０３　、４，１１６，
２４１　；　４．１６０，０２０　；４．２００．０９
８　、４，２１０．１３９参照）］に基づく制御放出運
搬システムの開発は非常に重要なものであった。

活性成分がその運搬システム中で機能するためには、運
搬システムから薬剤を放出させることができるディファ
レンシャル（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）浸透圧を得る
に足りる、水および／または体液に対する溶解性を有し
ていなければならない。またその成分は放出の全期間に
わたって薬理学的な有効性を保持しうる安定性がなけれ
ばならない。

セファレキシン１水和物、即ち７−（Ｄ−２−アミノ−
２−フェニルアセトアミド）−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１水和物（７メリカ合衆国特許番号
３．６５５．６５６参照）は、細菌感染症の治療の際に
、ヒトに大いに有効であることが確認されたが、薬物動
態学的には、複数回投与する方法を用いて投与すると最
も効果的である。このように、この化合物は上述のタイ
プの浸透制御放出システムに組み入れるのに理想的なも
のであり、投与回数を減らすことができると思われた。

ところが、セファレキシン１水和物はカプセル剤や錠剤
のような従来の投与剤型に剤型化するのに理想的なもの
ではあるが、不幸にも浸透圧ポンプ技術を用いる投与剤
型の中の活性成分としては剤型化できない。というのも
元来その水溶性が比較的低く、その結果溶液の浸透圧が
低くなるためである。

１水和物の結晶ナトリウム塩を作ってこの問題を解決し
ようとする試みは、その溶解度は認容できるもの（５５
２ｍｇ／　ｄ、水）であったが、溶液中で急速に分解し
、常温で２時間足らずしか安定でなく、失敗であった。

加えて、セファレキシン１水和物の塩酸塩を結晶化する
従来の方法を用いる試みも全くの失敗であった（これに
関連して、非結晶セファレキシン誘導体は一般に不安定
で、製剤内で有効であるほど安定なのはセファレキシン
の結晶だけである、ということを忘れてはならない、）
。以下に示す幸運な結果、つまり従来にない格子変換を
含む新規な合成法の開発によってのみ、本発明の化合物
、結晶セファレキシン塩酸塩１水和物の合成力（可能に
なった。

発明の効果 本発明は結晶セファレキシン塩酸塩１水和物を提供する
。

この新しい結晶塩はこれまでになく水に溶け、３７℃で
蒸留水に７６６　ｍｇ／　ｎＱまで溶けて飽和水溶液と
なる。その溶液のｐＨは約０．５であり、浸透圧は１４
３気圧を示す。これは、蒸留本に１２．６ＩＴ１ｇ／ｎ
ｃシか溶けず、その溶液のｐＨは３．２で浸透圧が１．
５気圧でしかないセファレキシン１水和物と対照的であ
る。

また塩酸塩１水和物の高い溶解束のために、従来のカプ
セルや錠剤のような製剤で投与後直もしこ高い血中濃度
が得られるようになる。

発明の構成 本発明の新規な結晶塩は、１．５４１８人の二′ノケル
濾光銅標的管（ｎｉｃｋｅｌ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ　Ｃｏ
ｐｐｅｒ　ｔａｒｇｅｔｔｕｂｅ）を用い１１４．６ｍ
ｍデビイーシエーラー（Ｄｅｂｙｅ−５ｃｈａｒｒｅｒ
　）カメラで計測すると、次のＸ線粉末回折特性を示す
。

（以下余白） 面間隔ｄ（人）　相対強度工／１１ １４．０３　１．００ ７、０８　、３３ ５、４２　、３３ ４、６３　、７３ ４、４１　、２７ ４、３１　、１３ ４．１７　．４７ ３．９９　．１３ ３、７８　、４０ ３、７０　、２７ ３、５５　、５３ ３、３８　、２０ ３、２１　、０７ ３、１２　、０７ ３、０３　、０７ ２、８５　、１３ ２、７３　、０３ ２、６５　、０３ ２、５９　、０３ ２、５３　、１３ ２、３７　、２０ ２．２９　．１３ ２、１８　、０３ ２、１４　、０３ １、９９６　、１３ １、９５９　、０７ 前述のように、結晶セファレキシン塩酸塩１水和物が対
応する結晶Ｃ＋−ｔアルカノール塩酸塩溶媒和物から得
られたことは驚くべき発見であった。

本発明者らはセファレキシン塩酸塩の新規な結晶エタノ
ール溶媒和物を合成し、その不安定さに驚いた。また、
相対湿度かある一定の条件の下では、全〈従来にはない
変換が起こることを見出した。このように、この条件下
では、水分子が結晶格子からエタノール分子を置換して
いて、本発明の１水和物が得られた。興味深いことに、
２つの溶媒和物のＸ線粉末回折パターンは似ているけれ
とも同一ではなく、置換が起こった後、格子構造の分子
転位がおこった。

きらに研究を進めると、これと同し置換がすべての結晶
セファレキシン塩酸塩Ｃ３−４アルカール溶媒和物で多
かれ少なかれ起こっていることがわかった。

本発明はまた、結晶セファレキシン塩酸塩Ｃ１−４アル
カノール溶媒和物を水和することからなる結晶セファレ
キシン塩酸塩１水和物の製造法を提供する。

水和の際には溶媒を約１０〜約５０％の相対湿度を有す
る外気（代表的には空気）にきらすことが好ましく、約
１０〜約５０℃の温度で充分な転換率が得られる。一般
的に、温度が高いほど相対湿度は低くした方が良い。

アルカノール溶媒和物の水利はメタノールおｊびエタノ
ール溶媒和物が最も容易である。事実、プロパツールお
よびブタノール溶媒和物の水和−完遂するのはずっと困
難である。

本発明の結晶アルカノール溶媒和物はセファレキシン１
水和物のアルカノール懸Ａ液に過剰の塩化水素または塩
酸を加えることにより製造できる。Ｃ＋−＋アルカノー
ル溶媒和物を製造する時には、アルカノール溶媒和物を
形成している間、無水すなわち塩化水素ガスを用いるの
が好ましい。

一方、ＣＩ−４アルカノール溶媒和物は塩酸水溶液を用
いて行なうのが好ましい。

セファレキシン塩酸塩アルカノール溶媒和物は典型的に
は溶液から結晶化する。結晶化は、好ましくは１５〜２
５℃、最も好ましくは２０〜２２°Ｃに冷却するかまた
は灰化水素のような反溶剤、例λば、ヘキサンを加える
ことによって促進できる。塩酸塩１水和物またはアルカ
ノール化物の種晶を加えることも結晶化を促進しうる。

結晶セファレキシン塩酸塩アルカノール溶媒和物は新規
化合物であり、本発明により、提供される。

本発明の結晶セファレキシン塩酸塩アルカノール溶媒和
物中間体は無水条件で比較的安定であるが、相対湿度が
約１０％以上の外気にきらきれると溶媒和物は不安定に
なり、本発明の１水和物同質異像に変化する。変化率は
溶媒和物の分子の大きさ、さらす相対湿度、外温によっ
て変化する。

もし溶媒和物中間体が高い相対湿度の外気にきらされる
なら、この物質は本発明の１水和物結晶構造を形成せず
、非結晶物になる。

好ましい具体例としては、エタノール塩酸塩溶媒和物は
、約２０〜５０℃の温度で、相対湿度が約２０〜４５％
の空気にさらす。このような条件下では、本発明の塩酸
塩１水和物結晶型への変換は約１〜約１５日で大体完遂
する。

本発明のセファレキシン塩酸塩１水和物結晶型は経口抗
生物質剤として有用であり、特に前述の持続型製剤また
はカプセルや錠剤のような従来の投与型に製剤化するの
に適している。このように、この化合物はスクロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、スターチなど従
来の担体および付型剤に混合しカプセル化が可能であり
、必要なら製剤を圧縮して錠剤にすることもできる。

好ましい具体例としては、ヒトの化学療法用錠剤であっ
て、その活性成分が生体組織にかなり急速に放出するよ
うな製剤である。

このような製剤は活性成分を約１０〜約９８重量％、た
とえば約２００〜約１２００ｍｇ含み、細菌感染症の抑
制および予防のために１日１回以上対象人に投与する。

加えて本化合物は、メタクリル酸エステル、グリコール
類、乳酸のようなヒドロキシ酸といった重合性物質から
作られるポリマーと混合し、錠剤などに剤型化できる。

セファレキシン塩酸塩１水和物結晶型は上述のように従
来のカプセル化および錠剤化技術を用いて経口投与製剤
にすることができるが、放出制御投与型、特に速度制御
薬剤運搬のための浸透作用技術を用いた製剤とするのが
理想的である。浸透圧ポンプによる搬送に適した化合物
は、長時間溶解すべき水または水様液体に充分に溶解す
ることが必要であり、薬理効果的に必要な速度で必要な
期間搬送継続可能でなければならない。また溶液状態で
投与期間全般にわたって治療効果が継続しうるよう安定
でなけれはならない。本発明の化合物は、溶解性、浸透
圧、安定性といったこれらの条件を満たす唯一のもので
ある。

浸透圧駆動運搬体に含まれるセファレキシン塩酸塩１水
和物の量は厳格に規定する必要はないが、所望の薬剤を
放出する時間浸透圧的に運搬体を制御し、よって所望の
活性成分の治療的濃度が所望する時間維持きれるのに必
要な量以上である。

また、本発明セファレキシン塩酸塩１水和物の結晶構造
物は、Ｃ＋−＋アルカノール不純物の濃度を２重量％以
下、通常は１重量％以下の純粋な薬剤として許容できる
状態に容易に製造できる。よって本発明の新規な１水和
物同質異像体は９８重量％以上、好ましくかつ典型的に
は９９重量％以上の純粋な薬剤として許容できる状態で
存在する。

さらに本発明は、１つ以上の薬剤として許容できる担体
または付形剤と結合した結晶セファレキシン塩酸塩１水
和物を活性成分として含む製剤を提供する。

抗生物質として有効なセファレキシン塩酸塩１水和物の
量は動物体重当り約１〜約３０　ｍｇ／　ｋｇである。

セファレキシン塩酸塩１水和物はセファレキシン１水和
物とよく似た活性作用を示すであろうが、現在販売され
ているセファレキシン１水和物よりもセファレキシン塩
酸塩１水和物の方がこれまでにない溶解性の高さのため
に、高い血中濃度と急速な作用の発現が達成きれるであ
ろう、このように、本発明の化合物には急速放出型錠剤
用化合物としての高い能力がある。

本発明を次の実施例を参照して例示するが、これらは本
発明を制限するものではない。

（以下余白） 実施例　１ セファレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物セファレキシ
ン１水和物１００ｇを無水エタノール３００−に懸濁し
た。懸濁液はすべての粒子が溶けるまで塩化水素を通し
ながら２５℃で攪拌した。反応混合物を２５℃で２時間
攪拌後、０℃に冷却しさらに２時間攪拌した。結晶産物
を濾取し、１　：　１　（ｖ／ｖ）エタノール−酢酸エ
チル２００１Ｑで洗浄し、次いで酢酸エチル２００　ｄ
で洗浄した。生成物はセファレキシン塩酸塩エタノール
溶媒和物と同定された。収量５３ｇ。

ＮＭＲ（Ｄ　２０）　’　８１．２（ｔ、　３）りｉ８
２、０２（ｓ、　１）１）　； δ３．２３（ｑ、　２Ｈ）　： ８；　３．６５（ｑ、２Ｈ）　： ８５、０（ｄ、　ＩＨ）； δ５．３（ｓ、　１８）ｉ δ５．６１（ｄ、ＩＨ）； ８７、５９（ｓ、　５Ｈ）。

Ｘ線粉末回折は、１．５４０５人のニッケル減光銅標的
管を備えた回折計で測定した。

皿皿茅旦υａ　担刃】１１ム工 １４．４８　１．００ １０．０４　．００５ ９、１６　、０１ ８．５８　．０２ ７、３４　、０９５ ６、１０　、０５５ ５．７５　．０５ ５、４８　、１７５ ５、０ｇ　、　０１ ４．６２　．０３５ ４、３２　、０３５ ４、０２　、０２５ ３、９７　、０２５ ３、７８　、０１ ３、７２　、０３５ ３、６８　、０６ ３、４３　、０１ ３、３６　、０６ ３、１６　、０３５ ３、０４　、０３５ ２、７４　、０１ ２、５４　、０１ ２、５２　、０２５ ２．４５　．０１ ２、４２　、０１５ 実施例　２ セファレキシン塩酸塩１水和物 １６８ρの無水エタノールに４５ｋｇのセフアレキレン
１水和物を加え攪拌した懸濁液に、５．７ｋｇの塩化水
素を３０分以上かけて少しずつ加えた。反応混合物を２
５℃で３０分間攪拌し、１０°Ｃに冷却してさらに２時
間攪拌した。析出した結晶沈澱物を濾取し、２４１の１
：　１　（ｖ／ｖ）エタノール−ヘキサンで洗浄し、最
後に２２りのヘキサンで洗浄した。濾過ケークはＮＭＲ
でセファレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物であること
を確かめた（ＮＭＲは実施例１の結果と同しである。）
。

元素分析 エタノール溶媒和物： ＣＩｄｌｌｔＮｓｏａｓ−ＨＣＩ・ＣＨ，ＣＨｆ１ＯＨ
として計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５０，２９；Ｈ，５，６
３；Ｎ、９．７７；Ｓ、７．４６；Ｃ１，８，２５ 実験値−ｃｙ＞　：　Ｃ，５０，０３ｉＨ，５，４５ｉ
Ｎ、９．８４ｉＳ、７．３ｓ；Ｃ１，８，３７゜ 上記のエタノール溶媒和物濾過ケークを、約２５〜３０
℃で相対湿度が約３５％の空気に２週間さらして、３１
．７６ｋｇのセファレキシン塩酸塩１水和物を得た。

ＮＭＲ（Ｄ　２０）　’　８２．０６（ｓ、　３Ｈ）　
；８３、３０（ｑ、　２Ｈ）　ｉ ８５、０（ｄ、　ＬＨ）ｉ １；　５．３２（ｓ、　ＬＨ）　； ８５、６８（ｄ、　ＬＨ）； ８７、６１（ｓ、　５Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３２９０ｃｍ−１ １２０ ７６０ ７１０ ６８０ ５６０ ４９０ カール・フィッシャー水分分析：４４８％（ｎ＝４）、
約１モルの水に相当する。

残留エタノール：Ｏ，６Ｂ％ 元素分析 セファレキシン塩酸塩１水和物： Ｃ１５）ｌｌｙＮ＋ｏａｓ−Ｈｃ１Ｈ＋ｏとして計算値
（に）：ｃ、　４７．８２；）１．５．０２；Ｎ、　１
０．４６ｈｓ、　７．９８；Ｃ１，８，８２ 実験値（に）：Ｃ，４８，０３；）！、　４．８２；Ｎ
、　１０．２７；Ｓ、　７．８７；Ｃ１，８，９０゜ 本化合物を特定する示差熱分析によると、揮発物質が消
失していると思われる１０９℃付近のかなり広い吸熱部
と、化合物が分解する２０２°Ｃでの鋭い発熱部がある
。熱重量分析を行なうと、６３℃で重量の損失がはじま
り１３５℃で５．７重量％損失した。本化合物は、セフ
ァレキシン塩酸塩１水和物として前記のものと同一のＸ
線粉末回折パターンを示す。

実施例　３ セファレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物のセファレキ
シン塩酸塩１水和物への変化率に対する湿度の影響を、
エタノール溶媒和物のサンプルを異なる相対湿度のチャ
ンバー内に２５℃で保管した後Ｘ線回折により調へた。

エタノール溶媒和物から１水和物への変化は、面間隔７
．３４人のＸ線最大値の消失を見て追跡した。その結果
を表１に示す。

表　１ 各相対湿度における時間変化に伴う ７．３４人Ｘ線最大値＋７）Ｍ少（２５°Ｃ）相対湿度
（％） 時間　０　２０　３２　４４ ０時間　１９単位　１９℃１位　１９単位　１９単位２
４　１８　１０　７　２ ４８　１７　８　５　１ ２６４ １４４　４　２　０ ２６０　２　１ ８８８　１　０ ″−゛は非検出を意味する。

７０％の相対湿度で保ったエタノール溶媒和物は２４時
間以内にずへて溶けた。

実施例　４ セファレキシン塩酸塩１水和物の安定性実施例２のセフ
ァレキシン塩酸塩１水和物のサンプルを高圧液体クロマ
トグラフィー（Ｉ（ＰＬＣ）で分析し８４．６％のセフ
ァレキシンを含むことがわかった。（これはセファレキ
シン塩酸塩１水和物の純度としては９９．２％であり、
残りはほとんどエタノールである。）この物質のサンプ
ルを様々な温度で長期間保存した。このサンプルを）１
ＰＬＣとカール・フィッシャー（ＫＦ）滴定で定期的に
測定した。その結果を表２に示す。

（以下余白） 実施例　５ セファレキシン塩酸塩メタノール溶媒和物１００ｎＱの
無水メタノールを５℃に冷却し８ｇの塩化水素ガスで処
理した後、３５．２ｇの一セファレキシン１水和物を室
温で加えた。得られたセファレキシン１水和物の溶液は
１５分以内に表題の化合物の希薄スラリーになった。収
量１８．０ｇ。

この物質のＸ線回折パターンは母液の存在下に、シール
ドガラスキャピラリー内で１．５４１８人のニッケル瀘
光銅標的管を用いる１１４．６ｍｍデビイーシエーラー
（Ｄｅｂｙｅ−５ｃｈｅｒｒｅｒ　）カメラで測定した
。

以下にその結果を示す。

面間隔ｄ（人）　相対強度１／１１ １３．９７　’　１．００ ７、１０　、４９ ６、５０　、０１ ６、０８　、０１ ５、６５　、１５ ５、４０　、４０ ４、６９　、４３ ４、３８　、０３ ４．２３　．５０ ４・０４　、Ｑ３ ３、７８　、６６ ３、６１　、４４ ３’、４８　．２９ ３、４１　、１８ ３、２７　、０４ ３、０７　、１２ ２、９３　、０６ ２、８６　、１８ ２、７４　、０３ ２、６１　、０６ ２、５６　、１３ ２．４２　．１０ｂ ２、３１　、１３ ２、２２　、０６ ２、１５　、０４ ２、０５　、０７ １．９９２　．０１ １、９４６　、０３ １．８８５　．０６　ｂ ｌ、　７９０　、０１ １、７４８　、０３ １、７０８　、０１ 実施例　６ セファレキシン塩酸塩１水和物 ７．０ｇの塩化水素ガスを室温で１００様のメタノール
に溶かした。メタノールは無水であり、カールフィッシ
ャー分析では水分は０．１２重量％以下であった。固体
のセファレキシン１水和物３５．２ｇを反応混合物に加
え溶解した。セファレキシン塩酸塩１水和物の種晶を加
えて１５分はどすると、セファレキシン塩酸塩メタノー
ル溶媒和物の結晶が析出した。結晶化による熱のために
温度が２２℃から３０℃に上がった。室温で３時間放置
した後、生成物を濾過し、冷メタノールで洗浄した。Ｎ
ＭＲで分析すると、メタノール溶媒和物の始めの型であ
った。　゛ その合成されたメタノール溶媒和物は２８℃で約３５％
の相対湿度を有する空気に３日間きらして実施例２の生
成物と同一のＮＭＲ，’ＩＲを示す結晶セファレキシン
塩酸塩１水和物ｔｓ、ｔｇを得た。

実施例　７ セファレキシン塩酸塩イソプロパツール溶媒和物 セファレキシンジメチルホルムアミド２溶媒和物３００
ｇを２．２１５　Ｎのインプロパツールに溶かしスラリ
ーにして１３℃に冷却した。濃塩酸１９０様を反応混合
物に１３〜１７℃に保ちながらすばやく滴下した。滴下
が終わると黄色の溶液になった。その溶液を２０℃に温
めてゆっくりと攪拌した。室温で２時間攪拌した後、ヘ
キサンで処理しイソプロパツール２００　ｎＱを加え、
そしてきらに室温で３時間攪拌すると、セファレキシン
塩酸塩インプロパツール溶媒和物が結晶化し希薄スラリ
ーとなり、これを冷却し濾過した。生成物は、体積比１
：１イソプロパツール／ヘキサン（２Ｘ１００ＩＱ）で
洗浄した。収量２５４．１ｇ。

１．５４１８人のニッケル瀘光銅標的管を用いるデビイ
ージエーラ−（Ｄｅｂｙｅ−５ｃｈｅｒｒｅｒ　）カメ
ラで測定した本物質のＸ線回折パターンを以下に示す。

１週】Ａυａ　相Ｍ’Ａ　、Ｉ　’Ｌｓ１４．６１　ｔ
、ｏ。

７、４４　、１７ ６、１５　、０６ ５、７０　、２７ｂ ４、６８　、３０ ４、４０　、１２ ４．２９　．１２ ４、１０　、０９ ３、９７　、０６ ３、８３　、３３ ３、６９　、１２ ３、５３　、０９ ３、４３　、１８ ３、２５　、０６ ３、０４　、０９ ２、９６　、０２ ２、８０　、０８ ２、６９　、０３ ２、５６　、０９ ２、５０　、０２ ２、４３　、０２ ２、３５　、０２ ２、２７　、０８ ２、２１　、０３ ２、１３　、０２ ２．０５　．０３ 実施例　８ セファレキシン塩酸塩１水和物 実施例７で得たイソプロパツール溶１和物３５ｇを“ラ
ブ−ライン（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ）＃という商標で売られ
ている液体乾燥床に移し、２４〜２７℃で湿す。１８．
５時間後最終産物のＮＭＲを測定し、原料のインプロパ
ツール溶媒和物の５４％が結晶塩酸塩１水和物に変化し
たことがわかった。

実施例　９ セファレキシン塩酸塩ｎ−プロパツール溶媒和物 セファレキシン１水和物３５．２ｇを約１０℃に冷却し
た無水ｎ−プロパツール１５０　ｄに加工てスラリーと
し塩化水素ガス６．１ｇで処理した。得られた溶液に実
施例７で合成したイソプロパツール溶媒和物の種晶を加
えた。さらに５０Ｌｌｌｌのｎ−プロパツールを加え、
反応混合物を室温で３時間攪拌すると、目的のｎ−プロ
パ、ノール溶媒和物がスラリーとして析出した。そのス
ラリーを２時間冷却し表題の化合物を分離した。収量３
９．１ｇ、ＮＭＲでその物質がｎ−プロパツール溶媒和
物であることが示された。メタノール溶媒和物と同様に
して測定したｎ−プロパツール溶媒和物としての本物質
のＸ線回折パターンを以下に示す。

亘コＪＡＭθａ　桓亙】１］ム上 １４．９２　１．００ ７、５８　、４１ ６、２７　、０６ ５．９６　．１３ ５、５７　、３４ ４、６５　、５９ ４、３８　、４１ ４．２３　．４４ ４０６　・４１ ３、７８　、５９ ３、６６　、０６ ３、５０　、１３ ３、４６　、２２ ３、４１　、１６ ３、２３　、０６ ３、０８　、１１ ２、９６　、０３ ２、８１　、０３ ２、７６　、０５ ２、６７　、０２ ２、６０　、０６ ２、５３　、０６ ２、４７　、０３ ２、３７　、０３ ２、３３　、　（！３ ２、２５　、０２ ２、１８　、１１ ２、０３　、０２ １、９８６　、０３ １、９０４　、０５ １、８８２　、０３ １．８２０　．０２ １゜７７７　．０２ １、７３５　、０２ 実施例　１０ セファレキシン塩酸塩１水和物 実施例９の生成物を相対温度約３５％で３０〜３５′″
Ｃの空気で乾燥した。１５日後ＮＭＲで、ｎ−プロバノ
ール溶媒和物の約７３％が表題の１水和物化合物に変換
したことが示された。

実施例　１１ 急速放出用錠剤 成　分　−１ｔ− セファレキシン塩酸塩１水和物　６１７．７ｍｇ（実施
例２　、８５０ｐｇセファレキ シン／ｍｇ） ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　１２．６ｍｇカルポキ
シメチルセルロースナ　２Ｂ、　０ｍｇトリウム（橋か
け結合物） ステアリン酸　１２．６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　６．３ｍｇセファレキシン
塩酸塩１水和物はジクロロメタン中でポビドンと共に細
粒化した。乾燥し大きさを整えた後残りの成分と共に混
合し圧縮した。

実施例　１２ 錠剤 成　分　量 セファレキシン塩酸塩１水和物　６１７．７ｍｇ（実施
例２） ポビドン　１２．６ｍｇ エムコソイ（Ｅｍｃｏｓｏｙ＠）　２６．０ｍｇ（脱脂
大豆から取った結合体 ニドワードメンデル社） ステアリン酸　１２．６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　６．３ｍｇ上記の成分を実
施例１１で記載のとおりに混合し、圧縮して錠剤にした
。

実施例　１３ 成　分　−１− セファレキシン塩酸塩１水和物６１７．７ｍｇ（実施例
２） ポビドン　１２．６ｍｇ スターデ　２６．０ｍｇ ステアリン＃　１２．６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　６．３ｍｇ各成分を実施例
１１に記載の方法で混合した。

得られた錠剤を、急速放出抗生物質薬として用いるため
にヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆した。

実施例　１４ カプセル剤 成　分　−ｉ− セファレキシン塩酸塩１水和物　４５０ｍｇポビドン　
１０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ 各成分を混合し、細長いゼラチンカプセルに入れた。

特許出願人　イーライ・リリ−・アンド・カンパニー第
１頁の続き ｏ発　明　者　ローレンス・ジョセ　アフーマクシエイ
ン　ツ ０発　明　者　クオ・シャング・ヤン　アゲ　ン メリカ合衆国インディアナ州インディアナポリス・ダビ
ド拳レーン４１幡地 メリカ合衆国インディアナ州グリーンウッド・グリ−・
ヒル・コートあ幡地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）結晶セファレキシン塩酸塩１水和物。 （２）活性成分としての結晶セファレキシン塩酸塩１水
   和物を、１つ以上の製剤上許容しうる担体または賦形剤
   と組合わせてなる製剤。 ■）結晶塩酸塩Ｃ＋−ｔアルカノール溶媒和物を水和さ
   せることを特徴とする結晶セファレキシン塩酸塩１水和
   物の製造方法。 （４）結晶塩酸塩Ｃ＋−＊アルカノール溶媒和物を水和
   きせることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製
   造方法。 （５）該水利反応において該溶媒和物を相対湿度が約１
   ０〜約５０％の外気にさらすことによって行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第３項または第４項記載の製
   造方法。 （ω該溶媒和物がエタノール溶媒和物であることを特徴
   とする特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 （７）結晶セファレキシン塩酸塩Ｃ＋−ｉアルカノール
   溶媒和物。 （８）結晶セファレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物で
   ある特許請求の範囲第７項記載の製造方法。