CN107921045B - 唑吡坦组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种唑吡坦组合物及其制备方法。所述唑吡坦组合物包含重量比为1:8的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾。所述唑吡坦组合物的制备方法包括：将酒石酸唑吡坦和波拉克林钾以1:8的重量比混合，形成掩味干混物；将药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂和食用香料混合，形成调味混合物；将所述掩味干混物与所述调味混合物混合，形成中间混合物；将所述中间混合物与硬脂酸镁混合，形成唑吡坦组合物的待压缩颗粒；将唑吡坦组合物的待压缩颗粒压缩，形成舌下口腔崩解片。
Description
技术领域
本发明涉及唑吡坦组合物及其制备方法。
背景技术
唑吡坦是一种用于失眠治疗的镇静剂。已经证明其可以减少睡眠潜伏期、增加睡眠持续时间并减少夜间觉醒。唑吡坦片和药物已有很长时间了，然而，普通片的崩解慢得多，导致药物疗效下降。而且，由于普通片的苦味，患者的服用可能会有问题，尤其是老年人、吞咽功能受损的患者或唾液产生减少的患者。因此，普通片的口服摄入是一个麻烦的过程。
此外，口腔崩解片(ODTs)也是可用的。ODTs与普通片的不同之处在于，它们被设计成在口腔中溶解或崩解，而不是整体吞咽。因此，已经开发了ODTs，使得儿童、成人和吞咽功能受损及类似情况的人可以以简单有效的方式口服施用同样的药物。即使是没有任何吞咽限制的病人也会发现，与普通片相比，服用ODT容易得多。使用口腔崩解片的另一个原因是其在没有水的情况下服用的方便性。
考虑到易于给药，与普通片相比，ODTs具有快速的崩解速率。然而，快速崩解性和高片剂硬度通常是矛盾的性质，因此，ODTs由于片剂硬度不足和高脆性而在分裂时导致片剂碎片和裂缝。由于崩解性高且硬度低，甚至在生产和/或分配过程中也会面临开裂或崩解问题。
然而，现有的唑吡坦ODT使用泡腾技术来掩盖味道。此外，还使用了利用离子交换树脂来掩盖味道的湿法造粒法。如本文所用，离子交换树脂用于掩盖通过使用湿法造粒技术生产的各种药物的味道，其中树脂和药物在水/溶剂的存在下形成络合物。
另外，常规掩味唑吡坦组合物的制备需要几个步骤，并且需要使用一种或多种粘膜粘合剂。由于这些问题，制造掩味唑吡坦组合物的方法变得耗时又复杂。
因此，需要一种具有优异崩解性和溶解性的唑吡坦组合物。此外，还需要一种可容易地制备和施用的掩味唑吡坦组合物。进一步地，需要一种简单的、具有均匀的可靠性且时效性高的唑吡坦组合物的制备方法。
发明内容
一方面，本发明提供了唑吡坦组合物，其包含重量比为1:8的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾。所述唑吡坦组合物还包含药物(pharmaburst)B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂、食用香料和硬脂酸镁。
另一方面，本发明提供一种唑吡坦组合物的制备方法。所述方法包括：将酒石酸唑吡坦和波拉克林钾以1:8的重量比混合，形成掩味干混物；将药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂和食用香料混合，形成调味混合物；将所述掩味干混物与所述调味混合物混合，形成中间混合物；将中间混合物与硬脂酸镁混合，形成唑吡坦组合物的待压缩颗粒；将唑吡坦组合物的待压缩颗粒压缩，形成舌下口腔崩解片。
附图说明
结合附图，参考下面的详细描述，将会更好地理解本发明的优点和特征，其中：
图1示出了根据本发明的一个示例性实施例的制备唑吡坦组合物的方法流程；
图2示出了图1的方法中制备掩味干混物的细节；
图3示出了图1的方法中制备调味混合物的细节；
图4示出了图1的方法中制备中间混合物的细节；
图5示出了图1的方法中制备颗粒的细节；
图6示出了图1的方法中压缩颗粒以形成舌下口腔崩解片的细节；
图7示出了包装舌下口腔崩解片剂的细节。
具体实施方式
为了说明性目的而在本文中详细描述的示例性实施方式在结构和设计上有许多变化。然而，应当强调的是，本发明不限于以下所示和所述的唑吡坦组合物及其制备方法。应当理解的是，由于环境可能暗示或提供有利的方面，因此，等同物的各种省略和替换是可预期的，但是这些省略和替换旨在覆盖应用或实施，而不背离本发明权利要求的精神或范围。还应当理解的是，其中使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应当被认为是限制性的。
本发明所用术语“包括”、“包含”或“具有”及其变体的使用意味着包括其后列出的项目及其等同物以及附加项目。此外，术语“一”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一种所提及的项目。
本发明提供了一种唑吡坦组合物及其制备方法。本发明所述的唑吡坦组合物具有仅通过药物与离子交换树脂的物理混合而获得的掩味。如在此和在下文中所述，与常规掩味唑吡坦组合物相比，本发明掩味唑吡坦组合物的制备所需的步骤更少，而且，本发明所述的制备方法使用直接可压缩赋形剂而不使用任何粘膜粘合剂。
所述唑吡坦组合物使用直接压制技术进一步被压缩，并且得到舌下口腔崩解片(ODT)。所述组合物及其形成的ODTs是低剂量(5毫克，10毫克)制剂。所述舌下ODT具有优异的溶解性和崩解性，因此在不需要水的情况下就能非常迅速地在口腔内分散。这种ODTs对老年患者、智力障碍患者和吞咽功能受损的患者非常方便。
本发明提供了一种唑吡坦组合物，其包含重量比为1:8的酒石酸唑吡坦(药物)和波拉克林钾(离子交换树脂)。
所述唑吡坦组合物还包含药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂、食用香料和硬脂酸镁。
本发明所使用的酒石酸唑吡坦被广泛用于治疗睡眠问题。酒石酸唑吡坦是一种白色至灰白色结晶粉末，微溶于水、乙醇和丙二醇。本发明使用的酒石酸唑吡坦来自于阿尔蒂药品有限公司(Aarti Drugs Ltd)。
波拉克林钾在本发明中用作离子交换树脂。本发明所使用的波拉克林钾是一种在口服药物制剂中作为片剂崩解剂的离子交换树脂。其是一种弱酸性阳离子交换树脂。在化学上，其是甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物的部分钾盐。本发明中所使用的波拉克林钾来自于科雷尔制药化学公司(Corel Pharma Chem)，商品名为Kyron T-134。
药物B2在本发明中用作直接压缩技术的共处理赋形剂(稀释剂)。本发明使用的药物B2被营养和制药工业用于生产“快速溶解”片剂。所述药物B2由85％甘露醇、10％交联聚维酮、5％山梨醇(甜味剂)和小于1％的消光粉(syloid)组成。本发明中使用的药物B2来自于SPI制药公司。
此外，本发明使用乳糖一水合物作为第二稀释剂。乳糖一水合物属于乳糖(化学式为C12H22O11)。其是由一个半乳糖和一个葡萄糖分子组成的二糖。因为其具有优良的压缩性能，被用来帮助形成片剂。本发明中使用的乳糖一水合物可以从DMV、恒天然(Fonterra)赋形剂和DFE制药公司之一获得。例如，乳糖一水合物可以来自于DFE制药公司，商品名为Supertab
GR。
本发明中使用无水胶体二氧化硅作为助流剂。作为助流剂，由于胶体二氧化硅是惰性的并且不溶于水，所以无水胶体二氧化硅用作改善粉末流动的材料。本发明所用的无水胶体二氧化硅是指通过硅化合物(例如四氯化硅)的气相水解制备的一种气相二氧化硅。产品本身通常是亚微米、蓬松、轻质、松散、蓝白色、无臭无味的无定形粉末，其可以从多种来源商购获得，包括卡伯特公司(商品名Cab-O-
)、德古萨公司(商品名
)、胡贝尔工程材料(胡贝尔GL100和
)、瓦克(瓦克
)和E.I.杜邦公司。本发明中使用的无水胶体二氧化硅来自于赢创(Evonik)。胶体二氧化硅通常也称为气溶胶、硅溶胶、白炭黑、轻质无水硅酸、硅酸酐和气相二氧化硅等。在一个实施方式中，使用的胶体二氧化硅是气溶胶(Aerosil)200。通过改变制造工艺来生产各种商业等级的胶体二氧化硅。
本发明使用的甜味剂包括阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、甜叶菊、奇异果甜蛋白、安赛蜜K、三氯蔗糖以及上述物质的组合。在一个实施方式中，甜味剂为阿斯巴甜。阿斯巴甜是一种人造的非糖精甜味剂，在某些食品和饮料中用作糖的替代品。阿斯巴甜是天冬氨酸/苯丙氨酸二肽的甲酯。本发明中使用的阿斯巴甜来自于纽乐(Nutra)糖果。
可以使用的香料包括天然和人造香料。这些香料可以是合成香料油和香料芳烃中的一种或多种，和/或从植物、叶子、花、水果中获取的油、油树脂以及提取物，以及上述物质的组合。代表性的香料油包括留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。还可使用人造的、天然的或合成的水果香料，例如香草、巧克力、咖啡、可可和柑橘油(包括柠檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚)，以及水果香精(包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝以及杏等)。这些香料可以单独使用或混合使用。通常使用的香料还包括薄荷(例如薄荷油)、人工香草、肉桂衍生物和各种水果香料，无论单独使用还是混合使用均可。也可以使用包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁香酚酯、对甲基苯甲醛等的例如醛和酯等的香料。在一个实施方式中，食用香料为黑加仑香料。本发明使用的黑加仑香料来自于芬美意(Firmenich)。黑加仑香料可以提供良好的口感。
硬脂酸镁在本发明中用作润滑剂。润滑剂可以在压缩前的最终混合阶段和造粒过程中添加到颗粒中。在传统的固体润滑剂中，可以使用硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐、部分氢化的植物油、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠以及氧化镁。在一个实施方式中，润滑剂在共混应用中用于抗粘附活性(即，防止粘附到冲压面和模具壁)、助流剂活性(即，改善粉末或颗粒的流动性)和润滑剂活性(即，减少摩擦、传递热量和防止工艺过程中的腐蚀)。
本发明所用的硬脂酸镁是指化学式为Mg(C18H35O2)2的白色粉末状物质。其是一种含有两当量硬脂酸盐(硬脂酸阴离子)和一个镁阳离子(Mg2+)的盐。本发明使用硬脂酸镁作为组合物的润滑介质。在将化学粉末压制成固体片剂的过程中，硬脂酸镁用于防止成分粘附到制造设备上。硬脂酸镁由于其高熔点、低浓度下的高润滑性、较大的覆盖潜力、被普遍接受的安全性、无毒性和优异的稳定性而优于其它润滑剂。本发明中使用的硬脂酸镁来自于福禄(Ferro)公司。
此外，本发明提供了如上所述的唑吡坦组合物的制备方法(以下称为方法)。该方法采用物理混合、混合、润滑、压片和包装的方法获得舌下唑吡坦ODT。
本发明参照图1-6描述制备方法100，参照图7描述舌下唑吡坦ODT的包装方法。图1中示出了主要的处理步骤，图2、3、4、5和6示出了图1中各步骤的细节。
参照图1，在步骤102中，所述方法100通过以1:8的重量比将酒石酸唑吡坦(药物)和波拉克林钾(离子交换树脂)混合以形成掩味干混物而开始。在步骤104中，所述方法100包括将药物B2、乳糖一水合物、无水胶态二氧化硅、甜味剂和食用香料混合以形成调味混合物。在步骤106中，所述方法100包括将掩味干混物和调味混合物混合以形成中间混合物。在步骤108中，所述方法100包括将中间混合物与硬脂酸镁混合以形成唑吡坦组合物的待压缩颗粒。在步骤110中，压缩待压缩颗粒以形成舌下唑吡坦ODT。
在一个实施方式中，在步骤102中，使用旋转混合器将酒石酸唑吡坦和波拉克林钾物理混合约60分钟。现在，参照图2，其示出了图1的步骤102的干混/物理混合过程的细节，通过步骤202、204、206和208形成掩味干混物。在步骤202中，将酒石酸唑吡坦与波拉克林钾物理混合。在步骤204中，将步骤202形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾。此外，在步骤206中，将筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾装入密闭式(conta)混合器(旋转混合器)中并混合以形成掩味干混物。在一个实施方式中，在步骤206中，在120升的密闭式混合器中以8转/分钟(RPM)的混合器速度下混合60分钟来完成混合。之后，在步骤208中，将掩味干混物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。尽管上述步骤中提及了特定尺寸的筛网，但是，对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的筛网以获得明显的变化是显而易见的。此外，尽管提及了特定体积的混合器和混合时间，但是对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的混合器以及改变混合时间以获得明显的变化是显而易见的。
现在参照图3，其示出了图1的步骤104的细节，通过步骤302、304、306和308形成调味混合物。在步骤302中，将药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂和食用香料彼此混合。在步骤304中，将步骤302形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选的调味混合物。此外，在步骤306中，将筛选的调味混合物装入密闭式混合器中并混合以形成调味混合物。在一个实施方式中，在步骤306中，在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合20分钟来完成混合。之后，在步骤308中，将50％的调味混合物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。尽管上述步骤中提及了特定尺寸的筛网，但是，对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的筛网以获得明显的变化是显而易见的。此外，尽管提及了特定体积的混合器和混合时间，但是对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的混合器以及改变混合时间以获得明显的变化是显而易见的。
现在参照图4，其示出了图1的步骤106的细节，通过步骤402和404形成中间混合物。具体地，参照图4的402和404，步骤402通过将掩味干混物和调味混合物混合形成中间混合物。更具体地，第一步包括将掩味干混物加入到置于密闭式混合器仓中的50％的调味混合物中。在第二步中，加入剩余的50％的调味混合物。在一个实施方式中，在步骤404中，在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合30分钟来完成混合。尽管提及了特定体积的混合器和混合时间，但是对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的混合器以及改变混合时间以获得明显的变化是显而易见的。
现在参照图5，其示出了图1的步骤108的细节，通过步骤502、504和506形成唑吡坦组合物的待压缩颗粒。在步骤502中，将作为润滑剂的硬脂酸镁加入到所述中间混合物中。在步骤504中，通过装有振动筛的40目筛网完成过筛/筛选，以得到筛选的待压缩颗粒。此外，在步骤506中，在密闭式混合器中将筛选的待压缩颗粒与中间混合物混合以形成待压缩颗粒。在步骤506中，在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合5分钟来完成混合。尽管上述步骤中提及了特定尺寸的筛网，但是，对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的筛网以获得明显的变化是显而易见的。此外，尽管提及了特定体积的混合器和混合时间，但是对于本领域技术人员来说，使用不同尺寸的混合器以及改变混合时间以获得明显的变化是显而易见的。
现在参照图6，其示出了图1的步骤110的细节，通过步骤602、604和606对颗粒进行压缩。在步骤602、604和606中，使用旋转式压片机以约25转/分钟的速度进行压缩以形成散装片剂。此外，在以下实施例中描述了用于压缩不同唑吡坦组合物的待压缩颗粒的压缩参数。
所述方法还包括包装唑吡坦组合物。参照图7，其通过步骤704和706提到了包装的细节。所述包装在铝-铝泡罩包装机中进行，速度约为每分钟20+5冲程，密封加热器的温度约为190+20℃。
本发明所述唑吡坦组合物的描述通过以下非限制性实施例进一步说明。然而，本领域技术人员应当认识到，此处描述的示例仅旨在说明而非限制本发明的范围。
实施例1
在实施例1中，描述了制备5毫克(mg)唑吡坦组合物的方法。制备本发明唑吡坦组合物的方法通过将5mg酒石酸唑吡坦与40mg波拉克林钾物理混合而开始。将上述形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾。此外，将筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾装入密闭式混合器(旋转混合器)中并混合以形成掩味干混物。在120升的密闭式混合器中以8转/分钟(RPM)的混合器速度混合60分钟完成混合。之后，将掩味干混物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。
接下来，将85.75mg药物B2、13mg乳糖一水合物、1.5mg无水胶体二氧化硅、2.5mg甜味剂和0.75mg食用香料彼此混合来制备调味混合物。如此形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选的调味混合物。将筛选的调味混合物装入密闭式混合器中并混合以形成调味混合物。在一个实施方式中，在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合20分钟来完成混合。之后，将50％的调味混合物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。
接下来，将掩味干混物和调味混合物混合形成中间混合物。更具体地，第一步包括将掩味干混物加入到置于密闭式混合器仓中的50％的调味混合物中。在第二步中，加入剩余的50％的调味混合物。在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合30分钟来完成混合。
此后，将作为润滑剂的硬脂酸镁1.5mg加入到中间混合物中来制备待压缩颗粒。通过装有振动筛的40目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选的待压缩颗粒。此外，如在密闭式混合器中所示，将筛选的待压缩颗粒与中间混合物混合以形成待压缩颗粒。在120升密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合5分钟来完成混合。
最后，通过压缩待压缩颗粒得到5mg唑吡坦组合物。使用旋转式压片机以约25转/分钟的速度进行压缩。具体地，使用装配有7.0mm圆形平斜冲头和模具的旋转式压片机从3.4开始并使用表1中的压片参数对待压缩颗粒进行压缩。此外，参考下面的表1，其示出的是润滑预压缩组合物被压缩的参数。
表1
尽管以上提到了特定的压缩参数，但是对于本领域技术人员而言，基于明显的变化来修改参数是显而易见的。
此外，在下面的表2中，描述了唑吡坦组合物的不同成分以及药典的详细参考资料，其中的成分、各成分的重量百分比和各成分的mg重量来自于供应商。在下表中“(a)”表示API的量应根据含水量和％测定效力考虑，“(b)”表示API的量应根据波拉克林钾(kyronT-134)的量进行调整。
表2
具体而言，使用实施例1和表2中描述的方法和组合物细节来制备5mg唑吡坦组合物。进行多次实验以形成5mg唑吡坦组合物，即形成包含5mg酒石酸唑吡坦的唑吡坦组合物。例如，进行第1、2和3批次的实验以形成5mg唑吡坦组合物。结果发现，所有批次的含量基本一致，表明含量均一性的一致性，这对于5mg的较低剂量的组合物是理想的。不同批次的这些性质示于下表中。下表3为以千克(kg)计量的200000片的批量。下表4示出了不同批次掩味干混物溶液的分析结果。下表5示出了未润滑颗粒的分析结果。在表4和表5中，可以得出结论，所有三个批次的酒石酸唑吡坦混合均匀度实验显示，所有10个点的药物含量均在规范内，RSD值小于5％，由此证明了药物的均匀分布。表6显示了润滑颗粒的分析结果。根据表6可以得出，酒石酸唑吡坦含量的测定和混合均匀性试验均在规范内，说明药物均匀分布，并且在所有三个批次中均观察到粒度分布均匀。表7显示了散装片剂的分析结果。根据表7可以得出，所有三批次的酒石酸唑吡坦的物理参数和分析结果(含量均匀性、含量测定、溶解、RS和微生物限度)均在规范内。因此得出结论，直接压片法制备酒石酸唑吡坦舌下口腔崩解片是合适和可重复的。表8显示了包装片剂的分析结果。根据表8可以得出，片剂包装在铝-铝泡罩包装中。样品分析结果符合物理、化学和微生物限度测试规范。
表3
表4
| 掩味干混物的产量 | 1 | 2 | 3 |
| 理论产量 | 8.98kg | 8.98kg | 8.98kg |
| 实际产量/kg | 8.96kg | 8.96kg | 8.98kg |
| 实际产率/％ | 99.77％ | 99.77％ | 100.0％ |
表5
表6
表7
表8
实施例2
在实施例2中，描述了制备10毫克(mg)唑吡坦组合物的方法。制备本发明唑吡坦组合物的方法通过将10mg酒石酸唑吡坦与80mg波拉克林钾物理混合而开始。将上述形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网的进行过筛/筛选，以得到筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾。此外，将筛选质量的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾装入密闭式混合器(旋转混合器)中并混合以形成掩味干混物。在120升的密闭式混合器中以8转/分钟(RPM)的混合器速度混合60分钟完成混合。之后，将掩味干混物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。
接下来，将171.5mg药物B2、26mg乳糖一水合物、3mg无水胶体二氧化硅、5mg甜味剂和1.5mg食用香料彼此混合来制备调味混合物。如此形成的混合物通过装有振动筛的36目筛网进行过筛/筛选，以得到筛选的调味混合物。将筛选的调味混合物装入密闭式混合器中并混合以形成调味混合物。在一个实施方式中，在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合20分钟来完成混合。之后，将50％的调味混合物卸载于一个内衬HDPE容器的双层聚乙烯袋中，并从容器的内侧和外侧进行适当标记。
接下来，将掩味干混物和调味混合物混合形成中间混合物。更具体地，第一步包括将掩味干混物加入到置于密闭式混合器仓中的50％的调味混合物中。在第二步中，加入剩余的50％的调味混合物。在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合30分钟来完成混合。
之后，将作为润滑剂的硬脂酸镁3mg加入到中间混合物中来制备待压缩颗粒。通过装有振动筛40目筛进行过筛/筛选，以得到筛选的待压缩颗粒。此外，如在密闭式混合器中所示，将筛选的待压缩颗粒与中间混合物混合以形成待压缩颗粒。在120升的密闭式混合器中以8RPM的混合器速度混合5分钟来完成混合。
最后，通过压缩待压缩颗粒得到10mg唑吡坦组合物。使用旋转式压片机以约25转/分钟的速度进行压缩。具体地，使用装配有10.0mm圆形平斜冲头和模具的旋转式压片机从3.4开始并使用表9中的压片参数对待压缩颗粒进行压缩。此外，参考下面所示的表9，其示出的是润滑预压缩组合物被压缩的参数。
表9
尽管以上提到了特定的压缩参数，但是对于本领域技术人员而言，基于明显的变化来修改参数是显而易见的。
此外，在下面的表10中，描述了唑吡坦组合物的不同成分以及药典的详细参考资料，其中的成分、各成分的质量百分比和各组分的mg重量来自于供应商。在下表中“(a)”表示API的量应根据含水量和％测定效力考虑，“(b)”表示API的量应根据波拉克林钾(kyronT-134)的量进行调整。
表10
具体而言，使用实施例2和表10中描述的方法和组合物细节来制备10mg唑吡坦组合物。进行多次实验以形成10mg唑吡坦组合物，即形成包含10mg酒石酸唑吡坦的唑吡坦组合物。例如，进行第4、5和6批次的实验以形成10mg唑吡坦组合物。结果发现，所有批次的含量基本一致，表明含量均一性的一致性，这对于10mg的较低剂量组合物是理想的。不同批次的这些性质示于下表中。
下表11为以千克(kg)计量的125000片的批量。下表12示出了不同批次掩味干混物溶液的分析结果。下表13示出了未润滑颗粒的分析结果。在表12和表13中，可以得出结论，所有三个批次的酒石酸唑吡坦混合均匀度实验显示，所有10个点的药物含量均在规范内，RSD值小于5％，由此证明了药物的均匀分布。表14显示了润滑颗粒的分析结果。根据表14可以得出，酒石酸唑吡坦含量测定和混合均匀性试验均在规范内，说明药物均匀分布，并且在所有三个批次中均观察到粒度分布均匀。
表15显示了散装片剂的分析结果。根据表15可以得出，所有三批次的酒石酸唑吡坦的物理参数和分析结果(含量均匀性、含量测定、溶解、RS和微生物限度)均在规范内。因此得出结论，直接压片法制备酒石酸唑吡坦舌下口腔崩解片是合适和可重复的。表16显示了包装片剂的分析结果。根据表16可以得出，片剂包装在铝-铝泡罩包装中。样品分析结果符合物理、化学和微生物限度测试规范。
表11
表12
表13
表14
表15
表16
此外，进行了多次实验以形成10mg唑吡坦组合物，以获得最佳的掩味效果和良好的口感效果。例如，进行不同批次的实验以形成10mg唑吡坦组合物。结果表明，酒石酸唑吡坦和波拉西林钾的比例为1:8、且混合时间为60分钟时的掩味适宜。此外，还发现黑加仑香料适于掩味，且具有良好口感效果。不同批次的这些性质示于下表中。表17示出了药物与离子交换树脂的比率与掩味效果的关系。表18示出了用食用香料掩味的效果。表19示出了混合时间与掩味效果的关系。
表17
| 批次编号 | 药物与Kyron T 134的比例 | 结果 |
| 7 | 1:8 | 没有苦味 |
| 8 | 1:4 | 有苦味 |
| 9 | 1:2 | 很重的苦味 |
表18
| 批次编号 | 药物+香料 | 结果 |
| 10 | 无香料 | 极苦 |
| 11 | 草莓香料 | 微苦 |
| 12 | 1％浓度的黑加仑香料 | 苦味少，口感好 |
| 13 | 0.5％浓度的黑加仑香料 | 苦味少，口感好 |
| 14 | 0.25％浓度的黑加仑香料 | 味苦，口感差 |
表19
为了说明和描述的目的，呈现了本发明的特定实施例的前述描述。这些实施例并非旨在穷举或将本发明限制为所公开的确切形式，而且，显然根据上述教导可以进行许多修改和变化。选择和描述实施例是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够最好地利用本发明以及具有适合于预期的特定用途的各种修改的各种实施例(应当理解的是，由于情况可能暗示或提供有利的方面，因此，等同物的各种省略和替换是可预期的，但是这些省略和替换旨在覆盖应用或实施，而不背离本发明权利要求的精神或范围)。
Claims (11)
1.一种唑吡坦组合物，其包含重量比为1:8的酒石酸唑吡坦和波拉克林钾；所述唑吡坦组合物通过酒石酸唑吡坦和波拉克林钾物理混合60分钟获得。
2.根据权利要求1所述的唑吡坦组合物，其特征在于，所述组合物还包括药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂、食用香料和硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的唑吡坦组合物，其特征在于，所述甜味剂为阿斯巴甜。
4.根据权利要求2所述的唑吡坦组合物，其特征在于，所述食用香料为黑加仑香料。
5.根据权利要求1所述的唑吡坦组合物，其特征在于，使用旋转混合器将所述酒石酸唑吡坦和波拉克林钾物理混合60分钟。
6.根据权利要求1所述的唑吡坦组合物，其特征在于，所述唑吡坦组合物的舌下口腔崩解片包含5毫克酒石酸唑吡坦和40毫克波拉克林钾。
7.根据权利要求1所述的唑吡坦组合物，其特征在于，所述唑吡坦组合物的舌下口腔崩解片包含10毫克酒石酸唑吡坦和80毫克波拉克林钾。
8.一种唑吡坦组合物的制备方法，其包括：
将酒石酸唑吡坦和波拉克林钾以1:8的重量比物理混合60分钟，形成掩味干混物；
将药物B2、乳糖一水合物、无水胶体二氧化硅、甜味剂和食用香料混合，形成调味混合物；
将所述掩味干混物与所述调味混合物混合，形成中间混合物；
将中间混合物与硬脂酸镁混合，形成唑吡坦组合物的待压缩颗粒。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将所述唑吡坦组合物的待压缩颗粒压缩，形成舌下口腔崩解片。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述唑吡坦组合物的舌下口腔崩解片包含5毫克酒石酸唑吡坦和40毫克波拉克林钾。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述唑吡坦组合物的舌下口腔崩解片包含10毫克酒石酸唑吡坦和80毫克波拉克林钾。
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