SE456679B - Den vaenstervridande enantiomeren r(-)-alfa-(4-klorfenyl)-alfa-(1-cyklopropyl-1-metyletyl)-1h-1,2,4-triazol-1-etanol, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda foerening - Google Patents
Den vaenstervridande enantiomeren r(-)-alfa-(4-klorfenyl)-alfa-(1-cyklopropyl-1-metyletyl)-1h-1,2,4-triazol-1-etanol, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda foereningInfo
- Publication number
- SE456679B SE456679B SE8503443A SE8503443A SE456679B SE 456679 B SE456679 B SE 456679B SE 8503443 A SE8503443 A SE 8503443A SE 8503443 A SE8503443 A SE 8503443A SE 456679 B SE456679 B SE 456679B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alfa
- cyclopropyl
- ethanol
- compound according
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
l5 , o 456 679 i' " _ 2 _ salt- eller metallkomplexform. Saltet eller metallkomplexen kan erhållas av motsvarande fria fonn på konventionellt sätt och vice versa.
Föreningarna enligt uppfinningen kan isoleras ur reaktionsblandningen och renas enligt i och för sig kända metoder. i den mån framställningen av utgångsmaterialen inte beskrivs, är de antingen kända eller också kan de erhållas analogt med här beskrivna för- farandena eller analogt med kända förfaranden.
Föreningarna enligt uppfinningen har intressanta biologiska, särskilt antimykotiska egenskaper och är därför indicerade för användning som läke- medel, särskilt som antimykotiska medel. Den antimykotiska aktiviteten kan fastställas medelst in vitro-tester, t.ex. in vitro-serieutspädningstest på olika familjer och arter av myceter, såsom jästsvampar, mögelsvampar och dermato- fyter vid koncentrationer på ca 0,4 till ca 100 pg/ml och även genom in vivo- tester, t.ex. genom systemisk, peroral applikation av doser om ca 0,1: till 100 mglkg kroppsvikt till möss, som infekterats intravaginalt med Candida albicans.
En indicerad lämplig dagsdos ligger t.ex. i intervallet från 70 till 2000 mg, administrerad t.ex. i deldoser l till I! gånger per dag eller i form med fördröjd frisättning; doseringsformer lämpliga för t.ex. oral administrering innefattar då från 17,5 till 2000 mg, företrädesvis 17,5 till 5.00 mg aktiv ingrediens.
Det har vid sådana tester konstaterats att den vänstervridande enantio- meren enligt uppfinningen uppvisar betydligt bättre aktivitet än motsvarande racemat eller högervridande (+)-enantiomer. Vid ett jämförande test med användning av Candida-vaginit-modell på råtta observerade man följande procentuella botfrekvenser efter två applikationer p.o.
Dos (mg/kg) Racemat (-)-enanatiomer (+)-enantiomer 1,6 93% 9396 296 0,8 7396 81496 3% 0,11- l+l% 72% 0% Föreningen enligt uppfinningen kan framställas och användas i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbara salter (syraadditionssalter eller alkoholater). Generellt uppvisar saltformerna samma slags aktivitet som de fria basformerna. Syror som kan användas vid framställning av syraadditionssalt- former innefattar som illustration klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra, fumarsyra och naftalen-lfi-disulfonsyra.
Föreningarna kan blandas med konventionella farmaceutiskt godtagbara spädningsmedel och bärare och eventuellt andra excipienter och administreras oralt, topiskt, intravenöst eller parenteralt i sådana former som tabletter, l0 EXEMPEL l: 456 679 _' “ 3 kapslar, krämer, tinkturer eller injicerbara preparat.
Sådana kompositioner ingår också i uppfinningen.
Uppfinningen avser därför även ett sätt att bekämpa infektioner och sjukdomar orsakade av myceter, vilket innefattar att man till en patient i behov av sådan behandling administrerar en effektiv mängd av en förening med formeln I i fri basform eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart salt därav samt sådana föreningar för användning som läkemedel, särskilt som antimykotiska medel.
Föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i agrikulturellt godtag- bar salt- eller metallkomplexform är även lämpliga för bekämpning av fyto- patogena svampar. Denna fungícida aktivitet kan demonstreras bl.a. vid in vivo- tester mot Uromyces appendiculatus (bönrost) på skärbönor liksom mot andra rostsvampar (t.ex. Hemileia, Puccinia) på kaffe, vete, lin och prydnadsväxter (t.ex. pelargonia, lejongap); och mot Erysiphe cichoracearum på. gurka liksom mot andra pulverlika mjöldaggarter (t.ex. E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) på vete, korn, äpple och vinrankor.
Det följande exemplet belyser uppfinningen. (-)-u-Ut-l LZJI-triazol-l-etanol 0,5 g (-)-2-(4-klorfenyl)-2-(l-cyklopropyl-l-metyletyl)oxiran omrörs vid rumstemperatur i 2 dagar med triazolnatrium (framställt av 0,29 g l,2,4-triazol och 0,1 g NaH) i 5 ml torr dimetylformamid. Den resulterande blandningen indunstas i vakuum, och återstoden upptas i vatten/diklormetan. Den organiska fasen isoleras, tvättas med vatten, torkas (MgSOu) och koncentreras genom indunstning. Den sålunda erhållna râprodukten kan renas genom omkristallisation ur n-hexan eller kromatografi' på silikagel med etylacetat. Man får vita kristaller, smp. 104-l05°, (Üâo = -87,5°.
Den absoluta konfigurationen för den vänstervridande eller (-)-enantio- meren enligt uppfinningen är "R", och föreningen kan sålunda betecknas R(-)-u- (4-klorfenyl)~a-(l-cyklopropyl-l-metyletyD-IH-l,2,#-triazol-l-etanol 'fl kg.
Cl Utångsmaterialet kan framställas på. följande sätt: - u.. ___-u .- 456 679 4 _ a) læ-Klor-a-(l-cyklopropyl-l-metyletyll-u-(ll-metylbensosulfinylkmetyl- bensylalkohol 3,1 g RhJ-metyl-p-tolylsulfoxid i 75 ml tetrahydrofuran sätts vid -5° droppvis till en lösning av litiumdiisopropylamini tetrahydrofuran (framställt av 2,37 g diísopropylamln och 14,1! ml 1,6 N BuLi (hexan) i 120 ml torr tetrahydrofuran) och blandningen omrörs i l timme vid -5°. 14,6 g l-(lß-klorfenyß- 2-cyklopropyl-2-metylpropan-l-on tillsätts sedan, varpå temperaturen stiger till 0° och blandningen får anta rumstemperatur samt behandlas med 40 ml mättad vattenlösning av NHqCI. Den organiska fasen separeras, och vattenfasen extraheras med etylacetat. De sammanslagna organiska faserna torkas (MgSOQ och koncentreras genom indunstning. Man separerar återstoden genom kroma- tografi på silikagel med n-hexan/etylacetat för att få de båda diastereoiso- mererna A-l och A-2.
A-1= färglös olja, (ajg) = +us° (ae-ston) A-2 = färglös olja, (oflâo = +48° (aceton) b) (-)-4-Klor-a-(l-cyklopropyl-l-metyletyD-u-(Ll-metylfenyDtiometyl- bensylalkohol 0,75 g NaBl-la sätts långsamt i portioner till 2,8 g av förening A-l (jfr. a)) och 1,77 g CoCl2.6H2O i 120 ml torr etanol vid -lD°. Omrörningen fortsätts i 2 timmar vid rumstemperatur, varefter BN HCl tillsätts tills vattenfasen blir skär.
Extraktion utförs med dietyleter, och eterfasen tvättas med mättad vattenlös- ning av NaCl, torkas (MgSO4) och koncentreras genom indunstning. Den sålunda erhållna râprodukten kan renas genom kromatografi på silikagel med toluen.
Fafgias olja, (tag) = -1s,7° (acemn). c) (-)-2-(l+-Klorfenyl)-2-(l-cyklopropyl-l-metyletyUoxíran 1,37 g trietyloxoniumtetrafluorborat sätts vid 0° till 1 g (-)-4-klor-a-(l- cyklopropyl-l-metyletyl)-a-(læ-metylfenyl)tiometylbensylalkohol i 10 ml torr di- klormetan, och blandningen omrörs i 2,5 timmar vid rumstemperatur. Efter tillsats av 5 ml l096-ig vattenlösning av NaOH utförs omrörning i 2,5 timmar vid rumstemperatur, och den organiska fasen avskiljs. Denna tvättas med vatten, torkas lMgSOu) och koncentreras genom indunstning. Den sålunda erhållna ràprodukten kan man rena genom kromatografi pä silikagel med toluenln-hexan (lll) för att få vita kristaller, smp. 57-58°, [cflâj = -#l+° (aceton). ll
Claims (8)
1. -metyletyD-lH-l,2,l&-triazol-l-etanol med formeln I 5
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är i form av ett salt eller ett metallkomplex.
3. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv komponent innefattar den vänstervridande enantiomeren R(-)-a-(4-klorfenyl)-oi-(l-cyklopropyl-l-metyl- l0 etyU-ll-l-lßß-triazol-l-etanol med formeln I l-ï? 9" ?"s I 2' “P4 ena ct i fri form eller i form av ett iarmaceutiskt godtagbart salt, tillsammans med ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare. ' 15 1
4. Förening enligt patentkravet l eller 2 i fri form eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart salt för användning som läkemedel.
5. Förening enligt patentkravet l eller 2 i fri form eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart salt för användning som antimykotikum.
6. Förening enligt patentkravet l eller 2 för användning mot Candida zo " aibieans.
7. Förening enligt patentkravet l eller 2 för användning mot fytopatogena 10 45 679 ' , ._ svampar.
8. Förfarande för framställning av en förening enligt patentkravet i i fri farm eller salt- eller metallkomplexform, k ä n n e t e c k n a t av att man låter en förening med formeln ll f? u där M betecknar väte, en metall eller en trialkylsilylgrupp, reagera med den vänstervridande enantiømeren av en förening med formeln Ill n\ W: cH/z- r-ç - en: 'I eller ett reaktivt funktionellt derivat därav och utvinner den sålunda erhållna föreningen i fri form eller i salt- eller metallkomplexform.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3425848 | 1984-07-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8503443D0 SE8503443D0 (sv) | 1985-07-11 |
| SE8503443L SE8503443L (sv) | 1986-01-14 |
| SE456679B true SE456679B (sv) | 1988-10-24 |
Family
ID=6240558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8503443A SE456679B (sv) | 1984-07-13 | 1985-07-11 | Den vaenstervridande enantiomeren r(-)-alfa-(4-klorfenyl)-alfa-(1-cyklopropyl-1-metyletyl)-1h-1,2,4-triazol-1-etanol, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda foerening |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6144878A (sv) |
| AU (1) | AU582761B2 (sv) |
| BE (1) | BE902837A (sv) |
| CH (1) | CH668772A5 (sv) |
| DE (1) | DE3524296C2 (sv) |
| DK (1) | DK163058C (sv) |
| FR (1) | FR2567515B1 (sv) |
| GB (1) | GB2161483B (sv) |
| IE (1) | IE58516B1 (sv) |
| IL (1) | IL75774A (sv) |
| IT (1) | IT1200087B (sv) |
| LU (1) | LU86001A1 (sv) |
| NL (1) | NL8501962A (sv) |
| NZ (1) | NZ212718A (sv) |
| PH (1) | PH23287A (sv) |
| SE (1) | SE456679B (sv) |
| ZA (1) | ZA855286B (sv) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001109B1 (ko) * | 1979-11-13 | 1984-08-06 | 산도즈 리미티드 | α-아릴-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올의제조방법 |
| CH647513A5 (de) * | 1979-11-13 | 1985-01-31 | Sandoz Ag | Triazol-derivate, deren herstellung und verwendung. |
| ZA817473B (en) * | 1980-11-19 | 1982-10-27 | Ici Plc | Triazole and imidazole compounds |
| CH658654A5 (de) * | 1983-03-04 | 1986-11-28 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel die diese verbindungen enthalten. |
-
1985
- 1985-07-04 CH CH2871/85A patent/CH668772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-06 DE DE3524296A patent/DE3524296C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 FR FR8510531A patent/FR2567515B1/fr not_active Expired
- 1985-07-09 BE BE1/011292A patent/BE902837A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 NL NL8501962A patent/NL8501962A/nl active Search and Examination
- 1985-07-09 IT IT48324/85A patent/IT1200087B/it active
- 1985-07-11 GB GB08517526A patent/GB2161483B/en not_active Expired
- 1985-07-11 SE SE8503443A patent/SE456679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 IL IL75774A patent/IL75774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 PH PH32517A patent/PH23287A/en unknown
- 1985-07-11 AU AU44779/85A patent/AU582761B2/en not_active Expired
- 1985-07-11 NZ NZ212718A patent/NZ212718A/xx unknown
- 1985-07-11 DK DK318185A patent/DK163058C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 IE IE174785A patent/IE58516B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-12 LU LU86001A patent/LU86001A1/fr unknown
- 1985-07-12 JP JP60155017A patent/JPS6144878A/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-12 ZA ZA855286A patent/ZA855286B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK163058C (da) | 1992-06-09 |
| DE3524296A1 (de) | 1986-01-16 |
| AU582761B2 (en) | 1989-04-13 |
| GB2161483B (en) | 1988-07-13 |
| NL8501962A (nl) | 1986-02-03 |
| IE851747L (en) | 1986-01-13 |
| NZ212718A (en) | 1989-01-27 |
| SE8503443L (sv) | 1986-01-14 |
| PH23287A (en) | 1989-06-30 |
| IT8548324A0 (it) | 1985-07-09 |
| IE58516B1 (en) | 1993-10-06 |
| SE8503443D0 (sv) | 1985-07-11 |
| FR2567515A1 (fr) | 1986-01-17 |
| JPS6144878A (ja) | 1986-03-04 |
| DE3524296C2 (de) | 1994-08-25 |
| IL75774A (en) | 1989-12-15 |
| IL75774A0 (en) | 1985-11-29 |
| DK318185A (da) | 1986-01-14 |
| FR2567515B1 (fr) | 1988-09-09 |
| GB2161483A (en) | 1986-01-15 |
| IT1200087B (it) | 1989-01-05 |
| DK163058B (da) | 1992-01-13 |
| DK318185D0 (da) | 1985-07-11 |
| BE902837A (fr) | 1986-01-09 |
| AU4477985A (en) | 1986-01-16 |
| CH668772A5 (de) | 1989-01-31 |
| LU86001A1 (fr) | 1986-02-12 |
| GB8517526D0 (en) | 1985-08-14 |
| ZA855286B (en) | 1987-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100339166B1 (ko) | 아졸릴아민유도체 | |
| JPS6019894B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| NZ207453A (en) | 1-phenyl-2-azole-ethylaminocarbonyl derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS59164778A (ja) | 置換ジアゾリルアルキルカルビノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤 | |
| KR870001829B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH01190672A (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| JPS6330308B2 (sv) | ||
| JPS623837B2 (sv) | ||
| JPS61109718A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| DK159205B (da) | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| JPS59164782A (ja) | 置換１，３−ジアゾリル−２−プロパノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤 | |
| US5047548A (en) | 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents | |
| HU193278B (en) | Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof | |
| JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
| SE456679B (sv) | Den vaenstervridande enantiomeren r(-)-alfa-(4-klorfenyl)-alfa-(1-cyklopropyl-1-metyletyl)-1h-1,2,4-triazol-1-etanol, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda foerening | |
| US4742077A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
| JPH0456035B2 (sv) | ||
| JPS6030673B2 (ja) | 抗かび活性を有するエテニルイミダゾ−ル誘導体、その製造法、およびそれを含む製薬組成物その製造に有用な中間物、およびこの中間物の製造法 | |
| JPS58126870A (ja) | 抗糸状菌剤及びその使用 | |
| JPS5933271A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
| EP0237964A2 (de) | 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| JPS59104369A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| DD231789A5 (de) | Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8503443-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |