TWI826474B - 包含二胺衍生物之顆粒劑、以及其用途及製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題為提供一種具有加水時迅速溶解或懸浮之性質的顆粒劑，其含有依度沙班(edoxaban)或其藥理上可容許之鹽。
本發明之解決手段為一種顆粒劑，其包含第一顆粒及第二顆粒，該第一顆粒含有(A)依度沙班或其藥理上可容許之鹽、(B)糖醇、及(C)水膨潤性添加劑，該第二顆粒含有(D)相對於製劑總重量的0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及(E)相對於製劑總重量的70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇。
Description
本發明係關於含有依度沙班(edoxaban)或其藥理上可容許之鹽，具有加水時迅速溶解或懸浮之性質的顆粒劑。
下述之式(I)所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺，具有一般名稱：依度沙班(edoxaban)。
依度沙班在血液凝固串列(cascade)中，藉由選擇性、可逆性且直接地阻礙具有從凝血酶原(prothrombin)生成凝血酶(thrombin)，促進纖維蛋白形成而形成血栓之作用的活性化血液凝固第X因子(activated blood coagulation factor X或FXa)，而表現血栓形成抑制作用(專利文獻1)。
就醫藥品及食品之領域中的經口用固體製劑之劑
型而言，已知有錠劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑等眾多者。此種劑型之中，近年就高齡者、小兒等吞嚥困難患者更容易服用之劑型而言，顆粒劑、乾糖漿劑、經口膠凍劑或口腔內崩散錠等劑型受到矚目，繁盛地進行開發。
由於經口膠凍劑含有多量水分，具有適度流動性，對於吞嚥能力低、或變差之患者容易服用，可攜性優良，再者亦可進行投予量之調整。又，由於經口膠凍劑具有甜味，可抑制藥劑持有之苦味，亦為對小兒適用之劑型。然而，經口膠凍劑含有多量水分，在製造步驟中，必須使藥劑溶解、或分散於水中，其結果，有經過長期，難以保持藥劑之安定性的問題。
口腔內崩散錠，除於口腔內迅速崩散之特性以外，與通常之錠劑相同地，在製造、輸送、使用時，一併具有能耐受物理性衝擊的充分硬度。從上述之理由，口腔內崩散錠作為對吞嚥能力變差之患者的較佳劑型而言，受到廣泛之支持。然而，已上市之眾多口腔內崩散錠，係以成人為對象之規格製品化，由於就錠劑之一般性質而言，不適合微細用量調整，就作為適合小兒之劑型而言，仍留下問題。
顆粒劑由於為粉末或粒狀之製劑可携性優良，對高齡者或小兒等吞嚥能力低，或變差之患者，亦容易服用，再者亦可配合投予患者之體重而進行細微之投予量的調整。從上述之理由，顆粒劑有助於服藥順從性之提高，對於吞嚥能力變差之患者，尤其作為對小兒的較佳劑型，受到廣泛的指定。再者，為了減低主藥之苦味，顆粒劑以能添加甜味為較佳。
口服懸浮劑用之顆粒劑及乾糖漿劑為加水時成為懸浮液或水溶液的顆粒狀製劑，通常實例為用時溶解或用時懸浮
而使用。口服懸浮劑用之顆粒劑及乾糖漿劑，除顆粒劑所具有之可攜性的觀點，從加水時迅速溶解或懸浮，可形成溶液或懸浮液而經口投予的觀點亦優良。口服懸浮劑用之顆粒劑及乾糖漿劑，可於溶解或懸浮後，使用經口注射器等以容量為基準進行投予。
就針對吞嚥能力變差之患者的顆粒劑而言，迄今有以下之報告。專利文獻2中有關於包含為疏水性藥物之樂雷塔定(loratadine)、纖維素類似物及/或天然高分子之顆粒劑的發明之記載。該發明之特徵為在製造疏水性藥物之顆粒劑時，不需要先前所必要之界面活性劑或消泡劑。然而，並無關於含有本發明記載之依度沙班或其藥理上可容許之鹽，具有加水時迅速溶解或懸浮之性質的顆粒劑的記載。
專利文獻3中有關於顆粒劑之發明的記載，該顆粒劑含有水難溶性藥物及0.5(w/w)%以上之羥基丙基纖維素，其中該羥基丙基纖維素於20℃時，2(w/v)%水溶液之黏度小於3.0mPa‧s。然而，並無關於以依度沙班或其藥理上可容許之鹽作為主藥之顆粒劑的記載。
另一方面，就關於含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽之醫藥組成物的發明而言，可列舉以下者。專利文獻4中記載有關一種醫藥組成物之發明，該醫藥組成物之特徵為含有(a)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、或彼等之水合物、(b)選自糖醇類及水膨潤性添加劑之1種或2種以上。
在專利文獻5中，有關於醫藥組成物之發明的記載，其中依度沙班或其藥理上可容許之鹽的含量經過調節。
在專利文獻6中，有關於造粒物之發明的記載，該造粒物含有依度沙班、或其藥理上可容許之鹽，且係在將造粒中
造粒物之最大水分值維持在10%以下而進行造粒。
專利文獻7中有關於醫藥組成物之發明的記載，該醫藥組成物含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽、及有機酸。
然而，上述專利文獻4~7中，並未記載關於含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽，而具有加水時迅速溶解或懸浮之性質的顆粒劑之發明。
專利文獻1：美國專利第7365205號說明書
專利文獻2：美國專利申請公開第2008064713號說明書
專利文獻3：國際公開第2005/009474號小冊子
專利文獻4：美國專利第9149532號說明書
專利文獻5：美國專利第8449896號說明書
專利文獻6：美國專利申請公開第20130022683號說明書
專利文獻7：美國專利第9402907號說明書
已知依度沙班在強酸性水溶液中顯示良好溶解性，而在中性之水溶液(中性之緩衝液等)中溶解性(水溶性)降低(專利文獻4)。在此種狀況下，本發明人等為提供溶出性高，即使對高齡者或小兒等吞嚥能力變差之患者，亦能容易服用的顆粒劑，進行專心檢討之結果，發現於同一顆粒中含有依度沙班及高含量之木糖醇或山梨糖醇的顆粒劑，由於木糖醇及山梨糖醇之吸濕性高，製造性差，所製造之製劑中的依度沙班之含量降低。又，本發明人等發現依度沙班於口腔內呈現苦味。
本發明之課題，為提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽，加水時迅速溶解或懸浮，具有優良之溶出性，使主藥之苦味減低的顆粒劑。
本發明之其他課題，為提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽及高含量之木糖醇或山梨糖醇，製造性良好，主藥之含量不降低的顆粒劑及其製造方法。
本發明之再一其他課題，為提供將含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽的含藥物顆粒，及不含彼等之不含藥物顆粒之2種顆粒混合時，不會有混合粒子因粒子之粒徑不同而分離(以下，將本現象稱為偏析)之製劑均勻性優良的顆粒劑及其製造方法。
本發明人等為解決上述課題而進行專心檢討之結果，發現一種顆粒劑，其包含第一顆粒及第二顆粒，該第一顆粒含有(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、(B)糖醇、及(C)水膨潤性添加劑，及該第二顆粒含有(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇，可解決上述課題，於是完成本發明。
亦即本發明係關於以下之[1]至[32]者。
[1]一種顆粒劑，其包含第一顆粒及第二顆粒，
該第一顆粒包含：
(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、
(B)糖醇、及
(C)水膨潤性添加劑；
該第二顆粒包含：
(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及
(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇。
如[1]記載之顆粒劑，其中第一顆粒之中位直徑(median diameter)(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)之比(R2/R1)為0.75~1.75。
如[1]記載之顆粒劑，其中第一顆粒之中位直徑(X50)為130μm~240μm，第二顆粒之中位直徑(X50)為170μm~240μm。
如[1]至[3]中任一項記載之顆粒劑，其中含有相對於製劑總重量之0.3~10重量%之(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽。
如[1]至[4]中任一項記載之顆粒劑，其中(A)依度沙班或其藥理上可容許之鹽為依度沙班甲苯磺酸鹽一水合物。
如[1]至[5]中任一項記載之顆粒劑，其中(B)糖醇為D-甘露醇、木糖醇、或赤蘚糖醇。
如[6]記載之顆粒劑，其中(B)糖醇為D-甘露醇。
如[1]至[7]中任一項記載之顆粒劑，其包含相對於製劑總重量之3~15重量%之(B)糖醇。
如[1]至[8]中任一項記載之顆粒劑，其中(C)水膨潤性添加劑為部分α化澱粉、及/或結晶纖維素。
如[9]記載之顆粒劑，其中
(C)水膨潤性添加劑為部分α化澱粉。
如[1]至[10]中任一項記載之顆粒劑，其中
包含相對於製劑總重量之1~10重量%之(C)水膨潤性添加劑。
如[1]至[11]中任一項記載之顆粒劑，其進一步包含崩散劑。
如[12]記載之顆粒劑，其中前述崩散劑係包含於第一顆粒中。
如[12]或[13]記載之顆粒劑，其中前述崩散劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮、及/或羧基甲基澱粉鈉。
如[14]記載之顆粒劑，其中前述崩散劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
如[1]至[15]中任一項記載之顆粒劑，其進一步包含黏合劑。
如[16]記載之顆粒劑，其中前述黏合劑係包含於第一顆粒中。
如[16]或[17]記載之顆粒劑，其中前述黏合劑為羥基丙基纖維素。
如[1]至[18]中任一項記載之顆粒劑，其中前述顆粒劑為口服懸浮劑用之顆粒劑、或乾糖漿劑。
如[19]記載之顆粒劑，其中前述顆粒劑為口服懸浮劑用之顆粒劑。
如[19]記載之顆粒劑，其中前述顆粒劑為乾糖漿劑。
如[1]至[21]中任一項記載之顆粒劑，其係被使用作為水溶液、或水性懸浮液。
一種如[1]至[21]中任一項記載之顆粒劑的水溶液、或
水性懸浮液。
一種如[1]至[21]中任一項記載之顆粒劑作為水溶液或水性懸浮液之用途。
一種顆粒劑之製造方法，其包含：
藉由將(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、
(B)D-甘露醇
(C)部分α化澱粉
(D)交聯聚乙烯吡咯啶酮、及
(E)羥基丙基纖維素，
使用水、或(E)羥基丙基纖維素之水溶液進行濕式造粒，得到第一顆粒的步驟；
藉由將(F)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及
(G)相對於製劑總重量70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇，
使用水、或(F)羧甲基纖維素鈉之水溶液進行濕式造粒，得到第二顆粒的步驟；以及
將所得到之第一顆粒及第二顆粒混合的步驟。
如[25]記載之製造方法，其中濕式造粒為流動層造粒。
如[25]或[26]記載之製造方法，其中第一顆粒之中位直徑(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)之比(R2/R1)為0.75~1.75。
如[25]或[26]記載之製造方法，其中第一顆粒之中位直徑(X50)為130μm~240μm，第二顆粒之中位直徑(X50)為170μm~240μm。
如[25]至[28]記載之製造方法，其中前述顆粒劑為口服
懸浮劑用之顆粒劑或乾糖漿劑。
如[29]記載之製造方法，其中前述顆粒劑為經口懸浮劑用之顆粒劑。
如[29]記載之製造方法，其中前述顆粒劑為乾糖漿劑。
一種顆粒劑，其包含：
(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、
(B)糖醇、
(C)水膨潤性添加劑、
(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及
(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇。
依照本發明，可提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽，加水時迅速溶解或懸浮，具有優良之溶出性，可減低主藥之苦味的顆粒劑。再者，依照本發明，可提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽，將含有藥物顆粒及不含藥物顆粒之2種顆粒混合時不偏析，製劑均勻性優良的顆粒劑，及上述顆粒劑之製造方法。又，依照本發明，可提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽，不需要繁雜操作，使用通常之設備，即可製造具有如上述之優良特性之顆粒劑的製造方法。再者，依照本發明，可提供含有依度沙班或其藥理上可容許之鹽及高含量之木糖醇或山梨糖醇，製造性良好，製造後主藥之含量不降低的顆粒劑及其製造方法。
A‧‧‧中心頂端
B‧‧‧中心中間
C‧‧‧中心底端
D‧‧‧左前側中點
E‧‧‧前側中點
F‧‧‧右側頂端
G‧‧‧後側頂端
H‧‧‧左後側中點
I‧‧‧右後側頂端
J‧‧‧右前側，接近容器壁
[圖1]：顯示藉由流動層造粒法製造之比較例3-1(1顆粒法)及實施例3-1(2顆粒法)之顆粒劑的pH6.0之磷酸緩衝液中的依度沙班之溶出率的圖形。在該圖中，縱軸表示溶出率(%)，横軸表示時間(分)。
[圖2]：第一顆粒與第二顆粒之混合所用的箱型混合機之模式圖。圖中之A~J表示評價實施例4-1~4-3之混合均勻性時採集樣本的位置。
在本說明書中口服懸浮劑用之顆粒劑，意指加水時，賦予經口投予用之懸浮劑的顆粒劑，通常為用時懸浮使用之製劑。口服懸浮劑用之顆粒劑亦可在懸浮後，使用適當之投予裝置(例如，經口注射器等)而投予。口服懸浮劑用之顆粒劑的定義，係以第9版歐州藥典中的口服溶液及懸浮液所用之粉末及顆粒(powders and granules for oral solutions and suspensions)記載的定義為基準。
在本說明書中乾糖漿劑意指加水時，成為溶液或懸浮液的顆粒狀之製劑，通常，為用時溶解或用時懸浮而使用之製劑。乾糖漿劑亦可在溶解或懸浮後使用適當之投予裝置(例如，經口注射器等)投予。乾糖漿劑之定義係以第17改正日本藥典記載之定義為基準。
在本說明書中製劑總重量，係表示在使用第一顆粒及第二顆粒之製劑中，加上第一顆粒、第二顆粒及其他添加物之重量的製劑之總重量。
本發明中之「X50」係表示藉由篩分法所測定的累
積50%粒徑。在本說明書中X50稱為中位直徑。
本發明中之甜味劑的甜度，意指將蔗糖之甜度當作1.0時，各甜味劑之甜度強度的相對值。一般而言，可藉由人類之官能檢査，進行各甜味料之濃度與一定濃度之蔗糖溶液的甜味強度之比較而求得。
本發明中之「R2/R1」表示第一顆粒之中位直徑(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)的比。
本發明中所用之依度沙班意指下述式(I)
所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(以下，記載為化合物I)。
化合物I可為藥理上可容許之鹽，亦可在其藥理上可容許之鹽中包含溶劑合物(包含水合物)。就上述化合物I之鹽而言，較佳可列舉下述式(Ia)
所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺對甲苯磺酸鹽一水合物(依度沙班甲苯磺酸鹽水合物)。
依度沙班或其藥理上可容許之鹽，在血液凝固串列中，可選擇性、可逆性且直接地抑制活化血液凝固第X因子(activated blood coagulation factor X或FXa)，該活化血液凝固第X因子有使凝血酶原(prothrombin)生成凝血酶(thrombin)，促進纖維蛋白形成而形成血栓之作用，因此依度沙班或其藥理上可容許之鹽表現出血栓形成抑制作用。
依度沙班或其藥理上可容許之鹽，經由在日本國內及海外所實施之臨床試驗，用於施行下肢整型外科手術(包含膝關節全置換術、股關節全置換術、股關節骨折手術)之患者的靜脈血栓塞栓症之發病抑制，或非瓣膜症性心房顫動患者的缺血性腦中風及全身性塞栓症之發病抑制、以及靜脈血栓塞栓症(深部靜脈血栓症及肺血栓塞栓症)之治療及再發抑制。
依度沙班或其藥理上可容許之鹽，在非瓣膜症性心房顫動患者的缺血性腦中風及全身性塞栓症之發病抑制、及靜脈血栓塞栓症(深部靜脈血栓症及肺血栓塞栓症)之治療及再發抑制中，通常成人方面，就依度沙班而言，將30mg(體重為60kg
以下之情況)或60mg(體重超過60kg之情況)之用量，以1日1次經口投予。再者，亦可依據腎功能、併用藥，減量為1日1次30mg。又，在下肢整型外科手術施行患者的靜脈血栓塞栓症之發病抑制中，通常成人方面，就依度沙班而言，將30mg以1日1次經口投予。
本發明之顆粒劑中所含之依度沙班或其藥理上可容許之鹽的含量，若在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，較佳相當於製劑總重量之0.3~10重量%，更佳為0.3~5重量%，進一步更佳為0.3~3重量%。
就本發明中之(B)糖醇而言，可列舉D-甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、或山梨糖醇，此等可將1種或2種以上組合而摻入。就(B)糖醇而言，較佳可列舉D-甘露醇、木糖醇、或赤蘚糖醇，更佳為D-甘露醇。就D-甘露醇而言，通常可使用適合於日本、歐州及美國之藥典者。
上述(B)糖醇之摻合量，只要在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，通常相當於製劑總重量之3~15重量%，較佳為3~10重量%。
本發明中之(C)水膨潤性添加劑，意指若添加水則會膨潤之醫藥用添加物。就本發明中之(C)水膨潤性添加劑而言，例如，可列舉具有水膨潤性之賦形劑及基劑等。就水膨潤性添加劑之具體例而言，可列舉部分α化澱粉、α化澱粉、結晶纖維素、羧基甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素(羧基甲基纖維素)、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧基甲基纖維素鈉)、大豆卵磷酯、低取代度羥基丙基纖維素、黃蓍膠粉末、皂土等，此等可將1種或2種以上組合而摻入。就(C)水膨潤性添加劑而言，其中
以部分α化澱粉及/或結晶纖維素為較佳，以部分α化澱粉為更佳。
本發明中的(C)水膨潤性添加劑之摻合量，若在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，通常相當於製劑總重量之1~10重量%，較佳為1~5重量%。
本發明中的(C)水膨潤性添加劑與(B)糖醇之摻合比，若在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，相對於1重量份之(C)水膨潤性添加劑，(B)糖醇為1~10重量份，較佳為1.5~4重量份。
就崩散劑而言，可列舉己二酸、海藻酸、α化澱粉、羧基甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(以下，記載為CMC-Na)、含水二氧化矽、檸檬酸鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、輕質無水矽酸、結晶纖維素、合成矽酸鋁、小麥澱粉、大米澱粉、乙酸酞酸纖維素、硬脂酸鈣、低取代度羥基丙基纖維素、玉米澱粉、黃蓍膠末、馬鈴薯澱粉、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基澱粉、部分α化澱粉、富馬酸一鈉、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸酐、甲基纖維素、磷酸二氫鈣等，此等可將1種或2種以上組合而摻入。就崩散劑而言，較佳為交聯聚乙烯吡咯啶酮、及/或羧基甲基澱粉鈉，更佳為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
上述崩散劑之摻合量，在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，較佳相當於製劑總重量之0.1~10重量%，更佳為0.1~5重量%，進一步更佳為0.3~3重量%。
就黏合劑而言，可列舉阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、明膠、糊精、果膠、聚丙烯酸鈉、聚三葡萄糖
(pullulan)、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙二醇等，此等可將1種或2種以上組合而摻入。就上述黏合劑而言，較佳為羥基丙基纖維素。
上述黏合劑之摻合量，在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，較佳相對於製劑總重量之0.1~5重量%，更佳為0.1~3重量%，進一步更佳為0.1~1重量%。
就本發明之顆粒劑所含的羧甲基纖維素鈉而言，通常可使用適合於日本、歐州、或美國之藥典的製品。羧甲基纖維素鈉由於加水時顯示適當之黏性，可期待擔任幫助藥物懸浮的角色。在本發明中，羧甲基纖維素鈉與木糖醇或山梨糖醇一起發揮幫助藥物懸浮之效果。就作為(D)成分之羧甲基纖維素的摻合量而言，若在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，較佳相對於製劑總重量之0.5~10重量%，更佳為0.5~5重量%，進一步更佳為1~5重量%。
本發明之顆粒劑所用的木糖醇或山梨糖醇，通常可使用符合日本、歐州、或美國之藥典的製品。木糖醇或山梨糖醇，不僅藉由彼等具有之甜度可作為減低主藥之苦味的甜味料之作用，更由於加水時顯示適當之黏性，可期待擔任幫助藥物之懸浮的角色。就作為(E)成分而言之木糖醇或山梨糖醇的摻合量，若在無損於本發明之效果的範圍，無特別限定，較佳相對於製劑總重量之70~90重量%，更佳為80~90重量%。
本發明之顆粒劑，在無妨礙本發明之效果的範圍，除上述以外，亦可包含製劑之製造中一般所用的各種添加劑。
就添加劑而言，例如，可列舉賦形劑、黏合劑、潤
滑劑、被覆劑、塑化劑、著色劑、調味劑、甜味劑、矯味劑、流動化劑、發泡劑及界面活性劑等。
就賦形劑而言，例如，可列舉選自糖類、糖醇、澱粉類、纖維素類之有機賦形劑、及無機賦形劑。就糖類而言，例如，可列舉選自乳糖、蔗糖、寡聚果糖、葡萄糖、巴拉金糖(palatinose)、麥芽糖、還原麥芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異構化乳糖及蜂蜜糖的1種或2種以上組合。就糖醇而言，可列舉D-甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等。就澱粉類而言，例如，可列舉選自玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、大米澱粉、部分α化澱粉及α化澱粉的1種或2種以上之組合。就纖維素類而言，除結晶纖維素之外，例如，可列舉選自粉末纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉的1種或2種以上之組合。就無機賦形劑而言，例如，可列舉選自合成水滑石、沉降碳酸鈣、含水二氧化矽、輕質無水矽酸、矽酸鋁酸鎂及氫氧化鎂的1種或2種以上之組合。
就黏合劑而言，例如，可列舉選自阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、明膠、糊精、果膠、聚丙烯酸鈉、聚三葡萄糖、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及聚乙二醇的1種或2種以上之組合。
就潤滑劑而言，可列舉選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及滑石的1種或2種以上之組合。
就被覆粉末狀藥物之表面(結晶之表面)或造粒之藥物之顆粒表面的被覆劑而言，例如，可列舉選自纖維素衍生物：羥丙甲纖維素(羥基丙基甲基纖維素)、羥基丙基纖維素、乙基纖
維素、甲基纖維素等；聚乙烯基化合物：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯基吡咯啶酮)(Povidone)、聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、醋酸乙烯酯樹脂等；丙烯酸衍生物：甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS，丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液等；及糖類(包含糖醇)：糖衣被覆所用之白糖及甘露醇等的1種或2種以上之組合。
就與被覆劑組合之塑化劑而言，可列舉選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇及三乙酸甘油酯的1種或2種以上之組合。
就著色劑而言，例如，可列舉選自食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等之食用色素、食用色澱色素、黃色三二氧化鐵、三二氧化鐵、氧化鈦、β-胡蘿蔔素及核黃素的1種或2種以上之組合。
就調味劑而言，例如，可列舉選自橙橘、檸檬、草莓、薄荷、薄荷醇、薄荷醇微粒(Menthol Micron)及各種香料的1種或2種以上之組合。
就甜味劑而言，例如，可列舉選自糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、甘草酸二鉀、蔗糖素、甜菜菊及索馬甜的1種或2種以上之組合。
就矯味劑而言，例如，可選自氯化鈉、氯化鎂、肌苷酸二鈉、L-麩胺酸鈉及蜂蜜的1種或2種以上之組合。
就流動化劑而言，例如，可列舉選自含水二氧化矽、輕質無水矽酸及滑石的1種或2種以上之組合。
就發泡劑而言，例如，可列舉酒石酸及/或檸檬酸酐。
就界面活性劑而言，例如，可列舉選自硬脂酸Polyoxyl 40、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化蓖麻油、聚山梨酸酯(Polysorbate)、單硬脂酸甘油及月桂基硫酸鈉的1種或2種以上之組合。
以下，記載本發明之顆粒劑的製造方法。
本發明之顆粒劑可依照以下記載之製造方法而製造。
本發明之顆粒劑的製造方面，較佳可採用以下記載之(b)2顆粒法。
將(A)依度沙班或其藥理上可容許之鹽、(B)糖醇、(C)水膨潤性添加劑、(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、及其他添加劑等，使用水、或黏合劑之水溶液或分散液進行濕式造粒。就濕式造粒法而言，可使用一般所用之混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、轉動造粒法等，而較佳為高速攪拌造粒法、或流動層造粒法，更佳為流動層造粒法。
將(A)依度沙班或其藥理上可容許之鹽、(B)糖醇、(C)水膨潤性添加劑、及其他添加劑等，使用水、或黏合劑之水溶液或分散液進行濕式造粒。就濕式造粒法而言，可使用一般所用之混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、或轉動造粒法等，
而較佳為高速攪拌造粒法、或流動層造粒法，更佳為流動層造粒法。
所得到之第一顆粒，視需要可進行乾燥及/或整粒。就第一顆粒之粒徑而言，只要無損於本發明之效果，無特別限定，較佳其中位直徑(X50)為130μm~240μm，更佳為130~220μm。
將(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇，使用水進行濕式造粒。就其他態樣而言，亦可藉由利用(D)羧甲基纖維素鈉之一部分或全部於水中溶解或分散之液進行濕式造粒。就濕式造粒法而言，可使用一般所用之混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、或轉動造粒法等，而較佳為高速攪拌造粒法、或流動層造粒法，更佳為流動層造粒法。
所得到之第二顆粒，視需要可進行乾燥及/或整粒。就第二顆粒之粒徑而言，只要無損於本發明之效果，無特別限定，然而以其中位直徑(X50)為170μm~240μm為較佳。
藉由將所得到之第一顆粒及第二顆粒混合，得到本發明之顆粒劑。將所得到之第一顆粒及第二顆粒混合時，為不使2種顆粒發生偏析，選擇第一顆粒之中位直徑(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)的比(R2/R1)。上述中位直徑之比(R2/R1)，較佳為0.75~1.75，更佳為0.85~1.70。混合時可使用一般所用的攪拌混合
機或V型混合機。
經過上述之步驟所得到的本發明之顆粒劑，具有加水時迅速溶解或懸浮，並減低主藥之苦味的特徵。又，本發明之顆粒劑合併具有將2種顆粒混合時不偏析，製劑均勻性、主藥之溶出性優良的特徵。再者，除上述特徵外，本發明之顆粒劑不需要繁雜之操作，可使用通常之設備製造。
本發明之顆粒劑的溶出性，例如，可依照日本藥典、美國藥典(USP)及歐州藥典記載之溶出試驗法而評價。本發明之顆粒劑，藉由歐州藥典記載之方法(攪拌槳法(paddle method)；每分鐘50次旋轉)進行溶出試驗時，pH6.0之溶出試驗液中的依度沙班之平均溶出率，在溶出試驗開始後45分鐘為70%以上，較佳為溶出試驗開始後45分鐘時75%以上，進一步更佳為45分鐘時80%以上。
本發明之顆粒劑的製劑均勻性，可依照日本、美國、及歐州藥典所規定的製劑均勻性試驗法中之含量均勻性試驗而評價。具體而言，對於10個或30個充填本發明之顆粒劑的瓶子，藉由HPLC測定製劑中之依度沙班的含量，並依據以下之式(a)計算判定值(AV)，AV為15.0%以下(試料10個)或25.0%以下(試料30個)時，判定為製劑中之含量均勻。
含量均勻性之判定值(AV)(%)=|M-
|+ks (a)
k：2.0(試料數為30時)，24(試料數為10時)
(n=試料數，χ1、χ2...χn，表示試驗之各個試料所含的有效成分含量)
本發明之顆粒劑加水，形成水溶液或懸浮液，可藉由經口投予(亦可使用經口注射器等裝置)而投予至患者。藉由本發明之顆粒劑，可提供不僅一般之患者，即使吞嚥困難之老年人或小兒患者，亦能簡便地服用的製劑。
以下列舉實施例，將本發明詳細地說明，然而本發明不受此等之限定。
在本實施例中，藉由高速液體層析(以下，記載為HPLC)之測定，係依照以下之條件進行。
管柱：AGILENT Poroshell 120 EC C18(2.7μm，50×4.6mm)
溫度：40℃
移動相：A液-pH4.5乙酸緩衝液/乙腈(9/1(v/v))
B液-pH4.5乙酸緩衝液/乙腈(2/8(v/v))
A液：B液=74：26
流速：1mL/分鐘
檢測波長：290nm
注入量：5μL(於10℃注入)
就甜味劑而言，使用蔗糖素(sucralose)、木糖醇、或山梨糖醇，進行官能試驗及懸浮液之安定性評價。甜味劑之含量，參考甜味度(蔗糖素：600，木糖醇：1，山梨糖醇：0.8)，各製劑設定成為相同程度之甜度。
在流動層造粒乾燥機(S2-B5-F2，Aeromatic Fielder AG公司)中，依照表1-1記載之處方的重量比，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物、D-甘露醇、部分α化澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、甜味劑、及羧甲基纖維素鈉，藉由將羥基丙基纖維素及草莓風味劑溶解於純水之液噴霧而造粒後，乾燥，得到比較例1-1及1-2、及實施例1-1~1-3之顆粒劑。
官能評價：將依照上述方法所製造的比較例1-1及1-2、及實施例1-1~1-3之顆粒劑投予至人類，將其味道、剛投予後及投予後2~5分鐘後之滿足度分為5級(1：很差，2：差，3：沒感覺，4：好，5：很好)評價。關於評價之結果、其平均值超過4點者，表1-2中記載為○，關於低於此者，記載為×。
懸浮液之安定性評價：依照表1-1記載之處方，在25mL褐色玻璃瓶(Code：0755，Gerresheimer公司)中秤取依度沙班甲苯磺酸鹽水合物、D-甘露醇、部分α化澱粉、交里聯聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基纖維素、甜味劑、CMC-Na、及草莓風味劑後混合。加水成為6mg/mL作為依度沙班之理論含量。振盪混合物，
調製懸浮液後，在剛調製後、5分鐘後、15分鐘後、30分鐘後，從懸浮液之液面1cm之位置採集1mL之樣本，藉由HPLC(AGILENT 1100，1200，或1260；AGILENT公司)評價依度沙班之濃度。關於全部評價時點中，濃度之經時變化在90%~110%之範圍內者，於表1-2中記載為○，而將經時變化超過上述範圍者記載為×。
將官能評價及懸浮液之安定性評價的結果示於表1-2。如實施例1-1~1-3，使用木糖醇或山梨糖醇作為甜味劑時，從官能評價之結果可知服用時製劑之味道不成為障礙。又，可知實施例1-1~1-3之顆粒劑，懸浮液中之依度沙班的濃度變化為90%~110%。亦即，可知採用CMC-Na及木糖醇或山梨糖醇之組合的顆粒劑，懸浮液之安定性高，具有作為本發明之顆粒劑的適合性能。
[表1-1]
[表1-2]
藉由以下記載之1顆粒法及2顆粒法檢討本發明之顆粒劑的製造方法。
依照表2-1記載之處方的重量比，藉由與實施例1相同之方法，製造比較例2-1~2-5之顆粒劑。
第一顆粒(含有藥物顆粒)之製造：依照表2-1記載之處方之重量比，在流動層造粒乾燥機(S2-B5-F2，Aeromatic Fielder AG公司)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物、D-甘露醇、部分α化澱粉、及交聯聚乙烯吡咯啶酮，藉由將羥基丙基纖維素溶解於純水之液噴霧後，乾燥，得到第一顆粒(含有藥物顆粒)。
第二顆粒(不含藥物顆粒)之製造：依照表2-1記載之處方的重量比，在流動層造粒乾燥機(S2-B5-F2，Aeromatic Fielder AG公司)中，投入木糖醇及總量約9成之CMC-Na，藉由將殘留之CMC-Na及草莓風味劑溶解於純水之液噴霧後，乾燥，得到第二顆粒(不含藥物顆粒)。
2種顆粒之混合：在翻滾式混合機(tumble mixer)(Limitec GmbH公司)中，將第一顆粒及第二顆粒以14.4重量%與85.6重量%之重量比投入，混合15分鐘，得到表2-3記載之實施例
2-1至2-4之顆粒劑。
秤量上述方法所得到之比較例2-1至2-5、及實施例2-1至2-4之顆粒劑並置於計量燒瓶中，量取乙腈與水之混合溶劑(3：7(v/v))，藉由振盪及施加超音波，使完全溶解。從所得到之溶液中採集一部分，以使依度沙班甲苯磺酸鹽水合物之理論含量成為80.8μg/mL之方式稀釋，調製成評價用溶液。另一方面，調製依度沙班甲苯磺酸鹽水合物之標準溶液，使用HPLC，測定評價用溶液中之依度沙班甲苯磺酸鹽水合物的含量，算出實際含量對理論含量之比率(含量%)。
關於依照1顆粒法及2顆粒法之製造方法所製造的顆粒劑，將測定依度沙班之含量的結果示於表2-2及表2-3。其結果，可知在以1顆粒法製造的比較例2-1~2-5之顆粒劑中，依度沙班之含量降低。此含量降低，暗示可能係因位在1顆粒法中，造粒步驟中佔原料之大部分的木糖醇吸濕，其一部分與原藥一起附著於壁面及袋濾器之故。另一方面，在2顆粒法中，藉由將有吸濕性之木糖醇及為原藥之依度沙班分別製成個別顆粒，可抑制原藥附著於製造機器內部，藉此解決此問題。亦即，可知以2顆粒法製造的實施例2-1~2-4之顆粒劑，依度沙班之含量並未降低。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
關於前述1顆粒法及2顆粒法所製造之顆粒劑，進行溶出試驗，比較製法不同之顆粒劑的溶出性能。
依照實施例2之(1)記載之藉由1顆粒法的顆粒劑之製造方法、實施例2之(2)記載之藉由2顆粒法的顆粒劑之製造方法、及依照表2-1記載之處方之重量比，製造比較例3-1(1顆粒法)
及實施例3-1(2顆粒法)的顆粒劑。
使用pH6.0之磷酸緩衝液，依照歐州藥典記載之方法(攪拌槳法：每分鐘50次旋轉)，進行溶出試驗。
將藉由1顆粒法所製造之比較例3-1、及藉由2顆粒法所製造之實施例3-1之顆粒劑的溶出試驗之結果示於圖1。以1顆粒法製造之顆粒劑顯示高溶出性，然而如實施例2之結果所知，依度沙班之含量降低，溶出率並未成為100%(亦即未達到理論含量)。另一方面，可知由於以2顆粒法製造之顆粒劑顯示高溶出性，又依度沙班之含量並未降低，為優良之製劑。
進行第一顆粒與第二顆粒之粒徑的檢討，探索不引起偏析之顆粒劑的條件。
依照實施例2之(2)記載的藉由2顆粒法之製造方法及表2-1記載之處方的重量比，製造第一顆粒及第二顆粒後，使用整粒機(QC-197s，Quadro Comil，Quadro公司)進行整粒操作，關於第一顆粒，得到其中位直徑(X50)為137、177、或212μm之顆粒，又，關於第二顆粒，得到其中位直徑(X50)為179、181、或234μm之顆粒。上述第一顆粒及第二顆粒之粒度分布，藉由
使用篩分振盪機(AS200，Retsch GmbH製)之篩分法測定，算出累積50%粒徑(X50：中位直徑)。
繼而，以顆粒劑之總量為約10kg之規模，依照表4-1記載之第一顆粒及第二顆粒之粒徑的組合，進行第一顆粒與第二顆粒之混合條件的檢討實驗。將第一顆粒為14.4重量%、及第二顆粒為85.6重量%之比率之藉由上述方法所得到的顆粒，投入箱型混合機(Limitec GmbH製)中，藉由以每分鐘6次旋轉進行20分鐘混合，製造實施例4-1~4-3記載之顆粒劑。
在上述之實施例4之(1)記載的製造方法中，從以箱型混合機開始混合10分鐘、15分鐘、20分鐘後，在圖2之模式圖上所示的採集位置A~J採集樣本。關於所得到之樣本，藉由與實施例2之(3)同樣之方法測定依度沙班的含量，算出其平均值及標準偏差，評價混合均勻性。
將以上述實施例4之(1)記載之製造方法所製造的顆粒劑，使用瓶充填機(SW703，Collischan GmbH公司)，以每1瓶2.75g(就依度沙班甲苯磺酸鹽水合物之理論量而言為80.8mg)進行充填。關於瓶充填步驟中經時系列採集的10樣本，測定1瓶中所含之依度沙班的實際含量對理論含量之比率(含量%)。測定係以與實施例2之(3)同樣之方法進行，算出平均含量、含量標準偏差。又，根據依照歐州藥典所算出之判定值，評價製劑均
勻性。
關於以各種方式改變第一顆粒及第二顆粒之粒徑組合所製造的實施例4-1至4-3之顆粒劑，將混合均勻性及製劑均勻性之結果記載於表4-1。實施例4-1係以第一顆粒之X50比第二顆粒之X50大為特徵的顆粒劑。實施例4-2係以第一顆粒之X50與第二顆粒之X50為相同程度大小為特徵的顆粒劑。實施例4-3係以第一顆粒之X50比第二顆粒之X50小為特徵的顆粒劑。在實施例4-1至4-3中，發現10分鐘、15分鐘、20分鐘之時點的標準偏差之值為分散，不過此暗示係起因於均勻性達到恆定狀態時之取樣存在差異。實施例4-1至4-3中之製劑均勻性及混合結束時(混合開始20分鐘後)的混合均勻性之標準偏差值的大小順序相同(實施例4-2<實施例4-3<實施例4-1)，然而若比較其值，則製劑均勻性之值比混合均勻性之值小。實施例4-1~4-3之製劑均勻性的判定值比為歐州藥典之基準的L1(15%)小，可知滿足該基準。
從以上說明，顯然依照本發明，能以約10kg之規模，製造滿足各國主管機關所要求之基準的顆粒劑。
[表4-1]
Claims (29)
- 一種顆粒劑，其包含第一顆粒及第二顆粒，其中該第一顆粒含有：(A)依度沙班(edoxaban)、或其藥理上可容許之鹽(B)糖醇、及(C)水膨潤性添加劑，該第二顆粒含有：(D)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及(E)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇。
- 如請求項1之顆粒劑，其中第一顆粒之中位直徑(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)的比(R2/R1)為0.75~1.75。
- 如請求項1之顆粒劑，其中第一顆粒之中位直徑(X50)為130μm~240μm，第二顆粒之中位直徑(X50)為170μm~240μm。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其包含相對於製劑總重量之0.3~10重量%之(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其中(A)依度沙班或其藥理上可容許之鹽為依度沙班甲苯磺酸鹽一水合物。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其中(B)糖醇為D-甘露醇、木糖醇、或赤蘚糖醇。
- 如請求項6之顆粒劑，其中(B)糖醇為D-甘露醇。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其包含相對於製 劑總重量之3~15重量%之(B)糖醇。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其中(C)水膨潤性添加劑為部分α化澱粉、及/或結晶纖維素。
- 如請求項9之顆粒劑，其中(C)水膨潤性添加劑為部分α化澱粉。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其包含相對於製劑總重量之1~10重量%之(C)水膨潤性添加劑。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其進一步包含崩散劑，且該崩散劑係包含於第一顆粒中。
- 如請求項12之顆粒劑，其中該崩散劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮、及/或羧基甲基澱粉鈉。
- 如請求項13之顆粒劑，其中該崩散劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其進一步包含黏合劑，且該黏合劑係包含於第一顆粒中。
- 如請求項15之顆粒劑，其中該黏合劑為羥基丙基纖維素。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其中該顆粒劑為經口懸浮劑用之顆粒劑、或糖漿用顆粒劑。
- 如請求項17之顆粒劑，其中該顆粒劑為經口懸浮劑用之顆粒劑。
- 如請求項17之顆粒劑，其中該顆粒劑為糖漿用顆粒劑。
- 如請求項1至3中任一項之顆粒劑，其係作為水溶液、或水性懸浮液使用。
- 一種使用如請求項1至19中任一項之顆粒劑而成之水溶液、或水性懸浮液。
- 一種如請求項1至19中任一項之顆粒劑的作為水溶液、或水性懸浮液之用途。
- 一種顆粒劑之製造方法，其包含：藉由將(A)依度沙班、或其藥理上可容許之鹽、(B)D-甘露醇(C)部分α化澱粉(D)交聯聚乙烯吡咯啶酮、及(E)羥基丙基纖維素，使用水、或(E)羥基丙基纖維素之水溶液進行濕式造粒，而得到第一顆粒的步驟；藉由將(F)相對於製劑總重量之0.5~10重量%之羧甲基纖維素鈉、及(G)相對於製劑總重量之70~90重量%之木糖醇、或山梨糖醇，使用水、或(F)羧甲基纖維素鈉之水溶液進行濕式造粒，而得到第二顆粒的步驟；以及將所得到之第一顆粒及第二顆粒混合的步驟。
- 如請求項23之製造方法，其中濕式造粒為流動層造粒。
- 如請求項23或24之製造方法，其中第一顆粒之中位直徑(R1)與第二顆粒之中位直徑(R2)的比(R2/R1)為0.75~1.75。
- 如請求項23或24之製造方法，其中第一顆粒之中 位直徑(X50)為130μm~240μm，第二顆粒之中位直徑(X50)為170μm~240μm。
- 如請求項23或24之製造方法，其中該顆粒劑為經口懸浮劑用之顆粒劑或糖漿用顆粒劑。
- 如請求項27之製造方法，其中該顆粒劑為經口懸浮劑用之顆粒劑。
- 如請求項27之製造方法，其中該顆粒劑為糖漿用顆粒劑。
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