LU85650A1 - Perfectionnements relatifs a des derives de cephalosporine - Google Patents
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Description
ν' * λ * P. ELI. 11 ( ν Perfectionnements relatifs à des dérivés de céphalo sporine .
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de céphalosporine, plus particulièrement, 5 un nouveau sel chlorhydrate cristallin du monohydrate de céphalexine, ainsi que leur prépa-' ration à partir de certains nouveaux produits de sol vatation d'alcanols cristallins.
Au cours des dix dernières années, on s'est 10 vivement intéressé à l'élaboration de systèmes de distribution à libération contrôlée impliquant le concept d'une pompe osmotique élémentaire (voir, par exemple, Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump", • J. Pharm. Sei., volume 64, 1975, pages 1987-1991 et 15 brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.845.770, 3.977.404, 4.008.719, 4.014.334, 4.016.880, 4.034.758, 4.036.227, 4.036.228, 4.096.238, 3.916.899, 4.111.203, 4.116.241, 4.160.020, 4.200.098 et 4.210.139.
Afin d'agir dans un tel système de distribu-. 20 tion, l'agent actif doit être suffisamment soluble dans l'eau et/ou les liquides du corps pour permettre ' l'établissement d'une pression osmotique différentielle suffisante pour assurer la libération du produit pharmaceutique à partir du dispositif. Cet agent 25 doit également avoir une stabilité suffisante pour conserver son pouvoir pharmacologique tout au long de la période de libération.
Bien que le monohydrate de céphalexine, c'est-à-dire le monohydrate d'acide 7-(D-2-amino-2-30 phénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.655.656) se soit avéré être d'une grande valeur pour l'humanité* dans le traitement des infections bactériennes, son profil pharmacocinétique est tel qu'il est le plus Î efficace lorsqu'il est administré en utilisant un « 2 > * î ί' régime à dosages multiples. Dès lors, ce composé .
me semblerait être un candidat idéal pour être incorporé dans un système osmotique à libération contrôlée du type décrit ci-dessus, si bien que la fré-5 quence du dosage pourrait être réduite.
Malheureusement, bien que le monohydrate de céphalexine soit idéalement approprié pour être * formulé sous des formes de dosage classiques telles que des capsules et des comprimés, il ne se prête 10 pas à une formulation comme ingrédient actif sous des formes de dosage pour lesquelles on adopte la technologie des pompes osmotiques, principalement par suite de son hydrosolubilité relativement faible \ et de la faible pression osmotique qui en résulte 15 dans ses solutions.
Les tentatives entreprises pour résoudre ce problème en formant le sel de sodium cristallin du monohydrate ont échoué car, bien que la solubilité de cette matière soit acceptable (552 mg/ml 20 dans l'eau), elle se dégrade rapidement en solution, étant stable pendant moins de 2 heures à la température ambiante.
En outre, les tentatives dans lesquelles on a adopté des procédés classiques pour préparer 25 des sels chlorhydrates du monohydrate de céphalexine sous forme cristalline ont échoué totalement. (Dans ce contexte, il ne faut pas oublier que les dérivés amorphes de céphalosporine sont généralement instables et que ce sont uniquement les formes cristalli-30 nés de céphalexine qui ont une stabilité suffisante pour être intéressantes dans des formulations pharmaceutiques). Ce n'est qu'en raison d'une‘observa-tion décrite ci-après et qu'en raison de l'élaboration d'une nouvelle synthèse impliquant une transfor-35 | mation inhabituelle d'un réseau qu'il est devenu
L
t fj 3 \ finalement possible de synthétiser le composé de l'invention, c'est-à-dire le monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine.
Suivant la présente invention, on fournit 5 le monohydrate cristallin du chlorhydrate de cépha-^ lexine .
Ce nouveau sel cristallin est inhabituelle-ment soluble dans l'eau en formant une solution aqueuse saturée contenant 766 mg par ml d'eau distil-10 lée à 37°C. Le pH de cette solution est d'environ 0,5. Cette solution a une pression osmotique de 143 atmosphères et ce, contrairement au monohydrate de céphalexine qui a uniquement une solubilité de 12,6 mg par ml d'eau distillée, cette solution ayant 15 un pH de 3,2 et une pression osmotique de 1,5 atmosphère seulement.
De plus, la haute solubilité du monohydrate du chlorhydrate lui confère le pouvoir d'assurer de hautes teneurs de céphalexine dans le sang immédia-20 tement lors de l'administration en formulations pharmaceutiques classiques telles que des comprimés et des capsules.
Le nouveau sel cristallin de l'invention possède les propriétés suivantes concernant la dif-25 fraction des rayons X en poudre, ces propriétés étant mesurées avec une chambre Debye-Scherrer de 114,6 mm en utilisant un tube à cible en cuivre à
O
filtration au nickel de 1,5418 A.
: À 4
A
Ο
Ecartement, d (A) Intensités relatives, τ/1ι 14,03 1,00 7,08 0,33 5 5,42 0,33 4,63 0,73 4,41 0,27 4,31 0,13 4,17 0,47 10 3,99 0,13 3,78 0,40 3,70 0,27 3,55 0,53 ' 3,38 0,20 15 3,21 0,07 * 3,12 0,07 3,03 0,07 2,85 0,13 2,73 0,03 20 2,65 0,03 2,59 0,03 2,53 0,13 2,37 0,20 2,29 0,13 25 2,18 0,03 2,14 0,03 1,996 0,13 1,959 0,07
Comme on 11 a indiqué précédemment, de façon 30 étonnante, on a découvert que le monohydrate cris-' tallin du chlorhydrate de céphalexine pouvait dériver des produits de solvatation cristallins correspondants de chlorhydrates d'alcanols en C^-C^. i La Demanderesse a préparé le nouveau produit 35 ide solvatation d'éthanol cristallin du chlorhydrate r %
V
5 ir> de céphalexine et elle a été surprise par son instabilité. Elle a découvert que, dans certaines conditions d'humidité relative, il se produisait une transformation des plus exceptionnelles. C'est ainsi que, 5 dans ces conditions, les molécules d'eau ont déplacé les molécules d'éthanol du réseau cristallin, formant ainsi le monohydrate de l'invention. Selon une caractéristique intéressante, quoique semblables, les diagrammes de diffraction des rayons X en poudre des 10 deux produits de solvatation n'étaient pas identiques si bien qu'après le déplacement, il y avait une transposition moléculaire de l'ossature du réseau.
Des études complémentaires ont révélé que ce même déplacement se produisait dans une mesure 15 plus forte ou moindre avec tous les produits de solva-* tation cristallins d'alcanols en C1-C4·
Suivant un deuxième aspect de l'invention, on prévoit un procédé de préparation de monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine, ce procédé 20 consistant à hydrater un produit de solvatation cristallin d'alcanols en C1~C4 du chlorhydrate de céphalexine .
De préférence, on effectue l'hydratation en exposant le produit de solvatation à une atmosphère, 25 spécifiquement l'air, ayant une teneur en humidité relative d'environ 10 à environ 50%. Des températures d'environ 10 à environ 50°C assurent des vitesses de transformation satisfaisantes. En règle générale, plus la température est élevée, plus la teneur en 30 humidité relative doit être faible.
:ï L'hydratation du produit de solvatation d'alcanol. est des plus aisées avec les produits de ; solvatation du méthanol et de l'éthanol. En fait, « il est beaucoup plus difficile d'amener l'hydratation 35 ! des produits de solvatation du propanol et du butanol -r* % 6 à son terme.
On peut préparer les produits de solvatation cristallins d'alcanols de l'invention en ajoutant un excès de chlorure d'hydrogène ou d'acide 5 chlorhydrique à une suspension alcanoïque du monohydrate de céphalexine. Lors de la préparation des produits de solvatation d'alcanols en C^-Cg, est préférable d'utiliser du chlorure d'hydrogène anhydre, c'est-à-dire gazeux, au cours de la formation du 10 produit de solvatation d'alcanol. D'autre part, les produits de solvatation d'alcanols en C^-C^ sont formés, de préférence, en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux.
Spécifiquement, le produit de solvatation 15 d'alcanol du chlorhydrate de céphalexine se sépare de la solution par cristallisation. La cristallisation peut être facilitée par refroidissement, des températures de cristallisation préférées étant de 15 à 25°C, mieux encore, de 20 à 22°C, ou par l'addi-20 tion d'un anti-solvant tel qu'un solvant hydrocarboné, par exemple, l'hexane. L'ensemencement avec des cristaux de 1'alcanolate ou du monohydrate du chlorhydrate peut également faciliter le processus de cristallisation.
25 “ Les produits de solvatation cristallins d'alcanols du chlorhydrate de céphalexine sont de nouvelles compositions et ils constituent un aspect de l'invention.
Bien que les produits intermédiaires de 30 solvatation cristallins d'alcanols du chlorhydrate de céphalexine suivant 1'invention soient relativement stables dans des conditions anhydres, s'ils sont exposés à une atmosphère ayant une teneur en humidité . relative supérieure à environ 10%, le produit de solva-35 J tation devient instable et se transforme en monohydrate % « 7 é* polymorphe de l’invention.
J*.
La vitesse de transformation varie suivant la granularité des particules du produit de solvatation, la teneur en humidité relative à laquelle il 5 est exposé,et la température ambiante. Si le produit intermédiaire de solvatation est soumis à une atmosphère ayant une forte teneur en humidité relative, la matière ne forme pas la structure cristalline du monohydrate que l'on obtient suivant la présente 10 invention, mais elle devient plutôt une masse amorphe.
Dans une forme de réalisation préférée, on expose le produit de solvatation du chlorhydrate d'éthanol à de l'air ayant une teneur en humidité relative d'environ 20 à environ 45%, à une température 15 se situant entre environ 20 et environ 50°C. Dans ù de telles conditions, la transformation sous la forme cristalline du monohydrate du chlorhydrate de l'inven-; tion est pratiquement achevée après une période d'en- * viron 1 à environ 15 jours.
20 La forme cristalline du monohydrate de chlor hydrate de céphalexine de l'invention est utile comme agent antibactérien actif par voie orale et elle est particulièrement bien appropriée pour être transformée en formulations à libération prolongée comme décrit 25 précédemment,ou sous des formes de dosage classiques telles que des comprimés ou des capsules. C'est ainsi que le composé peut être mélangé avec des excipients et des supports classiques tels que le sucrose, la polyvinylpyrrolidone, l'acide stéarique, l'amidon 30 et analogues et il peut être ensuite mis en capsules “ ou éventuellement la formulation peut être transformée en comprimés. Une forme de réalisation préférée est un comprimé adapté pour la chimiothérapie humaine et assurant une libération pratiquement immédiate 35 J de l’ingrédient actif dans le système biologique.
f t 8 • * Λ
De telles formulations pharmaceutiques contiendront environ 10 à environ 98% en poids de l'ingrédient actif, par exemple, environ 200 à environ 1.200 mg de l'ingrédient actif et elles seront 5 administrées à un sujet humain à raison d'une ou plusieurs doses quotidiennes pour le contrôle et la prévention des infections bactériennes. En outre, on peut mélanger le composé avec des polymères formés à partir de matières polymérisables telles que les I 10 esters méthacrylates, les glycols, les hydroxy-acides I * tels que l'acide lactique et analogues, le mélange ’ formé étant moulé en comprimés ou analogues.
Bien que la forme cristalline du monohydrate > du chlorhydrate de céphalexine puisse être formulée I . x 15 pour une administration par voie orale en adoptant la technologie classique de formation de capsules et de comprimés, comme décrit ci-dessus, elle est idéalement appropriée pour être formulée sous une » forme de dosage à libération contrôlée, en particulier, 20 en adoptant la technologie osmotique pour la distribu-tion du médicament à vitesse contrôlée. Pour un composé approprié pour une distribution à l'intervention d'une pompe osmotique, ce composé doit être suffisamment soluble dans l'eau ou dans un liquide semblable 25 pour être solubilisé au cours d'un laps de temps suf-! fisamment long pour assurer une distribution continue au cours d'une période désirée à des vitesses pharmacologiquement efficaces, tout en étant suffisamment ; stable lorsqu'il est en solution pour rester thérapeu- 30 tiquement efficace au cours de toute la période d'administration. Le composé de la présente invention répond exceptionnellement à ces conditions relatives à la solubilité, à la pression osmotique et à la sta-I bilité.
r t 9 i. La quantité du monohydrate de chlorhydrate de céphalexine présent dans le dispositif de distribution osmotique n'est pas critique, mais elle est spécifiquement une quantité égale ou supérieure à 5 celle nécessaire pour le fonctionnement osmotique du dispositif au cours de la période désirée de libération du médicament de telle sorte que la teneur thérapeutique désirée de l'ingrédient actif soit obtenue pendant la période désirée.
10 De plus, la structure cristalline du mono- hydrate de chlorhydrate de céphalexine de la présente * invention peut être aisément obtenue en un état de pureté pharmaceutiquement acceptable du fait que la i teneur en alcanol en constituant un agent con- 15 taminant peut être réduite en dessous de 2% en poids, normalement, en dessous de 1% en poids. En conséquence, le nouveau monohydrate polymorphe de la présente invention existe normalement en un état de pureté pharmaceutiquement acceptable supérieur à 98% en poids, de 20 préférence et spécifiquement, supérieur à 99% en poids.
Suivant un autre aspect de l'invention, on prévoit une formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, le monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine en association avec 25 un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables pour cet ingrédient.
La quantité du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine qui est efficace du point de vue antibactérien, se situe entre environ 1 et environ 30 30 mg/kg du poids du corps de l'animal. Bien que le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine présente un profil d'activité très semblable à celui du mono-hydrate de céphalexine, il est probable qu'avec le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine, on attein-35 fldra des teneurs plus élevées dans le sang et un début l 10
H
d'action plus rapide qu'avec le monohydrate de cépha-lexine habituellement disponible dans le commerce et ce, par suite de sa solubilité exceptionnellement plus grande. Dès lors, le composé de l'invention 5 · possède un grand pouvoir en tant que composition en comprimés à libération immédiate.
L'invention sera à présent illustrée plus en détail en se référant aux exemples non limitatifs ci-après.
10 Exemple 1
Produit de solvatation d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine.
On a mis du monohydrate de céphalexine (100 g) en suspension dans 300 ml d'éthanol absolu.
15 On a agité la suspension à 25°C tout en y faisant t* barboter du chlorure d'hydrogène jusqu'à ce que toutes les particules soient en solution. On a agité le mélange réactionnel à 25°C pendant 2 heures, puis on l'a refroidi à 0°C et on l'a agité pendant 2 heures 20 supplémentaires. On a recueilli le produit cristallin par filtration et on l'a lavé avec 200 ml d'un mélange 1:1 (volume/volume) d'éthanol et d'acétate d'éthyle, puis avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On a identifié le produit comme produit de solvatation d'éthanol 25 du chlorhydrate de céphalexine. Rendement : 53 g. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D^O) : 6 1,2 (t, 3H) ; 2,02 (s, 1H) ; ^3,23 (q, 2H) ; 30 if3,65 (q, 2H) ; 5 / 5,0 (d, 1H) ; /5,3 (s, 1H) ; A /5,61 (d, 1H) ; if 7,59 (s, 5H).
t • > 11
On a effectué la diffraction des rayons X en poudre avec un diffractomètre ayant un tube à O .
cible en cuivre à filtration au nickel de 1,5405 A.
Ecartement, Intensités relatives 5 d(Â) τη1 14,48 1,00 10,04 0,005 ' 9,16 0,01 8,58 0,02 10 7,34 0,095 6,10 0,055 5,75 , 0,05 5,48 0,175 5,08 0,01 15 4,62 0,035 4,32 0,035 4,02 0,025 3,97 0,025 3,78 0,01 20 3,72 0,035 3,68 0,06 3,43 0,01 3,36 0,06 3,16 0,035 25 3,04 0,035 2,74 0,01 2,54 0,01 2,52 · 0,025 2,45 0,01 30 2,42 0,015 ~ Exemple 2
Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.
A une suspension agitée de 45 kg de monohydrate de céphalexine dans 168 litres d'éthanol absolu, 35 B on a ajouté, par portions et pendant 30 minutes, 5,7 kg i 12 Λ Λ.
de chlorure d'hydrogène. On a agité le mélange réactionnel à 25°C pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi à 10°C et on l'a agité pendant 2 heures supplémentaires. Par filtration, on a recueilli 5 le précipité cristallin qui s'est formé et on l'a lavé avec 24 litres d'un mélange 1:1 (volume/volume) d'éthanol et d'hexane et enfin, avec 22 litres d'he-xane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire a révélé que le gâteau de filtre était le produit 10 de solvatation d'éthanol du chlorhydrate de cépha-lexine (spectre de résonance magnétique nucléaire compatible avec celui mentionné à l'exemple l).
Analyse élémentaire calculée pour le produit rf de solvatation d'éthanol :
- 15 C16H17N304S.HC1.CH3CH20H
Théorie : C 50,29 ; H 5,63 ; N 9,77 ; S 7,46 ; Cl 8,25 Trouvé : C 50,03 ; H 5,45 ; N 9,84 ; S 7,35 ; Cl 8,37.
On a exposé le gâteau de filtre du produit de solvatation d'éthanol ci-dessus pendant deux semai-; 20 nes à. une atmosphère d'air ayant une teneur en humi- * dité relative d'environ 35% à une température d'environ 25-30°C pour obtenir 31,76 kg du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DgO) : 25 S 2,06 (s, 3H) é 3,30 (q, 2H) /δ,Ο (d, 1H) 6 5,32 (s, 1H) 6 5,68 (d, 1H) 30 S 7,61 (s, 5H).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : 3290 cm-1 3120 1760 35 1710 l· « 13 J» L 1680 1560 1490
Analyse de l'eau suivant Karl Fischer : 4,48% (n = 4), 5 compatible avec la présence d'environ 1 mole d'eau. L'éthanol résiduel déterminé était de 0,68%.
Analyse élémentaire calculée pour le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine : C16H17N3°4S*HC1,H2° 10 Théorie : C 47,82 ; H 5,02 ; N 10,46 ; S 7,98 ;
Cl 8,82.
Trouvé : C 48,03 ; H 4,82 ; N 10,27 ; S 7,87 ;
Cl 8,90.
? L'analyse thermique différentielle a démon- î 15 tré que le composé présentait une large endothermicité à 109°C, ce qui semble indiquer une perte des matières volatiles, ainsi qu'une nette exothermicité à 202°C, ce qui semble indiquer la décomposition du composé.
Une analyse thermique gravimétrique a révélé une perte 20 de poids commençant à 63°C, ce qui a entraîné une perte de poids de 5,7% à 135°C. A 150°C, une autre perte de poids a commencé et s'est poursuivie tout au long de la décomposition. Le composé a présenté un diagramme de diffraction des rayons X en poudre 25 compatible avec celui mentionné ci-dessus pour le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.
Exemple 3
On a étudié l'effet de l'humidité sur la vitesse du changement du produit de solvatation 30 d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine en monohydrate du chlorhydrate de céphalexine par diffraction des rayons X dans des échantillons du produit de solvatation d'éthanol après conservation à 25°C I dans des chambres ayant des teneurs différentes en 35 I humidité relative. On a suivi le changement du pro- h « v-*· 14 duit de solvatation d'éthanol en monohydrate en
observant la disparition d'un maximum de rayons X
O
ayant une valeur d d'environ 7,34 A. Les résultats de cette étude sont donnés dans le tableau I.
5 TABLEAU I
O
Disparition du maximum de rayons X à 7,34 A en fonction du temps avec des teneurs différentes en humidité
à 25°C
10 Durée Humidité relative (%) 0 20 32 44 0 heure 19 unités 19 unités 19 unités 19 unités - 24 heures 18 10 7 2 ^ 48 heures 17 8 5 1 72 heures 6 4 144 heures - 4 2 0 260 heures 2 1 888 heures -10- 20 _
Remarque : le signe signifie que l'on n'a relevé aucune lecture.
Un échantillon du produit de solvatation d'éthanol maintenu à une_teneur en humidité relative 25 de 70% s'est totalement dissous dans les 24 heures.
Exemple 4
Stabilité du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.
On a analysé un échantillon du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine de l'exemple 2 par 30 chromatographie liquide sous haute pression et on a : constaté qu'il contenait 84,6% de céphalexine (ce qui équivaut à une pureté d'environ 99,2% pour le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine, le reste Î étant constitué pratiquément entièrement d'éthanol).
On a conservé des échantillons de cette matière à i· 15 μ3Η « l différentes températures pendant un laps de temps prolongé. On a titré périodiquement les échantillons par chromatographie liquide sous haute pression et suivant la méthode de Karl Fischer. Les 5 résultats de l'étude sont donnés dans le tableau II ^^^-après.
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Exemple 5 * Produit de solvatation de méthanol du chlorhydrate de céphalexine.
On a refroidi du méthanol anhydre (100 ml) 5 à 5°C et on l'a traité avec du chlorure d'hydrogène gazeux (8 g). Ensuite, on a ajouté du monohydrate de céphalexine (35,2 g) à la température ambiante. Le monohydrate de céphalexine s'est dissous puis (dans les 15 minutes), il s'est formé une bouillie épaisse 10 du composé sous rubrique. Rendement : 18 g.
On donne ci-après le diagramme de diffraction des rayons X de cette matière, obtenu en présence de la liqueur mère, avec une chambre Debye-Scherrer de 114,6 mm en utilisant un tube à cible en cuivre . 0 * 15 a filtration au nickel de 1,5418 A dans un tube b capillaire en verre scellé.
Ecartement, Intensités relatives, d(Â) I/I1 13,97 1,00 20 7,10 0,49 6.50 0,01 6,08 0,01 5,65 0,15 5.40 0,40 25 4,69 0,43 4.51 0,03 4,38 0,03 4,23 0,50 4,04 0,03 30 3,78 0,66 3,61 0,44 ~ 3,48 0,29 3.41 0,18 3,27 0,04 35 ' 3,07 0,12 t« 18
Ecartement, Intensités relatives, d(Â) 1/11 2,93 0,06 2,86 0,18 5 2,74 0,03 2,61 0,06 2,56 0,13 2,42 0,10 b 2,31 0,13 10 2,22 0,06 2,15 0,04 2,05 0,07 1,992 0,01 1,946 0,03 ' 15 1,885 0,06 b " 1,790 0,01 1,748 0,03 1,708 0,01
Exemple 6 20
Monohydrate du chlorhydrate de cephalexine.
On a dissous du chlorure d’hydrogène gazeux (7 g) dans du méthanol (100 ml) à la température ambiante. Le méthanol était anhydre (l’analyse suivant Karl Fischer a révélé moins de 0,12% en poids d'eau). 25 Ensuite,-au mélange réactionnel, on a ajouté du monohydrate de céphalexine (35,2 g) sous forme solide.
Il s'est produit une dissolution. La cristallisation du produit de solvatation de méthanol du chlorhydrate de céphalexine a eu lieu à peu près 15 minutes après 30 l'ensemencement avec le monohydrate du chlorhydrate ^ de céphalexine. La chaleur de cristallisation a pro- - voqué une élévation de la température de 22 à 30°C.
Après 3 heures à la température ambiante, on a séparé »le produit par filtration, puis on l'a lavé avec du 35 I méthanol froid. Les études par le spectre de réso- 19 ψ * nance magnétique nucléaire ont révélé la formation initiale du produit de solvatation de méthanol.
On a exposé le produit de solvatation de méthanol préparé ci-dessus pendant 3 jours à une 5 atmosphère d'air ayant une teneur en humidité relative d'environ 35% et à une température de 28°C pour obtenir 18,1 g du monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine ayant un spectre de résonance magnétique nucléaire et un spectre d'absorption des 10 rayons infrarouges identiques à ceux du produit de l'exemple 2.
Exemple 7
Isopropanolate du chlorhydrate de céphalexine.
^ On a formé une bouillie du produit de di- ^ 15 solvatation du diméthylformamide de céphalexine : (300 g) dans de 1'isopropanol (2,215 1) et on a refroidi à 13°C. Au mélange réactionnel, à une température comprise entre 13 et 17°C, on a ajouté rapidement goutte à goutte de l'acide chlorhydrique con-20 centré (190 ml). Au terme de l'addition, il s'est formé une solution jaune. On a chauffé cette solution à 20°C et on l'a agitée lentement. Le produit de solvatation d'isopropanol du chlorhydrate de céphalexine s'est séparé par cristallisation sous forme 25 d'une bouillie épaisse que l'on a agitée à la température ambiante pendant 2 heures, puis on a effectué un traitement avec de l'hexane, on a ajouté 200 ml d*isopropanol et ensuite, on a agité pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante, on a 30 refroidi, puis on a filtré. On a ensuite lavé le produit avec un mélange 1:1 (en volume) d'isopropanol et d'hexane (2 x 100 ml). Rendement : 254,1 g.
On donnera ci-après le diagramme de diffrac-/) tion des rayons X obtenu pour cette matière (mesure 35 I effectuée avec une chambre Debye-Scherrer en utilisant
U
20 ψ t, un tube à cible en cuivre à filtration au nickel de 1,5418 Â) :
Intensités relatives d(Â) I/I1 5 14,61 1,00 7,44 0,17 6,15 0,06 5,70 0,27b 4.68 0,30 10 4,40 0,12 4,29 0,12 4,10 0,09 3,97 0,06 3,83 0,33 15 3,69 0,12 " 3,53 0,09 3,43 0,18 3,25 0,06 3,04 0,09 20 2,96 0,02 2,80 0,08 2.69 0,03 2,56 0,09 2,50 0,02 25 2,43 - 0,02 2,35 0,02 2,27 0,08 2,21 0,03 2,13 0,02 30 2,05 0,03 _ Exemple 8
Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine. y On a chargé le produit isopropanolate (35 g) de l'exemple 7 dans un sécheur à lit fluide vendu 35 sous le nom commercial "Lab-Line" et on l'a laissé L· 21 * ‘ « » s'humidifier à des températures comprises entre 24 et 27°C. Après 18,5 heures, des études du produit final par le spectre de résonance magnétique nucléaire ont révélé qu'environ 54% de l'isopropa-5 nolate de départ avaient été transformés en monohydrate de chlorhydrate cristallin.
Exemple 9
Produit de solvatation de n-propanol du chlorhydrate de céphalexine.
10 On a formé une bouillie du monohydrate de céphalexine (35,2 g) dans du n-propanol anhydre (150 ml), on a refroidi à environ 10°C et on a procédé à un traitement avec du chlorure d'hydrogène gazeux ^ (6,1 g). On a ensemencé la solution ainsi formée 4 15 avec le produit de solvatation d'isopropanolate formé a l'exemple 7. On a ajouté une quantité supplémentaire de n-propanol (50 ml) et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures supplémentaires, après quoi le produit de solvatation 20 de n-propanol désiré s'est séparé par cristallisation sous forme d'une bouillie. Ensuite, on a refroidi la bouillie pendant 2 heures et on a isolé le composé sous rubrique (rendement : 39,1 g). Le spectre de résonance magnétique nucléaire a révélé que la matière 25 était le produit de solvatation du n-propanolate.
On donnera ci-après le diagramme de diffraction des rayons X de cette matière (mesure effectuée pour le n-propanolate tout comme pour le méthanolate) : d(Â) I/I1 30 14,92 1,00 c 7,58 0,41 * 6,27 0,06 L * 5,96 0,13 I 5,57 0,34 35 4,65 0,59 t.. * 22
H
d(Â) I/I1 .4,38 0,41 4,23 0,44 4,06 0,41 5 3,78 0,59 3,66 0,06 3,50 0,13 3.46 0,22 3,41 0,16 10 3,23 0,06 3,08 0,11 2,96 . 0,03 2,81 0,03 ^ 2,76 0,05 « 15 2,67 0,02 2,60 0,06 2,53 0,06 2.47 0,03 2,37 0,03 20 2,33 0,03 2,25 0,02 2,18 0,11 2,03 0,02 1,986 0,03 25 1,904 0,05 1,882 0,03 1,820 0,02 1,777 ' 0,02 1,735 0,02 30 Exemple 10 ^ Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.
On a laissé sécher le produit de l'exemple 9 à l'air à 30-35°C sous une humidité relative d'en-j viron 35%. Après 15 jours, les études par le spectre 35 J de résonance magnétique nucléaire ont révélé qu'environ Μ» * 23 73% du produit de solvatation du n-propanolate ont été transformés en composé monohydrate sous rubrique.
Exemple 11 5 Comprimé pour produit à libération immédiate. Ingrédients Quantité , Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine de l'exemple 2 (850 mcg de céphalexine/mg) 617,7 mg 10 Povidone 12,6 mg ; Carboxyméthyl-cellulose de ; sodium (réticulée) . 26,0 mg
Acide stéarique 12,6 mg : —; Stéarate de magnésium 6,3 mg i 15 On a transformé le monohydrate du chlorhy- - drate de céphalexine en granulés avec de la povidone dans du dichlorométhane. Après séchage et calibrage, on a mélangé uniformément les granulés avec les autres ingrédients et on a comprimé le mélange obtenu. 20 Exemple 12 4 I "
Formulation pour comprimés : Ingrédients Quantité
Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine (exemple 2) 617,7 mg 25 Povidone 12,6 mg "Emcosoy" (marque commerciale « déposée) (excipient dérivé de graines de soya dégraissées ; "Edward Mendell Co., Inc.") 26,0 mg 30 Acide stéarique 12,6 mg & Stéarate de magnésium 6,3 mg
On a mélangé les ingrédients ci-dessus comme décrit à l'exemple 11 et ôn en a formé des ! comprimés.
h f 24 • c
Je
Exemple 13 îs
Ingrédients Quantité
Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine (exemple 2) 617,7 mg 5 Povidone 12,6 mg
Amidon 26,0 mg
Acide stéarique 12,6 mg
Stéarate de magnésium 6,3 mg
On a mélangé les ingrédients par le procédé 10 décrit à l'exemple 11. On a enrobé les comprimés obtenus avec de 1'hydroxypropyl-méthyl-cellulose en vue de les utiliser comme formulation pharmaceutique antibactérienne à libération immédiate.
Exemple 14 J 15 Formulation pour capsules
Ingrédients Quantité
Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine 450 mg
Povidone 10 mg 20 Stéarate de magnésium 5 mg
On a mélangé uniformément les ingrédients et on les a placés dans une capsule de gélatine al-» longée (gélule).
S«.*
Claims (9)
1. Monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine.
2. Formulation pharmaceutique comprenant, 5 comme ingrédient actif, le monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine en association avec un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceuti-quement acceptables pour cet ingrédient.
3. Procédé de préparation du monohydrate 10 cristallin du chlorhydrate de céphalexine, ce procédé consistant à hydrater un produit de solvatation cristallin d'un alcanol en C^-C^ du chlorhydrate.
4. Procédé suivant la revendication 3, ^ caractérisé en ce que le produit de solvatation ; ’ 1; I 15 cristallin d'un alcanol en C^-Cg chlorhydrate est ' hydraté.
5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydratation en exposant le produit de solvatation à une atmosphère 20 ayant une teneur en humidité relative d'environ 10 à environ 50¾.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le produit de solvatation est le produit de solvatation de l'éthanol.
7. Monohydrate cristallin de céphalexine, préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6.
8. Produit de solvatation cristallin d'un alcanol en C^-G^ du chlorhydrate de céphalexine.
9. Produit de solvatation cristallin d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine. y * /
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