PL146014B1 - Method of obtaining new crystalline cephalexine hydrochloride monohydrate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.W ubieglym dziesiecioleciu przejawiano duze zainteresowanie rozwojem systemów o kontro¬ lowanej szybkosci uwalniania leku opartych na koncepcji elementarnej pompy osmotycznej, patrz np. Theeuwes F., „Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sci., Vol. 64,1975, str. 1987-1991 oraz opisy patentowe St. Zj. Ameryki nr nr 3 845 770,3 977 404,4 008 719,4014 334,4 016 880,4 034 758, 4036227,4036228,4096238, 3916889, 4 111 203, 4 116241, 4 160020, 4200098 i 4210 139.System taki moze funkcjonowac wtedy, gdy substancja czynna jest rozpuszczalna w wodzie i/lub plynach ustrojowych w dostatecznym stopniu na to, by odpowiednio duza róznica cisnienia osmotycznego spowodowala wydzielanie sie leku z urzadzenia. Substancja czynna musi byc takze na tyle trwala, by zachowac swa moc dzialania formakologicznego w ciagu calego okresu jej wydzielania.Dowiedziona zostala ogromna wartosc jednowodzianu cefaleksyny, to jest jednowodzianu kwasu 7-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 (patrz opis paten¬ towy St. Zj. Ameryki nr 3 655 652) jako srodka zwalczajacego zakazenia bakteryjne, jednak profil farfnakokinetyczny tego leku jest taki, ze dziala on najskuteczniej przy podawaniu w dawkach, wielokrotnych. Wydawac by sie zatem moglo, iz zwiazek ten nadaje sie idealnie do wprowadzenia do organizmu za pomoca systemu opartego na zjawisku osmozy opisanego powyzej typu, co zmniejszyloby czestotliwosc podawania leku pacjentowi. Niestety, pomimo, ze jednowodzian cefaleksyny nadaje sie idealnie do nadawania mu postaci tak znanych jak kapsulki i tabletki, to, jednak nie moze on stanowic substancji czynnej w systemie typu pompy osmotycznej, przede wszystkim ze wzgledu na stosunkowo slaba rozpuszczalnosc w wodzie, której konsekwencja jest niskie cisnienie osmotyczne jego roztworów.Próby rozwiazania tego problemu poprzez przeprowadzenie jednowodzianu w krystaliczna sól sodowa nie powiodly sie. Rozpuszczalnosc tej substancji byla zadawalajaca (552 mg/ml w wodzie), jednak w roztworze ulegala ona szybkiemu rozkladowi i w temperaturze pokojowej byla trwala w czasie ponizej 2 godzin.2 146 014 Próby wytworzenia znanymi sposobami krystalicznych chlorowodorków jednowodzianu cefaleksyny nie powiodly sie zupelnie (nalezy w tym miejscu przypomniec, ze bezpostaciowe pochodne cefaleksyny sa ogólnie nietrwale i ze tylko krystaliczne postacie cefaleksyny o odpowied¬ niej trwalosci maja wartosc jako skladnik srodków farmakologicznych). W reakcji bezpostacio¬ wego wodzianu cefaleksyny z chlorowodorem mozna wytworzyc znany bezpostaciowy jednowo- dzian chlorowodorku cefaleksyny, jadnak nie mozna go przeprowadzic w postac krystaliczna. Nie mozna tez przeprowadzic krystalicznego wodzianu cefaleksyny w krystaliczny wodzian chlorowo¬ dorku cefaleksyny w prostej reakcji z chlorowodorem. Jedynie w wyniku przypadkowej obserwa¬ cji, co opisano ponizej i dzieki opracowaniu nowego sposobu obejmujacego niezwykle przeksztal¬ cenie siatki krystalicznej stalo sie ostatecznie mozliwe zsyntetyzowanie nowej odmiany polimoffi- cznej, to jest krystalicznego jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.Ta nowa krystaliczna sól doskonale rozpuszcza sie w wodzie, tworzac nasycony roztwór wodny zawierajacy w temperaturze 37°C 766 g w 1 ml (w wodzie destylowanej). Wartosc pH takiego roztworu wynosi okolo 0,5, a jego cisnienie osmotyczne wynosi 14,5 X 105Pa. Dla porów¬ nania, rozpuszczalnosc jednowodzianu cefaleksyny w wodzie destylowanej wynosi tylko 12,6 mg/ml, przy czym wartosc pH takiego roztworu wynosi 3,2, a cisnienie osmotyczne zaledwie l,5X105Pa.Co wiecej, wysoka rozpuszczalnosc jednowodzianu chlorowodorku pozwala na uzyskiwanie wysokiego poziomu cefaleksyny we krwi natychmiast po jego podaniu pod postacia tradycyjnych peraparatów farmakologicznych, takich jak kapsulki lub tabletki.Nowa sól wytworzona sposobem wedlug wynalazku daje dyfraktogram rentgenowski (metoda proszkowa) przedstawiony w tabeli 1. Dyfraktogram sporzadza sie przy uzyciu kamery Debye'a- Scherrera 114,6 mm i lampy z tarcza miedziana i filtrem niklowym (dlugosc fali 1,5418 X 10~10 m).Tabela 1 Odleglosc miedzyplaszczyznowa d(mXlO"10) Intensywnosc wzgledna I/Ii 1 2 14,03 7,08 5,42 4,63 4,41 4,31 4,17 3,99 3,78 3,70 3,55 3,38 3,21 3,12 3,03 2,85 2,73 2,65 1,00 0,33 0,33 0,73 0,27 0,13 0,47 0,13 0,40 0,27 0,53 0,20 0,07 0,07 0,07 0,13 0,03 0,03 2,59 0,03146014 c.d. tab.l 3 1 2 2,53 2,37 2,29 2,18 2,14 1,996 1,959 0,13 0,20 0,13 0,03 0,03 0,13 0,07 Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowego krystalicznego chlorowodorku cefale- ksyny polega na tym, ze uwadnia sie krystaliczny chlorowodorek cefaleksyny solwatowany C1-C4- alkanolem, poddajac go dzialaniu atmosfery o wilgotnosci wzglednej okolo 10-50%.Jak wspomniano uprzednio, mozliwosci wytwarzania krystalicznego jednowodzianu chloro¬ wodorku cefaleksyny odkryto nieoczekiwanie. Stanowiacy nowy zwiazek chlorowodorek cefale¬ ksyny solwatowany etanolem okazal sie po jego wytworzeniu zaskakujaco nietrwaly.Odkryto, ze przy pewnych wartosciach wilgotnosci wzglednej zachodzi zupelnie niezwykla przemiana. Tak wiec, w odpowiednich warunkach wilgotnosci czasteczki etanolu zastepowane byly w siatce krysta¬ licznej przez czasteczki wody, w wyniku czego powstal krystaliczny jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny. Jest interesujace, ze dyfraktogramy rentgenowskie dwóch solwatów, jakkolwiek podobne, nie byly identyczne, a wiec z wymiana czasteczek laczyla sie przemiana szkieletu siatki krystalicznej.Dalsze badania wykazaly, ze taka sama przemiana zachodzi w mniejszym lub wiekszym stopniu w przypadku wszystkich krystalicznych solwatów Ci-C4-alkanolowych.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku uwodnienie korzystnie prowadzi sie poddajac solwat dzialaniu atmosfery, najczesciej powietrza, o wilgotnosci wzglednej okolo 10-50%. Zadowalajaca szybkosc przemiany uzyskuje sie w temperaturze okolo 10-50°C. Ogólnie, im wyzsza temperatura, tym nizsza powinna byc wartosc wilgotnosci wzglednej.Uwodnienie solwatu alkanolowego zachodzi najlepiej w przypadku solwatu metanolowego i etanolowego. Doprowadzenie do konca reakcji uwodnienia solwatu propanolowego lub butano- lowego jest znacznie trudniejsze.Krystaliczne solwaty alkalnolowe, bedace zwiazkami nowymi, mozna wytworzyc dodajac nadmiar chlorowodoru lub kwasu solnego do alkanolowej zawiesiny jednowodzianu cefaleksyny.W procesie wytwarzania solwatów d-C2-alkanolowych korzystnie stosuje sie bezwodny, np. gazowy chlorowodór, zas solwaty C3-C4-alkanolowe korzystnie wytwarza sie przy uzyciu wodnego roztworu kwasu solnego.Chlorowodorek cefaleksyny solwatowany alkanolem wykrystalizowuje na ogól z roztworu.Krystalizacje mozna ulatwiac stosujac chlodzenie, korzystnie do temperatury 15-25°C, a najko¬ rzystniej 20-22°C, lub dodajac nierozpuszczalnik, taki jak rozpuszczalnik weglowodorowy, np, heksan. Procesowi krystalizacji moze takze sprzyjac zaszczepianie roztworu krysztalami jednowo¬ dzianu lub solwatu alkanolowego chlorowodorku.Krystaliczne solwaty alkanolowe chlorowodorku cefaleksyny sa stosunkowo trwale w warun¬ kach bezwodnych, lecz po poddaniu ich dzialaniu atmosfery o wilgotnosci wzglednej powyzej okolo 10% staja sie one nietrwale i ulegaja przemianie w wziazki wykonane sposobem wedlug wynalazku. Szybkosc przemiany zalezy od wielkosci czasteczki solwatu, wilgotnosci wzglednej atmosfery dzialajacej na solwat i temperatury otoczenia. Gdy na solwat dziala atmosfera o duzej wilgotnosci wzglednej, substancja ulegajaca przemianie nie tworzy krystalicznego jednowodzianu, lecz staje sie bezpostaciowa masa.Zgodnie z korzystnym wariantem, chlorowodorek cefaleksyny slowatowany etanolem pod¬ daje sie dzialaniu powietrza o wilgotnosci wzglednej okolo 20-45%, w temperaturze okolo 20-50°C. W tych warunkach przemiana w krystaliczny jednowodzian zachodzi zasadniczo do konca w ciagu okolo 1-15 dni.Krystaliczny jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny jest uzyteczny jako srodek przeciw- bakteryjny do podawania doustnego, przy czym nadaje sie on szczególnie do sporzadzania prepara-4 146 014 tów o przedluzonym uwalnianiu leku opisanych powyzej, a takze tradycyjnych postaci dawkowa¬ nych, takich jak tabletki i kapsulki. Tak wiec, zwiazek ten mozna mieszac ze znanymi nosnikami i zarobkami, takimi jak sacharoza, poliwinylopirolidon, kwas stearynowy, skrobia itp. i kapsulko- wac lub, w razie potrzeby, sprasowywac w tabletki. Korzystnym preparatem jest tabletka do stosowania w chemioterapii wobec ludzi, zapewniajaca praktycznie natychmiastowe uwolnienia substancji czynnej do organizmu.Takiepreparaty farmakologiczne zawieraja okolo 10-95% wagowych substancji czynnej, np. okolo 200-1200 mg tej substancji, przy czym podaje sie je bedacemu czlowiekiem pacjentowi w jednej lub kilku dawkach dziennie dla zwalczania zakazenia bakteryjnego lub profilaktycznie.Substancje czynna mozna mieszac w polimerami wytworzonymi z takich ulegajacych polimeryzacji zwiazków jak metakrylany, glikole, hydroksykwasy, np. kwas mlekowy, itp., a nastepnie wytwa¬ rzac z mieszaniny tabletki lub podobne postacie leku.Jak podano powyzej, krystalicznemu jednowodzianowi chlorowodorku cefaleksyny mozna nadawac postac preparatów doustnych stosujac znane technologie kapsulkowania lub tabletko¬ wania, jednak idealnie nadaje sie on do sporzadzania postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu, zwlaszcza przy uzyciu technologii wykorzystujacej zjawisko osmozy do uwalniania leku z kontro¬ lowana predkoscia. Aby zwiazek mozna bylo dostarczac za pomoca pompy osmotycznej, musi byc on dostatecznie rozpuszczalny w wodzie lub podobym plynie na to, by pozostawac w stanie rozpuszczonym w ciagu okresu czasu wystarczajaco dlugiego dla zapewnienia stalego uwalniania zwiazku z predkoscia farmakologicznie skuteczna. Zwiazek ten musi byc dostatecznie trwaly w postaci roztworu na to, aby zachowac skutecznosc terapeutyczna w calym okresie podawania.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wyjatkowo dobrze spelnia te wymagania co do rozpuszczalnosci, cisnienia osmotyzcnego i trwalosci.Ilosc jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny obecna w urzadzeniu podajacym lek na zasadzie osmozy nie ma decydujacego znaczenia, lecz na ogól jest ona równa lub wieksza od ilosci potrzebnej dla osmotycznego dzialania urzadzenia podajacego w zadanym okresie podawania leku, tak by zapewnic osiagniecie zadanego terapeutycznego poziomu substancji czynnej w trakcie trwania tego okresu.Krystaliczny jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny mozna latwo wytworzyc sposobem wedlug wynalazku w postaci produktu o czystosci farmakologicznie dopuszczalnej, w którym zawartosc stanowiacego zanieczyszczenia Ci-C2-alkanolu nie przewyzsza 1-2% wagowych. Tak wiec krystaliczny jednowodzian wytwarzany sposobem wedlug wynalazku ma zazwyczaj farmako¬ logicznie dopuszczalna czystosc wynoszaca powyzej 98%, a korzystnie powyzej 99% wagowych.Preparat farmakologiczny zawierajacy jako substancje czynna krystaliczny jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny zawiera oprócz niego jeden lub wieksza liczbe farmakologicznie dopuszczalnych nosników lub zarobek.Bakteriobójczo skuteczna ilosc jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny wynosi okolo 1-30 mg/kg wagi ciala pacjenta. Profil aktywnoscijednowodzianu chlorowodorku cefaleksynyjest bardzo zblizony do profilu aktywnosci jednowodzianu cefaleksyny, jednak ze wzgledu na wyjat¬ kowo dobra rozpuszczalnosc tego pierwszego, mozliwe jest prowadopodobnie uzyskanie wyzszego poziomu leku we krwi i szybszego rozpoczecia jego dzialania niz w przypadku handlowego jednowodzianu cefaleksyny. Tak wiec zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku poten¬ cjalnie nadaje sie lepiej do sporzadzania preparatów natychmiastowo uwalniajacych lek. Wynala¬ zek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Chlorowodorek cefaleksyny solwatowany etanolem. 100 gjednowodzianu cefa¬ leksyny dyspreguje sie w 300 ml absolutnego etanolu. Zawiesine miesza sie w temperaturze 25°C, przepuszczajac przez nia pecherzykami chlorowodór do chwili uzyskania pelnego rozpuszczania stalych czastek. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 2 godzin, a potem chlodzi sieja do temperatury 0°C i mieszanie kontynuuje w ciagu 2 godzin. Krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa 200 ml mieszaniny (1:1 objetosciowo) etanolu i octanu etylu, a potem 200 ml octanu etylu. Produkt (53 g) identyfikuje sie jako chlorowodorek cefaleksyny solwatowany etanolem. Widmo NMR (D20): 6 1,2 (t, 3H), 2,02 (S, 1H), 3,23 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 7,59 (s, 5H).146 014 5 Wyniki badania dyfrakcji promieni rentgenowskich wykonanego przy uzyciu dyfraktometru z lampa z filtrem niklowym i tarcza miedziana (dlugosc fali 1,5405 X I0"10m) przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Odleglosc miedzyplaszczyznowa d(mXlO"10) Intensywnosc wzgledna I/Ii l 2 14,48 10,04 9,16 8,58 7,34 6,10 5,75 5,48 5,08 4,62 4,32 4,02 3,97 3,78 3,72 3,68 3,43 3,36 3,16 3,04 2,74 2,54 2,52 2,45 2,42 1,00 0,005 0,01 0,02 0,095 0,055 0,05 0,175 0,01 0,035 0,035 0,025 0,025 0,01 0,035 0,06 0,01 0,06 0,035 0,035 0,01 0,01 0,025 0,01 0,015 Przyklad II. Jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny.W trakcie mieszania do zawiesiny 45 kgjednowodzianu cefaleksyny w 168 litrach absolutnego etanolu dodaje sie porcjami 7,5 kg chlorowodorkuw ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 30 minut, a potem chlodzi sieja do temperatury 10°C i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i przemywa 24 litrami mieszaniny (1:1, objetosciowo) etanolu i heksanu, a potem 22 litrami heksanu. Widmo NMR wykazuje, ze placek filtracyjny stanowi chlorowodorek cefaleksyny solwatowany etanolem (widmo NMR zgodne z podanym w przykladzie I). Analiza elementarna dla solwatu etanolowego: Obliczono: C 50,29 H 5,63, N 9,77, S 7,46, Cl 8,25 Stwierdzono: C 50,03, H 5,45, N 9,84, S 7,35, Cl 8,37.Placek filtracyjny wystawia sie w ciagu 2 godzon na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzgled¬ nej 35% w temperaturze okolo 25-30°C, otrzymujac 31,76 kg jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.Widmo NMR (D20): 6 2,06 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,68 (d. 1H), 7,61 (s, 5H).6 146 014 Widmo IR (KBr): 3290, 3120, 1760, 1710, 1680, 1560, 1490 cm"1.Analiza wody metoda Karla Fischera: 4,48% (n = 8), co odpowiada obecnosci okolo 1 mola wody. Zwartosc resztkowego etanolu: 0,68%.Analiza elementarna dla jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.Obliczono: C 47,82, H 5,02, N 10,46, S 7,98, Cl 8,82.Stwierdzono: C 48,03, H 4,82, N 10,27, S 7,87, Cl 8,90.Róznicowa analiza termiczna wykazuje obecnosc duzej szerokiej egzotermy przy 109°C, co wydaje sie wskazywac na utrate substancji lotnych oraz ostra egzoterme przy 202°C, co wydaje sie wskazywac na rozklad zwiazku. Termicznaanaliza grawimetryczna wykazala poczatek ubywania wagi przy 63°C i utrate 5,7% wagi przy 135°C. Drugi ubytek wagi rozpoczal sie przy 150°C i przebiegal do chwili rozkladu. Obraz dyfrakcji promieni rentgenowskich (metoda proszkowa)dla produktu odpowiadal obrazowi dla jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.Przyklad III. Bada sie wplyw wilgotnosci na szybkosc przemiany chlorowodorku cefale¬ ksyny solwatowanego etanolem w jednowodzian chlorowodorku cefaleksyny. Okresla sie dyfrak¬ cje promieni rentgenowskich na próbkach solwatu etanolowego przechowywanych w temperaturze 25°C w komorach o róznej wilgotnosci. Przemianie solwatu etanolowego w jednowodzian towa¬ rzyszy zanik maksimum przy d = 7,34X I0~10m na obrazie dyfrakcyjnym. Wyniki badan przed¬ stawia tabela 3, na której kreska oznacza, iz nie przeprowadzono odczytu. Próbka solwatu etanolowego utrzymywana w warunkach wilgotnosci wzglednej 70% rozpuscila sie calkowicie w ciagu 24 godzin.Tabela 3 Czas (20- _ dzi- nv) _ 0 24 48 72 144 260 888 0 19 jednostek 18 jednostek 17 jednostek — — — — Wilgotnosc 20 19 jednostek 10jednostek 8 jednostek 6 jednostek 4 jednostki 2 jednostki 1 jednostka wzgledna (%) 32 19 jednostek 7 jednostek 5 jednostek 4 jednostki 2 jednostki 1 jednostka 0 44 19 jednostek 2 jednostki 1 jednostka — 0 — — Przyklad IV. trwalosc jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny.Próbke jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny z Przykladu II analizuje sie metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej, stwierdzajac, ze zawiera ona 84,6% cefaleksyny, co odpowiada czystosci jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny wynoszacej 99,2% (reszte sta¬ nowi zasadniczo tylko etanol). Próbki tej substancji przechowywano w róznych wartosciach temperatury w ciagu dlugich okresów czasu. Okresowo poddawano je analizie metoda wysokosp¬ rawnej chromatografii cieczowej (HPLC) i miareczkowaniu metoda Karla Fischera (KF). Wyniki badan przedstawia tabela 4.PrzykladV. Chlorowodorek cefaleksyny solwatowany metanolem. 100ml bezwodnego metanolu chlodzi sie do temperatury 5°C i poddaje dzialaniu 8g gazowego chlorowodoru. W temperaturze pokojowej dodaje sie 35,2 g jednowodzianu cefaleksyny. Po powstaniu roztworu jednowodzianu cefaleksyny (w ciagu 15 minut) tworzy sie gesta zawiesina tytulowego zwiazku.Otrzymuje sie 18,0 g produktu.Dyfraktogram rentgenowski dla tej substancji, w obecnosci roztworu macierzystego, uzyskuje sie za pomoca lampy z tarcza miedziana (dlugosci fali 1,5418 X I0"10m) i filtrem niklowym oraz kamery Debye'a-Scherrera. Próbka zatopiona jest w szklanej kapilarze. Wyniki przedstawia tabela 5.146014 7 Tabela 4 Czas 5°CM 25°C 40°C 50°C próby ! i (mie- HPLC* KF Ogólem HPLC KF Ogólem HPLC KF Ogólem HPLC KF Ogólem siacc) pocza¬ tek próby 1,5 3 6 9 12 84,01 81,42 80.34 78,86 80,95 77,77 5,58 6,28 5,25 5,60 6,20 9,07 89,59 87,70 85,59 87,40 87,15 86,84 84,01 84,01 84.42 86,52 84.10 83.33 5,58 5,66 4,81 4.23 5,28 6,97 89,59 ' 89,67 89,23 90,75 84,38 90.30 84,01 84,46 83.74 86.45 83.82 84,66 5,58 5.47 4,70 4,14 5.11 4,81 89,59 89,95 88,44 90,59 8S.93 89,47 84,01 85,06 84,41 86.34 83,16 83,83 5.58 5.50 4,65 4,38 5,19 4,71 ¦ -- •• ¦*-¦ - 89,59 90,56 89,04 90.72 88,35 88,54 11 Próbkete umieszczono w pojemniku z tworzywa sztucznego przepuszczalnym dla wilgocii przechowywano w lodówce, w której atmosfera byla doic wilgotna. Uwaza sie,il stale narazanie na duza wilgotnosc przyczynilo sie do dajacego sie zaobserwowac rozkladu i wzrostu zawartosci wody "Podano dla bezwodnej cefalcluyny.Tabela 5 Dlugosc miedzyplaszczyznowa d(mxl0"10) 1 13,97 7,10 6,50 6,08 5,65 5,40 4,69 4,51 4,38 4,23 4,04 3,78 3,61 3,48 3,41 3,27 3,07 2,93 2,86 2,74 2,61 2,56 2,42 2,31 Intensywnosc wzgledna ¦2.'']:<: ':----r':'i: im \:':;r";':"*:: '•V*^^'-'.UVlv^ PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu chlorowodorku cefaleksyny, znamienny tym, ze uwadnia sie krystaliczny chlorowodorek cefaleksyny solwatowany C1-C4- alkanolem, poddajac go dzialaniu atmosfery o wilgotnosci wzglednej okolo 10-50%.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowodorek cefaleksyny solwa¬ towany etanolem. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL