CH668772A5 - 1,2,4-triazol-derivat, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein neues Azol, nämlich das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel oder das R(—)-a-(4-Chlorphenyl)-a- (1-cyclopropyl-l-me-thylethyl)- ÌH-l,2,4-triazol-l-ethanol in Form eines Salzes oder eines Metallkomplexes.

4. Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden Enan-tiomeren der Verbindung der Formel

30 sowie Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung eines antimykotischen bzw. fungiziden Mittels.

Die GB-PS 2 136 423-A und 2 064 520-A beschreiben eine grosse Anzahl von Triazol- und Imidazolderivaten, ohne 35 jedoch das linksdrehende Enantiomere der erfmdungsgemäs-sen Verbindung oder deren vorteilhafte antimykotischen Eigenschaften zu erwähnen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu der Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel

T 40

n

^ M x-

t

II

45

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilyl-gruppe steht, mit dem linksdrehenden Enantiomeren der Verbindung der Formel

II so

CH,

worin M für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilyl-gruppe steht, mit dem linksdrehenden Enantiomeren der Verbindung der Formel

C - C

<3

CH.,

III

60

III

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Das erfmdungsgemässe Verfahren kann analog zu für die Herstellung von Azol-l-ethanolen aus einem Azol und einem Oxiran bekannten Methoden hergestellt werden. Falls M in der Formel II für Wasserstoff steht, wird die Umsetzung mit der Oxiran-Verbindung zweckmässig in Gegenwart einer Ba-65 se durchgeführt. Falls M in der Formel II für ein Metall steht, ist dies zweckmässig ein Alkalimetall, z.B. Na. Falls M in der Formel II für eine Trialkylsilylgruppe, wie die Trime-thylsilylgruppe, steht, wird die Umsetzung zweckmässig in

3

668 772

Gegenwart einer Base wie NaH durchgeführt. Das erfin-dungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Di-methylformamid, durchgeführt. Eine geeignete Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und Rückfluss-temperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 70° und 110°.

Der Ausdruck «reaktionsfähige Derivate» umfasst alle Oxiranderivate, die durch Reaktion mit einem Azol der Formel II zu den erfmdungsgemässen Ethanol-Verbindungen führen. Beispiele solcher reaktionsfähigen Derivate sind dem Fachmann bekannt; ein geeignetes Beispiel dafür ist ein dem Oxiran entsprechendes Halohydrin (worin das Halogen z.B. Cl oder Br bedeutet). Die Reaktionsbedingungen, bei denen Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung der Formel III umgesetzt werden können, sind ebenfalls bekannt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem dem Oxiran der Formel III entsprechenden Halohydrin kann, wie für die Umsetzung mit dem Oxiran beschrieben, erfolgen, zweckmässigerweise aber unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents einer Base. Die erfmdungsgemässen Verbindungen werden in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz oder Metallkomplex erhalten. Die Salze oder Metallkomplexe können aus den entsprechenden Verbindungen in freier Fom hergestellt werden und umgekehrt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt bzw. analog zu bekannten Methoden herstellbar.

Die absolute Konfiguration des erfmdungsgemässen linksdrehenden Enantiomeren ist «R» und die Verbindung kann daher als (—)-(R)-ct-(4-Chlorphenyl)-a- (1-cyclopropyl-1-methylethyl)- lH-l,2,4-triazol-l-ethanol bezeichnet werden, mit folgender Formel:

Bei diesen Versuchen hat sich herausgestellt, dass das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I eine wesentlich bessere antimykotische Wirkung zeigt als das entsprechende Racemat oder das rechtsdrehende Enantiomere. In Vergleichsversuchen im Modell der Candida-Vaginitis der Ratte zeigten sich bei zweimaliger Applikation per os folgende Werte, die die Heilungsrate in % angeben:

io

15

Dosis

Racemat

(—)-Enan-

(+)-Enan-

(mg/kg)

tiomeres tiomeres

1,6

93%

93%

2%

0,8

73%

84%

3%

0,4

41%

72%

0%

20

N.II

•N I

CH

II N

OH

Ii

CH. . I 3 / iC —/ I \ CH3 n

Cl

Die erfindungsgemässe Verbindung besitzt interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und kann daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro im Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, wie Hefen, Schimmelpilzen und Derma-tophyten ab einer Konzentration von ca. 0,4 bis ca. 100 |ig/ ml und auch in vivo, beispielsweise nach systemischer, peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Maus mit Candida albicans in Dosen ab. ca. 0,4 bis 100 mg/ kg Körpergewicht nachgewiesen werden. Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht durch Verabreichung von 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, zweckmässig in Teildosen, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform. Für grössere Säugetiere mit einem ungefähren Gewicht von 70 kg wird die Tagesdosis z.B im Bereich von 70 bis 2000 mg liegen. Teildosen, geeignet für z.B. orale Administration, enthalten dann z.B. 17,5 bis 1000 mg des Wirkstoffes.

Die erfindungsgemässe Verbindung zeigt auch im Vergleich zu den für diese Indikation bekannten Standards eine wesentlich bessere Wirkung. So ergaben Testversuche mit experimenteller Sporotrichose bei Mäusen ED95-Werte, die einer etwa 10-fachen Wirkung im Vergleich zu Ketokonazol entsprechen.

Die erfindungsgemässe Verbindung kann in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksam-25 keit besitzen wie die entsprechende freie Base. Die Säuren, die zur Herstellung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fumarsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure. Die erfindungs-30 gemässe Verbindung kann mit den üblichen pharmazeutisch (bzw. veterinärmedizinisch) unbedenklichen inerten Trägerstoffen und gewünschtenfalls anderen Hilfsstoffen vermischt werden. Sie kann in intern applizierbaren Einheitsdosisformen, wie Tabletten oder Kapseln, oder auch topisch, in 35 Form einer Salbe oder Tinktur, oder parenteral verabreicht werden. Die Konzentration an Wirkstoff wird selbstverständlich u.a. von der Art der Behandlung und Applikationsform abhängen. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate erreicht mit z.B. topischen Applika-40 tionsformen bei Konzentrationen von zwischen 0,05 bis 5, insbesondere von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent.

Die erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen ist als Fungzid geeignet zur Be-45" kämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appen-diculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Po-dosphaera leucotricha, Uncinute necator) auf Weizen, Gerste, Äpfel und Rebe hervor.

In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher 55 erläutern soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. RF-Werte sind auf Kieselgel.

50

60

Beispiel

(—)-(R)-a-(4-Chlorphenyl)-a- ( 1-cyclopropyl-l-methyl-ethyl)-lH- 1,2,4-triazol-l-ethanol

0,5 g (—)-2-(4-Chlorphenyl)-2-(l-cyclopropyl-l-methyl-ethyl)oxiran werden mit Triazolnatrium, hergestellt aus 0,29 g 1,2,4-Triazol und 0,1 g NaH, in 5 ml trockenem Di-methylformamid 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man 65 dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Was-ser/Dichlormethan auf. Die organische Phase wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Umkri

668 772

stallisieren aus n-Hexan oder durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt werden. Man erhält weisse Kristalle. Fp: 104-105°, [<x]2d = —87,5°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte (—)-2-(4-Chlorphe-nyl)-2-(l-cyclopropyl-l- methylethyl)oxiran kann folgender-massen erhalten werden:

a) 4-Chlor-a-( 1-cyclopropyl-l-methylethylJ- a-(4-methylben-zolsulfinyl) - methylbenzylalkohol

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamin in Tetra-hydrofuran, hergestellt aus 2,37 g Diisopropylamin und 14,4 ml 1,6 N BuLi (Hexan) in 120 ml trockenem Tetrahy-drofuran, werden bei —5 bis 0°, 3,1 g R(+)-Methyl-p-tolyl-sulfoxid in 75 ml Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch 1 Stunde bei —5° gerührt. Anschliessend gibt man 4,6 g l-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropyl-2-methylpropan-l-on zu, wobei die Temperatur auf ca. 0° steigt, lässt auf Raumtemperatur erwärmen und versetzt dann mit 40 ml gesättigter wässriger NH4C1-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgS04) und eingedampft. Den Rückstand trennt man durch Chromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/'Essigsäureethylester auf, wobei die beiden Diastereomeren A-1 und A-2 anfallen.

A-1 = farbloses Öl, [a]2ß = +115° (Aceton)

A-2 = farbloses Öl, [a]2ß = +48° (Aceton)

b) (—)-4-Chlor-a-( 1-cyclopropyl-l-methylethyl)-a-(4-me-thylphenyl) thiomethylbenzylalkohol

Zu 2,8 g der nach a) erhaltenen Verbindung A-1 und 1,77 g CoC12-6H20 in 120 ml trockenem Ethanol werden bei 5 —10° langsam portionsweise 0,75 g NaBH4 gegeben. Man rührt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur und fügt dann solange 3 NHC1 zu, bis sich die wässrige Phase rosa färbt. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht die Etherpha-se mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet (MgS04) io und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol gereinigt werden. Farbloses 01, [ct]2ß = —15,7° (Aceton).

c) (—)-2- (4-Chlorphenyl)-2- ( 1-cyclopropyl-l-methylethyl)-15 oxiran

Zu 1 g (—)-4-Chlor-a-(l-cyclopropyl-l-methylethyl)-a-(4-methylphenyl)-thiomethylbenzylalkohol in 10 ml trockenem Dichlormethan werden bei 0° 1,37 g Triethyloxonium-tetrafluorborat gegeben und das Gemisch 2,5 Stunden bei 20 Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml 10% wässriger NaOH rührt man abermals 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die organische Phase ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet (MgS04) und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an 25 Kieselgel mit Toluol/n-Hexan (1/1) gereinigt werden. Man erhält weisse Kristalle. Fp: 57-58°, [a]2o = —44° (Aceton).

C

Claims (4)

1. 668 772

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel

   Cl
2. 2. R(—)-ct-(4-Chlorphenyl)-a- (1-cyclopropyl-l-methyl-ethyl)- lH-l,2,4-triazol-l-ethanol gemäss Patentanspruch 1.
3. 3. Das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I,

   l!~j) OH CH-

   V 1 I-CH? " C \\

   2 | I \J

   Ô"1

   I

   Cl

   Verbindung gemäss Patentanspruch 1 oder 2 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger.

   5 6. Verwendung der Verbindung gemäss Patentanspruch 1 oder 2 in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines antimykotischen Mittels.
4. 7. Verfahren zur Bekämpfung von phytopathogen Fungi io dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen appliziert.

   15