SE460097B - Anvaendning av perforerat membran foer dosering av verksubstansdos i dosinhalator - Google Patents

Description

460 097 2 förvarad i en kapsel, ned inandningsluften och förs till patientens luftvägar och lungor. Dessa inhalatorer kräver av dispenseringstekniska skäl en relativt stor mängd aktiv substans. 20 mg eller mer. för att ge en acceptabel dosnoggrannhet. De är därför endast användbara för S lagaktiva substanser eller för högaktiva substanser i kombination med spädningsmedel, vanligen laktos. De är omständliga att ladda och att rengöra, och det fordras i regel flera inandningar för att tömma en kapsel. Vidare är de svåra att hantera för vissa patientkategorier, och spädningsmedlet, oftast laktos, är irriterande vid inhalation och 10 kan orsaka ökad kariesfrekvens.

De tryckdrivna dosaerosolerna har idag den största användningen vid ambulant behandling. De innefattar normalt en tryckförpackning som innehåller drivmedlet, oftast halogenerade kolväten av olika typer, l5 t.ex. Freona, tillsammans med den aktiva substansen som antingen är löst i drivmedlet eller suspendrad i drivmedlet i fast, mikroniserad fonn. Uosaerosoler där en enhetsdos av den aktiva substansen förvaras skilt från drivmedlet har också beskrivits. Oftast tillsätts ytaktiva ämnen och smörjmedel för att få en hållbar suspension och för att få 20 doseringsmekanismen att fungera. De mest använda drivmedlen kan vidare ha icke önskvärda toxikologiska och miljömässiga effekter.

De s.k. pumpinhalatorerna slutligen använder komprimerad luft som dri-nnedel. Den aktiva substansen Föreligger normalt i form av lösning. 25 Komprimeringen av luften astadkommes med hjälp av ett kolvsystem, men det är problematiskt att på ett enkelt sätt generera ett så högt tryck att tillräckligt fin partikelfördelning erhålles. Vidare är det svårt att få exakt dosering av den aktiva substansen. 30 Beskrivning av uppfinningen Den föreliggande uppfinningen avser i en aspekt en ny dosinhalator avsedd för inhalering av en farmakologiskt aktiv substans i fast, mikroniserad form eller i lösning och som innefattar 35 l0 l5 ZÛ 25 35 3 ' 460 097 a) en drivmedelsbehallare och en drivmedelsdispenseringsenhet; och b) en doseringsenhet för dosering av den famakologiskt aktiva substansen, kännetecknad av att doseringsenheten fór dosering av den fannakologiskt aktiva substansen utgörs av en förridsdel för verksustansen i direkt anslutning till en doseringsdel som innefattar ett perforerat nenbran, en nâllare härför och anordning för förskjutning av membranet, varvid membranet är förskjutbart anordnat mellan ett första läge där verk- substans införs i hålrummen i en delyta i membranen och ett andra läge där nämnda del av membranet är infört i drivmedelskanalen.

Denna dosinhalator har följande fördelar: l. Inga smörjmedel behöver användas. 2. Aktiv substans i en mängd från 0.1 mg, i fast, mikroniserad fonn eller i lösning, kan dispenseras med tillräcklig dosnoggrannhet och utan att utspädningsmedel behöver användas för aktiv substans i fast. mikroniserad form. 3. Den genererade aerosolens kvalitet är oberoende av patientens andningsfunktion. 4. Drivmedel under högt tryck, t.ex. flytande koldioxid, kan användas.

Därmed kan en partikelfördelning âstadkonnæs vid adninistrering av aktiv substans i lösning som är bättre än den fördelning som erhålles med pumpinhalator. 5. Atoxiskt drivmedel kan användas, t.ex. koldioxid i flytande form eller i gasform.

Uppfinningen avser i en ytterligare aspekt en ny doseringsenhet för dosering i en dosinhalator av fanmakologiskt aktiv substans i fast, mikroniserad fonm eller i lösning. Nämnda doseringsenhet kännetecknas 460 097 4 4 10 'IS 25 30 35 av att den innefattar en förrldsdel för verksubstansen i anslutning till en doseringsenhet bestående av ett perforerat nembran. en hållare fdr nännda perforerade membran, och anordning fdr förskjutning av rnembranet varvid doseringsenheten och det perforerade nieinbranet är fórskjutbart anordnade i fórhlllande till varandra mellan ett första läge där. verksubstans införs i hälrmnraen i en delyta=i :nernbranet och ett andra läge där nämnda delyta av memranet införes 1 dosinhalatorns drivmedelskanal. Doseringsenheten medger dispensering av aktiv substans i fast, mikroniserad form eller i lösning ned tillräcklig doserings- noggrannhet i en mängd av från 0.1 till 5 mg. Även dosenheter i en mängd från 5 till 50 ng kan dispenseras, speciellt när verksubstansen föreligger i fast, mikroniserad fonn. Doseringsenheten enligt uppfin- ningen kan användas såväl i dosaerosoler som drivs med drivmedel a under tryck som i andningsluftdrivna inhalatorer.

I en ytterligare aspekt hänför sig uppfinningen till användningen av ett perforerat membran som doseringsenhet för verksubstans i fast. mikroniserad form i dosaerosoler.

I den föredragna utföringsfornen av dosinhalatorn och doseringsenheten enligt uppfinningen används verksubstans i fast, mikroniserad form.

Specifika utföringsformer av uppfinningen beskrivs nu nänmare med hän- visning :iii figurerna 1, 2, 3, 4, s, 6, 7 och a.

Figur l visar ett snitt genom en dosinhalator för administrering av fast, mikroniserad verksubstans, aktiverad med drivmedel under tryck- Figur 2 visar ett snitt genon en variant av dosinhalatorn enligt figur l för administrering av verksubstans i fast, nikroniserad form.

Figur 3 visar ett snitt genon en dosinhalator för administrering av verksubstans i lösning, aktiverad med drivmedel under tryck.

Figur 4 visar ett snitt genom en variant av doseringsenhet avsedd för dosering av verksubstans i lösning. ä' 10 15 25 30 35 s 460 097 Figur 5 och Figur 6 visar utfdringsforuaer av den ventil i doserings- enheten för drivmedel som ingår i utförandet av dosinhalatorerna enligt figurerna l, 2 och 3.

Figur 7 visar skrapor i fórrådsenheten, vilka skrapor används fór att mata in fast, mikroniserad verksubstans i perforeringarna i ett horisontellt perforerat membran.

Figur 8 visar hur fast, mikroniserad verksubstans matas från fórrads- enheten in i perforeringarna i det perforerade membranet med användning av nämnda skrapor.

A. Dosinhalator för fast, mikroniserad verksubstans (figur l och figur 2 Dosinhalatorn består som nämnts ovan av tre huvuddelar: a) en doseringsenhet 23 för dosering av den farmakologiskt aktiva substansen, b) en drivmedelsförrâdsenhet l avsedd for flytande och gasformigt arameaei, ' c) en drivmedelsdispenseringsenhet 2 avsedd för dispensering av driv- nedel.

Drivmedelsförrádsenheten l är utförd i ett material, exempelvis stål, som gör det möjligt att använda drivmedelsbehállaren för flytande driv- medel, t.ex. halogenerade kolväten, och flytande koldioxid, och för drivmedel i gasfonn. Konstruktionen medger användning av koldioxid som drivmedel, i flytande form och i gasfom, trots det höga tryck, 49.5 bar vid l5°C, som krävs för att hålla koldioxid i flytande form.

Drivmedelsförràdsenheten l är anordnad att anslutas till drivmedels- dispenseringsenheten 2, t.ex. genom en gänganordning. Drivmedels- förrádsenheten innefattar en första ventil 3 som är anordnad i utl0PDS' kanalen från drivmedelsbehållaren l. Ventilen 3 är sa utformad att den automatiskt stänger utloppskanalen från drivmedelsbehällaren 1 när 460 097 6 lO 15 20 35 behållaren avlägsnas fran drivmedelsdispenseringsenheten 2. Ventilen 3. son är belastad med en fjäder 4. innefattar en fdrskjutbar förbind- elseam 5 som samverkar med en vipparm 6. Nämnda vippam är vridbar kring en axel 7. Fárbindelseamiens 5 ventildel är försedd med ett utskott 8 som samverkar med en fiirsänkning 9 i fórradsbehállaren 1.

I fórsänkningen 9 är en planpackning 10 ned rektangulärt tvärsnitt inlagd. se figur 5. En fórbindelsekanal 14 fdr drivmedel är anordnad från den kanal i vilken Fdrbindelsearmen S löper till doseringskanmaren 15 i doseringsenheten 2. O-ringar 16, 17, l8 och 19 tätar där förbind- elseannen 5 ansluter till vipparnuen 6 och där Fdrbindelsekanalen 14 ansluter till drivmedelsdispenseringsenheten. ll' Förbindelsekanalen 14 leder till en doseringskamnare 15. Doserings- kamnaren 15 innefattar en fjäderbelastad ventil 20 konstruerad pa sauna sätt som ventilen 3 i drivmedelsfórrådsenheten 1. ventilen 2G innefattar en rörlig fórizindelsearm 21 som samverkar med vipparmen 6.

Från doseringskamnaren lS leder en Fórbindelsegâng 22 till doserings~ enheten 23. Doseringsenheten 23. som i figur 1 ärjllustrerad För dispenser-ing av fast, mikroniserad substans, innefattar en Fdrrådsdel 24 för verksubstansen i direkt anslutning till en doseringsdel bestående av ett perforerat membran 25, en hållare 26 för nernbranet, och anordning för förskjutning av membranet, varvid nienbranet är Fórskjutbart anordnat mellan ett forsta läge där verksubstans i fast, nikroniserad form införas i half-munen i en delyta i nernbranet och ett andra läge där nämnda delyta i menbranet innehållande en definierad mängd verk- substans infdres i orivmedelskanalen 22. *Ierksubstans förs från förrâdsdelen 24 in i hålrunnven i :nefrbranet exempelvis med hjälp av elastiska, fjäderbelastade skrapar 27.

I en fóredragen utfóringsfom är det perforerade menibranet i doserings- enheten 23 utfört som i figur 1, som ett trumfomiat roterbart membran, där verksubstansen pressas in i hålrumen med hjälp av fjäderbelastade skrapor 27 då trunman bringas att rotera. I en annan fóredragen utföringsfonn är membranet 25, se figur 2, utformat som en vridbar skiva i anslutning till förrâdsdelen 24. Verksubstansen pressas e 10 IS 20 25 35 7 460 097 i detta utförande in i hilrunnien i nenbranet ned hjälp av en fjäder- belastad platta 29. Det perforerade uiembranet 25 vrids ned hjälp av en vridanordning 30 så att en nembrandel som lir laddad med verksubstans i hâlrunrnen förs in i drivmedelskanalen 22. Vridanordningen 30 i figur 2 innefattar fjäderbelastade stift 40 son samverkar ned en tandning i det perforerade nerrbranet 25 som visas i figur 7.

Vid drift fungerar dosinhalatorn enligt figur l och figur 2 som följer. ventilen 3 i drivnedelsfórrádsenheten l öppnas genom att den del av vipparmen 6 som ligger över ventilen 3 trycks ned med hjälp av en avtryckare 3l. När ventilen 3 därmed är öppen strönmar drivmedlet, som kan vara flytande eller i gasform, från driwiedelsfórràdsenheten l längs sidorna på Fdrbindelsearmen 5 och via förbindelsekanalen 14 till doseringskamnaren lS. Doseringskannrnaren l5 fylls med drivmedel. Då trycket på vippamen över ventilen 3 upphör stängs ventilen 3 på grund av trycket från drivmedlet i dri vmedelsbehållaren kombinerat ned trycket från fjädern 4 i ventilen 3. Genom att nu trycka ned den del av vipparmen 6 som befinner sig i förbindelse med ventilen 20 med hjälp av avtryckaren 32 öppnas ventilen 20 varvid drivmedlet i doserings- kanmaren lS och driv/medlet i fórbindelsegángen l4 strömnar längs sidorna på fórbindelsearuien till ventilen 20 och via fórbindelsekanalen 22 till doseringsenheten 23. Drivmedlet passerar här den delarea av det perforerade lnembranet 25 i figur l respektive figur 2, som har införts i drivmedelskanalen och rycker med sig den verksubstans som laddatsi hâlrwnnen i merrbranet. Verksubstansen drißut genom nunstycket 28.

Genom samverkan mellan vippamien 6 och ventilerna 3 och 20 konmer alltid förbindelsen mellan drivniedelsfdrrádsenneten l och doskamaren l5 att brytas innan doskaruoarens lS ventil 20 kan påverkas och den uppmätta dosen drivmedel frisättas. Vippannens konstruktion medger alltså att endast en av ventilerna 3 och 20 i drivniedelsfiirrådsenheten respektive doseringskannzaren är öppen vid en given tidpunkt. Båda ventilerna kan ej vara öppna samtidigt. Konstruktionen av ventilen 3 i drivmedels- förrâdsenheten innebär att den alltid komer att stängas när drivmedels- förrådsenheten skiljs från drivmedelsdispenseringsenheten. 460 097 10 15 20 25 30 8 I en alternativ utföringsform av ventilerna 3 och 20, se figur 6. kan drivmedelsenheten förses ned ett utskott ll son samverkar led en ootstäende försänkning l2 i ventildelen av förbindelseanmen 5. I för- sänkningen l2 är en tätningsring l3 med rektangulärt tvärsnitt anordnad.

Den ventilkonstruktion som används i ventilerna 3 och 20, se figurerna 5 och 6, är en väsentlig del av dosinhalatorn. eftersom denna ventil- konstruktion gör det möjligt att använda drivmedel under högt tryck. till exempel flytande koldioxid, utan risk för läckage. 8. Dosinhalator för verksubstans i lösning (figur 3 och figur 4) Dosinhalatorn enligt figur 3 skiljer sig från dosinhalatorn enligt figur l endast med avseende på doseringsenheten för verksubstans, som i figur 3 är utformad för dispensering av verksubstans i lösning.

Doseringsenheten är utformad led ett perforerat membran 33 som är an- ordnat att fran ett första läge där membranet är nedsänkt i förrâds- delen 34 för verksubstans i lösning kunna föras till ett andra läge där membranet är placerat i utströmningskanalen 22 för drivmedel.

Membranet manövreras med en fjäderbelastad avtryckare 35. 0-ringar 36 och 37 tätar vid anslutningarna mellan membranet 33 och drivmedels- _ kanalen 22.

Figur 4 visar ett alternativt utförande av doseringsdelen för verk- substans i lösning. Förrádsdelen 34 för verksubstansen i lösning star här i förbindelse med en andra förrådsdel 38 där en större volym av verksubstans i lösning kan förvaras. Henbranet 33 kan på samna sätt som i figur 3 med hjälp av avtryckaren 35 föras ned i förradsdelen 34 och sedan föras in i drivmedelskanalen 22.

Doskannarens l5 storlek kan variera. Storleken beror på om flytande eller gasformigt drivmedel ska dispenseras. En lämplig storlek för flytande drivmedel, exempelvis flytande koldioxid, kan vara 25-300 pl.

För gasfonniga drivmedel, exempelvis gasformig koldioxid kan en lämplig storlek vara 50-1000 pl. lå- lO 20 30 35 9 460 097 Det perforerade nenbranet kan vara utfört i vilket sou helst lämpligt material, t.ex. metall eller plast. Storleken på den dos av den aktiva substansen som ska administreras bestäms av storleken på hålrunlnen i unembranet. meniaranets tjocklek. antalet halrum som förs in i driv- medelskanalen, och av arean på driwnedelskanalen. Dosnoggrannheten beror främst på noggrannheten i utförandet av aeubranet. Som exempel pa användbara perforerade membran kan nämnas de nät i metall son till- verkas av Veco Beheer BJ. Eerbeek. Holland. Dessa nät kan erhållas med olika storlek på hålrumien. De kan formas på önskat sätt, t.ex. till trunfonn eller de kan användas som plana menbran. Xven vävda nät i metall, i fiber eller av annat material kan användas, speciellt vid administrering av verksubstans i form av lösning. Det avgörande är den dosnoggrannhet som kan erhållas.

Vid dispensering av verksubstansen i fast, nikroniserad form är det föredraget att hålrumen i det perforerade membranet har fomen av stympade koner med den större öppningen närmast nunstycket- En sådan konstruktion gör dels att laddningen av membranet med aktiv substans underlättas, dels att hålrunmen lättare töms vid adninistrering av verksubstansen. Se figur 8.

Det perforerade rnembranet i truuform kan-anordnas att laddas med verk- substans såväl från utsidan som från insidan av trunman.

Hålrwnnen i de perforerade menbranen kan vara av godtyckligt utseende.

De kan vara cirkelfomade, kvadratiska, elliptiska, rektangulära, eller ha annan geometrisk form. Hålarean på meubranet kan utgöra en större eller mindre del av menbranytan, Lex. från l till 952, varvid led 'meabranytar avses den yta av nenbranet som förs in i drivnedels- kanalen. Antalet hålrum i membranytan kan variera beroende på faktorer som t.ex. den mängd verksubstans som ska administreras per dos, verk- substansens fysikaliska egenskaper etc. I en fdredragen utföringsfom vid dosering av fast, mikroniserad substans har hålen som ov-an nämnts konisk form. 460 097 w 10 l5' 20 25 Vid adninistrering av aktiv substans i fon av lösning är det perfore- rade membranets konstruktion inklusive hal rumnens form lindre kritisk. Även nätfonnade membransom utgörs av t.ex. vävda nät i metall eller i fiber kan användas som nämnts ovan.

Storleken på de doser av hronkospasrnolytiskt aktiva substanser eller stemider fdr inhalation som normalt adninistreras per aduinistrations- tillfälle är som följer.

Terbutalin: standarddos 0.5 mg Salbutamol: standarddos 0.2 mg Budesonid : standarddos 0.1 mg Verksubstansen kan administreras i mikroniserad fonm utan ytterligare tillsatser eller i farmaceutiskt modifierad mikroniserad fonm för att erhålla förbättrade flödesegenskaper. De nikroniserade partiklarna kan täckas med en film som till exempel maskerar bitter smak nos verk- substansen, eller som ger förlángsammad utlösning av verksuhstansen i luftvägarna.

Doseringsenheten i dosinhalatorn enligt den föreliggande uppfinningen medger dispensering av en mängd verksubstans av i första hand från 0.l mg till l mg, men även doser från l till 5 mg och från 5 till 50 mg, speciellt vid användning av fast, mikroniserad substans kan dispenseras genom lämplig utformning av hålrum och storlek på den del av arean av det perforerade nembranet som är avsett att införas i drivmedelskanalen.

Förrádsdelen 24 för verksubstans i fast, mikroniserad form respektive förrádsdelen 34 för verksubstans i lösning kan vara avsedd att rymma verksubstans för ca l00 till 200 doser, vilket är tillräckligt för ca en månads normalförbrukning för lokal tillförsel till luftvägarna av aktiv substans.

Förrädsdelen 24 för fast, mikroniserad substans kan placeras såväl över som under det perforerade membranet. I en lämplig utföringsform är förrädsdelen placerad så att.den ligger över membranet. Förrådsdelen 24 kan anordnas att fyllas på genom en tillslutbar öppning 39. lr u 460 097 Förridsdeïen 34 för verksustans 1 lösning stlr 1 en utföringsfonn 1 förbindeïse med ett större tilïsïutbart förrldsutrynnæ 38.

I en Iämplig utföringsfonn av døsinhalator enïigt uppfinningen är det perforerade membranet 25 förskjutbart anordnat 1 förháïïande till förrâdsdeïen 24.

Claims (3)

1. 460 097 12 l0 15 PñtEflfkTüV l. Användning i dosinhalator av perforeringar i ett perforerat membran för dosering och kvarhällande intill administrations- í tillfället av en förutbestämd verksubstansdos på 0.l-50 mg i fast, mikronišerad form.

2. Användning enligt krav l för dosering och kvarhållande intill administrationstillfället av en förutbestämd verksubstansdos pâ 5-50 mg.

3. Användning enligt kraven l och 2 av ett membran perforerat med hålrum i form av stympade koner med den större öppningen närmast dosinhalatorns munstycke.