[go: up one dir, main page]

SA08290401B1 - تركيبات أقراص لاموتريجين تتفتت بالفم - Google Patents

تركيبات أقراص لاموتريجين تتفتت بالفم Download PDF

Info

Publication number
SA08290401B1
SA08290401B1 SA08290401A SA08290401A SA08290401B1 SA 08290401 B1 SA08290401 B1 SA 08290401B1 SA 08290401 A SA08290401 A SA 08290401A SA 08290401 A SA08290401 A SA 08290401A SA 08290401 B1 SA08290401 B1 SA 08290401B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
lamotrigine
odt
tablet
range
granules
Prior art date
Application number
SA08290401A
Other languages
English (en)
Inventor
Jin-Wong Lai
Gopi M Venkatesh
Nehal H Vyas
Michael Gosselin
Original Assignee
Aptalis Pharmatech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40226529&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA08290401(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aptalis Pharmatech Inc filed Critical Aptalis Pharmatech Inc
Publication of SA08290401B1 publication Critical patent/SA08290401B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الإختراع الحالي بتركيبات تحتوي على كمية فعالة علاجياً من جسيمات lamotrigine ، بالترافق مع حبيبات تحتوي على مادة مفككة disintegrant و/أو كحول سكرى sugar alcohol و/أو saccharide . ويستفاد من تلك التركيبات في علاج حالات الصرع والإضطرابات ثنائية القطب epilepsy and bipolar disorder ، وتحديداً لدى المرضى المصابين بعسر البلع ، وأيضاً في تحسين درجة المطاوعة لدى مرضى الإضطرابات ثنائية القطب bipolar disorder .

Description

- ١ ‏لاموتريجين تتفتت بالفم‎ Gall ‏تركيبات‎ ‎Orally disintegrating tablet compositions of lamotrigine ‏الوصف الكامل‎
خلفية الاختراع
يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة أقراص ذات مذاق طيب وتتفكك أو تذوب في الفم وتشتمل على
٠ lamotrigine
ويستفاد من هذه التركيبة في علاج حالات الصرع والإضطرابات المزاجية ‎Jie mood disorder‏ © الإضطرابات ثثتائية القطب ‎bipolar disorder‏ - .
تعتبر حالة عسر البلع الناتج عن الخوف أو الإختناق من الحالات الشائعة بين جميع فئات البشر
على اختلاف أعمارهم.
وعلى سبيل المثال » شوهدت هذه الحالة في حوالي حر من الناس بوجه عام؛ مع نسبة إضافية
تتراوح من ‎77٠0‏ إلى ‎74٠‏ من المرضى كبار السن؛ ومع نسبة تتراوح من 718 إلى 777 من
أدوية على فترات منتظمة من أجل الحفاظ على نمط معين لحياتهم. ويؤدي ذلك إلى انخفاض
درجة المطاوعة لدى هؤلاء المرضى أو عدم الإستجابة للعلاج عند إعطاء الأدوية عن طريق الفم؛
مما يؤثر سلباً على فعالية العلاج الفموي.
إن الهدف الرئيسي من علاج المرضى المصابين بالصرع هو الحفاظ على مستويات كافية من ‎Vo‏ الدواء المضاد للصرع ‎anticepileptic‏ » والوقاية من ظهور المرض لاحقاً. وفي مرضى
ل الإضطرابات المزاجية ‎Jie mood disorder‏ الإضطرابات ثنائية القطب ‎bipolar disorder‏ ¢ يكون الهدف هنا هو الوقاية من حالات الإنتكاس وتثبيت الحالة المزاجية. وفي كلتا الحالتين؛ تكون المطاوعة للعلاج من الأمور الأساسية اللازمة لحفظ المستويات العلاجية من الدواء في الدم. ويعرف ‎lamotrigine‏ بأنه من الأدوية المضادة للتشنج؛ ويستخدم في علاج حالات الصرع ‎oe‏ والإضطرابات ثتائية القطب ‎epilepsy and bipolar disorder‏ والنوبات الجزئية المصاحبة لمتلازمات ‎.Lennox-Gastaut‏ ومن الناحية الكيميائية؛ فإن ‎lamotrigine‏ هو عبارة عن مركب ‎¢3.5-diamino-6-(2,3,-dichlorophenyl)-1.2,4-triazine)‏ وله الصيغة العددية ‎«CoH N5Clh‏ ويبلغ وزنه الجزيني 4 ‎uals (YO,‏ بالصيغة العامة التالية: ‎NH;‏ لا ب ‎H,N‏ ض م لأ ‎١‏ ‎ge‏ ‎Cl‏ ‎٠‏ وقد تم وصف عملية تحضير ‎lamotrigine‏ في براءة الإختراع الأميركية رقم 107007 المستخدمة هنا كمرجع فني لهذا الإختراع في جميع أغراضه. ويذوب ‎lamotrigine‏ بدرجة قليلة جداً في الماء (حوالي ‎IY‏ + مجم/مل في درجة حرارة 75 مئوية؛ وحوالي ‎٠5١‏ مجم/مل في درجة حرارة ‎TY‏ مئوية)؛ ولكنه يذوب بدرجة أعلى في 1161 )00+ ع) (حوالي ؟ مجم/مل في درجة حرارة ‎Yo‏ منوية) وفي 1161 )0+ ع) (حوالي £ مجم/مل في درجة حرارة ‎Yo‏ مئوية).
gla ‏الوصف العام‎ ٠ ‏في أحد التجسيدات؛ يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة أقراص تتفكك في الفم وتشتمل على كمية فعالة‎ ‏بحيث أنه عند تناول تلك التركيبة فإنها تتفكك بدرجة كبيرة في تجويف‎ ¢ lamotrigine ‏علاجياً من‎
71.17١
الفم ويتحرر منها ‎lamotrigine‏ بطريقة تشبه إلى حد كبير تلك التي يتحرر فيها ‎lamotrigine‏ من التركيبات فورية التحرر ‎٠ immediate release‏ وفي تجسيد آخرء يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة أقرارص تتفكك في الفم وتشتمل على كمية فعالة علاجياً من ‎lamotrigine‏ المغلف بطبقة تكسبه المذاق المقبول؛ بالترافق مع حبيبات تشتمل على © مادة مفككة ‎disintegrant‏ ¢ و/أو كحول سكري ‎sugar alcohol‏ « و/أو ‎saccharide‏ ¢ بحيث أنه بعد تتاول التركيبة فإنها تتفكك بدرجة كبيرة في تجويف الفم ويتحرر منها ‎lamotrigine‏ بطريقة تشبه إلى حد كبير تلك تلك التي يتحرر ‎lamotrigine led‏ من التركيبات فورية التحرر. وفي تجسيد آخرء يتعلق الإختراع الحالي بطريقة لتحضير تركيبات تشتمل على جسيمات من ‎lamotrigine‏ ¢ مع حبيبات تشتمل على مادة مفككة ‎disintegrant‏ » و/أو كحول سكري ؛ و/أو ‎saccharide Ve‏ . وتشتمل هذه الطريقة على: ‎i )‏ ( تغليف الجسيمات المحتوية على ‎Jamotrigine‏ بطبقة حاجبة للمذاق؛ ) ب ( تحضير حبيبات تشتمل على مادة مفككة ‎disintegrant‏ « و/أو كحول سكري ‎sugar‏ ‎alcohol‏ ¢ و/أو ‎saccharide‏ ¢ (ج) خلط الجسيمات المغلفة الناتجة في الخطوة )1( مع الحبيبات في الخطوة )2( ومع ‎Yo‏ مكونات أخرى اختيارية مقبولة من الناحية الدوائية؛ )3( ضغط الخليط الناتج في الخطوة (ج) في شكل أقراص. وفي تجسيد آخر ‎Lad‏ يتعلق الإختراع الحالي بطريقة لعلاج الإضطرابات المزاجية 70000 ‎disorder‏ « أو للعلاج أو للوقاية من نوبات الصرع. وتشتمل هذه الطريقة على إعطاء المريض
الذي بحاجة إلى العلاج كمية فعالة علاجياً من تركيبة تشتمل على جسيمات ‎lamotrigine‏ « بالترافق مع حبيبات تحتوي على مادة مفككة ‎disintegrant‏ و/أو كحول سكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎saccharide‏ . وسوف تبدو تلك التجسيدات والسمات والمزايا المرتبطة بالإختراع الحالي أكثر وضوحاً من خلال © الوصف التفصيلي والأمثلة الواردة في الأجزاء التالية في الإختراع. شرح مختصر. للرسمومات شكل ‎١‏ : يوضح الجوانب الخاصة بعملية الإذابة لتركيبات من أقراص ‎ASE‏ في الفم وتحتوي على حبيبات صغيرة من ‎lamotrigine‏ في مثال - ‎J‏ ‏شكل ؟ : يوضح الجوانب الخاصة بالإذابة بالنسبة لتركيبات أقراص تتفكك في الفم وتشتمل على ‎٠‏ كبسولات دقيقة من ‎lamotrigine‏ في مثال - ‎JF‏ ‏شكل ؟ : عبارة عن مقارنة بين أوقات التفكك في الفم ‎IL)‏ جسم الحي) بالنسبة لتركيبات تشتما على حبيبات دقيقة من ‎lamotrigine‏ ؛ وبين الكبسولات الدقيقة في مثال - 3. شكل 4 : عبارة عن مقارنة بين نتائج درجات المذاق/ النكهة بالنسبة لتركيبات تشتمل على حبيبات دقيقة من ‎lamotrigine‏ » وبين الكبسولات الدقيقة في مثال - 7. ‎٠5‏ شكل 0 : عبارة عن مقارنة بين نتائج درجات ما بعد التذوق بالنسبة لتركيبة تشتمل على حبيبات دقيقة من ‎lamotrigine‏ ؛ وبين الكبسولات الدقيقة في مثال = شكل 1 : عبارة عن مقارنة بين جوانب التركيز في البلازما مع مرور الوقت بالنسبة لجسيمات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ ومغلفة بمادة حاجبة للمذاق؛ وبين 118 ل1.8011018 في مثال - #.
شكل “ : عبارة عن مقارنة بين نتائج متوسط ‎Cy‏ لتركيبة أقراص تتفكك في الفم وتحتوي على ‎lamotrigine‏ مع جسيمات دقيقة مغلفة بمادة حاجبة للمذاق» وبين 18011018118 في مثال 2 . شكل + : عبارة عن مقارنة بين نتائج رمدم لام بالنسبة لتركيبة أقراص تتفكك في الفم وتحتوي © على جسيمات ‎lamotrigine‏ المغلفة بمادة حاجبة للمذاق» وبين ‎Lamictal“IR‏ في مثال © . الوصف التفصيلي : كما هو مستخدم في هذا النص فإن اصطلاح ‎els‏ أو 'فعال" أو 'مكون دوائي فعال 'يشتمل على مركب مقبول من الناحية الدوائية وفعال ‎lamotrigine Jie) Ladle‏ )؛ و/أو الأملاح المقبولة دوائياً لهذا المركب» و/أو مزدوجات التجاسم وخلائط تلك المزدوجات؛ و/أو المواد الذوابة (يما في ذلك ‎hydrates ٠‏ ( و/أو 65 المركب (مثل ‎١) lamotrigine‏ وتشير الإصطلاحات " قرص يتفكك في ‎apd Sail)‏ يتشتت في الفم” أو "007" إلى جرعة صلبة من مركب الإختراع الحالي تتفكك سريعاً في تجويف الفم بعد تناولها من جانب المريض دون مضغ. وقد يتفاوت معدل التفكك؛ ولكنه أسرع من معدل تفكك الجرعات الصلبة التقليدية؛ أو التي يتم مضغها بواسطة المريض (أقراص أو كبسولات)؛ أو التي يتم بلعها فوراً بعد تناولها. وبالنسبة ‎Vo‏ للتركيبات التي تتفكك في الفم ‎(ODT)‏ وفق الإختراع الحالي فهي تحتوي على مكونات مقبولة من الناحية ‎Algal)‏ وهي مكونات تنتفخ أو تذوب أو تعمل بشكل آخر على تسهيل عمليات التفكك أو إذابة تركيبة 7 . وتشتمل تلك المكونات على مادة مفككة ‎disintegrant‏ أو كحول سكري ‎sugar‏ ‎alcohol‏ أو ‎saccharide‏ أو خليط من تلك المكونات» مع مادة رابطة قابلة للذوبان في الماء ‎water-soluble‏ 6 ومع ‎sala‏ صلبة ‎ALE‏ للإنصهار (مثل ‎(andl)‏ وهي مواد تعمل على تحرر ‎lamotrigine ٠٠‏ عند دخوله إلى المعدة.
07 ويشير اصطلاح "حوالي" المستخدم في هذا النص إلى كمية عددية تشتمل على 'تماما”. وعلى سبيل ‎«JUD‏ فإن اصطلاح "حوالي ‎٠١‏ ثانية" يشتمل على 10 ثانية تماماًء مع القيم الأخرى القريبة من ‎٠١‏ ثانية (أي مثلاً ‎5٠‏ ثانية؛ ‎oo‏ ثانية؛ 54 ثانية؛ ‎١‏ ثانية؛ ‎7١0 Al To‏ ثانية؛ إلخ). وعند استخدام اصطلاح ‎Ja"‏ للإشارة إلى مدى معين من القيم؛ فإن هذا الإصطلاح يشير © هنا إلى كل من الحد الأدنى والحد الأقصى للقيمة الواقعة ضمن مدى معين. وعلى سبيل المثال؛ فإن اصطلاح حوالي ‎٠٠ - ١‏ ميكرومتر يعني من حوالي ‎١‏ ميكرومتر إلى حوالي ‎5٠‏ ميكرومتر. وفي معظم التجسيدات؛ تشتمل تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي على كمية فعالة علاجياً من ‎Caled) lamotrigine‏ بطبقة حاجبة للمذاق؛ أي في شكل قرص يحتوي بشكل إضافي على حبيبات تضم مواد مفككة. oral cavity of the patient ‏وفق الإختراع الحالي في تجويف فم المريض‎ ODT ‏وعند إعطاء قرص‎ ٠ ‏يتفكك القرص سريعاً إلى جسيمات 180007806 المغلفة بطبقة حاجبة للمذاق؛ بينما تذوب‎ ٠ ‏ليتكون عن ذلك معلق‎ saccharide / sugar alcohol ‏الحبيبات المحتوية على الكحول السكري‎ ‏رخو يمكن ابتلاعه بسهولة.‎ 0:81 ‏وفق الإختراع الحالي داخل تجويف فم المريض‎ ODT ‏يتعلق بمعدل تفكك تركيبات‎ Las go ‏ثانية أو أقل؛ أو‎ 2٠ ‏ثانية أو أقل» أو‎ ٠ ‏فهو قد يصل إلى حوالي‎ ¢ cavity of the patient ٠ ‏ثوان أو أقل.‎ ٠١ ‏ثانية أو أقل» أو‎ ٠٠ ‏ثانية أو أقل؛ أو‎ Sas ‏ثانية أو‎ ‏وكبديل عن ذلك؛ فإن معدل تفكك تركيبة 007 وفق الإختراع الحالي يمكن أن تقاس باستخدام‎
USP <701> disintegration test ‏التفكك‎ lial ‏طرق مختلفة للإختبار معملياً؛ أي مثلاً وفق‎ ‏وعند استخدام هذا الإختبار يكون معدل تفكك تركيبات 007 أسرع منه في حالة التركيبات التقليدية‎ ‎Ye‏ خلاف تركيبات ‎ODT‏ حيث يصل هذا المعدل - على سبيل المثال - إلى حوالي ‎3١‏ ثانية أو
‎A -‏ - أقل؛ أو حوالي ‎ve‏ ثانية أو ‎i‏ حوالي ‎٠٠‏ ثانية أو أقل؛ أو حوالي ‎٠١‏ ثوان أو أقل. ويمكن تقييم معدل ذوبان ‎lamotrigine‏ في تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي؛ وذلك باستخدام الجهاز الدوائي الأميركي - ؟ (سرعة دوران بمعدل ‎VO‏ دورة بالدقيقة في ‎90٠0‏ مل من محلول منظم يحتوي على ‎١01‏ ع من 1161 ). وعند استخدام الإختبار بالجهاز - 7 المذكور؛ يكون © معدل إذابة الدواء ‎lamotrigine)‏ ) مساوياً له في حالة التركيبات التقليدية غير المحتوية على ‎«ODT‏ أي يكون المعدل هنا حوالي 770 أو أكثرء أو حوالي 7275 أو أكثر» أو حوالي 280 أو أكثر ؛ أو حوالي 5 أو ‎as‏ أو حوالي ‎'٠‏ أو ‎sh‏ أو حوالي 58 أو أكثرء أو حوالي ‎٠‏ من مجموع كمية ‎lamotrigine‏ التي تتحرر خلال ‎Ve‏ دقيقة. ويعني اصطلاح 'يتفكك بدرجة عالية أن مستوى التفكك يصل إلى حوالي ‎72٠‏ على الأقل. أو ‎Ys‏ 210 على الأقلء أو 270 على الأقل؛ أو 280 على الأقل؛ أو 74950 على الأقل؛ أو ‎7٠٠١‏ ‏بالنسبة لتركيبة 007. ويشير اصطلاح "جوانب تحرر ‎lamotrigine‏ " إلى تلك الجوانب الخاصة بإذابة تركيبة تحتوي على ‎lamotrigine‏ (شكل - ‎oY‏ و/أو الجوانب الخاصة بتركيز هذا المركب في البلازما مع مرور الوقت (شكل = 3)؛ و/أو متوسط .يم أو قيمة ‎JS) AUCs)‏ ا 4). وفي تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي؛ تكون جوانب تحرر ‎lamotrigine‏ مساوية إلى حد كبير لها في تركيبات ‎lamotrigine‏ الفموية ذات التحرر الفوري ‎immediate release‏ وغير المحتوية على ‎ODT‏ عندما تعطى بنفس جرعة ‎lamotrigine‏ (مثل 180010181"18). وعلى ‎edly‏ فإن تركيبة 7 وفق الإختراع الحالي التي تتميز بمتغيرات تتعلق بجوانب الإذابة؛ أو التركيز في البلازما مع مرور الوقت؛ أو ‎«Cony‏ أو (هم-م6ل81؛ أو أية تجميعة من تلك المتغيرات المماثلة إلى حد كبير للمتغيرات التي تميز تركيبة ‎lamotrigine‏ فورية التحرر ‎immediate release‏ وغير المحتوية على ‎ODT Ye‏ تكون لها في هذه الحالة نفس جوانب تحرر ‎lamotrigine‏ والتي تشبه إلى حد كبير تلك
الجوانب التي تميز تركيبة ‎lamotrigine‏ فورية التحرر وغير المحتوية على ‎ODT‏ ‏ويعني اصطلاح ‎Fld‏ إلى حد كبير" أن جوانب تحرر ‎lamotrigine‏ في تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي تختلف بمقدار © 77 أو ‎Jil‏ عن جوانب تحرر ‎lamotrigine‏ في التركيبات فورية التحرر وغير المحتوية على ‎ODT‏ عندما تعطى بنفس جرعة ‎lamotrigine‏ . وكبديل عن ‎«eld‏ فإن © اصطلاح "مماثئل إلى حد كبير" يعني أن الجوانب الخاصة بتحرر 18000078106 لا تختلف إحصائياً عن جوانب تحرر تركيبات ‎lamotrigine‏ التي تتحرر بشكل فوري في الفم والتي لا تحتوي على ‎«ODT‏ وذلك عند إعطائهما بنفس جرعة ‎lamotrigine‏ - ويشير اصطلاح "تركيبة ‎lamotrigine‏ فورية التحرر ‎immediate release‏ وغير محتوية على 17 إلى تركيبات لا تحتوي على ‎ODT‏ وتحتوي على ‎lamotrigine‏ بدون طبقات مغلفة. تؤدي ‎Ye‏ إلى حدوث التحرر على المدى الطويل أو بشكل مقنن. وعلى سبيل المثال؛ فإن تركيبات التحرر الفوري غير المحتوية على ‎ODT‏ تشتمل على أقراص تقليدية يتم ابتلاعها وذوبانها في قناة المعدة والأمعاء» أو أقراص قابلة للمضغ بغرض تكسير وتفكيك هيكل تلك الأقراصء أو أنواع مختلفة من الكبسولات المعروفة في هذا المجال. وكما هو مستخدم في هذا ‎«ail‏ يشير اصطلاح "جسيم دقيق” إلى جسيم أو حبيبة لا يزيد حجمها ‎٠5‏ الجسيمي عن ‎for‏ ميكرومتر. وبتحديد أكثر فإن حجمها الجسيمي لا يزيد عن ‎7٠١‏ ميكرومتر: وتستخدم الإصطلاحات "جسيم" و/أو 'جسيم دقيق" و/أو "حبيبية' و/أو "حبيبة دقيقة”؛ وذلك بشكل متبادل للدلالة على حجم جسيمي لا يزيد عن ‎0٠‏ ميكرومتر؛ بصرف النظر عما إذا كان الجسيم المذكور يحتوي أو لا يحتوي على ‎lamotrigine‏ و/أو على كحول سكري ‎sugar alcohol‏ ويشير اصطلاح "قلنسوات دقيقة من ‎lamotrigine‏ ” إلى جسيمات تحتوي على ‎Jamotrigine‏ مغلف بطبقة ‎٠‏ حاجبة للمذاق؛ وفي هذه الجسيمات فإن متوسط الحجم الجسيمي لا يزيد عن ‎5٠0٠‏ ميكرومتر.
ve
ويمكن تصنيف الجسيمات الدقيقة في صورة جسيمات أولية وجسيمات ثانوية. وتكون الجسيمات
الأولية غير متكتلة؛ بينما تكون الجسيمات الثانوية عبارة عن جسيمات أولية في صورة متكتلة؛
وعلى ذلك؛ تكون الجسيمات الأولية أصغر حجماً من الجسيمات الثانوية. وفي الجسيمات الأولية
يتراوح متوسط الحجم الجسيمي من حوالي ‎١‏ ميكرومتر إلى حوالي ‎7٠١‏ ميكرومتر؛ بما في ذلك © الحدود التي تتراوح تقريباً من حوالي ‎١‏ إلى ٠©؛‏ ومن حوالي ‎١‏ إلى ١٠٠؛‏ ومن حوالي ‎١‏ إلى
‎٠‏ ميكرومتر.
‏وما لم يشار في النص إلى غير ذلك؛ تحسب جميع النسب المئوية والنسب ‎(ally‏ وذلك على
‏أساس مجموع وزن التركيبة.
‎LS,‏ تمت مناقشة ذلك أعلاه؛ فإن الهدف العلاجي الأساسي لمرض الصرع هو الحفاظ على ‎Vo‏ مستويات كافية من الدواء المضاد للصرع ‎١ anti-epileptic‏ ومنع نوبات الصرع اللاحقة. وفي
‏المرضى المصابين باضطرابات ثنائية القطب؛ فإن الهدف في هذه الحالة هو منع حدوث انتكاس
‏وتثبيت الحالة المزاجية. وفي كلا الحالتين» تكون مطاوعة المريض لنظام الجرعة المقررة من :
‏الأمور الأساسية للحفاظ على المستويات العلاجية للدواء في الدم. ومن الطرق المتبعة لتحسين
‏المطاوعة أن يتم إعطاء ‎lamotrigine‏ في شكل قرص يتفكك في الفم ‎(ODT)‏ ليتكون عن ذلك ‎VO‏ معلق رخو ذو مذاق مقبول يحتوي على ‎lamotrigine‏ بحيث يمكن ابتلاعه بسهولة (من جانب
‏المرضى المصابين بعسر البلع) . ‎Jilly,‏ فإن ‎ODT‏ يمكن أن يمنع أيضاً امتلاء الخدين في ‎Ua‏
‏أن يتفكك سريعاً ويبتعد عن منطقة الفم. ‎ley‏ ذلك؛ فإن الصيغة العلاجية ‎ODT‏ التي تعادل فترة
‏تفككها معملياً ‎©٠‏ ثانية أو ‎Jal‏ وفق اختبار التفكك ‎USP >701< disintegration test‏ تكون
‏صيغة ‎die‏ على اعتبار أنها تمنع التخلص من الدواء بعد امتلاء الخدين؛ وتحديداً في كبار ‎٠‏ المرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب.
‏إل
Con
ومع ذلك؛ فإنه حتى في حالة أن تكون صيغة ‎ODT‏ العلاجية مميزة بفترة تفكك معقولة؛ فيجب هنا
أن تكون تلك الصيغة أيضاً مقبولة من حيث المذاق؛ بمعنى أن تكون ‏ ذات مذاق مقبول
: وخصائص حس فموي . وبالنسبة للأدوية ذات المذاق المر ‎lamotrigine Jie‏ « فإن صيغة ‎ODT‏ ‏العلاجية قد تشتمل على مادة بوليمرية لحجب هذا المذاق وتحسين خصائص الإستساغة؛ مع
© احتوائها أيضاً على مادة مفككة ‎disintegrant‏ + أو سكر كحوليء أو ‎saccharide‏ ؛ أو خليط من تلك المواد؛ وذلك لتوفير تفكك سريع في التجويف الفمي وحس فموي "كريمي”. وإضافة إلى ذلك؛
يجب أن توفر صيغة ‎ODT‏ العلاجية ‎Lia‏ حركية دوائية مقبولة ودرجة جيدة من حيث الإتاحة الحيوية؛ ليتحقق بذلك التأثير العلاجي المرغوب. وقد تكون تلك الخصائص المرغوبة في صيغة
7 العلاجية متناقضة مع بعضها البعضء بمعنى أن المكونات الموجودة في الصيغة العلاجية
‎٠‏ والتي توفر الخصائص المائعة للمذاق المر يمكن أن تؤدي في الوقت نفسه إلى منع أو تأخير تحرر 1000078106 ومن ثم تؤدي إلى حركية دوائية غير مرغوبة. وعلى العكس,. فإن المكونات الموجودة في الصيغة العلاجية والتي تؤدي إلى تعزيز تحرر ‎lamotrigine‏ قد ينتج ‎Lie‏ مذاق أو
‏حس فموي غير مقبول. وبناء على ذلك يجب أن يكون هناك توازن في صيغة ‎ODT‏ العلاجية بين
‏تلك الخصائص المتناقضة. للحصول بذلك على مذاق مقبول» وتفكك سريع؛ مع حركية دوائية
‎lamotrigine ‏وفق الإختراع الحالي بأنها صيغ علاجية تحتوي على‎ ODT ‏مقبولة. وتتميز تركيبات‎ VO ‏ولها خصائص جيدة؛ تتعلق بدرجة التفكك والحركية الدوائية؛ مما يحسّن من مستوى المطاوعة‎ ٠
‏من جانب المرضى الذين بحاجة إلى العلاج بتلك التركيبات؛ أو ممن يعانون من عسر ابتلاع أقرارص ‎lamotrigine‏ التقليدية؛ أو الذين يعانون من اضطراب ‎AUS‏ القطب ‎bipolar disorder‏ «
‏مقارنة بالتركيبات المحتوية على ‎lamotrigine‏ خلاف ‎ODT‏ ‎Yo‏ ويمكن أن تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على أية تجميعة تضم كمية فعالة علاجياً من ‎lamotrigine‏ مع واحد أو أكثر من المكونات المقبولة دوائياً والتي توفر تركيبة 001 التي تم
- ١١" -
التعريف بها في هذا النص. وعلى سبيل المثال؛ يمكن تجميع ‎lamotrigine‏ مع مادة مفككة ‎l/s disintegrant‏ كحول سكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎saccharide‏ و/أو ‎sale‏ رابطة؛ وهنا يكون الكحول السكري ‎sugar alcohol‏ و/أ و المادة المفككة و/أو المادة الرابطة قابلة للإنتفاخ و/أو للذوبان في لعاب التجويف الفمي للمريض؛ ومن ثم يتكون معلق رخو وسهل البلع يحتوي على
‎«lamotrigine ©‏ والى جاتب ذلك؛ هناك مواد تحلية تخليقية ‎sucralose Jie‏ و/أو نكهات الكريز و/أو مواد مفككة متشابهة أو مختلفة تضاف إلى التركيبة بغرض تعزيز التفكك السريع؛ ولتحسين
‏ض الخصائص الحسية لصيغة ‎ODT‏ العلاجية المحتوية على ‎٠ lamotrigine‏
‏وفي أحد التجسيدات؛ تشتمل تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي على حبيبات (حبيبات دقيقة أو جسيمات دقيقة) يتم تحضيرها بالخطوات الأتية:
‎Ve‏ أ - تحبيب ‎granulating‏ و/أو كبسلة المحاور اللبية المحتوية على ‎lamotrigine‏ ؛ ب - خلط المحاور اللبية المحببة أو المكبسلة والمحتوية على ‎lamotrigine‏ مع حبيبات تحتوي على مادة مفككة ‎disintegrant‏ و/أو كحول سكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎JL) saccharide‏ إليها فيما بعد ب "الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ (¢ ج - ضغط الخليط في شكل أقراص 007.
‎Ve‏ وفي تجسيد ‎٠ A)‏ يمكن أن تكون الحبيبات المحتوية على ‎lamotrigine‏ وفق الإختراع الحالي عبارة عن حبيبات تحتوي على بللورات من ‎lamotrigine‏ مع مادة رابطة مكوّنة لشريحة رقيقة ويتم تحضيرها بطريقة التحبيب. وقد يكون لبللورات ‎lamotrigine‏ متوسط وزن جسيمي يتراوح من حوالي ‎١‏ ميكرومتر إلى حوالي ‎fag aa "٠0٠١‏ أي مثلاً من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎9٠‏ ميكرومتر» أو من حوالي ‎١‏ إلى ‎٠‏ ميكرومترء ؛ أو من حوالي ‎١‏ إلى ‎١5١‏ ميكرومتر؛ ؛ أو من حوالي ‎١‏
١“ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ 15٠0 ‏إلى‎ ١ ‏ميكرومتر؛ ؛ أو من حوالي‎ ٠٠١ ‏إللى‎ ‏ميكرومتر؛ أو من‎ 7٠0١ ‏إلى‎ 5٠ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ ١5١ ‏إلى‎ ٠ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏ميكرومترء أو من حوالي‎ ٠٠ ‏ميكرومترء أو من حوالي +9 إلى‎ You ‏إلى‎ 5٠ ‏حوالي‎ ‎٠٠١ ‏إلى‎ ١٠5١ ‏ميكرومترء أو من حوالي‎ Yor ‏إلى‎ ٠٠١ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ ٠ ‏ميكرومترء أو‎ Tee ‏إلى‎ ١5١ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ You ‏إلى‎ ٠ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ 8 ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي‎ Tee ‏إلى‎ ٠٠١ ‏أو من حوالي‎ ie Sua You ‏إلى‎ ٠٠ ‏من حوالي‎ ‏ميكرومتر.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ؟*٠‎ ‏ويمكن أن تشتمل المادة الرابطة المكونة للشريحة على أية مادة رابطة مناسبة تستخدم في عمليات‎ ‏التحبيب. وهناك أمثلة غير محددة تتعلق بالمواد الرابطة المكونة للشريحة؛ وهذه تشتمل على المواد‎ ‏المواد الرابطة الذائبة في الكحول؛ أو المواد الرابطة الذائبة في خلائط‎ PRT ‏الرابطة الذائبة في‎ ٠ « polyethylene oxide ‏الذرة؛ أو‎ Las ‏أو‎ « polyvinylpyrrolidone (PVP) ‏مثل‎ » acetone 5 ‏الماء‎ ‎methylcellulose ‏أو‎ <hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) ‏أو‎ « polyethylene glycol ‏أو‎ ‏ويمكن أن تتراوح كمية المادة الرابطة المكونة للشريحة‎ -(HPC) hydroxypropylcellulose ‏أى‎ « ‏من‎ Nie ‏أي‎ ٠ ‏حوالي 58 إلى حوالي‎ (lamotrigine ‏الرقيقة في الحبيبات المحتوية على‎ ‏أو من حوالي‎ Zo ‏أو من حوالي 70,5 إلى‎ AY ‏أو من حوالي 0,5 7 إلى‎ AY ‏حوالي 5 إلى‎ ٠ ‏إلى‎ 7١ ‏إلى 75؛ أو من حوالي‎ 7١ ‏من حوالي 71 إلى 77؛ أو من حوالي‎ SLY ‏إلى‎ 5 ‏أو من‎ IY ‏أو من حوالي 77 إلى‎ do TY ‏أو من حوالي‎ IV ‏إلى‎ 7١ ‏أو من حوالي‎ 7 17 ‏أو من حوالي‎ 7٠١ ‏حوالي "7 إلى ١٠2؛ أو من حوالي 75 إلى 77 أو من حوالي 75 إلى‎ ‏ض‎ .7٠١ ‏إلى‎ ove ‏وفق الإختراع الحالي على مكونات أخرى مالئة ومخففة‎ lamotrigine ‏وقد تشتمل أيضاً حبيبات‎ microcrystalline ill ‏؛ والسيليلوز دقيق‎ lactose 5 « mannitol Jie ‏مقبولة من الناحية الدوائية؛.‎ ‏؛ والنشا المعدل؛ وخلائط من تلك‎ calcium phosphate 5 » potassium sulfate 5 « cellulose ‏في الحبيبات‎ diluents ‏أو المخففة‎ fillers Ala ‏المكونات المقبولة دوائياً والتي تمثل المواد‎ ‏بما في ذلك‎ JA ‏وتتراوح نسبة تلك المكونات من حوالي 5 إلى‎ lamotrigine ‏المحتوية على‎ © dow ‏أو من حوالي 725 إلى‎ de ‏أو من حوالي 75 إلى‎ 27٠0 ‏نسب تتراوح من حوالي 5 إلى‎ ‏أو من‎ AY ‏أو من حوالي 75 إلى‎ Ye ‏إلى‎ To ‏أو من حوالي‎ te ‏أو من حوالي 75 إلى‎ ‏أو من حوالي‎ IY ‏إلى‎ 7٠0 ‏حوالي 75 إلى 15 أو من حوالي 75 إلى ١٠7؛ أو من حوالي‎ ‏إلى 40 2؛ أو من حوالي‎ 7٠١ ‏إلى +75 أو من حوالي‎ 7٠١ ‏إلى 7210؛ أو من حوالي‎ ٠ ‏أو من حوالي‎ de ‏إلى‎ 2٠ ‏من حوالي‎ SY ‏إلى‎ ٠ ‏أو من حوالي‎ JY ‏إلى‎ 2900 ٠ ‏أو من حوالي 770 إلى +75 أو من حوالي‎ TT ‏أو من حوالي 7710 إلى‎ Ve ‏إلى‎ ٠ ‏أو من حوالي‎ YS ‏إلى +24 أو من حوالي 770 إلى 730؛ أو من حوالي 770 إلى‎ ٠ ‏أو من حوالي 730 إلى +75 أو من حوالي‎ TT ‏أو من حوالي 770 إلى‎ Ve ‏إلى‎ ‏من حوالي‎ FAV ‏من حوالي 740 إلى‎ Ve ‏إلى 740 أو من حوالي 770 إلى‎ ٠ ‏أو من حوالي 740 إلى 745 أو من حوالي‎ don ‏أو من حوالي 740 إلى‎ JT ‏إلى‎ 246 ١ ‏أو من خوالي‎ Zoo ‏أو من حوالي 756 إلى‎ Ne ‏أو من حوالي 750 إلى‎ Ve ‏إلى‎ To
Je ‏إلى 2970 أو من حوالي 77660 إلى‎ ٠ ‏وفق هذا الإختراع؛ وذلك بأي من الطرق المناسبة. وعلى‎ lamotrigine ‏ويمكن تحضير حبيبات‎ ‏؛ مع واحدة أو‎ lamotrigine ‏يمكن تحضير تلك الحبيبات عن طريق تحبيب بللورات‎ (Jha) ‏سبيل‎ ‏(كحول‎ fillers ‏ومع واحدة أو أكثر من المواد المالئة‎ « disintegrants ‏أكثر من المواد المفككة‎ ٠٠٠ microcrystalline cellulose ‏و/أو سيليلوز دقيق التبلر‎ saccharide ‏و/أو‎ sugar alcohol ‏سكري‎ ‎yy
١٠١ ‏في جهاز للتحبيب يعمل بسرعة قص عالية؛ أو في جهاز تحبيب مزود بطبقة مائعية ويستخدم‎ ) ‏ثم تجرى‎ » polymeric binders ‏فيه محلول يحتوي على واحدة أو أكثر من المواد البوليمرية الرابطة‎ ‏بعد ذلك عملية تجفيف في جهاز مزود بطبقة مائعية أو في صواني موضوعة داخل فرنء لتنتج‎ ١ lamotrigine ‏عن ذلك الحبيبات المحتوية على‎ rapidly dispersing ‏وفق الإختراع الحالي على حبيبات سريعة التشتت‎ ODT ‏وتشتمل تركيبات‎ © ‏و/أو‎ sugar alcohol ‏مع كحول سكري‎ disintegrant ‏وهذه تشتمل على مادة مفككة‎ ٠ granules ‏المناسبة المستخدمة‎ disintegrants ‏وهناك أمثلة غير محددة على المواد المفككة‎ . saccharide ‏مع‎ ‎sodium starch ‏مترابط مقطعياً)؛ و‎ PVP) crospovidone ‏مع الحبيبات؛ وهذه تشتمل على‎ hydroxypropylceilulose ‏المترابط مقطعياً» و‎ sodium carboxymethyl cellulose 5 « glycolate ‏بمجموعات صغيرة؛ وخلائط من تلك المواد. وتتراوح كمية المادة المفككة في الحبيبات‎ Jaga] ٠ ‏أو من حوالي 75 إلى‎ 2٠ ‏إلى‎ 7١ ‏من حوالي‎ rapidly dispersing granules ‏سريعة التشتت‎ ‏من مجموع وزن الحبيبات؛ ويشتمل ذلك على جميع النسب الواقعة ضمن تلك الحدود.‎ ٠ carbonyl ‏يتم فيها اختزال مجموعة‎ hydrogenated ‏وتعرف الكحولات السكرية بأنها كربوهيدرات‎ ‏إلى مجموعة هيدروكسيل أولية أو ثانوية. وهناك أمثلة غير محددة على‎ (aldehyde or ketone) rapidly dispersing granules ‏الكحولات السكرية المناسبة للإستخدام مع الحبيبات سريعة التشتت‎ Vo arabitol, isomalt, erythritol, ‏وفق الإختراع الحالي؛ وهذه تشتمل على:‎ ODT ‏في تركيبات‎ ‏؛ وخلائط من تلك الكحولات. ويعتبر‎ glycerol, lactitol, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol
Jie monosaccharides ‏مرادفاً لاصطلاح "سكريات"؛ وهو يشتمل على‎ " saccharide’ ‏اصطلاح‎ ‎sucrose, lactose, Jie glucose, fructose, the lactose, and ribose; and disaccharides ‏وفي أحد التجسيدات»؛ هناك أمثلة غير حصرية على‎ . maltose, trehalose, and cellobiose ٠٠
‎١٠١ -‏ - ‎saccharides‏ المناسبة التي يمكن استخدامها في تركيبات الإختراع الحالي؛ وهذه تشتمل على: ‎lactose‏ « و500:056 » والمالتوز ‎٠‏ وخلائط من تلك ‎saccharides‏ . وفي تجسيد آخرء؛ تشتمل الحبيبات سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ على مادة مفككة ‎disintegrant‏ واحدة على الأقل تترافق مع كحول سكري ‎sugar alcohol‏ + وفي تجسيد ‎«HAT‏ تشتمل الحبيبات سريعة 8 التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ على مادة مفككة ‎disintegrant‏ واحدة على الأقل تترافق مع ‎saccharide‏ . وفي تجسيد آخر ‎Lad‏ تشتمل الحبيبات المحتوية على المادة المفككة على ‎sale‏ ‏مفككة ‎disintegrant‏ واحدة على الأقل تترافق مع كحول سكري ‎sugar alcohol‏ أو مع ‎saccharide‏ . وتتراوح كمية الكحول السكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎saccharide‏ في الحبيبات سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ من حوالي 4 إلى 2960 أو من حوالي 755 إلى 750600 من مجموع وزن الحبيبات؛ء ويشتمل ذلك على جميع النسب المئوية الأخرى الواقعة ضمن تلك الحدود. وفي أحد التجسيدات؛ يكون متوسط حجم جسيمات الكحول السكري ‎Ss sugar alcohol‏ ‎٠٠ saccharide‏ ميكرومتر أو أقل» أي يتراوح هذا الحجم - ‎Mie‏ - من حوالي ‎١‏ ميكرومتر إلى ‎©٠‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي © ميكرومتر إلى ‎١‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي © ميكرومتر إلى ‎Yo‏ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي © ميكرومتر إلى ‎ag ie ٠١‏ أو من حوالي © ميكرومتر إلى ‎Vo‏ ‏5 ميكرومترء أو من حوالي © ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر إلى ‎YO‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر إلى ‎١١‏ ميكرومترء أو من حوالي ‎١5‏ ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ‏ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎١١‏ ميكرومتر إلى ‎YO‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎١١‏ ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ‏ميكرومتر» أو من حوالي ‎٠‏ ميكرومتر إلى ‎"١‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎٠١‏ ميكرومتر إلى ‎Yo‏ ‎Ye‏ ميكرومتر؛ أو من حوالي ‎YO‏ ميكرومتر إلى ‎٠١‏ ميكرومتر.
١١7
ويمكن تحضير الحبيبات سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ وفق الإختراع الحالي؛
وذلك بأية طريقة مناسبة. وعلى سبيل ‎(J‏ يمكن تحضير تلك الحبيبات عن طريق تحبيب واحدة
أو أكثتر من المواد المفككة ‎a= disintegrants‏ واحد أو أكثر من الكحولات السكرية و/أو 5 واحدة
أو أكثر من ‎saccharides‏ ¢ وذلك باستخدام جهاز للتحبيب يعمل بسرعة قص عالية؛ ثم تجرى بعد
© ذلك عملية تجفيف في جهاز مزود بطبقة مميعة أو في صواني داخل فرن تقليدي لإنتاج حبيبات
سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ في شكل حبيبات دقيقة. ويمكن أيضاً تحضير تلك
الحبيبات الدقيقة وفق الطريقة التي جاء وصفها في طلب براءة الإختراع الأميركية رقم
‎٠‏ المودع في ‎١١9‏ أبريل/ ؛ ‎Yoo‏ والمستخدم هنا كمرجع فني لهذا الإختراع ولجميع أغراضه.
‎rapidly dispersing idl ‏وتشتمل تركيبات الإختراع الحالي على كمية من الحبيبات سريعة‎ ٠ ‏و/أو‎ sugar alcohol ‏وكحول سكري‎ disintegrant ‏و/أو على خليط من مادة مفككة‎ granules 0:81 ‏وتكون هذه الكمية كافية لتوفير معدل تفكك مناسب في تجويف فم المريض‎ » saccharide ‏؛ ليتكون عن ذلك معلق رخو ذو مذاق مقبول ويسهل بلعه ويحتوي على‎ cavity of the patient . lamotrigine ‏جسيمات‎
‎rapidly dispersing ‏ويمكن ضبط وتعديل كمية المادة المفككة في الحبيبات سريعة التشتت‎ Yo saccharide ‏و/أو‎ sugar alcohol ‏و/أو كمية خليط المادة المفككة مع الكحول السكري‎ granules ‏الموجود في تركيبات الإختراع الحالي؛ وذلك للحصول على معدل تفكك‎ lamotrigine ‏نسبة إلى‎ ‏مناسب؛ وأيضاً لتكوين معلق رخو ذو مذاق مقبول ويسهل بلعه ويحتوي على جسيمات‎ ‏سبيل المثال» تحتوي تركيبات الإختراع الحالي على كمية من خليط المادة‎ ey . lamotrigine
‎٠‏ المفككة والكحول السكري ‎saccharide / sugar alcohol‏ نسبة إلى ‎lamotrigine‏ ؛ وتكون هذه
- ١8 disintegration ‏ثانية أو أقل وفق اختبار التفكك‎ ve ‏الكمية كافية لتوفير فترة تفكك (معملياً) قدرها‎ ‏ط05.‎ <701> test ‏كمية الخليط المحتوي‎ rapidly dispersing granules ‏وقد تختلف كمية الحبيبات سريعة التشتت‎ « lamotrigine ‏نسبة إلى‎ saccharide / sugar alcohol ‏على المادة المفككة والكحول السكري‎ ‏وذلك اعتماداً على معدل التفكك المرغوب وعلى الخصائص الحسية المرغوبة؛ بما في ذلك‎ © ‏الفموي؛ وشعور ما بعد التذوق. وقد تتراوح كمية‎ ually ‏خصائص حجب المذاق غير المقبول؛‎ ‏في تركيبات‎ saccharide / sugar alcohol ‏الخليط المحتوي على المادة المفككة والكحول السكري‎ ‏الإختراع الحالي؛ وذلك من حوالي +74 إلى حوالي 7199 ويشتمل هذا المدى على نسب تصل‎ 275 ‏وحوالي‎ AN ‏وحوالي‎ Joo ‏وحوالي‎ on ‏وحوالي‎ ge ‏وحوالي‎ Jt ‏إلى حوالي‎ ‏وحوالي 740 وحوالي 256 بما في‎ JAS ‏وحوالي‎ LAr ‏وحوالي 1775 وحوالي‎ Ye ‏وحوالي‎ ٠ ‏ذلك القيم والحدود الواقعة بينها. وفي أحد التجسيدات؛ تتراوح كمية الخليط المحتوي على المادة‎ ‏وذلك‎ 97٠ ‏إلى‎ ٠ ‏من حوالي‎ saccharide / sugar alcohol ‏المفككة مع الكحول السكري‎ ‏على أساس مجموع وزن التركيبة. وفي تجسيد آخرء تصل هذه النسبة إلى حوالي 7765 بالوزن.‎ lamotrigine ‏وبالمتل» فإن تركيبات الإختراع الحالي يجب أن تحتوي على كمية كافية من حبيبات‎ ‏مع طبقة لحجب المذاق غير المقبول؛‎ lamotrigine ‏ء أو على المحاور اللبية المكونة أساساً من‎ Vo ‏ويمكن ضبط وتعديل هذه‎ . lamotrigine dc jal ‏بحيث توفر تلك الكمية التأثير العلاجي المطلوب‎ . lamotrigine ‏علاجياً من جرعات‎ Abd ‏الكمية للحصول على جرعة‎ ‏وفق الإختراع الحالي من حوالي 78 إلى حوالي‎ ODT ‏وقد تتراوح كمية 18101008106 في تركيبات‎ ‏وحوالي 715 وحوالي‎ 720٠١0 ‏ويشتمل هذا المدى على نسب قدرها حوالي 75 وحوالي‎ ٠ how ‏وحوالي 778 وحوالي 7240 وحوالي 45 7 وحوالي‎ dT ‏وحوالي‎ Yo Mong 2700 ٠
قح مع جميع القيم والحدود الأخرى الواقعة ضمن المدى المذكور. وفي أحد التجسيدات؛ تصل كمية الحبيبات المحتوية على ‎lamotrigine‏ تركيبات ‎ODT‏ بالإختراع الحالي إلى حوالي ‎٠‏ على أساس وزن تركيبة 007. وفي تجسيد آخرء فإن الحبيبات المحتوية على ‎lamotrigine‏ وفق الإختراع الحالي يمكن أن تكون ب ‎Ss‏ صورة خرزات بها طبقات من ‎lamotrigine‏ . وتشتمل تلك الخرزات على محور لبي؛ أي مثلاً خرزة سكرية مقبولة دوائياً ومغلفة بطبقة من ‎lamotrigine‏ » وهذه يمكن تحضيرها - مثلاً - عن طريق إذابة أو تعليق ‎lamotrigine‏ في محلول مادة رابطة بوليمرية؛ ثم ترش بعد ذلك أو تغلف في جسيمات خاملة (أي كريات سكرية أو من السيليلوز ‎sugar spheres or cellulose spheres‏ مثل ‎.(Celphere™‏ وتشتمل المواد البوليمرية ‎٠‏ المناسبة على أي من تلك المواد التي تم الكشف عنها في هذا النصء ‎Jie‏ النشاء والسيليلوز المعدل ‎«(hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium) modified celluloses‏ و ‎alginic‏ ‎٠ polyvinylpyrrolidone (PVP) « acid‏ وخلائط من تلك المواد. ويمكن ضبط وتعديل كمية ‎lamotrigine‏ ¢ وأيضاً سمك طبقة ‎lamotrigine‏ ¢ للحصول بذلك على جرعة من ‎lamotrigine‏ ‏فعالة علاجياً. وتشتمل هذه الطبقة على نسبة من ‎lamotrigine‏ تتراوح من حوالي ‎79٠0‏ إلى حوالي 299.مع نسبة من المادة الرابطة تتراوح من حوالي 77 إلى حوالي ‎.7٠١‏ ‏وفي تجسيد آخرء؛ يمكن أن تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على جسيمات ‎lamotrigine‏ ‏(بللورات) مغلفة بطبقة تحجب المذاق غير المقبول؛ وهذه الطبقة يتم وضعها على جسيمات ‎lamotrigine‏ بأي من الطرق المناسبة؛ ‎Jie‏ طريقة التغليف بالطبقة المميعة. وقد تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على خليط من حبيبات تحتوي على ‎lamotrigine‏ أو ‎٠‏ جسيمات تحتوي على ‎lamotrigine‏ مع طبقة تحجب المذاق غير المقبول (مثل حبيبات
Cov. ‏ء أو الخرزات‎ lamotrigine ‏المغلفة بطبقة حاجبة للمذاق غير المقبول» أو بللورات‎ lamotrigine ‏وصفها في هذا الطلب)؛ مع حبيبات سريعة‎ ela ‏والذي‎ lamotrigine ‏المحتوية على طبقات من‎ ‏وقد تشتمل أيضاً تركيبات الإختراع الحالي على واحدة أو‎ . rapidly dispersing granules ‏التشتت‎ ‏وليس الحصر - على نكهات‎ JED ‏أكثر من المنكهات المقبولة دوائياً» وهذه تشتمل - على سبيل‎ ‏الكريزء أو النعناع أو البرتقال» أو أية فاكهة أخرى مقبولة؛ أو خلائط من الكريز والنعناع والبرتقال‎ © ‏وأية فاكهة أخرى مقبولة؛ وذلك بنسبة تصل إلى حوالي 77 على أساس مجموع وزن القرص.‎ ‏يمكن أيضاً أن تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على واحدة أو أكثر من مواد‎ dlls ‏وإضافة إلى‎ ‏أو أية مادة أخرى للتحلية تكون مقبولة من الناحية الدوائية؛‎ sucralose ‏الأسبارتام» أو‎ Jia ‏التحلية‎ ‏أو خليط من تلك المواد؛ وذلك بنسبة تصل إلى حوالي 77 على أساس مجموع وزن القرص.‎ (FD&C) ‏ويمكن أن تشتمل أيضاً تركيبات الإختراع الحالي على واحدة أو أكثر من المواد الملونة‎ ٠ ‏وذلك بنسبة تصل إلى حوالي 70,5 على أساس مجموع وزن القرص.‎ disintegrant ‏جانب ذلك» يمكن أن تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على مادة مفككة‎ ls ‏أو‎ lamotrigine ‏إضافية تترافق مع المادة المفككة الموجودة في الحبيبات (الحبيبات المحتوية على‎ ‏وقد تكون المادة المفككة الإضافية هي‎ (rapidly dispersing granules ‏الحبيبات سريعة التشتت‎ ‏ذاتها المادة المستخدمة في الحبيبات المحتوية على المادة المفككة؛ أو تكون مادة أخرى مختلفة.‎ Ye ‏على‎ 7٠0 ‏ويمكن استخدام المادة المفككة الإضافية في تركيبات الإختراع الحالي بنسبة تصل إلى‎ ‏أساس مجموع وزن القرص.‎ microcrystalline ‏ويمكن أيضاً أن تشتمل تركيبات الإختراع الحالي على سيليلوز دقيق التبلر‎
Ceolus | ‏أو 2 اتعصسف‎ <Avicel 11101 Jie ‏ومقبول من الناحية الدوائية؛‎ cellulose
‎١ -‏ ل ‎(KG-802‏ أو 50 ‎SMCC‏ 05017 أو 6040090 أو أي درجة أخرى من درجات السيليلوز دقيق ‎microcrystalline cellulose Lal)‏ والمقبول ‎(Liles‏ وأيضاً خلائط من تلك المواد. ويمكن تغليف الجسيمات المحتوية على ‎lamotrigine‏ (البللووات أو الحبيبات أو الخرزات المحتوية على طبقات من الدواء) في تركيبات الإختراع الحالي؛ وذلك باستخدام طبقة لحجب المذاق غير © المقبول وتحسين استساغة التركيبة. ويتم هنا تغليف جسيمات 180100781006 بالطبقة الحاجبة للمذاق غير المقبول؛ وذلك باستخدام بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water-soluble‏ ¢ مثل ‎ethylcellulose‏ 6 أو : ‎polyvinyl acetate (PVA), cellulose acetate (CA), cellulose acetate butyrate (CAB),‏ ‎methacrylate copolymers‏ ‎Vo‏ مثل مثل تلك المتاحة تجارياً بإسم ‎EUDRAGIT‏ (من النوع ‎«RL‏ و ‎RS‏ و ‎((NE30D‏ أو تجميعة من تلك البوليمرات. وفي أحد التجسيدات؛ يكون البوليمر الذائب في الماء عبارة عن ‎ethylcellulose‏ تتراوح فيه درجة اللزوجة من حوالي 90 إلى حوالي ‎٠١١‏ ستتبواز عند اختباره في جهاز لقياس اللزوجة مثل ‎Ubbelohde‏ باستخدام 5 بالوزن محلول ‎)٠١ :80( ethanol / toluene‏ وتحت درجة حرارة ‎Yo‏ قدرها 2 5 ‎“Aggie‏ ‏وفي أحد التجسيدات؛ تشتمل تركيبات ‎ODT‏ وفق الإختراع الحالي على نسبة تتراوح من حوالي 8 إلى 775 من بللورات ‎lamotrigine‏ المحفوظة في كبسولات دقيقة مع طبقة حاجبة للمذاق غير المقبول تتكون من بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎ethylcellulose Jie water-soluble‏ ¢ وحوالي ‎٠‏ إلى 770 من حبيبات سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ (مثل تلك
؟؟ — المحتوية على ‎mannitol 5 crospovidone‏ )؛ وحوالي 5 من مادة مفككة ‎disintegrant‏ إضافية ‎crospovidone Jie)‏ )؛ وحوالي ‎١‏ من مادة منكهة ‎flavor‏ واحدة أو أكثر؛ مع نسبة من مواد التحلية (©500:8105 ) تتراوح من حوالي ‎Teo‏ إلى حوالي ‎JN‏ ‏وحيث أن تغليف جسيمات ‎lamotrigine‏ (البللورات أو الحبيبات أو الخرزات المحتوية على طبقات © من الدواء) باستخدام بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water-soluble‏ .قد يؤدي إلى تقليل معدل تحرر ‎lamotrigine‏ ؛ فإن ‎sale‏ التغليف قد تشتمل في هذه الحالة أيضاً على مادة مكونة للمسام» وهي مادة قابلة للذوبان في الماء أو في سوائل المعدة. وبالنسبة للمواد المكونة للمسام والقابلة للذوبان في سوائل ‎Sad)‏ فهي عبار عن مواد غير مذابة في الماء أو اللعاب ولكنها تذوب سريعاً في الأوساط الحامضية مثل تلك الموجودة في المعدة. وهناك أمثلة غير حصرية على تلك المواد المكونة للمسام ‎٠‏ والقابلة للذوبان في الماء ؛ وهذه تشتمل على ‎sodium chloride‏ ء 5 ‎povidone 5 « sucrose‏ « وخلائط من تلك المواد. ومن الأمثلة غير الحصرية على المواد المكونة للمسام والقابلة للذوبان في سوائل المعدة تذكر منا: ‎calcium carbonate, magnesium citrate, magnesium hydroxide‏ « وخلائط من تلك المواد. وقد تتراوح النسبة بين البوليمر غير القابل للذوبان في الماء ‎water-‏ ‎insoluble polymer‏ وبين المادة المكونة للمسام والقابلة للذوبان في الماء ‎water-soluble‏ أو في سوائل المعدة من حوالي 5/18 إلى حوالي 0400 للحصول بذلك على حبيبات تحتوي على ‎lamotrigine‏ ومغلفة بطبقة تحجب المذاق غير المقبول. وفيما يتعلق بكمية مادة التغليف نسبة إلى مجموع وزن الحبيبة المغلفة المحتوية على ‎lamotrigine‏ فهي تتراوح من حوالي 725 إلى حوالي ‎٠+0‏ بالوزن؛ أو من حوالي 75 إلى 75 أو من حوالي 72 إلى ‎77١‏ أو من حوالي 175 إلى ‎JN‏ أو من حوالي 75 إلى ‎7٠١‏ أو من حوالي ‎7٠١‏ إلى ‎Flr‏ من حوالي ‎77٠0‏ إلى ‎٠‏ 0 275 أو من حوالي ‎٠‏ إلى 270؛ أو من حوالي ‎7٠١‏ إلى ‎FTN‏ من حوالي 719 إلى
ا ‎YY‏ ا ‎AT‏ أو من حوالي إلى 275 أو من حوالي 715 إلى ‎57٠‏ أو من حوالي ‎77١0‏ إلى أو من حوالي 770 إلى ‎Le‏ أو من حوالي 798 إلى ‎AT‏ ‏وفي أحد التجسيدات؛ يتناول الإختراع الحالي طريقة لإنتاج تركيبات 007 المحتوية على ‎Ally lamotrigine‏ تتميز بمذاق مقبول وبها جسيمات من ‎lamotrigine‏ يتراوح متوسط حجمها © من ‎٠٠١‏ ميكرومتر إلى ميكرومتر. وتشتمل هذه الطريقة على الخطوات التالية: ‎١‏ - تحضير محاور لبية تحتوي على الدواء وبها بللورات من ‎lamotrigine‏ بمتوسط حجم جسيمي مناسب» مثل الحبيبات الدقيقة أو بللورات من جسيمات ‎lamotrigine‏ أو خرزات بها طبقات من ‎te J gall‏ " - تحضير حبيبات تحتوي على مادة مفككة ‎disintegrant‏ و/أو كحول سكري ‎sugar alcohol‏ ‎Ve‏ و/أو ‎saccharide‏ ¢ ¥ - ضغط خليط يحتوي على جسيمات ‎lamotrigine‏ الدقيقة وحبيبات المادة المفككة؛ واختيارياً يحتوي على مادة (أو مواد) منكهة مقبولة من الناحية الدوائية؛ و/أو مادة (أو مواد) للتحلية؛ و/أو مادة (أو مواد ( مفككة ‎(gyal‏ و/أو مادة (أو مواد) ملونة؛ و/أو مادة (أو مواد) تساعد على الإذ ‎Jie lias‏ السيليلوز دقيق التبلر ‎«microcrystalline cellulose‏ وذلك بكمية تكفي لاستخدام ‎Vo‏ جهاز ضغط أقراص ‎Jie ODT‏ جهاز الضغط الدوّار المجهز بنظام خارجي لتزليق القوالب ‎external lubrication system‏ 8 الضغط. وتتفكك أقراص 7 سريعاً عند تعرضها للعاب داخل الفم؛ وتتحول بذلك إلى معلق رخو يسهل بلعه دون أن تتخلف عنها أجسام حصوية بعد ‎leds‏ 71.77
‎ove _‏ وفي تجسيد آخرء يتناول الإختراع الحالي طريقة لتحضير صيغ علاجية من أقراص ‎ODT‏ تشتمل على جسيمات ‎lamotrigine‏ الدقيقة بمتوسط ‎ana‏ جسيمي يتراوح من ‎٠٠١‏ ميكرومتر إلى 00 ميكرومتر . وتشتمل هذه الطريقة أيضاً على عملية لتغليف جسيمات ‎lamotrigine‏ بطبقات حاجبة للمذاق غير المقبول (بللورات من ‎lamotrigine‏ » أو حبيبات تحتوي على ‎oo lamotrigine‏ © خرزات بها طبقات من الدواء)؛ وذلك عن طريق التكتل أو التغليف بطبقة مميعة قبل خلط وضغط أقراص 0101. وعلى سبيل المثال» فإن مادة ‎lamotrigine‏ البللورية التي يتراوح متوسط حجمها الجسيمي من ‎١‏ ميكرومتر إلى ‎٠٠١‏ ميكرومتر؛ وتحديداً من ‎9٠‏ ميكرومتر إلى ‎١5٠0‏ ميكرومتر يمكن أن تغلف هنا بطبقة تحجب المذاق غير المقبول؛ وذلك إما عن طريق التغليف بطبقة مميعة؛ أو عن طريق التكتل بواسطة مذيب وفق جوانب أخرى في هذا الإختراع. وبالنسبة لمادة ‎٠‏ ع0:نع120001_البللورية التي يتراوح متوسط حجمها الجسيمي من © ميكرومتر إلى ‎5٠‏ ميكرومتر؛ فيمكن أيضاً تغليفها بطبقة حاجبة للمذاق غير المقبول؛ وذلك بطريقة التكتل في مذيب؛ وهي الطريقة التي تم وصفها في هذا النص. وتشتمل طريقة إنتاج خرزات تحتوي على طبقات من الدواء في أحد تجسيدات الإختراع الحالي على إذابة أو تعليق ‎lamotrigine‏ في محلول ‎ale‏ رابطة بوليمرية؛ ثم تشكيلها في صورة طبقات ‎٠‏ وتحويلها إلى جسيمات خاملة (باتساع شبكي يتراوح من ‎٠٠‏ إلى ‎٠٠١‏ ميش» أو بقطر يتراوح من ‎٠‏ إلى ‎٠0‏ ميكرومتر)؛ ‎Jie‏ كريات السكر أو السيليلوز ‎sugar spheres or cellulose spheres‏ ‎(Celphere®CP-203)‏ باستعمال جهاز تغليف ذو طبقة مميعة ومجهز بوليجة ‎Wurster‏ للرش القاعدي. ويمكن عندئذ تغليف تلك الخرزات المحتوية على ‎lamotrigine‏ بطبقة تحجب المذاق غير المقبول؛ وتستخدم في ذلك طرق التغليف بالطبقة المميعة أو طرق التكتل التي جاء وصفها ‎٠‏ سابقاً.
‎Ye _‏ وفي تجسيد آخر» تشتمل طريقة تحضير تركيبات الإختراع الحالي على خطوة لحجب المذاق غير ‎aR oe 8 ISH Le i Adley Aue) SIE 6a) Un (Kary + pid‏ هذه الطريقة مادة بوليمرية قابلة للذوبان في الماء ‎ethylcellulose Jie water-soluble‏ . ويتم تحميل كل من البوليمر المذاب في الماء ‎ethylcellulose)‏ ) والمادة الحاثة لتكوّن الأطوار ‎lamotrigine 5 «( polyethylene) ©‏ في خزان للتكتل يحتوي على ‎cyclohexane‏ . وبعد ذلك يتم تسخين الخليط داخل ‎hall‏ إلى درجة حرارة قدرها حوالي ‎A‏ منوية لإذابة ‎ethylcellulose‏ » ثم ‎ay‏ الخليط ببطء تحت ظروف خاضعة للتحكم؛ ومن ثم تتم عملية كبسلة دقيقة لجسيمات ‎lamotrigine‏ المستحث بالأطوار» وذلك عن طريق ‎ethylcellulose‏ . وتشير عملية الكبسلة الدقيقة أو التكتل إلى تلك العملية التي يتم فيها وضع غشاء من خلال فصل الأطوارء وذلك لإضفاء ‎٠‏ خصائص حجب المذاق أو التحرر البطيء. وعند وصول المعلق إلى درجة حرارة الجو العادية المحيطة؛ يتم ترشيح جسيمات ‎lamotrigine‏ المحفوظة في كبسولات ‎(dads‏ ثم تغسل تلك الجسيمات بكمية جديدة من ‎cyclohexane‏ ؛ وتجفف بعد ذلك بغرض تقليل بقايا المذيب ضمن حدود مقبولة (أي بكمية تقل عن 5,000 جز بالمليون؛ أو تقل في تجسيد آخر عن ‎٠.٠٠١0‏ جزء بالمليون). ويمكن أن يتراوح وزن مادة التغليف في جسيمات 18010078106 المكبسلة في كبسولات ‎No‏ دقيقة من حوالي © 7 إلى حوالي ‎JY‏ وتشتمل تلك الحدود على نسب قدرها حوالي ‎JN‏ وما و0٠27‏ و 275؛ وجميع القيم الأخرى الواقعة ضمن المدى المذكور. وهناك أمثلة على ‎dee‏ ‎(Jol‏ وهذه ‎ola‏ وصفها في براءات الإختراع الأميركية رقم 157777 5 1744975 11315 + 244081156 ؛ وهي البراءات التي استخدمت هنا كمراجع فنية لهذا الإختراع. وكبديل عن ذلك؛ يمكن أن يشتمل محلول التكتل على خليط من ‎sale‏ بوليمرية غير ‎ALE‏ للذوبان ‎٠‏ 0 في الماء ‎water-insoluble‏ (مثل ‎ethylcellulose‏ )؛ ومادة أخرى مكونة للمسام وغير قابلة للذوبان في الماء ‎water-insoluble‏ ولكن تذوب في سوائل المعدة (مثل ‎calcium carbonate‏ ).
0 7 وتتراوح النسبة بين المادة البوليمرية غير قابلة للذوبان في الماء ‎water-insoluble‏ وبين المادة المكونة للمسام من حوالي ‎8/5٠‏ إلى 030 وتشتمل تلك الحدود على نسب قدرها حوالي 5/5 وحوالي 3[ وحوالي 2/16 وحوالي 0 وحوالي 8/775 7 وحوالي ‎Yoh‏ ‏وحوالي ‎»٠5//828‏ وحوالي ‎0٠‏ مع جميع القيم الأخرى الواقعة ضمن المدى المذكور. وبالنسبة © لوزن غلاف جسيمات ‎lamotrigine‏ المحفوظة في كبسولات دقيقة فيتراوح من حوالي 75 إلى حوالي 770 وتشتمل تلك الحدود على نسب قدرها حوالي ١٠7و‏ 715و ١27و ‎go IYO‏ جميع النسب الأخرى الواقعة ضمن المدى المذكور. وفي تجسيد ‎OAT‏ تشتمل خطوة التكتل على تعليق جسيمات الدواء في محلول يحتوي على ‎ethylcellulose‏ غير القابل للذوبان في الماء ‎water-soluble :‏ » وذلك تحت درجة حرارة قدرها ‎a As‏ داخل خزان التكتل. وأثناء دورة التبريد؛ يتم ‎٠‏ إدخال ‎sald)‏ المكونة للجسيمات ذات الحجم الميكروني إلى الخزان تحت درجة حرارة قدرها حوالي ‎OA‏ مئوية؛ مع تقليب المعلق بشكل مستمر لمجانسة توزيع المادة المكونة للمسام في غشاء الكبسولات الدقيقة ضمن طور التشكيل/ التفسية. وهناك أمثلة على عملية التكتل؛ وهذه تم الكشف عنها في طلب براءة الإختراع الأميركية رقم ‎7١16/1١‏ المستخدم هنا كمرجع فني لهذا الإختراع بجميع أغراضه. ‎Ve‏ وفي تجسيد آخرء فإن تركيبات الإختراع الحالي يمكن أن تكون في صورة أقراص تتفكك في الفم ويتم تحضيرها عن طريق خلط حبيبات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ أو جسيمات دقيقة من ‎lamotrigine‏ المغلفة بطبقات حاجبة للمذاق؛ مع واحدة أو أكثر من المواد المنكهة؛ أو مواد التحلية؛ أو الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ » أو السيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ » أو مع ‎sale‏ مفككة ‎disintegrant‏ إضافية؛ ثم يتم بعد ‎٠٠‏ ذلك ضغط هذا الخليط في شكل أقراص تتفكك في الفم عند ملامستها للعاب داخل التجويف الفمي. وتتميز تلك الأقراص بمذاق مقبول (مذاق كريمي جيد)؛ كما تتحرر منها الجرعة بسرعة وبشكل
كامل في المعدة.
وفي تجسيد آخر ‎Lad‏ تكون تركيبة الإختراع الحالي عبارة عن قرص يتفكك في الفم؛ وهذا
القرص يتم تشكيله عن طريق ضغط تركيبة تحتوي على جسيمات ‎lamotrigine‏ وحبيبات سريعة
التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ » واختيارياً مواد منكهة؛ ومواد أخرى للتحلية؛ مع مسوغات © مقبولة دوائياً. وتتم هذه العملية في جهاز للضغط مزود بنظام خارجي لتزليق القوالب ‎external‏
‎lubrication system‏ + ومن ثم يمكن الحصول على صيغ من أقراص علاجية خالية من الشحوم.
‏وتتميز الأقراص التي تتفكك في الفم والناتجة عن هذه الطريقة بدرجة كافية من حيث الصلابة؛ مع
‏درجة قليلة من قابلية التكسر تجعلها مناسبة للتعبئة في زجاجات ‎HDPE‏ ولتحمل عمليات التخزين
‏والنقل والتوزيع التجاري.
‎٠‏ وفي التركيبة الدوائية وفق الإختراع الحالي (تركيبات 007 المحتوية على حبيبات دقيقة من ‎lamotrigine‏ أو جسيمات دقيقة مغلفة بطبقات تحجب المذاق)؛ تكون هناك درجة مقبولة من حيث حجب المذاق في الفم عندما توضع فيه التركيبة إلى أن يتم بلعها (مما يعني أن هناك نسبة قدرها ‎٠‏ أو أكثر من جرعة 180710018108 وهذه يتم تحريرها في مدة قدرها حوالي ؟ دقائق عند اختبارها في مادة محاكية للعاب الفم ويبلغ فيها الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ حوالي ‎١‏ درجات). وتتفكك
‎disintegration test ‏ثانية عند تقييمها باستخدام اختبار التفكك‎ "٠ ‏خلال حوالي‎ ODT ‏أقراص‎ Vo ‏للعاب في التجويف الفمي بعد‎ ODT ‏ونمطياً؛ يحدث التفكك عند ملامسة أقرارص‎ LUSP >701< ‏ثانية؛ ويتكون عن ذلك مستحلب رخو وسهل البلع ويحتوي على جسيمات دقيقة مغلفة‎ ٠ ‏حوالي‎ ‏بمادة تحجب المذاق.‎ ‏وتتحرر تلك الجسيمات الدقيقة بشكل كامل عند دخولها إلى المعدة (أي بنسبة تحرر لا تقل عن‎
‎Ye‏ 10 أو تحديداً بنسبة لا تقل عن 770 من الجرعة بعد حوالي ‎5٠‏ دقيقة عند اختبارها في سائل امخض
‎YA —‏ — محاكي لسوائل المعدة أو في ‎HCI‏ )+ ع). وفي تجسيد آخرء يتناول الإختراع الحالي طريقة لتصنيع أقراص تتفكك في الفم. وتشتمل هذه الطريقة على الخطوات التالية: أ ) تحضير جسيمات دقيقة تحتوي على 140008108 ؛ وذلك عن طريق تشكيل حبيبات بللورية © من مادة ‎lamotrigine‏ بحجم جسيمي متوسط يتراوح من حوالي # ميكرومتر إلى ‎5٠‏ ميكرومتر؛ مع واحدة أو أكثر من المواد المخففة ‎diluents‏ / المالئة ‎mannitol 5 + lactose Jie‏ » والسيليلوز دقيق التبلر ‎«microcrystalline cellulose‏ وخلائط من تلك ‎«gall‏ ومع مادة بوليمرية رابطة؛ ويستخدم في ذلك جهاز تحبيب يعمل بقوة قص عالية؛ أو جهاز تغليف ذو طبقة مميعة؛ ب تشكيل حبيبات من واحد أو أكثر من الكحولات السكرية و/أو 5800180085 ؛ بحيث لا يزيد ‎٠‏ متوسط قطر الجسيم في كل من تلك المواد عن حوالي ‎7٠‏ ميكرومتر؛ مع مادة مفككة ‎crospovidone Jia disintegrant‏ » ويستخدم في ذلك الماء أو خليط من الماء والكحول في جهاز تقليدي لتشكيل الحبيبات؛ ثم تجرى بعد ذلك عملية لتجفيف نواتج التحبيب في جهاز ذو طبقة مميعة أو في فرن تقليدي لإنتا ‎Gla z‏ دقيقة سريعة التشتت بمتوسط حجم جسيمي لا يزيد عن حوالي »+ ميكرومتر» وذلك وفق ما جاء وصفه في طلب البراءة الأميركي رقم 0 ‎AYVY LRN‏ ‎Yo‏ المودع في ‎ya‏ أبريل/؛ ‎A ٠‏ ‎(z‏ خلط حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة الناتجة في الخطوة )1( مع واحدة أو أكثر من المواد المنكهة وواحدة أو أكثر من مواد التحلية؛ وواحدة أو أكثر من بللورات السيليلوز الدقيقة ‎microcrystalline cellulose‏ » ومع مادة مفككة ‎disintegrant‏ إضافية؛ إلى جانب الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ والناتجة في الخطوة (ب)؛
ova ‏د ) ضغط الخليط الناتج في الخطوة (ج) وتشكيله في صورة أقراص باستخدام جهاز ضاغط دوراني‎ . external lubrication system ‏تقليدي مجهز بنظام خارجي لتزليق القوالب‎ ‏وفي تجسيد آخرء يتناول الإختراع الحالي طريقة لتصنيع أقراص تتفكك في الفم؛ وتشتمل هذه‎ ‏الطريقة الأثية:‎ أ) تحضير جسيم لمحور لبي يحتوي على الدواء (بللورات ‎lamotrigine‏ أو خرزات بها طبقات من ‎celal‏ أو حبيبات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ )؛ وذلك عن طريق تشكيل حبيبات من الدواء؛ واختيارياً مع واحدة أو أكثر من المواد المخففة ‎diluents‏ / المالئة مثل ‎lactose‏ « و ‎mannitol‏ ¢ والسيليلوز دقيق التبلر ‎٠ microcrystalline cellulose‏ وخلائط من تلك الموادء ومع مادة بوليمرية رابطة؛ ويستخدم في ذلك جهاز للتحبيب يعمل بسرعة قص عالية؛ أو جهاز للتغليف مزود بطبقة sugar ‏مميعة؛ أو يتم عمل طبقات من الدواء على جسيم خامل (كريات سكرية او سيليلوزية‎ ٠ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏بسعة ثقوب تتراوح من‎ Celphere® CP-203 ‏مثل‎ sphere or cellulose sphere ‏أو دواء؛‎ polymeric binder ‏ميش) باستخدام محلول/ معلق يحتوي على مادة بوليمرية رابطة‎
Fe) ‏ويستخدم في ذلك جهاز تغليف ذو طبقة مميعة؛ واختيارياً يتم هنا وضع غلاف غير منفذ‎ ¢(Opadry® Clear dale ‎١5‏ ب ) وضع طبقات حاجبة للمذاق على جسيمات المحور اللبي عن طريق الكبسلة الدقيقة؛ وتستخدم ‏في ذلك عملية للتكتل في مذيب؛ أو عملية للتغليف بطبقة مميعة بواسطة ‎sale‏ بوليمرية غير ‎ALB‏ ‏للذويان في الماء ‎water-insoluble‏ مثل ‎ethylcellulose‏ « أو مع خليط من ‎cele‏ وبوليمر غير القابل للذوبان في الماء ‎water-soluble‏ « ومادة مكونة للمسام وقابلة للذوبان في الماء ‎water-‏ ‎soluble‏ في سوائل المعدة؛ مثل: ‎ethylcellulose‏ أو ‎calcium i sodium chloride‏ ‎carbonate ٠‏ ¢ بنسبة تتراوح من ‎00/5٠0‏ إلى ‎cofde‏ وذلك لإنتاج جسيمات دقيقة ذات مذاق مقبول ‎yyy.
— YY. ‏تتميز بتوزيع مرغوب للحجم الجسيمي (متوسط حجم جسيمات لا يزيد عن حوالي 5060 ميكرومتر‎ ‏ميكرومتر)؛‎ 7٠١ ‏أو لا يزيد عن حوالي‎ ‏بحيث لا يزيد‎ saccharides ‏تشكيل حبيبات من واحد أو أكثر من الكحولات السكرية و/أو‎ ( z ‏ميكرومتر 6 مع مادة مفككة‎ Ve ‏متوسط قطر الجسيم في كل من تلك المواد عن حوالي‎ ‏؛ ويستخدم في ذلك الماء أو خليط من الماء والكحول في جهاز‎ crospovidone fie disintegrant © ‏تقليدي لتشكيل الحبيبات» ثم تجرى بعد ذلك عملية لتجفيف نواتج التحبيب في جهاز ذو طبقة‎ ‏حبيبات دقيفة سريعة التشتت بمتوسط حجم جسيمي لا يزيد عن‎ 2 Lady ‏مميعة أو في قرن تقليد يي‎ ‏ميكرومتر؛‎ foe ga ‏الدقيقة الناتجة في الخطوة )1( مع واحدة أو أكثر من المواد المنكهة‎ lamotrigine ‏د ) خلط حبيبات‎ microcrystalline ‏وواحدة أو أكثر من مواد التحلية؛ وواحدة أو أكثر من بللورات السيليلوز الدقيقة‎ ٠ ‏إضافية؛ إلى جانب الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت‎ disintegrant ‏ومع مادة مفككة‎ ¢ cellulose ‏والناتجة في الخطوة (ب)؛‎ rapidly dispersing microgranules ‏ه ) ضغط الخليط الناتج في الخطوة (ج) وتشكيله في صورة أقراص باستخدام جهاز ضاغط‎ . external lubrication system ‏دوراني تقليدي مجهز بنظام خارجي لتزليق القوالب‎ ‏التفكك واختبار الإذابة (معمليا):‎ ge
USP <701> disintegration test ‏ثم قياس أوقات التفكك باستخدام إجراءات اختبار التفكك‎ ‏ويمكن تقييم خاصية حجب المذاق في الجسيمات الدقيقة؛ ومدى تفكك الأقراص في الفم؛ وذلك من‎ ‏(سرعة دوران‎ USP-2 ‏خلال تحديد النسبة المثوية لتحرر الدواء عند اختبار درجة ذوبانه بواسطة‎
TA 08 (pH) ‏دورة بالدقيقة) في 900 مل من سائل يحاكي اللعاب؛ وعند رقم هيدروجيني‎ VO 71.77
١ ‏من الجرعة في مدة قدرها حوالي ؟ دقائق يعد‎ ٠ ‏(معدل التحرر الذي لا يزيد عن حوالي‎ ١7 - ‏جانب ذلك؛ يمكن تقييم خاصية التحرر السريع في المعدة بالنسبة للجسيمات الدقيقة‎ ls ‏مقبولاً).‎ ‏المغلفة بطبقة حاجبة للمذاق؛ وأيضاً بالنسبة للأقراص التي تتفكك في الفم؛ وذلك عن طريق تحديد‎ 1٠٠١0 ‏دورة بالدقيقة) في‎ VO ‏(بسرعة دوران‎ USP-2 ‏النسبة المئوية لتحرر الدواء عند اختباره بجهاز‎ ‏مئوية (معدل التحرر الذي‎ ١5 + ‏مئوية‎ FV ‏ع) وتحت درجة حرارة قدرها‎ 0.001( HCl ‏مل من‎ © ‏دقيقة يعد مقبولاً). وتتحدد قوة‎ To ‏لا يقل عن حوالي 7770 من الجرعة في مدة قدرها حوالي‎ ‏وذلك باستخدام طريقة كروماتوجراف‎ dling ‏الأقراص والنسبة المئوية للدواء المذاب في نقاط زمنية‎
Phenomenex Luna C18 ‏مم) ومعبأ بمادة‎ 4,1 x ٠ ) ‏المزود بعمود غير قابل الصداً‎ HPLC ‏ميكرومتر)؛ أو باستخدام طريقة بديلة مناسبة.‎ ©( ‏المحتوية على حبيبات دقيقة من‎ (ODT ‏وفيما يلي خصائص تركيبات الإختراع الحالي (تركيبات‎ ٠ : lamotrigine ‏درجة صلابة مقبولة ودرجة قليلة من حيث قابلية التكسرء بحيث يمكن تعبئة التركيبة في‎ - ١ ‏زجاجات؛ وبحيث تتحمل عمليات التعبئة والتخزين والنقل والتوزيع التجاري؛‎ ‏ثانية؛ ليتكون عن ذلك‎ ٠١ ‏تتفكك التركيبة عند ملامستها للعاب داخل تجويف الفم بعد حوالي‎ - ‏ثانية وفق‎ ٠١ ‏مستحلب رخو وسهل البلع يتميز بمذاق مقبول؛ ويفي أيضاً بمتطلبات التفكك بعد‎ Vo ‘USP <701> disintegration test ‏اختبار التفكك‎ ‏الدقيقة بعد دخولها إلى المعدة؛‎ lamotrigine ‏تتحرر الجرعة سريعاً وبشكل كامل من حبيبات‎ - ٠» ‏من الجرعة في حوالي ؟‎ 7٠١ ‏وهذا ما يؤيده الإيفا , بمواصفات الإذابة بنسبة لا تزيد عن حوالي‎ ‏وبنسبة‎ 1A ‏قدره‎ (DH) ‏دقائق في محلول منظم يحتوي على سائل محاكي للعاب برقم هيدروجيني‎ ‏دقيقة في 100 مل من محلول منظم يحتوي‎ "٠ ‏لا تقل عن حوالي 7975 من الجرعة في حوالي‎ ٠
_ ؟١‏ ات على ‎oe ) HCI‏ ع وذلك عند اختبار درجة لإذابة باستخدام جهاز ‎USP-2‏ (دوران بسرعة دلا دورة في الدقيقة). وفي تجسيد آخر؛ يعرض الإختراع الحالي خصائص تركيبة أقراص 007 الدوائية التي تشتمل على مادة بللورية من ‎lamotrigine‏ مغلفة بطبقة حاجبة للمذاق عن طريق التكتل في مذيب بواسطة ‎ethylcellulose ©‏ ؛ وذلك على النحو التالي: ‎١‏ - درجة صلابة مقبولة ودرجة قليلة من حيث قابلية التكسرء بحيث يمكن تعبئة التركيبة في زجاجات؛ وبحيث تتحمل عمليات التعبئة والتخزين والنقل والتوزيع التجاري؛ " - تتفكك التركيبة عند ملامستها للعاب داخل تجويف الفم بعد حوالي ‎٠‏ ثانية؛ ليتكون عن ذلك مستحلب رخو وسهل البلع يتميز بمذاق مقبول؛ ويفي أيضاً بمتطلبات التفكك بعد ‎Te‏ ثانية وفق ‎٠‏ اختبار التفكك ‎tUSP <701> disintegration test‏ © - تتحرر الجرعة سريعاً وبشكل كامل من حبيبات ‎Jamotrigine‏ الدقيقة بعد دخولها إلى المعدة؛ وهذا ما يؤيده الإيفاء بمواصفات الإذابة بنسبة لا تزيد عن حوالي ‎7٠١0‏ من الجرعة في حوالي ؟ دقائق في محلول منظم يحتوي على سائل محاكي للعاب برقم هيدروجيني ‎(PH)‏ قدره ‎LA‏ وبنسبة لا تقل عن حوالي 5 من الجرعة في حوالي ‎YY‏ دقيقة في 900 مل من محلول منظم يحتوي ‎eo‏ على ‎«(g ٠.00( HCl‏ وذلك عند اختبار درجة الإذابة باستخدام جهاز 0508-2 (دوران بسرعة ‎Vo‏ ‏دورة في الدقيقة) . ويستفاد من تركيبات الإختراع الحالي في علاج حالات الصرع و/أو الإضطرابات ثنائية القطب ‎bipolar disorder‏ » وهي تحتوي على كمية فعالة علاجياً من ‎lamotrigine‏ . وقد تحتوي تركيبات الإختراع على كمية من ‎lamotrigine‏ تتراوح من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎cone You‏ ويشتمل
‎vy _‏ ل هذا المدى على كميات من ‎lamotrigine‏ قدرها ¥ مجم و © مجمءمو ‎FE Yo‏ و ‎Seana C0‏ ‎You‏ مجم» و ‎You‏ مجم؛ و ‎١٠‏ مجم. ويمكن ‎ac)‏ ع تركيبات | لإختراع الحالي للمريض وفق أي إ: جدول مناسب للجرعة يحدده الطبيب المختص. وعلى سبيل ‎JU‏ قد تعطى تلك التركيبات في جرعة يومية واحدة أو في عدة جرعات يومية؛ ويعتمد ذلك على شدة الحالة المرضية وعلى الحالة 2 الجسمانية للمريض . وتوضح الأمثلة غير الحصرية التالية تركيبات هذا الإختراع التي تشتمل على حبيبات دقيقة من ‎lamotrigine‏ » أو حبيبات دقيقة مغلفة بطبقات حاجبة للمذاق؛ أو أقراص تتفكك في الفم. وقد تم تحضير تلك التركيبات بالطرق التي جاء وصفها في هذا الطلب؛ وهي تتميز بخصائص حسية مقبولة عندما توضع في الفم »+ كما تتحرر منها المادة الفعالة سريعاً وبشكل كامل عندما تصل ‎٠‏ إلى المعدة. مثال - ‎:١‏ ‏حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة (حى): تم بشكل مشترك طحن كل من ‎Yo - mannitol‏ )¢,219 بالوزن) 5 ‎XL-10 crospovidone‏ ‎V)‏ ,7 بالوزن) بنسبة 5/55 عن طريق تمريرها في جهاز طحن من طراز ‎Comil®‏ مجهز - بمبا عدات ‎Y TO‏ ,+ بوصة ويعمل بسرعة تتراوح تقريباً من ‎٠40٠0‏ إلى ‎١5٠٠0‏ دورة في الدقيقة. وقد تم ‎mannitol Jala‏ « و ‎crospovidone‏ ومادة ‎lamotrigine‏ البللوورية من شركة ‎Teva‏ ( يم بالوزن)؛ وذلك لمدة © - 0 دقائق بغرض مجانسة وخلط المكونات. وقد تم أيضاً شحن جهاز 010-0063 ذو الطبقة المميعة والمجهز بحجرة تحبيب علوية وآنية للتحبيب؛ وذلك باستخدام خليط ‎Jeane‏ مسبقاً يحتوي على ‎٠+ crospovidone 4 « mannitol‏ و18010118106 (حجم الدفعة -
‎ove _‏ 0 جرام)؛ ثم أجريت للخليط عملية التحبيب عن طريق الرش بماء نقي من فوهة سعة ‎٠١"‏ ‏مم؛ تحت ضغط ترذيذ ‎pad‏ حوالي 5 بارء وبمعدل رش يتراوح من ‎"١‏ إلى 50 مل/دقيقة؛ وتحت درجة حرارة تزيد عند فتحة الخروج عن ‎Ve‏ مئوية وتقل في المنتج عن ‎VT‏ مئوية. وقد تم بعد ذلك تجفيف الكتلة الرطبة؛ إلى أن وصل فيها مستوى الرطوبة إلى أقل من ‎TY‏ ‏© حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة (8): تم بشكل مشترك طحن كل من ‎A) Yo - mannitol‏ 4 بالوزن) ‎XL-10 crospovidone‏ )1,1 بالوزن) بنسبة 2/35 وذلك عن طريق تمرير الخليط خلال جهاز للطحن من طراز ‎Comil®‏ مجهز بمباعدات 0,89/15 سم )2 ‎YY‏ + بوصة) ويعمل بسرعة تتراوح تقريباً من ‎٠400‏ ‏إلى ‎١٠5٠١‏ دورة بالدقيقة. وقد تم ‎calcium carbonate 5 « crospovidone 5 « mannitol Jala‏ ‎2٠١( Ye‏ بالوزن)؛ مع ‎Tamotrigine sale‏ البللورية من شركة ‎Glaxo SmithKline‏ (5, 27 بالوزن)؛ وذلك لمدة تتراوح من حوالي ؟ إلى حوالي © دقائق بغرض مجانسة وخلط المكونات مع بعضها البعض؛ ثم أجريت بعد ذلك عملية التحبيب عن طريق رش محلول مائي يحتوي على ‎Klucel LF) hydroxypropylcellulose‏ بنسبة 0,7 7 بالوزن) باستخدام جهاز ‎Glatt‏ الذي تم وصفه أعلاه. ‎١5‏ حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة (): تم خلط ‎lactose monohydrate‏ )° 7 بالوزن) مع مادة ‎lamotrigine‏ البللورية من شركة ‎Glaxo‏ ‎SmithKline‏ (7,9 727 بالوزن) لمدة ؟ - 0 دقائق بغرض مجانسة وخلط المكونات مع بعضها البعض. وقد أضيف ‎hydroxypropylcellulose‏ ببطء ‎Ze Kiucel LF)‏ بالوزن) إلى الماء في حاوية من الصلب غير القابل للصداً؛ مع الإذابة والتقليب للحصول على شكل دوامي. وبعد ذلك تم ‎٠٠‏ تحبيب خليط ‎lamotrigine 5 lactose‏ في جهاز 3 عن طريق الرش بمحلول ماثي يحتوي
‎Yo _‏ — على مادة رابطة بمعدل ‎٠ = Yo‏ 5 مل/ دقيقة كما جاء وصف ذلك أعلاه. حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة ‎:(D)‏ ‏تم بشكل مشترك طحن كل من ‎Yo - mannitol‏ )2 7 بالوزن)» و0710006م05 ‎XL-10‏ ‏)27,0 بالوزن) بنسبة 0/40( وذلك عن طريق تمرير الخليط في جهاز طحن من طراز ‎Comil®‏ ‏© وقد تم خلط ‎٠ crospovidone 5 « mannitol‏ والسيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ‎Avicel 11-101 )‏ بنسبة + ‎ZY‏ بالوزن) ومادة ‎lamotrigine‏ البللوورية من شركة ‎Glaxo‏ ‎SmithKline‏ ) 4 بالوزن) لمدة حوالي © - © دقائق بغرض مجانسة وخلط المكونات مع بعضها البعض. وبعد ذلك تم ببطء إضافة ‎Klucel LF) hydroxypropylcellulose‏ بنسبة 721,8 بالوزن) إلى الماء داخل وعاء من الصلب غير القابل للصداًء ثم أذيبت هذه المادة وتم تقليبها بشدة ‎٠‏ بشكل دوامي. كما تم تحبيب الخليط أعلاه بواسطة ‎lea‏ 6181-3 عن طريق رش ‎sale‏ رابطة بمعدل ‎٠٠ - Yo‏ مل/ دقيقة كما تم وصف ذلك أعلاه. وقد تم أيضاً تحضير الحبيبات عن طريق تقليل محتوى المادة الرابطة إلى 0,7 7 بالوزن. تشكيل الأقراص: : تمت معايرة جهاز ضاغط من طراز ‎Hata‏ لإنتاج الأقراص» وهو جهاز مزود بنظام تحويل فراغي؛ ‎٠‏ ووسيا سبلة للتخلص من الغبارء وكاشف معدني؛ ونظام ‎(Matsui Ex-lube‏ وذلك وفق إجراءات التشغيل القياسية. وقد استخدمت ‎magnesium stearate‏ للمساعدة في أداء عملية المعالجة؛ أي لتزليق أسطح القالب خارجياً؛ ولذا تم استخدام تلك المادة بكميات ضئيلة على الأقراص. وقد كان مدى الوزن + 75 نسبة إلى الوزن المستهدف للقرص. وقد تم بدء تشغيل نظام ‎Ex-lube‏ لضمان رش المادة المزلقة بشكل صحيح أثناء تشغيل الجهاز
د ‎١‏ ا ‎dag Lal‏ للأقراص. وفيما يلي البيانات الخاصة بمتغيرات ‎Jie al BY)‏ عمق الطبقة المالئة ‎(pe)‏ ‏والوضع السابق للإنضغاط ‎ae)‏ أو ‎of KN‏ ووضع الإنضغاط الرئيسي (مم أو ‎KN‏ )؛ وهذه يتم تعديلها على جهاز الضغط من أجل إنتاج ‎Galil‏ وزنها ‎Yo‏ مجم وتفي بالمواصفات القياسية: المتغيرات الخاصة القيمة المستهدفة المدى بالأقراص 23( السمك (مم) يي .0( © وبعد إجراء ‎Ade‏ المعايرة بنجاح؛ تم ضبط الجهاز الضاغط عند نمط "التشغيل الأوتوماتي” إلى أن اكتملت عملية تشكيل الأقراص. وأثناء التشغيل؛ تم بشكل دوري فحص عينات من الأقراص للتأكد من مطابقتها للمواصفات المذكورة أعلاه. مثال - ؟: كبسولات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ مع ‎sale‏ غلاف بنسبة ‎:71٠١‏
‎٠‏ ثم شحن خزان للتكتل سعة © جالون مجهز بنصل للتقليب (؛ ‎Tx‏ بوصة) يعمل بسرعة قص ‎dle‏ ووليجة تتكون من “7 أنصال» وذلك باستخدام كمية من ‎cyclohexane‏ قدرها ‎٠١‏ كجم؛ مع كمية من ‎lamotrigine sala‏ البللورية قدرها ‎1,75٠‏ جرام؛ و ‎١٠5٠0‏ جرام من ‎ethylcellulose‏ ‏(معيار ‎Ethocel‏ — ١٠٠)؛‏ و ‎pba ٠٠١‏ من ‎C-1 0) polyethylene‏ عصزاهم). وبعد ذلك تم تسخين الخزان إلى درجة حرارة قدرها حوالي 80 مئوية؛ مع التقليب بسرعة حوالي ‎5٠0‏ دورة
الا - بالدقيقة لإذابة ‎cthyleellulose‏ وقد تم أيضاً إخضاع الخزان لعملية تبريد مقننة؛ وذلك لحث انفصال الأطوار عن بعضها البعض. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الجو العادية المحيطة؛ تم ترشيح الكبسولات الدقيقة؛ ثم شطفت تلك الكبسولات بكمية جديدة من ‎cyclohexane‏ ؛ وبعد ذلك تم نقل المادة المرتشحة إلى غطاء للأبخرة حتى يُسمح بتبخر ‎cyclohexane‏ المتبقي؛ ومن ثم أمكن © الحصول على كبسولات دقيقة تحتوي على كمية من ‎sale‏ التغليف الحاجبة للمذاق قدرها ‎7٠١‏ ‏بالوزن. ‏كبسولات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ مع نسبة من ‎sal‏ التغليف قدرها 71 أو ‎:77١‏ ‏تم تحضير الكبسولات الدقيقة المحتوية على ‎lamotrigine‏ مع أغلفة من ‎ethylcellulose‏ بنسبة أو ‎JY.‏ وذلك بطريقة ‎les‏ لتلك التي تم وصفها أعلاه. ‎٠‏ كبسولات دقيقة تحتوي على ‎lamotrigine‏ مع ‎sala‏ تغليف بنسبة ‎sale + ethylcellulose) 7٠0‏ مكونة للمسام): تم تحضير تلك الكبسولات أيضاً عن طريق شحن خزان سعة © جالون بكمية من ‎lamotrigine‏ ‏قدرها ‎٠١8٠‏ جرام؛ مع كمية من ‎calcium carbonate‏ الميكرونية (مادة مكونة للمسام وقابلة للذوبان في سوائل المعدة) بكمية قدرها ‎aba 37٠‏ وكمية من ‎polyethylene‏ قدرها 190 جرام؛ ‎٠‏ وكمية من ‎Epoline C-10‏ قدرها ‎٠٠١‏ جرام؛ وذلك بطريقة مماثلة لتلك التي تم وصفها أعلاه. الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ : قد تحتوي الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ على كحول سكري ‎sugar alcohol‏ مثل ‎mannitol‏ « و/أو ‎saccharide‏ مثل ‎lactose‏ ؛ مع مادة فائقة التفكك مثل ‎-XL-10 crospovidone‏
‎YA —‏ — ونمطياء تتراوح النسبة بين الكحول السكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎saccharide‏ وبين المادة المفككة في الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ من حوالي 4 إلى حوالي ‎0٠‏ (كحول سكري ‎sugar alcohol‏ و/أو ‎saccharide‏ : مادة مفككة ‎disintegrant‏ (. ‎Jeg ©‏ سبيل المثال؛ قد يستخدم ‎D Lia‏ — مانيتول» وهو عبارة عن كحول سكري ‎sugar alcohol‏ يصل متوسط حجمه الجسيمي إلى حوالي ‎١5‏ ميكرومتر» مع ‎(XL-10 crospovidone‏ وهو عبارة عن ‎sala‏ فائقة التفكك» وذلك بنسبة قدرها حوالي 5/125 في جهاز لتشكيل الحبيبات يعمل بسرعة ‎ual‏ عالية ويستخدم فيه الماء النقي كمائع لتشكيل الحبيبات» ثم تجرى بعد ذلك عملية التجفيف عن طريق نثر الخليط المحبب على ‎Jala Sra‏ فرن حمل مسخّن. ‎Ye‏ أقراص ‎٠١ cana YO ODT lamotrigine‏ مجم: ا تم خلط ‎sucralose‏ مع نكهة الكريز أو النعناع ومع ‎crospovidone‏ 1-10 والسيليلوز دقيق ‎microcrystalline cellulose Lill‏ « ثم أجريت عملية خلط ثانية مع حبيبات دقيقة سريعة التشتت ومع كبسولات دقيقة من ‎lamotrigine‏ المحتوي على طبقة مغلفة بنسبة ‎7٠١‏ أو 2715 أو ‎7١‏ ‏أو ‎ethylcellulose) 7٠١‏ + مادة مكونة للمسام)؛ ثم تم ضغط الخليط تحت قوى ضغط مختلفة ‎Vo‏ للحصول بذلك على أقراص تتفكك في الفم وزنها ‎7٠١‏ مجم ‎(ODT)‏ وقطرها ‎VE‏ مم أو ‎٠6‏ مم بوزن يتراوح من 800 مجم إلى ‎cane ٠٠٠١‏ وذلك لتحسين المتغيرات الآنية الخاصة بعملية تشكيل الأقراص: - الوزن (الوزن المستهدف = ‎(pe Avs‏ - الصلابة ‎hardness‏ «
‎Ya =‏ — - - قابلية الكسر (القيمة المستهدفة أقل من 057 7)؛ - نترةٍ التفكك (الفترة المستهدفة ‎J‏ من ‎٠١‏ ثانية)؛ - الإذابة ‎dissolution‏ « - المذاق ‎taste‏ ¢ ‏© - الحس الفموي ‎mouthfeel‏ ؛ - تكوّن الحصوات في الفم ‎«aftertaste (grittiness)‏ - محتوى مواد النكهة ‎flavor‏ أو مواد التحلية ‎sweetener‏ ‏مثال - ؟: حبيبات ‎Jamotrigine‏ الدقيقة: ‎XL-10 ‏وعصمفلددومن‎ «(ysis Z2A,2) Yo - mannitol ‏ثم بشكل مشترك طحن كل من‎ ٠
Comil™ ‏بالوزن) بنسبة 0/40( وذلك عن طريق تمرير الخليط في جهاز طحن من طراز‎ 77,0) microcrystalline cellulose ‏والسيليلوز دقيق التبلر‎ ٠ crospovidone 5 « mannitol ‏وقد تم خلط‎
Glaxo 45,5 ‏البللورية من‎ lamotrigine ‏بالوزن) ومادة‎ 71٠١ ‏بنسبة‎ Avicel 014-101 ) ‏دقائق بغرض مجانسة وخلط المكونات مع‎ ه٠‎ - ٠3 ‏بالوزن) لمدة حوالي‎ 773 ) SmithKline ‎721,5 ‏بنسبة‎ Klucel LF) hydroxypropylcellulose ‏بعضها البعض. وبعد ذلك تم ببطء إضافة‎ V0 ‏بالوزن) إلى الماء داخل وعاء من الصلب غير القابل للصداًء ثم أذيبت هذه المادة وتم تقليبها بشدة‎ ‏بشكل دوامي. كما تم تحبيب الخليط أعلاه بواسطة جهاز 0180-3 عن طريق رش مادة رابطة‎
‎te‏ ا بمعدل ‎5٠ - YO‏ مل/ دقيقة كما تم وصف ذلك أعلاه. وقد تم أيضاً تحضير الحبيبات عن طريق تقليل محتوى المادة الرابطة إلى 0.7 7 بالوزن. التماذج الأصلية ‎١‏ - ” للإختبار الحسي: بشير الجدول - ‎١‏ أدناه إلى تفاصيل تركيبات النماذج الأصلية ‎١‏ - ©. وقد تم أولاً تحضير خليط © ابتدائي يحتوي على ‎sucralose‏ » ونكهات الكريز أو التعناع؛ مع ‎XL-10 crospovidone‏ باستخدام خلاط - ‎١7‏ سعة 75 قدم مكعب. وبعد ذلك تم دمج حبيبات ‎Jamotrigine‏ الدقيقة في الخليط أعلاه؛ ثم ضغطت التركيبة الناتجة وتم تحويلها إلى أقرارص ‎٠٠١(‏ مجم) تتفكك في الفم؛ وهي أقراص قطرها ‎١١‏ مم بوزن قدره ‎50٠‏ مجم (النموذج الأصلي — ١؛ ‎(1220-NHV-056‏ أو إلى أقراص ‎You)‏ مجم) تتفكك في الفم. وهي أقراص قطرها ‎٠4‏ مم بوزن قدره 400 مجم (النموذج ‎٠‏ الأصلي - 7: 1220-40117-088» و النموذج الأصلي = 7 1220-341117-072. ض جدول - ‎:١‏ تركيبات النماذج الأصلية المحتوية على ‎lamotrigine‏ ‏المكونات )7( النموذج الأصلي - ‎١٠‏ | النموذج الأصلي - ؟ | النموذج الأصلي - ؟ ‎٠٠١‏ مجم كريز) | ‎Yeu)‏ مجم نعناع) | ‎70١(‏ مجم كريز ‎ee]‏ ااا ا ا ‎eg‏ اا ل احا
‎4١ _‏ - كبسولات ‎lamotrigine‏ الدقيقة ‎Microcaps®‏ المحتوية على ‎sale‏ تغليف بنسبة ‎Ve‏ ‏تم شحن خزان سعة © جالون ومجهز بنصل للتقليب )1 # ؛ بوصة) يعمل بسرعة قص عالية؛ ووليجة نصل - ‎oF‏ وذلك بكمية قدرها ‎٠١‏ كجم من ‎5٠ 5 cyclohexane‏ جرام من مادة ‎lamotrigine‏ البللوورية؛ و ‎You‏ جرام من ‎ethylcellulose‏ (إيتوسيل معيار - ‎)٠٠١‏ و ‎٠٠١‏ ‎.(Epoline C-10) polyethylene aba ©‏ وقد تم بعد ذلك تسخين الخزان إلى درجة حرارة قدرها حوالي ‎A‏ مئوية مع التقليب بسرعة حوالي « دورة بالدقيقة لإذابة ‎ethylcellulose‏ . وبعد ذلك تم إخضاع الخزان لعملية تبريد مقننة لحث انفصال الأطوار عن بعضها. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الجو العادية المحيطة؛ تم ترشيح الكبسولات الدقيقة؛ ثم شطفت تلك الكبسولات ب ‎cyclohexane‏ ؛ وتم نقل المادة المرتشحة إلى غطاء للأبخرة؛ حتى يُسمح بتبخر ‎cyclohexane‏ ‎Ve‏ المتبقي والحصول بالتالي على كبسولات ‎Microcaps®‏ مع ‎ale‏ تغليف بنسبة 0 70 بالوزن. وقد تم تحضير كبسولات إضافية من ‎Microcaps®‏ باستخدام إجراءات مماثلة. النماذج الأصلية ‎eof‏ للإختبار الحسي: تم أولاً تحضير خليط ابتدائي يحتوي على 70,4 سكرالوز؛ و ‎TY‏ كريز (364450)؛ و 75 كروسيوفيدون 1-10)ل؛ وذلك عن طريق خلط تلك المكونات مع بعضها في خلاط - ‎١‏ سعة ‎a8. Yo Vo‏ مكعب. وبعد ذلك أضيفت إلى هذا الخليط كبسولات دقيقة سريعة التشتت (7274,19 بالوزن) مع كبسولات دقيقة تحتوي على ‎(sl 27 1 ) lamotrigine‏ وهي الكبسولات الناتجة في مثال - ‎LY‏ وقد تم ضغط التركيبة الناتجة في صورة أقراص ‎٠٠١(‏ مجم) تتفكك في الفم؛ وهي أقراص ذات قطر ‎١١‏ مم ووزنها ‎for‏ مجم (النموذج الأصلي ‏ - ؛: ‎(1220NHV-104‏ أو إلى أقررص 9 ‎٠‏ مجم) تتفكك في ‎cad‏ وهي أقراص قطرها ‎VE‏ مم ووزنها 400 مجم (النموذج ‎Y.‏ الأصلي - 0: 1220-0117-120).
- ؟؛ - وتظهر جوانب الإذابة الخاصة بالنماذج الأصلية ‎pF - ١‏ - 5 في شكل - ‎١‏ وشكل ‎Vo‏ ‏على التوالي. وقد استخدم هنا التقييم الحسي للنماذج الأصلية لأقراص ‎ODT‏ (النماذج الأصلية ‎١‏ ‏و © على أساس طريقة التحبيب والنماذج الأصلية ؛ - 5 على أساس طريقة “م1410088)؛ وذلك وفق تصميم عشوائي مستتر في 4 من المتطوعين الذكور الأصحاء ممن نتراوح أعمارهم من ‎١8‏ ‏© إلى 00 سنة؛ وذلك بغرض تقييم زمن التفكك في الجسم الحي (الوقت الفعلي الذي يتفكك فيه القرص داخل الفم مقدراً بالثواني)؛ مع تقييم الحس الفموي والمذاق فيما بعد تناول الجرعة (مقياس المرارة: ‎١‏ < مر ‎(as‏ © = هناك حاجة إلى المزيد من المواد الحاجبة للمذاق؛ ‎٠١‏ - مذاق جيد)؛ وأيضاً تقييم المادة المنكهة أو مادة التحلية (مقياس التوازن: ‎١‏ = هناك حاجة إلى زيادة المادة» 4 = مستوى أمثل من المادة» ‎٠١‏ = المادة موجودة بشكل مفرط وتحتاج إلى تقليل الكمية). وقد تم ‎٠‏ تمثيل تلك النتائج في الأشكال © - 2 ؛ ولخصت أيضاً على النحو التالي: نتائج الإختبار الحسي: - أثبت التحليل الإحصائي أن هناك فروق أساسية بين صيغ ‎Microcap®‏ وبين صيغ الحبيبات؛ وأن صيغ ‎Microcap®‏ قد تفوقت من حيث فترة الإذابة وخصائص النكهة والمذاق بعد تناول الجرعة مقارنة بصيغ الحبيبات. - - تميزت صيغ “1110080 بتحسن واضح في فترةٍ التفكك مقارنة بصيغ الحبيبات. - كانت لصيغ ‎Microcaps®‏ درجات أعلى بكثير من حيث المذاق والمذاق بعد تناول الجرعة مقارنة بصيغ الحبيبات. - لم تكن هناك فروق جوهرية بين ‎Microcaps®‏ وبين صيغ الحبيبات من حيث الحس الفموي؛ وكانت القيم مقبولة في الحالتين. ‎٠‏ 0 - لم تكن هناك فروق جوهرية بين صيغ ‎Microcaps®‏ عند مقارنة قيمتين مختلفتين ‎oll‏ وكانت تلك القيم مقبولة في الحالتين.
؟؛ ‏ مثال - : حبيبات ‎lamotrigine‏ الدقيقة: تم شحن ‎Glatt GPCG-120 lea‏ بكمية من ‎Jamotrigine‏ قدرها ‎EAA‏ كجم؛ وكمية من ‎USP mannitol‏ قدرها ‎٠١7,١7‏ كجم ‎YO - mannitol)‏ تم سحقه بشكل مترافق)؛ مع كمية من ‎XL-10 crospovidone ©‏ 107 قدرها 5,58 كجم (مسحوق بشكل مترافق). وقد تم تحبيب خليط المسحوق عن طريق رشه بمحلول ماني من ‎7١ «Klucel LF) hydroxypropylcellulose‏ بالوزن) تحت ضغط قدره ؛ بار وبمعدل رش يتراوح من 500 إلى ‎٠7٠١‏ جرام/دقيقة؛ ثم جفف الخليط إلى أن وصلت نسبة الرطوبة فيه إلى مستوى أقل من ‎IY‏ ‏كبسولات ‎:Microcaps® lamotrigine‏ ‎٠‏ تتم نقل خليط يحتوي على حبيبات ‎Lamotrigine‏ الدقيقة المحضّرة وفق الطريقة أعلاه في المثال ‎VAT) (V)‏ كجم)؛ وإيثوسيل بدرجة لزوجة قدرها ‎٠٠١‏ سنتبواز (17,4 كجم)ء 5001606 (1:5 كجم) إلى قادوس في خزان تكتل سعة ‎0٠0‏ جالون ويحتوي على ‎7٠١,5‏ جالون سيكلو هكسان؛ مع التقليب بسرعة ‎٠‏ ؛ دورة بالدقيقة. وقد أجريت عملية الكبسلة وفق نمط أوتوماتي؛ وتم ضبط وسيلة التقليب في الوضع الساكن بسرعة تتراوح من 16 إلى ‎Ve‏ دورة ‎ARAL‏ مع ضبط درجة ‎٠‏ الحرارة في الخزان عند 787 مئوية ‎YA)‏ مئوية - 85 مئوية). وعند وصول الخليط إلى درجة حرارة الجو العادية المحيطة بعد تبريده بشكل مقنن» يتم ترشيح التركيبة في وسط مفرغ الهواء باستخدام كمية جديدة من ‎cyclohexane‏ « ثم جففت المادة المكبسلة الناتجة في مجفف مزود بطبقة مميعة تحت درجة حرارة تتراوح من ‎YO‏ مئوية إلى 49 مئوية وبتدفق هوائي قدره ‎1,9٠٠‏ قدم مكعب في الدقيقة؛ وذلك لمدة تتراوح من © إلى © ساعات. وقد تمت تصفية الكبسولات الدقيقة ‎Microcaps® ٠‏ المجففة باستخدام مصفاة من نوع 168500 ثم وضعت في برميل ليفي نظيف سعة ارفص
$8 -— ‎©٠‏ جالون مبطن بإثنين من أكياس ‎polyethylene‏ )£ مل). وقد استخدمت نفس تلك الإجراءات في نظام يحتوي على خزان تكتل سعة ‎٠٠١‏ جالون؛ ومجفف مزود بطبقة مميعة. أقراص ‎ODT lamotrigine‏ )° مجم؛ ‎٠٠١‏ مجم) : تم بشكل 3 خلط ‎٠ sucralose‏ ؛, ‏ بالوزن ‎crospovidone s‏ (75 بالوزن) عن طريق تمرير © الخليط في ‎Comil® Lda‏ بغرض مجانسة وخلط المكونات ببعضها البعض. وبالمثل؛ تم بشكل أولئ خلط نكهة الكريز )7 بالوزن) مع كمية قليلة من الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎rapidly‏ ‎dispersing microgranules‏ ) 4 بالوزن)»؛ ثم أجريت عملية دمج للخليطين إلى حد التجانس. وقد تم أيضاً تحضير الجسيمات الدقيقة المغلفة بطبقات حاجبة للمذاق؛ وذلك وفق الطريقة التي جاء وصفها أعلاه (779,41 بالوزن)؛ مع خلط الجزء المتبقي من الحبيبات الدقيقة ‎Vo‏ سريعة التشتت ‎rapidly dispersing microgranules‏ بالخليط أعلاه المحتوي على ‎crospovidone‏ ‏‘ والماد 3 المنكهة؛ وماد 3 التحلية ‘ وذلك لتصنيع دفعة من المنتج بوزن يتراوح من ‎Oe)‏ إلى 17 كجم. مثال - ه: دراسة تجريبية لاختبار الحركية الدوائية ‎(PK)‏ الإنسان:
‎٠5‏ أجريت دراسة تجريبية عشوائية رباعية الإتجاه لاختبار الحركية الدوائية ‎(PK)‏ في ‎١١‏ من الأشخاص الأصحاء البالغين» وذلك لمقارنة صيغ ‎lamotrigine‏ وفق الإختراع الحالي بصيغ ‎dsl lamotrigine‏ التي تتحرر فيها المادة الفعالة بشكل فوري ‎Lamictal® Jie «(IR)‏ وتعرف صيغة ‎Lamictal®‏ بأنها صيغة فورية التحرر ‎(IR) immediate release‏ ويتم امتصاصها بشكل كامل تقريباً بعد إعطائها للمريض عن طريق الفم (إتاحة حيوية مطلقة = ‎(ZA‏ وتصل تركيزاتها
‎71.77
‎to _‏ — في مصل الدم إلى حدها الأقصى خلال مدة تتراوح من ‎٠3‏ إلى £8 ساعات؛ وتكون فترة نصف العمر بعد تناول جرعة واحدة من تلك الصيغة حوالي ‎TY‏ ساعة. وتختفي هذه الصيغة العلاجية من الفم خلال فترة متضاعفة ‎«Lapis‏ وتقل قيمة ‎Led tn‏ إلى حوالي ‎١١‏ ساعة في حالة وجود دواء حاث للإنزيمات ومضاد للصرع مثل الكربامازييين. © وقد تمت مقارنة ؛ أشكال للجرعة وهي: ‎YO: A‏ مجم من أقراص ‎lamotrigine‏ التي تتحرر منها المادة الفعالة بشكل فوري ‎(IR)‏ ‎YO: B-‏ مجم أقراص ‎«(ODT) lamotrigine‏ ‎Yoo :©-‏ مجم من أقراص ‎lamotrigine‏ التي تتحرر منها المادة الفعالة بشكل فوري ‎(IR)‏ ‎٠٠١ :0-‏ مجم أقرارص ‎lamotrigine‏ (007). ‎٠‏ وقد تم تحضير جرعات ‎ODT‏ وفق طرق الإختراع الحالي (مثال - ؛ باستخدام كبسولات ‎lamotrigine‏ الدقيقة ‎Microcaps®‏ المنتجة في النظام سعة ‎٠٠١‏ جالون). كما تم سحب عينات الدم من المشاركين في الدراسة بعد صفرء داب فى ذلاب لت دارا قرا قارف كء @, كت كلك ف ‎YE YT VY Ye AT‏ ساعة مع تحديد مستويات الدوا ع في البلازما من خلال طرق التحليل الحيوي. وتوضح الأشكال من + إلى ‎A‏ تركيزات الدواء في البلازماء بينما ‎Vo‏ توضح الجداول "» ؟ أدناه المتغيرات الخاصة بالحركية الدوائية (016). وقد تم تقييم صيغ ‎ODT‏ ‏المعطاة للمريض على أنها صيغ تكافئ أقراص ‎lamotrigine‏ المناظرة ‎(IR)‏ التي تتحرر منها العناصر الفعالة بشكل فوري (*00181م1).
= 1 — جدول — ؟: متغيرات الحركية الدوائية ‎(PK)‏ في أقراص ‎(ODT) lamotrigine‏ مقابل الأقراص المرجعية: ‎“io‏ ‏الدوائية ‎(PK)‏ ساعة/مل ©؟ مجم ‎YO‏ مجم ‎YO‏ مجم © مجم ‎YO IR‏ مجم ¥2 مجم ‎YO IR‏ مجم ‎YO‏ مجم ‎IR‏ ‎er [TT Re‏ 7 اا ‎eM esa TT vw | vig‏ ‎Sew Eve ee ove ne | fh‏ المتوسط الهنسي | اا اا اا |اخدد | ‎Cs Ea ea Ee‏ ‎[wa‏ حجر | حصو | لقره | اك | "د | امار | ‎CTA EA‏ الحدالاقضى | ‎[ee [ee‏ برع | اجن | امك | ‎TE‏ لاه | الح معامل الإرتباط ‎VE, Tn VL‏ 7 ا ا ‎ee‏ ‎Ce er [er fe or ||‏ 0101 مجم ‎IR 0121 0101 0101 IR‏ اخ اح | ل ا | ةا اق االوسيط | م | لي | اك | اغا | دض ا | تنك | ‎ean [eve‏ ‎Sd |‏ ات اهل | ‎[ae‏ هق ‎Ne on aed‏ ثم | اما | ات | ‎Leet Love‏ ‎[ne ve | a‏ ريه | الك | ذف | التق | ‎TATA‏ اث معامل الإرتباط 7,4" ,7 ‎Yr, VE‏ ا "ا جدول - ©: بيانات الحركية الدوائية التجريبية ‎ODT ald‏ المحتوية على ‎lamotrigine‏ مقابل © اقراص ‎IR‏ ‏متغيرات الحركية الدوائية | المقارنة قيمة المتوسط الهندسي ‎١‏ قيسة المتوسط الهندسي | النسبة بين مادة ‎(PK)‏ للمربعات الصغرى في | للمربعات الصغرى في | الإختبار والمادة مادة الإختبار المادة المرجعية المرجعية ‎Cl)‏ = ‎(7a.‏ ‏(نانوجرام*ساعة/مل) ‎Yo‏ مجم ‎AAA) IR‏ حك لاما هس الأ ‎٠‏ مجم ‎IR‏ (477-) ‎Ye Cmax‏ مجم ‎LAAN SYA LEE ODT‏ اسم ‎pve | TUL TREE‏ ‎٠‏ مجم ‎ODT‏ 6 15" في ال | ‎peng TU]‏ خرزات ‎:(IR) lamotrigine‏
تم ببطء إضافة ‎٠١ ¢Klucel LF) hydroxypropylcellulose‏ جرام) إلى خليط من ‎acetone‏ ‏والماء بنسبة 5/58 بغرض الإذابة؛ مع التقليب المستمر. وبعد ذلك تمت إضافة ‎lamotrigine‏ ‎VAL)‏ جرام) إلى محلول المادة الرابطة إلى أن تمت الإذابة. وقد شحن جهاز ‎Glatt GPCG‏ المزود بوليجة ‎Warster‏ للرش القاعي؛ وذلك بكمية من كريات السكر قدرها ‎dee‏ جرام ‎Av = Te)‏ د ميش). كما تم رش المحلول الخاص بعمل طبقات الدواء تحت ضغط ترذيذ قدره ‎٠,5‏ بار وبمعدل رش يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎7١‏ مجم/دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة حرارة المنتج عند مستوى يتراوح يتراوح تقريباً من +“ مئوية إلى ‎TF‏ مئوية. وقد زودت تلك الخرزات بأغلفة مائعة للتسرب ‎(FF),‏ ‏من نوع ‎Opadry® Clear‏ وذلك لإنتاج خرزات ‎IR‏ بقوة تحميل دوائي قدرها حوالي ‎77٠‏ بالوزن. خرزات ‎lamotrigine‏ المحتوية على أغلفة حاجبة للمذاق: ‎٠‏ تم تغليف خرزات ‎IR‏ بغشاء باستخدام محلول رش يحتوي على ‎ethylcellulose‏ مع ‎calcium‏ ‎carbonate‏ ذات حجم ميكروني وقابلة للذوبان في سوائل المعدة؛ وذلك بنسبة ‎Ve Ve‏ للحصول بذلك على زيادة في وزن الخرزة قدرها حوالي ‎71٠١‏ على أساس مجموع وزن الخرزة المغلفة. أقراص ‎Y©) ODT lamotrigine‏ مجم ‎5٠‏ مجم): تم بشكل أوَلي خلط ‎sucralose‏ (7555)؛ ونكهة الكريز (11) و ‎FD&C Blue-2‏ (2537) ‎crospovidone; Yo‏ (75) في خلاط - ‎١7‏ سعة ‎١,75‏ قدم مكعب؛ ثم أجريت عملية خلط ‎Al‏ مع خرزات ‎lamotrigine‏ المغلفة بطبقات حاجبة للمذاق والمحضتّرة وفق الطريقة أعلاه ‎(LEY)‏ ومع الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎(Zen, ¥) rapidly dispersing microgranules‏ المحضّرة بالطريقة المذكورة في مثال - 7. وبعد ذلك تم ضغط الخليط في شكل أقررص ‎cane YO) ODT‏ 50 مجم) وزنها حوالي ‎50٠‏ مجم و ‎40٠‏ مجم على التوالي؛ وذلك باستخدام الطرق التي تم وصفها في هذا ض ‎٠‏ النص.
ويجب أن ندرك أنه على الرغم من وصف هذا ‎١‏ لإختراع رجوعاً إلى تجسيدات نوعية محددة؛ إلا أن الوصف المذكور أعلاه والأمثلة التي تليه قد جاءت هنا للتوضيح وليس القصد منها حصر مجال الإختراع أو تقييده. وهناك تعديلات تندرج ضمن إطار هذا الإختراع؛ وهذه يدركها المتمرسون في هذا المجال. 0 وقد استخدمت هنا جميع الوثائق كمراجع فنية للإختراع» على ألا تر الإشارة إلى أي من تلك الوثائق بأنها دليل على أن الوثيقة ‎i‏ تقنية سابقة نسبة إلى الإختراع الحالي.

Claims (1)

  1. اق - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ قرص ‎ODT‏ يتكون بشكل أساسي من: ‎Y‏ كبسولات دقيقة من ‎lamotrigine‏ تشتمل على ©؟ أو ‎٠٠‏ مجم من بلورات ‎lamotrigine‏ التي لها ‎F‏ متوسط حجم جسيمي يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ‎2٠‏ ميكرومتر؛ مغلفة بطبقة لإخفاء الطعم تتكون ؛ من ‎Gua ethylcellulose‏ يكون متوسط حجم طبقة تغليف الكبسولات الدقيقة المذكورة حوالي 0 215 من الوزن الكلي للكبسولات الدقيقة؛ و 1 حبيبات سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ تشتمل على ناتج تحبب من ‎mannitol‏ ‎crospovidone s V‏ بمعدل يتراوح من حوالي 2[ ‎٠١‏ إلى حوالي 44/ ‎٠‏ حيث تتراوح الحبيبات ‎A‏ سريعة التشتت ‎rapidly dispersing granules‏ بين ما يتراوح من من حوالي 7760 إلى 770 من 4 الوزن الكلي لقرص 001؛ و ‎٠‏ -مادة مفتتة إضافية تشتمل على ‎crospovidone‏ ؛ ‎١١‏ حيث بعد الإعطاء لمرة واحدة عبر الفم يوفر قرص ‎ODT‏ المذكور؛ ‎Cmax VY‏ يتراوح بين ‎٠,779‏ إلى ‎٠,487‏ تاتوجرام/ مل من ‎AUC0-24 4 « lamotrigine‏ في مدى ‎٠‏ يتراوح بين 4,87 إلى 8,17 نانوجرام.ساعة/ مل من ‎lamotrigine‏ » أو ‎٠4‏ يكون ‎XK‏ من ‎Cmax‏ في مدى يتراوح من ‎٠,776‏ إلى ‎٠,487‏ نانوجرام/ مل من ‎lamotrigine‏ ¢ ‎AUC0-245 ٠‏ في مدى ‎Zoli‏ من ‎AY‏ إلى ‎ANY‏ نانوجرام.ساعة/ مل من ‎lamotrigine‏ « ‎V1‏ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine‏ في ‎ODT af‏ تساوي ‎YO‏ مجم 0 ‎Cmax ٠١‏ في ‎(sae‏ يتراوح من ‎7,7١‏ إلى 95,؟ نانوجرام/مل من ‎AUC0-24 5 « lamotrigine‏ في ‎YA‏ مدى يتراوح من 176.0 إلى 1,6 نانوجرام.ساعة/مل من ‎lamotrigine‏ + أو 4 يكون ‎JS‏ من ‎Cmax‏ في مدى يتراوح من ‎YY)‏ إلى 7,10 نانوجرام/ مل من ‎lamotrigine‏ ¢ ‎٠‏ و 810000-24 في مدى يتراوح من ‎FL‏ إلى 17,1 نانوجرام.ساعة/ مل من ‎lamotrigine‏ « ‎YY‏ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine‏ في قرص ‎ODT‏ تساوي ‎5٠١‏ مجم.
    ‎١‏ *؟- ‎ODT Lap‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يكون لل ‎ethylcellulose‏ درجة لزوجة تتراوح بين ‎Y‏ حوالي من و إلى ‎YY.‏ سنتي بواز عند اختبارها في جهاز اختبار اللزوجة ‎Ubbelohde‏ في صورة ¥ محلول بنسبة 75 بالوزن في ‎ethanol/ toluene ٠١ :٠‏ في درجة حرارة ‎YO‏ درجة مئوية.
    ‎Gy ODT Lap -* ١‏ لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يتفتت قرص ‎ODT‏ إلى حد كبير في غضون ‎Y‏ حوالي ‎Ya‏ ثانية بعد تتاوله في فم المريض.
    ‎١‏ ؛- قرص ‎ODT‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎o)‏ حيث يتفتت قرص ‎ODT‏ في غضون ‎٠١‏ ثانية عند ¥ اختباره بواسطة اختبار ‎USP 701 > ual)‏ >.
    ‎١‏ *- قرص ‎ODT‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يطلق قرص ‎ODT‏ حوالي 7970 أو أكثر من " الجرعة الكلية من ‎lamotrigine‏ بمجرد دخوله معدة المريض.
    ‎-١ ١‏ قرص ‎By ODT‏ لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يطلق قرص ‎ODT‏ حوالي 7970 أو أكثر من ‎lamotrigine ¥‏ غضون ‎Ye‏ دقيقة عند اختباره للكشف عن الذوبان باستخدام ‎United States‏ ‎Pharmacopoeia Apparatus 2 Y¥‏ (أرياش عند ‎VO‏ دورة في الدقيقة في 00 مل من 0,01 ع من ؛ ‏ المحلول المنظم ‎(HCI‏
    ‎١‏ 7 استخدام كمية فعالة ‎Ladle‏ من قرص ‎a, ODT‏ لعنصر الحماية ‎١‏ كدواء لعلاج اضطراب ¥ المزاج ‎mood disorder‏ » أو علاج 0 منع النوبات المرضية 561201765.
    ‎ODT Lap -A ١‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث يوفر ‎ODT af‏ تركيز ‎Cmax‏ في مدى يتراوح
    د اج ا " من ‎YY‏ إلى 487 نانوجرام/_ مل من ‎١ lamotrigine‏ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎A lamotrigine |"‏ قرص ‎ODT‏ هي ‎YO‏ مجم. ‎١‏ 4- قرص ‎Gy ODT‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يوفر قرص ‎ODT‏ المذكور 811000-24 في مدى " يتراوح من 4,87 إلى ‎8,1١7‏ نانوجرام/مل_ من ‎lamotrigine‏ ؛ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine V‏ في قرص ‎ODT‏ هي 52 مجم. ‎a, ODT ap - ١‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يوفر ‎ODT ef‏ المذكور ‎Cmax‏ في مدى " يتراوح من ‎«YY‏ إلى 487,» نانوجرام/مل من ‎AUCO-24 5 » lamotrigine‏ في مدى يتراوح من ‎AY‏ إلى 8.17 نانوجرام.ساعة/مل من ‎lamotrigine‏ ؛ إذا_ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine ¢‏ في قرص ‎ODT‏ هي ‎YO‏ مجم. ا ‎-١١ ١‏ قرص ‎Gy ODT‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يوفر ‎ODT a‏ المذكور ‎Cmax‏ في مدى " يتراوح من ‎7,7١‏ إلى 7,18 نانوجرام/مل من 1800018006 ؛ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine ¥‏ في قرص ‎ODT‏ هي ‎Yoo‏ مجم. ‎ODT jag -١١ ١‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يوفر قرص ‎ODT‏ المذكور 811000-24 في مدى " يتراوح من 71.0 إلى 1,3 تانوجرام/مل من ‎lamotrigine‏ »+ إذا ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine |"‏ في قرص ‎ODT‏ هي ‎Yoo‏ مجم. ‎Ga, ODT ua -\Y ١‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يوفر قرص 0101 المذكور ‎Cmax‏ في مدى
    ألافض
    ‎ay —‏ اسم يتراوح من ١7,؟‏ إلى 7,40 نانوجرام/مل من ‎AUCO-24 5 ¢ lamotrigine‏ في مدى يتراوح من 1 ؟ إلى 13,3 نانوجرام.ساعة/مل من ‎Jamotrigine‏ + إذا_ ما كانت الكمية الكلية من ‎lamotrigine ¢‏ في قرص ‎ODT‏ هي ‎5٠١‏ مجم.
SA08290401A 2007-07-02 2008-07-02 تركيبات أقراص لاموتريجين تتفتت بالفم SA08290401B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92953607P 2007-07-02 2007-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290401B1 true SA08290401B1 (ar) 2013-12-10

Family

ID=40226529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290401A SA08290401B1 (ar) 2007-07-02 2008-07-02 تركيبات أقراص لاموتريجين تتفتت بالفم

Country Status (15)

Country Link
US (5) US7919115B2 (ar)
EP (1) EP2173172A4 (ar)
JP (2) JP5346021B2 (ar)
CN (2) CN104161733A (ar)
AR (1) AR068185A1 (ar)
AU (1) AU2008272871B2 (ar)
BR (1) BRPI0814408A2 (ar)
CA (1) CA2693072C (ar)
CL (1) CL2008001966A1 (ar)
HK (1) HK1201745A1 (ar)
NZ (1) NZ582458A (ar)
SA (1) SA08290401B1 (ar)
TW (1) TWI547282B (ar)
UY (1) UY31205A1 (ar)
WO (1) WO2009006516A1 (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
US20090196924A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Pramod Kharwade Controlled-release lamotrigine formulations
TWI406679B (zh) * 2009-06-06 2013-09-01 Bio Trend Pharmaceutical Co Ltd 含高劑量活性物質之口崩錠
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US8343533B2 (en) 2009-09-24 2013-01-01 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of lozenge product with radiofrequency
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
TWI471146B (zh) * 2009-12-02 2015-02-01 Aptalis Pharma Ltd 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物
ES2813859T3 (es) * 2010-12-02 2021-03-25 Adare Pharmaceuticals Inc Gránulos de dispersión rápida, comprimidos de desintegración oral y métodos
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
SG11201507843TA (en) * 2013-03-22 2015-10-29 Adare Pharmaceuticals S R L Piperaquine microcapsules and compositions containing them
JP2015063521A (ja) * 2013-09-02 2015-04-09 科研製薬株式会社 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法
RU2712267C2 (ru) 2014-01-10 2020-01-28 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Способ изготовления таблеток с использованием радиочастотного излучения и частиц с поглощающим покрытием
FR3027802B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-02 Ethypharm Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant
CN104473895A (zh) * 2014-11-20 2015-04-01 美吉斯制药（厦门）有限公司 拉莫三嗪口腔崩解缓释片
CN104645336B (zh) * 2015-01-04 2017-08-29 深圳市药品检验研究院 一种复合辅料及其制备方法和用途
CN104622825A (zh) * 2015-02-09 2015-05-20 鲁南贝特制药有限公司 一种阿奇霉素分散片
CN104940128A (zh) * 2015-05-31 2015-09-30 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种拉莫三嗪口服液体制剂及其制备方法
WO2017017679A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2017042582A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Andrew Guise An oral particulate composition
CA3029985A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 Glaxosmithkline Consumer Healthcare Holdings (Us) Llc Oral dosage form containing a fast release exterior coating
CN120131702A (zh) * 2016-07-18 2025-06-13 山东科成医药科技有限公司 一种碳酸钙维生素d3组合物及其无水吞服颗粒
CN107625734B (zh) * 2016-07-19 2022-02-18 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种无水吞服掩味制剂及其制备方法
TWI767923B (zh) 2016-07-27 2022-06-21 日商澤井製藥股份有限公司 口腔內崩解錠添加用組成物及其製造方法以及口腔內崩解錠
TWI650142B (zh) * 2016-09-06 2019-02-11 日商澤井製藥股份有限公司 口腔内崩解錠添加用組成物
US20180256515A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Adare Pharmaceuticals, Inc. Oral amphetamine composition
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3673901A4 (en) * 2017-08-21 2021-05-19 Nipro Corporation PARTICLES OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ORAL DISCLOSURE PREPARATION THEREOF AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF PARTICLES OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION
TWI826474B (zh) * 2018-06-27 2023-12-21 日商第一三共股份有限公司 包含二胺衍生物之顆粒劑、以及其用途及製造方法
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
WO2022008966A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-13 Reema Sinha N - [4 - (trifluoromethoxy) benzylidene) nicotinohydrazide composition for oral administration
CN113456603A (zh) * 2021-07-02 2021-10-01 安徽省先锋制药有限公司 一种拉莫三嗪分散片的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3118255B2 (ja) * 1991-01-30 2000-12-18 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 水分散性錠剤
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
CA2266629C (en) 1996-10-01 2002-04-16 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
WO2004103340A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
WO2005109990A2 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Rpg Life Sciences Limited Mouth dissolvable and meltable, and water dispersable delivery formulation
US8545881B2 (en) * 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
AU2005299490C1 (en) * 2004-10-21 2012-01-19 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060182796A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-17 Abrika Pharmaceuticals, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
IS7724A (is) * 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
JP2009519970A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経口投与用製薬剤形の製造方法
US7919155B2 (en) * 2007-03-07 2011-04-05 Xerox Corporation Document and method of making document including invisible information for security applications
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1147026A1 (en) 2011-07-22
CN104161733A (zh) 2014-11-26
CN101801192A (zh) 2010-08-11
CA2693072C (en) 2016-09-06
US20160256464A1 (en) 2016-09-08
HK1201745A1 (en) 2015-09-11
AU2008272871B2 (en) 2014-08-07
US7919115B2 (en) 2011-04-05
AU2008272871A1 (en) 2009-01-08
EP2173172A4 (en) 2012-11-07
US9339504B2 (en) 2016-05-17
US20130108703A1 (en) 2013-05-02
TW200911267A (en) 2009-03-16
US8840925B2 (en) 2014-09-23
JP5346021B2 (ja) 2013-11-20
CN101801192B (zh) 2014-07-02
UY31205A1 (es) 2008-11-28
AR068185A1 (es) 2009-11-11
NZ582458A (en) 2012-09-28
US20140220144A1 (en) 2014-08-07
US8647656B2 (en) 2014-02-11
EP2173172A1 (en) 2010-04-14
WO2009006516A1 (en) 2009-01-08
US20090092672A1 (en) 2009-04-09
JP2013241462A (ja) 2013-12-05
US20100303905A1 (en) 2010-12-02
CL2008001966A1 (es) 2009-03-20
JP2010532384A (ja) 2010-10-07
TWI547282B (zh) 2016-09-01
CA2693072A1 (en) 2009-01-08
BRPI0814408A2 (pt) 2017-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290401B1 (ar) تركيبات أقراص لاموتريجين تتفتت بالفم
US9730896B2 (en) Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
JP6325627B2 (ja) 口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP7652844B2 (ja) リン酸塩結合剤粒子を含む医薬組成物
CN111918667A (zh) 儿科尼拉帕尼配制剂和儿科治疗方法
US8993599B2 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP5956475B2 (ja) 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠
JP6919119B2 (ja) ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2015048315A (ja) セルロース系核粒子及びその製造方法
EP3563838A1 (en) Dual use oral pharmaceutical composition tablets of suflate salts and methods of use thereof
JP2000178182A (ja) 崩壊性組成物
EP2745848A1 (en) Orally disintegrating tablet containing hydroxyalkyl cellulose fine particles
JP2000178183A (ja) 固形製剤及びその製造方法
CA3048360C (en) Production method for formulation having improved content uniformity
JP3996626B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
JP6775155B2 (ja) 錠剤
WO2007086846A1 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2010119851A1 (ja) 口腔内崩壊錠
WO2012091049A1 (ja) 口腔内崩壊錠剤
JP5478170B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP2005008640A (ja) 不快な味を有する成分の不快な味を抑制した組成物
JP6273151B2 (ja) セルロース系核粒子及びその製造方法
JP2025106280A (ja) リン酸塩結合剤粒子を含む医薬組成物
CN107921045B (zh) 唑吡坦组合物及其制备方法
OKOLIE FORMULATION AND OPTIMIZATION OF MODIFIED RELEASE IBUPROFEN ORAL DISINTEGRATING TABLET BY DIRECT COMPRESSION